סיכום-המטולוגיה-F

‫המטולוגיה‬ ‫שנה ג'‬

‫‪2009-2010‬‬

‫‪1‬‬

2

‫תוכן עניינים‬ ‫נושא‬

‫עמ'‬

‫שורה אדומה ולבנה‪4 ...........................................................................................‬‬ ‫אנמיה ‪58 .....................................................................................................‬‬ ‫בנק הדם‪109 ..................................................................................................‬‬ ‫קרישה‪133 ..........................................................................................................‬‬ ‫ממאירויות המטולוגיות ‪188 ...................................................................................‬‬ ‫הרצאה סיכום והכנה לבחינה‪203 ...............................................................................‬‬ ‫טבלאות סיכום‪205 .............................................................................................‬‬

‫‪ – 1‬שורה אדומה ולבנה‬ ‫ד"ר אלדד דן ‪ ,‬ד"ר רוזנבאום‬

‫‪: Haemopoiesis‬‬ ‫המטופואזיס כולל‪:‬‬ ‫‪ .1‬מיילופואזיס ← ייצור גרנולוציטים ומונוציטים‪.‬‬ ‫‪ .2‬אריתרופואזיס ← ייצור ‪(Red Blood Cells) RBC‬‬ ‫‪ .3‬טרומבופואזיס ← ייצור טסיות‪.‬‬ ‫‪ .4‬לימפופואזיס ← ייצור לימפוציטים‪ .‬זה קורה גם מחוץ למח העצם‪.‬‬ ‫** באופן נורמלי הייצור נעשה רק במח העצם ומתחיל מתאי גזע‪.‬‬

‫מה נבדוק בבדיקת דם סטנדרטית? להלן טבלא עם ערכים תקינים‪.‬‬ ‫‪Normal blood count‬‬ ‫)‪Haemoglobin (Hb‬‬

‫‪male‬‬ ‫‪female‬‬ ‫‪male‬‬ ‫‪female‬‬ ‫‪male‬‬ ‫‪female‬‬

‫‪13.5 - 17.5 g/dl‬‬ ‫‪11.5 - 15.5 g/dl‬‬ ‫)‪Red cells (RBC; erythrocytes‬‬ ‫‪4.5 - 6.5 x 1012/l‬‬ ‫‪3.9 - 5.6 x 1012/l‬‬ ‫)‪Packed cell volume (PCV;haematocrit‬‬ ‫‪40 - 52%‬‬ ‫‪36 - 48%‬‬ ‫‪76 - 96 fl‬‬ ‫)‪Mean corpuscular volume (MCV‬‬ ‫‪27 - 34 pg‬‬ ‫)‪Mean corpuscular haemoglobin(MCH‬‬ ‫‪30 - 35 g/dl‬‬ ‫)‪Mean corpuscular haemoglobin concentration (MCHC‬‬ ‫‪0.5 - 2.0%‬‬ ‫‪Reticulocytes‬‬ ‫)‪White cells (WBC; leucocytes‬‬ ‫‪total‬‬ ‫‪4.0 - 11.0 x 109/l‬‬ ‫‪neutrophils 2.5 - 7.5 x 109/l‬‬ ‫‪lymphocytes 1.5 - 3.5 x 109/l‬‬ ‫‪monocytes 0.2 - 0.8 x 109/l‬‬ ‫‪eosinophils 0.04 - 0.44 x 109/l‬‬ ‫‪basophils‬‬ ‫‪0.01 - 0.1 x 109/l‬‬ ‫)‪Platelets (thrombocytes‬‬ ‫‪150 - 400 x 109/l‬‬

‫*חשוב לציין שמגיל ‪ 8-9‬שנים‪ ,‬יש לאדם יותר נויטרופילים מאשר לימפוציטים‪.‬‬

‫נבצע גם משטח דם‪ :‬כאן בודקים מורפולוגיה של בדיקת הדם‪ .‬זה המקום לראות מיקרוספרוציטים‪ ,‬שברי תאים‪,‬‬ ‫תאים חרמשיים‪ ,‬לויקוציטים צעירים ובוגרים‪ ,‬ועוד‪.‬‬

‫‪4‬‬

‫תמיד יש חידוש של תאי הדם‪ ,‬כיוון שלתאי הדם יש אורך חיים מוגדר‪:‬‬ ‫סוג התא‬

‫אורך חיי התא‬

‫‪RBC‬‬

‫‪ 120‬ימים‬

‫טסיות‬

‫‪ 8-10‬ימים‬

‫נויטרופילים‬

‫‪ 2-4‬ימים‬

‫לימפוציטים‬

‫חודשים‬

‫מונוציטים‬

‫חודשים‬

‫ספירת דם‬ ‫ספירת דם מלאה – ‪: complete blood count CBC‬‬ ‫הנה תבחין הנותן אינפורמציה על תאי הדם של הנבדק‪.‬‬ ‫דם עבור בדיקת ‪ CBC‬נלקח במבחנה המכילה ‪ EDTA‬כאנטיקואגולנט ‪.‬‬ ‫מכשירי ספירת דם או ‪ automated analyzers‬סופרים את מספר וסוגי התאים השונים בדם‪.‬‬ ‫מכשירי ספירת הדם פועלים באמצעות דיגום הדם‪ ,‬לאחר ערבובו והעברתו דרך צנורית בעלת קוטר דק ביותר‬ ‫המאפשר רק לתא אחד לעבור בתוכו‪ .‬רוב מכשיר הספירה פועלים באמצעות קרן אור הפוגעת בתאים ) ‪light‬‬ ‫‪ (scattering‬או מעבר התאים בשדה חשמלי )‪ .( impedance‬אל הצנורית בה עוברים תאי הדם‪ ,‬ובה נקלטים‬ ‫השינויים של קרן האור או השדה החשמלי‪ ,‬מכוונים סנסורים הסופרים את מספר התאים ומזהים את סוגי‬ ‫התאים‪ .‬מכשירי ספירת הדם החדישים פועלים כמו ‪ flow cytometer‬כשהמדדים השונים של הספירה מוצגים‬ ‫בצורה גרפית של ‪ scatterogram‬כשבציר ה‪ Y -‬ניתן בדרך כלל נפח התא ובציר ה‪ X -‬ממד של רמת המוגלובין או‬ ‫בליעת אור כתוצאה מצביעה או מבנה גרעין התא‪.‬‬ ‫הצגה גרפית של התוצאות מאפשרת לבודק לאבחן חריגות בצורה מהירה‪ .‬מאחר ומכשיר אוטומטי יכול לספור‬ ‫תאים רבים יותר מעין אנושית‪ ,‬בדרך כלל‪ ,‬התוצאה הניתנת מדויקת ביותר‪ ,‬אך ‪ ,‬כשיש חריגה בצורה ‪ ,‬בגודל או‬ ‫במספר התאים תתכן שגיאה בדיווח הניתן על ידי המכשיר‪.‬‬ ‫מכשירי הספירות המשוכללים ‪ ,‬מתריעים על חריגות כאלה ומפנים את הבודק לספירת דם ידנית )באמצעות העין(‬ ‫המדויקת יותר במצבים אלה‪ .‬ספירת הדם הידנית‪ ,‬מבוצעת באמצעות משטח דם העובר צביעה והסתכלות‬ ‫במיקרוסקופ‪.‬‬

‫‪5‬‬

‫הפרמטרים הנקבעים על ידי ספירת הדם כוללים‪:‬‬ ‫מאפיני שורת הדם האדומה‪:‬‬ ‫‪ .1‬מספר כדוריות הדם האדומות שהוא גודל המוכפל ב‪ -‬חזקת ‪6‬‬ ‫‪ .2‬ריכוז המוגלובין הניתן במ"ג המוגלובין ל‪ 100 -‬מ"ל נוזל דם‬ ‫‪ .3‬המטוקריט שהוא נפח תאי הדם במצב צפוף )‪ (packed cell volume‬הניתן באחוזים‪.‬‬ ‫‪ .4‬נפח ממוצע של תאי הדם )‪ ( mean corposcular volume‬הניתן ביחידת נפח ‪ -‬פנטוליטר‪.‬‬ ‫מערכים אלה מחושבים הערכים של ‪:‬‬ ‫‪ .1‬כמות ההמוגלובין התאי ) ‪.( MCH mean cell hemoglobin‬‬ ‫‪ .2‬רכוז ההמוגלובין התאי )‪.(mean cell hemoglobin concentration‬‬ ‫‪ .3‬כמו כן מדדים הנובעים מהעקומות – פזור רמת המוגלובין תאי ‪mean hemoglobin distribution‬‬ ‫)‪ (MDH‬ומידת פיזור עקומת נפח התא האדום ‪.‬‬ ‫במצבים חריגים של השורה האדומה ניתנות אזהרות )‪ (flags‬של המכשיר המתיחסות לגודל התאים לצורתם‬ ‫ולכמות ההמוגלובין התאי‪.‬‬

‫מאפיני שורת הדם הלבנה‪:‬‬ ‫הדם המועבר לצינורית למסלול בדיקת תאים לבנים עובר תהליך בו מפורקות כדוריות הדם האדומות )‪(LYSIS‬‬ ‫התאים הנשארים עוברים פיקסציה ונספרים‪.‬‬ ‫במכשיר מסוג ‪ , BAYER‬התאים נצבעים לנוכחות האנזים התוך התאי פרוקסידז‪ .‬באמצעות צביעה זו ובאמצעות‬ ‫מדד נוסף של אונתיות הגרעין )‪ (lobularity‬מאופינות הקבוצות השונות של תאי הדם הלבנים – דיפרנציאל‪.‬‬ ‫הקבוצה הגדולה של תאי הדם הלבנים – נויטרופילים מאופינת ברמה גבוהה של פרוקסידז ובאונתיות גבוהה‪,‬‬ ‫לקבוצה זו שייכים גם הבזופילים והאאוזינופילים שכמותם בדם קטנה יחסית‪.‬‬ ‫ללימפוציטים אין פרוקסידז וגרעינם אינו מחולק ‪ ,‬לעומת זאת למונוציטים כמות מסוימת של פרוקסידז ללא‬ ‫אונתיות‪ .‬שיטה זו של קביעת הדיפרנציאל יכולה להצביע גם על מצבים של נוכחות תאים צעירים רבים‪ ,‬בשל מצב‬ ‫דלקתי או פתולוגיה אחרת‪.‬‬

‫‪6‬‬

‫אתרי ההמטופואזה‪:‬‬ ‫‪ .1‬בשבועות הראשונים להריון )עד שבוע ‪ ,(6‬שק החלמון מהווה את אתר היצירה של תאי הדם‪.‬‬ ‫‪ .2‬החל מהשבוע ה‪ 6-‬ועד חודש ‪ 6-7‬להריון התפקיד עובר לטחול ולכבד‪.‬‬ ‫‪ .3‬החל מהחודש ה‪ 7-‬עיקר הייצור הנו במח העצם‪.‬‬ ‫באדם הבוגר תפקיד ההמטופואזה בלעדי למח העצם אך במצבי חולי מסוימים )סטרס ומחלות מיילו‪-‬פיברוזיס(‬ ‫גם הכבד והטחול עלולים לשוב ולייצר תאי דם )‪.(extramedullary haemopoiesis‬‬ ‫בסוף הגיל העוברי כל העצמות הן ‪ ,Red marrow‬כלומר‪ :‬בשלב זה מח העצם הפעיל נמצא בכל עצמות העובר‪.‬‬ ‫אולם עם ההתבגרות ישנו תהליך אקטיבי מאוד של נסיגה של מח העצם‪ ,‬כלומר‪ :‬שחלוף מח העצם ברקמת שומן‪.‬‬

‫‪7‬‬

‫לכן באדם הבוגר מח העצם נמצא רק בעצמות שלד הציר )גולגולת‪ ,‬חוליות‪ ,‬צלעות‪ ,‬סטרנום‪ ,‬עצמות האגן(‬ ‫ובעצמות הארוכות הפרוקסימאליות )הפמור וההומרוס(‪ .‬אפילו באתרים אלה כ‪ 50%-‬מהנפח מלאים ברקמת‬ ‫שומן צהוב‪.‬‬ ‫תהליך זה מתחיל להתרחש כבר מגיל ‪ 5-7‬שנים‪.‬‬ ‫רקמת השומן יכולה לשוב ולייצר תאי דם במצבי חולי ולכן במצבים אלה ישנה התפשטות של מח העצם במעלה‬ ‫העצמות הארוכות‪.‬‬

‫מח העצם ‪:‬‬ ‫שאיבת מח עצם‪:‬‬ ‫כאן שואבים את החומר ממח העצם ע"י מחט חלולה‪ ,‬ממקום שמכיל הרבה מח עצם )סטרנום‪ ,‬איליום‪ ,‬זיז חוליה‬ ‫אחורי – בילדים‪ ,‬כי אצלם הוא בולט מאוד(‪.‬‬ ‫צריך למהר וליצור משטח מהדגימה‪ ,‬כבר מהטיפה הראשונה‪ ,‬כי החומר המוצא )חלקי מח עצם וגם דם( נקרש‬ ‫מהר מאוד‪ .‬זו בדיקה מהירה‪ ,‬התוצאות מתקבלות כבר תוך ‪ 1/2‬שעה מרגע לקיחת הדגימה‪ .‬כמו כן‪ ,‬ניתן לבצע‬ ‫צביעות מיוחדות לדגימה‪.‬‬

‫ביופסיית מח עצם‪:‬‬ ‫כאן צריך מחט עבה יותר )מחט ימשידי(‪ ,‬שתוכנס לגוף ע"י נדרן‪.‬‬ ‫קצה המחט הוא חד וחותך‪ .‬בבדיקה זו אנו לוקחים גם מח עצם וגם חתיכת עצם‪ .‬לפני לקיחת הדגימה לבצע‬ ‫הרדמה של הפריאוסט‪ ,‬כי הוא עשוי לכאוב בזמן ביצוע הביופסיה‪ .‬חשוב לבדוק שגודלן של חתיכות העצם הוא‬ ‫תקין‪.‬‬ ‫במקרה זה חייבים לקחת את הדגימה מעצם האגן )‪ ,(Posterior Ilial crest/ SPIS‬כיוון שמסוכן להוציא ביופסיה‬ ‫מהסטרנום‪ .‬עצם האגן עבה יותר מהסטרנום‪.‬‬ ‫אותו‬ ‫עצם‪,‬‬ ‫פיסות‬ ‫עם‬ ‫גליל‬ ‫מתקבל‬ ‫כמות התאים בלשד העצם מוגדרת כ‪ (+)-‬עד )‪.(++++‬‬

‫אפשר‬

‫לחתוך‬

‫לחתיכות‬

‫ולעשות‬

‫משטחים‪.‬‬

‫בשתי הבדיקות נשתמש במיקרוסקופ כדי לראות את המורפולוגיה של כול תא בנפרד‪ .‬כדי להיות בטוחים שאנו‬ ‫מסתכלים על דגימת לשד עצם‪ ,‬נחפש תאים צעירים של תאים אדומים )בעלי ציטופלזמה מאוד בזופילית(‪ ,‬כי‬ ‫באדם בריא הם אמורים להימצא רק שם‪ .‬אם הם לא נראים בחתך‪ ,‬אז אנו לא בלשד העצם‪.‬‬ ‫
באנמיה אפלסטית יש מחסור בתאים בלשד העצם‪ ,‬הכול מלא בשומן‪.‬‬ ‫
עם העלייה בגיל‪ ,‬לשד העצם נעשה יותר ויותר מלא בשומן‪.‬‬

‫‪8‬‬

‫סוגי התאים במח העצם‪ :‬הטבלא מראה את הדיפרנציאל של סוגי התאים‪ ,‬באחוזים‪ ,‬במח העצם‪.‬‬ ‫‪ .1‬פרקורסורים למיילואידים‪ :‬לגרנולוציטים )נויטרופילים‪ ,‬אאוזינופילים‪ ,‬בזופילים( ולמונוציטים‪.‬‬ ‫‪ .2‬פרקורסורים ל‪.RBC -‬‬ ‫‪ .3‬מגה‪-‬קריוציטים‪ ,‬המייצרים טסיות‪.‬‬ ‫‪ .4‬לימפוציטים‪.‬‬ ‫‪ .5‬תאי פלזמה‪.‬‬ ‫‪ .6‬תאים רטיקולו‪-‬אנדותליאליים‪.‬‬ ‫‪ .7‬תאי שומן‪.‬‬ ‫‪ .8‬אוסטיאוקלאסטים‪.‬‬ ‫‪ .9‬אוסטיאובלאסטים‪.‬‬

‫‪mean‬‬ ‫‪1.4‬‬ ‫‪7.8‬‬ ‫‪7.6‬‬ ‫‪1.3‬‬ ‫‪4.1‬‬ ‫‪34.8‬‬ ‫‪2.2‬‬ ‫‪0.1‬‬ ‫‪25.3‬‬ ‫‪13.1‬‬ ‫‪0.6‬‬ ‫‪1.3‬‬ ‫‪0.4‬‬ ‫‪2.5‬‬

‫‪95% range‬‬ ‫‪0.0 - 3.0‬‬ ‫‪3.2 - 12.4‬‬ ‫‪3.7 - 10‬‬ ‫‪0 - 2.8‬‬ ‫‪2.5 - 5.9‬‬ ‫‪21.9 -49.2‬‬ ‫‪0.3 -4.2‬‬ ‫‪0 - 0.4‬‬ ‫‪13.0 - 40.1‬‬ ‫‪6.0 - 20.0‬‬ ‫‪0 - 1.2‬‬ ‫‪0 - 2.6‬‬ ‫‪0 - 1.8‬‬ ‫‪1.1 - 5.2‬‬

‫‪Blasts‬‬ ‫‪Promyelocytes‬‬ ‫‪Neutrophil Myelocytes‬‬ ‫‪Eosinophil Myelocytes‬‬ ‫‪Metamyelocytes‬‬ ‫‪Neutrophils‬‬ ‫‪Eosinophils‬‬ ‫‪Basophils‬‬ ‫‪Erythroblasts‬‬ ‫‪Lymphocytes‬‬ ‫‪Plasma Cells‬‬ ‫‪Monocytes‬‬ ‫‪Macrophages‬‬ ‫‪Myeloid : Erythroid ratio‬‬

‫
יש מעט מאוד מגה‪-‬קריוציטים במח העצם‪.‬‬ ‫
בסה"כ יש ‪ 0-3%‬תאים בלאסטים שונים‪ ,‬שלא ניתן להבדיל ביניהם בשלב זה‪.‬‬ ‫
במח העצם נאגרים הרבה נויטרופילים‪.‬‬ ‫
לרוב‪ ,‬במח העצם יש יותר מיילואידים מאשר ‪ ,RBC‬כיוון שזמן מחצית החיים של המיילואידים קטן מזמן‬ ‫מחצית החיים של ה‪.RBC -‬‬

‫‪ .M/E Ratio= WBC/RBC=2.5‬כשיש עודף אריטרואידים‪ ,‬היחס ‪ M/E Ratio‬הולך וקטן‪.‬‬

‫התהליכים השונים במח העצם – כללי ‪:‬‬ ‫אריטרופואזיס‪:‬‬ ‫מתחילים בתא עם גרעין‪ ,‬ומסיימים בתא חסר גרעין‪ ,‬שמלא ‪.RBC‬‬ ‫‪ .1‬התא הראשון כאן הוא פרו‪-‬אריטרובלאסט‪ :‬יש לו גרעין ואין לו עדיין ‪) Hb‬המוגלובין(‪.‬‬ ‫‪ .2‬אח"כ ממשיכים לאריטרובלסט בזופילי )נקרא גם ‪.(early‬‬ ‫‪ .3‬התא הבא הוא אריטרובלסט פוליכרומטי )נקרא גם ‪.(intermediate‬‬ ‫‪ .4‬התא הבא הוא אריטרובלאסט פיקנוטי – הגרעין שלו קטן מאוד )נקרא גם ‪.(late‬‬ ‫‪ .5‬מכאן נוצר הרטיקולוציט‪ ,‬וממנו ייוצר ‪ RBC‬בשל‪ ,‬אצידופילי )בגודל ‪.(8µm‬‬ ‫הרטיקולוציט וה‪ RBC -‬הבשל יופיעו גם בדם הפריפרי‪ ,‬ואילו שאר האים‪ ,‬התאים המוקדמים יותר‪ ,‬יופיעו רק‬ ‫במח העצם )בבריא(‪.‬‬ ‫עם התבגרות התאים לאורך השורה האדומה‪ ,‬התאים נעשים פחות בזופילים‪ ,‬הגרעין הולך וקטן‪ ,‬וכמות ה‪ Hb -‬הולכת‬ ‫ועולה‪.‬‬

‫‪9‬‬

‫מיילופואזיס‪:‬‬ ‫‪ .1‬מתחילים במיילובלאסט = תא צעיר‪ ,‬ללא גרנולות‪ ,‬עם גרעין וגרעינון‪ .‬מזה תוך כמה ימים ייווצר‬ ‫נויטרופיל בוגר‪ .‬המיילובלאסט גם מתחיל את ייצור המונוציטים )על כך בהמשך(‪.‬‬ ‫‪ .2‬מהמיילובלאסט נוצר פרו‪-‬מיילוציט‪ .‬לפרו‪-‬מיילוציט יש גרעין צעיר‪ ,‬עם גרעינון‪ ,‬ומתחיל כאן גרגור‬ ‫ראשוני‪.‬‬ ‫‪ .3‬מכאן נוצר מיילוציט‪ ,‬בו יש גרעין בשל יותר‪ ,‬בלי גרעינון ורואים בו גרגור שניוני‪.‬‬ ‫‪ .4‬בהמשך נראה את המטא‪-‬מיילוציט‪ ,‬שבו מתחילה אינדנטציה של הגרעין‪.‬‬ ‫‪ .5‬התא הבא הוא ‪ stab=band‬בו יש קיטוע של הגרעין‪.‬‬ ‫‪ .6‬התא הסופי הוא פולימורפ = ‪ = PMN‬נויטרופיל‪.‬‬

‫במצב התקין‪ ,‬התאים הצעירים )עד ה‪ (band -‬לא מופיעים בדם ההיקפי‪.‬‬

‫‪10‬‬

‫ישנם מצבי מחלה שונים המאפיינים את השורה הלבנה‪ ,‬לדוגמה‪:‬‬ ‫א‪ ,Chronic myeloid leukemia = CML .‬שם הנויטרופילים עדין יודעים לבצע הבשלה‪ ,‬והתאים נראים‬ ‫תקינים‪.‬‬ ‫ב‪ Acute myeloid leukemia = AML .‬אין הבשלה של המיילואידים‪ .‬בלויקמיה פרו‪-‬מיילואידית נראה רק‬ ‫תאים פרו‪-‬מיילוציטים‪.‬‬ ‫ הנויטרופילים הבוגרים‪ ,‬כשהם מחוץ למח העצם‪ ,‬חלקם נמצאים בדם ההיקפי‪ ,‬וחלקם נמצאים ברקמות‪.‬‬ ‫מאגר הנויטרופילים ברקמות נקרא ‪ .marginating pool‬בזמן סטרס נויטרופילים ממאגר זה מגויסים‬ ‫לדם ההיקפי‪.‬‬ ‫ נויטרופניה‪ :‬כשיש מעט נויטרופילים בדם ההיקפי‪ .‬בתגובה למצב הזה‪ ,‬הנויטרופילים מגויסים‬ ‫מהרקמות‪ ,‬כדי להגן על הגוף מפני זיהום‪.‬‬ ‫ נדגים את החלוקה למאגרים בשורה הלבנה‪ mytotic pool :‬כולל את תאי הגזע‪ ,‬התאים הפרוגניטוריים‪,‬‬ ‫מיילובלאסטים‪ ,‬פרו‪-‬מיילוציטים ומיילוציטים‪ .‬וה‪ post-mytotic pool -‬כולל את המטא‪-‬מיילוציטים‪,‬‬ ‫תאי ה‪ band -‬והנויטרופילים הבוגרים )=הסגמנטריים(‪.‬‬

‫‪11‬‬

‫טרומבופואזיס‪:‬‬ ‫הטסיות הן התאים הקטנים ביותר בדם‪ ,‬והם חסרי‬ ‫במגה‪-‬קריוציטים‪.‬‬ ‫נוצרים‬ ‫הם‬ ‫גרעין‪.‬‬ ‫המגה‪-‬קריוציטים הם התאים הכי גדולים במח‬ ‫העצם‪ .‬יש להם גרעין‪ ,‬וככל שגרעין זה מתחלק יותר‪,‬‬ ‫כך הוא יוצר יותר טסיות‪ .‬המגה‪-‬קריוציט עצמו אינו‬ ‫מתחלק‪.‬‬ ‫הטסית חסרת גרעין ואורך חייה הוא ‪ 7-10‬ימים‪.‬‬

‫ייצור מונוציטים‪:‬‬ ‫המונוציטים שייכים לשורה המיילואידית‪.‬‬ ‫מתחילים ממונובלאסט= מיילובלאסט )אותו תא שהחל את ייצור הנויטרופילים(‪ ,‬ממשיכים לפרו‪-‬מונוציט‪,‬‬ ‫ומשם למונוציט‪.‬‬ ‫המונוציטים עוברים מהדם לרקמות‪ ,‬ושם הם מתפקדים‪ ,‬ונקראים מקרופאגים‪.‬‬ ‫אלו תאים די גדולים‪ ,‬בעלי גרגור ובעלי ווקואולות‪ .‬הגרעין שלהם מקופל ולעיתים בעל שנץ‪.‬‬

‫המקרופאגים יכולים להימצא באיברים שונים‪ ,‬ובכל איבר הם יקבלו שם שונה‪ :‬בכליה הם יקראו תאים אינטרא‪-‬‬ ‫גלומרולריים מסנגיאליים; בסרוזה יקראו מקרופאגים; בריאות – מקרופאגים אלבאולרים; במוח –‬ ‫מיקרוגלייה; בכבד – תאי קופפר; בטחול – מקרופאגים בסינוסים; במח העצם – מקרופאגים; בלימפה – תאי‬ ‫סינוס מקרופאגיים‪ ,‬תאים דנדריטיים ו‪ ;interdigitating cells -‬בעור – תאי לנגרהנס‪.‬‬

‫‪12‬‬

‫לימפופואזה‪:‬‬ ‫לימפוציטים נוצרים מתא לימפובלאסט )שקשה להבדיל בינו לבין‬ ‫התאים הבלאסטים האחרים(‪.‬‬ ‫הם נוצרים בעיקר ברקמה הלימפאטית )בטחול‪ ,‬בקשריות הלימפה‪,‬‬ ‫בטימוס‪ ,‬ב‪ GIT -‬ובמערכת הנשימה(‪ ,‬אך גם הייצור במח העצם הוא‬ ‫חשוב‪ ,‬שם ישנם הלימפוציטים הצעירים‪.‬‬ ‫אלו תאים קטנים‪ ,‬עם ציטופלזמה מועטה וחסרי גרגור‪.‬‬

‫‪13‬‬

‫כדי לזהותם צריך להשתמש במרקרים לפנוטיפ של התא‪:‬‬ ‫‪ o‬מרקרים לתאי ‪.CD2, CD4, CD8 :T‬‬ ‫‪ o‬מרקרים לתאי ‪ CD19, CD20, CD22 :B‬ועם ‪ Ig‬קשור לממברנה שלהם‪.‬‬ ‫בדם ההיקפי יש יותר תאי ‪ T‬מאשר תאי ‪.B‬‬ ‫תאי ‪ (Natural killer calls) NK‬גם הם לימפוציטים‪ .‬הם לא מכירים ‪ MHC‬ספציפי‪.‬‬ ‫‪ CD4‬הוא מרקר ספציפי לתאי ‪ .(Th) T helper‬רובם נמצאים בדם הפריפרי‪ ,‬והם עוזרים לתאי ‪ B‬להבשיל לתאי‬ ‫פלזמה‪ ,‬שמייצרים נוגדנים‪ .‬ההבשלה של תאי ‪ B‬נעשית בקשריות הלימפה‪ ,‬שם הם פוגשים גם תאים מציגי‬ ‫אנטיגן‪.‬‬ ‫‪ CD8‬הוא מרקר ספציפי לתאי ‪ .(Cytotoxic T lymphocytes) CTL‬רובם נמצאים במח העצם‪.‬‬ ‫‪ Chronic lymphoidic leukemia = CLL‬זו מחלה של ריבוי לימפוציטים‪.‬‬ ‫
בסרטני הדם ככל שהתא צעיר יותר‪ ,‬הפרוגנוזה במחלה גרועה יותר‪ .‬יש מרקרים ספציפיים המאפשרים‬ ‫לזהות את בגרות התא‪.‬‬

‫‪14‬‬

‫‪:Stem and Progenitor Cells‬‬ ‫ההמטופואזה מתחילה מתאי גזע פלוריפוטנטיים שמהווים בסיס לכל סוגי התאים‪.‬‬ ‫הפנוטיפ המדויק של תאי הגזע אינו ידוע‪ ,‬אולם ידוע כי המופע האנטיגני שלהם הוא )‪.(CD34+, CD38-‬‬ ‫השלב הראשון בהתפתחות הוא יצירה של תאים פרוגניטוריים שהם מחויבים לשורה מסוימת‪.‬‬

‫במשטח מח עצם לא נוכל להבדיל בין התא הפלוריפוטנטי לתא הפרוגניטורי ‪:‬‬ ‫א‪ .‬התא הפרוגניטורי הראשון שנוצר הנו )‪ Mixed Myeloid progenitor cell (CFUGEMM‬והוא מהווה‬ ‫בסיס ליצירת שורת גרנולוציטים‪ ,‬מונוציטים‪ ,‬אריטרוציטים ומגה‪-‬קריוציטים‪.‬‬ ‫ב‪ .‬תא פרוגניטורי מוקדם נוסף הוא ה‪ Lymphoid stem cell -‬והוא מהווה בסיס ללימפוציטים )‪ T‬ו‪(B-‬‬ ‫ולתאי ‪ .NK‬בנוסף לכך תאי הגזע יוצרים גם את האוסטאוקלאסטים )תאים מונוציטריים( ותאים‬ ‫דנדריטיים‪.‬‬

‫‪15‬‬

‫מאפיינים ביולוגיים של תאי הגזע ‪:‬‬ ‫ תאי הגזע מתחלקים כך שתא אחד ממשיך בדיפרנציאציה ואילו השני נשאר תא גזע‪ ,‬כך באדם בריא‬ ‫למרות הדיפרנציאציה התמידית מס' תאי הגזע נשאר קבוע‪ .‬למערכת יכולת הגברה מאוד‪-‬מאוד‬ ‫משמעותית‪ :‬תא גזע יחיד יכול לייצור כ‪ 106-‬תאי דם בוגרים לאחר כ‪ 20-‬חלוקות‪ .‬תהליך זה מושפע‬ ‫מפקטורי גדילה שונים אשר מגדילים יצור תא זה או אחר עפ"י דרישות הגוף‪.‬‬ ‫ תאי הגזע נראים תמימים‪ .‬אם הם נמצאים בדם ההיקפי‪ ,‬הם ינווטו למקום משכנם הסופי והנכון‪ ,‬עפ"י‬ ‫מולקולות ההדבקה על תא הגזע ובאזור המטרה‪.‬‬ ‫לצורך איסוף תאי הגזע לתרומת לשד עצם‪ ,‬מבצעים העשרה של תאי הגזע ואוספים אותם מהדם‪.‬‬

‫‪16‬‬

‫פלסטיות של תאי הגזע – התנאים ליצירת המטופואזה ‪:‬‬ ‫תאי הגזע הם ‪ =totipotent‬כל יכולים‪ ,‬כלומר‪ :‬יודעים לבצע הבשלה של שורות תאים‪ ,‬המטופואטיים‪ ,‬וגם יכולים‬ ‫לייצר תאים של רקמות אחרות‪ ,‬מזנכימליים‪ ,‬שריר‪ ,‬עצם‪ ,‬אנדותל‪ ,‬תאי שומן או פיברובלאסטים – הכול בהתאם‬ ‫לצורך‪.‬‬ ‫כך שאם נאפיין את התאים שהוכנסו לגוף בהשתלת מח עצם )‪ ,(Bone marrow transplant =BMT‬נוכל לראות‬ ‫את תאי הגזע האלה גם בלב ובעוד רקמות‪ ,‬כלומר‪ :‬ברקמות שונות של המקבל יהיו תאי גזע של התורם‪ .‬בעתיד‬ ‫מקווים לרפא בצורה כזו אוטם לבבי‪ ,‬פרקינסון‪ ,‬ניוון שרירים וכו'‪ ,‬ע"י תאי גזע‪.‬‬ ‫לצורך יצירת תאים במח העצם צריך‪:‬‬ ‫‪Bone marrow stroma .1‬‬ ‫‪Adhesion molecules .2‬‬ ‫‪Haemopoietic growth factors .3‬‬

‫‪:Bone Marrow Stroma .1‬‬ ‫מח העצם יוצר סביבה מתאימה תאי הגזע לגדילה והתפתחות‪.‬‬ ‫הסביבה מורכבת מרשת כלי דם ותאי סטורמה )אדיפוציטים‪ ,‬פיברובלאסטים‪ ,‬תאים רטיקולריים‪ ,‬אנדותל‬ ‫ומקרופאגים( אשר מפרישים חומרים כמו קולגן‪ ,‬גליקוס‪-‬אמינוגליקנים וגליקופרוטאינים היוצרים את‬ ‫המטריקס הבין תאי‪.‬‬ ‫בנוסף ישנה הפרשה של ‪=) GFs‬פקטורי גדילה( הדרושים להישרדות תאי הגזע‪.‬‬ ‫ה‪ ECM -‬מכיל‪:‬‬ ‫‪FIBRONECTIN .1‬‬ ‫‪HAEMONECTIN .2‬‬ ‫‪LAMININ .3‬‬ ‫‪COLLAGEN .4‬‬ ‫‪.5‬‬

‫‪PROTEOGLYCANS eg‬‬ ‫‪heparan, chondroitin‬‬

‫‪17‬‬

‫‪:Adhesion molecules .2‬‬ ‫זוהי קבוצה של גליקופרוטאינים המטווחים את הקישור של תאים שונים למרכיבים שונים של הסטרומה‬ ‫והמטריקס‪ .‬אלה בעצם רצפטורים הנקשרים לליגנדים על פני תאי המטרה‪.‬‬ ‫ניתן להבחין בין ‪ 3‬משפחות מרכזיות‪:‬‬ ‫‪ .1‬אימונוגלובולינים‪ -‬הנקשרים לאנטיגנים אך לא רק‪ ,‬בקבוצה זו נכללים רצפטורים לאנטיגן‪,TCR ,‬‬ ‫ורצפטורים ל‪.GFs -‬‬ ‫‪ .2‬סלקטינים‪ -‬מעורבים בעיקר בקישור הטסיות והלויקוציטים לאנדותל בתהליך דלקת‪.‬‬ ‫‪ .3‬אינטגרינים‪ -‬מעורבים בקישור למטריקס החוץ תאי‪ ,‬מתווכים הדבקת תאים בזמן הנדידה‪ ,‬וגם מהווים‬ ‫סיגנלים להתפתחות ולגדילה‪.‬‬ ‫‪ .4‬מולקולות הדבקה כמו ‪Cadherins , Syndecams , ADAMs:‬‬ ‫ביטוי מולקולות אלה מושפע ממגוון פקטורים חוץ ותוך תאים‪ ,‬כגון ‪ .IL1, TNF, T cell activation‬לביטוי‬ ‫מולקולות הדבקה שינו גם תפקיד חשוב בהתפתחות גידולים סרטניים‪ ,‬כך למשל התפשטות הגרורות מושפעת‬ ‫מביטוין‪.‬‬

‫‪:Haemopoietic GFs .3‬‬ ‫אלה לרוב הורמונים גליקופרוטאינים אשר מבקרים את הפרוליפרציה‪ ,‬הדיפרנציאציה של ואת תפקוד התאים‬ ‫הבוגרים‪ ,‬והם מונעים אפופטוזיס‪.‬‬ ‫כולם פועלים דרך רצפטור על תא המטרה‪ .‬הם יכולים לפעול מקומית‪ ,‬ליד אתר היצירה או לחילופין לעבור דרך‬ ‫זרם הדם ולהשפיע רחוק‪ ,‬כמו הורמונים‪ .‬חלקם נקשרים למטריקס או מוצגים ע"י תאי הסטרומה‪.‬‬ ‫‪ GFs‬שונים יכולים לעבוד בסינרגיה‪ ,‬כך ש‪ GF -‬אחד ישפיע על יצורו של אחר או על הייצור של רצפטור ל‪.GFs -‬‬ ‫המקור העיקרי ל‪ GFs-‬הם תאי ‪ ,T‬מונוציטים ותאי סטרומה ‪ -‬מכלל זה יוצאים ‪:‬‬ ‫א‪ .‬האריטרופואטין שכ‪ 90%-‬ממנו מסונתזים בכליה‪.‬‬ ‫ב‪ thrombopoietin .‬שרובו מיוצר בכבד‪.‬‬ ‫ג‪ .‬אנטיגנים ואנדוטוקסינים משפעלים תאי ‪.T‬‬ ‫ד‪ .‬מקרופאגים המשחררים ‪ TNF‬ו‪ IL1-‬המעוררים תאי סטרומה לייצור ‪ GM-CSF‬ו‪.IL6-‬‬ ‫** חשוב לשים לב כי ייצור ‪ IL3‬ו‪ IL5-‬הוא בלעדי לתאי ‪ T‬משופעלים‪.‬‬

‫‪18‬‬

‫נסכם את הפעילות של הפקטורים השונים‪:‬‬ ‫אופי פעילות‬

‫גורמי הגדילה‬

‫פועלים על תאי סטרומה‪:‬‬

‫‪IL1, TNF‬‬

‫פועלים על התאים הפלוריפוטנטיים‪:‬‬

‫‪CSF, Ftl-L‬‬

‫פועלים על תאים פרוגניטוריים ראשוניים‪:‬‬

‫‪IL3, GM-CSF, IL6, TPO‬‬ ‫‪G-CSF(neutrophils), M-CSF(monocytes),‬‬

‫פועלים על תאים מתקדמים‪:‬‬ ‫)‪IL-5 (eosinophil-CSF), EPO, TPO (platelets‬‬

‫‪19‬‬

‫הרחבה על ‪) EPO‬אריתרופואטין( ‪:‬‬ ‫מאפיינים כלליים ‪:‬‬ ‫ יכול להינתן כטיפול‪.‬‬ ‫ הוא גליקופרוטאין )קרבוהידרט‪ +‬חלבון( במשקל ‪ 165 ,34 kD‬ח‪.‬אמינו‪.‬‬ ‫ נוצר בעיקר בתאים פרי‪-‬טובולריים בכליה ולעיתים גם בכבד‪ .‬עקבות ‪ EPO‬התגלו גם במוח‪.‬‬ ‫ הוא ספציפי לשורה האריטרואידית‪ ,‬לפרוליפרציה‪ ,‬דיפרנציאציה ולשרידות ה‪ RBC -‬בדם הפריפרי‪.‬‬ ‫ הוא משפיע על שלב ה‪ ,BFUE -‬ה‪ CFUE -‬והפרו‪-‬נורמובלאסט‪.‬‬ ‫ הוא יוביל לעלייה במספר הרטיקולוציטים וה‪ RBC -‬בדם הפריפרי‪.‬‬

‫מנגנון פעילות ‪:‬‬ ‫‪ EPO‬פועל על מערכת ה‪.JAK-STAT -‬‬ ‫הרצפטור בנוי משתי יחידות זהות העוברות דימריזציה בעקבות קישור הליגנד )הדימריזציה מתרחשת גם עקב‬ ‫קישור נוגדן מתאים(‪ .‬דימריזציה זו הכרחית לפעילות הרצפטור‪.‬‬ ‫ידועות מס' מוטציות ברצפטור הגורמות לחוסר פעילות ‪ .EPO‬ניתן למדוד את רמת ההורמון בדם‪ -‬לערך זה‬ ‫משמעות קלינית רבה  בלי ה‪ EPO -‬התקין והקולטן התקין ל‪ EPO -‬אין אריטרופואזה תקינה‪ ,‬ונראה אנמיה‪.‬‬ ‫היווצרותו תלויה בכמות החמצן המגיעה לתאים מייצרי ה‪ EPO -‬בכליה ‪:‬‬ ‫‪ .1‬כשיש יותר ‪ ,Hb‬יותר חמצן מגיע לכליה‪ ,‬אז פחות ‪ EPO‬נוצר‪.‬‬ ‫‪ .2‬שריכוז החמצן הזורם לכליה הוא נמוך‪ ,‬ייווצר יותר ‪ .EPO‬כך באנשים בגובה רב‪ ,‬שם החמצן באוויר‬ ‫דליל‪ ,‬יש רמות ‪ EPO‬גבוהות בפלזמה‪ ,‬ולכן הגברת ‪ RBC‬בשלים בדם‪.‬‬ ‫‪ .3‬לעיתים ישנם גידולים המפרישים ‪ ,EPO‬דבר העלול להוביל לפוליציטמיה‪.‬‬

‫‪20‬‬

‫השימוש ב‪:EPO -‬‬ ‫‪ .1‬בזיהומים כרוניים‬ ‫‪ .2‬ב‪AIDS -‬‬ ‫‪ .3‬בסרטן‪ ,‬להעלות ‪Hb‬‬ ‫‪ .Myelo-displastic syndrome =MDS .4‬זו מחלה פרה‪-‬לויקמית‪ ,‬עם שינויי המטופואזה‪ .‬נותנים ‪EPO‬‬ ‫כדי להקטין את הצורך בעירויי דם‪.‬‬ ‫‪ .5‬אי ספיקת כליות‪ /‬כשחסרה כליה ייצור ה‪ EPO -‬יורד‪ ,‬ונוצרת אנמיה‪.‬‬ ‫הטיפול במקרה זה הוא מתן ‪ EPO‬סוב‪-‬קוטאן‪ .‬כך מקטינים את הצורך בעירויי דם‪.‬‬ ‫‪ .6‬לאנשים עם סוג דם נדיר‪ ,‬כדי לשמר את דמם ולא לתת עירויים‪.‬‬

‫‪ :G-CSF‬בא מתאי סטרומה )מקרופאגים ואנדותל(‪.‬‬ ‫אופי פעילות ‪:‬‬ ‫א‪ .‬מעודד הבשלה ופרוליפרציה של פרוגניטורים ושל נויטרופילים‪.‬‬ ‫ב‪ .‬גורם למוביליזציה של תאי הגזע המיילואידים לדם הפריפרי‪ .‬זאת כדי להגבירם שם לצורך איסוף‬ ‫לתרומת מח עצם‪.‬‬ ‫ג‪ .‬הוא גם מאקטב ומאריך את חיי הנויטרופילים‪.‬‬ ‫השימוש ב‪:G-CSF -‬‬ ‫‪ .1‬לאחר כימותרפיה‪ ,‬כדי להקטין נויטרופניה שמתרחשת לאחר הטיפול הכימותרפי‪ ,‬הציטוטוקסי‪ .‬נגביר‬ ‫נויטרופילים כדי להקטין סיכוי להיווצרות זיהומים‪.‬‬ ‫‪ .2‬לאחר ‪.BMT‬‬ ‫‪ .3‬סינדרום קסטמן= בעיה בקולטנים על התאים‪ ,‬מה שמוביל לנויטרופניה‪.‬‬ ‫‪ .4‬להגברת תאים מיילואידים לצורך איסוף תרומה ל‪.BMT -‬‬ ‫לטיפול ע"י ‪ G-CSF‬יש תופעת לוואי‪ :‬כאב בעצמות‪.‬‬

‫‪ :TPO‬טרומבפואטין‪ .‬רצף הגליקופרוטאין הזה דומה ב‪ 20% -‬לזה של ה‪.EPO -‬‬ ‫הוא מיוצר בכבד ובכליה ונקשר לרצפטורים ‪ C-mpl‬בטסיות‪.‬‬ ‫אופי פעילות ‪:‬‬ ‫א‪ .‬גורם להבשלה של מגה‪-‬קריוציטים‪.‬‬ ‫ב‪ .‬מעודד פרוליפרציה של פרוגניטוריים‪.‬‬ ‫ג‪ .‬משפיע גם על אריטרופואזיס‪.‬‬ ‫ד‪ .‬מעודד ייצור והבשלה של טסיות  כשיש פחות טסיות בדם‪ ,‬אז יש גם פחות קולטנים ל‪ .TPO -‬במצב‬ ‫כזה יש יותר ‪ TPO‬חופשי‪ ,‬וזה יוצר יותר השפעה שלו על הטסיות‪.‬‬

‫‪21‬‬

‫‪ TPO‬עדיין לא נמצא בשימוש קליני‪ .‬אם היה בשימוש היינו רואים שזמן מחצית חייו הוא ‪ 20-30‬שעות‪ ,‬הוא‬ ‫מעלה טסיות מהיום הרביעי לאחר מתן ה‪ TPO -‬כאשר השיא של רמת הטסיות מתקבל ביום השמיני‪.‬‬

‫‪22‬‬

‫תהליכים תוך תאיים‪:‬‬ ‫‪:Apoptosis‬‬ ‫זהו תהליך של מוות תאי מתוכנן‪ ,‬במסגרתו התא המגורה מפעיל קסקדה תוך תאית המביאה להרס התא‪.‬‬ ‫תהליך זה חשוב במיוחד בהמטופואזה‪ ,‬באמבריוגנזה ועוד‪.‬‬

‫מי שמתווך את עיקר התהליך זוהי שורה של קספזות‪.cystein aspartases ,‬‬ ‫הקספזות המשופעלות‪ ,‬בתהליך ‪ ,cleavage‬הורסות את ה‪ DNA-‬ואת השלד התוך תאי‪ .‬כמו כן בתא מתרחש‬ ‫שינוי מורפולוגי – התא מצטמק‪.‬‬

‫שפעול הקספזות מתבצע בשתי דרכים עיקריות‪:‬‬ ‫א‪ .‬אות חיצוני המגיע מרצפטור ממברנלי‪ ,‬כמו למשל‪ :‬הרצפטור ל‪ FAS ligand-‬או ול‪ .TNF-‬הרצפטור ‪Fas‬‬ ‫= ‪ CD 95‬הוא קולטן על קרום התא‪ ,‬שנקשר ל‪.Fas ligand -‬‬ ‫בהפעלת הקולטנים‪ ,‬יתבצע קישור שלהם ל‪ ,FADD -‬וקישור לקספאזה ‪ .8‬בסה"כ נוצר קומפלקס‬ ‫‪ .DISC‬כך תופעל קספאזה ‪ 8‬שתפעיל את קספאזה ‪ 3‬ליצירת אפופטוזיס‪.‬‬ ‫ב‪ .‬תהליך פנימי‪ :‬שחרור של ציטוכרום ‪ C‬מהמיטוכונדריה שנקשר ל‪ Apaf-1-‬הנקשר ומפעיל את הקספאזה‬ ‫‪ .9‬בסה"כ נוצר הקומפלקס אפופטוזום‪.‬‬ ‫תא שעבר אפופטוזיס מראה מולקולות ממברנליות שגורמות לבליעתו ע"י מקרופאגים‪.‬‬ ‫בקרה ‪:‬‬ ‫‪ o‬ישנן מס' מולקולות המגנות על התא מפני אפופטוזיס‪ ,‬אלה מולקולות אנטי‪-‬אפופטוטיות‪ .‬דוגמא בולטת‬ ‫הוא חלבון ‪ ,BCL-2‬שעושה עמידות לממברנה‪.‬‬ ‫‪ o‬היחס בין רמת ‪) BAX‬פרו‪-‬אפופטוטי( ורמת ‪ BCL‬הוא זה שמגדיר את הסיכוי של התא לעבור‬ ‫אפופטוזיס‪ .‬עודף של ‪ ,BCL2‬למשל עקב טרנסלוקציה ללוקוס האימונוגלובולינים במחלת הלימפומה‪,‬‬ ‫גורם לתא להיות חסין בפני אפופטוזיס ולכן מאפשר התפתחות ממאירות‪.‬‬ ‫‪ BAX o‬הינו חלבון פרו‪-‬אפופטוטי‪ ,‬כי הוא מחורר את ממברנת המיטוכונדריה ומאפשר את שחרור‬ ‫הציטוכרום ‪ .C‬כך ‪ BAX‬מעלה את רמת ציטוכרום ‪ C‬בתא‪.‬‬

‫‪23‬‬

‫‪ o‬חלבון ‪ p53‬מעלה רמה תוך תאית של ‪ BAX‬בתגובה לנזק ל‪ .DNA-‬במקביל ‪ BAX‬מפריע לחלוקת התא‬ ‫הפגוע‪ ,‬ומעודד אפופטוזיס‪ .‬ה‪ P53 -‬גם מנסה לתקן את הנזק ל‪ ,DNA -‬אבל אם לא מצליח‪ ,‬התא יתחיל‬ ‫באפופטוזיס‪ .‬כאן ניתן לראות את חשיבותו של האפופטוזיס בסילוק תאים עם ‪ DNA‬פגום‪.‬‬ ‫אפופטוזיס חשוב גם לסילוק לימפוציטים ‪ Anti-self‬בזמן הסלקציה שלהם‪ .‬יש גם חשיבות בסילוק‬ ‫תאים סרטניים וחשיבות בהתפתחות העוברית )לעיצוב איברים‪ ,‬שמירה על גודל איברים וכו'(‪.‬‬ ‫מוטציה או חסר ב‪ P53 -‬יוביל להתפתחות סרטן עם פרוגנוזה גרועה‪.‬‬ ‫‪ o‬טיפול חדשני מנסה לעודד אפופטוזיס ע"י ‪ BCL-2 antisense‬שמונע מה‪ BCL -‬לעבוד‪ .‬כך מתאפשר‬ ‫אפופטוזיס‪ ,‬כטיפול לסרטן‪.‬‬

‫‪24‬‬

‫‪:GFs Receptors and Signal Transduction‬‬ ‫הגירויים החיצוניים השונים יכולים לגרום לתאים ליצור שינויים מטבוליים‪ ,‬לשנות ביטוי של גנים וגם לשנות את‬ ‫פוטנציאל הממברנה‪.‬‬ ‫רוב הרצפטורים הנידונים בהמטולוגיה הם גליקופרוטאינים טרנס‪-‬ממברנליים‪ ,‬הדומיין הפנימי של הרצפטור‬ ‫הוא לרוב סוג של תירוזין קינז מסוג ‪ ,JAK‬להעברת הסיגנל פנימה לתא‪.‬‬ ‫‪ jenus ;JAK = just another kinase‬ביוונית הוא חודש ינואר = שומר על שינוי‪ .‬הוא גם אל עם ‪ 2‬ראשים‪ .‬אכן‬ ‫ל‪ JAK -‬יש ‪ 2‬אתרי פוספורילציה‪ ,‬רק אחד מהם פעיל‪.‬‬ ‫הליגנד בד"כ נקשר ליותר מרצפטור אחד‪ ,‬מה שמוביל לדימריזציה של הרצפטורים‪.‬‬

‫מסלולי ה‪: JAK -‬‬ ‫‪ .1‬הדבר גורם לשפעול ‪ JAK‬שמזרחן את הרצפטור עצמו ואת החלבונים ממשפחת ‪ ,STAT‬כתוצאה‬ ‫מהזרחון הם עוברים דימריזציה‪ ,‬חודרים אל הגרעין ופועלים כגורמי שיעתוק‪ .‬כך מוגבר הביטוי של גנים‬ ‫אנטי‪-‬אפופטוטיים‪.‬‬

‫‪ .2‬מסלול נוסף ש‪ JAK-‬פעיל עלול לזרחן הוא מסלול הפרוליפרציה של התא‪ .‬הדבר נעשה באמצעות שפעול‬ ‫של שרשרת ‪ .FOS ,MYC  MAP-kinase  RAF  RAS‬האחרונים משפיעים על מעגל חיי התא‬ ‫ומהווים פקטורים פרו‪-‬פרוליפרטיביים‪.‬‬ ‫‪ .3‬במקביל ‪ JAK‬מפעיל את ‪ protein kinase B‬אשר מונע אפופטוזיס ע"י חסימת ‪.BAD‬‬

‫
פוליציטמיה וורה‪ :‬הגברה של ‪ ,RBC‬כי ל‪ 90% -‬מהחולי יש מוטציה בגן ל‪ ,JAK 2 -‬שנעשה פעיל‬ ‫קונסטיטוטיבית‪ ,‬ומגביר פעילות של ‪ ← EPO‬ייצור ה‪ RBC -‬מוגבר ← הדם נעשה סמיך מאוד‪ ,‬וזה‬ ‫מקשה על זרימתו בכלי הדם‪.‬‬

‫‪25‬‬

‫‪: Erythropoiesis‬‬ ‫תהליך ההתפתחות‪:‬‬ ‫כללי ‪:‬‬ ‫•‬

‫כל שלוש השורות ההמטופואטיות מתחילות בתא אב פלוריפוטנטי‪ .‬תא זה מתמיין למגוון תאי דם בעזרת‬ ‫גורמי גדילה שונים‪ -‬גורם הצמיחה של השורה האדומה הוא אריטרופואטין )‪.(EPO‬‬

‫•‬

‫ההתמיינות נעשית לשורה אדומה ‪ ,‬לבנה או טסיות דם – כאשר התוצאה הסופית היא תאים בשלים –‬ ‫גרנולוציטים‪ ,‬מונוציטים‪ ,‬טסיות‪ ,‬אריתרוציטים או אאוזינופילים‪.‬‬

‫•‬

‫כלל השלבים המוקדים נעשים בלשד העצם – שם ניתן לאתר את תאי האב‪ .‬המקור – תא האב הרב‬ ‫תכליתי יכול להתמיין לכל אחת מבין השורות‪ ,‬כאשר היום נתמקד בשורה האדומה‪.‬‬

‫השורה האדומה ‪:‬‬ ‫המושבות הראשונות בשורה האדומה הן ‪ ,BFUE‬בעזרת ‪ EPO‬מושבות אלה מתמיינות למושבות ‪ CFUE‬שתחת‬ ‫השפעת ‪ EPO‬מתמיינות דרך אריטרובלסטים= נורמובלסטים‪ ,‬רטיקולוציטים ולאריטרוציטים‪.‬‬ ‫‪ EPO‬גם משפיע על משך החיים התקין של ה‪ RBC -‬בדם הפריפרי‪.‬‬ ‫רק אחרי שלב הרטיקולוציט נראה את התאים בדם הפריפרי )רטיקולוציט יכול להבשיל גם בדם הפריפרי(‪.‬‬ ‫השלבים הקודמים לרטיקולוציטים‪ ,‬נמצאים רק בלשד העצם‪.‬‬

‫כדי לזהות ששלבי ההבשלה במח העצם הם תקינים‪ ,‬נבצע שתי בדיקות משלימות‪:‬‬ ‫‪ .1‬שאיבת לשד עצם )אספירציה( –‬ ‫נעשית בעיקר בעצמות השטוחות )סטרנום‪ ,‬אגן וכו'(‪ .‬במבוגרים קל מאוד לקבל דגימה מעצם האגן ‪ /‬עצם‬ ‫החזה )באגן נעשה מה‪ – Pos sup ileac spine -‬קרוב לעור ובעזרת אלחוש מקומי אפשר לקבל דגימה(‪.‬‬ ‫נעשה בעזרת מחט חלולה שבעזרתה ניתן לדגום לשד עצם‪.‬‬ ‫בדיקה זו מאפשרת לבצע צביעה של המשטח ולראות תחת מיקרוסקופ את מורפולוגיית התאים ובכך‬ ‫לאבחן אם תהליך ההתפתחות תקין )הן מספרית והן מורפולוגית(‪.‬‬ ‫מצבים בהם יש שגשוג יתר של השורה הלבנה לרוב יהיו על חשבון השורה האדומה להיפך‪.‬‬

‫גם כאן ניתן לראות תאי גדול מאוד –‬ ‫מגהקרוציט‪ ,‬התמונה מאוד רב גונית‪.‬‬

‫‪26‬‬

‫‪ .2‬ביופסיית לשד עצם ‪-‬‬ ‫כפי שכבר צוינו בהרצאה הקודמת – מחט זו היא קטומה בקצה וכאשר מחדירים אותה לעצם מכיוון‬ ‫שהקצה קטום ומבפנים היא חלולה – גליל עצם נכנס לתוך המחט החלולה וניתן למשוך קצע עצם‪ .‬את‬ ‫גליל העצם אפשר לשלוח בפתולוגיה ליצירת חתכים היסטולוגים וצביעת המשטח‪.‬‬

‫בועיות השומן שניתן לאתר ב‪ 2-‬המקרים הן תקינות‪.‬‬ ‫בילדים קל מאוד לבצע ביופסיה או אספירציה מה‪ Spinous process -‬שם נראה פחות רקמה שומנית‪.‬‬ ‫במצבים של אנמיה אפלסטית למשל )עקב חשיפה לקרינה – הירושימה( נראה הידלדלות של הרקמה‬ ‫ההמטופואטית והרקמה רוויה בבועיות שומן‪.‬‬ ‫בין בועיות השומן ניתן לראות תמונה רב גונית – חלק מהתאים הם גדולים עם גרעין כהה‬ ‫‪) Megakaryocyte‬תאי האב של הטסיות(‪ ,‬תאי האב של השורה לבנה – בהירים וגדולים יותר‪ ,‬תאים‬ ‫גדולים עם גרעין כהה – תאי האב של השורה האדומה‪.‬‬ ‫‪ .3‬כמו כן אפשר גם לגדל את תאי האב ‪ ,in vitro‬במצע עם ‪ ,EPO‬ולעקוב אחר תהליך התפתחותם‪ ,‬כך‬ ‫בחולים עם אנמיה לא מוסברת‪.‬‬

‫זיהוי תא האב ‪:‬‬ ‫את תא האב ניתן לזהות בעיקר בשיטות אימונו‪-‬היסטוכימיות‪.‬‬ ‫תאים צעירים בשורה האדומה הם תאים גדולים‪ .‬תא צעיר‪ ,‬רוב תכולתו היא גרעין רשתי‪ ,‬עם כרומטין פתוח‪.‬‬ ‫הציטופלזמה המועטה שלהם נצבעת בזופילית עקב ריבוי הריבוזומים וה‪.RNA-‬‬ ‫הציטופלזמה של תאי השורה האדומה חסרת גרגור )בניגוד לתאי השורה הלבנה(‪ .‬ככל שאנו מתקדמים בתהליך‪,‬‬ ‫מתרחשת דחיסה )‪ (clump‬של הכרומטין והקטנת הגרעין‪ ,‬בנוסף מתרחשת סינתזה של המוגלובין וצמצום רמת‬ ‫ה‪ RNA-‬בציטוזול עקב כך צבע הציטופלזמה הופך יותר ויותר אדמדם‪.‬‬ ‫התא הבוגר נראה וורוד‪ ,‬ללא גרעין או ‪ .RNA‬ברטיקולוציט עדיין יש‬ ‫שאריות גרעין‪ .‬הרטיקולוציטים יראו בצביעה מיוחדת‪ ,‬יצבעו בכחול‪,‬‬ ‫ונראה רשת בתא‪.‬‬

‫בתמונה מימין אפשר לראות רטיקולוציט בדם פריפרי‬

‫‪27‬‬

‫פתולוגיות ביצירה ‪:‬‬ ‫‪ .1‬אם נגלה שיש מעט מאוד רטיקולוציטים‪ ,‬אז יצירת ה‪ RBC -‬בלשד העצם‪ ,‬אינה תקינה )מסיבות של‬ ‫חוסר ברזל‪ ,‬חוסר ויטמין ‪ ,B12‬חוסר חומצה פולית או חוסר ‪.(EPO‬‬ ‫‪ .2‬אם חסר ‪) EPO‬בגלל אי‪-‬ספיקת כליות או שחסרה כליה( אז יש בעיה ביצירת ‪ ,RBC‬ונמדוד ‪ Hb‬נמוך‪,‬‬ ‫כלומר‪ :‬אנמיה‪ .‬פותח ‪ EPO‬סינטטי כדי לטפל בבעיה זו‪.‬‬

‫תאי מח עצם יצירה והתמיינות‬ ‫‪Granulocytes‬‬ ‫‪IL-3, GM-CSF, SCF‬‬ ‫‪IL-6‬‬ ‫‪Monocytes‬‬

‫‪CFU‬‬‫‪GM‬‬

‫‪CFU-MEG‬‬ ‫‪SCF TPO‬‬ ‫‪IL-3, GM‬‬‫‪CSF‬‬

‫‪Platelets‬‬ ‫‪EP‬‬ ‫‪O‬‬

‫‪Erythropoietin‬‬

‫‪CFU‬‬‫‪GEMM‬‬ ‫‪BFU-E‬‬

‫‪CFU‬‬‫‪E‬‬

‫‪Epo‬‬ ‫‪SCF‬‬

‫‪Erythrocyte‬‬ ‫‪s‬‬

‫‪IL-3‬‬

‫‪Pluripotent‬‬ ‫‪Stem Cell‬‬

‫‪CFU-Eo‬‬ ‫‪IL-3, GM‬‬‫‪CSF‬‬

‫‪Lymphoid‬‬ ‫‪Progenitor‬‬

‫‪Eosinophils‬‬ ‫‪Lymphopoiesis‬‬

‫‪28‬‬

‫מושבות ה‪ CFUE -‬הרחבה ‪:‬‬ ‫במושבות ה‪ CFUE-‬מבחינים במספר סוגי תאים‪:‬‬ ‫א‪ –ProErythroblast .‬זהו תא האב המוגדר של השורה האדומה‪ .‬תא גדול מאוד עם מעט ציטופלזמה‬ ‫בזופילית מאוד‪ ,‬וגרעין גדול מאוד עם כרומטין פתוח ו‪ 2 -‬גרעינונים‪.‬‬

‫ב‪.‬‬

‫‪ -Basophilic Erythroblast‬התא הופך פחות בזופילי והגרעין קטן במקצת‪ .‬גם התא עצמו קטן יותר‪.‬‬

‫ג‪.‬‬

‫‪ -Polychromatic Erythroblast‬הגרעין קטן עוד יותר והציטוזול נראה לבן‪-‬וורוד‪ ,‬לא ממש בזופילי‪.‬‬

‫ד‪.‬‬

‫‪-Pycnotic Erythroblast‬זהו השלב האחרון בו ניתן עדיין לראות גרעין‪ ,‬פיקנוטי‪.‬‬

‫ה‪ -Reticulocyte .‬תא זה הוא השלב האחרון בהתפתחות במח העצם והוא זה שיוצא לדם הפריפרי‪ .‬התא‬ ‫נראה ללא גרעין וציטופלזמה מגורגרת‪ .‬הגרגור הבזופילי נובע מקיומם של שאירי ‪ RNA‬בתא‪ .‬עם יציאתו‬ ‫לדם הפריפרי‪ ,‬הגרגור הולך ונעלם ועם היעלמותו הסופית‪ ,‬לפנינו אריתרוציט בוגר‪ .‬מס' רטיקולוציטים‬ ‫בדם מלמד על קצב האריתרופואזה‪ -‬קצב זה יהיה מוגבר במקרה של דימום כרוני או הרס כדוריות דם‬ ‫ונמוך במקרה של חוסר ברזל או ויטמין ‪ ,B12‬או חומצה פולית או ‪.EPO‬‬

‫ה‪ RBC -‬הבוגר הוא אצידופילי‪ ,‬חסר גרעין וגודלו ‪ .8 µm‬הוא נראה כמו דסקית דו‪-‬קעורה‪ ,‬ובמרכזו יש אזור לבן‬ ‫)זה גם החלק הצר בחתך( שנקרא ‪) hallow‬הילה(‪ .‬במשטח דם פריפרי של אדם בריא כל‬ ‫ה‪ RBC -‬צריכים להיראות אותו הדבר‪ ,‬עגולים‪ ,‬עם ‪ hallow‬מרכזי זהה בכולם‪ ,‬אם ה‪ hallow-‬גדולה מדי‪ ,‬סימן‬ ‫שיש חסר ב‪ Hb -‬בתאים )אנמיה היפוכרומית(‪.‬‬ ‫הצבע כחול פרוסי צובע לברזל בדגימות לשד העצם‪.‬‬ ‫כשיש מספיק ברזל‪ ,‬נצפה לראות נקודה קטנה של ברזל‬ ‫בציטופלזמת האריטרובלאסט‪ .‬אם יש הרבה ברזל‪,‬‬ ‫הוא מסתדר בגושים סביב הגרעין‪ .‬תא כזה נקרא‬ ‫סידרובלסט‪ .‬גם במקרה כזה יכולה להיות אנמיה‪ ,‬כי‬ ‫התא לא יודע להשתמש בברזל‪ .‬זהו מצב של‬ ‫‪ .ineffective erythropoesis‬בהרבה מהחולים הללו‬ ‫יש גם הפרעה בתגובה ל‪ ,EPO -‬כך שנמדוד אצלם‬ ‫‪ EPO‬גבוה בדם‪.‬‬

‫‪29‬‬

‫ממברנה של כדורית הדם האדומות‪:‬‬ ‫ארבעה חלבונים עיקרים )‪ (spectrin, actin, protein 4.1 & ankyrin‬יוצרים מבנה שריגי בצידה הפנימי של‬ ‫ממברנת התא וחשובים מאד בשמירה על המבנה הביקונקבי של הכדורית‪.‬‬ ‫ספקטרין הוא הנפוץ ביותר ומורכב משתי שרשראות ‪ α‬ו‪ β -‬הכרוכות זו בזו בהטרומר‪ ,‬קשורות בראש בקשר‬ ‫טטרמרי לאקטין והמבנה כולו קשור לחלבון האינטגרלי‪.band 4.1 ,‬‬ ‫בקצה הזנבי‪ ,‬שרשרת ‪ β‬של הספקטרין נקשר לאנקרין שקשור ל‪ ,band 3 -‬החלבון הטרנסממברנלי הפועל כתעלת‬ ‫יונים‪.‬‬

‫‪30‬‬

‫המוגלובין‪:‬‬ ‫כללי ‪:‬‬ ‫תפקידן העיקרי של כדוריות הדם האדומות הוא נשיאת חמצן לרקמות והחזרת פחמן דו‪-‬חמצני מהרקמות‬ ‫לריאות‪ .‬על מנת לבצע את חילוף הגזים‪ ,‬הן מכילות חלבון מיוחד ‪ -‬המוגלובין‪ 65% .‬מההמוגלובין מסונתז‬ ‫באריטרובלאסטים ו‪ 35% -‬בשלב הרטיקולוציט‪.‬‬ ‫ערכי ה‪ Hb -‬תקינים שונים בין גבר לאישה‪ ,‬כנ"ל ערכי ההמטוקריט התקינים‪.‬‬

‫ישנן מספר צורות ל – ‪: Hb‬‬ ‫א‪ .‬ביילוד ובעובר מוצאים בעיקר ‪ HbF‬בעל מבנה ‪ , α 2γ 2‬מולקולות אלה כמעט ונעלמות לגמרי בגיל ‪ 3‬עד ‪4‬‬ ‫חודשים‪.‬‬ ‫ב‪ .‬באדם הבוגר מוצאים בעיקר ‪ 96-98%) α 2 β 2 ,HbA‬מסך ההמוגלובין בבוגר( ובנוסף ריכוזים נמוכים‬ ‫מאוד של ‪ α 2δ 2 ,HbA2‬ו‪.HbF-‬‬ ‫אם במבוגר נמצא ערכים גבוהים של ‪ HbA2‬או ‪ ,HbF‬זה פתולוגי‪ ,‬מעיד על המוגלובינופתיה )תלסמיה(‪ ,‬יצירה לא‬ ‫תקינה של ‪.Hb‬‬

‫‪ 4‬שרשראות הגלובין )שרשרות פוליפפטידיות( ב‪ Hb -‬חובקות מולקולת ‪ ,heme‬במרכזה נמצא יון ברזל הקושר‬ ‫מולקולת חמצן‪ ,‬ואמור לשחררה ברקמות‪.‬‬

‫‪31‬‬

‫עקומת ההמוגלובין ‪:‬‬

‫כאשר החמצן מוסר‪ ,‬שרשראות‬

‫‪ β‬מתרחקות ונפרדות‪ ,‬כך שמתאפשרת כניסת המטבוליט ‪2,3-‬‬

‫)‪ diphosphoglycerate (2,3-DPG‬למרכז ה‪ ,Hb-‬שגורם לאפיניות נמוכה יותר של המולקולה לחמצן‪ .‬תנועה זו‬ ‫אחראית לצורה הסיגמואידית של עקומת פירוק החמצן מההמוגלובין‪.‬‬ ‫מיקומה הנורמאלי של העקומה תלוי בריכוז של ‪ ,2,3-DPG‬יוני ‪ H+‬ופחמן דו חמצני בתוך כדוריות הדם‬ ‫האדומות ובמבנה מולקולת ההמוגלובין‪ ,‬וזה תלוי גם בטמפרטורה‪.‬‬ ‫סטיות מהעקומה ‪:‬‬ ‫א‪ .‬בריכוזים גבוהים של ‪ ,2,3-DPG‬יוני ‪ H+‬או פחמן דו‪-‬חמצני‪ ,‬וקיומן של מולקולות המוגלובין מסוימות‪,‬‬ ‫למשל המוגלובין חרמשי )‪ ,(HbS‬תהיה סטייה ימינה בעקומה‪ -‬כלומר ירידה באפיניות‪.‬‬ ‫ב‪ .‬לעומת זאת בהמוגלובין העוברי )‪ ,(HbF‬שאיננו מסוגל לקשור ‪ ,2,3-DPG‬ובסוגי המוגלובין אבנורמאלים‬ ‫נדירים שקשורים בפוליציטמיה תהיה סטייה שמאלה של העקומה כיוון שהם משחררים חמצן פחות‬ ‫בקלות מאשר במצב הנורמאלי‪.‬‬ ‫ניתן לסווג את ההפרעות בסינתזה של המוגלובין למס' קבוצות‪:‬‬ ‫‪ .1‬תלסמיות‪ -‬פגם כמותי בייצור שרשרת גלובין כשלהי‪.‬‬ ‫‪ .2‬פגם במבנה הגלובין גורם בד"כ ליצירת כדורית דם מעוותת‪ ,‬הדבר גורם לכך שזמן מחצית החיים שלה‬ ‫קטן באופן מהותי‪ .‬במצב זה נראה עודף רטיקולוציטים בדם‪ ,‬רמת ‪ EPO‬גבוהה‪ ,‬רמת ‪ LDH‬גבוהה‪ ,‬עודף‬ ‫בילרובין ולכן מופע של צהבת‪.‬‬

‫‪32‬‬

‫הערכת השורה האדומה ‪:‬‬ ‫‪ .1‬קביעת המטוקריט‪:‬‬ ‫נפח הכדוריות האדומות יחסית לכלל נפח הדם נקרא המטוקריט ומבוטא באחוזים‪ .‬בשיטה האוטומטית‪ ,‬פרמטר‬ ‫זה הנו תוצאה של הכפלת הנפח הממוצע של כל כדורית )‪ (MCV‬במספר הכדוריות האדומות‬ ‫)‪ .(RBC‬השיטה הידנית המקובלת היא שיטת המיקרוהמטוקריט‪.‬‬

‫ביצוע הבדיקה‪:‬‬ ‫פקוק את המבחנה עם דגימת הדם בעזרת נייר פרפילם וערבב היטב‪ .‬הסר את נייר הפרפילם ומלא צינורית‬ ‫קפילרית עד כ‪ 80% -‬מגובהה ) הטה את המבחנה ואפשר לדם לעלות בכוח הנימיות(‪ .‬תקע קצה אחד של הקפילרה‬ ‫בגוש פלסטלינה‪ ,‬כך שתשמש לאטימת הצינורית‪ .‬הנח את הקפילרה בתעלה ממוספרת בראש של צנטריפוגת‬ ‫ההמטוקריט כשהפלסטלינה כלפי חוץ‪ .‬סגור את המכסה והפעל הצנטריפוגה ל‪ 3 -‬דקות במהירות מקסימלית )‬ ‫‪ .(10,000 RPM‬מדידת ההמטוקריט תיעשה ע"י שימוש בסרגל מיוחד המאפשר קריאת סה"כ גובה עמודת הדם‬ ‫בצינורית וכן את גובה עמודת הכדוריות האדומות‪.‬‬

‫‪ .2‬חישוב הנפח הממוצע של תאי הדם האדומים )‪ Mean Cell Volume (MCV‬וכן את ריכוז ההמוגלובין‬ ‫התאי ‪:(mean cell hemoglobin concentration) MCHC‬‬

‫לאחר קביעה ידנית של ההמטוקריט ניתן לחשב את הנפח הממוצע של תאי הדם האדומים על פי הנוסחה הבאה‬ ‫)כאשר ‪ - packed cell volume – PCV‬נמדד בליטר כדוריות אדומות לליטר דם(‪:‬‬

‫‪33‬‬

‫‪ .3‬השוואה לערכים התקינים ‪:‬‬ ‫המדדים התקינים עוזרים לאבחון הראשוני‪ ,‬ולדעת אילו בדיקות יש לבצע בהמשך ‪:‬‬ ‫‪ ,mean corpuscular volume = MCV o‬הוא נפח ממוצע של כדוריות‪ .‬אם הוא קטן האנמיה‬ ‫נקראת מיקרוציטית‪.‬‬ ‫‪ ,mean corpuscular Hb =MCH o‬הוא כמות ממוצעת של ‪ Hb‬בכדוריות‪ .‬אם נמוך אז הכדוריות‬ ‫ריקות מהמוגלובין‪ ,‬ואז האנמיה נקראת היפוכרומית‪.‬‬ ‫‪ ,mean corpuscular Hb concentration =MCHC o‬הוא הריכוז הממוצע של ‪ Hb‬בכדוריות כולן‪.‬‬

‫‪ .4‬התבוננות במשטח‪:‬‬ ‫התבונן במשטח הצבוע בעזרת מיקרוסקופ בהגדלה ‪ .x10‬בחר "שדה" שאינו צפוף יתר על המידה‪ ,‬כך שכל תא‬ ‫ייראה בנפרד‪ .‬התרשם ממספרן היחסי של הכדוריות האדומות לעומת הכדוריות הלבנות )הצבועות(‪ .‬לאחר‬ ‫שבחרת את השדה המתאים‪ ,‬עבור להגדלה ‪ ,x 100‬השתמש בשמן אימרסיה‪.‬‬

‫‪34‬‬

‫מורפולוגיה של תאים אדומים‪:‬‬ ‫בשעת ההסתכלות במורפולוגיה של השורה האדומה יש לשים לב לגודל התאים‪ ,‬צורתם ועוצמת הצביעה‪ .‬להלן‬ ‫מספר מונחים המתארים תאי דם אדומים בהתאם לשינויים בגודל‪ ,‬צורה וצבע‪.‬‬

‫גודל‪:‬‬ ‫‪ .1‬נורמוציטוזיס  גודל נורמלי של הכדוריות )קוטר ‪(7-8µ‬‬ ‫‪ .2‬אניזוציטוזיס  תאים בגדלים שונים‪.‬‬ ‫‪ .3‬מאקרוציטוזיס  תאים גדולים מהרגיל‪ .‬בדרך כלל הנם תאים צעירים ששוחררו‬ ‫חוסר ויטמין ‪ B12‬או חומצה פולית‪.‬‬ ‫‪ .4‬מיקרוציטוזיס  תאים קטנים מהרגיל‪ .‬אופייני לחוסר ברזל ולתלסמיה‪.‬‬

‫צורה‪:‬‬

‫‪35‬‬

‫ממח העצם עקב‬

36

37

‫‪:The White Cells‬‬ ‫מבוא‪:‬‬ ‫לשורה הלבנה יש חשיבות רבה מאוד בחיי האדם‪ .‬בלי הנויטרופילים‪ ,‬אפילו עם אנטיביוטיקות‪ ,‬נוכל לשרוד רק כ‪-‬‬ ‫‪ 45‬ימים‪ ,‬ונמות מזיהומים חיידקיים‪ ,‬ויראליים ופטרייתיים אלימים‪.‬‬ ‫ניתן לחלק את כל תאי השורה הלבנה לשתי קבוצות‪:‬‬ ‫א‪.‬‬

‫פגוציטים‪ -‬כוללים את משפחת הגרנולוציטים )נויטרופילים‪ ,‬אאזינופילים ובזופילים( ומונוציטים‬

‫ב‪.‬‬

‫אימונוציטים‪ -‬לימפוציטים‬

‫שתי קבוצות אלה פועלות יחד עם מערכת המשלים ומערך הנוגדנים בגוף לייצור את ההגנה החיסונית של האדם‪.‬‬ ‫נדגים את ערכי הספירה התקינה של השוה הלבנה‪:‬‬

‫
ניתן לראות כי בילדים יש יותר לויקוציטים מאשר במבוגרים‪ .‬כמו כן‪ ,‬בילודים הלימפוציטים שכיחים‬ ‫ביותר‪ ,‬והם הולכים ופוחתים‪ ,‬כך שכבר בגיל שנה הנויטרופילים נעשים שכיחים יותר‪.‬‬ ‫
כל יום נוצרים הרבה נויטרופילים חדשים ← ‪0.85 x 109/kg/d‬‬

‫‪38‬‬

‫‪:GRANULOCYTES, MONOCYTES AND THEIR BENIGN DISORDERS‬‬ ‫השחקנים המרכזיים‪:‬‬ ‫נויטרופילים‪:‬‬ ‫‪1‬‬

‫תאים אלה מאופיינים בגרעין צפוף רב אונתי‪ ,‬המורכב מ‪ 2-‬עד ‪ 5‬אונות ‪.‬‬ ‫בנשים ניתן לראות גופיפי בר )‪ (drumstick‬הנובעים מנוכחות של שני כרומוזומי ‪ .X‬הציטופלזמה די בהירה‬ ‫ומכילה הרבה גרנולות בצבע וורוד‪-‬כחול‪.‬‬ ‫הגרנולות הליזוזומליות מתחלקות ל‪:‬‬ ‫‪ .1‬גרנולות ראשוניות‪ -‬מופיעות בשלב ה‪ promyelocyte-‬ומכילות ‪acid phosphatase ,myeloperoxidase‬‬ ‫והידרולזות אחרות‪.‬‬ ‫‪ .2‬גרנולות שניוניות )ספיציפיות(‪ -‬מופיעות בשלב ה‪ myelocyte-‬ומהוות את רוב הגרנולות בתא הבוגר‪.‬‬ ‫הגרנולות מכילות קולגנז‪ ,‬לקטופרין )בקטריוסטטי קודר ברזל ומונע אותו מהחיידק(‪ ,‬וליזוזים‪.‬‬ ‫‪ .3‬קיימות גם גרנולות שלישוניות – מכילות ‪ ,CD35‬ציטוכרום ‪ B‬וקולגנאז‪.‬‬

‫התאים הפרוגניטורים ‪:‬‬ ‫בדם הפריפרי בד"כ רואים רק נויטרופילים בוגרים‪ 2‬אך במח העצם ניתן לזהות גם את‬ ‫הפרקורסורים השונים‪.‬‬ ‫התא הקדום ביותר שניתן לזהות הוא ‪ -myeloblast‬תא בעל גרעין גדול‪ ,‬כרומטין דק ו‪ 2-‬עד‬ ‫‪ 5‬גרעינונים‪ .‬הציטופלזמה בשלב זה נראית בזופילית ואינה מכילה גרנולות כלל‪.‬‬ ‫שלבים ‪:‬‬ ‫‪ .1‬ה‪ myeloblasts-‬מתחלקים ל‪ promyelocytes-‬בהם כבר ניתן להבחין בגרנולות‬ ‫ראשוניות‪.‬‬ ‫‪ .2‬תאים אלה מתחלקים ל‪ myelocytes-‬בהם ניתן לראות גם גרנולות שניוניות‪ ,‬כמו כן‬ ‫הגרעין הופך צפוף יותר וכבר לא ניתן לראות גרעינון‪.‬‬ ‫‪ .3‬ה‪ myelocytes-‬מתחלקים ל‪ ,metamyelocytes-‬אלה תאים אשר אינם מתחלקים‬ ‫יותר בעלי גרעין בצורת בננה וציטופלזמה מלאה בגרנולות משני הסוגים‪.‬‬

‫‪ 1‬עודף אונות בגרעין הנויטרופיל מלמד בד"כ על חסר בוויטמין ‪.B12‬‬ ‫‪ 2‬תאים קדומים בדם ההיקפי מהווים בד"כ סימן ללויקמיה‪.‬‬

‫‪39‬‬

‫‪ .4‬מה‪ metamyelocytes-‬נוצר ה‪ , Band neutrophils-‬תאים אלה יכולים להופיע בדם הפריפרי ומה‬ ‫שמאפיין אותם הוא העדר החלוקה הברורה בין אונות הגרעין‪ .‬מכאן נוצר הנויטרופיל הבוגר‪.‬‬

‫הנויטרטפיל הבוגר חיי בדם במשך ‪ 10‬שעות בלבד אך ברקמה הוא יכול לחיות ‪ 3‬עד ‪ 4‬ימים‪.‬‬ ‫התהליך עד יצירת תאי ה‪ band -‬מתרחש רק במח העצם‪ ,‬ואורך ‪ 6-10‬ימים‪.‬‬ ‫נומנקלטורה – חזרה ‪:‬‬ ‫‪ o‬עד המיילוציטים )כולל( זהו ה‪ ,mitotic pool -‬כלומר‪ :‬התאים עד שלב זה יכולים להתחלק‪.‬‬ ‫‪ o‬משלב המטא‪-‬מיילוציט והלאה זה ה‪ ,post-mitotic pool -‬כלומר‪ :‬התאים איבדו יכולת להתחלק‪.‬‬ ‫‪ o‬הנויטרופילים ברקמה נקראים ‪.marginating pool‬‬

‫מונוציטים‪:‬‬ ‫אלה בד"כ תאים גדולים יותר משאר הלויקוציטים בדם‪.‬‬ ‫מאפיינים אותם ‪ .CD11, CD3, CD4‬הם בעלי גרעין אובלי או משונץ בו‬ ‫ניתן לראות את תבנית הכרומטין‪ ,‬ולעיתים גם ווקואולות‪ .‬הציטופלזמה‬ ‫בזופילית במקצת ומכילה ואקואלות וגרנולות רבות‪.‬‬ ‫הפרקורסורים‬

‫במח‬

‫העצם‬

‫הם‬

‫‪myeloblast‬‬

‫=‪monoblasts‬‬

‫ו‪-‬‬

‫‪ ,promonocyte‬שמהם נוצרים המונוציטים‪.‬‬ ‫משלב זה נראה היווצרות של מקרופאג בלתי בוגר‪ ,‬ובהמשך מקרופאג בוגר‪ .‬הם נמצאים בדם עד ‪ 40‬שעות ולאחר‬ ‫מכן חודרים לרקמה להפוך למקרופאגים שיכולים לשרוד חודשים ואף שנים‪.‬‬

‫אאזינופילים‪:‬‬ ‫תאים אלה דומים מאוד לנויטרופילים פרט לכך שהגרנולות בציטוזול‬ ‫נצבעות הרבה יותר אדום‪ ,‬ובנוסף אנו כמעט ולא רואים יותר משתי אונות‬ ‫בגרעין )‪ .(bi-lobed‬לא ניתן להבדיל בפרקורסורים מיוחדים של תאים אלה‬ ‫במח העצם‪.‬‬ ‫זמן החיים של אאזינופילים בדם הפרירפרי ארוך יותר מזה של‬ ‫נויטרופילים‪ .‬יש לתאים אלה תפקיד בתגובה אלרגית‪ ,‬הגנה מפני פרזיטים‬ ‫והרס הפיברין שנוצר במהלך הדלקת‪.‬‬

‫‪40‬‬

‫בזופילים‪:‬‬ ‫נראים לעיתים רחוקות בלבד בדם הפריפרי‪.‬יש להם המון גרנולות כהות מאוד בציטוזול שמכסות לגמרי את‬ ‫הגרעין‪ .‬הגרנולות מכילות הפרין והיסטמין‪ .‬הניקוד בציטופלזמה דומה לגרגרי פלפל‪ .‬כאשר תאים אלה מגיעים‬ ‫לרקמה הם הופכים לתאי ‪ .Mast‬תאים אלה מכילים רצפטורים לנוגדני ‪ IgE‬שקישורם גורר שחרור תוכן‬ ‫הגרנולות לרקמה‪.‬‬

‫לימפוציטים‪:‬‬ ‫בדם ההיקפי הם אינם אקטיביים‪ .‬הם קטנים יותר מבזופילים וחסרי גרגור פלפלי חזק‪ .‬גודלם דומה לזה של ה‪-‬‬ ‫‪ .RBC‬לימפוציט אקטיבי נראה כועס‪ ,‬דומה למונוציט‪ .‬תאי ‪ T‬אקטיביים מופיעים – ‪infectious mono-) IM‬‬ ‫‪ (nucleosis‬בגלל ‪.EBV‬‬

‫‪41‬‬

‫‪:Granulopoiesis‬‬

‫כל הגרנולוציטים נוצרים במח העצם מתא אב משותף‪.CFUGEMM-mixed myeloid progenitor ,‬‬ ‫במח העצם קיים מאגר גדול של התאים הפוסט‪-‬מיטוטיים‪ ,‬פי ‪ 15‬יותר גרנולוציטים מהכמות בדם הפריפרי‪,‬‬ ‫היחס התקין בין השורה ה‪ myeloid-‬לשורה האדומה נע בין ‪ 2:1‬לבין ‪.12:1‬‬ ‫בזרם הדם ישנם שני מאגרים בעלי גודל דומה‪) circulating pool ,‬נכלל בספירת דם( וה‪) marginating pool-‬לא‬ ‫נכלל בספירת דם(‪.‬‬ ‫ישנה שורה ארוכה של גורמי גדילה מעורבים בתהליך ההבשלה של המונוציטים‪ ,‬הם מעודדים פרוליפרציה‬ ‫ודיפרנציאציה של התאים השונים‪ .‬במקרה דלקת ישנו ייצור מוגבר של תאי השורה האדומה בתגובה להפרשה‬ ‫מוגברת מתאי סטרומה ותאי ‪ T‬המעוררים ע"י אנדוטוקסינים‪ IL-1 ,‬או ‪.TNF‬‬

‫‪: Cluster of differentiation = CD‬‬ ‫לתאים הפלוריפוטנטיים בכל פאזה יש ‪ CD‬שונים עפ"י תפקודם‪ .‬כך הם מהווים מרקרים לתאים השונים‪ ,‬וגם יש‬ ‫להם תפקיד באינטראקציה של התא וסביבתו‪.‬‬ ‫ידוע כי מתן ‪ IV‬של ‪ G-SCF‬גורם לעליה בספירת הנויטרופילים בלבד ואילו מתן ‪ GM-CSF‬גורם לעליה בספירת‬ ‫נויטרופילים‪ ,‬אאזינופילים ומונוציטים‪.‬‬ ‫תרופות אלה ניתנות במס' מצבים קליניים‪:‬‬ ‫א‪.‬‬

‫לאחר כימותרפיה או ‪ :BMT‬על מנת להאיץ את תהליך ההחלמה ומצמצמים את השימוש‬ ‫באנטיביוטיקה ואת זמן האשפוז‪.‬‬

‫ב‪.‬‬

‫‪ -(AML) Acute Myeloid Leukemia‬במקרים אלה מתן ‪ G-CSF‬מכניס את התאים לחלוקה ומגדיל את‬ ‫הרגישות שלהם לטיפול כימותרפי‪.‬‬

‫ג‪.‬‬

‫‪-Myelodysplasia‬ניתן לשלב עם ‪ EPO‬בניסיון לשפר את התפקוד הכללי של מח העצם‪.‬‬

‫ד‪.‬‬

‫‪ - Severe Neutropenia‬בזיהומים חמורים או לתורמי מח העצם במטרה להגדיל את נוכחות תאי האב‬ ‫)הפרוגניטוריים( בדם הפריפרי‪.‬‬

‫‪42‬‬

‫‪ :CFUM‬ממנו ייווצרו מונוציטים‪ ,‬והוא אחראי על הפרשת ציטוקינים להפעלת שורות אחרות‪.‬‬

‫אקטיבציית נויטרופילים‪:‬‬ ‫מקרופאגים באזור הזיהום מופעלי ע"י סוכרים וע"י ח‪.‬אמינו המשוחררים מהבקטריה ונצמדים לרצפטורים על‬ ‫המקרופאג‪.‬‬ ‫עתה המקרופאג משחרר ‪ Il-1‬ו‪ TNFα -‬לאקטיבציית הנויטרופילים‪.‬‬ ‫הנויטרופילים‬

‫יעשו‬

‫‪rolling‬‬

‫ומרגינציה‪ ,‬ויגיעו לאזור הזיהום‪.‬‬ ‫חשוב לציין ש‪ L-‬סלקטינים על‬ ‫הנויטרופיל יקשרו ל‪ E -‬סלקטינים‬ ‫על האנדותל‪ ,‬באזור הדלקת‪ .‬על‬ ‫הנויטרופילים יש גם אינטגרינים =‬ ‫קומפלקס‬

‫החלבונים‬

‫‪CD18‬‬

‫‪ ,+CD11‬שיוצרים קישור בין כמה‬ ‫תאים‪.‬‬

‫‪43‬‬

‫הפרעות ‪:‬‬ ‫‪ .1‬מתילציה ב‪ CD11 -‬יוצרת את הסינדרום ‪ ,LAD1‬פגם בהדבקת הנויטרופילים‪ .‬זהו סינדרום מסכן חיים‪.‬‬ ‫‪ .2‬כשיש אקטיבציה של הנויטרופילים יכולת החימצון שלהם גדלה‪.‬‬ ‫‪ .3‬סטרואידים יפריעו לעבר הנויטרופילים לרקמה )הפרעה למרגינציה(‪.‬‬ ‫‪ AML1 .4‬הוא פקטור שיעתוק ליצירת חלק מהגרנולות בנויטרופיל‪ .‬הפרעה בו יכולה ליצור לויקמיה‪.‬‬

‫‪44‬‬

‫תפקוד והפרעות בתפקוד מונוציטים ונויטרופילים‪:‬‬

‫תפקודם של תאים אלה מתחלק לשלושה שלבים‪:‬‬ ‫א‪ .‬כמוטקסיס ומרגינציה לתוך הרקמה‪-‬‬ ‫התא נצמד לחיידק או רקמה דלקתית המשחררים חומרים כמוטקטיים‪ ,‬או שהגורם הזר עטוף מרכיבי‬ ‫משלים או נוגדנים‪ ,‬או מתווך ע"י מולקולות הדבקה של לויקוציטים‪.‬‬ ‫כל זאת כדי להגביר אופסוניזציה ושהבליעה תהייה יעילה יותר‪.‬‬ ‫פגמים בכמוטקסיס מופיעים לעיתים נדירות כחלק מסינדרומים מולדים אך גם נובעים ממחלות או‬ ‫מצבים נרכשים רבים שקשורים בסביבת הלויקוציט‪ :‬פגם ב‪ ,C5a -‬טיפול בסטרואידים‪ ,‬אספירין‪,‬‬ ‫אלכוהול‬

‫וסכרת‬

‫או‬

‫קשורים‬

‫בלויקוציט‬

‫עצמו‪:‬‬

‫לויקמיה‬

‫חריפה‪,‬‬

‫‪myelodysplasia‬‬

‫ו‪ myeloproliferative syndromes-‬ועוד…‬

‫ב‪ .‬פגוציטוזה‪-‬‬ ‫האנטיגן )חיידק‪,‬פטריה‪ (...‬עוברים פגוציטוזה‪ .‬מרכיבי המשלים ונוגדנים מסיעים בזיהוי החומר הזר‬ ‫משום שלכל הגרנולוציטים ישנם רצפטורים ל‪ C3b-‬ו‪ .Fc-‬בנוסף‪ ,‬למקרופאגים תפקיד מרכזי בהצגת‬ ‫האנטיגן על מולקולות ה‪ (HLA) MHC-‬לתאי ‪ .T‬והם גם מפרישים מגוון ‪ GFs‬שמבקרים את הדלקת‬ ‫והתגובה החיסונית‪.‬‬ ‫פגמים במערכת זו נובעים מבעיה באופסוניזציה‪ .‬בעיה זו יכולה להיות תורשתית או נרכשת והיא בד"כ‬ ‫נובעת מהיפוגלובולינמיה או חסר במרכיבי המשלים‪ .‬חסר בפקטור הפלזמטי ‪ tufsin‬שמאפיין אנשים‬ ‫שעברו כריתת טחול )למשל‪ :‬בחולי אנמיה חרמשית( אף הוא יכול להביא לבעיה בפגוציטוזה‪.‬‬

‫ג‪ .‬הרג ועיכול‪-‬‬ ‫ההרג בתוך הפאגוזום מתבצע בשני מסלולים‪ ,‬כאשר הפאגוזום מתאחה עם הגרנולות הראשוניות‬ ‫והשניוניות‪ ,‬ואח"כ החומר המעוכל מוצג ב‪:MHC -‬‬ ‫‪ .a‬תלוי חמצן‪ (H2O2) peroxide ,(O2-) superoxide -‬וצורות אחרות של חמצן פעיל כגון‪,MPO :‬‬ ‫הנוצרות מחמצן ומ‪ .NADPH-‬אם חומרים אלה ישוחררו מהגרנולות לרקמה‪ ,‬הם יפגעו ברקמה‪.‬‬ ‫‪ .b‬לא תלוי חמצן‪ -‬מערב ירידה חדה ב‪ pH-‬בתוך הפאגוזום אליו משוחררים האנזימים‬ ‫הליזוזומליים‪.‬‬ ‫עוד פקטור חשוב הוא הלקטופרין שנמצא בגרנולות הנויטרופיל‪ ,‬זהו פקטור בקטריוסטטי משום שהוא‬ ‫קושר ברזל ומונע אותו מהחיידק הנבלע‪.‬‬

‫‪45‬‬

‫פגמים במע' זו מודגמים היטב ע"י ה‪ chronic granulomatous disease -‬שיכולה להיות קשורה הן‬ ‫לכרומוזום ‪ x‬והן אוטוזומלית רצסיסיבית‪ -‬במחלה זו ישנו פגם במסלול התלוי חמצן בלויקוציט‪ -‬עקב כך‬ ‫החולים סובלים מזיהומים חוזרים‪.3‬‬

‫מחלות נוספות הן ‪ myeloperoxidase deficiency‬ו‪) Chediak Higashi syndrome -‬אוטוזומלי רצסיבי‪,‬‬ ‫פגם ב‪ ,(MT -‬לויקמיה ו‪ myelodysplastic syndrome-‬אף הם גורמים לפגיעה ביכולת ההרג של התא‪.‬‬

‫‪ 3‬הזיהומים נגרמים ע"י סטפילוקוקים‪ .‬כי חיידקים כמו ‪ E-coli‬שמבטאים קטלז )לפירוק ‪ (H2O2‬עמידים בפאגוזום‪ ,‬ואילו חיידקים כמו‬ ‫סטפילוקוקים‪ ,‬שאינם מבטאים קטלז נהרגים בתוך הפאגוזום‪ ,‬גם בחולים שמצליחים לייצר רק מעט מי‪-‬חמצן‪.‬‬

‫‪46‬‬

‫‪Neutrophil leukocytosis > 7500/ul‬‬ ‫עליה בספירת הנויטרופילים בדם מעבר לרמה של ‪ 7.5x109/lit‬היא אחד השינויים הנפוצים ביותר בספירת הדם‪.‬‬ ‫הסיבות לעליה זו יכולות להיות‪:‬‬

‫•‬

‫זיהומים חיידקיים‬

‫•‬

‫דלקת או נמק רקמתי )‪ ,MI‬טראומה‪ ,‬ווסקוליטיס וכו'(‪ ,‬אז תופעל גם מערכת הקרישה‬

‫•‬

‫הפרעות מטבוליות כגון‪uremia, eclampsia, acidosis :‬‬

‫•‬

‫גידולים מכל הסוגים‬

‫•‬

‫טיפול בכימותרפיה או טיפול בסטרואידים‬

‫•‬

‫מחלות ‪ ,CML – Myeloproliferative‬פוליציטמיה וורה‪.‬‬

‫•‬

‫טיפול ב‪ myeloid growth factors -‬כמו ‪.G-CSF, GM-CSF‬‬

‫•‬

‫כוויות‪ ,‬דימומים וסטרס‪.‬‬

‫עליה בספירת הנויטרופילים הרבה פעמים מלווה ב‪:‬‬ ‫‪.1‬‬

‫עליה בחום הגוף ‪ -‬עקב שחרור חומרים פירוגניים ע"י הלויקוציטים‪.‬‬

‫‪.2‬‬

‫‪ – Shift to the Left‬עליה במס' התאים הצעירים בדם הפריפרי‪ ,‬כלומר‪ :‬יותר ‪metamyelocytes,‬‬ ‫‪ myelocytes‬ותאי ‪.band neutrophils‬‬

‫‪.3‬‬

‫הימצאות גרנולות "‪ "cytoplasmatic toxic granulation‬ו‪ Dohle bodies -‬בתאים‪.‬‬

‫‪.4‬‬

‫עלייה בתוצאת ‪neutrophil alkaline phosphatase‬‬

‫‪Eosinophilic leucocytosis (eosinophilia)> 400/ul‬‬ ‫הסיבות לעליה בספירת האאזינופילים מעל ‪ 0.4x109/lit‬הן‪:‬‬

‫•‬

‫אלרגיה‬

‫•‬

‫זיהום פרזיטי‬

‫•‬

‫ריפוי מזיהום חריף‬

‫•‬

‫מחלות עור שונות‪ ,‬פסוריאזיס‬

‫•‬

‫‪Pulmonary eosinophilia‬‬

‫•‬

‫הוצ'קין לימפומה‪ ,‬שם תאי ‪ T‬משחררים ‪ Il-5‬שמעודד הגברת אאוזינופילים‬

‫•‬

‫גידולים ממאירים‬

‫•‬

‫טיפול ב‪GM-CSF-‬‬

‫‪47‬‬

‫‪Basophilic leucocytosis (basophilia)>100/ul‬‬ ‫עליה בספירת הבזופילים מעבר ל‪ 0.1x109/lit-‬אינה נפוצה‪ .‬זהו תא די נדיר בסירקולציה‪.‬‬ ‫הסיבות הן‪:‬‬

‫•‬

‫לרוב תהליך ‪ myeloproliferative‬כמו לויקמיה או פוליציטמיה וורה‬

‫•‬

‫‪myxoedema‬‬

‫•‬

‫אבעבועות רוח‪/‬שחורות‪ ,‬דלקות‬

‫•‬

‫‪Ulcerative colitis‬‬

‫מצבים‬

‫עם‬

‫עלייה‬

‫ריאקטיבית של בזופילים‬

‫‪Monocytosis‬‬ ‫עליה בספירת המונוציטים מעבר ל‪ 0.8x109/lit-‬אינה נפוצה‪ .‬הסיבות לעליה זו הן‪:‬‬

‫•‬

‫זיהום כרוני בקטריאלי )שחפת‪ ,‬ברוצלוזיס‪ ,‬אנדוקרדיטיס‪ ,‬טיפוס(‬

‫•‬

‫נויטרופניה כרונית )המונוציטים מנסים לעלות כדי להתגבר על החסר בנויטרופילים(‬

‫•‬

‫גידולים ממאירים‬

‫•‬

‫מחלת הוצ'קין‬

‫•‬

‫טיפול ב‪ myeloid growth factors -‬כמו ‪.M-CSF, GM-CSF‬‬

‫‪Neutropenia‬‬ ‫באנשים לבנים נויטרופניה תוגדר כאשר ישנה ירידה מתת ל‪ (2.5x109/lit) 2500ul-‬או לחילופין מתחת ל‪1500ul-‬‬ ‫)‪ (1.5x109/lit‬באנשים שחורים או בערבים‪.‬‬ ‫כאשר הרמה יורדת מתחת לסף ‪ 0.5x109/lit‬הדבר יתבטא לרוב בזיהומים חוזרים )אפילו אם נמצאים בחדר‬ ‫סטרילי‪ ,‬כי הזיהום יהיה מהפלורה הטבעית במעי או בעור( וכאשר הרמה היא מתחת ל‪ 0.2-‬המצב הופך להיות‬ ‫חמור מאוד ונשקפת סכנת חיים אמיתית‪.‬‬ ‫ניתן לסווג את הנויטרופניות ע"פ מקורן‪:‬‬ ‫‪.1‬‬

‫‪Kostmann’s syndrome -Congenital‬‬ ‫בד"כ מדובר בפגם בחלק התוך‪-‬תאי של הרצפטור ל‪ .G-CSF -‬המחלה אוטוזומלית רצסיבית‪ .‬מתן‪G-‬‬ ‫‪ CSF‬יעיל במקרים אלה‪ ,‬אולם יש ‪ 2%‬סיכון להתפתחות לויקמיה‪ .‬לפני הטיפול ב‪ G-CSF -‬נעדיף לבצע‬ ‫‪.BMT‬‬

‫‪48‬‬

‫‪.2‬‬

‫‪-Drug induced‬‬ ‫חומרים אנטי‪-‬דלקתיים‪ ,‬אנטי‪-‬בקטריאליים‪ ,‬תרופות נגד התכווצויות‪ ,‬חלק מהתרופות האנטי‪-‬‬ ‫פסיכוטיות וטיפות עיניים מסויימות נגד גלאוקומה‪.‬‬ ‫הפגיעה יכולה להיות ישירה או לעורר תגובה אוטו‪-‬אימונית‪.‬‬

‫‪.3‬‬

‫אנמיה אפלסטית‬

‫‪.4‬‬

‫‪  racial or familial, cyclical -Benign‬אלו לא גורמות למחלה‪ .‬נויטרופניה ציקלית יכולה להתרחש‬ ‫לרוב בנשים‪ ,‬ותתבטא יחד עם הופעת זיהומי עור או ‪ GIT‬ופצעים בפה‪ .‬לרוב זה נעלם בבגרות‪.‬‬

‫‪.5‬‬

‫‪ .auto-immune, (lupus)SLE, Felty’s syndrome –Immune‬בסינדרום פלטי יש טחול ענק שבולע‬ ‫נויטרופילים‪ ,‬וכך רמתם יורדת בפריפריה‪.‬‬

‫‪.6‬‬

‫‪viral or post viral, HIV, influenza -Infectious‬‬

‫‪.7‬‬

‫בעקבות טיפול כימותרפי או הקרנות‬

‫הביטוי הראשון של נויטרופניה הוא בד"כ זיהומים חוזרים בחלל הפה‪ ,‬הגרון והאנוס‪ .‬הזיהומים עלולים להביא‬ ‫להופעת כיבים כואבים ונוקשים‪ .‬החולה עלול להידרדר מהר מאוד לספסיס גם בעקבות חשיפה לחיידקים‬ ‫אופרטוניסטיים‪.‬‬

‫‪49‬‬

‫‪:LYMPHOCYTES AND THEIR BENIGN DISORDERS‬‬ ‫הלימפוציטים – הרחבה ‪:‬‬ ‫לימפוציטים הם התאים הקומפטנטים אימונולוגית אשר מסייעים לפאגוציטים בהגנה על הגוף כנגד זיהום‬ ‫ופולשים חיצוניים אחרים‪ .‬הם מוסיפים ספציפיות להתקפה ומאפשרים את הזיכרון החיסוני‪.‬‬ ‫בחיים הפוסט‪-‬עובריים מח העצם ותימוס הם שני אתרי היצירה הראשוניים של הלימפציטים‪ ,‬האיברים‬ ‫השניוניים הם בלוטות הלימפה‪ ,‬טחול ורקמות לימפתיות באיברים שונים‪.‬‬

‫הלימפציטים באדם מתחלקים לשלוש אוכלוסיות‪:‬‬ ‫‪-B cells .1‬‬ ‫תאים אלה נוצרים במח העצם אך האתר בו הם הופכים לתאים בוגרים אינו ידוע‪ .‬בציפורים הדבר קורה‬ ‫בבורסה ע"ש פבריציוס‪ ,‬אך באדם טרם נמצא האיבר המקביל‪.‬‬

‫‪-T cells .2‬‬ ‫אף הם נוצרים במח העצם‪ ,‬הם עוברים לתימוס בו הם עוברים הבשלה והופכים לתאי ‪ T‬בוגרים בזמן‬ ‫מעבר מהקורטקס למדולה‪ .‬במהלך זה חלה השמדה של תאים אוטו‪-‬אימוניים עוברים סלקציה שלילית‬ ‫ומושמדים ואילו תאים שמזהים את ה‪ HLA -‬האנושי עוברים סלקציה חיובית‪ .‬בסופו של דבר ניתן‬ ‫להבחין בשתי אוכלוסיות שונות‪ :‬תאי ‪ (helpers) CD4‬ותאי ‪) CD8‬ציטוטוקסיים(‪ .‬בנוסף כל תא מבטא‬ ‫אחד משני סוגי ‪ TCR‬הטרו‪-‬דימריים‪ (90%) ab :‬או ‪.(10%) gd‬‬

‫‪-Natural Killer cells .3‬‬ ‫אלה תאים ציטוטקסיים שמבטאים ‪ CD8‬אך אינם מבטאים ‪ .TCR‬אלה תאים גדולים בעלי גרנולות‬ ‫ציטופלזמתיות אשר מבטאים ‪ CD56 ,(Fc Receptor) CD16‬ו‪ .CD57-‬מטרה מרכזית של תאים אלה‬ ‫היא להרוג תיאם אשר אינם מבטאים ‪ HLA‬מסוג ‪ -1‬אלה בד"כ תאי גידול או תאים נגועים בווירוס‪.‬‬ ‫הדבר נעשה ע"י ביטוי רצפטורים ל‪ HLA-‬ע"פ ממברנת התא‪ ,‬כאשר חל קישור בין הרצפטור לליגנד‬ ‫מועבר סיגנל אינהיביטורי לתא ‪ ,NK‬בהעדר אות זה תא חל הרג תא המטרה‪ .‬בנוסף לתאי ‪ NK‬יכולת‬ ‫‪ -ADCC‬יכולת זיהוי ‪ Fc‬של נוגדן קשור והרג תא המטרה‪.‬‬

‫‪50‬‬

‫‪:Lymphocyte circulation‬‬ ‫הלימפוציטים מגיעים במהירות‪,‬דרך וורידים וכלי לימפא אל בלוטות לימפא או הטחול‪.‬‬ ‫תאי ‪ T‬מאכלסים את האזורים הפריפוליקולריים של קורטקס הבלוטות ובהיקף הטחול‪.‬‬ ‫תאי ‪ B‬מתרכזים בפוליקולים‪ ,‬ב‪ Medullary cords -‬ואזור סב‪-‬קפסולרי של בלוטות הלימפא ובמרכז הטחול‪.‬‬ ‫לאחר מכן התאים חוזרים לדם הפריפרי דרך כלי הלימפא‪ ,‬בדם ו‪ germinal centers-‬יש יותר תאי ‪ T‬ותאי ‪CD4‬‬ ‫הם הדומיננטיים‪ .‬לעומת זאת במח העצם ובמעי יש עדיפות לתאי ‪ CD8‬ותאי ‪.B‬‬

‫‪:Immunoglobulins‬‬ ‫זוהי קבוצה הטרוגנית של חלבונים אשר מיוצרים ע"י תאי ‪ B‬ותאי פלזמה שתפקידם לקשור את האנטיגן‪ .‬הם‬ ‫מתחלקים ל‪ 5-‬איזטיפים‪ G, A, M, D :‬ו‪.E-‬‬ ‫‪ IgG‬הוא הנוגדן הנפוץ ביותר )כ‪ 80%-‬כל האימונוגלובולינים(‪ IgM .‬נוצר ראשון בתגובה לאנטיגן ואחריו נוצר‬ ‫‪ IgG‬ולתקופות ממושכות יותר‪ .‬אותו התא יכול לעבור מסינטזת ‪ IgM‬ל‪ IgA . IgE, IgD, IgA,IgG -‬הוא‬ ‫האימונוגלובולין העיקרי בהפרשות‪ ,‬בעיקר במערכת הגסטרואינטסטינלית‪ IgE .‬ו‪ IgD-‬מהווים רק פרקציה‬ ‫קטנה )מעורבים בעיקר בתגובת רגישות יתר(‪.‬‬ ‫כל האימונוגלובולינים בנוים בצורה דומה‪ 2 :‬שרשראות כבדות‪ ( γ) :‬ב‪ ( α) ,IgG -‬ב‪ (µ ) ,IgA -‬ב‪ ( δ) ,IgM -‬ב‪-‬‬ ‫‪ IgD‬ו‪ ( ε)-‬ב‪ ,IgE -‬ומשתי שרשראות קטנות –) ‪ (κ‬או )‪ – ( λ‬אשר משותפות לכל חמשת האימונוגלובולינים‪.‬‬ ‫לשרשראות הקלות והכבדות יש אזורים עם וריאביליות גבוהה אשר מקנים לאימונוגלובולינים את הספציפיות‬ ‫שלהם‪ ,‬ואיזורים קבועים אשר בהם יש התאמה מלאה בח‪ .‬האמיניות בכל הנוגדנים של אותו איזוטיפ‪.‬‬ ‫התפקיד העיקרי של האימונוגלובולינים הוא הגנה על הגוף מפני מיקרואורגניזמים זרים‪.‬‬

‫‪51‬‬

‫אולם‪ ,‬הם גם משחקים תפקיד מרכזי בפתוגנזה של מספר מחלות המטולוגיות‪:‬‬ ‫‪ .1‬הפרשה של אימונוגלובולין ספציפי מאוכלוסייה מונוקלונלית של לימפוציטים או תאי פלסמה מתקיימת‬ ‫במאקרוגלובולינמיה‪ ,‬במרבית ממקרי ה‪.MULTIPLE MYELOMA -‬‬ ‫‪ .2‬חלבוני ‪ BENCE-JONES‬המצויים בשתן במספר מקרי מיאלומה מורכבים מהפרשה מונוקלונלית של‬ ‫שרשראות קלות או של פרגמנטים של השרשראות הקלות )‪ κ‬או ‪.( λ‬‬ ‫‪ .3‬נוגדנים שמזהים את העצמי הם בסיס למס' מחלות אוטו‪-‬אימוניות‬

‫התגובה החיסונית‪:‬‬ ‫התכונה הייחודית של לימפוציטים היא לעורר תגובה חיסונית ספיציפית‪.‬‬ ‫ספיציפיות זו מושגת ע"י נוכחות רצפטורים ספיציפיים על פני התאים‪.‬‬ ‫המערכת מורכבת מהרבה קלונים‪ ,‬כל קלון מכיל רצפטור ייחודי אשר יוכל להקשר למס' אנטיגנים מוגבל‪.‬‬ ‫הרצפטור של תאי ‪ B‬הוא האימונוגלובולין שיופרש לאחר הפעלת התא‪ .‬הרצפטור של תאי ‪ ,TCR ,T‬מורכב יותר‬ ‫אך גם הוא דומה לאימונוגלובולין‪.‬‬ ‫הווריאביליות של הרצפטורים מושגת בתהליך ההתבגרות של תאים עקב רקומבינציות ברמת הגנים ל‪ TCR-‬או‬ ‫לאימונוגלובולינים‪ .‬אם כן‪ ,‬רק הקלונים שיוכלו לזהות את האנטיגן הספיציפי ישופעלו ויתחילו בפרוליפרציה‬ ‫ובתהליך ההתבגרות‪ -‬זהו בעצם תהליך ה‪.clonal selection-‬‬ ‫למקרופגים ייחודים‪ ,‬תאים דנדריטיים‪ ,‬יש תפקיד חשוב בעיבוד האנטיגן טרם זיהויו ע"י לימפציטים‪.‬‬ ‫תאי ‪ DC‬נודדים באיטיות )התנועה מוגברת ע"י תהליך דלקתי( מהדם לרקמה‪ .‬תאים אלה יכולים להיות‬ ‫משופעלים ע"י שורה ארוכה של גורמי‪ ds RNA ,LPS ,IL-1 ,TNF :‬או תאי ‪ .T‬לאחר ששופעלו הם נודדים‬ ‫לבלוטות לימפא‪ ,‬שם ישפעלו את הקלון המתאים של תאי ‪ T‬או ‪.B‬‬ ‫תאי ‪ ,T‬בשונה מתאי ‪ ,B‬אינם מסוגלים לקשור אנטיגן חופשי אלא רק אנטיגן על פני מולקולת ‪ MHC‬על פני‬ ‫‪ .APC‬אם כן‪ ,‬תא ‪ T‬מזהה לא רק את האנטיגן אלא גם את ה‪ MHC -‬העצמי‪ MHC-II -CD4 :‬ואילו ‪-CD8‬‬ ‫‪ TCR .MHC-I‬קשור למולקולת ‪ CD3‬שאף היא נחוצה לצורך מעבר אות תקין‪ -‬האות גורם לשחרר שורה של‬ ‫ציטוקינים וגורמי גידול הגורמים לפרוליפרציה של תאי ‪ (Th1) T‬ותאי ‪.(Th2) B‬‬

‫‪52‬‬

‫‪:Lymphocytosis‬‬

‫•‬

‫קורה לעיתים בילדים בתגובה לזיהום אשר באדם מבוגר גורר עליה בספירת נויטרופילים‪.‬‬

‫•‬

‫זיהום ווירלי )‪(EBV, CMV, HHV‬‬

‫•‬

‫לויקמיה‬

‫•‬

‫‪thyrotoxicosis‬‬

‫•‬

‫לימפומה מסוג ‪ non‬הוצ'קין‪.‬‬

‫‪:Lymphopnea‬‬ ‫ירידה בספירת הלימפוציטים קשורה בד"כ ב‬

‫•‬

‫כשל של מח העצם‬

‫•‬

‫טיפול אימונוסופרסיבי‬

‫•‬

‫מחלת הוצ'קין‬

‫•‬

‫כשל חיסוני )בעיקר ‪.(AIDS‬‬

‫‪:Infectious Mononucleosis‬‬ ‫המחלה נגרמת באופן ראשוני ע"י וירוס ה‪ EBV-‬ומתפרצת רק בחלק קטן מהמודבקים‪.‬‬ ‫המחלה מאופיינת ע"י לימפוציטוזיס שנגרם ע"י ‪ clonal expansions‬של הקלון נגד תאי ה‪ B-‬שהודבקו ב‪.EBV-‬‬ ‫המחלה מלוות בכייל גבוהה של נוגדנים הטרופיליים )המגיבים עם תאים של מינים אחרים( אשר מגיבים עם‬ ‫תאים אדומים של כבשים‪ ,‬סוסים או בקר‪ .‬סינדרום קליני דומה ללא נוגדנים הטרופיליים עלול להתפתח‬ ‫במבוגרים צעירים עם טוקסופלזמוזיס או ‪ CMV‬וזיהומים ויראליים אחרים‪.‬‬ ‫הסימנים הקליניים מופעים בד"כ בצעירים‪ ,‬לאחר תקופה דגירה של מספר ימים מופיעה חולשה‪ ,‬מלזיה )הרגשה‬ ‫כללית לא טובה(‪ ,‬כאבי ראש‪ ,‬קשיון צוואר ושיעול יבש‪ ,‬דלקת גרון‪ ,‬חום‪ ,‬פריחת עור‪ ,‬הגדלת טחול וכבד ונפיחות‬ ‫בלוטות הלימפה בצוואר‪.‬‬ ‫במשטח דם ניתן לראות ‪:‬‬ ‫א‪ .‬ריבוי לימפוציטים‪.‬‬ ‫ב‪ .‬טרומבוציטופניה מתונה‪.‬‬ ‫ג‪ .‬ריבוי לימפוציטים אטיפיים‪.‬‬ ‫ד‪ .‬בנוסף נפוצה הפרעה בתפקודי הכבד‪.‬‬ ‫מרבית החולים מחלימים החלמה מלאה תוך ‪ 6 - 4‬שבועות לאחר הסימפטומים ההתחלתיים‪ .‬עם זאת‪ ,‬ההחלמה‬ ‫עלולה להיות איטית וכרוכה בתחושת בחילה ובתרדמת חמורה‪.‬‬

‫‪53‬‬

‫כשל חיסוני‪:‬‬ ‫מס' גדול של פגמים במע' עלול להוביל לתגובה לקויה לזיהומים‪.‬‬

‫חסר ראשוני של תאי ‪) T‬כמו למשל באיידס( מוביל לא רק לנטייה לזיהומים חיידקיים אלא גם לזיהומים‬ ‫וירליים‪ protozoal ,‬ופונגליים‪ ,‬כמו כן פגם בתאי ה‪ T-‬עלול לגרום לתפקוד לקוי של תאי ‪ B‬והופעת גידולים‬ ‫ממאירים‪ .‬במקרים אחרים פגם ראשוני הוא דווקא בתאי ‪ B‬או ‪.APC‬‬ ‫נסכם את הסיבות לכשל חיסוני בטבלה הבאה‪:‬‬

‫‪54‬‬

‫סינדרום הכשל החיסוני הנרכש )‪:(HIV‬‬ ‫מבנה הוירוס ‪:‬‬ ‫הוירוס מכיל רנ"א המקדד לשלוש קב' של גנים מבניים המקדדים חלבונים ויראליים וגנים אחרים שמקודדים‬ ‫לחלבונים המווסתים חלוקה ויראלית‪.‬‬ ‫שלוש קב' של גנים סטרוקטורליים ‪:‬‬ ‫‪) GAG .1‬אנטיגנים הספציפים לקבוצה( מקדדים לחלבונים שמרכיבים את חלקיק הוירוס‪ ,‬לדוגמא ‪, P24‬‬ ‫אשר ניתן לגלות אותו בסרום של מספר חולים המודבקים ‪HIV‬‬ ‫‪.2‬‬

‫‪ POL‬מקודדים ל‪ REVERSED TRANSCRIPTASE -‬אשר ממיר רנ"א לדנ"א בתאי המאכסן ועבור‬ ‫אנזימים אחרים;‬

‫‪ ENV .3‬שמקודד חלבוני מעטפת‪.‬‬ ‫מנגנון הדבקה ‪:‬‬ ‫‪ HIV‬מייצר את האפקטים הדומיננטיים שלו דרך הדבקה של תאי ‪.CD4 T Helper‬‬ ‫חלק מתאי ‪ CD4‬עוברים ליזיס ישירות ע"י השיעתוק של ‪ , HIV‬אבל הוירוס נשאר רדום ברוב התאים‬ ‫המאכסנים אשר אינם מוכרים ע"י המערכת החיסונית של החולה‪ .‬כאשר תאי ‪ T‬המודבקים בווירוס רדום‬ ‫משופעלים‪ ,‬הווירוס עובר שיעתוק שבעקבותיו נגרם מוות לתא‪.‬‬ ‫מקור השיפעול יכול להיות בווירוסים אחרים‪ ,‬שיחרור ציטוקנים מתאי ‪ B‬אחרים או ע"י אנטיגנים המוצגים ע"י‬ ‫תאים מציגי אנטיגן‪ .‬האנטיגן ‪ CD4‬כנראה מהווה את הרצפטור העיקרי של ‪ ,HIV‬ותאים מציגי אנטיגן מסוג‪+‬‬ ‫‪ CD4‬הם גם אתר חשוב לשיעתוק הויראלי‪.‬‬

‫‪55‬‬

‫סיווג ‪:‬‬

‫דיאגנוזה‪:‬‬ ‫‪ .1‬חסר תאי העזר מסוג ‪ T‬גורם לירידה ביחס ‪ (SUPPRESSOR :HELPER ) CD8 :CD4‬מערך נורמלי‬ ‫של ‪ 1.5-2.5:1‬לפחות מ‪.1:1 -‬‬ ‫‪ .2‬הדבקות ב‪ HIV -‬מאושרת ע"י גילוי סרולוגי של נוגדנים לאחד מאנטיגני ה‪ HIV -‬ע"י ‪ ELISA‬או ע"י‬ ‫‪.WESTERN BLOT‬‬ ‫‪ .3‬אישור גם יכול להתקבל ע"י גילוי של אנטיגני ‪ HIV‬בדם או תרבית חיובית של הווירוס‪.‬‬

‫**תקופת ההשהיה בין ההדבקה וקבלת בדיקת נוגדנים חיובית היא בד"כ מספר חודשים‪.‬‬ ‫לימפדנופתיה‪:‬‬ ‫הגדלה של בלוטות הלימפה‪ .‬יכולה לנבוע מ‪:‬‬

‫•‬

‫זיהום חיידקי )שחפת(‪ /‬ויראלי ודלקת‬

‫•‬

‫גידול – קרצינומה בשד‪ ,‬סרטן קיבה‪ ,‬הוג'קין ליפומה‬

‫•‬

‫לויקמיה‬

‫•‬

‫פעילות יתר של בלטת התריס‬

‫זה יכול להיות מצב רב מערכתי‪ ,‬קשריות הלימפה יגדלו בכל מקום בגוף‪.‬‬

‫‪56‬‬

‫הערכת שורה לבנה ‪:‬‬

‫‪57‬‬

‫‪2 - Anemia‬‬ ‫ד"ר עידית קורן ‪ ,‬ד"ר צילה צוקרמן‬

‫היכרות – מהי אנמיה ?‬ ‫הגדרת האנמיה ‪:‬‬ ‫אנמיה בדרך כלל מוגדרת כריכוז המוגלובין בדם שנמוך מ‪ 13.5g/dl-‬בגברים בוגרים ופחות‬ ‫מ‪ 11.5g/dl-‬בנשים בוגרות‪.‬‬ ‫ירידה בהמוגלובין מלווה בדרך כלל בירידה בספירת הכדוריות האדומות ובהמטוקריט‬

‫‪(packed cell‬‬

‫)‪ volume=PCV‬אולם מדדים אלו יכולים להיות נורמאלים בחולים מסוימים בעלי רמת המוגלובין נמוכה )ולכן‬ ‫גם הם יוגדרו כאנמיים(‪ .‬הערכים הנורמאליים מסוכמים בטבלה‪.‬‬ ‫המדדים ‪:‬‬ ‫מדד‬

‫זכר‬

‫נקבה‬

‫המוגלובין ]‪[g/dl‬‬

‫‪13.5-17.5‬‬

‫‪11.5-15.5‬‬

‫המטוקריט )‪[%] (PCV‬‬

‫‪40-52‬‬

‫‪36-48‬‬

‫ספירת כדוריות אדומות ]‪[x 1012/l‬‬

‫‪4.5-6.5‬‬

‫‪3.9-5.8‬‬

‫כמות המוגלובין ממוצעת לכדורית‬

‫‪27-34‬‬

‫]‪Mean Cell Hemoglobin (MCH) [pg‬‬ ‫נפח כדורית ממוצע ]‪Mean Cell Volume (MCV) [fl‬‬

‫‪80-95‬‬

‫נפח המוגלובין ממוצע לכדורית ‪Mean cell hemoglobin‬‬ ‫]‪Concentration (MCH) [g/dl‬‬

‫‪30-35‬‬

‫סיווג על פי ‪: Grades‬‬

‫‪58‬‬

‫מנגנון האנמיה ‪:‬‬ ‫לאחר אובדן דם אקוטי ומסיבי‪ ,‬האנמיה לא מופיעה מייד‪ ,‬כיוון שסך כל נפח הדם ירד‪ .‬תוך יום נפח הפלסמה‬ ‫מוחזר ואז תבוא האנמיה לידי ביטוי‪ .‬יצירה מחדש של מסת ההמוגלובין דורשת זמן רב יותר‪ .‬הסימנים הקליניים‬ ‫הראשוניים של אובדן דם רב נובעים‪ ,‬אם כן‪ ,‬מירידה בנפח הדם ולא מאנמיה‪.‬‬ ‫מהתבוננות בתמונת הדם של החולה או לחילופין מהתרשמות ממגוון הנתונים )‪ (PCV, MCV, MCH‬ניתן להגיע‬ ‫למסקנה בדבר הסיבה לאנמיה‪.‬‬ ‫נביא מס' דוגמאות‪:‬‬ ‫מיקרוציטית‪ ,‬היפוכרומטית‬

‫נורמוציטית‪ ,‬נורמוכרומטית‬

‫מאקרוציטית‬

‫‪MCV < 80 fl‬‬

‫‪MCV 80-95 fl‬‬

‫‪MCV > 95 fl‬‬

‫‪MCH < 27 pg‬‬

‫‪MCH > 26 pg‬‬

‫•‬

‫חסר ברזל‬

‫•‬

‫תלסמיות‬

‫•‬

‫אנמיה של מחלה‬ ‫כרונית )דימום כרוני(‬

‫•‬

‫הרעלת עופרת‬

‫•‬

‫אנמיה סידרובלסטית‬ ‫)פגיעה בפרוטופריטין‬

‫מגלובלסטיות‪ :‬חסר בוויטמין‬ ‫המוליטיות‬

‫•‬

‫אנמיות‬ ‫רבות‬

‫•‬

‫אנמיות משניות‬

‫•‬

‫לאחר אובדן דם רב‬

‫•‬

‫כשל של מח העצם‬

‫•‬

‫מחלת כליה‬

‫שב‪(heme-‬‬

‫‪ B12‬או חומצה פולית‪ .‬נפוץ‬ ‫בעיקר בצמחונים ולסובלים‬ ‫מפגם בקיבה‪ ,‬הדבר מלווה‬ ‫בשינוים גם בשורה לבנה‪.‬‬

‫לא מגלובלסטיות‪ :‬אלכוהול‪,‬‬ ‫מחלות כבד‪ ,‬מיילודיספלזיה‪,‬‬ ‫אנמיה אפלסטית‪.‬‬

‫סיבות מרכזיות לאנמיה – הרחבה ‪:‬‬ ‫‪ .1‬בנוסף ישנה משמעות לצורה ואחידות כדוריות הדם‪:‬‬ ‫כדוריות דם מעוותות או בעלות גודל שונה מהוות סימן לפתולוגיה וגורמות להרס מואץ של כדוריות דם‬ ‫בטחול‪.‬‬ ‫‪ .2‬בפעמים רבות אנמיה נובעת מהפרעה ביצירת ה‪ RBC -‬בלשד העצם )מחוסר ‪ ,EPO‬מחוסר תגובה‬ ‫ל‪ EPO -‬או מחסרים בויטמינים או אבני בניה של ‪: (RBC‬‬ ‫יכולות להיות גם הפרעות אחרות בלשד העצם שיפגמו באריטרופואזה‪ ,‬לדוגמה‪ :‬לויקמיה או כשסרטנים‬ ‫מסוימים כגון שד ‪ /‬ריאה‪ ,‬שולחים גרורות אל לשד העצם‪ .‬במקרים אלה תאים לא תקינים ממלאים את‬ ‫לשד העצם ואין מקום לאריטרופואזה‪.‬‬ ‫מצב אחר‪ ,‬בעיה קלונלית בתא האב‪ ,‬ואז כל ‪ 3‬שורות התאים יפגעו‪.‬‬

‫‪59‬‬

‫‪ .3‬הרס ‪ RBC‬מוגבר בפריפריה ‪:‬‬ ‫אלו אנמיות המוליטיות‪ ,‬ה‪ RBC -‬לא שורד ‪ 120‬יום‪.‬‬

‫פתוגנזה ‪:‬‬ ‫הופעת תסמיני האנמיה תלויה בקצב התפתחות האנמיה‪ .‬אם הירידה בהמוגלובין איטית‪ ,‬אז החולה סובל פחות‪.‬‬ ‫יש גם השפעה לגיל החולה‪ ,‬ילד סובל פחות ממבוגר‪ .‬מבוגר סובל יותר כי יש לו מחלות נלוות בהן יש כבר בעיה‬ ‫בחמצון הרקמות )עישון‪ -‬ריאות פגומות‪ ,‬אוטם שריר הלב(‪ ,‬ובמקרים אלה יהיו לו יותר תסמינים גם אם יש‬ ‫ירידה קטנה ב‪ .Hb -‬בצעירים‪ ,‬לעומת זאת‪ ,‬יכולים להיות מקרים של ‪ Hb‬נמוך והמצב אפילו אינו מורגש‪.‬‬ ‫המוגלובין נמוך יכול להופיע בחיילים בעקבות מתן מנות דם מרובות‪ ,‬בבחורות בגלל מחזור‪ ,‬ובשני המינים בגלל‬ ‫מיעוט ברזל במזון‪.‬‬ ‫יש להבדיל בין משהו כרוני לפתאומי‪ .‬אנמיה פתאומית יכולה לקרות בגלל איבוד דם מאסיבי‪ .‬אז תהיה רגנרציה‬ ‫מהירה אם לשד העצם תקין‪ .‬אם הדימום קשה‪ ,‬אז צריך להוסיף ברזל כדי שתהיה רגנרציה שלמה ומלאה‪.‬‬

‫סיבות אפשריות לאנמיה ‪:‬‬ ‫לרוב באנמיה ספירת הרטיקולוציטים עולה‪ ,‬בגלל העלייה ב‪.EPO -‬‬ ‫יש מקרים בהם הרטיקולוציטים לא עולים‪:‬‬ ‫א‪.‬‬

‫כשיש מחלה במח העצם‪:‬‬ ‫‪ .1‬היפופלזיה‪.‬‬ ‫‪ .2‬חדירה של קרצינומה‪.‬‬ ‫‪ .3‬מחלה ממארת ‪ :‬לימפומה‪ ,‬מיילומה‪ ,‬לויקמיה אקוטית‪.‬‬ ‫‪ .4‬שחפת‪.‬‬

‫ב‪.‬‬

‫חסרים בחומרי בניין‪ :‬חסר ברזל‪ ,‬חסר ויטמין ‪ ,B12‬חסר ח‪.‬פולית‬

‫ג‪.‬‬

‫חסר ב‪ ,EPO -‬במחלת כליות‪.‬‬

‫ד‪.‬‬

‫צריכת חמצן פחותה ברקמות‪ ,‬חסר חלבונים‬

‫ה‪.‬‬

‫אריטרופואזה לא אפקטיבית‪:‬‬ ‫‪ .1‬תלסמיה ‪. major‬‬ ‫‪ .2‬אנמיה מגלובלסטית‪.‬‬ ‫‪ .3‬מיילודיספלזיה‪.‬‬ ‫‪ .4‬מיילופיברוזיס‬

‫‪60‬‬

‫מהי אריטרופואזה לא אפקטיבית? זה יכול להוביל להמוליזה אינטרה‪-‬מדולרית‪ .‬האריטרובלאסטים‬ ‫המתפתחים במח העצם מעוכלים שם ע"י מקרופאגים‪ ,‬ולא מספיקים לייצר תאים בוגרים‪ .‬אז נראה‬ ‫בילירובין עקיף גבוה בסרום‪ ,‬וגם ‪ LDH‬גבוה )לקטאט דהידרוגנאז(‪ .‬ונראה גם ספירת רטיקולוציטים‬ ‫נמוכה‪.‬‬

‫סימפטומים של אנמיה‪:‬‬ ‫כאשר החולה מופיע עם סימפטומים‪ ,‬הם בדרך כלל יהיו‪:‬‬ ‫א‪.‬‬

‫קוצר נשימה‪ :‬בייחוד בזמן פעילות גופנית‪ ,‬ואם האנמיה ממושכת אז יהיה קוצר נשימה גם במאמצים‬ ‫קטנים‬

‫ב‪.‬‬

‫חולשה ועייפות‬

‫ג‪.‬‬

‫סחרחורות‬

‫ד‪.‬‬

‫הפרעה בתפקוד ובקוגניציה‬

‫ה‪.‬‬

‫ישנוניות‬

‫ו‪.‬‬

‫פלפטציות )התלונה העיקרית(‬

‫ז‪.‬‬

‫כאבי ראש עם תחושת הולם בראש‪.‬‬

‫ח‪.‬‬

‫בחולים מבוגרים יותר יכולים להופיע סימפטומים של כשל לבבי‪ ,‬אנגינה פקטוריס או בלבול‪.‬‬

‫ט‪.‬‬

‫הפרעות בראיה בשל שטפי דם ברשתית יכולות להופיע באנמיות חמורות מאד‪ ,‬בייחוד כאלו המתפתחות‬ ‫במהירות‪ .‬זה מצב נדיר‪.‬‬

‫י‪.‬‬

‫חיוורון ברקמות מוקוזיות )אין להסתמך על צבע העור בלבד(‬

‫יא‪ .‬טכיקרדיה ולב מוגדל‬ ‫יב‪ .‬החמרה של תסמונת תעוקתית קודמת‪ ,‬בגלל היצרות בכלי דם כליליים‪.‬‬ ‫יג‪.‬‬

‫רשרוש בסיסטולה )בייחוד ב‪ -(apex -‬ההפרעות במערכת הקרדיווסקולריות‪ ,‬זרימה היפרדינמית‪ .‬בעיות‬ ‫אלו עלולות אף להביא לאי ספיקת לב )בעיקר בזקנים( ומוות‪.‬‬

‫יד‪ .‬הפרעות במערכת החיסון ומערכת המין‪.‬‬ ‫טו‪ .‬דיספאגיה‪ :‬הפרעה נדירה מאוד‪ .‬כאן קפל רירית ושט מפריעה לבליעה‪ ,‬וגם מקשה על כניסת הברזל לגוף‪.‬‬ ‫טז‪ .‬סינדרום ‪ :PICA‬זהו פיתוח רעב לדברים ביזאריים‪ .‬גם זה נדיר‪.‬‬ ‫‪ o‬באופן כללי אדם צעיר‪ ,‬ללא הפרעות קרדיווסקולריות‪ ,‬יוכל לעמוד במצב אנמי ביתר קלות מאדם מבוגר‬ ‫הסובל מהפרעות אלה‪.‬‬ ‫‪ o‬סימנים אלה לא בולטים במיוחד באנמיה כרונית משום שהגוף מספיק להסתגל למצב החדש‪ ,‬לעומת זאת‬ ‫באנמיה אקוטית הסימנים בולטים מאוד ואף עלולים להתלוות אליהם סימנים של הלם‪ ,‬כגון תחושת‬ ‫קור‪ ,‬זיעה קרה ועוד‪...‬‬

‫‪61‬‬

‫‪ o‬לאנמיות שונות יש סימנים שונים המאפיינים אותן‪ ,‬על כך בפירוט רב יותר בהרצאות על אנמיות‪.‬‬

‫‪62‬‬

‫אנמיה מיקרוציטית – ‪: Hemoglobinopathies‬‬ ‫כללי ‪:‬‬ ‫המוגלובינופתיות הן מחלות בהן ש בעיה בגלובינים ב‪ ,Hb -‬ביצור או בבניה שלהם‪.‬‬ ‫תלסמיות הן מחלות בהן יש יצור מופחת של אחת משרשרות הגלובינים
אלה ‪ 4‬שרשראות הבנויות תמיד משני‬ ‫זוגות הומולוגים שעוטפים את קבוצת ה‪ .heme -‬התוצאה היא שאין סינתזה של המוגלובין תקין‪.‬‬ ‫הפרעות גנטיות בייצור ה‪ Hb -‬הן הבעיות הגנטיות הנפוצות ביותר בעולם )באזורים טרופיים וסוב‪-‬טרופיים נפוצה‬ ‫אנמיה חרמשית; תלסמיות נפוצות במיוחד באגן הים התיכון )‪ (β‬והמזרח הרחוק )‪.((α‬‬ ‫פגם גנטי בגנים לגלובינים יכול להביא לייצור ‪ Hb‬פגום )ואז ייווצרו אגרגטים‪ ,‬כך באנמיה חרמשית(‪ ,‬או להביא‬ ‫לייצור מופחת של שרשרות הגלובין )תלסמיה(‪.‬‬

‫מולקולת ההמגלובין בעובר ובבוגר‪:‬‬ ‫אמבריולוגיה של הגלובינים מסוכמת באיור הבא‪:‬‬

‫קלסיפיקציה ‪:‬‬ ‫‪ o‬ניתן לראות כי לפני הלידה ישנו ביטוי של גלובינים ‪ ε‬ו‪-‬‬

‫‪ξ‬‬

‫שמרכיבים את ההמגלובין העוברי‪ .‬גלובינים‬

‫אלה אינם מתבטאים לאחר הלידה ולכן אינם חשובים לדיוננו‪.‬‬ ‫‪ o‬שרשראות ‪ α‬מתחילות להתבטא בשליש הראשון של ההיריון ומגיעות לערך יציב כבר בלידה‪.‬‬ ‫‪ o‬שרשראות ‪ γ‬מיוצרות החל מהשליש השני להריון‪ ,‬מגיעות לשיא בחודש השישי ומספרן הולך ויורד עד‬ ‫שמגיע לערך נמוך וקבוע בגיל שנה‪.‬‬ ‫‪ o‬שרשראות ‪ β‬מתחילות להיווצר קרוב ללידה ומחליפות כמעט לגמרי את שרשראות ה‪ γ -‬בשנה‬ ‫הראשונה לחיים‪ .‬כך שבמחצית השנייה של שנת החיים הראשונה התינוק מגיע לרמות ‪ HbA‬תקינות‪.‬‬

‫‪63‬‬

‫הסיבות המרכזיות לפגם ‪:‬‬ ‫בתינוק שנולד רוב ההמוגלובין הוא ‪ ,HbF‬ואם הוא לא מוחלף ב‪ , HbA-‬הבעיה היא לרוב בשרשרות ‪. β‬‬ ‫שרשראות ‪ δ‬מתחילות להתבטא בשיעור נמוך קרוב ללידה וערכן נשאר נמוך וקבוע לאורך כל החיים‪ .‬כמות ה‪-‬‬ ‫‪ HbA2‬היא מזערית‪ ,‬חשובה בעיקר לדיאגנוסטיקה‪.‬‬ ‫באדם הבוגר והבריא מוצאים ‪ 3‬סוגים של ‪ .Hb‬כ‪ 96%-‬מה‪ Hb-‬הוא המגלובין ‪ HbA‬המורכב מ‪ α 2 β 2 -‬בנוסף כ‪-‬‬ ‫‪ 1%‬הוא ההמגלובין פטלי ‪ HbF‬המורכב מ‪ α 2γ 2 -‬ובנוסף כ‪ 3.5%-‬הם ‪. α 2δ 2 ,HbA2‬‬

‫‪64‬‬

‫גנטיקה ‪:‬‬ ‫הגנים לגלובינים נמצאים בשני לוקוסים‪:‬‬ ‫א‪ .‬גנים לגלובינים ‪ ε , δ , β‬ו‪ γ -‬נמצאים על כרומוזום ‪ .11‬ישנם ‪ 2‬גנים לשרשרת ‪ γ‬שנבדלים בחומצת אמינו‬ ‫אחת בלבד‪ .‬ל‪ β -‬ול‪ δ -‬יש רק גן אחד המקודד להם‪.‬‬ ‫פגם בכרומוזום ‪ β = 11‬תלסמיה‪.‬‬ ‫ב‪ .‬הגנים לגלובינים ‪ ξ‬ו‪ α -‬נמצאים על כרומוזום ‪ ,16‬כך שעל כל כרומוזום ישנם ‪ 2‬גנים לשרשרת ‪, α‬‬ ‫כלומר בכל אדם ישנם ‪ 4‬העתקים של גן ל‪ . α -‬ניתן לראות כי שרשרת ‪ α‬בעלת חשיבות רבה‪ ,‬כיוון שהיא‬ ‫מופיעה בכל סוגי ההמוגלובין‪.‬‬ ‫פגם בכרומוזום ‪ α = 16‬תלסמיה‪.‬‬

‫‪β‬‬

‫‪δ‬‬

‫‪Aγ‬‬

‫‪Gγ‬‬

‫‪α1‬‬

‫‪ε‬‬

‫‪Chromosome 11‬‬

‫‪α2‬‬ ‫‪Chromosome 16‬‬

‫לסיכום – המנגנונים המרכזיים לסממנים הקליניים ‪:‬‬ ‫•‬

‫‪Intracellular polymerization and Gelation of Hgb Molecules: Hgb S.‬‬

‫•‬

‫‪Suppression of globin synthesis: Thalassemia.‬‬

‫•‬

‫‪Denaturation of Unstable Hemoglobin: Unstable Hemoglobins.‬‬

‫•‬

‫‪Accumulation of Methemoglobin.‬‬

‫•‬

‫‪Abnormal O2 affinity: Hgb H, Bart and others.‬‬

‫‪65‬‬

‫‪ξ‬‬

‫‪ α‬תלסמיות‪:‬‬ ‫בכל אדם בריא ישנם ‪ 4‬גנים לשרשרת ‪. α‬‬

‫המחלה בד"כ נגרמת עקב חסר במס' גנים‪ ,‬הסימפטומים של המחלה הם ביחס ישיר למס' העתקים הגן‬ ‫החסרים‪ .‬ניתן להבדיל במס' חומרות של המחלה‪:‬‬ ‫‪ .1‬חסר בגן אחד או חסר של שני גנים )כאשר כל אחד על אלל שונה – נפוץ במזה"ת; או כששני הגנים על‬ ‫אותו אלל – אופייני לדרום מזרח אסיה(‪ :‬מוביל ל‪ . α -thalassaemia traits -‬זה נקרא גם ‪ ,minor‬או‬ ‫תלסמיה הטרוזיגוטית‪ .‬הסינדרום אינו מאופיין בסימנים קליניים כלשהם אך ניתן להבחין בו ע"פ‬ ‫תמונת הדם של הנשא‪.‬‬ ‫לא נראה שינוי באלקטרפורזה של כדוריות דם‪ ,‬לכן לא נוכל לזהות כך נשאים‪ .‬זה נובע מכך שהיחסים‬ ‫בין ההמוגלובינים השונים הוא תקין‪ ,‬אפילו שכמות שרשרות ה‪ α -‬יורדת‪.‬‬ ‫לנשאים יש רק אנמיה קלה והטחול עשוי להיות קצת מוגדל‪ ,‬אך בסה"כ הם די בריאים‪.‬‬

‫‪ .2‬מצב מורכב יותר קלינית הוא חסר בשלושה גנים‪ .‬מצב זה נקרא ‪ .HbH disease‬כאן החולה יראה‬ ‫סימני אנמיה המוליטית בינונית )‪ Hb‬יירד לרוב לרמה של ‪ ,(7-11g/dl‬בנוסף נראה כי התאים הם‬ ‫‪ mycrocytic‬ו‪ .hypochromic-‬באלקטרפורזה של כדוריות דם ותאי רטיקולוציטים ניתן להבחין בסוג‬ ‫פתולוגי של המגלובין ‪ HbH‬שמורכב משרשראות ‪ β‬בלבד ) ‪ .( β 4‬בסה"כ החולים סובלים מאנמיה‬ ‫המוליטית מאוזנת ללא תסמינים מיוחדים‪ .‬בגלל ההמוליזה הטחול יהיה קצת מוגדל‪ ,‬ויש עליה מסוימת‬ ‫בבילירובין העקיף‪.‬‬ ‫הבעיה עשויה להתבטא בזמן סטרס ומאמץ‪ ,‬אז אפשר לשקול עירוי ד כטיפול‪.‬‬

‫‪ .3‬המצב הקשה ביותר הוא חסר מלא של כל ‪ 4‬הגנים לגלובין ‪ . α‬הופעת גנוטיפ זה אפשרי רק אם שני‬ ‫ההורים חולים ב‪ HbH disease-‬או לחילופין נושאים חסר ב‪ 2 -‬גנים על אותו הכרומוזום )‪ .(minor‬מצב‬ ‫זה אינו מאפשר חיים וגורר מוות בתוך הרחם או מיד עם הלידה )‪ ,(hydrops fetalis‬כי כל ‪ Hb‬שנוצר הוא‬ ‫לא תקין‪ .‬בעוברים אלה מוצאים ‪ ( β 4) HbH‬או המגלובין מסוג ‪ ,( γ 4 ) BART‬המגלובינים אלה לא‬ ‫מאפשרים חילוף חומרים תקין‪ ,‬ומתרחשת המוליזה קיצונית‪ .‬בחסר המוגלובין יתפתחו אי ספיקת לב‬ ‫קיצונית‪ ,‬עד כדי מוות בלידה או אחרי מס' שעות מהלידה‪ ,‬וגם יתפתחו בצקות‪ .‬בלידה התינוק מפסיק‬ ‫לקבל‬

‫חמצן‬

‫מהשליה‪,‬‬

‫ובזמן‬

‫זה‬

‫הוא‬

‫חייב‬

‫מחלה זו נפוצה בדרום מזרח אסיה‪ .‬זה מצריך יעוץ טרום לידתי‪.‬‬

‫‪66‬‬

‫המוגלובין‬

‫תקין‬

‫כדי‬

‫לשרוד‪.‬‬

67

‫‪ β‬תלסמיות‪:‬‬ ‫אפיון החסר ‪:‬‬ ‫באדם נורמאלי ישנם ‪ 2‬גנים המקודדים לשרשרת גלובין ‪) β‬גן אחד בכל אלל(‪.‬‬ ‫מחלות אלה בד"כ נגרמות לא ע"י חסר בגנים אלא עקב מוטציות‪ ,‬כיום ידוע על יותר מ‪ 200-‬מוטציות המובילות‬ ‫לפגם זה‪ -‬חלקן בגן עצמו )נדיר( וחלקן ב‪) LCR -‬אזור מווסת לפני הגן‪ ,‬בעובר הוא משפיע לייצור שרשרות ‪γ‬‬ ‫ובהמשך לייצור ‪ β‬וגם ‪ ,(δ‬או באנהנסור או בפרומוטר‪.‬‬ ‫בסה"כ ייווצרו פחות‪ /‬לא ייווצרו בכלל שרשרות ‪ , β‬אולם מה שייווצר יהיה תקין במבניהו‪.‬‬

‫מיקום המוטציות ‪:‬‬

‫סיווג ‪:‬‬ ‫ניתן להבדיל בין ‪:‬‬ ‫‪0‬‬ ‫‪ .1‬מצב בו אין כלל ביטוי של שרשראות ‪) thalassaemia major,( β ) β‬נקרא גם תלסמיה הומוזיגוטית(‪.‬‬ ‫‪+‬‬

‫‪ .2‬מצב בו ישנו ביטוי חלקי ) ‪.thalassaemia minor,( β‬‬ ‫זיהוי מצב זה חשוב בעיקר לצורך יעוץ גנטי ואבחון טרום לידתי‪ .‬ההגדרה של תלסמיית ביניים היא‬ ‫‪+‬‬ ‫‪0‬‬ ‫הגדרה קלינית והיא תלויה בסימנים בלבד‪ ,‬הגנוטיפ יכול להיות הן ‪ β‬והן ‪. β‬‬

‫באלקטרפורזה נראה כי הפיצוי על החסר נעשה בעיקר ע"י ה‪) HbF-‬היחיד שקיים בתלסמיה ‪,(major‬‬ ‫‪+‬‬ ‫בנוסף ב‪ β -‬ניתן לראות עליה בהמגלובין ‪.HbA2‬‬

‫‪68‬‬

‫תמונת הדם תהיה זהה למצב של ‪ α -thalassaemia traits‬ותלווה בעודף ‪* .RBC‬כשאין מספיק שרשרות‬ ‫‪ β‬יש פידבק אחורה כדי לא לדכא ייצור של שרשרות ‪.γ‬‬

‫מנגנון ‪:‬‬ ‫‪ .1‬נוצרות פחות שרשרות ‪ , β‬מה שמוביל לייצור מופחת של המגלובין‪ ,‬לעודף יחסי של שרשרות ‪ α‬ולעודף‬ ‫שרשרות ‪.γ‬‬ ‫‪ .2‬הבעיה המרכזית במחלה זו נובעת מעודף של שרשראות ‪ α‬באריטרוציטים‪ ,‬כי הן ממשיכות להיווצר‪.‬‬ ‫‪ .3‬שרשראות עודפות אלה שוקעות במרכז התאים‪ ,‬כי לא מוצאות לעצמן בן זוג ‪. β‬‬

‫‪ .4‬זה מוביל לדה‪-‬פורמציה של ה‪) RBC -‬התא נראה בהיר בשוליים וכהה במרכזו‪ -‬צורה זו נקראת ‪target‬‬ ‫‪.(cell‬‬ ‫‪ .5‬תאים מעוותים אלה נהרסים במהירות במערכת הרטיקולו‪-‬אנדותליאלית )לאחר כ‪ 30-‬יום בלבד – זמן‬ ‫חיי ה‪ RBC -‬נפגע(‪ ,‬מה שמוביל לאנמיה המוליטית ניכרת )רמת ההמגלובין יורדת לערכים כמו ‪(2-3g/dl‬‬ ‫שמלווה בצהבת ועליה בבילרובין העקיף והגדלה של הטחול והכבד‪.‬‬ ‫‪ .6‬טחול מוגדל ימשיך לסלק יותר ‪ ,RBC‬לכן האנמיה מוגברת‪ ,‬ורמת ההמוגלובין יורדת עוד‪.‬‬ ‫‪ .7‬האנמיה ההמוליטית מביאה לשחרור מוגבר של ברזל מהכדוריות המפורקות‪ ,‬הפגומות שהגוף מייצר וגם‬ ‫הכדוריות התקינות שינתנו כטיפול )עירויי דם(‪ .‬מצב אופייני למחלה הוא ספיגה מוגברת של ברזל במעי‪.‬‬ ‫כל זה ביחד מביא להמוסידרוזיס‪.‬‬ ‫האנמיה אינה מתחילה מיד עם הלידה אלא לאחר כ‪ 3-6-‬חודשים‪ ,‬אז מתרחש המעבר מגלובין ‪ γ‬ל‪. β -‬‬ ‫בגלל המצב האנמי מוגברת יצירה של ‪ .HbF‬המוגלובין זה קושר חמצן בצורה חזקה יותר‪ ,‬ופחות משחרר אותו‬ ‫לרקמות‪ .‬זה מהווה גירוי חזק ליצירת ‪ EPO‬בכליה )כך גם האנמיה(‪ .‬עקב זאת הגוף מגיב בהאצת האריטרופואזה‬ ‫והיא הופכת אקסטרה‪-‬מדולרית‪ .‬הדבר מלווה בפלישה של מח העצם לאזורים שונים בעצם )היפרפלזיה של מח‬ ‫העצם(‪ ,‬מה שמוביל לדה‪-‬פורמציה של העצם )בולט במיוחד בעצמות הגולגולת‪ ,‬העצמות נראות שעירות בצילום‬ ‫רנטגן‪ (hair-on-end ,‬ונטייה לשברים עקב החלשות העצם‪ .‬חשוב לציין שבגלל האיטרופואזה המהירה נוצרים‬ ‫מהר עוד ‪ ,RBC‬שהם ממילא פגומים‪ .‬גם ‪ RBC‬אלה יהרסו בטחול‪ ,‬ויגבירו את האנמיה‪.‬‬

‫‪69‬‬

‫טיפול וסיבוכים ‪:‬‬ ‫הטיפול הנפוץ ביותר שמוצע היום הוא טיפול בעירויי דם תכופים‪.‬‬ ‫האספקה של ‪ Hb‬נחוצה מכמה סיבות‪:‬‬ ‫‪.1‬‬

‫‪ Hb‬תקין מאפשר התפתחות תקינה של הילד‪.‬‬

‫‪.2‬‬

‫הוא מפחית את ההתפתחות של מח העצם ומונע דה‪-‬פורמציות בעצמות‪.‬‬

‫‪.3‬‬

‫הוא מפחית את ההמוליזה ולכן מקטין גם את הפגיעה בטחול והכבד‪.‬‬

‫הבעיה הקשה בעירויי דם כה רבים קשורה באגירת ברזל שנובעת לא רק מאספקת ברזל בעירוי אלא גם מספיגה‬ ‫מואצת במעי שמאפיינת את המחלה‪.‬‬ ‫הברזל פוגע בכבד‪ ,‬בטחול‪ ,‬במיוקרד ) אי ספיקה‪ ,‬קרדיו מיפתיה(‪ ,‬בעור ) צבע העור הופך נחושתי עקב שילוב‬

‫ברזל ובילרובין(‪ ,‬הברזל פוגע בבולטות האנדוקריניות )היפופיזה  בעיות גדילה‪ ,‬לבלב סכרת‪ ,‬תירואיד ‬ ‫היפו‪-‬טיירואידיזם‪ ,‬פרה‪-‬תירואיד היפו‪-‬פרה‪-‬טיירואידיזם‪ ,‬וגונדות חוסר התבגרות מינית או התבגרות‬ ‫מינית מאוחרת(‪.‬‬

‫כמו כן לחולים ישנה נטייה למחלות זיהומיות עקב עודף הברזל‪.‬‬ ‫ללא הוספה תמידית של קלטורים‪ ,‬החולים מתים בעשור השני לחייהם עקב אי ספיקת לב‪ .‬עקב כך היום מספקים‬ ‫לחולה את הקלטור ‪ ,Desferioxamin‬הוא ניתן בהזלפה באמצעות משאבה תת עורית‪ ,‬למשך כ‪ 6-‬ימים בשבוע‪8 ,‬‬ ‫שעות ביום‪ .‬טיפול זה מאפשר תוחלת חיים של ‪ 40‬עד ‪ 50‬שנה‪ ,‬אף שאיכות החיים נפגמת בגלל הטיפולים‪ .‬מנסים‬ ‫לפתח תרופה שתינתן אוראלית‪ .‬הגוף מצליח לסלק את הקלטור‪ +‬הברזל בשתן ובצואה‪.‬‬ ‫באלקטרופורזה אפשר לזהות רק ‪ β‬תלסמיות‪.‬‬

‫‪70‬‬

‫לסיכום‪:‬‬ ‫‪0‬‬

‫‪ α -traits‬או ‪β +‬‬

‫‪HbH‬‬

‫) ‪thalassaemia major,( β‬‬

‫‪Hb‬‬

‫נורמאלי או קצת נמוך‬

‫נמוך‬

‫נמוך מאוד‬

‫‪Hct‬‬

‫נורמאלי או קצת נמוך‬

‫נמוך‬

‫נמוך מאוד‬

‫‪MCV‬‬

‫נמוך‬

‫נמוך‬

‫נמוך מאוד‬

‫‪MCH‬‬

‫נמוך‬

‫נמוך‬

‫נמוך מאוד‬

‫‪MCHC‬‬

‫נורמאלי‬

‫נמוך‬

‫נמוך‬

‫נמוך או נורמאלי‬

‫גבוה‬

‫גבוה מאוד‬

‫גבוה‬

‫נמוך‬

‫נמוך מאוד‬

‫‪) RDW‬שונות בין‬ ‫‪(RBC‬‬ ‫‪RBC‬‬

‫רטיולוציטים בדם‬ ‫בילירובין עקיף‬

‫גבוה‬ ‫גבוה‬

‫גבוה‬

‫ישנו סוג נוסף של תלסמיה‪:‬‬ ‫‪ δβ‬תלסמיה‪ .‬כאן יש חיבור לא תקין בין השרשרות‪ .‬זהו צאצא של חולה אנמיה חרמשית ושל חולה תלסמיה‪.‬‬

‫עפ"י מצב ההורים נוכל להבדיל בין חולה ‪ δβ‬תלסמיה לחולה אנמיה חרמשית‪ .‬אם אחד ההורים הוא חולה ‪β +‬‬ ‫תלסמיה‪ ,‬לצאצא יהיה‪:‬‬ ‫‪30%
‫בחודשים הראשונים לחיים עדיין יש מספיק ‪ HbF‬ומעט ‪.HbS‬‬

‫‪71‬‬

‫‪:Sickle cell Anaemia‬‬ ‫כללי ‪:‬‬ ‫בשונה מתלסמיות‪ ,‬כאן אין מחסור בשרשראות‪ ,‬אלא שרשראות ה‪ β -‬שנוצרות מכילות מוטציה נקודתית בעמדה‬ ‫‪ Val) ,6‬הופך ל‪ ,(Glu -‬מה שגורם להיווצרות של המגלובין מסוג ‪.α2β2 = HbS‬‬ ‫ניתן לזהות נשאים באלקטרופורזה‪ .‬כיוון שבכל החולים התגלתה אותה מוטציה‪ ,‬נוכל לומר שהיא הגיעה מאותו‬ ‫מקור‪ ,‬מאפריקה‪ .‬תלסמיה‪ ,‬אנמיה חרמשית ו‪ G6PDD -‬מעניקים עמידות למלריה ולכן המחלות הללו נפוצות‬ ‫באזורי מלריה‪.‬‬ ‫תוחלת החיים של החולים במחלה זו ארוכה יותר מזו של חולים בתלסמיות אולם המחלה אינה "שקטה" כמו‬ ‫התלסמיות אלא מאופיינת בהתקפים קשים ומסוכנים )‪ 2-3‬התקפים בשנה(‪.‬‬ ‫בחודשים הראשונים לחיים אין תופעות קליניות של אנמיה חרמשית‪ ,‬כי עדיין יש ‪ HbF‬גבוה מספיק‪.‬‬ ‫באנמיה חרמשית יש ‪ 2‬שיאי תמותה‪:‬‬ ‫‪ .1‬בגיל צעיר בגלל זיהומים פנאומוקוקליים‬ ‫‪ .2‬בשנות ה‪ 50 -‬לחייהם‬

‫אפיון ‪:‬‬ ‫תמונת הדם של החולים נורמאלית‪ ,‬בהטרוזיגוטים )הנשאים( נראה ‪ HbA2 ,HbA<50%‬קצת מוגבר‪ HbF ,‬קצת‬ ‫מוגבר‪ ,‬ואילו ‪ HbS‬תמיד >‪ .50%‬כל המדדים בספירת הדם הם תקינים‪.‬‬ ‫בהומוזיגוטים‪ ,‬החולים באנמיה חרמשית‪ ,‬אין בכלל ‪ HbA2 ,HbA‬תקין‪.80%
‫מנגנון ‪:‬‬ ‫מולקולות ה‪ HbS-‬ה‪ deoxygenated-‬יוצרות פולימרים מוארכים‪ ,‬שמתארגנים בקבוצות‪ ,‬ושוקעים בתא וגורמים‬ ‫לו להפוך לחרמשי )תא קשיח ומוארך‪ ,‬בצורת חרמש(‪ .‬הכדורית החרמשית לא מסוגלת לשנות את צורתה ולעבור‬ ‫דרך הקפילרות‪.‬‬ ‫עקב כך נוצר "פקק"‪ .‬באזור זה ריכוז החמצן יורד‪ ,‬מה שאף מגביר את הפולמריזציה של ‪ HbS‬וגורם לפקק לגדול‪.‬‬ ‫כך מתחיל תהליך מקומי של נמק‪ ,‬כאבים‪ ,‬חוסר אספקת דם‪ ,‬אודם ונפיחות‪ Infarcts .‬אלה הם הבסיס לפתוגנזה‬ ‫ולהתקפים של המחלה‪ .‬בהמשך ייווצרו קולטרלים ותהיה הבראה ספונטנית‪.‬‬

‫‪72‬‬

‫את ההתקפים ניתן לחלק למספר קטגוריות‪:‬‬ ‫א‪:Vaso - Occlusive crises .‬‬ ‫זה קורה בכל איבר עם עושר קפילרי‪ .‬ההתקפים נוטים להופיע עקב ירידה בריכוז החלקי של החמצן בדם‬ ‫)מאמץ‪ ,‬טיסה‪ ,‬צלילה(‪ ,‬עקב ווזוקונסטריקציה והאטת זרימה בגלל קור‪ /‬בגלל עלייה בצמיגות הדם‪ ,‬בגלל‬ ‫זיהומים‪ ,‬או מסיבה לא ידועה‪ .‬בגיל צעיר האוטמים נוטים להיווצר בעצמות הגפיים ואילו בגיל מבוגר‬ ‫הדבר קורה בעצמות הארוכות והחוליות‪ .‬הטיפול בהתקפים אלה הוא סימפטומטי וכולל משכחי כאב‬ ‫ונוזלים לצורך שיפור ההידרציה‪ .‬מתן חמצן יעיל רק אם משתמשים בתא לחץ‪ .‬אפשר לטפל ע"י החלפת‬ ‫דם‪ ,‬כדי להוציא מהגוף ‪ HbS‬ולהכניס ‪ .HbA‬התקף כזה במוח הוא מסכן חיים‪ .‬כדי למנוע את ההתקפים‬ ‫החוזרים מומלץ לעשות עירויי דם במשך שנה‪-‬שנתיים‪.‬‬

‫ב‪ :Hemolytic crisis .‬בעקבות אותו משבר ווזו‪-‬אוקלוסיבי‪ .‬ניתן לטפל ע"י מתן עירוי דם‪.‬‬

‫ג‪:Acute Chest Syndrome .‬‬ ‫חסימת כלי דם קטנים בבסיס הריאה גורם לאי ספיקה נשימתית עד כדי צורך בהנשמה‪ .‬נראה גם חוסר‬ ‫אספקת דם לריאות‪ ,‬ובהמשך תהיה הסננה )בדומה לדלקת ריאות(‪ .‬נשמע חירחורים‪ ,‬כי כניסת האוויר‬ ‫מופחתת‪ .‬זה יכול לנבוע מזיהום או מחסימה ראשונית של כלי הדם‪ .‬במקרים אלה הטיפול כולל‬ ‫הידרציה‪ ,‬מתן חמצן והנשמה ובמקרים קשים אף החלפת דם‪.‬‬

‫ד‪ CVA .‬אף הוא עלול להיגרם ע"י מנגנון דומה‪.‬‬

‫ה‪:Acute Splenic Sequestration .‬‬ ‫זהו מצב מסכן חיים‪ .‬כליאה פתאומית של כמות דם רבה בטחול‪ .‬הטחול מתמלא בדם וגורם להיפוקסיה‬ ‫קשה בכל הגוף‪ .‬זה קורה באופן פתאומי‪ ,‬כך שלגוף אין מספיק זמן להסתגל‪ .‬התקפים אלה מופעים רק‬ ‫בצעירים משום שעם הגיל חלה הצטמקות של הטחול והוא הופך צלקתי וזאת עקב התקפים דומים‬ ‫בהיקף קטן יותר‪.‬‬

‫ו‪:Aplastic Crisis .‬‬ ‫דיכוי פתאומי של מח העצם )כל שלוש שרות הדם(‪ .‬הדבר נגרם העיקר ע"י זיהומים ב‪ parvovirus-‬או‬ ‫חסר ‪ .folate‬הטיפול‪ :‬עירוי טסיות ועירוי דם‪.‬‬

‫‪73‬‬

‫ז‪:Avascular Necrosis .‬‬ ‫הדבר קורה בעיקר בירך אך עלול להתרחש גם בהומרוס‪ .‬אזורים אלה זקוקים לאספקת דם עשירה‬ ‫ואספקה זו יכולה להיפגע בקלות עקב התקף‪ .‬הדבר מוביל לנקרוזיס של המפרק‪ ,‬פריקה‪ ,‬כאבים וצורך‬ ‫בהחלפת המפרק‪.‬‬

‫ח‪ .‬אבנים בכיס המרה‪:‬‬ ‫כמו בשאר האנמיות ההמוליטיות יש בילירובין גבוה בדם‪ .‬זה נמשך זמן רב ויכול להוביל ליצירת אבנים‬ ‫בכיס המרה‪ ,‬עד כדי צורך בכריתת כיס המרה‪.‬‬

‫טיפול אפשרי ‪:‬‬ ‫חשוב לזכור שכשנותנים עירויי דם כטיפול‪ ,‬אנו גם חושפים את המטופל לסכנות של זיהום וגם של צבירת ברזל‪.‬‬ ‫התברר כי חולים עם ‪ HbF‬גבוה יותר‪ ,‬סובלי פחות מהסימפטומים‪ .‬לכן מנסים לגרות ייצור ‪ HbF‬בחולים‪ .‬ע"י‬ ‫מתן ‪ EPO‬בזריקות‪ ,‬ע"י מתן הידרוכסיאוריאה או ע"י יצירת סטרס נוכל להגביר את יצור ה‪.HbF -‬‬ ‫הטיפול שניתן היום נועד למנוע משברים והוא כולל השתלת מח עצם והגברת ‪ ,HbF‬הדבר מוריד את ריכוז ‪HbS‬‬ ‫ומונע התחרמשות‪ -‬ניתן לעשות זאת ע"י מתן ‪ EPO‬או ‪) Hydroxyurea‬יש עדויות כי החומר מסרטן וטרטוגני‪.‬‬ ‫הידרוכסיאוריאה הוא גם טיפול נגד לויקמיה כרונית‪ ,‬ויכול לעזור גם ל‪ β -‬תלסמיות(‪ .‬יש לשקול החלפת דם‬ ‫ועירוי דם בריא בהתאם למצב החולה‪ .‬בנוסף נוטים לתת לחולים ‪ ,folic acid‬חיסונים רבים וטיפול אנטיביוטי‬ ‫מונע לצורך מניעת זיהומים שיורידו את רמת החמצן בגוף‪.‬‬ ‫אפשר לשקול ‪ BMT‬בכטיפול‪.‬‬ ‫עוד מבחן אבחנתי שניתן לערוך הוא ‪ :sickling test‬לוקחים טיפת דם למשטח ושמים מכסה אשר לא מאפשר‬ ‫חדירה של חמצן‪-‬לאחר מספר שעות נראה כי כדוריות הדם הפכו חרמשיות‪.‬‬

‫‪74‬‬

‫‪: Iron deficiency anemia‬‬ ‫כללי ‪:‬‬ ‫אנמיה מוגדרת כירידה במסת הכד"א ובריכוז ההמוגלובין‪ .‬מדובר בחוסר איזון בש"מ בין בניית כד"א להרס‬ ‫שלהם‪.‬‬ ‫אנמיה מוגדרת בהתאם לגיל ‪ ,‬מין ואזור מסוים בעולם‪.‬‬ ‫ניתן לחלק את האנמיה ל‪ 2-‬קבוצות עיקריות ‪:‬‬ ‫‪ – Hypo-regenerative .1‬הפרעה בייצור כד"א במח העצם‪ ,‬מדובר בבעיה במח העצם או בחסר גירוי לייצור‬ ‫כד"א
חסר בהורמון ‪ EPO‬שאחראי על עידוד ייצור השורה האדומה‪.‬‬ ‫‪ – Hyper-regenerative .2‬הפרעה שנובעת כתוצאה מהרס מוגבר של כד"א בפריפיה‪.‬‬

‫כמעט ‪ 1%‬של מסת הכד"א מוחלפת מדי יום ב‪ Reticulocytes -‬ממח העצם ‪ ,‬הוא שונה מהכדורית האדומה‬ ‫בגודלו )גדול יותר( והוא מכיל מכיל ריבוזומים )בעל יכולת סנתוז חלבונים(‪.‬‬ ‫הוא חסר גרעין ‪ ,‬אנו לא אמורים לראות תאים מגורענים בדם הפריפרי ‪ ,‬במידה ונראה כאלו
מצב לא תקין‬ ‫המחייב בדיקת לשד עצם‪.‬‬

‫ניתן לקבל ערך של ספירת רטיקולוציטים ‪:‬‬ ‫א‪ .‬באחוזים – ערך תקין של ‪.0.5%-2%‬‬ ‫ב‪ .‬כמותית ‪.25-125*109/L‬‬ ‫הסיבה לבדיקת רטיקולוציטים היא לתקינות לשד העצם‪ .‬מכיוון שמדובר בחישוב של אחוזים יש צורך לתקן את‬ ‫הערך לערך ההמטוקריט של החולה‪.‬‬ ‫התיקון נעשה על פי ‪:‬‬

‫‪% Re tic × HCTPatient‬‬ ‫‪45‬‬ ‫חסר בברזל ‪:‬‬ ‫זו הסיבה הנפוצה ביותר לאנמיה בעולם ‪ ,‬סיבה זו נפוצה‬ ‫במיוחד במדינות העולם השלישי‪ .‬הפתוגנזה של האנמיה‬ ‫הנ"ל היא חוסר איזון בין צריכת הברזל לבין פירוקו‪.‬‬ ‫הצורך של הגוף בברזל משתנה בהתאם לגיל ולמין‬ ‫)משתנה במחזור החיים(‪.‬‬ ‫ניתן לראות שבאפריקה אחוז הסובלים מחסר ברזל הוא‬ ‫גבוה מאוד‪.‬‬

‫‪75‬‬

‫דרכי אבחון ‪:‬‬ ‫אנמיה כתוצאה מחסר ברזל שייכת לקבוצת האנמיות בהן הכדוריות קטנות וחיוורות‪ .‬בכדורית בוגרת כל מה‬ ‫שיש בה הוא המוגלובין
כאשר יש חסר בברזל הכדורית תהיה ‪ Microcytic‬והיפו כרומית‪.‬‬ ‫באפיון כדורית מתייחסים ל‪ 3-‬גורמים ‪:‬‬ ‫‪ – MCV .1‬גודל ממוצע‪ .‬גודל תקין הוא ‪ , 80-100fl‬כאשר הגדרה של כדורית מיקרוציטית הוא נפח קטן מ‪-‬‬ ‫‪.80‬‬ ‫‪ – MCH .2‬המוגלובין ממוצע לכדורית‪.‬‬ ‫‪ – MCHC .3‬ריכוז המוגלובין לכדורית‪.‬‬

‫בקבוצת מחלות אלו מלבד מחלות חסר הברזל נכללות גם ‪:‬‬ ‫א‪ .‬טלסמיה – חסר ביצירת שרשראות הגלובין‪.‬‬ ‫ב‪ .‬אנמיות סידרובלסטיות‪.‬‬ ‫ג‪ .‬אנמיות כרוניות‪.‬‬

‫המוגלובין מורכב מה‪ Heme -‬ומשרשראות הגלובין ‪ ,‬אם יש הפרעה בסנתוז שרשראות הגלובין
טלסמיה‬ ‫)כדורית קטנה(‪ .‬אם יש הפרעה בסינתזה של ה‪ Heme -‬זה יכול להיות כתוצאה מאנמיית חוסר בברזל או‬

‫כתוצאה מבעיה בסנתוז של ‪) Protoporfirin‬הטבעת שבתוכה יושב הברזל (
אנמיה סידרובלסטית‪.‬‬

‫ספיגת וטרנספורט של ברזל ‪:‬‬

‫‪76‬‬

‫ישנם מספר חלבונים שאחראיים על העברת הברזל ואגירת הברזל ‪:‬‬ ‫‪: Ferritin .1‬‬ ‫החלבון העיקרי שאחראי על אגירת ברזל בלשד העצם‪.‬‬ ‫מורכב מ‪ 22-‬יחידות של אפופריטין וליבת ברזל ‪ ,‬כל תת יחידה היא כ‪ 4500 -‬אטומים של ברזל‪.‬‬ ‫מקורו המרכזי של חלבון זה הוא בלשד העצם‪.‬‬ ‫הוא‬

‫מסיס‬

‫במים‪.‬‬

‫מהפריטין‬

‫בפלזמה‬

‫הברזל‬

‫יוכנס‬

‫למח‬

‫העצם‪,‬‬

‫לאריטרובלסט‪.‬‬

‫החלבון עשוי מקליפה חלבונית חיצונית = אפו‪-‬פריטין‪ ,‬שמכילה ‪ 22‬תת יחידות‪ ,‬וכל אחת קושרת ‪4000-‬‬ ‫‪ 5000‬מולקולות ברזל‪ 20% .‬ממשקל הקליפה זה ברזל‪ .‬הקליפה לא נראית במיקרוסקופ אור‪ .‬הקליפה‬ ‫מתחילה להיווצר כתגובה לנוכחות ברזל‪.‬‬ ‫למולקולה יש גם ליבה‪ ,‬ברזל‪-‬פוספט‪-‬הידרוכסיד‪.‬‬

‫‪.2‬‬

‫‪:Hemosiderin‬‬ ‫נגזרת לא מסיסה של פריטין – נמצא בדם ובשתן‪.‬‬

‫‪: Transferin .3‬‬ ‫זהו הנשא של ברזל בדם והוא מעביר ברזל מהמעי אל אגירה בלשד העצם‪ .‬באופן נורמלי רק שליש‬ ‫מהטרנספרין רווי‪.‬‬ ‫מאגרי הברזל בגוף ‪:‬‬ ‫א‪ .‬קשור להמוגלובין – כ‪ 2 -‬גר'‪.‬‬ ‫ב‪ .‬בתוך המאגרים יש כגרם אחד של ברזל )המאגרים הם ‪ :‬לשד העצם ‪ ,‬כבד(‪.‬‬ ‫ג‪ .‬במיוגלובין )קושר ברזל ‪ ,‬נמצא בשריר(‪.‬‬ ‫ד‪ .‬רקמות אחרות‪.‬‬ ‫ה‪ .‬ברזל בזרם הדם‪.‬‬

‫** בגברים הכמות של ברזל במאגרים היא כ‪ 1 -‬גר' ובנשים רק כחצי גרם‪.‬‬ ‫** אדם מאבד כ‪ 1 -‬מ"ג של ברזל מדי יום – מרבית הברזל יוצא מהעור ‪ ,‬הזיעה וקילוף אפיתל מערכת העיכול‪.‬‬

‫במצב של שיווי משקל ‪:‬‬

‫‪77‬‬

‫‪ o‬יש כמות של ברזל שנעה לעבר לשד העצם ליצירה של כד"א
אותן כדוריות מפורקות לאחר תפקידם‬ ‫ע"י מקרופאגים
הברזל ממוחזר לשימוש נוסף‪.‬‬ ‫‪ o‬בכל יום יש איבוד של ‪ 1-2‬מ"ג ברזל
דורש החזרה של ‪ 1-2‬מ"ג של ברזל מדי יום בצורה חיצונית‪.‬‬ ‫‪ o‬הכבד הוא השולט העיקרי על תנועת הברזל‪.‬‬

‫באופן נורמלי בדיאטה מערבית אני צורכים כ‪ 10-15 -‬מ"ג מדי יום ‪ ,‬כאשר רק ‪ 5-10%‬מהברזל הנצרך נספג‬ ‫)כלומר ‪ 1-1.5‬מ"ג שזה מה שצריך(‪.‬‬ ‫קיים הבדל מהותי בין מאגר הברזל )פריטין( בנשים וגברים‪ -‬בנשים המאגר נמוך פי ‪ ,2‬וזאת עקב איבוד הברזל‬ ‫במחזור החודשי ובהריון‪.‬‬ ‫מקור הברזל הוא בעיקר בדיאטה )בשר‪ ,‬כבד‪ ,‬ירקות‪ ,‬ביצים וחלב(‪ 10-15mg ,‬ליום כאשר רק כ‪ 10% -‬ממנו‬ ‫נספגים בדואדנום‪ ,‬הספיגה של הברזל האורגני )קשור לחלבון או הם( הנה טובה יותר מזו של הברזל האנאורגני‪.‬‬ ‫איבוד הברזל היומי הוא נמוך מאוד ומתבצע בעיקר עקב קילוף העור‪-‬לגוף אין יכולת להפטר מעודפי ברזל‪.‬‬ ‫הברזל מהתזונה יכול להיות ‪:‬‬ ‫א‪ .‬ברזל אורגני – מגיע מקשרי חלבונים )במילים אחרות מבשר(‪.‬‬ ‫ב‪ .‬ברזל אינאורגנית – קשור לחומרים אחרים‪.‬‬ ‫כאשר הברזל הזמין יותר לגוף לספיגה הוא הברזל האורגני שנספג בדאודנום‪.‬‬

‫השפעה על הספיגה ‪:‬‬

‫‪78‬‬

‫עידוד ספיגה ‪:‬‬ ‫א‪ .‬ברזל אורגני‪.‬‬ ‫ב‪ .‬ויטאמין ‪.C‬‬ ‫ג‪ .‬חומצות‪.‬‬ ‫ד‪ .‬אנמיה של חסר בברזל‪.‬‬ ‫הפרעה לספיגה ‪:‬‬ ‫א‪ .‬ברזל אינאורגני – פחות זמין לספיגה‪.‬‬ ‫ב‪ .‬סביבה בסיסית – פחות יעילה לספיגת ברזל )למשל במקרה של מתן סותרי חומצה(‪.‬‬ ‫ג‪ .‬חלב – סותר חומצה ומקשה על קליטת ברזל )לכן יותר ברזל בחלב זה בולשיט זה לא באמת עוזר(‪.‬‬ ‫ד‪ .‬תה – סותר חומצה‪.‬‬ ‫ה‪ .‬עודף ברזל בגוף – מעכב ספיגה )יש מספיק(‪.‬‬

‫דרישת ברזל מוגברת תתרחש ב ‪:‬‬ ‫א‪ .‬אשה במחזור‪.‬‬ ‫ב‪ .‬הריון‪.‬‬ ‫ג‪ .‬תינוקות‪.‬‬ ‫ד‪ .‬גיל ההתבגרות‪.‬‬

‫שלבים במטבוליזם הברזל ‪:‬‬ ‫ספיגת ברזל ‪:‬‬ ‫ספיגת הברזל מתרחשת בעיקר בתריסריון‪ :‬בממברנה החיצונית נמצא חלבון ‪ DMT-1‬המאפשר את חדירת‬ ‫הברזל לתאי הדופן‪ .‬מי שמאפשר את יציאתו של הברזל לדם הוא החלבון ‪ ferroportin‬הנמצא בממברנה הבזלית‪.‬‬ ‫בדם הברזל יקשר ל‪ .transferrin-‬הגוף מבקר את ספיגת הברזל ע"י וויסות רמת ‪ DMT‬ו‪ ferroportin -‬על‬ ‫ממברנות התאים‪.‬‬ ‫עודפי ברזל יקשרו לאפו‪-‬פריטין ליצירת הפריטין‪ .‬זה נשאר בתא המעי עד שתא זה ינשור‪.‬‬ ‫גורמים המשפיעים על ספיגת הברזל ‪:‬‬ ‫א‪ .‬ריקון מאגרי הברזל‪.‬‬ ‫ב‪ .‬רמת ‪ EPO‬במח העצם גבוה‪.‬‬ ‫ג‪ .‬ריכוז המוגלובין נמוך‪.‬‬ ‫ד‪ .‬סטורצית חמצן נמוכה – מצבי היפוקסיה‪.‬‬ ‫ה‪ .‬מצבי דלקת – מעודדים או מפריעים לקליטת ברזל ‪ ,‬דלקת חריפה או כרונית ממושכת תיגרם ירידה‬ ‫בקליטת ‪ /‬אספקת הברזל‪.‬‬

‫‪79‬‬

‫ו‪ .‬גידול ממאיר – הפרשת ציטוקינים הגורמים לירידה בקליטת הברזל ‪.‬‬ ‫פירוט השלבים ‪:‬‬ ‫‪ .1‬חיזור של הברזל למצב של יון דו ערכי ‪ Fe2+‬ע"י האנזים ‪ Dcytb‬שנמצא ב‪ Brush border -‬במעי והוא‬ ‫המבצע את החיזור‪.‬‬ ‫‪ Uptake .2‬של הברזל בקריפטות בדאודנום‪.‬‬ ‫‪ .3‬מעבר של הברזל מהצד האפיקלי אל הצד הבזאלי הפונה אל כלי הדם או אחסון בתוך תאי הקריפטות‬ ‫במעי ‪ ,‬נעשה ע"י האנזים ‪.Dmt1‬‬ ‫בשלב זה הברזל יכול להשתחרר מה‪ Dmt1 -‬ולהיאגר בפריטין בתאי המעי ‪ ,‬אם הוא לא ישתחרר‬ ‫מהאנזים הוא יועבר לתעלת ה‪ Ferroportine -‬שמעביר את הברזל לזרם הדם‪.‬‬ ‫‪ .4‬שחרור לדם ונשיאה של הברזל ע"י טרנספרין ‪ ,‬ההחלטה לאן יופנה הברזל היא על פי כמות הרצפטורים‬ ‫לטרנספרין
הברזל יופנה למקום בו יהיו עיקר ברצפטורים ‪.‬‬ ‫הרצפטורים נמצאים בכל מקום וכמותם משתנה בהתאם לאותם גורמים שציינו שמשפיעים על מאזן‬ ‫הברזל‪.‬‬ ‫‪ .5‬וויסות של הכבד – קליטה ו"החלטה" לאן ילך הברזל
המוגלובין ‪ ,‬מיוגלובין ‪ ,‬מאגרים ‪ ,‬רקמות‬ ‫אחרות‪ ,‬נשאים וכו' ‪..‬‬ ‫‪ – Hepsidin‬הרגולטור המרכזי של ספיגת וטרנספורט הברזל בגוף‪ .‬הוא הקובע אם כל החלבונים‬ ‫המשתתפים בתהליך יעלו או ירדו ‪ ,‬מדובר בבקרה גנטית על שעתוק אותם חלבונים‪.‬‬

‫בצורך בברזל – רמתם תעלה‪.‬‬ ‫בחסר בברזל – רמתם תרד‪.‬‬

‫‪80‬‬

‫חסר ברזל ‪:‬‬ ‫תסמינים קליניים של חסר ברזל ‪:‬‬ ‫א‪ .‬עייפות‪.‬‬ ‫ב‪ .‬חולשה‪.‬‬ ‫ג‪ .‬דופק מהיר‪.‬‬ ‫ד‪ .‬כאבי ראש‪.‬‬ ‫ה‪ .‬ירידה ביכולת לביצוע מאמץ – למשך התנשפות אחרי עליית קומות בודדות‪.‬‬ ‫ו‪ .‬לעיתים נדירות מופיעים סימפטומים כמו קושי בבליעה ‪) Dysphagia‬מצב בו תאי האפיתל של הוושט‬ ‫מגדלים( ולעיתים ‪ – PICA syndrome‬אכילת דברים ביזאריים )קרח ‪ ,‬אבנים ‪ ,‬חצץ ‪ ,‬אבוקדו – סתם(‪.‬‬ ‫סימנים ייחודיים ‪:‬‬ ‫א‪ .‬חיוורון של הממברנות המוקוזיות – ניתן לראות בלחמית העין היעלמות של כלי הדם)חיוורון קשה‬ ‫לאיתור באנשים כהי עור(‪.‬‬ ‫ב‪ .‬טאכיקרדיה – דופק מואץ‪ ,‬תגובת פיצוי‪.‬‬ ‫ג‪ – Orthostatic hypotension .‬נפילת לחץ כתוצאה מעמידה‪.‬‬ ‫ד‪ .‬איוושה סיסטולית פונקציונלית – איוושה שלא נגרמת בגלל בעיה במסתמים אלא עקב זרם דם מואץ על‬ ‫פני המסתמים‪ .‬בבדיקה פיזיקלית עוצמתה ‪.2-6 dB‬‬ ‫ה‪ –Glossitis .‬דלקת לשון‪.‬‬ ‫ו‪.‬‬

‫‪ –Angular stomatitis‬דלקת זוויות הפה‪.‬‬

‫ז‪ - Koilonychia .‬ציפורניים דקות עם סיבים לבנים‪.‬‬

‫‪81‬‬

‫אבחון מעבדתי ‪:‬‬ ‫בבדיקת מעבדה בודקים את ריכוז ההמוגלובין בהתאם לגיל ולמין‪ .‬רואים את ה‪ MCV -‬שהוא נמוך מ‪.80fl -‬‬ ‫במבט במשטח פריפרי ניתן יהיה לראות כדוריות היפו כרומטיות ומיקרוציטיות‪ .‬התאים הגדולים שניתן לראות‬ ‫הם רטיקולוציטים‪.‬‬

‫מדדי הברזל ‪:‬‬ ‫א‪ .‬מודדים ברזל בסרום ‪) 50-150µg/dl‬מדובר בברזל חופשי(‪.‬‬ ‫ב‪ .‬מודדים את הטרנספרין ‪300-360µg/dl‬‬ ‫ג‪ .‬מודדים את הפריטין ‪ , 50-150 µg/dl M ,15-50 µg/dl F‬לפריטין למרות שנמצא בתוך התאים יש‬ ‫פרציה חופשית בדם שניתן להתייחס אליה‪.‬‬

‫סיכום ממצאי המעבדה ‪:‬‬ ‫א‪.‬‬

‫מדדי ‪ RBC‬ומשטח דם‪ :‬מיקרוציטוזיס )מחמיר ככל שהאנמיה ממשיכה(‪ ,‬הכדוריות היפוכרומיות‪,‬‬ ‫במשטח יש ‪ target cells‬ותאים בצורת עיפרון‪ .‬אם החולה החל כבר לקבל ברזל או עירויי דם‪ ,‬אז מראה‬ ‫התאים משתפר‪ .‬אם לחולה יש גם אנמיה מגלובלסטית‪ ,‬נראה במשטח גם תאים מאקרוציטים‪.‬‬ ‫ספירת הרטיקולוציטים נמוכה‪.‬‬ ‫ספירת הטסיות עולה לעיתים‪ ,‬בייחוד אם יש דימום‪.‬‬

‫ב‪.‬‬

‫בדיקת ברזל במח העצם‪ :‬זו לא בדיקה חיונית לזיהוי אנמיה מחוסר ברזל‪ ,‬אבל אם כבר בוצעה שאיבת‬ ‫מח עצם‪ ,‬נבצע צביעה לברזל‪ .‬נראה חסר ברזל במאגרים במערכת הרטיקולו‪-‬אנדותליאליים‪ .‬יש גם חוסר‬ ‫גרנולות באריטרובלאסט המתפתח‪.‬‬

‫ג‪.‬‬

‫בדיקת ברזל בסרום ויכולת קשירת ברזל כללית )‪ :(TIBC‬הברזל בסרום יורד‪ ,‬וה‪ TIBC -‬עולה‬ ‫**באנמיות כרוניות ואנמיות היפוכרומיות עם ברזל תקין‪ ,‬הברזל בסרום וגם ה‪ TIBC -‬ירדו‪.‬‬

‫ד‪.‬‬

‫בדיקת פריטי בסרום‪ :‬באופן טבעי קיים מעט פריטין בסרום‪ .‬הוא בעיקר נמצא במאגרים ברקמה‬ ‫הרטיקולו‪-‬אנדותליאלית‪ .‬התווך הנורמאלי בגרים< מבנשים‪ .‬באנמיה מחוסר ברזל הפריטין בסרום ירד‪.‬‬ ‫**המצבים בהם נראה עודם פריטין בסרום‪ :‬בעודף ברזל או בגלל שחרור מוגבר של פריטין מרקמות‬ ‫פגועות )לדוגמה‪ :‬בהפטיטיס(‪.‬‬

‫‪82‬‬

‫**באנמיה כרונית הפריטין נורמאלי או גבוה‪.‬‬ ‫ה‪.‬‬

‫‪ =FEP‬פרוטופריטין חופשי באריטרוציט‪ :‬בחסר ברזל פרוטופריטין חופשי ב‪ RBC -‬עולה‪ .‬זה עולה‬ ‫מוקדם‪,‬‬

‫עוד‬

‫לפני‬

‫החולה‬

‫מוצג‬

‫עם‬

‫אנמיה‪.‬‬

‫זו‬

‫לא‬

‫בדיקה‬

‫שגרתית‬

‫בקליניקה‪.‬‬

‫**‪ FEP‬גבוה גם בהרעלת עופרת ובחלק מהאנמיות הסידרובלסטיות‪.‬‬

‫אפשר לבצע בדיקת ברזל בשתן )המטאוריה או המוסידרינאוריה(‪ .‬אם אכן יש ברזל בשתן זה אומר שהמחסור‬ ‫בברזל נובע מהמוליזה אינטרא‪-‬ווסקולרית‪ .‬זו בדיקה חשובה אם לא נמצאו דימומים ב‪ GIT -‬כסיבה למחסור‬ ‫בברזל‪.‬‬

‫גורמים לחסר ברזל ‪:‬‬ ‫א‪ .‬חסר בדיאטה ‪:‬‬ ‫בעולם המערבי קיים בעיקר במספר אוכלוסיות ‪ :‬אנשים מבוגרים ‪ ,‬אנשים מאושפזים עקב מחלה כרונית‬ ‫‪ ,‬צמחוניים ובעולם השלישי בעיקר עקב חוסר מודעות להעשרת ברזל במזון ‪ /‬חוסר נגישות לבשר‪.‬‬ ‫ב‪ .‬עלייה בדרישות הגוף – הריון ‪ ,‬גדילה מואצת בגיל ההתבגרות‪.‬‬ ‫ג‪ .‬איבוד מוגבר של ברזל – עקב שלשולים‪ ,‬דימום ב‪ – GIT -‬דאודנום ‪ ,‬רירית המעי הדק‪ ,‬גידולים במעי‬ ‫הגס‪ ,‬מחזור לא סדיר ותכוף גורם לאיבוד ברזל‪.‬‬ ‫ד‪ .‬תת ספיגת ברזל ‪ – Malabsorbtion‬בעיקר בתהליכים הפוגעים בדאודנום ‪:‬‬ ‫‪-‬‬

‫למשל מחלת ‪ Celiac‬בה יש רגישות מוגברת לגלוטן הגורמת להשטחה ולדלקת של אזור הספיגה‬ ‫במעי ‪ ,‬התאים האחראיים על הספיגה חולים ולא מבצעים ספיגה כמו שצריך‪.‬‬

‫‪-‬‬

‫אנשים שעברו כריתת קיבה – נראה הפרשה מוקטנת של חומצה לקיבה ‪ ,‬הסביבה המעודדת את‬ ‫חיזור הברזל קטנה ותהיה פחות קליטת ברזל‪.‬‬

‫שלבים של חסר ברזל ‪:‬‬ ‫מתפתח בהדרגה ‪:‬‬ ‫‪ .1‬חסר ברזל במאגרים‪.‬‬ ‫‪ .2‬פגיעה ב‪ Erythropoesis -‬אבל בשלב‬ ‫זה יש פיצוי‪.‬‬ ‫‪ .3‬חסר ברזל‪.‬‬ ‫במצב הנורמלי נסתכל על שלושת המדדים ‪:‬‬ ‫מחסני הברזל ‪ ,‬טרנספרין ופריטין – כל‬ ‫הערכים תקינים‪.‬‬

‫‪83‬‬

‫כאשר נראה ירידה במחסנים ניתן יהיה לראות פיצוי ע"י עליית הטרנספרין ‪ ,‬באנמיה מלאה המחסנים כבר‬ ‫ריקים ויהיה פיצוי חלקי ע"י הטרנספרין‪.‬‬ ‫** במצבי העומס ברזל נראה בדיוק הפוך‪.‬‬

‫טיפול בחסר ברזל ‪:‬‬ ‫יש לבדוק את חומרת האנמיה ואת האטיולוגיה לאנמיה‪.‬‬ ‫דוגמאות ‪:‬‬ ‫‪ o‬אם מגיעה אישה צעירה עם ‪ Hb=6‬עם דופק מואץ ול"ד סביר – נשתדל לא לתת לה דם ‪ ,‬נתחיל לתת לה‬ ‫טיפול בברזל )אם אפשר להימנע ממתן דם נימנע ממנו(‪.‬‬ ‫‪ o‬אם מגיע אדם בן ‪ 70-80‬עם ‪ Hb=8‬שידוע שיש לו מחלת לב עם כאבים בחזה שהלכו והחמירו )סממנים ל‪-‬‬ ‫‪ , (MI‬לאדם זה נעדיף לתת דם כדי לשמור על זרימת דם נורמלית בעורקי הלב )מתן דם מתקן מיידית את‬ ‫הבעיה(‪.‬‬ ‫ניתן לתת עירוי ברזל – אבל תהליך זה איטי יותר ממתן דם ‪ ,‬התיקון יתבצע כ‪ 10 -‬ימים לאתר המתן‪.‬‬ ‫‪ o‬אם מדובר באישה עם דימום ווסטי מוגבר יש תחילה להפנות אותה למערכת הגניקולוגית‪.‬‬

‫סכמת האבחון ‪:‬‬ ‫בכל מצב בו לא מדובר בתזונה לקויה או סיבות מחזור )תחילה נשלול את ‪ 2‬הסיבות הנ"ל( – נפנה לטיפול ב‪GIT -‬‬ ‫‪ ,‬הסיבה השכיחה ביותר לאחר ‪ 2‬הסיבות שצוינו )אדם מבוגר ‪ ,‬נשים אחרי גיל הבלות( היא גידול ‪ /‬פגיעה ב‪.GIT -‬‬ ‫הטיפול במקרה זה הוא טיפול בסיבה עצמה ובמתן כדורי ברזל‪.‬‬ ‫בכל מקרה של אנמיית חסר ברזל נותנים כדורי ברזל לתקופה של ‪ 3‬חודשים )זאת על מנת למלא גם את‬ ‫המאגרים(‪.‬‬

‫מתן עירוי ברזל יינתן כאשר ‪:‬‬ ‫‪ .1‬אנשים שלא סובלים את הכדורי ברזל‪.‬‬ ‫‪ .2‬אנשים עם בעיית ספיגה ב‪ GIT -‬של ברזל‪.‬‬

‫‪84‬‬

Diagnostic Workup of Iron Deficiency Anemia

Initial workup:

Category:

Hb, MCV, Tf saturation, ferritin, TfR, ZPP. %Hypo, CHr

Infants Pregnant women

Young females

Detailed medical & gynecologic history Occult blood negative

proceed to treatment

Males, Post-menopausal females

positive

complete GI workup

Hershko et al Clinical Haematology 2005

85

‫אנמיה אפלסטית ‪:‬‬

‫הגדרה ‪:‬‬ ‫מחלה הגורמת לירידה באחת או יותר מהשורות ההמטופואטיות בגלל בעיה בייצור בלשד העצם‪.‬‬ ‫בדר"כ מדובר ב‪ 2 -‬שורות והלאה
יכול להיות טרומבוציט ופניה )ירידה בטסיות( ‪ ,‬נויטרופניה )ירידה בתאי דם‬ ‫לבנים(‪.‬‬

‫מנגנון ‪:‬‬ ‫נזק אינטרינזי לתא האב הקדמון או תגובה אוטואימונית לתא האב‪.‬‬ ‫תא האב הקדמון ‪ Stem cell‬מתפצל ל‪ 2-‬תאים אפשריים ‪:‬‬ ‫א‪ .‬השורה הלימפוציטים ‪.Lymphoid‬‬ ‫ב‪ – CFU .‬נותן את הניוטרופילים ‪ RBC ,‬והטסיות‪.‬‬

‫‪A common bone marrow stem cell‬‬ ‫‪to all blood cells‬‬

‫כאשר אנו מדברים על פגיעה ב‪ Stem cells -‬תהיה פגיעה בכל שלושת השורות‪.‬‬

‫‪86‬‬

‫אפידמיולוגיה ‪:‬‬ ‫נדירה יחסית – כ‪ 1000-‬מקרים חדשים לשנה בארה"ב ‪ ,‬שכיחה הרבה יותר במזרח הרחוק )חושבים שקשור‬ ‫לזיהום אוויר(‪ .‬גיל המחלה הוא כ‪ 30-‬והלאה‪.‬‬

‫אטיולוגיה ‪:‬‬ ‫א‪ 50-60% .‬אידיופאתי‪.‬‬ ‫ב‪ .‬נרכש‪.‬‬ ‫ג‪ .‬מולד‪.‬‬

‫המחלה הנרכשת ‪:Acquired Aplastic Anemia‬‬ ‫הסיבות האפשריות ‪:‬‬ ‫‪ .1‬תרופות‪.‬‬ ‫‪ .2‬קרינה )בדומה לכמותרפיה(‪.‬‬ ‫‪ .3‬כימיקלים )בנזן‪ ,‬חומרי הדברה‪ ,‬צבעי שיער(‪.‬‬ ‫‪ .4‬וירוסים )בדר"כ ‪.(Hepatitis A‬‬ ‫התרופות המסכנות ‪:‬‬ ‫א‪ .‬תרופות ‪ – Dose related mechanism‬תרופות אלו תלויות מנה – ככל שנשתמש בהן יותר כך התפועות‬ ‫לוואי יהיו קשות יותר ‪ :‬כמותרפיה ‪ ,‬סולפה ‪ ,‬כלורופניקול )אנטיביוטיקה(‪.‬‬ ‫ב‪ .‬תרופות ‪ – Idiosyncratic mechanism‬תרופות בהן יש רגישות אישית לאנשים ספציפיים ‪ :‬כלורפניקול ‪,‬‬ ‫‪) indometacin‬תרופה אנטי דלקתית( ‪ ,‬מלחי זהב‪.‬‬

‫מאפייני המחלה ‪:‬‬ ‫מייצגים מחלה חריפה – הופעה מיידית של הסימפטומים‪.‬‬ ‫אנמיה )חסר כד"א( ‪:‬‬ ‫א‪ .‬חולשה‬ ‫ב‪ .‬עייפות‬ ‫ג‪ .‬חיוורות‪.‬‬ ‫ניוטרופניה )פגיעה בשורה הלבנה( תאופיין ביתר רגישות לפיתוח זיהומים ללא טיפול‪.‬‬ ‫טרומבוציט ופניה )פגיעה בטסיו( – נראה פורפורה )עקיצות על פני הגפיים התחתונות( ‪ ,‬דימומים מהאף ומהפה‪.‬‬

‫‪87‬‬

‫אבחון )‪ 2‬ויותר מהסממנים הנ"ל( ‪:‬‬ ‫‪ o‬מדדי הכדורית יהיו תקינים )‪ MCV‬תקין(‪.‬‬ ‫‪ o‬ספירת רטיקולוציטים נמוכה‪.‬‬ ‫‪ o‬תרומבוציטים וניוטרופילים נמוכים‪.‬‬ ‫‪ o‬בבדיקת לשד עצם – היפו צלולרי ‪ ,‬בלשד נורמלי נראה יחסים בין הרקמה הבין תאית – שומן והתאים‬ ‫עצמם )באדם נורמלי בגיל צעיר – יותר תאים ופחות שומן ‪ ,‬כאשר השומן הולך ועולה עם הגיל(‪ .‬כאשר‬ ‫נראה אחוז שומן גבוה שאינו פורפורציונלי לגיל מדובר באנמיה אפלסית נרכשת‪.‬‬

‫תמונת מח עצם בלויקופניה ‪:‬‬

‫תמונת מח עצם תקינה ‪:‬‬

‫‪88‬‬

‫סיווג ‪:‬‬ ‫‪ – Severe .1‬ניוטרופילים פחות מ‪ , 500-‬טסיות פחות מ‪ 20000 -‬ורטיקולוציטים פחות מ‪) 20000 -‬צריך ‪2‬‬ ‫מהסממנים(‪.‬‬ ‫‪ – Super severe .2‬מוגדר כניוטרופילים מתחת ל‪) 200 -‬סכנה להתפתחות זיהומים בצורה כרונית(‪.‬‬ ‫‪ .3‬כל השאר ‪.‬‬

‫יש צורך לבצע אבחנה מבדלת אל מול לוקמיה חריפה בה תאי הלוקמיה לא יוצאים לדם ונראה ירידה בכל שלושת‬ ‫השורות ‪ ,‬מצב נוסף שעשוי לבלבל הוא תסמונת ‪ – Meyelodysplastic syndrome‬מצב זה הוא פרה –לוקמיה ‪,‬‬ ‫מייצג תהליכים בלתי תקינים בתאי האב‪.‬‬ ‫בניגוד לאנמיה אפלסטית יש ניסיון במקרים אלו לייצור מוגבר של תאים בלשד העצם לכן נראה לשד עצם היפר‬ ‫צלולרי ‪ ,‬הדמיון לאנמיה אפלסטית הוא ירידה בכל שלושת שורות התאים‪.‬‬

‫טיפול ‪:‬‬ ‫יכול להיות טיפול תומך ‪:‬‬ ‫א‪ .‬עירוי דם לפי הצורך‪.‬‬ ‫ב‪ .‬עירוי טסיות‬ ‫ג‪ .‬אנטיביוטיקה אגרסיבית אם יש זיהום‪.‬‬ ‫יכול להיות טיפול מוחלט ‪:‬‬ ‫טיפול שהוא אימונוסופרסיבי – אם אנו חושבים שמדובר במנגנון אוטו‪-‬אימוני שהורס את תאי האב בלשד העצם‬ ‫)נוגדנים או תאי ‪ (T‬נצטרך להרוס את אותם תאים )בדרך כלל הרס תאי ‪.(T‬‬ ‫תרופות אפשריות ‪:‬‬ ‫‪-‬‬

‫‪ , Anti thymocytic globulin – ATG‬לוקחים ארנבת ומזריקים לה תאים המטופואטים של אדם ‪,‬‬ ‫הארנבת תייצר נוגדנים נגד תאי ה‪ T -‬של האדם ‪ ,‬מדובר בהזרקה של סרום הארנבת אל דם המטופל‪.‬‬ ‫הסכנות ‪ :‬מדובר בהזרקה של חלבונים וסרום זר‪.‬‬

‫‪-‬‬

‫‪ – Cyclosporine‬ניתנת יחד עם ‪ ATG‬והיא ספציפית לתאי ‪.T‬‬

‫כ‪ 66%-‬מהאנשים מגיבים לטיפול ‪ ,‬כאשר ‪ 66%‬מתוכם סובלים מהישנות המחלה‪.‬‬ ‫אנשים שלא הגיבו לטיפול הראשוני או שסבלו מהישנות המחלה
הפתרון במקרה זה הוא השתלה אלוגנאית‬ ‫)מתורם( של לשד עצם )מהמשפחה או ממאגרים(
‪ -‬נעשה בעיקר לאנשים צעירים שנכשלו בטיפול הנ"ל או‬ ‫אנשים מבוגרים שיכולים לעבור את התהליך‪.‬‬

‫‪89‬‬

‫אנמיה מגאלובלסטית ‪:‬‬ ‫כללי ‪:‬‬ ‫אנמיה שנובעת מייצור לקוי של ‪ DNA‬בכל השורות ההמטופואטיות ‪ ,‬כאשר הפגיעה העיקרית היא בשורה‬ ‫האדומה – נוצר ‪. Ineffective erythropoeisis‬‬ ‫נוצרים תאים שנהרסים די מהר בלשד העצם‪.‬‬ ‫הביטוי המורפולוגי העיקרי הוא פיגור בהבשלת גרעין לעומת הציטופלזמה בנובע מחוסר יכולת לייצר ‪DNA‬‬ ‫בכמות מספקת על מנת לגרום לחלוקת התא‪.‬‬ ‫הסיבות המרכזיות ‪:‬‬ ‫‪ .1‬חסר בויטמין ‪.B12‬‬ ‫‪ .2‬חסר בחומצה פולית‪.‬‬

‫ויטמין ‪: Cobalamin – B12‬‬ ‫כללי ‪:‬‬ ‫•‬

‫‪ - Cobalamins‬קבוצת תרכובות המורכבת מטבעת )‪(corrin‬‬ ‫המכילה אטום ‪ cobalt‬במרכזה הקשורה לנוקלאוטיד ולריבוז‬ ‫פוספט‪.‬‬ ‫הקובלט קשור מצד אחד לנוקליאוטיד ומצד שני למרכיב‬ ‫פחמימני‪.‬‬

‫•‬

‫מסונתז בטבע ע“י מיקרואורגניזמים )חיידקים או פטריות( ‪,‬‬ ‫אדם לא יכול לסנתז את הויטמין לכן מקורו הוא ממאכלי‬ ‫בשר‪ ,‬גבינות ביצים וחיידקי המעי‪.‬‬

‫•‬

‫תכולה בדיאטה מערבית ממוצעת‪ 5-7µg :‬ליום‪.‬‬

‫•‬

‫תכולת ‪ B12‬בגוף באדם מבוגר‪ mg 2-5 :‬ליום‬

‫•‬

‫איבוד יומי‪ 1.3µg :‬ליום‪.‬‬

‫‪90‬‬

‫ספיגת הויטאמין ‪:‬‬ ‫בכל אחת מהתחנות יכולה להיות הפרעה ויש לשים לב היכן ההפרעה על מנת לטפל בהתאם‪ .‬לימוד הליך הזפיגה‬ ‫התבסס על הפתולוגיה‪.‬‬ ‫‪ .1‬הספיגה של הויטמין מתחילה בקיבה – ישנו אנזים פפסין המפרק את הויטמין מקומפלקס המזון בו‬ ‫נמצא‪.‬‬ ‫‪ .2‬קשירה בקיבה לחלבון נשא ‪ R- protein‬שמוביל אותו לתריסריון‪.‬‬ ‫‪ .3‬פירוק הקומפלקס בתריסריון ע"י פרוטאזות מהלבלב וקישור ל‪.Intrinsic factor -‬‬ ‫‪ .4‬העברה ל‪ Terminal ileum -‬שם נספג לתאי המוקוזה בעזרת רצפטורים ל‪ , IF -‬הקומפלקס ויטמין – ‪IF‬‬ ‫מתפרק בתוך התא‪.‬‬ ‫‪ .5‬לאחר הפירוק בתא הוא מועבר לנשא חדש ‪ , Transcobalamin 2‬ישנו גם ‪ TC1‬שנמצא בזרם הדם )קושר‬ ‫את העודפים של הויטמין(‪ .‬כאשר התפלגות הקשירה היא ‪ 70%‬ל‪ TC1 -‬ו‪ 30%-‬ל‪) TC2 -‬הוא הנשא‬ ‫לרקמות(‪.‬‬ ‫** אם ניתן ‪ B12‬במנות גדולות פרמקולוגיות הוא יוכל להיספג בדיפוזיה פשוטה דרך ממברנות מוקוטיות אל כלי‬ ‫הדם ‪ ,‬זאת גם אם יש חסימה בשלב מסוים בתהליך הספיגה שהוצג‪.‬‬

‫‪91‬‬

‫תפקיד הויטמין ‪:‬‬ ‫הויטמין משמש כקו‪-‬אנזים ב‪ 2-‬ריאקציות מרכזיות ‪:‬‬

‫‪ .1‬הפיכת הומוציסטאין למטיונין בעזרת ‪.Methyl Transferase‬‬

‫במסגרת תהליך זה יש מעבר של ‪ Methyl THF‬ל‪ , THF -‬בחסר של ‪ B12‬נראה גם ירידה ב‪) THF -‬פגיעה‬ ‫ביצירת אבני הבניין של ה‪.(DNA -‬‬ ‫חשיבות המטיונין היא לסינתזת ‪ ,DNA‬סנתוז מיאלין וחלבונים‪.‬‬ ‫‪ .2‬הפיכת ‪ Methylmalonil CoA‬ל‪) Succinyl CoA-‬חשוב בסינתזה של דופן תאי עצב(‪.‬‬

‫סיבות לחסר ‪: B12‬‬ ‫‪ .1‬חסר תזונתי בדיאטה – בעיקר אנשים טבעוניים )לא אוכלים גם מוצרי חלב וביצים(‪ .‬לאחר ‪ 3-5‬שנים של‬ ‫טבעונות יש ריקון של המאגרים של ‪ B12‬ויתחילו להראות את סימני האנמיה‪.‬‬

‫‪ .2‬תת ספיגה של הויטמין – יכולה להיות בכל מחלה ובכל שלב במסלול ספיגת הויטמין‪.‬‬ ‫הסיבות המרכזיות ‪:‬‬ ‫א‪ .‬מסלול ספיגה תקין אבל יש חוסר יכולת לנתק ‪ B12‬מהמזון‪.‬‬ ‫ב‪ .‬חסר ב‪) IF -‬אותו חלבון המופרש בהשראת הלבלב מדפנות הקיבה וקולט ויטמין ‪ B12‬ונושא אותו עד‬ ‫ל‪ . (Terminal ileum -‬הסיבות השכיחות ביותר לחסר ב‪ IF -‬הן‪:‬‬

‫•‬

‫‪ – Pernicious anemia‬מעין אוטואימונית בה נוצרים נוגדנים כנגד ה‪ IF -‬ונטרולו
אין‬ ‫זמינות שלו לתהליך הספיגה‪.‬‬

‫•‬

‫אנשים שעברו כריתת קיבה חלקית‪.‬‬

‫•‬

‫חסר מולד – נדיר‪.‬‬

‫ג‪ .‬ניצול ‪ B12‬במעי ‪:‬‬

‫‪92‬‬

‫•‬

‫‪" – Blind loop syndrome‬מעי עיוור" שנוצר כתוצאה מניתוחים בה יש צמיחה עודפת של‬ ‫חיידקים שמנצלים לעצמם את הויטמין‪.‬‬

‫•‬

‫‪ – Fish tapewarm‬תולעת מדגים המתמקדת במעי ומנצלת את הויטמין‪.‬‬

‫ד‪ .‬בעיות בקליטה במעי הדק ‪:‬‬ ‫סיבות אפשריות ‪:‬‬

‫•‬

‫ניתוח במעי הדק הסופני עקב גידול – פחות שטח ספיגה‪.‬‬

‫•‬

‫‪ – Chrons disease‬מחלה דלקתית של רירית ה‪.GIT -‬‬

‫•‬

‫מחלת ‪ Celiac‬בה יש רגישות לגלוטן יכולה לגרום לפגיעה במעי לכל אורכו ‪ ,‬עקב הרגישות‬ ‫יש איבוד של קולטנים כתוצאה מתקוגה של מערכת החיסון‪.‬‬

‫•‬

‫מחלות לבלב – אין ייצור האנזימים המשרים את ייצור ה‪.IF -‬‬

‫•‬

‫‪ – Zollianger Ellison‬הפרשה מוגברת של גסטרין שמעודד את חומציות קיבה ‪ ,‬אותם‬ ‫חולים מאופיינים בחומציות מוגברת לא רק בקיבה אלא גם בתריסריון‪ pH .‬חומצי‬ ‫בתריסריון מונע מעבר של ה‪ B12 -‬מהנשא הראשון ‪ R- protein‬לנשא השני ה‪.IF -‬‬

‫‪ .3‬חסר ב‪.TC2 -‬‬

‫הרחבה על ‪: Pernicious anemia‬‬ ‫•‬

‫הסיבה השכיחה ביותר לחסר ‪. B12‬‬ ‫זוהי מחלה אוטו‪-‬אימונית בה חל הרס של תאים פריאטליים בקיבה )ב‪ 90% -‬מהחולים( או של ‪ IF‬עצמו‬ ‫)ב‪ 50% -‬מהחולים(‪ .‬התוצאה של הרס זה הוא חוסר בהפרשת חומצה וחסר של ‪ .IF‬זה שכיח בכמעט ‪2%‬‬ ‫מהאוכלוסייה מעל גיל ‪ ,60‬ול‪ 30% -‬מהחולים יש רקע משפחתי‪.‬‬ ‫כמו שאר המחלות האוטו‪-‬אימוניות‪ ,‬מחלה זו יכולה להתבטא יחד עם מחלות אוטו‪-‬אימוניות אחרות‪:‬‬ ‫גרייבס‪ ,‬השימוטו‪ ,‬ויטליגו‪ ,‬אדיסון‪ .‬כמו כן‪ ,‬בגלל החוסר בחומציות הקיבה‪ ,‬לחולים אלה יש שכיחות‬ ‫גבוהה פי ‪ 2‬לפתח קרצינומה של הקיבה‪ ,‬יחסית לשאר האוכלוסייה‪.‬‬

‫•‬

‫פתוגנזה‪ :‬אטרופיה של תאים פריטאליים בקיבה  חסר של ‪ IF‬וחסר הפרשת ‪.HCL‬‬

‫•‬

‫אתיולוגיה‪ :‬כנראה אוטואימוני‪ .‬ב‪ 90% -‬מהחולים נוגדנים נגד תאים פריטאליים וב‪ 50% -‬נגד ‪.IF‬‬

‫•‬

‫שכיחות‪ 1.9% :‬מהאוכלוסיה מעל גיל ‪ .60‬קיימת הסטוריה משפחתית בכ‪.30% -‬‬

‫•‬

‫קיים קשר ברור למחלות אוטואימוניות אחרות ) ‪Graves disease, Hashimoto Thyroiditis, Vitiligo,‬‬ ‫‪.(Addison‬‬

‫•‬

‫שכיחות קרצינומה של הקיבה‪ :‬פי ‪ 2‬מאדם אחר‪.‬‬

‫קליניקה של חסר ‪: B12‬‬

‫‪93‬‬

‫‪ .1‬סימפטומים של אנמיה‪.‬‬ ‫‪ .2‬דלקת של הלשון ‪.Glossitis‬‬ ‫‪ .3‬צהבת קלה‬ ‫‪ .4‬פורפורת בעור ושינויי צבע עקב טרומבוציטופניה‬ ‫‪ .5‬חסר ‪ B12‬יכול לעודד התפתחות טרשת וקרישיות יתר )בגלל עודף הומוציסטאין בדם(‬ ‫‪angular stomatitis .6‬‬ ‫‪ .7‬תסמונות נוירולוגית )‪ B12‬מעורב ביצירת מעטפת של תאי עצב ( ‪:‬‬ ‫א‪ – Peripheral neuropathy .‬חוסר תחושה שמתקדמת מהפריפריה אל ציר האמצע של הגופ‪.‬‬ ‫ב‪ – Subaccute combined degeneration of spinal cord. .‬תהליך של דה מיאלניזציה של העמודות‬ ‫הדורסליות והלטרליות של עמוד השדרה
נראה תהליך של פגיעה בעצבוב‪.‬‬ ‫מתאפיין בתחושת איבוד תחושת מיקום האיברים במרחב )פרופריוצפטיבי(‪ ,‬פגיעה בתחושות‬ ‫ויברציה ‪ ,‬לא יכול למקם את עצמו במרחב וקושי באיזון התנועות‪.‬‬ ‫ג‪ – Retrobulbar neuritis .‬דלקת של עצב הראיה‪.‬‬ ‫ד‪ .‬שינויים מנטלים המתבטאים בעיקר בדמנציה מוקדמת )דמנציה של מחלה של הגיל המבוגר אבל אם‬ ‫מישהו צעיר מתייצב עם דימנציה אפשר לחשוב על חסר של ‪ – B12‬בר תיקון(‪.‬‬ ‫כל חולה במוסד פסיכיאטרי בודקים אצלו את רמת ויטמין ‪.B12‬‬

‫אבחנה של חסר ‪: B12‬‬ ‫ספירת הדם ‪:‬‬ ‫‪ .1‬אנמיה עם ‪ MCV‬גבוה )‪
(120-140 fl‬תאי הדם גדולים )הגוף לא יודע שיש חסר ב‪ DNA -‬הוא יגדיל‬ ‫את התא למרות שיש בעיה עם יצירת הגרעין(‪.‬‬

‫אנמיה זו יכולה להיגרם )אבחנה מבדלת( ע"י ‪:‬‬ ‫א‪ .‬חסר ויטמין ‪ – B12‬המקרה שלנו ‪ ,‬במקרה זה ה‪ MCV -‬מאוד גבוה ‪ ,‬בכל היתר הוא בסביבות ‪.100‬‬ ‫ב‪ .‬מחלות כבד‪.‬‬ ‫ג‪ .‬היפותירואידיזם‪.‬‬ ‫ד‪ – Myelodysplasia .‬מצב פרה‪-‬לוקמי שמתאפיין בהפרעה בחלוקת הגרעין‪.‬‬ ‫ה‪ .‬אנמיה המוליטית – גם היא מתאפיינת בתאים גדולים‪.‬‬ ‫ו‪ .‬אלכוהוליזם‪.‬‬ ‫‪ .2‬טרומבוציטופניה ולויקופניה‪.‬‬ ‫‪ .3‬ספירת רטיקולוציטים נמוכה – אין ‪ DNA‬אז אין יייצור של הפרקורסור‪.‬‬

‫‪94‬‬

‫משטח דם פריפרי ‪:‬‬ ‫‪ – Oval macrocytes .1‬הכד"א הן אובאליות‪.‬‬ ‫‪ .2‬היפר סגמנטציה של הכד"א – עובדה זו היא פתוגנומונית לאנמיה מגאלובלסטית‪.‬‬

‫לשד עצם ‪:‬‬ ‫לא תמיד עושים את הבדיקה אבל אם עושים נראה לשד עשיר מאוד בתאים – היפרצלולרי ומגלובלסטי )תאים‬ ‫גדולים(‪.‬‬ ‫כמות התאים הגדולה נובעת מניסיון של הגוף ליצור עוד ועוד התאים עקב האנמיה – התאים אינם תקינים – אין‬ ‫בהם ייצור של גרעין תקין עקב החסר ה‪.DNA -‬‬

‫בדיקות ביוכימיה ‪:‬‬

‫‪95‬‬

‫יש פירוק תאים מואץ – לכן נראה עלייה באנזים ‪ LDH‬ועליה בבילירובין הלא ישיר‪.‬‬

‫בדיקות ספציפיות ‪:Schilling test -‬‬ ‫זה בודק אם לחולה יש ‪ .pernicious anemia‬תחילה נותנים זריקה של ‪ B12‬למלא לו את כל המאגרים‪ .‬לאחר מכן‬ ‫נותנים לו ‪ B12‬מסומן בכדור ומבקשים לאסוף שתן ב‪ 24-‬שעות‪ ,‬בודקים כמה הפרשה יש בשתן‪ .‬אם הייתה ספיגה‬ ‫נורמאלית‪ ,‬כמות מסוימת צריכה להיות מופרשת בשתן – מעל ‪ .5%‬זריקת ‪ B12‬רגיל תחילה – כדי שהמסומן לא‬ ‫ילך למאגרים‪ .‬אם אין סימון בשתן‪ ,‬אז יש בעיה בספיגה‪.‬‬ ‫לאחר מכן בודקים אם חסר ‪ .IF‬נותנים ‪ B12‬מסומן יחד עם ‪ .IF‬אם בעיית הספיגה נפתרת – הבעיה הייתה ב‪.IF-‬‬ ‫אם הבעיה באיליום הטרמינלי – לא נפתרת בעיית הספיגה‪.‬‬ ‫בסה"כ המבחן מאפשר להבדיל בין חסר בדיאטה לבין חסר על רקע פגם ‪.IF‬‬

‫טיפול ‪:‬‬ ‫‪ .1‬בחולה עם תסמונות נוירולוגיות נותנים מינון העמסה של ‪ B12‬ולאחר מכן טיפול קבוע אחת לחודש לכל‬ ‫החיים‪.‬‬ ‫‪ .2‬מתן ויטמין ‪ B12‬תת לשוני מדי יום‪ ,‬במקרה זה חשוב להימנע ממתן חומצה פולית כדי לא להחמיר את‬ ‫התסמונות הנוירולוגיות – האנמיה אמנם תתוקן חלקית אם מדובר בחסר פולאט אבל התסמונות‬ ‫הנוירולוגיות הן כתוצאה מחסר ‪ B12‬והן לא יתוקנו‪.‬‬

‫‪96‬‬

‫חומצה פולית ‪:‬‬ ‫כללי ‪:‬‬ ‫גם חומר זה הוא בעצם ויטמין משום שבני אדם אינם מסוגלים לסנתזו‪ .‬הפולט מסונטז ע"י חיידקים מפטרידין‬ ‫וחומצה פרא‪-‬אמינו‪-‬בנזואית ‪+‬חומצה גלוטאמית‪ .‬ניתן לחסום את כניסת הפרא‪-‬אמינו‪-‬בנזואט לחיידקים ע"י‬ ‫סולפונאמידים‪ ,‬וכך למנוע מהם לייצר חומצה פולית‪.‬‬ ‫ח‪.‬פולית מתקבלת בדיאטה בעיקר מבשר ועלים‪ ,‬בשונה מ‪ , B12-‬מאגר הפולט מספיק רק ל‪ 4-‬חודשים‪.‬‬

‫מורכבת ממול' הנקראת פרידין עם מול' של ‪ Aminobenzoate‬יחד עם חומצה גלוטמית‪.‬‬ ‫הצורה בעיקרית בדם היא ‪ Monoglutamate‬או ‪ , Methyl THF‬כאשר הצורה העיקרית במזון ובתאים הוא‬ ‫‪) Polyglutamate‬הצריכה במזון היא בעיקר מהחי ועלים ירוקים(‪.‬‬ ‫דרישה יומית ממוצעת ‪) 100µg :‬בהריון ‪.(500‬‬ ‫מאגרים בגוף ‪ :‬מספיק ל‪ 4-‬חודשים‪.‬‬

‫‪97‬‬

‫ספיגה ‪:‬‬ ‫אתר הספיגה ‪ :‬דאודנום ו‪.Proximal jejunum -‬‬ ‫ישנן ‪ 3‬ריאקציות שצריכות להתרחש לפני הספיגה ‪:‬‬ ‫‪ .1‬דהקוניוגציה‪ :‬מעבר מפולי למונוגלוטאמאט ע“י ‪ folate conjugase‬שבמעי הדק‪.‬‬ ‫‪ .2‬חיזור‪ :‬ע“י ‪ THF Reductase‬בתאי מוקוזת המעי‪.‬‬ ‫‪ .3‬מתילציה‪ :‬הפיכה ל‪.methyl tetrahydrofolate -‬‬

‫בשלב הראשון יש לנו ‪ Polyglutamate‬שצריך לעבור למונו על מנת להיכנס לתא )שלב קובע הקצב( ולאחר מכן‬ ‫חזרה ל‪
Poly -‬חיזור
התוצר משתתף בסינתזה של תימידין‪.‬‬ ‫תפקיד ‪:‬‬ ‫•‬

‫משתתף בריאקציות של העברת יחידת פחמן בסינטזת ה‪.DNA -‬‬

‫•‬

‫ריאקציות של מעבר בין חומצות אמיניות‪ :‬הומוציסטאין למתיונין‪,‬סרין לגליצין‪.‬‬

‫•‬

‫הבסיס הביוכימי ל‪ :MA‬בחסר ‪  folate‬חסר בסינטזת ‪ = thmidilate‬שלב מגביל קצב בסינטזת ‪.DNA‬‬

‫•‬

‫בחסר ‪ : B12‬אין הפיכה של ‪ methyl THF‬ל‪
THF -‬ב‪ 2-‬המקרים גם חסר ‪ B12‬וגם חסר פולאט יש‬ ‫פגיעה בסינתזת טימידין‪.‬‬

‫סיבות לחסר בחומצה פולית ‪:‬‬ ‫‪ .1‬חסר בדיאטה ‪ :‬אנשים בגיל מבוגר עם תזונה לקויה ‪ ,‬אלכוהוליזם שפוגע בספיגה ‪ ,‬בישול יתר של ירקות‪.‬‬ ‫‪ .2‬תת ספיגה עקב מחלות כמו צליאק וכרון‪.‬‬ ‫‪ .3‬עלייה בצריכה ‪ :‬הריון ‪ ,‬פגות ואנמיות המוליטיות בהן יש דרישה מוגברת לחומצה‪.‬‬ ‫‪ .4‬תרופות שונות‪ :‬תרופות אנטי‪-‬פירכוסיות לעיתים מעכבות ספיגה של חומצה פולית‪.‬‬ ‫‪ .5‬כימותרפיה‪ :‬נועדה מנוע סינטזת ‪ DNA‬בתאים שמתחלקים‪.‬‬ ‫קליניקה אבחנה וטיפול בחסר חומצה פולית ‪:‬‬ ‫•‬

‫קליניקה‪ :‬זהה לזה שבחסר ‪ B12‬אך ללא פגיעה נאורולוגית‪.‬‬

‫•‬

‫אבחנה מעבדתית‪:‬‬ ‫‪ .1‬רמת ‪ folate‬בסרום‬ ‫‪RBC folate .2‬‬ ‫הבדיקה בסרום מושפעת עם התזונה האחרונה – למשל אם אכלנו הרבה ירקות נראה פולאט גבוה ‪,‬‬ ‫הבדיקה של ה‪ RBC -‬מבוססת על בדיקת המאגרים והיא טובה יותר‪.‬‬

‫•‬

‫טיפול‪P.O. Folic Acid 5mg/day :‬‬

‫‪98‬‬

‫‪: Hemolytic anemia‬‬ ‫כללי ‪:‬‬ ‫מופיעה כאשר ישנו הרס מוגבר של כדוריות דם אדומות‪ .‬במקרה זה מדובר באנמיה היפר‪-‬רגנרטיבית ולכן בשלב‬ ‫הראשון ישנו פיצוי מלא‪ ,‬מח העצם התקין יכול להגביר את ייצור הרטיקולציטים פי ‪ ,8-6‬רק כאשר הדבר כבר לא‬ ‫יספיק – נראה סימני אנמיה‪ .‬בפועל ניתן לזהות סימנים של אנמיה המוליטית רק כאשר זמן החיים של הכדורית‬ ‫יורד מתחת ל‪ 30-‬יום‪.1‬‬ ‫באופן תקין כדוריות הדם האדומות חיות בממוצע כ‪ 120-‬יום‪ .‬ב‪ RBC -‬מדקנות מופיעים סימנים על הממברנה‪,‬‬ ‫ולאחר מכן הן מסולקות באופן ‪ extravascularly‬ע"י מקרופאגים במערכת הרטיקולו‪-‬אנדותליאלית במח עצם‪,‬‬ ‫בטחול ובכבד‪ .‬מוות הכדורית נובע מהרס האנזימים והחלבונים השונים בתא‪ ,‬שכזכור אינם מתחדשים‪.‬‬ ‫כדי להעריך את אורך חיי ה‪ ,RBC -‬נבצע בדיקה רדיואקטיבית‪ :‬דגימת דם נלקחת מחולה‪ ,‬נסמן אותה ע"י ‪,Cr21‬‬ ‫ונזריק חזרה לחולה‪ .‬בזמנים שונים נבדוק את הקרינה מהאיזוטופ הרדיואקטיבי‪ .‬הקרינה תרד עפ"י זמן מחצית‬ ‫החיים של ה‪ RBC -‬ועפ"י הדעיכה הטבעית של האיזוטופ‪ .‬באנמיה המוליטית הדעיכה מהירה יותר מבנורמה‪ .‬זו‬ ‫לא בדיקה רוטינית‪.‬‬ ‫מדובר בהרס מואץ של כד"א בטחול – מדובר בהמוליזה אקסטרא‪-‬ווסקולרית‪.‬‬ ‫בשלב הראשון של האנמיה נראה פיצוי – לשד העצם עדין תקין ויוכל לפצות ‪ ,‬בשלב השני נראה שהפיצוי לא‬ ‫מספיק‪.‬‬

‫הגרף הירוק משקף את הערך הנורמלי ‪ ,‬מסמנים את הכדוריות ב‪ Cr51 -‬ולאחר מספר ימים קוראים את הדגימה‪,‬‬ ‫נראה זמ"ח של כ‪ 30-‬ימים ולא ‪ 45‬בגדלל שמדובר בחומר רדיואקטיבי שיש לקחת בחשבון‪.‬‬ ‫הגרף האדם מתאר אנמיה המוליטית – נראה זמ"ח של כ‪ 10-‬ימים‪.‬‬

‫‪ 1‬ניתן להעריך ביעילות זמן מחצית חיים של כדורית דם ע"י סימונה ב‪ Cr-‬מסומן רדיואקטיבית‪ .‬באנשים בריאים הזמן שלוקח לרמת הסימון לרדת‬ ‫ל‪ 50%-‬הוא כ‪ 30-‬יום‪ ,‬סימני אנמיה יופיעו כאשר זמן זה יורד פי ‪.3‬‬

‫‪99‬‬

‫בפירוק אקסטרה‪-‬ווסקולרי של ‪ ,RBC‬ה‪ Hb-‬שמשתחרר מהכדורית מתפרק לשתים‪:‬‬ ‫‪ .1‬הגלובין מפורק לח‪.‬אמינו שעוברות מחזור‬ ‫‪ .2‬ה‪ Heme -‬מתפרק לשתי קבוצות נוספות‪:‬‬ ‫א‪.‬‬

‫ברזל‪ -‬מועבר ע"י טרנספרין ומועבר למחזור במח העצם‬

‫ב‪.‬‬

‫‪ -Protoporphyrin‬מתפרק ל‪ CO-‬שיוצא בנשימה ולבילירובין‪ .‬הבילירובין עובר צימוד בכבד‬ ‫ומשם מופרש בצואה )‪ (stercobilinogen‬ובשתן )‪ .(urobilinogen‬כאשר יש המוליזה אקסטרה‪-‬‬ ‫ווסקולרית מוגברת‪ ,‬עולה מאוד ההיצע של בילירובין‪ ,‬הוא לא מספיק לעבור צימוד‪ ,‬ונראה‬ ‫עלייה בבילירובין העקיף בדם‪.‬‬

‫בפירוק אינטרא –ווסקולרי של ‪: RBC‬‬ ‫במקרה זה ההמגלובין משתחרר ישירות לזרם הדם )המוגלובינמיה(‪ .‬ב‬ ‫דם הוא יכול להתחבר ל‪ haptoglobins-‬שמעבירים אותו לכבד ואילו העודף עובר פילטרציה בכליה ויוצא בשתן‪.‬‬ ‫ניתן להבחין ב‪) haemoglobinemia, haemoglobinuria, haemosiderinuria -‬שאינה נראית בהמוליזה‬ ‫אקסטרה‪-‬ווסקולרית( ו‪) Methaemalbuminemia -‬כאשר ההמוגלובין יהפוך למתה‪-‬המוגלובין‪ ,‬ייתן צבע חום‬ ‫בדם(‪.‬‬

‫משמעות הרס כדורית אדומה ‪:‬‬ ‫בכדורית יש ‪:‬‬ ‫‪ .1‬המוגלובין עם פירוקו נראה ח"א שיילכו לייצור חלבונים חדשים‪.‬‬ ‫‪ .2‬ברזל – יילך לאן שנזקק – ייצור כד"א‪.‬‬ ‫‪ – Protoporphyrin .3‬מתפרק ל‪) CO -‬ייצא בנשיפה( ובילירובין חופשי שייפנה לכבד ‪ ,‬הכבד לא יוכל לצמד‬ ‫את כל הבילירובין לכן נראה עלייה בבילירובין הבלתי מצומד‪.‬‬

‫‪100‬‬

‫סיווג של אנמיה המוליטית ‪:‬‬ ‫‪ .1‬אזור הפגיעה ‪:‬‬ ‫א‪ – Intracorpuscular disorders .‬הפרעות באנזימים )מולד לרוב( או הפרעות בהמוגלובין‬ ‫)המוגלובינופאתיות(‪.‬‬ ‫ב‪ – RBC membrane disorders .‬הפרעה הנקראת ‪ – Spherocytosis‬הממברנה אינה תקינה –‬ ‫הכדוריות בצורה ספירית לכן יופנו לפירוק בטחול‪.‬‬ ‫ג‪ – Extracorpuscular disorders .‬אנמיה המוליטית אוטואימונית ‪ ,‬הכדורית תקינה אבל יש יצירת‬ ‫נוגדנים כנגדה‪.‬‬ ‫‪ .2‬נזק מולד ‪ /‬נרכש‬

‫תסמינים קלינים ‪:‬‬ ‫יש לבדוק תחילה את ההיסטוריה הרפואית על היסטוריה משפחתית ‪ ,‬צריכת סמים או דלקות לאחרונה‪.‬‬ ‫הקליניקה של אנמיה המוליטית כוללת סימנים כללים של אנמיה‪ ,‬בנוסף ניתן לשים לב לחיוורון בממברנות‬ ‫מוקוזיות‪ ,‬צהבת‪ ,‬שתן כהה והגדלת טחול‪ .‬עודף הבילירובין עלול לתרום להתפתחות אבני מרה‪ .‬כמו כן בכל‬ ‫מקרה של חשד לאנמיה המוליטית יש להקפיד על אנמנזה מדויקת הכוללת שימוש בתרופות ומחלות זיהומיות‬ ‫)במיוחד ‪ -(parvovirus‬שני גורמים אלה עלולים להביא להחמרה קשה באנמיה עקב בדיכוי מח עצם או הגברת‬ ‫ההמוליזה‪.‬‬ ‫בדיקת תסמינים ‪ :‬דומים לאנמיה‪.‬‬ ‫סממנים ‪ :‬חיוורון ‪ ,‬צהבת ‪ ,‬שתן כהה וטחול מוגדל‪.‬‬ ‫בדיקות מעבדה ‪:‬‬ ‫‪ .1‬סימנים של עודף שבירת כדוריות דם‪:‬‬ ‫א‪.‬‬

‫עליה בבילירובין ישיר ועקיף )גם בשתן ובצואה(‬

‫ב‪.‬‬

‫ירידה ב‪ haptoglobins-‬חופשיים‬

‫ג‪.‬‬

‫עליה ב‪LDH-‬‬

‫ד‪.‬‬

‫המוסדרין בשתן והמוגלובין חופשי בפלסמה‪.‬‬

‫ה‪.‬‬

‫אורובילינוגן מוגבר בשתן וסטרקובילינוגן מוגבר בצואה‬

‫‪ .2‬סימנים של עודף ייצור כדוריות דם‪:‬‬ ‫א‪.‬‬

‫רטיקולוציטוזיס )מעל ‪(2%‬‬

‫ב‪.‬‬

‫היפרפלזיה של השורה האדומה במח העצם‪ -‬במקום היחס הרגיל בין השורה מיאלואידית לבין‬ ‫האדומה שהוא ‪ 1:2‬עד ‪ ,1:12‬כעת היחס הוא ‪.1:1‬‬

‫‪101‬‬

‫‪ .3‬ממצאים הקשורים בנזק לכדוריות‪:‬‬ ‫א‪.‬‬

‫במשטח דם ניתן לראות שינוים מורפולוגיים‪ ,‬שברי תאים‪ ,‬מיקרוספרוציטוזיס‪ ,‬אליפטוציטוזיס‪.‬‬

‫ב‪.‬‬

‫ניתן לערוך מבחן ספציפי של ‪ - osmotic fragility‬כשחושפים ‪ RBC‬לריכוזים הולכים ויורדים‬ ‫של ‪ ,NaCl‬והכדוריות טופחות כי נכנסים אליהן מים להשוואת ריכוזים‪ .‬כדוריות באנמיה‬ ‫המוליטית לא יכולות לעמוד בסטרס ההיפוטוני‪ ,‬לכן יתפוצצו כבר בריכוז גבוה יותר של מלח‪.‬‬

‫ג‪.‬‬

‫ניתן לבדוק ישירות את זמן החיים ע"י סימון ב‪ Cr-‬רדיואקטיבי‬

‫מחלות האנמיה ההמוליטית ‪:‬‬ ‫א‪.‬‬

‫‪: Hereditary Spherocytosis‬‬

‫שכיחה מאוד בעולם המערבית ‪ , 1:1000-1:4500‬מורשת בהורשה אוטוזומלית דומיננטית‪.‬‬ ‫במקרה זה יש פגיעה בממברנה הכדורית האדומה‪.‬‬ ‫היא נובעת מפגם באחד מהחלבונים הממברנליים )הכי נפוץ הוא הפגם בחלבון ‪ ,(band 3‬אז נפגע הקשר בין פנים‬ ‫התא לממברנה‪ .‬הדבר מוביל לכך שכאשר הכדוריות עוברות בטחול )מיקרוצרקולציה( המקרופאגים קורעים חלק‬ ‫מהממברנה‪ -‬כתוצאה מכך היחס נפח‪ :‬שטח פנים יורד והכדוריות הופכות ספריות‪ .‬הכדוריות הספריות נהרסות‬ ‫במהירות ע"י המערכת הרטיקולו‪-‬אנדוטליאלית‪ .‬לתא ספרי קשה להתקפל כדי לעבור בקפילרות הקטנות‪ ,‬ואז‬ ‫יותר ‪ RBC‬ימותו במיקרוצירקולציה בטחול‪.‬‬ ‫מנגנון ‪:‬‬ ‫ישנם ‪ 3‬חלבונים חשובים במעטפת ‪:‬‬ ‫‪.Spectrin .1‬‬ ‫‪.Ankyrin .2‬‬ ‫‪.Band 3 .3‬‬ ‫כאשר כדורית מאבדת את אותם חלבונים התא הופך להיות קטן יותר ומקבל צורה ספירית‪ ,‬הסיבות לאיבוד‬ ‫אותם חלבונים הם ‪ :‬פגיעה בחלבונים המלווה עם מעבר במקומות עם ‪pH‬נמוך וחמצן נמוך‪.‬‬

‫‪102‬‬

‫תסמינים ‪:‬‬ ‫א‪ .‬אנמיה קלה‪.‬‬ ‫ב‪ .‬צהבת‪.‬‬ ‫ג‪ .‬טחול מוגדל‪.‬‬ ‫ד‪ .‬שכיחות גבוהה של אבני מרה‪.‬‬ ‫במשטח הדם הפריפרי נראה ‪:‬‬ ‫א‪ .‬תאים ספירוציטים‪.‬‬ ‫ב‪ .‬רטיקולוציטים בפריפריה‪.‬‬

‫‪: Osmotic fragility‬‬ ‫מבחן ספציפי‪ ,‬כאשר נשים כדורית במצע עם אוסמוטיות משתנה ונבדוק את ‪ %‬ה‪ , Lysis -‬נוכל לראות שכדורית‬ ‫ספירית בריכוזים גבוהים יותר של אוסמוטיות נראה פיצוץ‪ % .‬הליזיס יהיה גבוה יותר‪.‬‬

‫בדיקות המעבדה‬ ‫‪ .1‬מצביעות על ‪ MCV‬תתקין או ירוד‬ ‫‪ MCHC .2‬גבוה )ייחודי!!!(‪.‬‬ ‫‪ .3‬ריכוז רטיקולוציטים מוגבר‪.‬‬ ‫‪ .4‬התאים אליפטיים יותר מהרגיל‪.‬‬ ‫‪ .5‬נראה תזוזה ימינה בעקומת ‪ ,osmotic fragility‬כלומר‪ :‬הכדוריות מתפוצצות כבר בריכוז גבוה יותר של‬ ‫מלח‪ ,‬אך זה יכול להיות מתוקן ע"י גלוקוז‪.‬‬

‫‪103‬‬

‫טיפול ‪ :‬לרוב תומך ‪ ,‬ניתן חומצה פולית‪.‬‬ ‫במקרים קשים )אנמיה‪/‬אבני מרה( הוא כריתת הטחול‪ ,‬הדבר מחזיר את רמת ההמוגלובין לנורמה אך ה‪MCHC-‬‬ ‫נשאר גבוה עקב הרס הממברנה בשאר המערכת ה‪ .RE-‬בנוסף יש לתת פולט‪.‬‬

‫ב‪.‬‬

‫‪: Pyruvate kinase deficiency‬‬

‫זוהי מחלה אוטוזומלית ‪ -‬רצסיבית בה ישנו פגם במסלול הגליקוליזה‪ .‬משום שכדורית הדם אינה מקיימת‬ ‫מטבוליזם אירובי הרי שמקור האנרגיה היחיד הוא הגליקוליזה האנאירובית‪ .‬האנזים פירובט קינאז נחוץ לשלב‬ ‫האחרון בגליקוליזה האנאירובית‪ ,‬הפיכת ‪ PEP‬ל‪.Pyr -‬‬ ‫מדובר בבעיה אנזימתית בתוך הכדורית ‪ ,‬כאשר החסר המרכזי הוא באנזים ‪.Pyruvate kinase‬‬ ‫בכדורית בוגרת אין גרעין והיא תלויה בגליקוליזה ‪) PEP  Pyruvate :‬השלב האחרון של הגליקוליזה( ‪ ,‬מתווך‬ ‫ע"י האנזים ‪.Pyruvate kinase‬‬ ‫החסר באנזים הוא גנטי – הורשה אוטוזומלית רצסיבי‪.‬‬

‫אפיון ‪:‬‬ ‫לכדורית יישאר חסר ב‪ ATP -‬ומאופיין עם אנמיה קשה מאוד‪ ,‬צהבת וטחול מוגדל‪.‬‬ ‫כאשר אין טיפול אפשרי להציע להם למעט כריתת טחול – פחות פירוק‪.‬‬ ‫על מנת לזהות את המחלה אפשר לבצע תבחין בו לוקחים דם מאדם בריא ואדם חולה ומחלקים ל‪ 2-‬מבחנות‬ ‫כאשר לכל אחד מהם מוסיפים סוכר‪.‬‬ ‫‪ .1‬באדם הבריא נראה עם תוספת סוכר נראה שקיעה של הכדוריות עם סרום צלול‪.‬‬ ‫‪ .2‬באדם הבריא ללא גלוקוז נראה סרום אדמדם ‪ -‬עקב מוות של תאים‪.‬‬ ‫‪ .3‬באדם חולה עם ‪ /‬בלי גלוקוז – לא נראה שקיעה ונראה סרום אדום ‪ ,‬יכול להיות אדמדם עם גלוקוז אם‬ ‫יש מעט פירובאט קינאז‪.‬‬

‫‪104‬‬

‫סימני המחלה הם בד"כ אנמיה קשה )מפוצה עקב עליה ברמת ‪ ,(2,3-DPG‬הגדלת טחול‪ ,‬צהבת ונטייה לאבני‬ ‫מרה‪.‬‬ ‫בבדיקות מעבדה לא נראה תאים ספריים‪ .‬האוטוהמוליזה )‪ (osmotic fragility‬אינה משתפרת עקב הוספת‬ ‫גלוקוז‪.‬‬ ‫הטיפול הוא מתן חומצה פולית וכריתת טחול‪ -‬אינו כה יעיל‪.‬‬

‫ג‪.‬‬

‫‪: G6PD‬‬

‫האנזים נחוץ לצורך חיזור ‪ NADP‬והוא המקור היחיד ל‪-‬‬ ‫‪ NADPH‬בכדורית הדם‪ .‬חסר באנזים הופך את התאים‬ ‫לרגישים במיוחד לעקה חמצונית‪.‬‬ ‫הגן לאנזים שנמצא על כרומוזום ‪ ,X‬חשוף מאוד למוטציות‬ ‫ולכן המחלה מאוד נפוצה אך א‪-‬סימפטומטית‪ ,‬ברוב המקרים‪.‬‬ ‫זו ההפרעה האנזימטית השכיחה ביותר בעולם‪ ,‬בעיקר באזורי‬ ‫מלריה‪ ,‬כי המוטציה מעניקה מעין חסינות בפני מלריה‪.‬‬ ‫‪ G6P‬יכול ליצור לקטט במסלול הגליקוליזה או לפנות‬ ‫למסלול הגלוטטיון ע"י האנזים ‪ G6PD‬שמחזר בין היתר את‬ ‫הגלוטטיון לצרכי שחזור‪.‬‬ ‫הגלוטטיון הוא טריפפטיד שעובר חמצון עם הזמן והופך ללא‬ ‫פעיל ‪ ,‬לכן יש לחזר אותו באופן רציף‪.‬‬ ‫התורשה היא ‪ X-linked‬ויש וריאנטים שונים ‪:‬‬ ‫א‪ – Type B .‬וריאנט נורמלי של האנזים‪.‬‬ ‫ב‪ - Type A+ .‬וריאנט באפרואמריקנים‪.‬‬ ‫ג‪ - Type A- .‬נפוץ במרכז אפריקה‪ .‬סימפטומטי רק במצבי סטרס‪.‬‬ ‫ד‪ – Type M .‬פוגע במזה"ת‪ .‬המוליזה כל הזמן אבל במצבי סטרס זה גובר בצורה משמעותית ‪ ,‬מאופיין גם‬ ‫בתופעת ה‪ - Favism -‬רגישות לפול )פול יוצר סביבה חמצונית(‪.‬‬ ‫הפתוגנזה ‪ :‬האדם לא יכול לעמוד בסטרס חמצוני ‪ ,‬למשל מצבי חום ‪ ,‬דלקת ‪ ,‬נטילת תרופות ‪ ,‬פול וכו' ‪..‬‬ ‫במקרים בהם המחלה באה לידי ביטוי‪ ,‬החולים מתקשים לעמוד בסטרס חמצוני אשר נגרם ע"י מספר תרופות‪,‬‬ ‫פול וזיהומים‪ .‬חולים בעלי ווריאנט ים תיכוני עלולים גם לסבול מהמוליזה כרונית קלה‪ .‬חשוב לשים לב כי‬ ‫במקרה זה ההמוליזה היא תוך כלית והיא אף עלולה להביא לפגיעה כלייתית קשה )המוגלובינאוריה(‪.‬‬

‫‪105‬‬

‫אבחון ‪:‬‬ ‫על פי רמות ‪ – G6PD‬יש לשים לב שאין טעם לבדוק אותו בזמן המוליזה חריפה בה יש מוות של כד"א בוגרות‪ .‬יש‬ ‫לחכות לתום ההמוליזה ואז לראות‪.‬‬ ‫בדיקת מעבדה ‪:‬‬ ‫לראות‬

‫ניתן‬

‫גופיפי‬

‫‪Heinz‬‬

‫מחומצן‬

‫)המוגלובין‬

‫שעבר‬

‫דה‪-‬נטורציה‪,‬‬

‫שוקע‬

‫בממברנת‬

‫ה‪ RBC -‬ומייעד את התא להרס מואץ( במשטח דם‪.‬‬ ‫ניתן לבדוק רמת ‪ G6PD‬בכדורית דם‪ ,‬אך יש לבצע את הבדיקה לא בזמן משבר )כי בעת משבר ישנה רמה גבוהה‬ ‫של כדוריות דם צעירות בעלות רמת אנזים נורמאלית(‪.‬‬ ‫טיפול ‪:‬‬ ‫תרופות מניעתיות )לא הרחיבה( ותומך – לרוב על מנת להעביר את החולה בשלום את הסטרס‪.‬‬ ‫יש לשמור על פעילות כלייתית תקינה בזמן משבר‪ ,‬ע"י מתן נוזלים‪ .‬במקרים קשים ניתן לשקול מתן עירוי דם‪.‬‬

‫ד‪.‬‬

‫‪: Autoimmune hemolytic anemia‬‬

‫יכול להיגרם מ‪ 2-‬סוגי נוגדנים ‪:‬‬ ‫‪ .1‬נוגדני חום – טמפ' של ‪ 37‬מעלות ‪ ,‬נוגדני ‪.IgG‬‬ ‫‪ .2‬נוגדי קור – טמפ' של ‪ 20‬מעלות ‪ ,‬נוגדני ‪.IgM‬‬ ‫‪: Warm AIHA‬‬ ‫פתוגנזה ‪ :‬תקיפה של נוגדנים על הכדורית מסיבות שונות – לרוב עם ‪ IgG‬או ‪.C3‬‬ ‫במקרים אלה הרס כדוריות הדם נובע מייצור של נוגדנים נגד מרכיבים שונים בכדורית הדם‪ .‬במקרה של ‪warm‬‬ ‫‪ ,AIHA‬הכדורית בד"כ עטופה ע"י נוגדני ‪) IgG‬נקראים הנוגדנים החמים כי הם פועלים יותר טוב בטמפ' של ‪37‬‬ ‫מעלות צלזיוס( או מרכיב משלים ‪ C3‬ולכן נבלעת ע"י מקרופגים‪ ,‬מה שמוביל להרס הממברנה
הכדורית הופכת‬ ‫ספרית יותר ונהרסת במהירות במערת ‪.RE‬‬ ‫אטיולוגיה ‪:‬‬ ‫‪ .1‬אידיופאתי‪.‬‬ ‫‪ .2‬מחלות אוטואימוניות סיסטמיות ‪ :‬זאבת‪.‬‬ ‫‪ .3‬משני לתרופות‪.‬‬ ‫‪ .4‬משני למחלות עם פרוליפרציה של בלוטות לימפה‪.‬‬ ‫אבחון ‪ :‬קומבס ישיר ועקיף חיובי‪.‬‬

‫‪106‬‬

‫תסמינים ‪:‬‬ ‫הם בד"כ אנמיה בינונית והגדלת טחול‪ .‬המחלה בד"כ מאופיינת ברמיסיות והפוגות‪ .‬בהרבה מהמקרים המחלה‬ ‫מלווה בעוד מחלה אוטו‪-‬אימונית‪ ,‬כמו לופוס או ‪ .SLE‬בחלק מהמקרים הנוגדנים מכוונים גם נגד טסיות‬ ‫)טרומבוציטופניה( ואז מופיעות גם פורפורות על העור )‪ -(ITP‬במקרה זה המחלה ידועה בשם‬

‫'‪Evans‬‬

‫‪.Syndrome‬‬ ‫ממצאי מעבדה ‪:‬‬ ‫מצביעים על ‪ MCV‬ירוד‪ .‬נראה גם בילירובין עקיף גבוה‪ .‬בנוסף ניתן לערוך מבחן ‪ -Coombs‬מדגירים כדוריות דם‬ ‫עם אנטי‪ IgG-‬או‪/‬ו אנטי ‪ C3‬שהופקו מארנבת אם מתקבלת אגלוטינציה )בדרגות שונות( סימן שהכדוריות‬ ‫מצופות בנוגדנים נגדן‪ .‬עוד צורה לערוך את המבחן היא להדגיר את הסרום אם כדוריות נורמאליות ורק אז‬ ‫להוסיף את האנטי‪ .IgG-‬המבחן עם הסרום הוא חסר משמעות קלינית‪ ,‬הוא אומר רק אם קיים בסרום טיטר‬ ‫נוגדנים נמוך‪ ,‬שלא מספיק כדי להיקשר ל‪.RBC -‬‬ ‫טיפול ‪:‬‬ ‫‪ .1‬לטפל בסיבה‪.‬‬ ‫‪ .2‬אם לא ידועים את הסיבה נותנים כדור ‪ Prednison‬שהורג לימפוציטים ומדכא את מערכת החיסון‪.‬‬ ‫‪ .3‬כריתה של הטחול – לא תמיד עוזר‪.‬‬ ‫‪ .4‬כמותרפיה והקרנה לדיכוי מערכת החיסון‪.‬‬ ‫‪ .5‬מתן חומצה פולית‪.‬‬ ‫‪ .6‬חולה עם מחלה זו כאשר נבצע הצלבה בבנק הדם נראה סקר נוגדנים חיובי‪ ,‬אבל אם החולה נזקק לדם‬ ‫נותנים עירוי עדין מאוד ואם החולה מפתח סממנים מדאיגים יש להפסיק מיד‪.‬‬

‫‪: Cold AIHA‬‬ ‫פתוגנזה ‪ :‬נוגדנים מונוקלונאלים ‪ IgM‬שנצמדים לאנטיגן ‪ I/i‬בממברנת הכדורית‪.‬‬ ‫בשונה בנוגדנים מסוג ‪ warm‬אשר הגיבו ב‪ 37-‬מעלות‪ ,‬נוגדנים קרים מגיבים בטמפ' הקרובה ל‪ 4-‬מעלות צלזיוס‪.‬‬ ‫מדובר בד"כ ב נוגדני ‪ IgM‬נגד אנטיגן ‪ I‬על פני הכדורית‪ .‬משום שדרושה טמפ' נמוכה הקישור בד"כ מתרחש‬ ‫ברקמות פריפריות חשופות לקור )קצות אצבעות‪ ,‬אף‪ ,‬אוזניים וכו'(‪ .‬הנוגדנים מזוהים היטב ע"י המשלים וחל‬ ‫הרס תוך כלי‪.‬‬ ‫המחלה יכולה להופיע בזמן זיהומי מיקופלזמה ומונו‪-‬נוקלאוזיס‪ ,‬וגם במחלות לימפו‪-‬פרוליפרטיביות‬ ‫)לימפומות(‪.‬‬ ‫אטיולוגיה ‪:‬‬ ‫‪ .1‬אידיופאתית‪.‬‬ ‫‪ .2‬זיהומים – בעיקר ע"י ‪ Mycoplasma‬או ‪.IMN‬‬ ‫‪ .3‬מחלות ממאירות בשורה הלימפואידית‪.‬‬

‫‪107‬‬

‫סממנים ‪:‬‬ ‫‪ .1‬אקרוציאנוזיס ‪ -‬כחלון בקצוות הגוף – אזניים ‪ ,‬אף ‪ ,‬כפות רגליים‪.‬‬ ‫‪ .2‬צהבת קלה‪.‬‬ ‫‪ .3‬הגדלה של הטחול‬ ‫‪ .4‬המוליזה קלה שתלויה ב ‪:‬‬ ‫א‪ .‬טיטר הנוגדנים )ככל שהטיטר גבוה יותר ההמוליזה תהיה חריפה יותר( ‪.‬‬ ‫ב‪ .‬טווח הפעילות ‪ -‬הטמפ' בה הנוגדן עובד – אם הוא עובד ב‪ 0-4 -‬פחות קריטי לנו )יותר קריטי לקוטב (‬ ‫וכו'‪..‬‬ ‫ג‪ .‬הטמפ' של החולה‪.‬‬ ‫אבחון ‪:‬‬ ‫מבחן קומבס חיובי עבור ‪ C3‬בלבד זאת כיוון כשהכדוריות המצופות ‪ IgM‬מגיעות לתוך ליבת הגוף‪ ,‬והנוגדן נושר‬ ‫מהכדוריות בליבה‪ ,‬בטמפרטורה של ‪ 37‬מעלות‪ .‬הנוגדן נושר רק אחרי שהוא כבר הצליח להפעיל את מערכת‬ ‫המשלים כנגד כדוריות אלה‪.‬‬ ‫טיפול ‪:‬‬ ‫‪ .1‬טיפול בסיבה הראשונית‪.‬‬ ‫‪ .2‬חימום החולה‪.‬‬

‫‪:DRUG-INDUCED AIHA‬‬ ‫תרופות יכולות לגרום לאנמיות המוליטיות אימוניות ע"י ‪ 3‬מנגנונים שונים‪:‬‬ ‫א‪.‬‬

‫נוגדן כנגד הקומפלקס של ממברנת ‪ + RBC‬תרופה )כמו פניצילין או ‪ Cephalothin‬שעוטפים את כדורית‬ ‫הדם(‪ ,‬בד"כ יש צורך במנה גדולה של תרופה ע"מ לעורר אנמיה אמיתית‪.‬‬

‫ב‪.‬‬

‫התרופה )‪ Quinidin‬או ‪ (Rifamicin‬פועלת כהפטן‪ ,‬הוא נצמד לחלבון ממברנלי על כדורית הדם וגורם‬ ‫להיווצרות נוגדנים נגד הקומפלקס‪.‬‬

‫ג‪.‬‬

‫נוצרים נוגדנים נגד התרופה עצמה בעלי קרוס‪-‬ריאקטיביות עם כדוריות דם‪ .‬תרופות כאלה הן‬ ‫‪ Methyldopa‬ואלדומין )ניתנו בעבר נגד יל"ד(‪ ,‬בשונה משאר האנמיות שפוסקות מייד עם הפסקת‬ ‫השימוש בתרופה‪ ,‬אנמיה זו יכולה‬ ‫להמשך מס' חודשים לאחר סיום‬ ‫הטיפול‪.‬‬

‫הטיפול במצבים אלה הוא הפסקת התרופה‪,‬‬ ‫ולעיתים יש להוסיף גם סטרואידים‪.‬‬

‫‪108‬‬

‫‪3 – Blood bank‬‬ ‫ד"ר לילך בונשטיין‬

‫כללי ‪:‬‬ ‫קצת היסטוריה ‪:‬‬ ‫דם היה נוזל שנחשב לנוזל תועלתי – במצרים העתיקה נהגו להתרחץ בו וברומא לשתות אותו )איכס(‪.‬‬ ‫במאה ה‪ 17-‬החלו ניסויים במתן דם ‪ /‬עירויי דם מבע"ח לבני האדם – כמובן שזה לא הסתיים בטוב וב‪ 130-‬שנים‬ ‫הבאות חל איסור על עירויי דם‪.‬‬ ‫בסוף המאה ה‪ 18 -‬החלו עירויי דם מאדם לאדם ‪ ,‬כמובן שגם זה לא הצליח בגלל אי התאמה של הדם‪.‬‬ ‫רק בתחילת המאה ה‪ (1901) 20-‬קם מדען אוסטרי קרל לינשטיינר שלקח ‪ 6‬אנשים והפריד את כדוריות הדם‬ ‫שלהם מהפלזמה וגילה שיש התנהגות מסוימת שונה לסרומים השונים
גילוי סוגי הדם )‪.(A,B,O‬‬ ‫עדיין אי אפשר היה להשתמש בדם עקב הקרישה ‪ ,‬בשנת ‪ 1914‬גילו את ה‪ Citrate -‬שהוא אנטי קואגולטיבי‬ ‫שמונע את קרישת הדם ‪ – 1915 ,‬חל עירוי הדם הראשון‪.‬‬ ‫בתחילת שנות ה‪ 20-‬החלו לדבר על בנקי דם לשימוש עתידי‪.‬‬ ‫בשנות ה‪ 1940 -‬גילו את מערכת ה‪ ,(Rh+, Rh-) Rhesus -‬כאשר השימוש בעירוי דם כטיפול נעשה נפוץ רק‬ ‫במלחה"ע השנייה‪.‬‬

‫העברת מחלות ויראליות שונות ע"י הדם ‪:‬‬ ‫מאז המלחמה השימוש בדם היה אינטנסיבי מאוד עד לגילוי חברנו ה‪ HIV -‬באמצע שנות ה‪ ,80-‬גילו שה‪HIV -‬‬ ‫תוקפת בעיקר אנשים החולים בהמופיליה ‪ ,‬המופיליה היא מחלה בקרישת הדם עקב חסר בפקטור ‪. 8‬‬ ‫בבית חרושת בסן פרנסיסקו פיתחו תרכיז של פקטור ‪ 8‬שנאסף מאנשים שונים שתרמו דם‪ .‬הסתבר שקהילת‬ ‫הגייז שידועה שתורמת הרבה דם לכן תרכיזים רבים באותו מפעל הכילו את הוירוס ‪.HIV‬‬ ‫מנקודה זו הבינו שמוצרי דם עלולים להזיק ‪ ,‬החלו לעסוק במחלות ויראליות המועברות דרך הדם )‪ , HIV‬צהבת‬ ‫‪ B‬ו‪.(C -‬‬ ‫מאז שנות ה‪ 80-‬נעשה מאמץ גדול בתחום זה עד שכיום כל תורם )מנה( נבדק ל‪ 5-‬מחלות ויראליות ‪:‬‬ ‫א‪HIV .‬‬ ‫ב‪) HBV .‬צהבת ‪.(B‬‬ ‫ג‪) HCV .‬צהבת ‪.(C‬‬ ‫ד‪) HTLV .‬קשור ללוקמיה(‪.‬‬ ‫ה‪ .‬סיפיליס ‪vCJD‬‬

‫‪109‬‬

‫בעבר הבדיקה ל‪ HIV -‬היתה סרולוגית שרגישות הבדיקה היתה תקופת חלון של ‪ 22‬ימים ‪ ,‬כלומר אם תורם דם‬ ‫נדבק לפני שתרם דם פחות מ‪ 22-‬יום לפני ההדבקה לא נוכל לעלות על זה‪.‬‬ ‫בטבלה בעמוד הקודם ניתן לראות את תקופות החלון של הוירוסים השונים‪.‬‬ ‫בתחילת השנה האחרונה הכניסו בדיקה חדשה ‪ NAT‬זו בדיקה מולקולארית המחפשת את הנגיף ולא את‬ ‫הנוגדנים שהגוף יוצר כנגדו – בדיקה זו קיצרה את תקופת החלון ל‪ HIV -‬ל‪ 9 -‬ימים ול‪ HBV / HCV -‬ל‪ 7 -‬ימים‪.‬‬

‫הסיכון של אדם למוות מעירוי דם לא נכון גדול פי ‪ 100‬מהסיכון להידבקות במחלה ויראלית )כיום הסיכון לקבל‬ ‫‪ HIV‬ממנת דם קטן מאדם אחד ל‪ 10-‬שנים של תרומות דם(‪.‬‬

‫אופן התרמת הדם ‪:‬‬ ‫ההתרמה ‪:‬‬ ‫מד"א הוא הגוף האחראי על התרמת הדם‪ ,‬על מנת למנוע התרמות מאנשים שהם אוכלוסיות בסיכון אין תשלום‬ ‫עבור תרומת דם )מנוע אינטרס לאוכ' בסיכון לתרום דם(‪ .‬לצערנו רוח ההתנדבות פסה מהעולם‪.‬‬ ‫לפני התרומה מודדים ל"ד וממלאים שאלון – כל השאלות מטרתן להוריד את כל האוכלוסיות שהן בסיכון לאחת‬ ‫מהמחלות הנ"ל ‪ ,‬למשל ‪ :‬פירסינג‪ ,‬קעקועים‪ ,‬ארצות עם סכנת מלריה‪ ,‬שהייה באנגליה למשך יותר מחצי שנה‬ ‫משנת ‪ , 96‬שהייה באפריקה למשך ‪ 4‬שנים‪ ,‬הרגלי יחסי מין‪ ,‬נטילת תרופות )אספרינים שפוגעים בתפקוד טסיות‪,‬‬ ‫אנטיביוטיקה שמעידה על זיהום‪ ,‬אינסולין( וכו'‪..‬‬ ‫כל תרומת דם נבדקת לאותן ‪ 5‬מחלות‪.‬‬ ‫במידה ותורם התגלה במד"א כחיובי לאחת מהמחלות מועבר מכתב לבנק הדם הרלוונטי ושם נעשית בדיקה מי‬ ‫קיבל את מרכיבי הדם של אותו תורם – הוא מוזמן לבדיקה לאותה מחלה‪.‬‬ ‫התהליך יכול להיות הפוך – אדם שקיבל כמות דם גדולה והתגלה אצלו למשל ‪ – HCV‬יוצא מכתב מבנק הדם אל‬ ‫מד"א לאיתור התורמים של מרכיבי הדם וזימון שלהם לבדיקה‪.‬‬ ‫אדם יכול לאבד עד ‪ 15%‬מנפח דמו ‪ ,‬כלומר על פי ‪ BMI‬מסוים – ישנם אנשים שלא יכולים לתרום דם מסכנה‬ ‫להתעלפות או דברים אחרים רעים‪.‬‬ ‫ההתרמה נעשית במערכת סגורה ‪:‬‬ ‫ההתרמה נעשית במערכת סגורה של ‪ 3‬שקיות ‪ ,‬כאשר אותן ‪ 3‬שקיות מחוברות אל ‪ 2‬שקיות שונות‪.‬‬ ‫על מנת שהדם לא ייקרש משתמשים בתמיסת שימור שכוללת בין היתר ‪) Citrate‬מונעת קרישה( ‪ ,‬בנוסף היא‬ ‫כוללת גם מרכיבי מזון לתאי הדם )פוספט‪ ,‬אדנין‪ .(Dextrose ,‬כיום נעשה פיתוח של תמיסות שימור שיוכלו‬ ‫להאריך כמה שיותר את מוצרי הדם‪.‬‬

‫‪110‬‬

‫ישנם ‪ 2‬סוגי תמיסות שימור ‪:‬‬

‫א‪ – CPDA 60ml .‬כוללת ציטרט‪ ,‬פוספט‪ Dextrose ,‬ואדנין‪.‬‬ ‫ציטרט מחזיק בגוף סד"ג של ‪ 20‬דקות לפני שיתפרק במעגל קרבס בכבד ‪ ,‬הפירוק המהיר שלו טוב לנו כי‬ ‫מונע את השפעת הציטרט על מערכת הקרישה של המקבל‪.‬‬ ‫בנוסף ציטרט הוא ‪ Chelator‬של סידן – הוא אוסף סידן ‪ ,‬לכן המקבל צריך לקבל סידן חיצונית‪.‬‬ ‫מנת דם עם ‪ CPDA‬תחזיק כ‪ 35 -‬ימים‪.‬‬

‫ב‪ - ADSOL/SAG-M 100ml .‬כוללת יותר אדנין ומכילה ‪) Mannitol‬מאפשר להחזיק את הכד"א למשך ‪45‬‬ ‫ימים(‪.‬‬ ‫בנוסף הן מכילות את כל מרכיבי ה‪ , CPDA -‬הסכנה של תמיסות אלו היא שהמניטול הוא חומר משתן לכן‬ ‫בפגים למשל לא נותנים מנות שמכילות תמיסות אלו מסכנת התייבשות‪.‬‬

‫‪111‬‬

‫מרכיבי הדם ‪:‬‬ ‫הפרדת הדם למרכיביו ‪:‬‬ ‫כאשר אדם תורם דם הוא תורם ל‪ 3-‬שקיות ‪ ,‬השקית הראשונה מכילה את תמיסת השימור ואליה נכנס כ‪500cc -‬‬ ‫דם – כלומר השקית מכילה "דם מלא"‪.‬‬ ‫בעבר השתמשו בדם מלא ‪ ,‬כיום עקב ההבנה שכל חולה זקוק לרכיבים שונים – אדם אנמי זקוק לכד"א ‪ ,‬אדם עם‬ ‫‪ Thrombocytopenia‬צריך טסיות ‪ ,‬אדם עם בעיית כבד )קרישה( זקוק לפלזמה‪.‬‬

‫הפרדת הדם למרכיביו מאפשרת שימור של כל מרכיב בצורה אופטימלית וכן מתורם אחד אפשר להכין ‪ 4‬מנות‪:‬‬ ‫‪ – Platelet .1‬טסיות‪.‬‬ ‫‪ – FFP .2‬פזלמה‪.‬‬ ‫‪ – Packed cells .3‬כד"א‪.‬‬ ‫‪) Cryoprecipitate .4‬יורחב בהמשך(‪.‬‬ ‫כלומר תורם אחד יכול לעזור ל‪ 3-4-‬אנשים ‪ ,‬הסכנה שהוא יכול להדביק ‪ 3-4‬אנשים‪.‬‬

‫הבסיס להפרדה הוא על פי צנטריפוגה –‬

‫‪Hematocrit – solid versus liquid‬‬ ‫‪components in the blood‬‬

‫צפיפות שונה של הרכיבים השונים‪ ,‬הכד"א‬ ‫שוקעות למטה ‪ ,‬הפלזמה נשארת למעלה‪.‬‬

‫‪Plasma‬‬

‫‪Blood‬‬ ‫‪centrifugation‬‬ ‫‪Leukocytes‬‬

‫‪Erythrocytes‬‬

‫‪112‬‬

‫אופן ההכנה ‪:‬‬ ‫נעשה באופן ידני‪.‬‬ ‫שלבים ‪:‬‬ ‫‪ .1‬דם מלא נמצא בשקית ראשונה ממנו מוציאים את הפלזמה עם הטסיות
יוצר כד"א דחוסות‪.‬‬ ‫‪ .2‬את הפלזמה מעבירים לשקית השנייה ומסרקזים שוב ‪ ,‬הטסיות שוקעות ושוב מוציאים את הפלזמה
יוצר‬ ‫שקית עם טסיות‪.‬‬ ‫‪ .3‬את הפלזמה שנשארה מעבירים לשקית השלישית‪.‬‬

‫כדוריות אדומות דחוסות ‪:‬‬ ‫מנה אחת תעלה את ההמוגלובין ב‪ 0.5 – 1 gr% -‬את ההמוגלובין במבוגר‪.‬‬ ‫מבחן ההצלבה ‪:‬‬ ‫ניתנות בדר"כ לאנשים עם אנמיה או דימום לאחר התאמה של סוג הדם של המנה‬ ‫וסוג הדם של המקבל‪ ,‬לפני העירוי מבצעים מבחן הצלבה – מדמים את עירוי הדם‬ ‫בתוך מבחנה ‪ :‬לוקחים כדוריות של המנה עם פלזמת המקבל ומערבבים ובודקים‬ ‫אינטראקציות לא טובות ‪ ,‬אם יש ככל הנראה היא תתחרש גם בגוף‪.‬‬ ‫‪ o‬הצלבה שלילית – כאשר אין אינטראקציות בין התורם למקבל ואפשר‬ ‫לתת את המנה‪.‬‬ ‫‪ o‬הצלבה חיובית – יש אינטראקציות – לא נותנים את המנה‪.‬‬ ‫מגבלות המתן ‪:‬‬ ‫הסף למתן דם לאדם שאין לו מחלת לב איסכמית הוא ‪ , 8 gr%‬כלומר אדם כזה כל עוד אין לו מחלת לב‬ ‫איסכמית אפשר לו לתת לו דם )בגדול אם אפשר נמנעים מלתת דם(‪ ,‬יולדת למשל עם המוגלובין ‪ 7gr%‬אפשר לא‬ ‫לתת לה דם ולתת לה להתאושש לבד‪.‬‬ ‫בנפח מנה של ‪ 250-350ml‬ההמטוקריט הוא ‪ 60-70%‬זאת עקב העובדה שמדובר בתמיסת כד"א דחוסה )הוציאו‬ ‫ממנה פלזמה(‪ ,‬השוני בהמטורקיט נובע מההמטוקריט של התורם וכך גם נפח המנה )בגברים המטוקריט גבוה‬ ‫יותר(‪.‬‬

‫‪113‬‬

‫מנות נשמרות במקרר ‪ 35-42‬ימים ‪ ,‬אם הן לא נצרכות מיידית יש להחזירן מיידית לבנק הדם להמשך שימור‪.‬‬ ‫טסיות הדם ‪:‬‬ ‫מ‪ 450cc-‬דם אפשר להגיעה ל‪ 5.5*1010 -‬טסיות שיעלו בספירה בכ‪ 10000 -‬טסיות את הספירה‪.‬‬ ‫הסף למתן טסיות הוא ‪ 10000‬עד ‪ 20000‬טסיות – כלומר אדם שלא מדמם ואין לו חום עם ספירה של מעל ‪20000‬‬ ‫לא נותנים טסיות ‪ ,‬אדם עם פחות מזה מתן מנה אחת בתכלס לא תיתן לו כלום לכן יש לתת כ‪ 6-‬מנות – נקרא‬ ‫מנה טיפולית )ספירה נורמלית היא כ – ‪ 150-400‬אלף טסיות(‪.‬‬ ‫יש לשמור אותו בשקיות עם גישה לחמצן – יש להחזיק אותן על מטלטלת בטמפ' החדר ולא במקרר )סכנת‬ ‫אגרגציה( – מאוד מפונקות ועדיין עם כל הפינוק זמן החיים שלהם הוא ‪ 5‬ימים‪.‬‬ ‫ניתנות לאנשים לאחר השתלה‪ ,‬גידולים במח העצם וטרומבוציטופניה – נצרכות בכמויות – בחודש שעבר‬ ‫השתמשו ב – ‪ 3000‬מנות של טסיות שמקורן בכ‪ 500-‬תורמים‪.‬‬ ‫ניתנות ללא הצלבה )יש כאלה שנותנים לפי סוג ויש כאלה שלא – אין הנחיות מוגדרות(‪.‬‬

‫פלזמה קפואה ‪: FFP‬‬ ‫הפלזמה משמשת בעיקר לפקטורי קרישה – חלבונים‪ ,‬הם לא אוהבים להיות בטמפ' גבוהות לכן יש להקפיא‬ ‫אותה עד ‪ 6‬שעות מההתרמה‪.‬‬ ‫שימוש – חסר בפקטורי קרישה כתוצאה מפגיעה בכבד )שחמת(‪ ,‬המופיליה )יש תרכיזים מוכנים(‪ ,‬דימום‬ ‫מאסיבי‪) DIC ,‬מצב בו מערכת הקרישה יוצאת מאיזון – יש צריכה מוגזמת של פקטורי קרישה(‪.‬‬ ‫נפח הפלזמה הוא ‪ 200-250ml‬והוא נשמר ב‪ -20 -‬מעלות למשך שנה‪.‬‬ ‫פלזמה ניתנת לפי סוג ללא מבחן הצלבה‪.‬‬ ‫משתמשים בדם הרבה יותר מפלזמה – לכן יש לנו עודפי פלזמה שהולכים למפעלים כמו ‪. Omrix‬‬ ‫מהפלזמה אפשר להפיק ‪:‬‬ ‫א‪ .‬אימונוגלובולינים ‪ -‬כמו ‪ IVIG‬לטיפול במחלות אוטו‪-‬אימוניות ומחלות חסר חיסוני‪.‬‬ ‫ב‪ .‬אלבומין – נחוץ לטיפול בכוויות וכו'‪..‬‬ ‫ג‪ .‬פקטור ‪ 8‬לבעיות קרישה‪.‬‬ ‫ד‪ -Anti-D .‬משמש כחיסון לנשים עם ‪ , Rh-‬כתוצאה ממתן שלו אותן נשים לא ייצרו נוגדנים כנגד ה‪ Rh -‬של‬ ‫התינוק‪.‬‬ ‫החיסון מכיל נוגדנים של אישה אחרת
הפרדוקס בכל הסיפור הוא שעל מנת להפיק את ה‪ Anti-D -‬נצטרך‬ ‫נשים שייצרו בעצמן את הנוגדנים אבל אם נשתמש הרבה בחיסון הזה נשים רבות לא ייצרו את הנוגדנים ואז‬ ‫לא יהיה ממי להפיק את החיסון‪.‬‬

‫‪114‬‬

‫הפתרון המקובל היום הוא להזריק את ה‪ Rh+ -‬לאסירים תמורת פיצוי ומהם להפיק את הנוגדנים‪.‬‬ ‫‪: Cryoprecipitate‬‬ ‫מתכון ‪:‬‬ ‫אם ניקח פלזמה ונקפיא אותה ל‪ -80 -‬מעלות לאחר ההקפאה ‪ ,‬נפשיר ל‪ 4 -‬מעלות‪ .‬לאחר הפשרה מלאה נקבל‬ ‫שקית שמכילה פלזמה יחד עם משקע מוצק‪.‬‬ ‫סרקוז של המנה והוצאה של המשקע ובידוד שלו תיצור ‪ – Cryoprecipitate‬המשקע מכיל פקטור ‪ 8‬ו‪-‬‬ ‫‪) Fibrinogen‬התוצר האחרון של מערכת הקרישה(‪.‬‬ ‫לכן מכיל ‪:‬‬ ‫פקטור ‪ 8‬ופיברינוגן
משמש כסוג של תרכיז של פקטור ‪ 8‬בעבר וכיום בעיקר בשביל הפיברינוגן באנשים עם‬ ‫דימום מסיבי מערכת הקרישה יוצאת מאיזון ‪ – DIC‬יש צריכה מוגברת של הפקטורים ויש לתת פיברינוגן על‬ ‫מנת לעצור את הדימום – "דבק ביולוגי"‪.‬‬ ‫באדם עם דימום עדיף לתת ‪ 10‬מנות של ‪ Cryoprecipitate‬מאשר לתת ‪ 10‬מנות פלזמה )במנת פלזמה יש אותה‬ ‫כמות של פיברינוגן כמו במנת ‪.(Cryoprecipitate‬‬

‫לסיכום ‪:‬‬ ‫עסקנו ב‪ 3-‬מרכיבי דם עיקריים ‪:‬‬ ‫‪ .1‬כד"א דחוסות הנשמרות בקירור )‪ 1-6‬מעלות( למשך ‪ 35-42‬יום כתלות בתמיסת השימור‪.‬‬ ‫‪ .2‬טסיות מפונקות הנשמרות על מטלטלת בטמפ' החדר למשך ‪ 5‬ימים‪.‬‬ ‫‪ .3‬פלזמה שנשמרת בטמפ' של ‪ -20‬מעלות למשך שנה‪.‬‬

‫‪115‬‬

‫תגובה לעירוי מרכיב דם ‪:‬‬ ‫גם אם מנה נקייה לחלוטין עדיין במתן המנה ישנן תגובות שונות שעלולות להתרחש – לכן אם ניתן למנוע מתן דם‬ ‫מונעים‪.‬‬ ‫יש חלוקה של התגובות לתגובות מיידיות ותגובות מאוחרות‪.‬‬

‫‪: Immediate Adverse Effects of transfusion‬‬ ‫תגובות המתרחשות מרגע מתן העירוי עד ‪ 6‬שעות לאחר מכן‪.‬‬ ‫‪: Febrile non-hemolytic TRs‬‬ ‫תגובת חום ללא המוליזה לעירוי דם ‪ ,‬התגובה הנפוצה ביותר בעיקר לאחר עירוי טסיות )וגם עירוי כד"א( ‪,‬‬ ‫מתרחשת ב‪ 1-3% -‬מהמקרים‪.‬‬ ‫אפיון – עלייה של מעלה אחת ומעלה ללא כל הסבר אחר‪.‬‬ ‫סימנים קליניים – חום וצמרמורות חריפות )בעיקר(‪ ,‬כאבי ראש‪ ,‬דופק מואץ‪ ,‬האדמה‪ ,‬בחילות והקאות וקוצר‬ ‫נשימה‪.‬‬ ‫כאשר אדם מציג תגובה מיידית יש להפסיק את העירוי ולשלוח את המנה עם דגימה של המטופל לבנק הדם‬ ‫לצורך בירור הסיבה לתגובה
כאשר שולחים את המנה לבנק הדם מוצאים התאמה מלאה ללא כל זיהום –‬ ‫ממצא מעבדה שלילי‪.‬‬ ‫הסיבה ‪:‬‬ ‫נעוצה באופן הכנת מרכיבי הדם ‪ ,‬בסרקוז הראשון יש הפרדה בין טסיות‪ ,‬פלזמה וכד"א וכן יש שכבה דקה של‬ ‫כדוריות דם לבנות‪ ,‬כאשר מעבירים את הדם למנה של הטסיות חלקן עוברות לטסיות וחלקן נשארות בכד"א‪.‬‬ ‫כמות כדוריות הדם הלבנות היא משמעותית בעיקר אם הן נמצאות בטסיות )מטלטלים אותן בטמפ' החדר –‬ ‫תנאים אופטימלים(‪.‬‬ ‫כדוריות אלו שיוחדרו עם העירוי עלולות לגרום ל ‪:‬‬

‫א‪ .‬נוגדנים כנגד ‪ HLA‬במקבל )נפוץ בעיקר בנתמכים כרוניים בעירויים ובנשים – לא נפוץ בנפגעי תאונת‬ ‫דרכים שנחשפים חד פעמית לעירוי( ‪:‬‬ ‫למשל בחולי טלסמיה המקבלים מנת דם אחת לשבועיים – אותו אדם קיבל דם בשבוע מסוים והוא פיתח‬ ‫נוגדנים נגד הכדוריות הלבנות עם אנטיגן ‪ X‬ולאחר שבועיים קיבל מנת דם בה יש אנטיגנים )דטרמיננטה‬ ‫מסוימת( שהגוף של החולה מזהה כזר
יווצר מפגש נוגדן – אנטיגן
עידוד ייצור ציטוקינים )‪, TNF‬‬ ‫‪
(IL-6 , IL-1‬תגובות חום וצמרמורת‪.‬‬ ‫\‬

‫ב‪ .‬ציטוקינים מתאים לבנים של התורם )נפוץ בעיקר בעירוי טסיות( ‪:‬‬ ‫התאים הלבנים במנה עצמה חיים טוב )טלטול וכו'( הם מספיקים להפריש כמות גדולה של ציטוקינים ‪/‬‬ ‫למות )במוות תאים לבנים הציטוקינים יוצאים ב‪ – (Lysis -‬אנו נותנים למקבל מנה של ציטוקינים‬ ‫מוכנים – התופעה זהה רק שהפעם מקור הציטוקינים מהמנה‪.‬‬

‫‪116‬‬

‫מניעת ‪: FNTR‬‬ ‫חומר בשם ‪ Leukostop‬עוצר את פעילות התאים הלבנים‪ ,‬עם הזלפת המנה ניתן את החומר הנ"ל וכך נמנע את‬ ‫הייצור של הנוגדנים אצל המקבל‪.‬‬ ‫בדרך זו לא נמנע את הצטברות הציטוקינים במנה – על מנת למנוע זאת נצטרך נצטרך לסנן את התאים הלבנים‬ ‫מהמנה – לא עושים את זה כי זה יקר יותר )ניתן לחולים אונקולוגים וילדים(‪.‬‬ ‫ה‪ Leukostop -‬מוריד את כמות ה‪ WBC -‬עד לפי ‪ , 3‬יתרון נוסף הוא שחומר זה מונע הדבקה ב‪) CMV -‬סוג של‬ ‫מחלת הנשיקה קלה‪ ,‬וירוס הנמצא בתוך התאים הלבנים( כתוצאה מהעירוי של ‪) Leukostop‬וירוס זה נפוץ מאוד‬ ‫באוכ' ונמצא בכמות גדולה ממנות הדם(‪.‬‬

‫תגובה אלרגית ‪:‬‬ ‫התגובה המיידית השנייה בשכיחותה‪.‬‬ ‫הסיבה היא שבפלזמת התורם יש מרכיב מסוים שהחולה אלרגי אליו – למשל אדם שאלרגי לאפרסקים שמקבל‬ ‫דם מתורם שאכל עץ אפרסקים שעה לפני התרומה‪.‬‬ ‫הפתרון במקרה זה הוא מתן מוצרי דם "רחוצים" – כלומר לוקחים את הדם ומוציאים ממנו את הפלזמה ושמים‬ ‫במקום זה סליין‪.‬‬ ‫התגובה האלרגית נעה בין תגובה קלה )האדמה( עד לשוק אנאפילקתי – קבלת שוק נפוצה מאוד באנשים עם חסר‬ ‫ב‪) IgA -‬נפוץ מאוד באוכ' ‪ .(1/700‬הבעיה באנשים אלו הוא שכאשר הם ייחשפו ל‪ IgA -‬הם ייצרו נוגדנים כנגדו ‪-‬‬ ‫תגובה אנאפילקטית גם בחשיפה לכמות קטנה‪.‬‬ ‫המניעה במקרה זה היא שוב מתן דם ללא פלזמה )רחוץ(‪.‬‬

‫תגובה המוליטית מיידית וחריפה בעקבות אי התאמה בסוג – ‪: ABO incompatibility‬‬ ‫נובעת מטעויות אנוש‪.‬‬ ‫על מנת לקבוע התאמה במנת דם יש לקבוע את סוג דם התורם ‪ ,‬סוג דם המקבל וביצוע תגובת הצלבה‪.‬‬ ‫כלומר ישנם ‪ 3‬מקומות לטעויות אנוש ‪:‬‬ ‫‪ .1‬לקיחת דם לא נכונה במחלקה מהמקבל‪.‬‬ ‫‪ .2‬קביעה לא נכונה של בנק הדם לסוג דם המקבל ‪ /‬תורם‪.‬‬ ‫‪ .3‬מספר מנות דם המגיעות למחלקה ומתן לא נכון שלהם‪.‬‬ ‫סימפטומים – כתוצאה מהמוליזה אינטרא‪-‬ווסקולרית‪:‬‬ ‫לאחר מתן של ‪ 5-7ml‬מהמנה נראה צמרמורת קשה ‪ ,‬עליית חום דרסטית ‪ ,‬כאב בכלי הדם דרכו מקבל את הדם ‪,‬‬ ‫כאבים בגב‪ ,‬הקאות ‪ ,‬המוליזה קשה הגוררת ירידת ל"ד ‪ ,‬המוגלובין בדם ובשתן ‪ ,‬דימום בלתי נשלט כתוצאה מ‪-‬‬ ‫‪ , DIC‬פגיעה בלתי הפיכה בכליות
מוות‪.‬‬ ‫נקודת האל חזור היא המוגלובין בשתן בו השתן מקבל גוון שחור ‪.Hemoglobinuria‬‬

‫‪117‬‬

‫קביעת סוג דם ‪:‬‬ ‫קביעת סוג דם כוללת ‪:‬‬ ‫‪ .1‬סוג דם מקבוצת ה‪. A B O -‬‬ ‫‪ .2‬קביעת ‪.Rh‬‬ ‫שלבים ‪:‬‬ ‫‪ .1‬סוג הדם נקבע בהתאם לספינגוליפידים ע"ג ממברנת הכדוריות – סקירת אנטיגנים בכדוריות‪.‬‬ ‫‪ .2‬לאחר מכן יש לוודא ולבדוק גם את פלזמת האדם – זאת על פי נוגדנים כנגד קבוצות הדם שאין לו )גם‬ ‫אם לא נחשף לעירוי דם (‪.‬‬ ‫‪ o‬סוג דם ‪ – A‬נוגדנים ל‪.B -‬‬ ‫‪ o‬סוג דם ‪ – B‬נוגדנים ל‪.A -‬‬ ‫‪ o‬סוג דם ‪ – O‬נוגדנים ל‪ A -‬ו‪.B -‬‬ ‫‪ o‬סוג דם ‪ – AB‬יחידי סגולה ללא נוגדנים‪.‬‬ ‫בגלל חשיבות הבדיקה בבנק הדם לקביעת סוג הדם ייעשה על ידי ‪ 2‬אנשים )בדרך כלל אחד את‬ ‫האנטיגנים ושני את הנוגדנים(‪.‬‬ ‫‪ .3‬סקר נוגדנים‪.‬‬

‫מערכת ה‪: ABO -‬‬ ‫מדובר באנטיגנים סוכריים עם אנטיגניות גבוהה ‪ ,‬הם לא נמצאים רק בכדורית הדם האדומה אלא בכל תאי הגוף‬ ‫– לכן בהשתלת לב ‪ /‬ריאות ‪ /‬כליה ‪ /‬כבד צריך התאמה גם על פי סוג דם למעט התאמת ‪) HLA‬יוצאת דופן‬ ‫השתלת מח עצם‪ ,‬קרנית – לא צריך לעשות התאמה על פי סוג דם( ‪.‬‬ ‫אנטיגנים אלו נמצאים גם על חיידקים ‪ ,‬מוצרי מזון‪ ,‬בע"ח וצמחים – זו כנראה הסיבה שיש לנו נוגדנים כנגדם גם‬ ‫אם לא נחשפנו לדם זר‪.‬‬ ‫בארץ בעלי ה‪ Rh -‬שלילי נמוך מהממוצע העולמי )‪ , (15%‬ביפן‬ ‫המצב בעייתי יותר רק ‪ 1%‬הם ‪.Rh-‬‬

‫ביוכימיה של מערכת ה‪: ABO -‬‬ ‫‪ .1‬לכולם יש את שורת הסוכרים )ראה שקף( שנקרא ‪.Precursor‬‬ ‫‪ .2‬מהפרקורסור כמעט לכולם )חוץ מאנשים עם תסמונת בומביי( יש את האנזים ‪Fucosyltransferase‬‬ ‫שיוצא אנטיגן חדש ‪.H-Antigen‬‬

‫‪118‬‬

‫‪ .3‬האנזים ‪ Galactosyltransferase‬יוצר מ‪.B-antigen
H-antigen -‬‬ ‫‪ .4‬האנזים ‪ N-acetylgalactosamyltransferase‬יוצר מ‪.A-antigen
H-antigen -‬‬

‫אנשים שיש להם את ‪ 3‬ולא את ‪
4‬סוג דם ‪.B‬‬ ‫אנשים שיש להם את ‪ 4‬ולא את ‪
3‬סוג דם ‪.A‬‬ ‫אנשים שיש להם את גם ‪ 3‬וגם ‪
4‬סוג דם ‪.AB‬‬ ‫אנשים שאין להם ‪ 3‬ואין להם ‪
4‬סוג דם ‪.O‬‬ ‫אנשים עם חסר ב‪) 2 -‬תסמונת בומביי(
יש להם נוגדנים גם נגד ‪ – H-antigen‬כלומר לא יכולים לקבל דם למעט‬ ‫משל עצמם‪.‬‬

‫תורשת סוגי הדם נקבעת למעשה על פי תורשת האנזימים השונים – תורשת האנזימים היא מנדליאנית פשוטה ‪:‬‬ ‫מסוג דם ‪ A‬ו – ‪ O‬לא ניתן לקבל ילד ‪.B‬‬

‫‪119‬‬

‫יצירת הנוגדנים ‪:‬‬

‫מרבית הנוגדנים הם מסוג ‪ – IgM‬זו הסיבה להמוליזה האינטרא‪-‬ווסקולרית המתרחשת באי התאמה של סוג דם‬ ‫– הנוגדנים מסוג ‪ IgM‬מבצעים אגלוטינציה ומקבצים מספר כדוריות יחד
כתוצאה מכך יש גיוס של מערכת‬

‫המשלים
‪ Lysis‬של כד"א בתוך כלי הדם
שחרור ציטוקינים וחומרים כמו אשלגן והמוגלובין חופשי
‬ ‫אותם חומרים גורמים לירידה חדה של ל"ד ולסתימת הכליות ‪ ,‬כמו כן שחרור החומרים גורם לנזק לכלי הדם
‬ ‫הפעלת מערכת הקרישה בעודף עקב הדימום של כלי הדם וההמוליזה
‪.DIC‬‬ ‫אם התחיל תהליך של המוליזה אינטרא‪-‬ווסקולרית אין דרך חזרה להוציא אותן ‪ ,‬הטיפול היחידי הוא מתן הרבה‬ ‫מאוד נוזלים ולהתפלל )הסכנה המרכזית היא הרס הכליות וה – ‪.(DIC‬‬ ‫לאנשים עם סוג דם ‪ O‬יש גם פרקציה גדולה של ‪ Anti A‬ו‪ Anti B -‬מסוג ‪) IgG‬עדיין הרוב יהיו ‪ – IgM‬אשר לא‬ ‫עובר את השלייה‪ ,‬הסכנה היא בנשים עם דם ‪ O‬לילד שהוא לא ‪.(O‬‬ ‫בקביעת סוג הדם יש שימוש בנוגדנים מסחריים ‪ Anti A‬ו‪ Anti B -‬ובודקים את קיום הנוגדנים‪.‬‬ ‫בנוסף ניתן לראות את החלוקה למרכיבי דם – כדוריות דחוסות ופלזמה המכילה את הנוגדנים
במצבי חירום‬ ‫שאין זמן לקבוע סוג דם נותנים כדוריות אדומות מסוג דם ‪ O‬ופלזמה מסוג ‪) AB‬מתן כדוריות לא מתאימות‬ ‫הרבה יותר משמעותי מאשר מתן פלזמה לא מתאימה(‪.‬‬

‫‪120‬‬

‫מערכת ה‪: Rh -‬‬ ‫מדובר באנטיגנים חלבוניים ולא סוכריים כמו ב‪ ABO -‬וכן הם נמצאים רק בכד"א ולא בכל תאי הגוף‪.‬‬ ‫כוללת ‪ 3‬אנטיגנים ‪:‬‬ ‫‪ .1‬אנטיגן ‪.D/d‬‬ ‫‪ .2‬אנטיגן ‪.C/c‬‬ ‫‪ .3‬אנטיגן ‪.E/e‬‬ ‫‪ d‬אינו מסמל אלל שונה אל העדר חלבון ‪) D‬אין הבדל בדומיננטיות בהורשה של ‪ D‬לעומת ‪ c .(d‬ו‪ e -‬מסמלים‬ ‫חלבון שונה מ‪ C -‬ו‪ E -‬בהתאמה‪.‬‬

‫‪ d‬הוא אימונוגן מאוד חזק ‪ ,‬על מנת שייפתח נוגדנים כנגד כד"א מסוג ‪ D‬הוא צריך להיחשף לאנטיגן זר – עירוי‬ ‫או כניסה להריון‪ .‬חשיפה של מינוס לפלוס לא מבטיחה יצירת נוגדנים ויש תלות באימונוגניות
במקרה של ‪d‬‬ ‫גם חשיפה קטנה ב‪ 80%-‬מהמקרים תיצור נוגדנים‪.‬‬ ‫כלל האללים של הקבוצה נמצאים בתאחיזה אחד לשני – לכן יש קישור להורשה שלהם‪.‬‬ ‫אופן ההורשה ‪:‬‬

‫קיים קושי לבדוק באמצעים סרולוגים להבחין בין ‪ DD‬לבין ‪) Dd‬האימונוגניות זהה(‪ ,‬המשמעות לאבחון בין‬ ‫השניים הוא בהריונות – למשל אם שהיא ‪ Dd‬ואבא שהוא ‪ Dd‬במידה ובהריון הראשון לא ניתן חיסון ויצא ילד‬ ‫שהוא ‪ , Dd‬הסכנה היא בילד הבא אלא אם הוא יהיה ‪.dd‬‬ ‫האבחון כיום נעשה בבדיקות גנטיות‪.‬‬

‫‪121‬‬

‫אופן קביעת סוג הדם ‪:‬‬ ‫‪ .1‬לוקחים את כדוריות הנבדק ובודקים עם ‪Anti‬‬ ‫‪.A B D‬‬ ‫‪ .2‬לוקחים את פלזמת הנבדק ובודקים נוכחות‬ ‫נוגדנים‪.‬‬

‫תגובות אפשריות נוספות עקב אי התאמת דם‬ ‫)המשך לתגובות מיידיות( ‪:‬‬ ‫‪: Acute Haemolytic Reactions‬‬ ‫המוליזה לא אימונית יכולה להתרחש בשקית העירוי או במהלך המתן בעקבות טיפול לא נכון בדם כגון חימום לא‬ ‫מבוקר‪ ,‬הפעלת לחץ דרך מזרק או משאבה או הוספת נוזלים לא איזוטוניים‪.‬‬

‫זיהום בקטריאלי ‪:‬‬ ‫למשל חיידק בתוך מנת טסיות חי טוב בטמפ' החדר ובטלטלות ‪ ,‬מקור החיידק יכול להיות מאדם תורם עם‬ ‫בקטרמיה שאינה סימפטומטית או כתוצאה מזיהום בהחדרת המחט באיסוף המנה‪.‬‬ ‫החיידקים מתרבים בעיקר בזמן האחסון )באחסון מנות דם החיידקים שיגדלו יהיו כאלה שאוהבים טמפ'‬ ‫נמוכה(‪ .‬תגובת הזיהום היא כתוצאה משחרור אנדו טוקסינים‪.‬‬ ‫סימפטומים ‪ -‬עליה מהירה בחום עם האדמה והתייבשות העור‪ ,‬רעידות‪ ,‬התכווצויות‪ ,‬בחילה והקאות ועד ‪septic‬‬ ‫‪.shock‬‬ ‫במעבדה – תרבית חיובית )כאשר מבצעים הצלבה של המנה עם דם התורם לאחר שהופיעו הסימפטומים רואים‬ ‫תופעה זהה של אי התאמה(‪.‬‬ ‫כאשר מנה יוצאת מהמקרר בשעתיים הראשונות עדיין אפשר לתת אותה אבל אם תשב בסד"ג של ‪ 4‬שעות יתחילו‬ ‫להתפתח חיידקים בכמויות רבות‪.‬‬

‫‪122‬‬

‫‪: TRALI‬‬ ‫קיצור של ‪.Transfusion Related Acute Lung Injury‬‬ ‫מדובר בבצקת ריאות שמתרחשת בעקבות עירוי דם )תגובה נדירה(‪ ,‬מתרחשת עד ‪ 6‬שעות ממתן העירוי ומתרחש‬ ‫מכיוון שבמנה שניתנה יש נוגדנים נגד ‪ HLA‬או נגד גרנולוציטים בריאותיו של המקבל )בניגוד לתגובת ‪HLA‬‬ ‫שהוזכרה בה הנוגדנים הם נגד ה‪ HLA -‬של התורם(‪.‬‬ ‫כתוצאה מתגובת האנטיגן – נוגדן ‪ ,‬הנוגדנים ממנת הדם מתחילים בהרס תאי דם לבנים בריאות
ידה ידה ידה‬ ‫דלקת דלקת דלקת
הרס רקמת ריאה
בצקת‪.‬‬ ‫הבצקת יכולה להיות קלה )דורש רק תמיכת חמצן( או קשה )חוסר יכולת לנשום‪ ,‬דום נשימה ועד מוות – הטיפול‬ ‫בכל מקרה הוא רק תמיכה נשימתית(‪.‬‬

‫** דוגמא לשאלה ‪:‬‬ ‫אדם עובר השתלה אלוגנאית מתורם זר ‪ ,‬סוג דם של המקבל הוא ‪ , A+‬סוג הדם של התורם הוא ‪ , O+‬ישנה אי‬ ‫התאמה !!‬ ‫למקבל ‪:‬‬ ‫א‪ .‬כדוריות ‪ A‬עם אנטיגן ‪ , A‬פלזמה עם אנטי ‪.B‬‬ ‫ב‪ .‬כדוריות ‪ , O‬פלזמה עם אנטי ‪ A‬ואנטי ‪.B‬‬ ‫ייתכן והתורם יפתח תגובה נגד המקבל – כלומר השתל ייצור נוגדנים נגד הגוף ‪, Minor ABO incompatibility‬‬ ‫כאשר הגוף מפתח נוגדנים נגד השתל ‪.Major ABO incompatibility‬‬ ‫‪ Minor‬לא מונע השתלה תהיה אי התאמה מסוימת אבל זה לא מונע ‪ ,‬ב‪ Major -‬כלל לא מבצעים השתלה !!‬ ‫המקבל עם הזמן יחליף את דמו מ‪ A -‬ל‪ , O -‬מדובר בתהליך שלוקח זמן ‪ ,‬הכדוריות שניתן למקבל מיום ההשתלה‬ ‫יהיו ‪ O‬אבל עם שטיפה של הפלזמה )שיהיה ללא אנטי(‪.‬‬ ‫הפלזמה שניתן לו תהיה פלזמה ‪ A‬יש בה אנטי ‪ B‬אבל זה לא מפריע )בפועל האידיאלי זה לתת פלזמת ‪ – AB‬אבל‬ ‫בגלל שרק ‪ 6%‬מהאוכ' הם ‪ AB‬זה לא מקרה שמצדיק שימוש בפלזמה זו(‪.‬‬ ‫מבחינת מתן טסיות – התייחסות כמו לפלזמה )כלומר ניתן ‪.(A‬‬

‫‪123‬‬

‫‪: Delayed and Long Term Averse Effects of Transfusion‬‬

‫‪: Ta-GVHD‬‬ ‫תגובה בה השתל תוקף את המאכסן‪ ,‬כאשר נכניס תאים לבנים במנת דם ‪ /‬שתל אותם תאים יתקפו את המקבל ‪,‬‬ ‫בכל אדם נורמלי מערכת החיסון היא חזקה והיא הורגת את אותם תאים מהר מאוד‪.‬‬ ‫הסכנה היא במתן מנת דם לאדם בעל דיכוי של מערכת החיסון ‪ ,‬כאשר לאותם תאים שהוכנסו אין מה שיפריע‬ ‫הם יתרבו ויתקפו את המאכסן
במנת דם לא מסוננת יש כמות תאים של עשירית מכמות התאים שנותנים‬ ‫בהשתלת מח העצם )כמות אדירה ולא נעשית כלל התאמה של ‪.(HLA‬‬ ‫מכניזם ‪:‬‬ ‫לימפוציטים במרכיב הדם משגשגים במקבל שמערכת החיסון שלו אינה פעילה‪.‬‬ ‫הלימפוציטים המשגשגים פוגעים בעיקר במח העצם‪ ,‬עור‪ ,‬כבד ומערכת העיכול של המקבל‪.‬‬

‫טיפול ומניעה ‪:‬‬ ‫כל אדם המקבל מרכיב דם עם תאים לבנים )כדוריות לבנות ‪ ,‬טסיות ( ויש לו בעיה של מערכת החיסון עובר‬ ‫הקרנה בעזרת קרני גמא שהורסת את החומר התורשתי של התאים הלבנים ‪.‬‬ ‫האוכ' שחייבות לקבל דם מוקרן ‪:‬‬ ‫א‪ .‬עוברים שמקבלים עירוי תוך רחמי‪.‬‬ ‫ב‪ .‬ילודים שקיבלו עירוי תוך רחמי שהיו עוברים‪.‬‬ ‫ג‪ .‬פגים מתחת ל‪ 1.2-‬ק"ג‪.‬‬ ‫ד‪ .‬חולים עם ‪.Imunnodeficiency‬‬ ‫ה‪ .‬חולי הודג'קינס‪.‬‬ ‫ו‪ .‬חולים המטולוגים על כל סוגיהם שמטופלים באנלוגים של פורין‪.‬‬ ‫ז‪ .‬מושתלים )אלוגנאים ואוטולוגים(‪.‬‬ ‫גילו מקרים של אנשים שנפטרו מ‪ GVHD -‬לאחר ניתוח לב למרות שהייתה להם מערכת חיסון טובה ‪,‬‬ ‫מסתבר שקיבלו במהלך הניתוח מנת דם מקרוב משפחה‪.‬‬ ‫תהיה התקפה של הדם שנכנס על הגוף זאת בגלל אי התאמה של ‪ , HLA‬המקבל יראה התאמה ב‪HLA -‬‬ ‫)למשל האב הוא ‪ xy‬באללים ל‪ HLA -‬והבן שתרם לו הוא ‪ (xx‬והבן יראה אי התאמה ב‪) HLA -‬יזהה את‬ ‫ה‪ y -‬כזר(
תגובת שתל נגד המאכסן‪.‬‬

‫‪124‬‬

‫תסמינים ‪:‬‬ ‫•‬

‫התופעות הקליניות כוללות חום‪ ,‬פריחה‪ ,‬ירידה בספירות הדם )‪ ,(pancytopenia‬פגיעה בתפקודי כבד‬ ‫ושלשולים )התופעות הן כמו מחלת קרינה – תקיפת מערכת העיכול ‪ ,‬תופעות עוריות ‪ ,‬תקיפת כבד וכליה‬ ‫ופגיעה במח העצם שלמעשה מחוסל ע"י הכדוריות שנכנסו בהשתלה(‪.‬‬

‫•‬

‫אחוזי התמותה מגיעים עד ‪ - 90%‬התהליך לא הפיך למעט השתלת מח עצם‪.‬‬

‫•‬

‫סימנים ראשונים מופיעים ‪ 8-10‬ימים ממועד העירוי‪ ,‬מופע מלא עד ‪ 6‬שבועות‪.‬‬

‫לסיכום – טיפולים למרכיבי דם ‪:‬‬ ‫•‬

‫דם מוקרן – התאים הלבנים נמצאים אך לא יכולים להתרבות ‪ -‬יינתן לאנשים עם חסר חיסוני ‪.‬‬ ‫למשל ‪ :‬מושתל אלוגנאי – יקבל דם מוקרן כי חיסלו לו את מח העצם וצריך לתת לו גם מסונן כי הוא‬

‫חולה המטולוגי‪.‬‬ ‫•‬

‫דם רחוץ – סילוק הפלסמה מכדוריות אדומות או טסיות ‪ -‬יינתן במקרה של תגובות אלרגיות חוזרות או‬ ‫במקרה של תגובות חוזרות מטסיות או במקרה של אי התאמה בסוג הפלסמה לאחר השתלות‬

‫•‬

‫דם מסונן – הפחתה משמעותית של כמות התאים הלבנים במנה ‪ -‬יינתן למניעת הדבקה ב‪CMV-‬‬ ‫ולמניעת יצירת נוגדנים נגד ‪ HLA‬באנשים המקבלים עירויי דם רבים לאורך זמן‪.‬‬ ‫יינתן ב‪ 2-‬מקרים עיקריים ‪ :‬מי שמקבל מוצרי דם באופן קבוע ומי שהוא ‪ CMV‬שלילי‪.‬‬ ‫למשל ‪ :‬חולי טלסמיה )חולים כרונים(‪.‬‬

‫** חולה אלוגנאי שעבר מסוג דם ‪ A‬ל‪ (Minor incompatibility) O -‬יקבל דם רחוץ‪ ,‬מוקרן ומסונן‪.‬‬

‫‪: Delayed hemolytic anemia‬‬ ‫התגובה השלישית בשכיחותה‬ ‫זוהי המוליזה ‪ extravascular‬המתרחשת מספר ימים עד שבועות ממועד העירוי‬

‫כאשר הסיבה – יצירת נוגדנים מסוג ‪ IgG‬כנגד הכדוריות האדומות‪.‬‬

‫‪125‬‬

‫הבדלים בין ‪ IgM‬לבין ‪: IgG‬‬ ‫‪ .1‬בנוגדנים ‪ IgM‬נראה אגלוטינציה בעיניים ‪ IgG ,‬לעומת זאת לא יוצר אגלוטינציה ‪ ,‬הוא נדבק לגוף הזר‬ ‫ומסמן אותו במעין דגל וכאשר אותו גוף מגיע לטחול הוא יעבור המוליזה ‪) Extravascular‬מחוץ לכלי‬ ‫הדם – בטחול(‪.‬‬

‫‪ .2‬נוגדני ‪ IgM‬אוהבים טמפ' נמוכה ונוגדני ‪ IgG‬אוהבים טמפ' גבוהה‪.‬‬

‫‪126‬‬

‫נוגדני ‪: Allo-antibodies‬‬ ‫על כדוריות דם אדומות אין רק אנטיגנים של ‪ ABO‬או של מערכת ה‪ Rh -‬אלא אנטיגנים נוספים של רצפטורים‬ ‫למשל ‪ ,‬כאשר ניצור נוגדנים כנגד אנטיגנים זרים הנמצאים על הכדורית ‪ ,‬נוגדנים אלו נקראים ‪Alloantibodies‬‬ ‫והם נוגדני ‪ IgG‬שנוצרים רק לאחר חשיפה לאנטיגן‪.‬‬

‫כאשר אדם מגיע שקיבל מנת דם )או הריון( ויצר נוגדנים כנגד אנטיגן מסוים למשל אנטיגן ‪ , Kx‬בפעם הבאה‬ ‫שיעבור עירוי אם לא תהיה התאמה באנטיגנים הוא יעבור המליזה ‪.Extravascular‬‬

‫המניעה תתבצע עוד בשלב קביעת סוג הדם ‪ ,‬לא נבדוק רק את נוגדני ה‪ ABO -‬אלא גם נוגדנים אחרים שקיימים‬ ‫בפלזמה‪.‬‬

‫מבחינה טכנית הבדיקה נקראת מבחן קומבס ‪ ,‬שמטרתו לזהות ‪ IgG‬על כדורית אדומה ע"י נוגדן שניוני‪.‬‬

‫ריאגנט קומבס – ‪ anti human globulin‬מאפשר אגלוטינציה בנוכחות‬ ‫‪ IgG‬במטרה לאתר נוגדנים שאינם מסוג ‪) IgM‬כמו הנוגדנים לקבוצת‬ ‫‪.( ABO‬‬

‫‪127‬‬

‫סוגי מבחני קומבס ‪:‬‬ ‫‪ .1‬מבחן ישיר – איתור נוגדנים על פני הכדורית ‪ ,‬הוספת ריאגנט אם הוא חיובי – יש כדוריות ואם שלילי –‬ ‫אין‪ .‬למשל באנשים עם מחלות אוטואימוניות – אין נוגדנים בדם ‪ ,‬יש נוגדנים רק על הכדורית עצמה‪.‬‬ ‫‪ .2‬מבחן עקיף – בודקים את מי שתורם את הדם ‪ ,‬התורם לא יהיה לו נוגדנים וגם לא למקבל )הם לא‬ ‫נמצאים על כדוריות הדם של המקבל אלא בסרום(‪.‬‬ ‫הבחינה היא סקר נוגדנים בה לוקחים את סרום הנבדק ומדביקים לכדוריות התורם‪.‬‬

‫סקר נוגדנים ‪:‬‬ ‫זהו למעשה המבחן העקיף של קומבס‪ ,‬למשל אדם שעבר עירוי ועבר עירוי נוסף וייצר נוגדנים כנגד ‪) Kell‬אנטיגן‬ ‫מסוים(‪.‬‬ ‫על מנת לבדוק את נוכחות הנוגדנים בסרום הנבדק ‪ ,‬לשם כך נצטרך כדוריות דם אדומות שנדע מראש מה‬ ‫הפנוטיפ שלהן )יש כדוריות מסחריות עם פנוטיפ שנבדק וידוע(‪.‬‬

‫הקיט מכיל ‪:‬‬

‫בקיט יש ‪ 3‬סוגי כדוריות דם אדומות המכילות פנוטיפ משתנה בעיקר של האנטיגנים האימונוגנים ביותר‪ .‬כאשר‬ ‫נבדוק את החולה שלנו עם הסוג הראשון לא נראה תגובה ‪ ,‬עם הסוג השני – נראה תגובה )יש לו ‪ (Kell‬וגם‬ ‫השלישי – נראה תגובה חיובית )יש לו ‪
(Kell‬מהעובדה שהוא הגיב עם השני והשלישי ניתן לומר תחילה‬ ‫שלנבדק יש נוגדנים ‪ ,‬לאחר מכן יש להכריע איזה נוגדן ספציפי יש לו על מנת לבחור את מנת הדם המתאימה‪.‬‬ ‫במקרה זה אי אפשר להגיד בוודאות שמדובר ב‪ Anti Kell -‬כי יכולות להיות עוד התאמות ‪ ,‬הוודאות המתקבלת‬ ‫היא שאם תצא תוצאה שלילית בכל שלושת הקיטים
וודאות של ‪ 99.9%‬שאין נוגדנים בסרום‪.‬‬

‫‪128‬‬

‫האימונוגניות של האנטיגנים השונים היא שונה )נבצע את מבחן קומבס בהתאם לאימונוגניות ( ‪:‬‬

‫כיום הבדיקה נעשית בשיטה של כרטיסיות ג'ל ‪ ,‬בתוך הג'ל יש נוגדן ‪ , Anti human IgG‬ניקח את הכדוריות‬ ‫המסחריות של התורמים )סה"כ ‪ 3‬באריות( ואליהן נוסיף את הסרום של הנבדק‪.‬‬ ‫לאחר מכן מפעילים צנטריפוגה ‪ ,‬הצנטריפוגה תשאף לגרום לכדוריות לשקוע ‪ ,‬אם הן לא קשורות לנוגדן הן‬ ‫ישקעו בג'ל ואם הן נקשרו לנוגדן ראשוני הן ייקשרו לשניוני ויצופו בג'ל‪.‬‬

‫‪129‬‬

‫תגובה המוליטית מאוחרת ‪:‬‬ ‫זמן החיים של כדורית הוא ‪ 70-110‬יום ‪ ,‬אדם מקבל כדוריות עם ‪ Kell‬ייקח לו שבוע לייצר נוגדנים כנגד ‪Kell‬‬ ‫אבל עדיין יישארו כדוריות בדם ‪ ,‬לכן יגיב נגדם מאוחר יותר והסקר יהיה שלילי ‪.False negative‬‬ ‫כדי להימנע מכך תוקף של בדיקת דם הוא ‪ 72‬שעות ‪ ,‬זאת כדי להימנע ממקרים של אנשים המייצרים נוגדנים‬ ‫לאחר יותר מ‪ 72-‬שעות ‪ ,‬כלומר אם נרצה לתת דם למישהו ואין לו בדיקת דם מה‪ 72-‬ש' האחרונות הוא צריך‬ ‫לעבור בדיקת דם נוספת כדי לוודא שלא ייצר נוגדנים חדשים‪.‬‬

‫‪: Hemolytic disease of the new corn – HDN‬‬ ‫כאשר לאמא אין אנטיגן מסוים שלעובר יש )אנטיגן על כד"א( ‪ ,‬האם תייצר נוגדנים נגד העובר להריון שני‪ .‬למשל‬ ‫‪ :‬אם שהיא ‪ Rh-‬והעובר ‪.Rh+‬‬ ‫מדובר בנוגדני ‪ IgG‬שעוברים את השליה ‪ ,‬יודגש כי יכולה להיות אי התאמה מסוג הדם
‪ IgM‬אינו עובר את‬ ‫השליה )למעט אמא שהיא סוג דם ‪ O‬יהיה לה גם פרקציה של נוגדנים לאנטיגנים ‪ AB‬גם ‪.(IgG‬‬

‫מנגנון ‪:‬‬ ‫‪ .1‬הריון ראשון ‪:‬‬ ‫אין מגע בין העובר לאם ‪ ,‬מע' החיסון של האם רגועה‪ ,‬מטרימסטר ‪ 3‬יש זליגת כדוריות עובר לדם האם ‪,‬‬ ‫מכיוון שהחשיפה מאוחרת ועד שמתקיים תהליך הזיהוי וייצור הנוגדנים ההמוליזה תתרחש לדם העובר‬ ‫שחדר לדם האם ולא לעובר עצמו‪.‬‬ ‫‪ .2‬הריון שני ‪:‬‬ ‫מערכת החיסון כבר מרוגשת ‪ ,‬לכן בשבועות הראשונים נוגדנים נכנסים לתוך השליה ופוגעים בעובר –‬ ‫המוליזה של כדוריות דם אדומות של העובר‪.‬‬ ‫גם יילוד עובר פיירוק חלקי של דם )צהבת של היילוד‪ ,‬פירוק דם בשל מעבר סוג ההמוגלובין( ‪,‬במקרה זה‬ ‫נוצרת מיימת – היסרופס פיטליס‪.‬‬

‫‪130‬‬

‫טיפול ביילוד ‪:‬‬ ‫תינוק שלאמו היו נוגדנים כנגד סוג הדם שלו ‪ ,‬הוא החזיק מעמד כל ההריון ‪ ,‬נראה שבנוסף לצהבת של הילוד הוא‬ ‫יפרק את כדוריות הדם שלו )בגלל הנוגדנים(
הטיפול במקרה זה צריך להיות ב‪ UV -‬שיעזור לפרק את‬ ‫הבילירובין‪ .‬אם עדיין הערכים לא מתייצבים נצטרך להוסיף עירוי חליפי – מכינים מנת דם מלא שמבחינת סוג‬ ‫הדם צריכים להתאים לתינוק ומבחינת הנוגדנים הם צריכים להתאים לאם )התאמת ‪ Rh‬לפי האם ‪ ,‬התאמת דם‬ ‫פחות חשובה כי ניתן לבצע שחלוף דם – הוצאת ‪ 100cc‬והכנסה של ‪ 100cc‬אחרים(‪.‬‬

‫סקר נוגדנים
בודק נוגדנים בסרום ‪ ,‬לכן יאתר נוגדנים אצל האם ואצל הבן‪.‬‬ ‫קומבס ישיר
בודק נוגדנים על הכדורית ‪ ,‬לכן יאתר נוגדנים אצל הבן בלבד‪.‬‬

‫** אם עם סקר נוגדנים חיובי וילד הוא קומבס ישיר חיובי
מצב של אי התאמה ב‪.Rh -‬‬ ‫** איך ייתכן מקרה של תינוק עם קומבס ישיר חיובי ואם עם סקר נוגדנים שלילי
מקרה שאינו שכיח של מעבר‬ ‫נוגדני ‪ IgG‬לאנטיגנים של ‪ ABO‬מהאם אל התינוק‪.‬‬

‫‪ HDN‬על רקע אי התאמה ב‪– Rh-‬טיפול מניעתי באם ‪:‬‬ ‫•‬

‫מתן פרוגנין בשבוע ‪ 28‬להריון ולאחר הלידה‪ ,‬אם התינוק ‪ Rh‬חיובי‬

‫•‬

‫מתן פרוגנין לאחר ביצוע בדיקת מי שפיר ולאחר הפלות‬

‫•‬

‫תינוק במטופלת פרוגנין יהיה עם קומבס חיובי אך ללא המוליזה‬

‫‪ HDN‬על רקע נוגדנים אחרים טיפול באם ‪:‬‬ ‫•‬

‫מעקב ‪ US‬אחרי אם נושאת נוגדנים‬

‫•‬

‫בדיקת מי שפיר לרמת בילירובין‬

‫•‬

‫עירוי תוך רחמי‬

‫‪131‬‬

‫‪ – HDN‬סיכום ‪:‬‬

‫‪132‬‬

‫‪4 – Coagulation‬‬ ‫ד"ר רון הופמן ‪ ,‬ד"ר בני ברנר‪ ,‬ד"ר נדיר‬

‫‪: Primary Hemostasis‬‬ ‫כללי ‪:‬‬ ‫ללא פקטורי הקרישה אדם יכול לדמם ללא הפסקה – דוגמא לכך זו מחלת ההמופיליה‪.‬‬ ‫כאשר אדם נחבל נוצר קריש ‪ ,‬אבל גם ביצירת הקרישים יש סכנה
‪ , Thrombosis‬כלומר בגוף יש שיווי משקל‬ ‫בין הנטייה לדמם לבין הנטייה להיקרש‪.‬‬ ‫המערכת ההמוסטטית היא מנגנון של עצירת הדימום בכלי דם פגוע‪.‬‬ ‫זה התהליך הראשון בקרישה‪ ,‬משתתפות בו בעיקר הטסיות‪ .‬אח"כ יש המוסטזיס שניוני‪ ,‬בו פועלים שאר מרכיבי‬ ‫הקרישה‪ .‬הפקק הראשוני עם הטסיות בלבד לא מספיק יציב‪ ,‬לכן מופעל ההמוסטזיס השניוני‪.‬‬ ‫במהלך ההמוסטזיס משתתפים גם נוגדי הקרישה‪ ,‬ולבסוף פועלת המערכת הפיברינוליטית‪ ,‬לפירוק הקריש‪.‬‬ ‫מערכת זו מחלוקת למספר שלבים ‪:‬‬ ‫‪ .1‬המרכיב הראשון המשתתף הם הטרומבוציטים – הטסיות‪.‬‬ ‫‪ .2‬מערכת פקטורי הקרישה – מפל הקרישה ‪ ,‬יש מספר רב של פקטורי קרישה כאשר בהמופיליה חסר‬ ‫פקטור ‪.8‬‬ ‫‪ .3‬מעכבי קרישה – בדם יש מעכבי קרישה טבעיים בלעדיהם תהליך הקרישה יימשך עד אינסוף‪.‬‬ ‫‪ .4‬לאחר יצירת הקריש יש בגוף מערכת פיברינוליטית שתפקידה לפרק את הקריש שנוצר‪.‬‬

‫מהם הטרומבוציטים ?‬ ‫מאפיינים ותאי האב ‪:‬‬ ‫תאים שטוחים חסרי גרעין שנוצרים מתאי‬ ‫האב במח העצם – ‪, Megakaryocytes‬‬ ‫למגהקריוציטים יש גרעין שעובר תהליך של‬ ‫רפליקציה – ‪
Endomitosis‬הגרעין‬ ‫משתכפל אבל התא לא מתחלק‪.‬‬ ‫כל מגהקריוציט מייצר כ‪ 4000-5000-‬טסיות‪.‬‬

‫‪133‬‬

‫למגה קריוציט יש תא מוקדם יותר ‪ , Promegakaryoblast :‬כאשר מתקיים תהליך של הבשלה באמצעות‬ ‫פקטורי גדילה וציטוקינים שונים כאשר החשובים שבהם ‪ IL3/6/11 :‬והורמון הנקרא ‪Thrombopoeitin‬‬ ‫שאחראי על ייצור הטרומבוציטים – ככל שיש יותר ממנו כך נקבל יותר טסיות בדם )המקבילה שלו בשורה‬ ‫האדומה הוא האריתרופואטין(‪ ,‬הורמון זה מופרש מתאי האנדותל‪.‬‬

‫הן עשויות ממברנה כפולה פוספוליפידית בעלת אינווגינציות )‪ (canalicular system‬רבות המגדילות את שטח‬ ‫הפנים‪ ,‬דבר הנחוץ לאגרגציה יעילה‪ .‬על הממברנה יש גליקופרוטאינים‪ ,‬שחשובים לקרישה‪ .‬מתחת לממברנה‬ ‫נמצא שלד אקטין המעניק לטסית יכולת תנועה‪.‬‬ ‫בציטוזול אין גרעין‪ ,‬אולם ישנה מיטוכונדריה‪ ,‬גרנולות משלושה סוגים‪:‬‬ ‫א‪ .‬גרנולות ליזוזומליות‪ ,‬הידרוליטיות‪.‬‬ ‫ב‪ -(δ) Dense Granules .‬מכילות ‪) ADP‬מגביר שפעול טסיות(‪ ,‬סידן וסרוטונין )מכווץ כלי דם(‪.‬‬ ‫ג‪ -α Granules .‬מכילות פיברינוגן‪ ,‬פקטור ‪ vWF ,VIII ,V‬ופיברונקטין‪ ,‬טרומבוספונדין ועוד‪.‬‬

‫גרנולות אלה משוחררות דרך ה‪.canlicular system-‬‬

‫במצב רגיל‪ ,‬ללא דימום‪ ,‬הטסיות נמצאות במצב אינרטי ואינן יוצרות אגרגציה‪ .‬הדבר נובע ממס' חומרים‬ ‫המשוחררים מתאי אנדותל‪ PGI2 ,NO :‬ו‪ CD39-‬הנמצא על פני תאים אלה‪ PGI2 ,NO .‬הם גם ואזודילטורים‪.‬‬

‫‪134‬‬

‫‪: Thrombopoiesis‬‬ ‫במח העצם יש אוסף של ממברנות הנקראות ‪ – DMS‬ממברנות אלו נקבל למעשה את הטרומבוציטים בדם‬ ‫הפריפרי‪.‬‬

‫מה‪ DMS -‬בקצה כל סלסול ‪ /‬ממברנה יש שלוחות הנקראות ‪ – Pro-platelets‬כאשר לכל מגה קריוציט יש בין‬ ‫‪ 10-20‬שלוחות כאלה כאשר הטסיות נוצרות מהקצוות שלהם ומשתחררות אל הסינוס ואידים של מח העצם‪.‬‬

‫במיקרוסקופ אור ניתן לראות מגה קריוציט במח העצם – זו התא הגדול ביותר במח העצם ‪:‬‬

‫מאופיינים בגודלם הגדול ‪ ,‬גרעין רב אונתי‬ ‫וניתן למצוא בציטופלזמה טרומבוציטים‬ ‫שבעתיד ייצאו למח העצם‪.‬‬

‫בתמונה זו אפשר לראות משטח דם פריפרי רווי בכד"א וטסיות )קטנות יותר מהכדוריות( ‪:‬‬

‫‪135‬‬

‫מורפולוגיה ‪:‬‬ ‫הטסיות הן קטנות אמנם אך בעלות‬ ‫מבנה מורכב‪.‬‬ ‫המספר התקין של טרומבוציטים הוא‬ ‫‪ 150-500‬אלף למיקרו ליטר‪.‬‬ ‫בכל רגע נתון כשליש מהטסיות נמצאות‬ ‫בטחול – כאשר נמצא טחול נוגדל מדובר‬ ‫במצב בו יש טרומבוציט ופניה )מעט מדי‬ ‫טרומבוציטים בזרם הדם(‪ ,‬כאשר נוציא‬ ‫למישהו את הטחול – נקבל את המצב‬ ‫ההפוך טרומבוציטוזיס‪.‬‬ ‫מאפיינים ‪:‬‬ ‫א‪ .‬ממברנה דו שכבתית המורכבת מפוספוליפידים‪.‬‬ ‫על הממברנה יש רצפטורים חשובים לתפקוד הטרומבוציט בתהליך הקרישה ‪ ,‬רצפטורים אלו הם מסוג‬ ‫גליקופרוטאינים שנפרט בהמשך את תפקידם‪.‬‬ ‫ב‪ .‬צורה אליפסואידית‪.‬‬ ‫ג‪ .‬שלד המורכב ממיקרוטובולים ומחלבון אקטין המעניק לו יכולת תנועה‪.‬‬ ‫ד‪ .‬מכיל מיטוכונדריה וגרנולות החשובות לתיפקודו‪.‬‬ ‫ישנן ‪ 3‬סוגי גרנולות ‪:‬‬ ‫‪ .1‬ליזוזומים המכילים אנזימים שונים‪.‬‬ ‫‪ .2‬גרנולות מסוג דלתא הנקראות גם ‪ Dense granule‬שמכילות ‪ , ADP‬סידן וסרוטונין‪.‬‬

‫‪136‬‬

‫‪ .3‬גרנולות ‪ α‬המכילות חלבוני קרישה שונים למשל ‪) vWF :‬נשא של פקטור ‪ 8‬בדם(‪ ,‬פקטור ‪ , 5‬פקטור‬ ‫‪ 13‬וכו' )ראה תמונה(‪.‬‬

‫פיזיולוגיית ייצור הטסיות ‪:‬‬

‫בתמונה הבאה אפשר לראות את התהליך שנוצר כתוצאה מפגיעה של אנדותל ‪:‬‬

‫‪137‬‬

‫האנדותל כתוצאה מהפגיעה מתחיל לייצר פקטורים ‪:‬‬ ‫‪ – NO .1‬וזודילטציה ונוגד קרישה‪.‬‬ ‫‪ – PGI2 .2‬וזודילטרו ונוגד קרישה‪.‬‬ ‫‪ .3‬עם הפגיעה הראשונית בתא האנדותל מתחילה קסקדת הקרישה עד יצירת קריש של פיברין‪.‬‬ ‫‪ .4‬מערכת הקרישה הראשונית אינה מספיקה – נוצר פקק חלש יחסית לכן יש הפעלה של המערכת השניונית‬ ‫שמחזקת את הקריש הקיים‪.‬‬

‫הטרומבוציטים נדבקים אל מקום הנזק באמצעות מול' ‪ vWF‬שהוא חלבון הדבקה המשמש כמתווך בין‬ ‫הטרומבוציטים לבין הקולגן שנחשף לאחר הפגיעה באנדותל‪ .‬לטרומבוציט כפי שציינו יש רצפטור שקושר אליו‬ ‫את ה‪
vWF -‬מצד שני יש רצפטור על הקולגן שקושר את ה‪
vWF -‬תהליך של ‪.Adhesion‬‬ ‫כך נוצרת שכבת אחת של טרומבוציטים במקום הפגוע‪.‬‬

‫‪: Activation & Secretion‬‬ ‫מגיעים טרומבוציטים נוספים ליצירת שכבות נוספות – ההגעה מתווכת ע"י שחרור חומרי הגרנולות מהטסיות‬ ‫שנדבקו ‪ ,‬מרגע שנחשף הקולגן יש תהליך של הדבקה
תהליך של אקטיבציה לטסיות שכולל היעלמות החללים‬ ‫ביניהם והפרשת גרנולות שמגייסות טסיות נוספות‪ .‬תהליך האקטיבציה נעשה בעיקר ע"י הסידן‪.‬‬ ‫עם האקטיבציה הטרומבוציט משנה את צורתו הוא יוצר מעין שלוחות מהממברנה שלו ‪ Pseudo-podes‬להגדלת‬ ‫שטח הפנים‪.‬‬ ‫גורמי התיווך הם הסידן ‪ ADP ,‬והסרוטונין שמוביל גם להרחבת כלי הדם ולהאטה בזרימת הדם שמסייעת‬ ‫לקליטת טסיות נוספות‪.‬‬

‫אגרגציה ‪:‬‬ ‫תהליך אחרון הוא האגרגציה
צבר הטסיות שעליו נוצר הפיברין בתהליך הקרישה השניוני‪.‬‬ ‫נעשה ע"י פיברינוגן המחבר בין טרומבוציט לטרומבוציט‪.‬‬

‫‪138‬‬

‫בתוך ממברנת הטרומבוציט תקועים גליקופרוטאינים שונים ‪:‬‬ ‫א‪GP1B .‬‬ ‫ב‪GP2B .‬‬ ‫ג‪GP3A .‬‬ ‫ד‪GP1A .‬‬ ‫ה‪ vWF -‬מתחבר כפי שציינו בין ממברנת הטרומבוציט לקולגן ע"י חיבור ראשוני ל‪) GP1B -‬חסר ב‪– GP1B -‬‬ ‫נקבל בעיה בהדבקה(‪ .‬לאחר מכן יש חיבור שניוני ל‪) GP2B -‬גם הוא אחראי להדבקה( אבל גליקופרוטאין זה‬ ‫אחראי גם לאגרגציה הוא קושר אליו את חלבון הקרישה ‪ Fibrinogen‬שמקשר בין טרומבוציט לטרומבוציט‪.‬‬ ‫‪ GP1A‬נקשר ישירות לקולגן ללא מול' הדבקה כמו ‪.vWF‬‬ ‫** ‪ – vWF‬מקשר בין טרומבוציט לקולגן‬ ‫** פיברינוגן – מקשר בין טרומבוציט לטרומבוציט‬

‫ניתן לראות בתמונה את האגוניסטים שנקשרים לכל אחד מהרצפטורים ‪:‬‬

‫‪139‬‬

‫בכל אחד מהשלבים הנ"ל יכולה להתרחש פתולוגיה ‪:‬‬ ‫א‪ .‬חסר ב‪ – vWF -‬לא תהיה הדבקה
‪ -‬נטייה לדמם )המחלה הקוגניטלית השכיחה ביותר(‪ .‬נפוץ מאוד‬ ‫בנשים עם דימום מסיבי בזמן מחזור עד כדי אנמיה וחסר בברזל‪.‬‬ ‫הבעיה יכולה להיות כמותית או איכותית )ייצור פגום של ‪.(vWF‬‬ ‫ב‪ .‬לפעמים נרצה לעצור את הנטייה ליתר קרישיות אצל אנשים מסוימים – למשל כאשר נחסום את‬ ‫הרצפטור ל‪ ADP -‬שנמצא על הטסיות המגויסות ‪ ,‬תרופה זו היא ‪
Plavix‬עלולה לגרום‬ ‫לטרומבוציטופאתיה )אי תקינות בתפקוד הטסיות(‪.‬‬

‫יצירת ‪: Thromboxane A2‬‬ ‫ממברנת הטרומבוציט מכילה פוספוליפידים שיוצרים חומצה ארכידונית וע"י ‪ Cox1‬יוצרים פרוסטגלנדינים‬ ‫שמהם נוצרים ‪ Thrombooxane A2‬שמעכב ‪
AC‬מוריד ‪
cAMP‬מעלה ‪
AMP‬עלייה בסידן התוך תאי‬ ‫שמעודדת את שחרור הגרונולות שציינו וכתוצאה מכך אגרגציה של טסיות‪.‬‬ ‫אספירין מעכב ‪ Cox1‬ע"י אצטילציה וכתוצאה מכך רמת ה‪ Thromboxane A2 -‬יורדת
עלול לגרום‬ ‫לטרומבוציטופאתיה )אי תקינות בתהליך האגרגציה(‪.‬‬

‫‪140‬‬

‫בשקף הבא אפשר לראות תרופות שונות המפריעות לתהליך שציינו ‪:‬‬

‫‪141‬‬

‫פתולוגיות ב‪: Primary hemostasis -‬‬ ‫טרומבוציטופניה ‪:‬‬ ‫‪ – Platelet count below 150x10^9/L‬ירידה בכמות הטרומבוציטים פוגעת בתהליך‪.‬‬ ‫שכיח הרבה יותר מטרומבוציטופאתיה‪ .‬ככל שהטרומבוציטופניה קשה יותר כך הנטייה לדמם אצל החולה תהיה‬ ‫קשה יותר‪.‬‬ ‫יכול להיגרם מ ‪:‬‬ ‫‪ .1‬ירידה בייצור הטסיות במח העצם ‪:‬‬ ‫יכול להיגרם מכל מחלה הפוגעת במח העצם – במקביל תגרום לאנמיה ולויקופניה למשל ‪:‬‬ ‫א‪ .‬גרורות של סרטן הריאות ‪ /‬פרוסטטה במח העצם‬ ‫ב‪ .‬מחלות המטולוגיות ממאירות )לוקמיה( ‪ ,‬לימפומות‬ ‫ג‪ .‬מחלות אגירה ‪ – Gaucher's disease :‬יש תאי גושה במח העצם שמפריעים לייצור התקין‪.‬‬ ‫ד‪ .‬כמותרפיה ‪ /‬קרינה שפוגעת בתאים לא תקינים וכן בתאים תקינים במח העצם‪.‬‬ ‫ה‪ .‬צריכה מוגברת של אלכוהול היא טוקסית למח העצם‪.‬‬ ‫ו‪ .‬זיהומים ויראלים כמו ‪ CMV , HIV‬וצהבות למיניהן‪.‬‬ ‫ז‪ .‬תרופות – למשל התרופה ‪ Resprin‬שמטפלת בדלקות שתן )מסוג סולפה(‪.‬‬ ‫ח‪ .‬חסר בויטמין ‪ B12‬או בחומצה פולית
אנמיה מגלובלסטית עלולה לגרום ל‪ – Pancytopenia -‬ירידה‬ ‫בכל שורות הדם‪.‬‬

‫‪ .2‬עלייה בהרס הטסיות בפריפריה )בדם( ‪:‬‬ ‫א‪ .‬מנגנונים אוטו‪-‬אימוניות – טרומבוציטים יכולים להיהרס בפריפריה ע"י נוגדנים למשל ‪ :‬מחלת ‪, ITP‬‬ ‫תרופות )הפרין‪ ,‬קינידין( – מזוהות כזרות ונקשרות לטרומבוציט וגורמות להרס שלו ‪ ,‬מחלות עם‬ ‫מנגנונים אוטו‪-‬אימונים )מלריה(‪.‬‬ ‫ב‪ .‬מנגנונים שאינם אימוניים ‪:‬‬ ‫‪ – DIC .1‬קרישה מוגברת בכלי הדם עקב ספסיס‪ ,‬סרטן ‪ ,‬יש הפעלת יתר של מערכת הקרישה וכך‬ ‫צריכה מוגברת של טרומבוציטים שתגרום לירידה בכמותם‪.‬‬ ‫‪ – TMA .2‬מחלה בה יש יתר קרישה בדם‪.‬‬ ‫‪ .3‬אקטיבציה של טסיות עקב דלקות )זיהום ‪ /‬סרטן(‪.‬‬

‫‪142‬‬

‫‪– Platelet sequestration .3‬‬ ‫פינוי מוגבר שמתבטא בהגדלה של הטחול ‪ ,‬אחד מתפקידי הטחול הוא פינוי של תאי דם ישנים ובניהם‬ ‫הטרומבוציטים‪ .‬בכל רגע נתון כ‪ 30-40%-‬מוכלים בטחול כאשר הטחול מוגדל – כמות גדולה יותר של‬ ‫טרומבוציטים תוכל בו על חשבון הכמות בדם‪.‬‬ ‫מחלות הגורמות ל‪ : Splenomegaly -‬מחלת הנשיקה ‪ ,‬מחלות אגירה ‪ ,‬פגיעה בכבד ‪ ,‬מחלות סרטן ‪ ,‬מחלות‬ ‫ויראליות ‪ ,‬מלריה‪.‬‬ ‫במצב זה נראה ‪ – Hypersplenism‬פעילות מוגברת של הטחול והרס מוגבר של טסיות‪.‬‬

‫הרחבה על ‪: ITP‬‬ ‫שכיחות ‪ , 1:10000‬שכיחה יותר בנשים צעירות‪.‬‬ ‫במחלה זו יש יצירה של נוגדנים עצמיים מסוג ‪ IgG‬כנגד הרצפטור‬ ‫‪ – GP2B/3A‬כתוצאה מכך אורך החיים של טרומבוציט מתקשר‬ ‫משבוע עד עשרה ימים למספר שעות‪.‬‬

‫תסמינים ‪:‬‬ ‫המאפיין הבולט ביותר הוא ה‪ Purpora -‬דימומים מהאף ‪ ,‬פה וגינלי מוגבר ‪ ,‬בבדיקות דם ההמוגלובין וספירת‬ ‫הדם תקינה אבל נראה מעט מדי טסיות‪ .‬הדימום הבולט ביותר הוא ברגליים‪.‬‬ ‫מאפיין נוסף – ‪
Melena‬קקי שחור‪.‬‬ ‫הסכנה המקרים אלו היא דימום מוחי ‪ ,‬אך גם דימומים במערכת העיכול עלולים להיות פטאלים‪.‬‬ ‫בבדיקת מח עצם נראה שהמגה קריוציטים תקין או אף מוגבר – לא מדובר בבעיה בייצור אלא בבעיה בהרס‬ ‫מוגבר‪.‬‬

‫סיבות ‪:‬‬ ‫‪ .1‬אידיופאתי – לרוב בנשים צעירות אין הסבר ברור‪.‬‬ ‫‪ .2‬לאחר זיהום ויראלי‪.‬‬ ‫‪ .3‬אם מצב כזה מופיע בנשים ‪ /‬גברים מבוגרים יש לחפש סיבה אחרת ‪ :‬לרוב הסיבה ל‪ ITP -‬היא מחלות‬ ‫ממאירות )לימפומות(‪.‬‬ ‫‪ .4‬מחלת הזאבת )לופוס( עלולה לעודד ‪) ITP‬גם זאבת זו מחלה אוטואימונית סיסטמית(‪.‬‬ ‫‪.Myasthenia gravis .5‬‬ ‫‪.Graft vs. host disease .6‬‬

‫‪143‬‬

‫טיפול ‪:‬‬ ‫כמו בכל המחלות האוטואימוניות האחרות – מתן סטרואידים‪.‬‬ ‫סטרואידים מדכאים יצירת נוגדנים ומונעים את קישור הקומפלקס הנ"ל לטחול ‪ .‬יש הטוענים כי גם מגבירים‬ ‫ייצור טסיות במח העצם‪.‬‬ ‫במקרים קיצוניים אפשר גם לכרות את הטחול‪.‬‬

‫‪ ITP‬בילדים ‪ :‬לרוב מופיע לאחר זיהומים ויראלים ולרוב חולף מאליו‪.‬‬

‫טרומבוציטופאתיה ‪:‬‬ ‫במחלות אלו יש בעיה במבנה הטסיות – כל פגיעה במבנה תוביל לתפקוד לקוי של הטסיות‪.‬‬

‫‪144‬‬

‫מחלת ‪: von Willebrand‬‬ ‫מחלה גנטית בהורשה אוטוזומלית רצסיבית )כרומוזום ‪.(12‬‬ ‫הסממן הבולט ביותר הוא דמם מוגבר ‪ , Mucocutaneous‬בולט בנשים בגיל ההתבגרות בווסט הראשונה‬ ‫שהדימום בה הוא קשה מאוד‪.‬‬ ‫זו מחלה עם סימפטומים ברורים שמעידים על בעיה ב‪
Primary hemostasis -‬דימום ריריות )אף ‪ ,‬פה ‪ ,‬עיכול‬ ‫‪ ,‬וגינה( לעומת מחלות של חסר בפקטורי קרישה )כמו המופיליה(
דימום ברקמות עמוקות או בפרקים‪.‬‬ ‫סוגים ‪:‬‬ ‫‪ - Type 1 .1‬חסר חלקי של ‪ vWF‬בדם – במקרה זה הנטייה לדמם תהיה קלה ולא קשה‪ .‬אין סממנים בולטים‬ ‫‪ :‬דימום מוגבר בצחצוח שיניים ‪ ,‬ווסט קצת יותר קשה‪.‬‬ ‫‪ – Type 2 .2‬בעיה באיכות המולקולה )אין בעיה כמותית( – גם כאן נראה נטייה לדמם‪.‬‬

‫•‬

‫‪Type 2A - absence of HMW VWF multimers‬‬

‫•‬

‫‪Type 2B - Increased affinity to plts GPIb‬‬

‫•‬

‫‪Type 2M - normal VWF multimers‬‬

‫•‬

‫‪Type 2N - decreased affinity to FVIII‬‬

‫‪ – Type 3 .3‬חסר מוחלט של ‪) vWF‬נדיר מאוד ומופיע בעיקר במשפחות עם נישואי קרובים( – במקרה זה‬ ‫הדימומים הם קשים מאוד ואנשים יכולים להראות גם סממני המופיליה ‪ ,‬זאת עקב העובדה ש‪vWF -‬‬ ‫משמש גם כנשא של פקטור ‪.8‬‬ ‫טיפול ‪ :‬מתן תרכיז של הפקטור החסר‪.‬‬

‫‪145‬‬

‫‪: Glanzmann’s thrombasthenia‬‬ ‫מחלה קונגניטלית אוטוזומלית רצסיבית )כרומוזום ‪ (17‬שכבר מלידה יש לתינוק נטייה לדמם מעור ומריריות‪.‬‬ ‫הנשאים לא מראים כלל סימפטומים‪.‬‬ ‫נפוץ באוכלוסיות עם נישואי קרובים‪.‬‬ ‫הפתופיזיולוגיה היא בעיה ברצפטור ‪ 2B/3A‬לכן נראה בעיה באגרגציה ובקישור לטרומבין‪.‬‬ ‫מסווג ל ‪:‬‬

‫‬

‫‪Type 1: GPIIb-IIIa receptor is not expressed on platelet membrane‬‬

‫‬

‫‪Type 2: None functional GPIIb-IIIa is expressed‬‬

‫טיפול – מתן טסיות ‪ ,‬הסכנה היא שלא יתפתחו נוגדנים כנגד הטסיות שנותנים‪.‬‬

‫‪: Bernard-Soulier‬‬ ‫חסר ב‪
GP1A -‬בעיה בהדבקה‪.‬‬

‫‪146‬‬

‫מחלות נוספות הגורמות לטרומבוציטופאתיה ‪:‬‬

‫‪147‬‬

‫‪: Coagulation Cascade‬‬ ‫כללי ‪:‬‬ ‫מרכיבי ההמוסטזיס‪:‬‬ ‫‪ .1‬המוסטזיס ראשוני‪ ,‬כולל טסיות ו‪ .vWF -‬בכלי דם קטנים זה יכול לחסום לגמרי את כלי הדם‬

‫)טרומבוזיס( ויכול להביא לאוטם‪.‬‬ ‫‪ .2‬המוסטזיס שניוני‪ ,‬הכולל את קסקדת הקואגולציה‪.‬‬ ‫‪ .3‬מעכבי קרישה‪.‬‬ ‫‪ .4‬מעארכת פיברינוליטית‪.‬‬

‫בתמונה הבאה ניתן לראות את כלי הדם עם כד"א ‪ ,‬דופן כלי הדם עטופה בשכבת תאי אנדותל‪ .‬על מנת שלא‬ ‫תהיה חשיפה לגורמים הנמצאים מתחת לאנדותל ‪ /‬פגיעה באנדותל על האנדותל להיות רציף‪.‬‬

‫במצב של פציעה בדופן כלי הדם נראה הגעה של טסיות המשנות את צורתן לצורה אקטיבית ‪ ,‬הטסיות נצמדות‬ ‫בעזרת החלבונים המדביקים )בעיקר וון וילברנד( אל האזור הפצוע‪.‬‬ ‫הטסיות עלולות ליצור אגרגט שיכול אף לסתום את כלי הדם – ‪ , Thrombosis‬מחלות אלו שכיחות מאוד‬ ‫ועלולות לגרום להתקף לב ‪ ,‬שבץ מוחי ‪ ,‬תסחיף איברי ‪ ,‬פקקת ורידים ואף איבוד ראיה‪.‬‬ ‫מתקיים איזון בין דימום לבין קרישה בכל יום מימי חיינו ‪ ,‬כאשר האיזון מופר ישנן מערכות שמטרתם לתקן את‬

‫ההפרה – אם אין איזון
נקבל טרומבוזיס מצד אחד או דימום מצד שני או אף שניהם‪.‬‬

‫הקדמה כללית לתהליך ‪:‬‬ ‫עקב נזק לכלי הדם ישנה חשיפה של קולגן הנמצא מתחת לאנדותל ועקב כך אדהזיה ואגרגציה של הטסיות‪ .‬בסוף‬ ‫תהליך זה )שנידון בפרק הקודם( נוצר פלאק המוסטטי ראשוני אשר סותם את הפצע וגורם להצרות כלי הדם‬ ‫)עקב שחרור סרטונין( כדי להאט את הזרימה באזור‪ .‬על מנת לייצור פלאק המוסטטי יציב יש להוסיף לפלאק‬

‫הראשוני את ה‪ .Fibrin -‬המרכיב הפוספוליפידי של הטסיות מפעיל את גורמי הקרישה ואת יצירת קריש הפיברין‪.‬‬ ‫הפיברין ניצר בסופה של שרשרת הקרישה‪ .‬בקסקדה זו מעורבים חלבונים שרובם נוצרים בכבד וכולם נעים בין‬ ‫מצב פעיל למצב בלתי פעיל‪ .‬כל החלבונים‪ ,‬פרט לפקטור ‪ ,13‬הם ‪ Serin proteases‬וחלקם הם קו‪-‬פקטורים‬ ‫בתגובת הקרישה‪.‬‬

‫‪148‬‬

‫מערכת קרישת הדם – כללי ‪:‬‬ ‫ישנה חלוקה ל‪ 2-‬מערכות ‪:‬‬ ‫א‪ .‬מערכת חיצונית ‪ – Extrinsic‬פועלת כאשר יש פציעה עמוקה בדופן כלי הדם מעבר לדופן‪ .‬המסלול‬ ‫החיצוני מופעל עקב נזק עמוק לכלי הדם‪ .‬נזק זה גורם לחשיפת גורם רקמתי )‪ (TF‬אשר חודר לזרם הדם‪.‬‬ ‫זו מערכת קצרה מאוד‪.‬‬ ‫ב‪ .‬מערכת פנימית ‪– Intrinsic‬פועלת רק כאשר יש הפעלה של גורמי הקרישה ללא סילוק‪ /‬הסרה של תאי‬ ‫האנדותל מדופן הכלי )נזק קטן לדופן כלי הדם(‪ .‬המסלול הפנימי אינו כרוך בפגיעה כה עמוקה וחשיפת‬ ‫‪ TF‬אלא ישנה רק פגיעה שטחית באנדותל‪ .‬כאן גורמי המגע מפעילים פקטורי קרישה‪.‬‬

‫המערכת האקסטריניזית )נזק נרחב( היא מערכת שהיא קצרה מאוד )מהירה( ‪ ,‬לעומת זאת המערכת הפנימית‬ ‫היא מערכת הרבה יותר ארוכה
‪ 2‬המערכות מתחברות ב‪ 2-‬מקומות‪.‬‬ ‫מקומות האיחוד בין המערכות ‪:‬‬ ‫א‪.Factor 10 .‬‬ ‫ב‪.Factor 9 .‬‬ ‫נומנקלטורה ‪:‬‬ ‫שמות רומית לפקטורי הקרישה ‪ ,‬כאשר לחלקם יש גם שם ‪:‬‬ ‫א‪.Prothrombin – Factor 2 .‬‬ ‫ב‪.Fibrinogen – Factor 1 .‬‬ ‫כאשר מוספים את האות ‪ a‬לשם הפקטור זה מציין את הצורה הפעילה של הפקטור )לכל פקטור יש צורה פעילה‬ ‫וצורה לא פעילה(‪.‬‬ ‫מפל )קסקדת( התגובה בולט יותר במסלול האינטרינזי‪.‬‬ ‫יודגש כי מפקטור ‪ 10‬ואילך‬ ‫מדובר במערכת משותפת ‪Final‬‬ ‫‪ - common Pathway‬התוצר‬ ‫הסופי הוא הפיברין‪.‬‬ ‫המערכת האקסטרינזית פועלת‬ ‫מהר יותר זאת בגלל מסלולה‬ ‫הקצר והיא משרתת את העובדה‬ ‫שהיא מטפלת בנזק נרחב ‪,‬‬ ‫המערכת האינטרינזית פועלת‬ ‫באופן שוטף והיא זו ששומרת‬ ‫על הש"מ בין דימום לבין קרישה‬ ‫בייחוד בפציעות קטנות‪.‬‬

‫‪149‬‬

‫חלבוני הקרישה ‪:‬‬ ‫לכל חלבון מצוין המספר הרומי יחד עם‬ ‫השם‪.‬‬

‫מרבית‬

‫גורמי‬

‫הקרישה‬

‫הם‬

‫חלבונים‬

‫המיוצרים בכבד ‪ ,‬במקרים של אי ספיקת‬ ‫כבד נצפה לדמם‪.‬‬ ‫יוצאי דופן ‪:‬‬ ‫‪ o‬פקטור וון וילברנד שמיוצר ‪80%‬‬ ‫בתאי אנדותל ו‪ 20%-‬בטסיות‪.‬‬ ‫‪ o‬פקטור‬

‫‪8‬‬

‫–‬

‫מיוצר‬

‫בתאים‬

‫סינוסואידלים המצפים את כלי‬ ‫הדם של הכבד‪.‬‬

‫תהליך השפעול ‪:‬‬ ‫למשל ‪ :‬פקטור ‪ 9‬פותח את השרשרת הכבדה של פקטור ‪ 10‬הלא פעיל )נקרא ‪ ,(Zymogen‬כתוצאה מכך נחשף‬ ‫אתר פעיל בפקטור ‪ 10‬בסמיכות לקצה ה‪ .C terminal -‬אתר זה מכיל ‪ 3‬חומצות אמינו ‪ :‬סרין ‪ ,‬היסטידין ‪,‬‬ ‫אספרטט
עקב נוכחות הסרין שנחשף הוא הופך לפעיל ומשתייך לקבוצת ה‪) Serin protease -‬פקטור ‪10a‬‬ ‫שייך למשפחה זו(‪.‬‬ ‫בזמן השפעול משתחרר ה‪ – Reaction peptid -‬מציין שתהליך האקטיבציה נעשה ‪ ,‬ניתן בתהליכי מחקר לבדוק‬ ‫בכל שלב בתהליך הקרישה האם השלב התרחש או לא על פי שחרור ה‪.Reaction peptid -‬‬ ‫מכיוון שמדובר בריאקציית מפל אם לא נעצור אותה בזמן היא תתרחש מהר מאוד‪.‬‬

‫‪150‬‬

‫עקרונות מרכזיים במסלול הקרישה ‪:‬‬ ‫מיקום ‪:‬‬ ‫ריאקציית הקרישה אינה מתרחשת בזרם הדם בפגישה אקראית בין הפקטורים‪.‬‬ ‫מתקיים תהליך לוקליזציה של תהליך הקרישה על פני תאים ‪ ,‬למשל ‪ :‬ניתן לראות בשקף דוגמא להפעלה של‬ ‫מערכת הקרישה על גבי התאים‪ .‬הפוספוליפידים על הממברנה )נקראים ‪ (Tissue factor‬למעשה מקבעים את‬ ‫הפקטורים לצורך תהליך השפעול‪.‬‬ ‫במצב הנורמלי ה‪ TF -‬הוא חבוי ולא זמין לצרוך תהליך קרישה למעט בתאי הטרופובלסט בשליה שהוא בעל ‪TF‬‬ ‫חשוף זאת על מנת למנוע דימום לאחר הריון‪.‬‬ ‫בעולם המתפתח מתות בשנה כחצי מליון נשים עקב דימום לאחר לידה בתנאים שאינם סטריליים‪ .‬בעולם‬ ‫המערבי הסכנה המרכזית היא ‪ Thromboemblism‬נמצא קרישה מוגברת פי ‪ , 10‬כמו כן נמצא הופעת ‪TF‬‬ ‫שעלולים לגרום לתסחיפים – לכן יש לשמור על איזון בין הנטייה לדמם לבין הנטייה ליתר קרישיות‪.‬‬

‫ה‪ TF -‬הוא חוצה ממברנה בעל קצה כלפי זרם הדם וחלק פנימי‬ ‫ציטופלזמתי שאחראי על סיגנלינג לתוך התא להם יש חשיבות ב‪-‬‬ ‫‪ Angiogenesis‬ובתהליכי דלקת ‪ /‬מטסטזיס‪.‬‬

‫עם חשיפת ה‪ TF -‬הוא מתחיל את פעילותו ‪:‬‬ ‫א‪ .‬חשיפה כלפי זרם הדם‪.‬‬ ‫ב‪ .‬קשר עם פקטור ‪ 7‬ליצירת קומפלקס – ‪ TF-7a‬שהוא מתחיל את הקרישה‪.‬‬ ‫**‪ TF‬הוא הגורם החשוב ביותר בתחילת קסקדת הקרישה‪.‬‬

‫פעילות ה‪: TF -‬‬ ‫א‪ .‬פעילות לתוך לומן כלי הדם
הסכנה ‪ :‬טרומבוזיס‪.‬‬ ‫ב‪ .‬פעילות לתוך התא
יצירת כלי דם ‪ ,‬דלקת‪ ,‬סרטן‪.‬‬

‫מעורבות הטסיות ‪:‬‬ ‫הטסיות עוברות שינוי של היפך שטח הפנים שלה ‪ ,‬מטעון חיובית לטעון שלילית ‪ ,‬זאת בעיקר עקב חשיפת‬ ‫פוספטידיל סרין ופוספטידיל אינוזיטול
כאשר שטח הפנים הופך לשלילי יש הפעלה חזקה יותר של מערכת‬ ‫הקרישה על פני תאים‪.‬‬

‫‪151‬‬

‫עבודה בקומפלקסים ‪:‬‬ ‫במערכת הקרישה ישנם קומפלקסים של מספר גורמים שחשיבותם היא קבלת אפקט יעיל ומהיר של פעילות‬ ‫מערכת הקרישה ‪ ,‬במבט רק על יצירת פקטור ‪ 2‬פעיל )טרומבין( מפקטור ‪) 2‬פרוטרומיבין( נראה שההפעלה נעשית‬ ‫ע"י קומפלקס הנקרא ‪ Prothrombinase‬שכולל ‪:‬‬ ‫א‪ .‬פקטור ‪.5a‬‬ ‫ב‪ .‬פקטור ‪.10a‬‬ ‫ג‪ .‬פסופוליפידים שמקורם בממברנת הטסיות‪.‬‬ ‫ד‪ .‬סידן‪.‬‬ ‫בהוספת סידן ‪ in vitro‬נראה הגברה של יצירת טרומבין‪.‬‬

‫הרחבה על התהליך ‪:‬‬ ‫כל תהליך ההפעלה אינו מתרחש במרחב אלא על פני ממברנות תאיות )מונוציטים‪ ,‬אנדותל‪ ,‬טסיות‪ ,‬תאי גידול –‬ ‫בגידולים יש הגברה של קרישה ותסחיפים‪ ,‬וזו סיבת מוות חשובה בסרטנים(‪ .‬הצימוד לממברנה מחייב סידן‬ ‫ומאפשר קרבה מספקת בין הפקטורים השונים מה שנחוץ להפעלה מהירה וממוקמת של המערכת‪ .‬זרם הדם הוא‬ ‫פקטור חשוב בתהליך זה משום שהוא סוחף עמו את הפקטורים אשר אינם מחוברים היטב לממברנה ומפזר‬ ‫בגוף‪.‬‬

‫אותם‬

‫הממברנה עליה בד"כ מתרחש התהליך היא הממברנה של טסיות הדם שנמצאות בעודף באתר הפגוע‪ -‬ממברנות‬ ‫אלה עוברות היפוך בזמן הפעלת הטסיות כך שהפוספו‪-‬ליפידים )‪ (PL‬שבד"כ פונים פנימה מסתובבים החוצה‬ ‫לייצור מטען שלילי מחוץ לתא )אלו הם פוספוטידיל סרין ופספוטידיל אינוזיטול(‪ .‬המטען השלילי מאפשר צימוד‬ ‫טוב‬

‫יותר‬

‫של‬

‫סידן‬

‫ופקטורי‬

‫הקרישה‬

‫השונים‪.‬‬

‫זו‬

‫הפעילות‬

‫הפרו‪-‬קואגולטיבת‬

‫של‬

‫התאים‪.‬‬

‫פוספוטידיל סרין קשור גם באפופטוזיס‪ ,‬וידוע שדלקת וקרישה הולכים יחד‪.‬‬ ‫קו‪-‬פקטורים חשובים של תהליך ההפעלה הם ‪ ,PLs‬סידן ופקטורים ספיציפיים )למשל במקרה של פקטור ‪X‬‬ ‫מדובר בפקטור ‪ .(Va‬ה‪ PL-‬נתרמים ע"י הטסיות ולכן חסר טסיות יוביל לפגיעה בקסקדה‪ ,‬חסר סידן או אחד‬ ‫מפקטורי קרישה אף הוא עלול לפגוע בתהליך‪.‬‬

‫לסיכום עד כאן ‪:‬‬ ‫כאשר יש פגיעה בדופן של כלי הדם נראה ‪:‬‬ ‫א‪ .‬התכווצות של כלי הדם‪.‬‬ ‫ב‪ .‬הגעת טסיות ושפעולם ע"י היפוך הפוספוליפידם שלהם‪.‬‬ ‫ג‪ .‬הפעלה ראשונית בסיוע ‪.TF‬‬ ‫ד‪ .‬קסקדה קסקדה קסקדה ליצירת פיברין‪.‬‬ ‫ה‪ .‬פלאק המוסטטי יציב המכיל פיברין וטסיות‪.‬‬

‫‪152‬‬

153

‫מנגנון יצירת ה‪) Thrombin -‬פירוט( ‪:‬‬ ‫טרומבין הוא החומר הפרו‪-‬קואגולנטי הפעיל ביותר )הופך פיברינוגן לפיברין(‪ .‬כאשר יהיה לנו טרומבין חופשי‬ ‫בסירקולציה נראה יצירת קרישים בכל כלי הדם לכן יש לדאוג על נטרול פעילות הטרומבין לאחר פעולתו‪.‬‬ ‫פעילויות ‪:‬‬ ‫א‪ .‬הופך פיברינוגן לפיברין‪.‬‬ ‫ב‪ .‬שפעול ‪.88a‬‬ ‫ג‪ .‬שפעול ‪.55a‬‬ ‫ד‪ .‬שפעול טסיות‪.‬‬ ‫ה‪ .‬שפעול גורמי קרישה נוספים ‪ :‬שפעול פקטור ‪) 11‬נמצא במערכת הפנימית בחלקה הראשון שנקרא ה‪-‬‬ ‫‪ (Contact phase‬ושפעול פקטור ‪.13‬‬ ‫פקטורים ‪ 5a‬ו‪ 8a -‬נותנים ‪ positive feedback‬להמשך יצירת טרומבין ע"י ‪) 10a‬ראה שקף( דרך ‪.Tenase‬‬

‫‪Platelet activation‬‬ ‫‪Fibrinogen to fibrin‬‬ ‫‪Factor XIII to XIIIa‬‬

‫‪thrombin‬‬

‫‪Va‬‬ ‫‪VIIIa‬‬

‫‪Factor V‬‬ ‫‪Factor VIII‬‬

‫‪FXIa‬‬

‫‪to‬‬

‫‪Factor XI‬‬

‫‪154‬‬

‫פירוט השלבים בקסקדת הקרישה ‪:‬‬ ‫המסלולים השונים והאיחוד שלהם ‪:‬‬ ‫המסלול החיצוני‪:‬‬ ‫‪ + TF‬פקטור ‪ VIIa‬יוצרים קומפלקס‪ .‬בנוכחות ‪ Ca‬ו‪ PL-‬הקומפלקס מפעיל את פקטור ‪ X‬ואת פקטור ‪ IX‬ששיך‬ ‫למערכת האינטרינזית‪ TF .‬נמצא על אנדותל‪ ,‬והוא מוחבא באופן טבעי‪.‬‬ ‫אקטיבציה של אנדותל יכולה להיגרם ע"י‪:‬‬ ‫‪ o‬ציטוקינים‬ ‫‪ o‬טרומבין‬ ‫‪ o‬אנגיופלסטיה =צנתור‬ ‫לאחר מכן ה‪ TF -‬נחשף ומופעלת מ‪.‬הקרישה
ל‪ TF -‬מתחבר פקטור ‪ VII‬והוא מופעל
הקומפלקס ‪TF‬‬ ‫ופקטור ‪ VIIa‬מפעילים את פקטור ‪ ,X‬שיקשר לאנדותל ויפעיל את הקרישה‪.‬‬ ‫המסלול הפנימי‪:‬‬ ‫עקב מגע )‪ (Contact Factors‬בין גורמי הקרישה לדופן כלי הדם מופעל פקטור ‪ HMWK ,XI‬ופקטור ‪ .XII‬חסר‬ ‫בפקטור ‪ XII‬או ‪ HMWK‬אינו גורם להפרעה ולכן חשיבות שני חומרים אלה משנית ולא נתייחס אליהם‪.‬‬ ‫פקטור ‪ XI‬הפעיל )‪ (XIa‬מפעיל את פקטור ‪ IX‬אשר בנוכחות פקטור ‪ VIII‬יוצר קומפלקס ‪ ,tenase‬ויחד עם ‪PL‬‬ ‫)פוספו‪-‬ליפידים( הוא מפעיל את פקטור ‪ .X‬באופן כללי ההפעלה של מערכת זו איטית הרבה יותר כי אין מדובר‬ ‫כאן בדימום חמור הגורם לנזק רקמתי עמוק‪.‬‬ ‫שני המסלולים נפגשים בפקטור ‪: X‬‬ ‫‪ Xa‬בנוכחות פקטור ‪ PL , Va‬וסידן‪ ,‬מפעיל את הפרו‪-‬טרומבינאז לייצור טרומבין מפרו‪-‬טרומבין‪ .‬הטרומבין‬ ‫יהפוך את הפיברינוגן לפיברין‪ .‬בנוסף הטרומבין מפעיל את פקטור ‪ ,V‬פקטור ‪ ,VIII‬פקטור ‪ VII‬ואת הטסיות‬ ‫לגרום להגברה עצמית בערך פי ‪.100‬‬

‫שלב ה‪: initiation -‬‬ ‫כולל את ה‪ TF -‬יחד עם ‪ , 7a‬מתרחש על תאים הנושאים ‪ TF‬למשל ‪ :‬מונוציטים ‪ ,‬תאי גידול ‪ ,‬תאים וסקולריים‬ ‫)עליהם חבוי( ‪ ,‬טרופובלסטים בשליה‪.‬‬ ‫התוצאה ‪ :‬שפעול ‪) 1010a‬אקסטרינזית(‪ .‬ה‪ 10a -‬יחד עם ‪ 5a‬יוצרים קומפלקס ‪ Prothrombinase‬שיוצרה‬ ‫טרומבין מפרוטרומבין‪.‬‬ ‫הטרומבין שנוצר יוצר קצת פיברין ‪ ,‬אבל עיקר פעילותו היא הפיכת פקטור ‪ 8‬לפעיל ‪ ,‬שפעול פקטור ‪ 5‬ושפעול‬ ‫טסיות‪.‬‬ ‫הדבר מגביר את יצירת הטרומבין ומפעיל את הטסיות‪.‬‬

‫‪155‬‬

‫שלב ה‪: Amplification -‬‬ ‫שלב זה מתרחש ע"ג הטסיות‪.‬‬ ‫על הטסיות לאחר אקטיבציה בשלב הקודם )הפיכת פוספוליפידים( יכולה לקשור גורמי קרישה ‪ :‬פקטור ‪, 9‬‬ ‫פקטור ‪ 10‬וכו'‪ ...‬שעוברים תהליך אקטיבציה על הטסיות‪.‬‬ ‫על פני הטסיות מתרחש שפעול פקטור ‪ X‬ע"י פקטור ‪ VIIIa‬מה שיוצר כמות גדולה של טרומבין‪ .‬הטרומבין מפעיל‬ ‫את פקטור ‪ XI‬הגורם לשלב פרופגציה הכוללת שפעול פקטור ‪ IX‬המפעיל בנוכחות פקטור ‪ VIIIa‬כמות גדולה של‬ ‫טרומבינוגן‪.‬‬ ‫בסוף תהליך זה נוצר לנו פיברין‪ .‬בשלב זה מדובר בפירבין מסיס‪ .‬מי שהופך אותו לצורה הלא מסיס הוא פקטור‬ ‫‪ XIII‬שאף הוא מופעל ע"י הטרומבין‪.‬‬ ‫חסרים של פקטורים בשלב זה יגרמו לדמם – למשל חסר של פקטור ‪ 8‬יגרום להמופיליה ‪ A‬וחסר של פקטור ‪9‬‬ ‫יגרום להמופיליה ‪.B‬‬ ‫בתהליך זה נוצר גם טרומבין )‪ (2a‬שמעלה את רמת הפיברין )תורם ‪ 90%‬לייצור הפיברין – לכן חסר של פקטורים‬ ‫בשלב זה יגרום לדמם קשה(‪.‬‬

‫שלב ה‪: Propagation -‬‬ ‫השחקן המרכזי הוא פקטור ‪ 11‬שהוא חלק מפקטורי המגע – ‪ Contact phase‬בתחילת המערכת האינטריניזית‪.‬‬ ‫שפעול הפקטור הוא ע"י טרומבין ליצירת ‪ 11a‬שבשלב זה יש הפעלה של המערכת האינטרינזית הקלאסית‪.‬‬ ‫‪
10
9
11a‬פרוטרומבין
פיברין )שלב זה תורם ‪ 10%‬ייצור הפיברין(‪.‬‬

‫‪156‬‬

‫ישנם פקטורים נוספים ב‪ Contact phase -‬שאינם חשובים לתהליך הקרישה כמו פקטור ‪ ,12‬הפקטור היחיד‬ ‫שחסר שלו בשלב זה יגרום לדמם הוא פקטור ‪) 11‬דמם קל(‪.‬‬ ‫ישנם חולים שיש להם טרומבוציטופניה ועדיין הם יכולים לפתח טרומבוזיס ‪ ,‬ההסבר לכך הוא שלא מדובר רק‬ ‫בטסיות אלא בתאים בהם הממברנה הפוספוליפידית עברה שינוי )תאי אנדותל ומונוציטים(‪.‬‬

‫מודל ה‪:Micro-particles -‬‬ ‫בשנים האחרונות רואים תופעה מעניינת שנקראת יצירה של מיקרו חלקיקים ‪ ,‬בשקף אפשר לראות תא‬ ‫טרופובלסט שצבוע בצביעה כנגד ‪) TF‬ירוק(‪ ,‬בנוסף ניתן לראות תהליך של הנצה של חלקיקים – אלו הם חלקי‬ ‫ממברנה וציטופלזמה שהתאים מפרישים )אין הסבר ברור לכך אלא רק השערות כמו ‪ :‬דרך להוצאת עודפים ‪,‬‬ ‫חלק מהעברת אותות דרך זרם הדם – יכולים להיכנס לתא אחר (‪.‬‬ ‫גם המיקרו חלקיקים מכילים על הממברנה שלהם ‪) TF‬מעין טבעת ירוקה סביבם( כלומר גם הם יכולים להפעיל‬ ‫מערכת קרישה באופן מקומי ואף בסירקולציה‪.‬‬

‫ההפיכה של פיברינוגן לפיברין ‪:‬‬ ‫פיברינוגן הוא חלבון המופיע בכמות הגדולה ביותר ‪ ,‬מופעל ע"י טרומבין‪.‬‬ ‫מדובר במולקולה סימטרית הקושרת טסיות – טסית אחת מכל צד‪.‬‬ ‫הטרומבין גורם לשחרור ‪) Fibtino-peptid‬סה"כ ‪ 4‬פפטידים – ‪ A 2‬ו‪
(B 2 -‬כתוצאה מכך הפיברינוגן המסיס‬ ‫הופך ממסיס לבלתי מסיס‪.‬‬

‫‪157‬‬

‫המונומר של פיברין עובר פולימריזציה שבשלבים הראשונים שלה נמצאת במצב צמיגי )בין מסיס ללא מסיס( ‪ ,‬כך‬ ‫שניתן למצוא אותו בזרם הדם‪.‬‬ ‫פקטור ‪ 13‬גורם ליצירת קשרים קוולנטים בלתי מסיסים שגורים לאי המסיסות‪.‬‬

‫נסכם את תפקידי הטרומבין‪:‬‬ ‫א‪ .‬הופך פיברינוגן לפיברין ע"י הפעלה של פקטור ‪ .XIII‬זה עוזר לאגרגציית טסיות‪.‬‬ ‫ב‪ .‬מפעיל טסיות‬ ‫ג‪ .‬משפעל תאי אנדותל כדי שיציגו ‪TF‬‬ ‫ד‪ .‬מפעיל פקטור ‪ XI‬לתחילת המערכת האינטרינזת‪.‬‬ ‫להגברת הקרישה פי ‪100‬‬

‫ה‪ .‬משפעל פקטור ‪VIII‬‬ ‫ו‪ .‬משפעל פקטור ‪ ,VII‬שפועל עם ‪ TF‬להפעלת פקטור ‪X‬‬

‫ז‪ .‬מפעיל את פקטור ‪ V‬שפועל בקומפלקס המפעיל את הפרו‪-‬טרומבינאז‬ ‫בסה"כ מדובר בפרו‪-‬קואגולנט חזק מאוד‪.‬‬

‫‪158‬‬

‫חסרים בגורמי קרישה ‪:‬‬ ‫כללי ‪:‬‬ ‫‪ o‬חסר פקטור ‪ - VIII‬המופיליה ‪A‬‬ ‫‪ o‬חסר פקטור ‪ - IX‬המופיליה ‪B‬‬ ‫‪ o‬חסר פקטור ‪ - XI‬המופיליה ‪C‬‬ ‫‪ o‬חסר פקטור ‪VII‬‬ ‫‪ o‬חסרים נוספים – חסר פקטור ‪ XIII , X ,V‬ופיברינוגן נדירים ‪.‬‬

‫המופיליה ‪ A‬ו‪: B -‬‬ ‫נמצאות בכל העולם בעלי שכיחות משתנה ‪:‬‬ ‫‪1:10000 – A o‬‬ ‫‪1:30000 – B o‬‬ ‫מדובר במחלה שהיא ‪ x linked‬כך שנפוצה יותר בגברים ‪ ,‬כאשר גם נשים יכולות להיות חולות בצורה קלה יותר‬ ‫)כ‪.(2%-‬‬ ‫בחסר של גורם קרישה נראה דמם ברקמות עמוקות – דימומי פרקים ‪ ,‬דימומי שרירים ודימומים פנימיים )בחסר‬ ‫פלאק ראשוני נראה דמם ברקמות מוקוטזיות שטחיות(‪.‬‬ ‫הרמה התקינה של כל גורם קרישה מוגבדרת כ‪: (100 units/dL) 100%-‬‬ ‫‪ .1‬חסר קל הוא בין ‪ - 5-20%‬בדר"כ חולים אלו לא מדממים ספונטאנית‪.‬‬ ‫‪ .2‬חסר בינוני הוא בין ‪.1%-5%‬‬ ‫‪ .3‬חסר קשה הוא מתחת ל‪) 1% -‬כלומר לחולה המופיליה קשה יש רק ‪ 1%‬מפקטורי הקרישה(‪ .‬מדממים‬ ‫ספונטאנית‪.‬‬ ‫באופן נורמלי לאנשים עם סוג דם ‪ O‬יש חסר חלקי של פקטור ‪.8‬‬ ‫הסימפטומים‪:‬‬ ‫דימומים למפרקים )‪ ,(hemarthrosis‬שרירים ואיברים פנימיים‪ ,‬כולל סכנה של דימום למוח‪ .‬דימומים לפרקים‬ ‫יוצרים דלקת קשה במפרק
קונטרקטורה
אי אפשר להזיז את המפרק
מכך ישנו דילול של המסה‬ ‫השרירית‪ .‬להבדיל ממחלות הפוגעות בתפקוד הטסיות‪ ,‬לא נראה דימומים עוריים בחולי המופיליה‪.‬‬ ‫סכנות ‪:‬‬ ‫‪ .1‬עיוות מפרקים‪.‬‬ ‫‪ .2‬דלדול שרירים עקב חוסר שימוש‪.‬‬

‫‪159‬‬

‫סיבות – מוטציות ‪:‬‬

‫‪Type of mutations in hemophilia A‬‬

‫טיפול ‪:‬‬ ‫מתן גורם הקרישה החסר – פקטור ‪ IV 8‬שבעל זמ"ח של ‪ 8‬שעות ‪ ,‬בדימום מסיבי מקבלים טיפול פרופילקטי ל‪3-‬‬ ‫פעמים בשבוע‪.‬‬ ‫בהמופיליה נועד למנוע את הסיבוכים השונים של המחלה‪ ,‬המיידיים )דימומים( והמאוחרים )בעיות פרקים(‪.‬‬ ‫הטיפול מתבצע בעיקר ע"י מתן פקטור הקרישה החסר הרקומביננטי‪ .‬יש להעלות את רמת הפקטור ל‪ 30%-‬עד‬ ‫‪ 50%‬מהנורמה‪ .‬זמן החיים של הפקטור הוא ‪ 12‬שעות בלבד ולכן יש לבצע את הטיפול פעמיים ביום‪ .‬המתן של‬ ‫פקטור ‪ VIII‬יכול להיות ‪ ,on demand‬כלומר‪ :‬כשצריך‪ ,‬או ב‪ IV -‬כטיפול פרופילקטי‪ ,‬אם הילד מדמם באופן‬ ‫קבוע למפרק‪ .‬בעבר ניתן פקטור ‪ VIII‬שהופק מתורמים‪ ,‬והא יצר אפידמיה של ‪ HCV ,HBV ,HIV‬בחולי‬ ‫המופיליה‪ .‬כיום נותנים פקטור רקומביננטי וגם עושים יעוץ גנטי למשפחות עם המופיליה‪ .‬כמו כן‪ ,‬מספקי לחולים‬ ‫עזרה פסיכו‪-‬סוציאלית‪ ,‬טיפולי שיניים ומעקב‪.‬‬ ‫ מסתבר שלחולים עם סוג דם ‪ O‬יש רמות יותר נמוכות של פקטור ‪.VIII‬‬ ‫המופיליה ‪:B‬‬ ‫זהו חסר של פקטור ‪ ,IX‬שגם הוא נמצא בתאחיזה ל‪ .X -‬שכיחות ‪.1:30,000‬‬ ‫טיפול‪ :‬מתן פקטור ‪.IX‬‬

‫‪160‬‬

‫‪: Acquired hemophilia‬‬ ‫סיבות אפשריות ‪:‬‬ ‫א‪ .‬גידול‪.‬‬ ‫ב‪ .‬מחלה אוטואימונית – נוצרים נוגדנים נגד פקטור ‪.8‬‬ ‫ג‪ .‬הריון‪.‬‬ ‫במקרה זה ישנן מחלות רקע הגורמות לנטייה לדמם תת עורי חריף‪.‬‬ ‫הטיפול במקרה זה הוא מתן כמויות גדולות מאוד של פקטור ‪ 8‬מעבר לרמת הנוגדן ‪ ,‬אפשר לבצע מעין מעקף ע"י‬ ‫פקטור ‪ , 7‬החלפת דם ‪ ,‬דיכוי מערכת החיסון ועוד ‪..‬‬ ‫ גם חולי המופיליה ‪ A‬יפתחו נוגדנים נגד פקטור ‪ VIII‬שניתן להם כטיפול‪ ,‬אבל אלו נוגדנים אחרים‪.‬‬

‫‪) Factor XI deficiency‬חסר מולד בפקטור ‪: (11‬‬ ‫נפוץ ב ‪ :‬יהודים אשכנזים ‪ ,‬יהודים עיראקים וערבים‪.‬‬ ‫מדובר במחלה אוטוזומלית רצסיבית בעלת שכיחות של ‪ 10%‬ביהודים אשכנזים‪.‬‬ ‫מאופיין ברמת פקטור ‪ 11‬מתחת ל‪ , 15% -‬הדימום יתבצע רק בטראומה או בניתוחים‪.‬‬ ‫פקטור זה קשור לשלב הפרופגציה של טרומבין ופיברין‪ .‬חסר זה שכיח מאוד ביהודים אשכנזים‪ ,‬ביוצאי עירק‪,‬‬ ‫וקצת בערבים‪ -‬כל אדם עשירי הוא נשא של המוטציה ואילו ‪ 1:400‬הוא הומוזיגוט לחסר זה‪ .‬הסימנים של חסר‬ ‫זה מופעים אך ורק לאחר טראומה‪ /‬ניתוח ולכן מרבית החולים אינן מודעים למחלתם‪.‬‬ ‫כיום ידוע שיש ‪ 2‬מוטציות עיקריות ‪:‬‬ ‫א‪ .‬מוטציה ‪ – 2‬עתיקה מאוד‪ ,‬נפוצה ביהודי עירק ובערבים‪.‬‬ ‫ב‪ .‬מוטציה ‪ – 3‬מוטציה אשכנזית ובת כמה מאות שנים‪.‬‬ ‫טיפול‪:‬‬ ‫הטיפול אינו ספציפי‪ ,‬והוא מקטין את הפעילות של המערכת הפיברינוליטית )המפרקת קרישים ומגבירה דימום(‪.‬‬ ‫אפשר גם לתת פלזמה עם פקטור ‪ .XI‬מתן פקטור ‪ XI‬נקי הוביל ליצירת טרומבוזות‪ ,‬בניסויים‪ ,‬לכן הוא לא ניתן‬ ‫כטיפול‪.‬‬

‫‪161‬‬

‫חסר בפקטור ‪: 7‬‬ ‫השחקן העיקרי במערכת האקסטרינזית הוא פקטור ‪ 7‬יחד עם ה‪ , Tissue factor -‬חסר של פקטור ‪ 7‬היא מחלה‬ ‫נדירה יחסית‪.‬‬ ‫נפוצה ב ‪ :‬יהודי צפון אפריקה והאוכלוסיה הערבית‪.‬‬ ‫החסר הוא חסר קל ויגרום לנטייה לדמם רק במקרי טראומה‪.‬‬ ‫סימפטומים ‪:‬‬ ‫נראה דימומים קלים ודימום לאחר ניתוח‪ ,‬אז תתגלה המחלה‪.‬‬ ‫בצורה הקשה יכול להתבטא בדימומים במוח‪ ,‬בריאות‪ ,‬ב‪ .GIT -‬כך בילודים בנישואי קרובים‪ .‬לילוד כזה יש חסר‬ ‫פונקציונלי בפקטור ‪ ,VII‬כלומר‪ :‬חסר בחלק חשוב של הגן לפקטור ‪.VII‬‬ ‫יש ‪ 3‬סוגי מוטציות‪:‬‬ ‫‪ Type I .1‬הוא הטרוזיגוטי‪.‬‬ ‫‪ Type II .2‬הוא הטרוזיגוטי עם פגם פונקציונלי‪ ,‬שמתבטא כמו בהומוזיגוט‪.‬‬ ‫‪ Type III .3‬הוא הומוזיגוט‪.‬‬

‫לעיתים נמצא מקרים קשים של חסר בפקטור ‪ , 7‬למשל ‪ :‬תינוקת שנולדה להורים שהם בני דודים ראשונים ‪,‬‬ ‫לאחר הלידה דימומים קשים במוח ובדרכי העיכול ובמקביל רמה נמוכה מאוד של פקטור ‪) 7‬פחות מ‪ 1%-‬מהרמה‬ ‫התקינה(
הפעילות היתה נמוכה מאוד אבל הרמה האנטיגנית הראתה רמה גבוהה יותר ‪ .30%‬ל‪ 2-‬ההורים יש‬ ‫חסר חלקי בפקטור )הסבר גנטי(‪.‬‬ ‫מצב זה אופייני בחסרים של גורמי קרישה – פעילות נמוכה ואנטיגניות יחסית שמורה‪.‬‬ ‫הטיפול במקרה זה הוא טיפול כרוני בפקטור ‪.7‬‬

‫חסר פקטור ‪: 13‬‬ ‫גם זה מצב נדיר הגורם לכך שאין ‪ cross linking‬בין סיבי הפיברין‪ .‬פקטור ‪ 13‬אחראי על המעבר מפיברין לא‬ ‫מסיס )לא פעיל( לפיברין פעיל ‪ ,‬כאשר פקטור ‪ 13‬גם הוא בעל ‪ 2‬צורות והפיכתו לצורה הפעילה היא בעזרת‬ ‫טרומבין‪.‬‬ ‫חסר בפקטור ‪ 13‬הוא נדיר )‪ (1:10000‬ועלול לגרום לדימומים קשים לאחר טראומה‪.‬‬ ‫סימפטומים ‪:‬‬ ‫אם פקטור ‪ XIII‬חסר אז זה מאופיין מייד בלידה‪ ,‬כי יש דימום מחבל הטבור – גדם הטבור לא נסגר ויש דימום‬ ‫מסכן חיים‪ .‬החולה יסבול מדימומים לאחר טראומה‪ ,‬בלידה ומקושי בריפוי פצעים )פקטור ‪ XIII‬מעורב גם‬ ‫בתהליך זה(‪.‬‬ ‫נשים עם חסר בפקטור ‪ XIII‬סובלות מהפלות חוזרות‪ ,‬כי יש בעיה בקליטת העובר בדופן הרחם‪.‬‬ ‫פקטור ‪ XIII‬גם חשוב לאנגיוגנזה ולארגון כלי דם‪.‬‬

‫‪162‬‬

‫סכנות ‪:‬‬ ‫א‪ .‬קושי בריפוי פצעים‪.‬‬ ‫ב‪ .‬סכנה להפלות – נשים עם חסר בפקטור‪.‬‬ ‫ג‪ .‬פגיעה ביכולת ליצירת כלי דם ‪.Angiogenesis‬‬

‫ויטמין ‪ K‬והשפעתו ‪:‬‬ ‫כל גורמי הקרישה מיוצרים בכבד פרט לפקטור ‪ 8‬המיוצר בסינוסואידים ‪ ,‬כל הפקטורים צריכים לעבור תהליך‬ ‫נוסף בכבד לפני הפיכתם לצורה הפעילה – זהו תהליך של ‪ Carboxylation‬שנעשה על פקטורים ‪.2,7,9,10‬‬

‫לפני הקרבוקסילציה המול' מכילות חומצה גלוטמית ולאחר הקרבוקסילציה נוצרת ‪
Carboxyglutamic acid‬‬ ‫תהליך זה מאפשר קשירה יעילה יותר לפוספוליפידים על פני התאים‪ ,‬בלעדיי תהליך זה הם לא יוכלו להיצמד‬ ‫לתאים‪.‬‬ ‫מעגל ויטמין ‪: K‬‬

‫נתחיל מהזימוגן פרו‪-‬תרומבין שעובר קרבוקסילציה בתוך ההפטוציט ונוצר פרותרומבין פעיל ‪ ,‬תהליך זה נעשה‬ ‫ע"י האנזים ‪ , Glutamine carboxylase‬אנזים זה דורש את ויטמין ‪ K‬כ‪.Co-factor -‬‬ ‫ויטמין ‪ K‬בעל ‪ 2‬צורות ‪ :‬מחוזרת ומחומצנת ‪ ,‬הצורה הפעילה שלו היא המחוזרת במהלך שפעול האנזים הוא עובר‬ ‫לצורה המחומצנת שלו‪.‬‬

‫על מנת לשמור על ויטמין ‪ K‬בצורתו המחוזרת ישנו האנזים )‪.VIKOR (Vitamin K oxidase reductase‬‬ ‫חסר של ויטמין ‪ K‬קיים ב ‪:‬‬ ‫א‪ .‬לידה –‬ ‫מעי היילוד הוא סטרילי ‪ ,‬ייצור ויטמין ‪ K‬נעשה בעיקר ע"י החיידקים הנמצאים בפלורה הטבעית במעי‪.‬‬ ‫מחלה הנקראת ‪ – (HDN) Hemoraghic disease of the newborn‬זו הסיבה שנותנים זריקה של ויטמין‬ ‫‪ K‬עם הלידה‪.‬‬

‫‪163‬‬

‫בעיה זו עדיין קיימת בדימומים תוך מוחיים ‪ ,‬מתן ויטמין ‪ K‬והשפעתו עד שפקטורי הקרישה יגיעו למוח‬ ‫תיקח סדר גודל של ‪ 24‬שעות )עלול להיות מאוחר מדי(‪.‬‬ ‫ב‪ .‬שימוש באנטיביוטיקה רחבה‪.‬‬ ‫ג‪ .‬פגיעה ביכולת הספיגה של המעי‪.‬‬ ‫ד‪ .‬חסימת דרכי המרה‪.‬‬ ‫ה‪ .‬וופרין או קומדין הם נוגדי קרישה חזקים שחוסמים את האנזים ‪
VIKOR‬ויטמין ‪ K‬לא מחוזר ולכן‬ ‫לא יהיה פעיל‪.‬‬

‫‪ Screening test‬לחסר בפקטורים השונים ‪:‬‬

‫ בדיקת ‪PT‬‬ ‫בודק את המערכת האקסטרינזית ואת המסלול המשותף – עד ליצירת המסלול המשותף )ראה מסלול‬ ‫ירוק בתמונה(‪ .‬בודק את המסלול עד ליצירת פיברין בקריש‪.‬‬ ‫הבדיקה מבוצעת ע"י הוספת ‪) TF‬משליה או ממוח של חיות או ‪ TF‬רקומביננטי( למבחנה עם דם הנבדק‪,‬‬ ‫ומדידת זמן להופעת הקריש‪ .‬זמן תקין הוא ‪ 10 -12‬שניות‪.‬‬ ‫‪ PT‬מוארך קיים בחסרים של פקטור ‪ , 7‬טיפול בקומדין או הפרין ‪ ,‬מחלות כבד ‪ ,‬חסר ויטמין ‪ K‬או ‪.DIC‬‬ ‫)‪PROTHROMBIN TIME (PT‬‬ ‫)‪Activated by tissue factor (TF, thromboplastin‬‬ ‫‪Prothrombin time is expressed in seconds, % and INR‬‬ ‫‪A Normal INR is between 0.9 and 1.2‬‬ ‫‪The test is most sensitive to factor VII deficiency and‬‬ ‫‪other Vitamin K (II, VII, IX, X) dependent factors‬‬ ‫‪Reduced PT:‬‬ ‫‪Anticoagulation therapy coumarin‬‬ ‫‪Vitamin K deficiency‬‬ ‫‪Severe liver disease‬‬ ‫‪Presence of anticoagulant‬‬ ‫)‪Disseminated Intravascular coagulation (DIC‬‬ ‫‪High dose heparin therapy‬‬

‫‪164‬‬

‫ בדיקת ‪aPTT‬‬ ‫בודקת את המערכת האינטרינזית ואת המסלול המשותף – במקרה זה מחקים את ההפעלה של המערכת‬ ‫ומזרזים את הפעילות האינטרינזים עם גורמים מזרזים – ‪ Cephaline‬או ‪) Cauline‬ייקח כחצי דקה‬ ‫במקום כ‪ 6-‬דקות(‪.‬‬ ‫במבחן‬

‫זה‬

‫מזרזים‬

‫את‬

‫הקריש‬

‫היווצרות‬

‫ע"י‬

‫הפרדת‬

‫הפלזמה‬

‫והוספת‬

‫‪.PL‬‬

‫זמן תקין הוא כ‪ 30-‬שניות‪.‬‬ ‫‪ aPTT‬מוארך קיים בחסר פקטורי המערכת האינטרינזית כאשר שלושת הראשונים כלל לא גורמים‬ ‫לסימנים קליניים )הנפוצים פקטור ‪ 8‬ופקטור ‪ , (9‬מתן הפרין או קומדין‪ ,‬עירוי דם מסיבי ובמחלות כבד‪.‬‬ ‫)‪Activated partial thromboplastin time (aPTT‬‬ ‫‪Derives its name from use of a partial activated‬‬ ‫‪Component like the phospholipid cephalin and‬‬ ‫‪Negatively charged substance like kaolin for activation‬‬ ‫)’’‪Expressed in seconds with normal range (27-40‬‬

‫‪Prolonged:‬‬ ‫‪Heparin therapy‬‬ ‫)‪Presence of anticoagulant (lupus like‬‬ ‫‪Factor deficiency‬‬ ‫‪Massive blood transfusion.‬‬ ‫‪Liver disease‬‬ ‫‪High dose coumadin anticoagulation‬‬

‫ זמן טרומבין – נותנים מבחוץ לפלזמה טרומבין וצופים שתהיה הפיכה של פיברינוגן לפיברין‪ .‬זמן‬ ‫טרומבין ארוך יהיה קיים בחסר של פיברינוגן שקיים ב‪.DIC -‬‬

‫בדיקות אלו נעשות לאנשים עם נטייה לדמם או אנשים לקראת הליך כירוגי ארוך‪.‬‬ ‫אם החולה מאבד הרבה דם – יסבול מדילול של גורמי הקרישה לכן בדיקות אלו יהיו ארוכות יותר‪.‬‬ ‫במקרים בהם יש הימצאות של נוגד קרישה טבעי גם נראה הארכה של הבדיקות‪.‬‬

‫בדיקת ‪: INR‬‬ ‫את בדיקת ה‪ PT -‬אפשר לתאר בשניות ‪ ,‬ביחס )יחס בין הפלזמה הנבדקת לערך תקין ( – הצגתה ביחס תיתן ערך‬ ‫מסוים – ‪. R‬‬ ‫ה‪ INR -‬מוגדר כאותו יחס )‪ (R‬בחזקת ‪) ISI‬אינדקס מסוים שהוא ספציפי לכל טרומבופלסטין – החומר בעזרתו‬ ‫מבצעים את הבדיקות‪ ,‬זהו ‪ Tissue factor‬שנפיקו מהמוח – בכל מעבדה משתמשים בטרומבופלסטין שונה(‪.‬‬ ‫נשאף שה‪ ISI -‬ישאף ל‪.1-‬‬ ‫מדדים ‪:‬‬ ‫א‪ – 2
‫‪165‬‬

‫קומדין יכול להעלות את ה‪ INR -‬עד לערכים של ‪ 7‬ולגרום למוות‪.‬‬

‫‪INR - International Normalized Ratio‬‬ ‫‪ISI‬‬

‫‪INR = R‬‬ ‫‪R = PT (sec) patient / PT control‬‬ ‫‪example: PT coumadin treated patient - 32 sec,‬‬ ‫‪PT control - 12 sec‬‬ ‫‪R = 2.6‬‬ ‫‪ISI = international standartization index‬‬

‫זיהוי הפקטור החסר ‪:‬‬ ‫על מנת לזהות את הפקטור החסר מוספים לפלזמת החולה בעל פעם פלזמה עם חסר מסוים וע"י כך לזהות את‬ ‫הפקטור החסר‪.‬‬ ‫למשל אם יש פלזמת חולה לא ידועה ‪ ,‬מוסיפים פזלמה עם חסר מוחלט של פקטור ‪ 7‬ורואים שבפלזמה‬ ‫המעורבבת יש ‪ 10%‬פעילות של פקטור ‪
7‬מסקנה ‪ :‬בפלזמת החולה יש ‪ 10%‬פעילות של הפקטור‪.‬‬ ‫ב‪ aPTT -‬לוקחים‪ ,‬לצורך קנה מידה‪ ,‬פלזמה תקינה ובודקים האם היא מצליחה לתקן מקרה ידוע של חסר‪.‬‬ ‫בפלזמה התקינה נגדיר שזה ‪ 100%‬הפעילות של הפקטור‪ .‬עתה אם הפלזמה הנבדקת מוספת למקרה ידוע של‬ ‫חסר‪ ,‬ומצליחה ליצור רק ‪ 10%‬פעילות של הפקטור החסר‪ ,‬משמע שרמת הפקטור הנבדק )החסר(‪ ,‬בפלזמה‬ ‫הנבדקת היא ‪.10%‬‬ ‫לדוגמה‪ :‬במקרים קשים של חסר פקטור ‪ ,VIII‬כאשר רמת התיקון היא > ‪ ,1%‬אז נצטרך לעשות מיהול של‬ ‫‪ .1:100‬עצם משווים את יכולת התיקון של הפלזמה התקינה ושל הפלזמה הנבדקת‪ ,‬לתקן פלזמה עם חסר ידוע‪.‬‬ ‫תיקון החסר הידוע מקצר ‪.aPTT‬‬ ‫בדיקות‬

‫אלה‬

‫מבוצעות‬

‫לפני‬

‫ניתוח‪,‬‬

‫לגלות‬

‫אם‬

‫יש‬

‫סכנה‬

‫שיהיה‬

‫דמם‬

‫בזמן‬

‫ניתוח‪.‬‬

‫איך נדע ש‪ aPTT -‬מוארך בגלל לקיחת נוגדי קרישה או שיש חסר בגורמי קרישה?‬ ‫נערבב פלזמה תקינה עם הפלזמה הנבדקת‪ ,‬אם בפלזמה הנבדקת יש נוגדי קרישה‪ ,‬אז ה‪ aPTT -‬יישאר מוארך‪,‬‬ ‫ואילו אם חסר היה גורם קרישה‪ ,‬אז ‪ aPTT‬יתקצר לנורמה‪.‬‬ ‫היחס ‪ aPTT‬לפני תיקון לחלק ל‪ aPTT -‬אחרי תיקון הוא עוד דרך למצוא בעיות בקרישה‪ .‬אם היחס עולה‪ ,‬סימן‬ ‫שיש חסר בגורם קרישה‪ .‬אם היחס לא עולה‪ ,‬אז לנבדק יש נוגדנים נגד גורמי הקרישה‪ .‬לרוב אלו נוגדנים נגד ‪,PL‬‬

‫‪166‬‬

‫שנקראים ‪ APLA‬או לופוס אנטי‪-‬קואגולנט‪ .‬הם מופעלים במחולת אוטו‪-‬אימוניות‪ ,‬לא תמיד מופיעים בזאבת‪,‬‬ ‫ונפוצים בתסמונת אנטי‪-‬פוספוליפידית‪ .‬זו התסמונת האוטו‪-‬אימונית הנפוצה ביותר‪ .‬היא מופיעה ב‪3-7% -‬‬ ‫מהאוכלוסייה הבריאה‪ .‬בחלק מהחולים זה יתבטא כטרומבוזות ורידיות ועורקיות‪ ,‬או נטייה הפלות חוזרות‪.‬‬

‫לסיכום ‪:‬‬ ‫ אם ‪ aPTT‬מוארך על רקע המופיליה אז יש נטייה לדמם בניתוח‪.‬‬ ‫ אם ‪ aPTT‬מוארך על רקע ‪ APLA‬אז יש דווקא סכנה לקרישים בכלי הדם‪ ,‬ולא דמם‪ .‬חייבים לתת טיפול‬ ‫מונע‪.‬‬ ‫מסתבר ש‪ APLA -‬הוא אנטי‪-‬קואגולנט ‪ in vitro‬בלבד‪ ,‬כי פועל נגד ‪ PL‬שחשובים למערכת הקרישה‬ ‫המשותפת‪.‬‬

‫‪: Mixing test‬‬ ‫לוקחים פלזמת חולה עם פלזמה תקינה ‪ ,‬אם לחולה יש ‪ 0‬מפקטור מסוים נקבל ‪ 50%‬או פחות אם יש נוגדנים‬ ‫לפקטור הקרישה‪.‬‬ ‫הרמה התקינה של הפקטורים השונים מוגדרת להיות ‪ 100%‬או ‪ .1unit/ml activity‬ירידה ברמת הפקטור‬ ‫מוגדרת ב‪ 3-‬רמות‪:‬‬ ‫א‪ .‬חסר קשה‪ :‬פחות מ‪.1%-‬‬ ‫ב‪ .‬חסר בינוני‪.1-5% :‬‬ ‫ג‪ .‬חסר קל‪.5-30% :‬‬ ‫הרמה מוערכת ע"פ ‪ ,Mixing Test‬אם נערבב כמות זהה של פלזמת החולה עם פלזמה תקינה ונקבל זמן תקין הרי‬ ‫שרמת הפקטור היא לפחות ‪ 30%‬מהנורמלי‪.‬‬ ‫** במקרה של נוכחות נוגדנים כנגד גורמי קרישה לא נוכל להגיע לזמן תקין גם אם נוסיף כמות גדולה של פלזמה‬ ‫תקינה‪.‬‬

‫‪167‬‬

‫‪: Thrombophilia & Thrombosis‬‬ ‫מדובר במצבי קרישיות יתר – בדיוק ההיפך מהמופיליה‪.‬‬ ‫בגדול מבצעים חלוקה לקריש לבן וקריש אדום – קריש אדום מאפיין קריש ורידי שמכיל הרבה טסיות ופיברין‬ ‫)המעניק לו את צבעו האדום( ‪ ,‬קריש לבן מכיל בעיקר טסיות – במקרים אלו לא נשתמש בנוגדי קרישה אלא‬ ‫בעיקר בנוגדי טסיות‪.‬‬ ‫ישנם פקטורים המאזנים את מערכת הקרישה – מעכבי קרישה ‪:‬‬ ‫‪ – TFPI .1‬מעכב ‪.Tissue factor‬‬ ‫‪.Protein C&S .2‬‬ ‫‪ .3‬אנטי –טרומבין‪.‬‬ ‫‪ .4‬הפרעות מבנה בפקטורי הקרישה יכולה גם היא לגרום לטרומבוזיס‪.‬‬ ‫‪ .5‬מוטציות בפקטורים השונים המונעים את העיכוב שלהם‪.‬‬

‫קריש הנוצר בוריד עמוק ברגל – יוצר פקקת ויכול לגרום לתסחיף ריאתי
יכול לגרום לקשיי נשימה מחד או‬ ‫ליתר ל"ד ריאתי מאידך‪.‬‬ ‫מרבית הקרישים עוברים תמט ספונטני ע"י המערכת הפיברינוליטית )ראה בהמשך( אבל אלו שלא מפורקים‬ ‫עלולים לגרום להתנפחות של הרגל ותחסיף )הוא חוזר על עצמו ‪ ..‬ומנסה להצחיק זה לא עובד !!!(‪.‬‬ ‫ב‪ PM -‬מגלים שאחת מסיבות המוות המרכזיות היא תסחיף ריאתי )‪ 1:10‬בבית חולים ויחס קטן יותר אם‬ ‫מצרפים את אלו שמתים מתסחיף בבית(‪.‬‬ ‫הסיכון לפתח קריש הוא ביחס ישר לגיל החל מגיל ‪ , 45‬בין הגילאים ‪ 15-45‬למרות הסיכון הנמוך מדובר בסיבת‬ ‫המוות הווסקולרית המרכזית‪.‬‬

‫מכניזם ‪:‬‬ ‫‪: Acquired‬‬ ‫‪Trauma or surgery o‬‬ ‫‪Immobilization o‬‬ ‫‪Increasing age o‬‬ ‫‪ – Malignant disorders o‬בגידול סרטני יש שיבוש של הבקרה על המערכות הקואגולנטיות‪ .‬סיבת המוות‬ ‫השנייה בגידולים סרטניים‪.‬‬ ‫‪Myeloproliferative disorders o‬‬ ‫‪Previous thrombosis o‬‬

‫‪o‬‬

‫‪Pregnancy and puerperium‬‬

‫‪ – Use of contraceptives or HRT o‬גלולות או נטילת הורמונים מעלות את הסיכון לקרישה‪.‬‬

‫‪o‬‬

‫‪Activated protein C resistance‬‬

‫‪168‬‬

‫‪Mild to moderate hyperhomocystinemia‬‬

‫‪o‬‬

‫‪Antiphospholipid syndrome o‬‬

‫‪: Inherited‬‬ ‫לאחד מכל ‪ 5‬אנשים יש קרישיות יתר סמויה‪.‬‬ ‫נפוצים ‪:‬‬ ‫‪Factor V G1691A (Leiden) o‬‬ ‫‪Prothrombin G20210A o‬‬ ‫‪Increased levels of FVIII and Fibrinogen‬‬

‫‪o‬‬ ‫נדירים ‪:‬‬

‫‪Antithrombin deficiency o‬‬ ‫‪Protein C deficiency o‬‬ ‫‪Protein S deficiency o‬‬ ‫מאוד נדירים ‪:‬‬

‫‪o‬‬

‫‪Dysfibrinogenemia‬‬

‫‪o‬‬

‫‪Homozygous homocystinuria‬‬

‫לסיכום – גורמי הסיכון ‪:‬‬ ‫‪ .1‬טראומה או ניתוח‪ :‬ככל שמדובר בפגיעה קשה יותר ברקמות כך ישנו שחרור מסיבי יותר של ‪ TF‬לדם‬ ‫ולחץ מוגבר על הוורידים באזור הפגיעה‪ .‬עקב כך לפני ניתוחים גדולים מקובל לתת אנטי‪-‬קואגולנטים‪.‬‬ ‫סיבת מוות מובילה בחולים מנותחים היא פקקת בורידים עמוקים ותסחיף ריאתי‪.‬‬ ‫‪ .2‬חוסר ניידות‪ :‬למשל בחולים משותקים לאחר אירוע מוחי‪ ,‬עקב אשפוז או בעת טיסה‪ .‬הדבר מסוכן אף‬ ‫יותר אם הוא מלווה בהתייבשות קלה‪ .‬זה יכול להוביל לפקקת בורידים בגפה המשותקת ותסחיף‬ ‫ריאתי‪.‬‬ ‫‪ .3‬מחלות ממאירות‪ :‬במקרים אלה יש סכנה פי ‪ 3-4‬לפקקת בורידים ולתסחיף ריאתי‪ .‬זה יכול לנבוע מכמה‬ ‫גורמים‪ :‬חוסר ניידות של החולה‪ ,‬בגלל ריבוי ‪ TF‬על הגידול‪ ,‬או שיש גידולים שמשחררים ‪Cancer‬‬ ‫‪ Procoagulants‬אשר מפעילים ישירות את פקטור ‪ X‬לעורר קרישיות יתר‪ .‬חשוב לשים לב כי גם חולים‬ ‫עם טרומבוציטופניה‪ ,‬למשל עקב לויקמיה‪ ,‬עלולים לפתח טרומבוזיס!!!‬ ‫‪ .4‬טיפולים הורמונליים‪ :‬גלולות נגד הריון או הורמונים חלופיים – ‪.HRT‬‬ ‫‪ .5‬הריון ולידה‪ :‬בכל אישה הריון מהווה סיבה לעליה בקרישיות‪ ,‬בגלל השינויים ההורמונליים‪ .‬הקרישה‬ ‫מוגברת עד פי ‪ .10‬קיים קשר בין קרישיות יתר לבין הפלות חוזרות וזאת עקב טרומבוזיס בשליה שם‬ ‫נגרמים אוטמים רבים‪ .‬תופעות טרומבו‪-‬אמבוליות וסיבוכי הריון ווסקולריים הם סיבת מוות ממובילה‬ ‫בנשים הרות‪.‬‬

‫‪169‬‬

‫‪ .6‬טיסות ארוכות‪ :‬משתלב בוסר ניידות‪ .‬הסכנה לקרישיות עולה פי ‪ 8‬בטיסות של ‪ 12‬שעות‪.‬‬ ‫‪ .7‬גיל‪ :‬ישנה עליה אקספוננציאלית עם הגיל אולם עד גיל ‪ 40‬תסחיף ריאתי היא סיבת המוות הווסקולרית‬ ‫המובילה‪.‬‬

‫השחקנים המרכזיים בקרישה ‪:‬‬

‫מערכת האנטי‪ -‬טרומבין ‪: AT‬‬ ‫אנטי טרומבין קושר טרומבין חופשי – יוצר קומפלקס ומוביל אותו לפירוק‪.‬‬ ‫תהליך זה דורש מתווך ‪ Heparane sulfate‬שמעלה את יעילות נטרול הטרומבין והפעילות הפרו‪-‬קואגולנטית‬ ‫יורדת והקומפלקס המשולש הזה מסולק לכבד ועובר פירוק‪.‬‬ ‫הפרין הוא למעשה ה‪ – Heparane sulfate -‬כאשר הוא ניתן חיצונית הוא יעודד פירוק קרישים‪.‬‬ ‫תהליך זה לא מתרחש רק עם טרומבין אלא עם כל ה‪ – Serine proteases -‬פקטור ‪ 10 ,9‬וכו' ‪..‬‬ ‫זהו גם מנגנון הפעולה של התרופה למניעת קרישים ‪ .Heparin -‬התרופה בנויה כשרשרת סוכרית ארוכה אשר‬ ‫נקשרת לקומפלקס הטרומבין ו‪ AT-‬ותומכת בעיכוב )במקום ההפרין‪-‬סולפאט שנמצא על התאים(‪.‬‬ ‫הפרין‪:‬‬ ‫שוקל ‪ ,15,000 Da‬ומורכב מ‪ 45-50 -‬יחידות סוכריות‪ .‬האזור שקושר ‪ AT‬הוא אזור פנטא‪-‬סכרידי‪ .‬אחריו יש‬ ‫קטע חסר תפקוד קרישתי‪ ,‬ואח"כ אזור אליו נקשר הטרומבין‪ .‬הפנטא‪-‬סכריד לבד לא יכול לנטרן טרומבין‪ ,‬אך‬ ‫יכול לנטרל לבדו את פקטור ‪Xa‬‬ ‫כך הקומפלקס ‪ + AT‬הפרין מנטרל טרומבין )לשם כך צריך לפחות ‪ 18‬יחידות סוכריות(‪ ,‬ומנטרל פקטור ‪Xa‬‬ ‫)ולכך מספיק פנטא‪-‬סכריד בלבד(‪ .‬מכאן שיותר קל לנטרל פקטור ‪ .Xa‬כדי לנטרל טרומבין צריך יותר תרופה‪ ,‬כי‬ ‫הטרומבין פוטנטי מאוד ביצירת קריש‪.‬‬

‫‪170‬‬

‫יש טיפולים לניטרול הטרומבין‪:‬‬ ‫‪ .1‬הפרין  פועל דרך ‪.AT‬‬ ‫‪ .2‬טיפולים שקושרים טרומבין באתר הפעיל שלו ומנטרלים אותו‪.‬‬ ‫‪ ,low molecular weigh heparin  LMWH .3‬שוקל ‪.5000Da‬‬ ‫ההבדל בין החומרים עם משקל מולקולרי נמוך הוא היחס בכמה הם מנטרלים טרומבין מול פקטור ‪.Xa‬‬ ‫ לניטרול פקטור ‪ :Xa‬התרופה ארקסטרה = פנטא‪-‬סכריד‪ .‬למניעת קרישה ורידית ועורקית‪.‬‬ ‫חסר ב‪:AT -‬‬ ‫יתבטא בנטייה לקרישיות
‪) DVT‬טרומבוזות בורידים עמוקים(
תסחיף ריאתי‪ .‬מצב של חסר ‪ AT‬הוא מצב‬ ‫נדיר‪ ,‬מופיע רקב‪ 2% -‬מהחולים הסובלים מיתר קרישיות‪.‬‬ ‫סיבות ‪:‬‬ ‫א‪ .‬אי ספיקת כבד ‪ -‬כיוון שה‪ AT -‬מיוצר בכבד‪ ,‬באי‪-‬ספיקת כבד יש בעיה בייצור ה‪ ,AT -‬ורמתו יורדת‪ .‬כמו‬ ‫כן‪ ,‬הקומפלקס טרומבין‪ AT+‬הוא אינו פעיל‪ ,‬ומסולק בכבד‪ .‬כך שבאי‪-‬ספיקת כבד יש בעיה לסלקו‪.‬‬ ‫ב‪ .‬שימוש יתר ב‪ : AT -‬קריש גדול ברגל ‪.DIC ,‬‬ ‫ג‪ .‬סינדרום נפרוטי – איבוד ‪ AT‬בכליה‪.‬‬ ‫ד‪ .‬דלקות מעיים ‪ /‬מחלת קרונז – אובדן ‪ AT‬ב‪.GIT -‬‬

‫‪: Protein C&S pathways‬‬ ‫הרצפטור לטרומבין נקרא טרומבומודולין‪ ,‬והא נחשף על האנדותל בתחילת תהליך הקרישה‪ .‬הרצפטור לחלבון ‪C‬‬ ‫גם הוא נמצא על האנדותל‪ ,‬ונקרא ‪ 2 .EPCR‬הרצפטורים הללו קשורים לממברנת האנדותל בקצה ה‪ C -‬טרמינלי‬ ‫שלהם‪ .‬בסופו של דבר טרומבומודולין‪ +‬טרומבין עם ‪ + EPCR‬חלבון ‪ ,C‬יוצרים ‪ APC‬בזרם הדם‪.‬‬ ‫‪ Protein C‬נוצר בכבד ועובר קרבוקסילציה שתלויה בוויטמין ‪ ,K‬כך גם חלבון ‪ APC .S‬מפרק את פקטורי‬ ‫הקרישה ‪ Va‬ו‪ VIIIa-‬בנוכחות קו‪-‬פקטור ‪ .Protein S‬פירוק פקטור ‪ VIIIa‬מותנה בנוכחות פקטור ‪.Va‬‬ ‫ניתן לראות כי טרומבין מצד אחד משפעל את פקטור ‪ V‬ו‪ VIII-‬אך מצד שני מפרק אותם‪.‬‬ ‫פקטורים כמו טרומבין וטרומבומודולין הופכים את ה‪ Protein C -‬ל‪) APC -‬חלבון ‪ C‬פעיל( שיחד עם קו פאקטור‬ ‫‪ Protein S‬הופכים את הפקטורים ‪ 5‬ו‪ 8-‬לצורתם הלא פעילה‪.‬‬ ‫טרומבין מצד אחד גורם להפעלה של פקטורים ‪ 5‬ו‪ 8-‬ומצד שני גורם בתהליך תלוי אנדותל שצוין )מקומי( לשפעול‬ ‫פקטורים אנטי קואגולנטים שמבצעים בדיוק הפוך – מנטרלים אותם )ראה שקף(‪.‬‬ ‫חסר ב‪ Protein C-‬וב‪:Protein S -‬‬ ‫גורם ליתר קרישיות‪ ,‬כי יש עודף ‪ VIIIa‬ו‪.Va-‬‬ ‫‪ .1‬הטרוזיגוטים יסבלו מ‪ DIC-‬בגיל מבוגר‪ ,‬קרישים בורידים‪ ,‬כמו בפקטור ‪ V‬ליידן‪.‬‬

‫‪171‬‬

‫‪ .2‬הומוזיגוטים לחסר הם נדירים‪ ,‬ויפתחו טרומבוזיס קשה כבר בלידה‪ .‬הטרומבוזיס בא לידי ביטוי גם‬ ‫בעור ויוצר תמונה אופיינית של ‪ .Purpura Fulminanse‬הדימומים נגרמים עקב לחץ שנוצר עקב‬

‫הטרומבוזיס המסיבי בכלי הדם בדרמיס‪ ,‬ובמקומות אחרים‪ ,‬ובסופו של דבר הם אלה שמביאים למוות‪.‬‬ ‫יש נטייה לטרומבוזות בכלי הדם הגדולים )אאורטה ו‪.(VCs -‬‬ ‫חסר ב‪ EPCR-‬או טרומבו‪-‬מודולין‪:‬‬ ‫אינם מאפשרים התפתחות עוברית‪ .‬אלו רצפטורים שחשובים לקרישה‪ ,‬אז חסר הומוזיגוטי בהם הוא‬ ‫‪ .incompatible with life‬בנתיחה לאחר המוות )‪ (PM‬נראה קרישים ודימומים‪.‬‬ ‫
יכולים להיווצר נוגדני נגד טרומבו‪-‬מודולין ונגד חלבון ‪.C‬‬

‫אקטיבציה ואינאקטיבציה של פקטור ‪: 5‬‬ ‫פקטור ‪ 5‬עובר אקטיבציה ע"י טרומבין ל‪ 5a -‬ע"י חיתוך ‪ ,‬על מנת לבטל את הפעילות של ‪ 5a‬נצטרך קישור של‬ ‫‪ APC , APC‬צריך להיקשר לאותו פקטור במספר אזורים )אחד מהם הוא אתר ‪.(506‬‬ ‫ישנה מוטציה נפוצה ב‪ 5%-‬מהיהודים וב‪ 15% -‬מהערבים שהיא באותו אתר ‪ – 506‬נקראה ‪ , FV-Leiden‬מוטציה‬ ‫זו יכולה להיות הטרוזיגוטית או הומוזיגוטית‪.‬‬

‫עיכוב של ‪ Tissue factor‬ע"י ‪: TFPI‬‬ ‫בתהליך ה‪ initiation -‬יש יצירה של פקטורי ‪ 9‬ו‪ 10-‬בעידוד ה‪.TF -‬‬ ‫‪ TF‬כפי שציינו קיים בתאים ווסקולרים ‪ ,‬גם ה‪ TFPI -‬נמצא בתאים אלו ונקשר ויוצר קומפלקס רבעוני הכולל‬

‫‪ 7a , TF‬ו‪
10a -‬כך נוצרת בלימה לקרישה כבר בשלב הראשון שלה‪.‬‬ ‫חסר מולד ב‪ TFPI -‬לא מאפשר חיות‪.‬‬

‫‪172‬‬

‫‪:Homocysteine pathway‬‬ ‫זוהי מערכת ביוכימית והיא אינה חלק ממערכת הקרישה‪ HomoCS .‬היא חומצת אמינו אשר הצטברותה גורמת‬

‫לנטייה לקרישה‪ ,‬תסחיפים וטרשת עורקים‪ .‬בהומוציסטאינאוריה הומוזיגוטית )מחלה קשה( סיבת המוות היא‬ ‫טרומבוזות‪.‬‬ ‫הפירוק שלחומצת האמינו מבוסס על ‪ 2‬מע'‪:‬‬ ‫א‪ .‬רה מתילציה למתיונין‪ -‬הדבר נעשה בעזרת מס' אנזימים ובנוכחות קו פקטורים ‪ B12‬וחומצה פולית‪.‬‬ ‫ב‪ .‬הפיכה לציסטאין ע"י האנזים ‪ CBS‬בנוכחות קו‪-‬פקטור‪ ,‬ויטמין ‪.B6‬‬ ‫חשיבות המערכת באה לידי ביטוי בכך שחלק ניכר מהצעירים סובלים מעודך הומו‪-‬ציסטאין על רקע‬ ‫פולימורפיזם באנזים ‪) MHTR‬כ‪ 10%-‬הומוזיגוטים למוטציה זו( בשילוב עם חסר בויטמין ‪ B12‬או חומצה פולית‪.‬‬ ‫במקרים אלה נראה ערכים של כ‪ 30-‬עד ‪ 40‬יחידות‪ .‬במקרים נדירים ישנם חסרים של אנזימים מרכזיים במסלול‬

‫זה‪ -‬במקרים אלה נראה ‪ HyperHomocysteinemia‬קשה )נראה ערכים של כ‪ 200-‬יחידות( שמובילה לטרומבוזיס‬ ‫מסיבי ומוות כבר בגיל הילדות‪.‬‬ ‫חסר הומוזיגוטי באנזים ‪) MTHFR‬מתיל‪-‬טטרא‪-‬‬ ‫הידרו‪-‬פולט‪-‬רדוקטאז(‬

‫נראה‬

‫ב‪-‬‬

‫‪10-12%‬‬

‫מהאוכלוסייה‪ ,‬ויתבטא בעודף קרישיות ורידית‬ ‫ועורקית )בפקטור ‪ V‬ליידן או חסרים בחלבונים ‪ C‬ו‪S -‬‬ ‫יוצרים רק יתר קרישיות ורידית(‪.‬‬ ‫הומוציסטאין יוצר‪ ,APCR  :‬תנגודת נרכשת לחלבון‬ ‫‪.C‬‬ ‫ פראוקסידציה של ליפידים‪.‬‬ ‫ פוגע באנדותל או מפעיל אותו‪.‬‬

‫‪173‬‬

‫)‪: Anti phospholipid syndrome (aPLS‬‬ ‫במקרה זה ישנם נוגדנים עצמיים אל הפוספוליפידים המשפעלים את מערכת הקרישה‪.‬‬ ‫במקרים אלו נראה טרומבוזיס וסיבוכי הריון‪.‬‬ ‫בסינדרום זה נוצרים נוגדנים )‪ (APLA‬נגד פוספוליפידים‪ ,‬העובדים במנגנון ‪ .APCR‬המצב די נפוץ באוכלוסייה‬ ‫אולם בד"כ הדבר לא בא לידי ביטוי קליני‪ .‬רק במקרים קשים אנו עלולים לראות טרומבוזיס וסיבוכי הריון‪.‬‬ ‫אבחון הסינדרום מבוסס על מס' ממצאים‪:‬‬ ‫א‪-Lupus Anti Coagulants .‬‬ ‫מבחן ‪ aPTT‬יהיה מוארך ולא יגיע לערך נורמאלי גם בהוספת כמויות גדולות של פלזמה תקינה‪ .‬הדבר‬ ‫נובע מנוכחות נוגדנים עצמם‪.‬‬ ‫ב‪-Anti Cardio Lipin .‬‬ ‫זהו פוספוליפיד נטול תפקיד ביולוגי אולם נוכחות נוגדנים נגדו מלמדת בד"כ על נוכחות נוגדנים נגד מס'‬ ‫רב של פוספוליפידים‪.‬‬

‫אבחון ‪:‬‬ ‫מבחן ‪ - aPTT‬יהיה מוארך ולא יגיע לערך הנורמלי גם בהוספת כמויות גדולות של פלזמה תקינה‪ .‬לרוב מדובר‬ ‫בנוגדן נגד פוספוליפידים )צפאלין וקאולין המשמשים לזירוז התגובה( – נראה הארכה‪.‬‬ ‫החולה לא ידמם אבל יהיה ‪ aPTT‬ארוך ויש לו סיבוכי קרישיות‪.‬‬ ‫סכנות ‪:‬‬ ‫א‪.‬‬

‫פגיעה בתאי אנדותל‪.‬‬

‫ב‪.‬‬

‫הגברת אפופטוזיס על תאי אנדותל‪.‬‬

‫ג‪.‬‬

‫הגדלת הביטוי של ה‪) TF -‬מעודד קרישה(‪.‬‬

‫ד‪.‬‬

‫עמידות לפעילות של ‪ – Protein C‬לא נראה פירוק של ‪ 5‬ו‪ 8-‬פעילים‪.‬‬

‫ה‪.‬‬

‫עיכוב הקומפלקס של הפרין – ‪.AT‬‬

‫ו‪.‬‬

‫שפעול טסיות‪.‬‬

‫‪174‬‬

‫הפרין ‪:‬‬ ‫הפרין עובד דרך ‪ AT‬ומונע יתר קרישיות‪.‬‬ ‫תרופות חדשות אינם צריכות להיקשר ל‪ AT -‬אלא מהוות מעכבות ישירות לפקטורים נקודתיים בקסקדה‪.‬‬ ‫במתן הפרין עלול להיגרם ‪ – HIT‬טרומבוציטופניה כתוצאה מהשימוש בהפרין – יגרום ליתר דימום בייחוד לאחר‬ ‫ניתוחים לכן לא אוהבים להשתמש בהפרין ומשתמשים בעיקר בתרופות החדשות‪.‬‬

‫‪175‬‬

‫‪: Fibrinolytic system‬‬ ‫המערכת הפיבירינוליטית מהווה את אחת ממערכות נוגדות הקרישה בגוף‪ .‬מערכת זו מפרקת את רשת הפיברין –‬ ‫הקריש השלם ‪ /‬הסופי‪.‬‬ ‫מערכת נוגדות קרישה נוספות ‪.TFPI , AT , Protein C :‬‬ ‫כאשר מדברים על טרומבוס ‪ /‬קריש דם הוא מכיל ‪:‬‬ ‫א‪ .‬קריש פיברין – רשת מסועפת חלבונים שלתוכה נלכדים הטסיות‪.‬‬ ‫ב‪ .‬טסיות‪.‬‬ ‫ג‪ .‬כד"א – אין להם תפקיד הם פשוט נקלעו ברשת‪.‬‬

‫קסקדת הקרישה בנויה מאנזימים המבצעים הידרוליזה בשרשרת ‪ ,‬גם המערכת הפיברינוליטית בנויה בצורה‬ ‫דומה – שרשרת של ‪ Serine proteases‬שכל אנזים משפעל את הבא‪.‬‬

‫גם למערכת זו יש מעכבים הנקראים ‪.Serpins‬‬

‫פירוט על המערכת ‪:‬‬ ‫שלבים ‪:‬‬ ‫‪ tPA .1‬ו‪ u-PA -‬הופכים פלסמינוגן לפלסמין‪ .‬הם מעוכבים ע"י ‪. PAI‬‬ ‫‪ u-PA‬דורש נוכחות של הרצפטור שלו ‪ u-PAR‬שנמצא על אנדותל ותאי דם לבנים ‪ ,‬זו גם יכולה להיות‬ ‫הסיבה שמתן ‪ t-PA‬יעיל יותר מ‪) u-PA -‬אינו דורש רצפטור(‪.‬‬ ‫‪ .2‬פלסמין פעיל משפעל מעבר מפיברין לרכיבים המפורקים שלו‪ .‬מעוכב ע"י ‪.α2-AP‬‬

‫רכיבי המערכת והמעכבים שלה מסונתזים בכבד‪.‬‬ ‫‪ u-PA‬נפוץ מאוד בגוף אפשר למצוא אותו בפיברובלסטים ‪ ,‬באלבאולות בריאות ‪ ,‬באנדותל‪.‬‬

‫‪176‬‬

‫שפעול המערכת נעשה ע"י פיברין )התוצר הסופי של קסקדת הקרישה( הוא משפעל את ה‪ u-PA -‬וה‪– t-PA -‬‬ ‫מדובר למעשה בסוג של פידבק שלילי‪.‬‬ ‫בנוסף מסתבר שגם פקטור ‪ 11a‬של המערכת האינטרינזית מפעיל גם הוא את המערכת הפיברינוליטית‪.‬‬

‫למערכת הפיברינוליטית יש תפקידים נוספים מעבר לתפקידם בפירוק מערכת הקרישה ‪:‬‬ ‫א‪ .‬יצירת כלי דם – ‪ , Angiogenesis‬המערכת הפיברינוליטית מעכבת יצירת כלי דם )פקטורי הקרישה‬ ‫מעודדים יצירת כלי דם(‪.‬‬ ‫ב‪ .‬התפתחות גידולים – באופן כללי פקטורי הקרישה שבסופו של דבר גורמים להיווצרות קריש יהיו פרו‪-‬‬ ‫מטסטטים ‪ ,‬המערכת הפיברינוליטית תהיה אנטי –מטסטטית‪.‬‬

‫‪: TAFI‬‬ ‫‪ – Thrombin activatable fibrinolysis inhibitor‬הוא משופעל ע"י מערכת הקרישה ‪ ,‬למעשה מערכת הקרישה‬ ‫משפעלת מלבד פקטורים במערכת הפיברינוליטית גם מעכבים לאותה מערכת‪.‬‬ ‫‪ TAFI‬מוריד מקצה ‪ c-terminal‬של הפיברין ח‪.‬אמינו ליזין שהופכים את הפיברין לפיברין שלא עובר פירוק‬ ‫באמצעות פלזמין
אין פירוק
עיכוב פיברינוליזה‪.‬‬

‫האיזון בין המערכת הפיברינוליטית למערכת הקרישה ‪:‬‬ ‫כאשר מגיע טרומבין הוא מוריד את ה‪ Fibrinopeptid A\B -‬ואז נקבל פיברין פעיל ‪ ,‬במקביל מופעל כפי שראינו‬ ‫פקטור ‪ 13‬שיוצר קשר קוולנטי בין ‪ 2‬מול' פיברין דרך הפפטידים ‪.B‬‬ ‫התוצר הוא קריש פעיל ‪ ,‬אנשים עם חסר בפקטור ‪ 13‬יהיה להם קושי להתגבר על דימומים – הקריש לא יהיה‬ ‫יציב‪.‬‬

‫‪177‬‬

‫פלסמין פעיל שמפרק קריש פיברין יודע לפרק הכל אבל הוא אינו יכול לפרק את הקשר הקוולנטי שנוצר ע"י‬ ‫פקטור ‪
13‬התוצר העיקרי יהיה ‪) D Dimer‬יוכל להיווצר רק אם קסקדת הקרישה פעילה והמערכת‬ ‫הפיברינוליטית פעילה(‪.‬‬ ‫כאשר יש הפעלה מסיבית של המערכת הפיברינוליטית ללא צורך )מערכת הקרישה פועלת רגיל( נראה ייצור‬ ‫מוגבר של פלסמין )קורה ללא שפעול פיברין – בעיקר בגידולים ‪ ,‬טראומה לאפיתל(‪.‬‬ ‫כאשר לפלסמין שנוצר אין פיברין לפרק הוא יילך ויפרק שלב מקדים יותר – פיברינוגן
כתוצאה מכך נקבל‬ ‫פרגמנטים ‪ D&E‬אבל לא נקבל ‪.D dimer‬‬

‫כאשר נראה רמה תקינה של ‪ D Dimer‬אבל רמות גבוהות של יתר הפרגמטים – נראה שמדובר בהפעלה ראשונית‬ ‫של המערכת הפיברינוליטית )הפעלה ראשונית = ללא הפעלה דרך מערכת הקרישה(‪.‬‬ ‫בכל אדם יש הפעלה "על אש קטנה" של מערכת הקרישה וכתוצאה מכך של המערכת הפיברינוליטית ‪ ,‬כלומר יש‬ ‫איזון ‪ ,‬כאשר איזון זה מופר כמו במקרה של הפעלה ראשונית נראה שינוי בפרגמנטים הנוצרים )ראה שקפים(‪.‬‬

‫הפעלה ראשונית של המערכת הפיברינוליטית תתרחש ב ‪:‬‬ ‫א‪ .‬ניתוחי פרוסטטה או גידול ממאי בפרוסטטה – ‪ uPA‬נמצא בכמות גדולה באפיתל של דרכי השתן‪.‬‬ ‫ב‪ – Acute Promyelocytic leukemia – APL .‬מאופיינות בפיברינוליזיס ראשוני מואץ ו‪.DIC -‬‬ ‫ג‪ .‬מחלות כבד ‪ /‬ניתוחי כבד‬ ‫ד‪ .‬ניתוחי לב‪.‬‬ ‫הפעלה ראשונית תתבטא ב‪ PT, PTT -‬תקינים ‪ ,‬ספירת טסיות תקינה ונטייה לדמם
אם נבדוק נראה מעט מדי‬ ‫פיברין‪.‬‬

‫‪178‬‬

‫בדיקות למערכת הפיברינוליטית ‪:‬‬ ‫‪: Euglobulin lysis test‬‬ ‫לוקחים את פלזמת החולה ומפעילים את המערכת האינטריניזית ‪ /‬אקסטריניזית יחד עם ‪ TF‬ועם ‪) urea‬להאצת‬ ‫התהליך( ואז בודקים כמה זמן לוקח לקריש להתפרק )זמן נורמלי – שעתיים(‪.‬‬ ‫מעל שעתיים – המערכת הפיברינוליטית עובדת לאט ‪ ,‬מתחת לשעתיים – המערכת הפיבירינוליטית עובדת מהר‬ ‫מדי‪.‬‬ ‫בדיקות נוספות ‪:‬‬ ‫א‪ .‬כמות פלסמינוגן‪.‬‬ ‫ב‪ .‬כמות פלסמין‪.‬‬ ‫ג‪ .‬נוכחות הפקטורים השונים במערכת‪.‬‬ ‫ד‪ .‬קצב יצירת ‪.D Dimer‬‬

‫תרופות ‪:‬‬ ‫תכשירים המפעילים את המערכת הפיברינוליטית נמצאים בשימוש יום – יומי ‪ ,‬כמו כן במקביל יש גם שימוש‬ ‫במעכבים של המערכת הפיברינוליטית‪.‬‬ ‫תרופות מפעילות מערכת – ‪: Thrombolytic‬‬ ‫‪Relative cost‬‬

‫)‪Half life (min‬‬

‫‪Antigenic‬‬

‫‪Source‬‬

‫‪Agent‬‬

‫‪1‬‬

‫‪20‬‬

‫‪yes‬‬

‫‪Streptococcus‬‬

‫‪Streptokinase‬‬

‫‪6‬‬

‫‪15‬‬

‫‪no‬‬

‫‪Cell culture‬‬

‫)‪u-PA (urokinase‬‬

‫‪8‬‬

‫‪5‬‬

‫‪no‬‬

‫‪Recombinant‬‬

‫‪t-PA‬‬

‫‪ u-PA‬ו‪ t-PA -‬נמצאים בגוף אבל אפשר להזריק אותם חיצונית ונראה הגברה של המערכת‪.‬‬ ‫לסטרפטוקוקים יש חלבון הדומה בפעילותו ל‪ u-PA -‬ו‪ – t-PA -‬זהו ה‪ , Streptokinase -‬במתן שלו יש להיזהר‬ ‫במתן שני מכיוון שהגוף מייצר נוגדנים כנגדו לאחר חשיפה ראשונה‪.‬‬ ‫תופעת הלוואי במקרים אלו הוא דמם – יתר הפעלה של המערכת הפיברינוליטית‪ .‬הסיכון לדמם ב‪ CNS -‬נע בין‬ ‫‪ 0.5-1%‬מהמקרים המקבלים ‪.t-PA‬‬ ‫מכיוון שהזמ"ח של תרופות אלו הוא מהיר מאוד ניתן אותו במקרי טראומה שדורשים פירוק מהיר של קרישים‪,‬‬ ‫אם לא מדובר במצב אקוטי – למשל קריש דם ברגל ניתן טיפול ע"י הפרין‪.‬‬

‫‪179‬‬

‫תרופות נוגדות מערכת פיברינוליטית ‪:‬‬ ‫‪ – Tranexamic acid (Hexacaprone) .1‬נגזרת סינטטית של ליזין – משמשת במעכב תחרותי לפלזמין –‬ ‫הפלזמין נקשר אליו במקום לפיברין‪.‬‬ ‫‪ – Aprotinin (Trasylol) .2‬פוליפפטיד שמוצאו בריאות בקר‪ ,‬מכיל קבוצות של ח"א ליזין ‪ ,‬גם הוא מעכב‬ ‫של פלזמין‪.‬‬ ‫לתרופות אלו אין כמעט תופעות לוואי – הן לא יגרמו לתהליך ההפוך של יתר קרישיות‪.‬‬ ‫השימוש המרכזי שלהם הוא במהלך ניתוחים במקרים של יתר דימום או בהפעלה ראשונית של המערכת‬ ‫הפיברינוליטית‪.‬‬

‫‪180‬‬

‫‪: DIC – Disseminated Intravascular Coagulation‬‬ ‫כללי ‪:‬‬ ‫מדובר במצב בו יש הפעלה מסיבית של מערכת גורמי הקרישה כתוצאה מכך נוצרים מיקרו‪-‬טרומבים בזרם הדם‬ ‫
באופן פרדוקסלי זרם הדם נשאר עם רמה נמוכה של גורמי קרישה
ניתן לקבל תופעות של דמם‪.‬‬ ‫ההתחלה היא בהפעלה מסיבית של מערכת הקרישה אבל עקב הצטרפות מוגברת של הפקטורים ושל טסיות נוצר‬

‫חוסר שמוביל לדמם‪.‬‬ ‫תופעת הדימום הפרדוקסלי היא השכיחה ביותר אבל באותו חולה נוכל לקבל גם תהליך טרומבותי‪ ,‬הדימום הוא‬ ‫לרוב בעור ובריריות )מערכת העיכול והשתן(‪.‬‬ ‫למשל ‪ :‬חולה כשבוע לאחר ניתוח בטן הסתבך עם זיהום ‪ ,‬ניתן למצוא בזונדה דם טרי ‪ ,‬פצע ניתוחי שעדיין לא‬ ‫החלים ואף דם בשתן
סממנים ל‪.DIC -‬‬

‫מנגנון ‪:‬‬ ‫האחראי העיקרי להפרעה הוא עלייה משמעותית ב‪ , TF -‬כמעט כל תאי הגוף מכילים ‪ TF‬חיצוני פרט לתאי‬ ‫האנדותל והתאים הלבנים בזרם הדם והטרומבוציטים שמכילים ‪ TF‬בתוך התא אבל לא על פני שטח הממברנה‪.‬‬ ‫כאשר יש הפעלה של תאי האנדותל ה‪ TF -‬ייחשף כלפי חוץ ותהיה הפעלה מסיבית של מערכת הקרישה בזרם‬

‫הדם‪.‬‬ ‫ה‪ TF -‬הוא חלבון טרנסממברנלי שמשפעל פקטור ‪.7‬‬ ‫ניתן לראות נגע אופייני ל‪ – DIC -‬במרכז נראה אזור שחור נקרוטי כתוצאה מטרומבוס או מיקרו‪-‬טרומבוס‬ ‫שחוסמים את אספקת הדם לעור מלווה באיסכמיה ‪ ,‬מכיוון שאין לחולה גורמי קרישה נראה מסביב לאזור‬

‫הנקרוטי השחור דימום )גוון אדום(‪.‬‬

‫‪181‬‬

‫סיבות ‪:‬‬ ‫מחלקים את ה‪ DIC -‬ל ‪:‬‬ ‫א‪ .‬אקוטי – ‪ DIC‬סוער המתפתח תוך דקות או שעות‪.‬‬ ‫ב‪ .‬כרוני – מהלך איטי – ימים עד שבועות‪.‬‬ ‫אם יש הרבה ‪ TF‬הנכנס לזרם הדם נקבל מהלך סוער ‪ ,‬אם יש ‪ TF‬שמטפטף לזרם הדם כל הזמן אבל מעט ולאט‬ ‫נראה הפעלה כרונית )למשל בגידולים סרטניים(‪.‬‬ ‫סיבות למהלך אקוטי ‪:‬‬ ‫‪ .1‬ספסיס – אילוח ‪ ,‬חיידקים עם אנדוטוקסין המרגשים אנדותל )רומנטיים( או חיידקים המפרישים אקזו‬ ‫טוקסינים ‪ /‬ציטוקינים הפוגעים באנדותל‪.‬‬ ‫‪ .2‬סיבוכי מילדות‪ :‬הפרדות שליה‪ ,‬תסחיף מי‪-‬שפיר
נראה חדירה לזרם דם האם של תאים‬ ‫טרופובלסטים )בהיפרדות שליה( או תאים עובריים )תסחיף מי שפיר( המכילים ‪ TF‬ויגרמו ל‪ DIC -‬אצל‬ ‫האם‪ .‬המקום השכיח בו תדמם בצורה מסיבית הוא וגינאלית‪.‬‬ ‫‪ .3‬גידולים‪ -‬לויקמיה‪ ,‬לרוב גורמים ל‪ DIC -‬כרוני אבל ‪ APL‬גורם לרוב למצב אקוטי )כמעט לכל חולה עם‬ ‫‪ APL‬יש ‪ – DIC‬חולה עם חשד ל‪ APL -‬אבל עם תפקודי קרישה תקינים כנראה שאין לו ‪.(APL‬‬ ‫‪ .4‬חבלה נרחבת לגוף – טראומה ישירה לתאי האנדותל המרגשת אותם או קריעה של כלי דם המובילה‬ ‫לחשיפת ה‪ .TF -‬במוח יש המון ‪ – TF‬בחבלות ראש קשות נוכל לראות לאחר כ‪ 20-‬דקות בעיות בקרישה‬ ‫)‪ PT , PTT‬מוארכים(‪.‬‬ ‫‪ .5‬כוויות‬ ‫‪ .6‬מכת‪-‬חום‬ ‫‪ .7‬הכשת נחש – ארס של נחשים מכיל חומר שמפעיל את פקטור ‪ 10‬לצורתו הפעילה ‪
10a‬מפעיל‬ ‫פרוטרומבין לטרומבין בצורה מסיבית‪.‬‬ ‫מוות מהכשת נחש לרוב נגרם כתוצאה מתופעה אנפילקטית כתוצאה מהחשיפה לארס הנחש או מ‪.DIC -‬‬

‫סיבות למהלך הכרוני ‪:‬‬ ‫לרוב מדובר במהלך איטי ולעיתם אף תת קליני‪.‬‬ ‫‪ .1‬גידולים‪ -‬פנקריאס‪ ,‬פרוסטטה‪.‬‬ ‫בתמונה ניתן לראות חולה עם גידול בלבלב שכתוצאה‬ ‫מהגידול בהתחלה היא לו ‪ DIC‬תת קליני עד שלאורך זמן‬ ‫נוצר ‪.DVT‬‬

‫‪182‬‬

‫‪ .2‬סיבוכי מילדות‪ -‬מות עובר ברחם‪ ,‬אם העובר מת לרוב בשבועיים הראשונים לא יקרה כלום אבל לאחר‬ ‫מכן הרקמות של העובר מתחילות להתמוסס ויש זליגה איטית של ‪ TF‬מרקמות העובר אל האם‪.‬‬ ‫‪ .3‬אנוריזמה אאורטלית‬ ‫‪ .4‬המנגיומה גדולה )‪ – Kasabach-Merritt syndrome‬כאשר ההמנגיומה היא בכבד(
נראה ריגוש מוגבר‬ ‫של תאי אנדותל לחשיפת ‪.TF‬‬

‫אבחון ‪: DIC‬‬ ‫כלל בדיקות הקרישה יהיו לא תקינות )מופרעות( ‪:‬‬ ‫‪ - PT, PTT .1‬הארכת זמן הקרישה‪.‬‬ ‫‪ .2‬פיברינוגן‪ -‬נמוך‪.‬‬ ‫‪ .3‬טסיות – נצטרכות לתוך התרומבוסים הקטנים לכן בספירתם בבדיקות רמת הטסיות החופשיות תהיה‬ ‫נמוכה‪.‬‬ ‫‪ – D-Dimer .4‬גבוהה )יש הפעלה ביתר של המערכת הפיברינוליטית כתוצאה מהייצור המוגבר של פיברין(‪.‬‬

‫אבחנה מבדלת ‪:‬‬ ‫‪Schistocytes‬‬

‫‪Partial‬‬

‫‪thromboplastin (red blood cell‬‬

‫‪Prothrombin‬‬

‫‪Platelet‬‬

‫)‪time (PT‬‬

‫‪count‬‬

‫‪Low‬‬

‫‪DIC‬‬ ‫‪Liver disease‬‬ ‫‪Massive bleeding‬‬

‫)‪fragments‬‬

‫)‪time (PTT‬‬

‫‪+‬‬

‫‪Prolonged‬‬

‫‪Prolonged‬‬

‫‪±‬‬

‫‪Prolonged‬‬

‫‪Prolonged‬‬

‫‪Low‬‬

‫‪±‬‬

‫‪Prolonged‬‬

‫‪Prolonged‬‬

‫‪Low‬‬

‫‪Normal /‬‬

‫‪Normal /‬‬

‫‪prolonged‬‬

‫‪prolonged‬‬

‫‪+++‬‬

‫‪Low‬‬

‫‪Thrombotic thrombocytopenia‬‬ ‫)‪purpura (TTP‬‬

‫‪ .1‬מחלת כבד‪:‬‬ ‫כבד לא מייצר גורמי קרישה‪ ,‬בגלל אי‪-‬ספיקה כבדית‪ .‬אז לרוב נפגע גם הטחול‪ ,‬ויש ירידה בטסיות‬ ‫)שנאגרות בטחול הפגום(‪ .‬במחלת כבד מתקדמת יש מספר סיבות להפרעה בתפקודי הקרישה‪ .‬הפרעה‬ ‫בסינטזה‪ ,‬חסר ויטמין ‪ k‬כיוון שלספיגתו צריך מלחי‪-‬מרה‪ DIC ,‬מהרס ריקמת הכבד‪ ,‬פיברינוליזיס‬ ‫מוגבר )מירידה ב‪ -‬אלפה ‪ 2‬אנטי‪-‬פלזמין(‪.‬‬

‫‪183‬‬

‫אז נראה ‪ aPTT ,PT‬מוארכים‪ ,‬טסיות נמוכות‪ ,‬ועשויים להיות שברי תאים של ‪ RBC‬במשטח הדם‪.‬‬ ‫‪ D-Dimer‬לא גבוה מאוד‪ ,‬כי פקטורי הקרישה נמוכים ומערכת הקרישה פחות מפעלת‪ ,‬וגם‬ ‫הפיברינוליזיס מופחת‪.‬‬ ‫‪ .2‬דימום מאסיבי‪:‬‬ ‫בעקבותיו יש ירידה בטסיות‪ ,‬וירידה בגורמי הקרישה‪ .‬זה יכול לקרות במהלך ניתוח‪ ,‬כשדם אובד ולא‬ ‫מוחזר מהר מספיק‪ .‬זמני הקרישה מוארכים ועשויים לראות שברי ‪ RBC‬במשטח דם‪ .‬הטיפול ב‪DIC -‬‬ ‫ובדימום מאסיבי הוא די דומה‪.‬‬ ‫‪:TTP .3‬‬ ‫זוהי פורפורה טרומבוטית טרומבוציטופנית‪ .‬הטסיות יורדות‪ ,‬אך תפקודי הרישה יכולים להיות מופרעים‬ ‫מעט או לא מופרעים כלל‪.‬‬ ‫מה שבולט כאן הוא ריבוי שברי ה‪ RBC -‬במשטח הדם ‪ .Schistocytes‬זה קיים בכמות הרבה יותר‬ ‫פחותה ב‪ ,DIC -‬מחלות כבד או דימום‪.‬‬

‫טיפול ב‪: DIC -‬‬

‫•‬

‫קודם כל יש לטפל בגורם הראשוני – זיהום ‪ ,‬היפרדות שליה וכו' ‪..‬‬

‫•‬

‫במצב של דימום )למרות שאנו יודעים שההתחלה היא יצירה מסיבית של פקטורי קרישה( יש לטפל‬ ‫תחילה בתופעת הדמם ע"י מתן של טסיות ‪ ,‬פלזמה )כל גורמי הקרישה נמצאים בפלזמה – גם‬ ‫הפרוקואגולנטים וגם האנטיקואגולנטים( ו‪) Cryopercipitate -‬מכיל ‪ , 8‬וון וילברנד ופקטור ‪.(13‬‬ ‫היתרון במתן קריופרסיפיטט הוא הריכוז הגבוה ואי השינוי של נפח הדם‪.‬‬

‫•‬

‫במצב של טרומבוזה – ניתן נוגדי קרישה )הפרין וקומדין(‪.‬‬

‫•‬

‫טיפולים חדשים )בייחוד במקרים של ‪ DIC‬קשה( ‪:‬‬ ‫א‪ – Activated protein C .‬הוריד תמותה של כ‪ 30%-‬מחולים עם דימום קשה ו‪ DIC -‬רחב‪.‬‬

‫ב‪TFPI .‬‬ ‫ג‪Anti-thrombin .‬‬

‫‪184‬‬

‫‪: Thrombotic Thrombocytopenic Purpura = TTP‬‬ ‫כללי ‪:‬‬ ‫זה מצב לא שכיח אך מסוכן מאוד‪.‬‬ ‫‪ vWF‬מיוצר באנדותל והוא מולטימר‪ ,‬כך הוא תופס טסיות ביעילות הרבה ביותר‪.‬‬ ‫האנזים ‪ ADAMTs 13‬מפרק את המולטימר ‪ vWF‬לפרקציות קטנות‪ ,‬שפחות יעילות לצורך אדהזיה של טסיות‪.‬‬ ‫אנזים זה קיים בפלזמה‪.‬‬ ‫בחסר של האנזים ‪) ADAMTs 13‬מולד( או אם יש נוגדנים נגדו )לרוב בנשים בגיל אמצע של החיים ‪
(20-50‬‬ ‫ייווצרו בגוף מולטימרים של ‪ ,vWF‬פוטנטיים מאוד
נוצרים אגרגטים של טסיות בגוף‪ ,‬בכל כלי הדם ובמיוחד‬ ‫בכלי הדם הקטנים‪.‬‬ ‫נראה טרומבוציטופניה‪ ,‬כי הטסיות תפוסות באגרגטים‪ ,‬שם הן יכולות להפעיל פיברין‪ ,‬ולכן ‪ PT‬ו‪aPTT -‬‬ ‫מוארכים קצת‪ RBC .‬מתנגשות באגרגטים בכלי הדם הקטנים במקומות הרבים בגוף
הן מתנפצות
‬ ‫המוליזה אינטרה‪ -‬ווסקולרית
‪ ,Hb‬ורואים פרגמנטים רבים של ‪ RBC‬במשטח דם )סכיסטוציטים(‪.‬‬

‫זמן מחצית החיים של האנזים היא ‪ 3-4‬ימים‪.‬‬ ‫‪ TTP‬מופיע באפיזודות‪.‬‬

‫הסינדרום כולל‪:‬‬ ‫‪ .1‬טרומבוציטופניה‬ ‫‪ .2‬אנמיה המוליטית‬ ‫‪ .3‬שברי תאים‬ ‫‪ .4‬תופעות נוירולוגיות – צברי התאים לרוב מצטברים במוח‬ ‫או בכליות ‪ ,‬אם מדובר בצבר מוחי החולה לרוב יפתח‬ ‫כאבי ראש ‪ ,‬סחרחורות ‪ ,‬בחילות‪ ,‬בלבול ואם לא מטופל‬ ‫אף קומה ומוות‪.‬‬

‫‪185‬‬

‫הסיבות ל‪:TTP -‬‬ ‫א‪.‬‬

‫‪ TTP‬אידיופטי‪:‬‬ ‫הוא השכיח ביותר‪ .‬קורה בגילאי ‪ ,20-40‬בעיקר בנשים‪ .‬אז הגוף מתחיל לייצר נוגדנים נגד ‪ADAMTs‬‬ ‫‪.13‬‬ ‫בו נוצרים אגרגטים בעיקר ב‪ CNS -‬ולכן מופיעות תופעות נוירולוגיות‪ ,‬כגון‪ :‬כאבי ראש‪ ,‬זרמים‪ ,‬חולשת‬ ‫גפיים עד כדי אובדן הכרה ומוות‪ ,‬אם זה לא מתגלה בזמן‪.‬‬

‫ב‪.‬‬

‫אחרי אירוע של שלשולים בעקבות זיהום שיגלה או ‪:E.coli‬‬ ‫כאן יש שיגה‪-‬טוקסין )של השיגלה( או שיגה‪-‬לייק‪-‬טוקסין )של ה‪ .(E.coli -‬בזמן ההבראה מהשלשולים‪,‬‬ ‫בילדים‪ ,‬נראה סימני חום‪ ,‬אנמיה‪ ,‬והתפתחות של אי‪-‬ספיקת כליות‪ .‬הפגיעה העיקרית כאן היא בכליה‪.‬‬ ‫מצב זה נקרא ‪.HUS = hemolytic uremic syndrome‬‬ ‫**כאן אין נוגדנים נגד האנזים‪ ,‬אלא הטוקסין הוא זה שפוגע באנדותל )בעיקר בכליה(‪ ,‬מה שמביא‬ ‫לחשיפה של פעילות ‪ vWF‬מולטימרי גדול‪ ,‬ונראה המוליזה ינטרה‪-‬ווסקולרית בגלל אגרגציית הטסיות‪.‬‬

‫ג‪.‬‬

‫צורה משפחתית‪ :‬נולדים עם חסר ב‪ ADAMTs 13 -‬באופן אוטוזומלי רצסיבי או דומיננטי‪.‬‬

‫ד‪.‬‬

‫תרופות‪ :‬כטיפול‪ ,‬נפסיק את מתן התרופה הזאת‪.‬‬

‫ה‪.‬‬

‫השתלות‪ :‬בעיקר ‪ BMT‬מתורם זר‪.‬‬

‫ו‪.‬‬

‫‪AIDS‬‬

‫ויש בעיקר פגיעה כלייתית ולא נוירולוגית‪.‬‬

‫ז‪.‬‬

‫ממאירויות‬

‫למעט מקרה התרופות‪ ,‬בשאר המקרים קשה‬

‫ח‪.‬‬

‫הריון‬

‫הפתו‪-‬פיזיולוגיה לא ידועה‪ ,‬רמות האנזים‬ ‫‪ ADAMTs 13‬הן תקינות‪ ,‬אין נוגדנים נגדו‪,‬‬

‫טיפול ב‪:TTP -‬‬ ‫ב‪ TTP -‬האידיופטי רוצים להיפתר מהפלזמה שמכילה‬ ‫נוגדנים‪ ,‬זאת ע"י פלזמה פרזיס‪ .‬הדם מועבר במכשיר‪,‬‬ ‫שמחזיר לגוף ‪ ,WBC ,RBC‬טסיות וגם פלזמה נקייה‬ ‫מתורם‪.‬‬ ‫עושים זאת כמה פעמים‪ ,‬עד שהטסיות עולות וההמוליזה‬ ‫נעלמת‪ ,‬ואח"כ מפחיתים את מספר הטיפולים‪ .‬אם האירוע‬ ‫חוזר‪ ,‬נחזור על הטיפול‪.‬‬ ‫אחרי פלזמה‪-‬פרזיס הפרוגנוזה טובה מאוד‪ ,‬במיוחד כיוון‬ ‫שהסכנות של ‪ TTP‬הן חמורות אם לא מטופלות‪.‬‬

‫‪186‬‬

‫ב‪ TTP -‬המשפחתי‪ ,‬נספק לחולה פלזמה עם ‪ ADAMTs 13‬או את האנזים הרקומביננטי )יקר(‪.‬‬

‫ההמוליזה מעוררת חום‪ ,‬אנמיה‪ ,‬יחד עם טרומבוציטופניה )עד ‪ 30,000/µl‬טסיות(‪ .‬נראה גם מיקרו‪-‬טרומבוסים‬ ‫ללא תופעות דמם חמורות – כי הטסיות לא ‪.0‬‬

‫ הטסיות לא יורדות עד ‪ ,0‬ועקב זאת לא תמיד נראה פורפורה‪.‬‬

‫שקופית סיכום‪:‬‬

‫‪187‬‬

‫‪5 – Hematological Malignancies‬‬ ‫ד"ר אירית אביבי‬

‫הגדרות ומונחים ‪:‬‬ ‫מהו סרטן ?‬ ‫המטופואזה מתחילה מתא אב שמתמיין לתא גזע מחוייב‪ ,‬ומשם מתמיינים שאר התאים‪ .‬אם בתאים אלו יש‬ ‫בעיה גנטית‪ ,‬נקבל ממאירות‪.‬‬ ‫סרטן היא מחלה גנטית‪ ,‬אך אינה מועברת בתורשה‪ .‬לעיתים מועברים גנים המעודדים התפתחות של סרטן אולם‬ ‫במרבית המקרים המוטציה עצמה היא מוטציה סומטית שמביאה בסופו של דבר להתפתחות הגידול ולא פגם‬ ‫ברמת ‪.germ cells‬‬ ‫היווצרות לאוקמיה ‪ /‬לימפומה ‪:‬‬ ‫התהליך הסרטני כרוך בהצטברות של מספר מוטציות המופיעות באותו שבט תאים אחת אחר השנייה למשך‬ ‫מספר שנים‪ .‬מוטציות אלו מתרחשות בגנים מעורבים‪.‬‬ ‫התא הסרטני הוא תא אוטונומי בעל יכולת התרבות ללא השפעה של הסביבה‪ .‬התוצרים החלבוניים של התא‬ ‫הסרטני נוטלים חלק מרכזי במסלולים ביוכימיים של העברת סיגנלים לפרוליפרציה ‪ ,‬התמיינות או בקרת מחזור‬ ‫התא )על כן נצטרך שהמוטציות שייצרו תא סרטני יתרחשו בגנים השייכים למסלולים אלו(‪.‬‬ ‫התוצר החלבוני שנוצר עקב המוטציה הגנטית יכול להיות משובש ‪ ,‬כמותו תרד ‪ ,‬כמותו תעלה ‪ ,‬ייווצר חלבון אחר‬ ‫בעל פעילות שונה
כתוצאה מכך יהיה שינוי באחד המסלולים שנדונו‪.‬‬ ‫הגנים האחראיים על בקרת מחזור התא ‪ /‬פרוליפרציה נקראים ‪:‬‬ ‫א‪ .‬פרוטו‪-‬אונקוגנים‪.‬‬ ‫ב‪.Tumor suppressor genes .‬‬

‫‪ – Cell Cycle‬חזרה כללית ‪:‬‬ ‫ניתן להבחין במס' שלבים בחיי התא‪:‬‬ ‫‪ .1‬בשלב ‪ G0‬התא אינו מתחלק;‬ ‫‪ .2‬בשלב ‪ 6-12) G1‬שעות( ישנה הכנה של התא לחלוקה;‬ ‫‪ .3‬בשלב הבא‪ 6-8) S ,‬שעות( ישנה הכפלה של ה‪.DNA-‬‬ ‫‪ .4‬לאחר מכן יגיע שלב ה‪ G2-‬אשר ימשך ‪ 6-2‬שעות ובו ישנה הכנה לחלוקה‪.‬‬

‫‪188‬‬

‫‪ .5‬החלוקה עצמה מתבצעת בשלב האחרון ‪ M‬ואורכת שעה בלבד‪ .‬בסוף התהליך ייווצרו שני תאים‬ ‫דיפלואידים‪.‬‬ ‫** שלבים ‪ G2-G0‬נקראים ‪ , interphase‬ואילו שלב ה‪ M-‬נקרא המיטוזה‪.‬‬

‫בקרה ‪:‬‬ ‫לאורך ה‪ cell cycle-‬מפוזרות ‪ check points‬רבות אשר נועדו להבטיח את תקינות התהליכים התאיים השונים‬ ‫ולא לאפשר את התקדמותו של תא אשר לא השלים את כל המשימות של השלב הקודם‪.‬‬ ‫נקודות אלה מושפעות לא רק ממצב התא אלא גם מהתנאים החיצוניים ומאותות שונים‪.‬‬ ‫הרגולציה נעשית ע"י שורה של חלבונים רגולטוריים‪ :‬ה‪ Cyclins-‬ו‪ .CDKs-‬על מנת לעבור בהצלחה את ה‪check -‬‬ ‫‪ point‬ישנו צורך בשפעול של חלבון ספציפי‪ .‬השפעול בד"כ נעשה ע"י זרחון ולעיתים באמצעות קישור לפקטורים‬ ‫שונים דוגמת ‪ p21‬או ‪.p27‬‬ ‫פרט לחלבוני הבקרה ישנה עוד שורה של חלבונים שתפקידם הוא לבלום את התקדמות התא הפגום ולהוביל‬ ‫למותו‪.‬‬

‫שיווי משקל בין הגנים המעודדים את המוות לבין הגנים המעודדים את החלוקה‪,‬‬ ‫מבטיח התקדמות תקינה במעגל חיי התא‪.‬‬

‫‪:Chromosomal nomenclature‬‬ ‫בתא סומאטי רגיל ישנם ‪ 46‬כרומוזומים )‪ ,(Diploid‬בביצית או זרע ישנם ‪ 23‬כרומוזומים )‪.(Haploid‬‬ ‫הכרומוזומים מופיעים בזוגות וממוספרים מ‪ 1-‬ועד ‪ 22‬לפי גודלם בסדר יורד‪ ,‬ישנם שני כרומוזומי מין‪ ,‬בנקבה‬ ‫‪ XX‬ובזכר ‪.XY‬‬ ‫תא סומאטי ובו מס' שונה של כרומוזומים נקרא ‪:Aneupploid‬‬ ‫א‪ .‬יותר מ‪ – 46-‬היפרדיפלואיד‪.‬‬ ‫ב‪ .‬פחות מ‪ – 46-‬היפודיפלואיד‪.‬‬ ‫ג‪ .‬פסאודודיפלואיד – ‪ 46‬כרומוזומים עם שינויים כלשהם‪.‬‬

‫‪189‬‬

‫לכל כרומוזום שתי זרועות‪ ,‬הארוכה נקראת "‪ "q‬והקצרה "‪."p‬‬ ‫שתי הזרועות נפגשות בצנטרומר‪ .‬בצביעה כל זרוע מתחלקת לאזורים הממוספרים מהצנטרומר ‪-‬‬ ‫דיסטאלית‪ ,‬כל אזור מחולק לפסים‪.‬‬

‫כאשר חסר או נוסף כרומוזום שלם‪ ,‬מוסיפים "‪ "+‬או "‪ "-‬לפני מספר הכרומוזום‪ .‬חסר חלקי בכרומוזום יסומן‬ ‫כ‪ .del-‬טרנסלוקציה מסומנת באות "‪."t‬‬ ‫שני הכרומוזומים המעורבים בטרנסלוקציה נרשמים בסוגריים‪ ,‬כשהמספר הסידורי הנמוך ראשון‪ .‬אינברסיה‬ ‫מסומנת ב‪ inv-‬ופירושה חלק מכרומוזום שממוקם בכיוון ההפוך לכיוונו המקורי‪.‬‬

‫‪190‬‬

‫‪: Oncogenes & Tumor suppressor genes‬‬ ‫ע"פ שני סוגים של חלבונים אלה ניתן לחלק את הגנים הקשורים בסרטן לשתי קבוצות‪:‬‬ ‫א‪-Oncogenes .‬‬ ‫גנים אלה נוצרים עקב מוטציה ב‪.proto-oncogenes-‬‬ ‫אלה הם גנים המעורבים בתהליכים חשובים כגון בקרה או מעבר אותות‪ ,‬מדובר בגנים המעודדים התמיינות‪,‬‬ ‫חלוקה ומאריכים את משך חיי התא‪.‬‬ ‫מוטציות בגנים אלה נובעות משינוי נקודתי‪ ,‬החדרת גן ע"י וירוס‪ ,‬אמפליפיקציה של גן או ארגונו מחדש‪ .‬עקב‬ ‫כך נוצר ‪ gain-of –function‬והתוצר החלבוני שלהם הופך פעיל בעודף‪.‬‬ ‫בממאירויות המטולוגיות נפוץ במיוחד מצב של טרנסלוקציה‪ ,‬עקב כך ה‪ Oncogens-‬מושפעים מפרומוטרים‬ ‫חזקים ועוברים אינדוקציה או לחילופין נוצר חלבון חדש‪ .‬בסוג זה של מוטציות‪ ,‬מספיק שינוי באחד האללים‬ ‫על מנת לשנות את הפנוטיפ‪.‬‬ ‫דוגמא ל‪ oncogene-‬הוא החלבון ‪ RAS‬שבמצבו המשופעל דוחף את התא לחלוקה‪.‬‬

‫ב‪:Tumor suppressor genes .‬‬ ‫גנים מקבוצה זו אחראים על ה‪ Apoptotic Drive-‬במקרה של היווצרות טעות במחזור התאי‪.‬‬ ‫גנים אלו אחראיים על הבקרה במחזור חיי התא מ‪ G1 -‬עד ‪ S‬או מ‪ S -‬ל‪.G2 -‬‬ ‫פגיעות בגנים אלה נובעות ממוטציה נקודתית או חסר כרומוזומלי שמביאים ל‪ .loss of function-‬על מנת‬ ‫לשנות את הפנוטיפ דרושה פגיעה בשני האללים‪ ,‬כלומר‪ :‬מדובר כאן במוטציה רצסיבית‪.‬‬ ‫דוגמא בולטת ל‪ TSG-‬הם ‪ P27 ,P53‬ו‪ :Rb-‬עקב נזק ל‪ DNA-‬מופעל ה‪ P53-‬אשר מפעיל את ‪ Rb‬שכתוצאה‬ ‫מכך נקשר ל‪ E2F-‬ובולם את התקדמות התא‪ .‬זרחון של ‪ Rb‬מביא לשחרורו מ‪ E2F-‬ולהמשך חלוקת התא‪.‬‬ ‫בהקשר זה יש לציין כי טיפול כימותרפי מבוסס בעיקרו על העובדה שתא סרטני כמעט ולא שוהה בשלב ‪G0‬‬ ‫ולכן הוא רגיש הרבה יותר לתנאי הסביבה מאשר תא נורמאלי‪.‬‬ ‫הטיפול הכימותרפי לא נועד לפגוע ישירות בתא אלא לגרום לו מספיק נזק על מנת לעורר את מנגנון‬ ‫האפופטוזיס שבו‪ ,‬אם מנגנון זה פגוע הטיפול לא יועיל‪ .‬דוגמאות למוטציות אשר מעניקות עמידות לטיפול‬ ‫כימותרפי הן פגם ב‪ P53-‬או ב‪ ,BCL2-‬זהו גן אנטי אפופטוטי שמופעל בעודף בגידולים מסוימים‪ ,‬בגידולים‬ ‫אלה הגידול נובע מחוסר מוות של תאים‪ -‬הוא גידול איטי שאינו מגיב לכימותרפיה‪.‬‬ ‫אובדן יכולת האפופטוזיס הוא אחד המשמעותיים בהתפתחות גידולים סרטניים למשל בלימפומות‪.‬‬ ‫ה‪ TSG -‬מונעים מעבר לשלבים פרוליפרטיבים במחזור חיי התא ‪ ,‬כאשר הם עוברים ‪– loss of function‬‬ ‫נראה חוסר בקרה וכניסה לאותם שלבים‪.‬‬

‫‪191‬‬

‫חוסר האיזון בין קבוצות הגנים ‪:‬‬ ‫כאשר יש פגיעה מסוימת ב‪ DNA -‬למשל ‪ :‬חומרי הדברה או נזקי קרינה ומערכת תיקון ה‪ DNA -‬שעברה‬ ‫מוטציה לא מצליחה לתקן את הפגם‪ .‬כלומר ה‪ TSG -‬לא פועלים כמו שצריך מחד והפרוטואונקוגנים פועלים‬ ‫בעודף מאידך – נראה רצף מוטציות שיוביל בסופו של דבר לשינוי בתכונות התאים
תהליך סרטני‪.‬‬

‫סיכום המוטציות השונות ‪:‬‬ ‫‪Tumor suppressor genes‬‬

‫‪Proto-oncogenes‬‬ ‫מוטציות משפעלות – ‪gain of function‬‬

‫מוטציות מדכאות – ‪loss of function‬‬

‫אופי דומיננטי – מספיקה מוטציה באלל אחד‬

‫אופי רצסיבי – נצטרך מוטציות ב‪ 2-‬האללים‬

‫גנים הקשורים בהגברת קצב חלוקת התא או מניעת גנים הקשורים בבקרה על החלוקה ‪ ,‬מחזור חיי התא‬ ‫והמעודדים התמיינות ואפופטוזיס‪.‬‬ ‫התמיינות התא או הארכת משך חיי התא‪.‬‬ ‫ביטול הפעילות שלהם תבטל את עיכוב חלוקת התא
‬ ‫כתוצאה מכך תהיה חלוקה‪.‬‬ ‫ביטול הפעילות הפרו‪-‬אפופטוטית
התא ימשיך לחיות‪.‬‬ ‫‪ .1‬מוטציה נקודתית ‪ -‬החלבון מעוכב תמידית ‪ /‬לא‬

‫‪ .1‬מוטציות נקודתיות – חלבון משופעל תמידית‪.‬‬

‫מיוצר כלל‪.‬‬

‫‪ .2‬אמפליפיקציה של הגן ‪ -‬רמת חלבון גבוהה יותר‬

‫‪ .2‬רפרסיה של הגן‪.‬‬

‫‪ .3‬ארגון מחדש )ע"י טרנסלוקציה או אינברסיה( –‬ ‫מוביל לביטוי יתר של חלבון נורמלי או יצירת‬ ‫חלבון היברידי )חלבון כימרי בעל פעילות שונה‬ ‫מהנורמלי(‪.‬‬

‫‪ .3‬חסר של הגן או זרוע של הכרומוזום או של כל‬ ‫הכרומוזום ‪ -‬לא נוצר חלבון‬ ‫למשל ‪ :‬על הזרוע הקטנה של כרומוזום ‪ 5‬ישנם ‪TSG‬‬

‫למשל ב‪ Burkit's lymphoma -‬יש שחלוף בין כרומוזום ‪ 14‬שבאופן נורמלי אחראיים על בקרת מחזור התא‪ ,‬חסר של‬ ‫עם ‪ , 8‬על כרומוזום ‪ 8‬יושב פרוטואונקוגן ‪ c-Myc‬שלאחר הזרוע הקצרה יוביל ללוקמיה מיאלואידית ‪) AML‬התאים‬ ‫השחלוף נמצא תחת בקרה של אימונו גלובולין שנמצא יעברו לשלב פרוליפרטיבי(‪.‬‬ ‫בכרומוזום ‪.8‬‬

‫‪192‬‬

‫למה זה חשוב ?‬ ‫א‪ .‬אבחון – על פי זיהוי הגנים שנגעו ‪ /‬עברו מוטציה נוכל להגיע לאבחון‪ .‬אם נקבל רקמה ומבחינה‬ ‫מורפולוגית לא נוכל לזהות באיזה לוקמיה מדובר נוכל להשתמש בקריוטיפ על מנת לקבוע את האבחון‪.‬‬ ‫ב‪ .‬פרוגנוזה ‪ -‬אם מדובר ביכולת שגשוג מטורפת כתוצאה משפעול פרוטואונקוגן הגידול יתפתח מהר מאור ‪,‬‬ ‫אם מדובר בחסר חלקי של חלבון הוא יהיה איטי יותר‪.‬‬ ‫ג‪ .‬קביעת הטיפול – שינוי כרומוזומלי מסוים שמובילה לשינוי חלבוני מסוים ‪ ,‬עם איתור השינוי‬ ‫הכרומוזומלי נוכל לקבוע את היעד הטיפולי גם ברמה הגנטית‪.‬‬

‫‪193‬‬

‫שיטות אבחון ‪:‬‬ ‫אחד מהכלים המרכזיים באיתור בעיית ממאירות הוא ‪ Establishment of clonality‬או מציאת‬ ‫‪.Translocation‬‬ ‫ניתן לעשות זאת במס' שיטות‪:‬‬ ‫א‪ .‬ציטוגנטיקה )בדיקת קריוטיפ( ‪:‬‬ ‫אבנורמליות כרומוזומלית המאפיינת גידול מסויים משמשת כמרקר לקלונליות‪ ,‬ועוזרת להגדיר‬ ‫"שושלות" תאים אחדות‪ ,‬למשל כרומוזום פילדלפיה שנמצא בתאים מיאלואידים ב‪.CML-‬‬ ‫מדובר שיטה של מורפולוגיה ישירה הבוחנת את הכרומוזומים של תאי הגידול בשלב ה‪.metaphase -‬‬ ‫שיטה זו יעילה אך ורק בתאים שנמצאים בחלוקה – על מנת לראות כרומוזום התא צריך להתחלק‪ ,‬ביתר‬ ‫השלבים הוא נמצא בסידור אמורפי לא ברור )נשתמש בשיטה זו בגידול בו מרבית התאים נמצאים‬ ‫בחלוקה(‪.‬‬ ‫למשל ‪ :‬במיאלומה יש מעט תאים בחלוקה לכן שיטה זו לא יעילה‪ ,‬ב‪ Burkit's lymphoma -‬כל התאים‬ ‫בחלוקה לכן היא טובה‪.‬‬

‫בשיטה זו אפשר גם לאבחן ‪.Clonality‬‬

‫‪194‬‬

‫ב‪.‬‬

‫‪:(Florescent in situ hybridization analysis) FISH‬‬ ‫מדובר בשימוש בפרובים ידועים לאיתור מוטציות ידועות ‪ ,‬בניגוד לבדיקת קריוטיפ עלינו לדעת מראש‬ ‫מה אנו מחפשים‪.‬‬ ‫שיטה זו שימושית לתאים הנמצאים במטפאזה או באינטרפאזה‪ .‬כמו כן ‪ ,‬ניתן לאתר טרנסלוקציות‬ ‫כרומוזומליות ע"י שימוש ב‪ 2 -‬פרובים שונים‪.‬‬ ‫במחלת ‪ CLL‬יש אופי פרוגנוסטי מהיר ואיטי ‪ ,‬ההבדל נובע מאופי המוטציה לאנשים שלא מגיבים‬ ‫לטיפול ניתן לאתר פגיעה בגן ל‪ p53 -‬הנמצא בזרוע הקצרה של כרומוזום ‪.17‬‬

‫במחלת ‪ CML‬יש טרנסלוקציה בה מקטע מכרומוזום ‪ 9‬מצטרף למקטע מכרומוזום ‪ – 22‬נצטרך פרובים‬ ‫ספציפיים לכל אחד מהחלקים שיוכלו לזהות את ה"כרומוזום" הכימרי שנוצר‪ .‬בהוספת הפרובים נראה‬ ‫פתאום רצפים שלא אמורים להופיע‪.‬‬ ‫ג‪: PCR .‬‬ ‫שיטה זו מסוגלת לאתר תא אחד פגום מתוך ‪ 10000‬תאים‪.‬‬ ‫ניתן לבצע אותם למספר טרנסלוקציות ידועות‪ .‬השימוש ב‪ PCR -‬הוא לרוב מעולם הזיהומולוגיה‪.‬‬ ‫בשיטה זו מצבעים אמפליפיקציה למקטע ‪ DNA‬ספציפי שאותו נרצה לבדוק – יכול לבדוק ‪viral load‬‬ ‫מחד או טרנסלוקציות ‪ /‬מקטעים ‪ /‬מוטציות ידועות ספציפיות שיוצרות מקטע חדש‪.‬‬ ‫כאשר מטפלים באדם עם לימפומה ו‪ HBV -‬נגרם דיכוי חיסוני שיכול לגרום לדלקות כבד – במקרה זה‬ ‫נעקוב אחר המחלות הנלוות של החולה‪.‬‬

‫‪195‬‬

‫שיטה זו מסייעת ‪:‬‬ ‫‪ .1‬באימות המחלה הספציפית
לאחר בדיקת ‪ FISH‬שזיהינו טרנסלוקציה ‪ 15:17‬נוכל לאמת זאת עם‬ ‫‪.PCR‬‬ ‫‪ .2‬אבחון מחלה שארית
התאים הסרטניים שנשארו לאחר טיפול ראשוני למניעת מצב שהמחלה‬ ‫תחזור ‪ ,‬בדיקת ה‪ PCR -‬תאפשר לתת הערכה כמותית לכמות התאים הסרטניים שנשארו ברגישות‬ ‫גבוהה‪.‬‬ ‫‪ .3‬זיהוי מחלות נלוות לגידול הסרטני ‪ :‬למשל ‪ HBV‬ולימפומה‪.‬‬

‫ד‪:DNA micro-array -Gene expression profiling .‬‬ ‫קיים רק במעבדות מחקר‪ .‬נועד לנבא שינויים גנטיים ספציפיים בתא‪ .‬מאפשר להשוות בין רמת ביטוי של‬ ‫גנים שונים‪.‬‬ ‫בגנום יש ‪ 30,000‬גנים שמשפיעים על התנהגות התא‪ .‬נבצע אנליזה של כל הגנים הללו על מנת לבדוק מי‬ ‫מהם "נדלק" ומי מהם "נכבה"‪ .‬כך מתקבלת מהר תמונה על המערך הגנטי הפעיל בתא‪ .‬האנליזה של‬ ‫קבוצות גנים פעילים ולא פעילים נעשית במחשב‪.‬‬ ‫על פי מערך ה‪ ON/OFF -‬אפשר גם להגיע לאבחנה וגם לקבוע את הפרוגנוזה‪.‬‬

‫ב‪ CML -‬יש מודל שטוען שכשיש לאדם ‪ 6‬גנים מסוימים מודלקים‪ ,‬ו‪ 6-‬ספציפיים אחרים כבויים‪ ,‬אז יש‬ ‫לחולה פרוגנוזה מצוינת‪ .‬לעומת זאת‪ ,‬אם לאדם אחר יש פרופיל גנים פעילים‪ /‬כבויים אחר‪ ,‬אז תהייה לו‬ ‫דווקא פרוגנוזה גרועה‪ .‬במקרה כזה הטיפול הנבחר צריך להיות ‪.BMT‬‬ ‫בשיטה זו אפשר גם לעקוב אחרי מחלה שארית‪.‬‬

‫‪196‬‬

‫ה‪:G6PD isoenzyme analysis .‬‬ ‫גן ה‪ G6PD-‬ממוקם בכרומוזום ‪ .X‬בנשים קיימות שתי צורות שונות של האנזים ‪ A‬ו‪ B‬וניתן להפרידן‬ ‫באלקטרופורזה‪.‬‬ ‫לפי היפותזת ‪) Lyon‬מדובר בשיטה היסטורית( אחד מכל שני כרומוזומי ה‪ X-‬בנקבה עובר‬ ‫אינאקטיבציה‪ ,‬שנשארת קבועה‪ .‬במקרה של הטרוזיגוטיות לגן ה‪ G6PD-‬התאים הסומטים יהוו‬ ‫‪.Mosaic‬‬ ‫תאים קלונלים )תא אחד המרבה את עצמו באופן עצמאי( שמקורם בתא יחיד יציגו רק אלל יחיד של‬ ‫האיזואנזים ‪ A‬או ‪ B‬אך לא את שניהם‪.‬‬ ‫בשדה של תאים בריאים נראה מוזאיקה ‪ ,‬בשדה של תאים סרטניים נראה ‪.Clonality‬‬

‫ו‪:Light chain restriction .‬‬ ‫שיטה זו ברת יישום רק לגידולים ‪.B-lymphoid‬‬ ‫לימפוציט ‪ B‬בוגר מבטא ‪ Ig‬ממברנלי שאופייני לתא אינדיבידואלי במונחים של שרשרת קלה וכבדה‪.‬‬ ‫מולקולת ה‪ Ig-‬של כל תא מכילה שרשרת קלה מסוג ‪ λ‬או ‪ κ‬אך לא את שתיהן‪ .‬אוכלוסיה מונוקלונלית‬ ‫שמקורה בתא יחיד תבטא רק סוג אחד של שרשרת קלה‪.‬‬ ‫באופן טבעי אמור להיות פי ‪ 2‬יותר שרשרות ‪ κ‬מאשר ‪ ,λ‬אם היחס גדול יותר‪ ,‬יש סכנה לממאירות‪.‬‬ ‫**גם צביעה לשרשרות קלות יכולה לעזור לקבוע ממאירות‪ ,‬קלונליות‪.‬‬

‫ז‪:Ig or TCR Gene Rearrangement .‬‬ ‫במהלך התפתחות לימפוציט ‪ (Ontogeny) B‬יש סידור מחדש של הקידוד לשרשרות הכבדות והקלות של‬ ‫ה‪.Ig-‬‬ ‫צורת הסידור מחדש שונה בין תאי ה‪ B-‬השונים כתלות ב‪ Ig-‬שהם נועדו לייצר‪.‬‬ ‫במהלך הבשלת תאי ה‪ T‬יש סידור מחדש לגני שרשרות ‪ α,β,γ,δ‬של ה‪ .(T cell receptor) TCR‬מגוון‬ ‫הקידוד החדש מסביר את מגוון תאי ה‪ T‬שנמצאים‪ .‬באוכלוסיה קלונלית של תאי ‪ B‬או ‪.T‬‬ ‫ה‪ Ig‬או ה‪ TCR‬יהיו אחידים בסידורם המחודש‪ ,‬הדבר ניתן לזיהוי ב‪ southern blotting‬או ‪.PCR‬‬ ‫לאנליזת הסידור המחודש יש יתרון‬ ‫גם במקרה של תאים צעירים מאוד‪,‬‬ ‫בשלבים שלפני הופעת ה ‪ Ig‬או ה‪TCR‬‬ ‫על הממברנה‪ ,‬למשל בפרקורסור ‪B-‬‬ ‫‪ALL‬‬

‫או‬

‫‪T-ALL‬‬

‫‪(Acute‬‬

‫)‪.lymphoblastic leukemia‬‬

‫‪197‬‬

‫‪:Hematological malignancy pathogenesis‬‬ ‫פתוגנזה – כללי ‪:‬‬ ‫למה חשוב ללמוד על הבסיס הגנטי של הממאירויות ההמטולוגיות?‬ ‫‪ .1‬כיוון שאם נבין מה בדיוק עבר מוטציה‪ ,‬נוכל להציע טיפול טוב יותר‪ ,‬סלקטיבי יותר‪.‬‬ ‫‪ .2‬זה גם חשוב לפרוגנוזה‪.‬‬ ‫‪ .3‬יתר על כן‪ ,‬יש לכך חשיבות במעקב אחר מחלות‪ :‬אם יש מחקר מולקולרי לתאים הממאירים‪ ,‬נוכל‬ ‫לראות תא ממאיר אפילו אם הוא אחד ממיליון‪.‬‬ ‫‪ .4‬זה חשוב במיוחד לאחר טיפול‪ ,‬כדי לא לפספס תאים שעלולים להיות ממאירים‪ ,‬ולהחזיר את הגידול‪ .‬בלי‬ ‫המחקר המולקולרי יכולנו לזהות רק תא ממאיר אחד מתוך ‪ ,100‬בעזרת מיקרוסקופיה‪.‬‬ ‫ממאירויות של השורה הלבנה‪:‬‬ ‫‪ .1‬לויקמיה מיילואידית‪ :‬אם חריפה‪ ,‬סימן שהשינויים הגנטיים הם בשלב מוקדם בהתפתחות התאים‪.‬‬ ‫‪ .2‬מחלות מיילו‪-‬פרוליפרטיביות‪ CML :‬או מיילופיברוזיס‪ .‬כאן השינויים הגנטיים הם בשלב יותר מאוחר‬ ‫בהבשלת התאים‪ ,‬כלומר‪ :‬ממאירות שלתאים בשלים‪.‬‬ ‫ממאירויות של השורה הלימפטית‪:‬‬ ‫‪ .1‬לימפומה‪ :‬שכיחותה עולה עקב בעיות כרומוזומליות‪ .‬בארץ קיימת בשכיחות גבוהה בחיפה‪ .‬יכולה להיות‬ ‫מסוג הוג'קין או נון‪-‬הוג'קין‪.‬‬ ‫‪ .2‬מיילומה‪ :‬גידול של תאי פלזמה‪ ,‬כלומר‪ :‬תאים לימפטיים בוגרים‪.‬‬ ‫‪ :ALL .3‬לויקמיה לימפטית חריפה‪ .‬זו בעיה בתאים לימפטיים צעירים‪.‬‬ ‫•‬

‫‪ 4‬חודשים של לימפדנופתיה לאחר זיהום ב‪ ,EBV -‬זה מחשיד לממאירות‪.‬‬

‫גורמי סיכון לפיתוח ממאירות המטולוגית כוללים‪:‬‬ ‫‪ .1‬נטייה תורשתית‪.‬‬ ‫‪ .2‬קרינה‪.‬‬ ‫‪ .3‬חומרים כימיים – חומרי הדברה ‪ ,‬דלקים ‪ ,‬אסבסט‪.‬‬ ‫‪ .4‬תרופות ‪:‬‬ ‫א‪ .‬כימותרפיה עלולה לתקן גידול סרטני אחד אבל לגרום לאחר‪.‬‬ ‫ב‪ .‬תרופות אימונוסופרסיביות – מדכאים את מערכת החיסון שגם הם מסוגלים לזהות תאים סרטניים‬ ‫ולהשרות עליהם אפופטוזיס‪.‬‬ ‫‪ .5‬זיהומים שונים )וירליים וחיידקים כאחד( – למשל ‪ Helocobacter pylori‬גורם לפרוליפרציה‬ ‫פוליקלונלית בקיבה שעלולה לגרום ל‪.Gastric carcinoma -‬‬

‫‪198‬‬

‫מנגנון התפתחות ‪:‬‬ ‫היווצרות של ‪ lymphoma‬או ‪ leukemia‬נובעים ממוטציה סומאטית באחד התאים‪ ,‬מוטציה זו מביאה‬ ‫ל‪.clonal expansion-‬‬ ‫במהלך הגידול המואץ מצטברות בתא מוטציות נוספות ובסופו של דבר התא מפסיק לעבור דיפרנציאציה‪ .‬תאים‬ ‫פרמיטיביים אלה תופסים מקום במח העצם ודוחקים החוצה את התאים הנורמאליים להביא לתמונה הקלינית‬ ‫של חוסר תפקוד מח העצם‪.‬‬ ‫ליצירת סרטן חייבים שילוב של כמה מוטציות באותו שבט תאים‪ .‬בתאים בריאים יש תיקון של המוטציות‪ ,‬והתא‬ ‫יעצור ב‪ .G1-‬אולם אם יש הצטברות רבה מדי של מוטציות‪ ,‬אז התא לא מספיק לתקן אותן‪ ,‬וישנה הסכנה לפתח‬ ‫ממאירות‪.‬‬

‫‪199‬‬

‫‪Genetic abnormalities associated with hematological malignancies‬‬ ‫‪ .1‬מוטציה נקודתית‪ -‬אלו מודגמות טוב באקטיבצית האונקוגן ‪ ,RAS‬אשר נצפית בגידולים מסוגים רבים‬ ‫באדם כולל‪.ALL 40% ,AML 20-30% :‬‬ ‫‪.2‬‬

‫‪–Gene and chromosomal deletions‬מביאים לפגיעה ב‪ TSG-‬לגרום ל‪ upregulation-‬עקב הקרבה‬ ‫שנוצרת עם פרקורסורים או אנהנסורים זרים חזקים או ליצירה של ‪.novel gene‬‬

‫‪ .3‬טרנסלוקציות‪ -‬נדגים תופעה זו במס' מחלות‪:‬‬

‫** לטענת המרצה הדוגמאות לא כל כך חשובות אלא העקרונות !!!‬ ‫א‪ .‬טרנסלוקציות המערבות ‪:CBF‬‬ ‫‪ CBF‬הוא פקטור שיעתוק הטרו‪-‬דימרי המעורב בבקרה של שיעתוק מס' גנים חשובים‪ .‬הגן מורכב‬ ‫משני חלבונים ‪ (AML1=) CBFα‬ו‪ CBFβ-‬המעורבים במס' טרנסלוקציות הקשורות בלויקמיה‪.‬‬ ‫טרנסלוקציה אחת היא )‪ t(8;12‬בה הגן ל‪ AML1-‬עובר טרנסלוקציה לגן ‪ ETO‬שנמצא על כרומוזום ‪8‬‬ ‫לייצור חלבון כימרי חדש שלא מאפשר שיעתוק‪ .‬עוד שני טרנסלוקציות הן )‪ inv(16‬בה חל איחוי בין‬ ‫‪ CBFβ‬לבין גן )‪ SMMHC (MYH11‬ו‪ t(12;21)-‬בה נוצר איחוי בין ‪ AML1‬לבין גן ‪ TEL‬לייצור חלבון‬ ‫מוטנטי חדש שאף הואלא מאשפר שיעתוק‪.‬‬ ‫כל אחת מהטרנסלוקציות מביאה למחלה אחרת‪.‬‬ ‫ב‪.‬‬

‫כרומוזום פילדלפיה‪:‬‬ ‫בטרנסלוקצית פילדלפיה‪ ,t(9;22) ,‬אקסונים של גן ה‪ BCR-‬מאוחים עם אקסונים של גן ה‪ABL‬‬ ‫התוצאה היא גן כימרי ‪ BCR-ABL‬המקודד לחלבון בעל פעילות מוגברת של טירוזין קינז‪ ,‬לעומת ה‪-‬‬ ‫‪ ABL‬הנורמאלי‪.‬‬ ‫‪ BCR-ABL‬משפעל את ‪ RAS‬המעודד חלוקה ובמקביל מעכב את מסלול האפופטוזיס ע"י חסימת‬ ‫שחרור ‪ Cyt C‬מהמיטוכונדריה‪ .‬טרנסלוקציית פילדלפיה נצפית בעיקר ב‪ CML-‬ובחלק ממקרי ה‪-‬‬ ‫‪.ALL‬‬

‫‪200‬‬

‫היום קיימת תרופה בעלת שם קליט ‪ STI571 IMATINIB‬נקשרת לאתר הקטליטי של החלבון‬ ‫המוטנטי ‪ BCR-ABL‬וכך מונעת את פעילותו‪.‬‬

‫ג‪:BCL-2 gene .‬‬ ‫בטרנסלוקציה זו הגן מועבר מכרומוזום ‪ 18‬ל‪.t(14;18) 14-‬‬ ‫הדבר גורם לביטוי עודף של ‪ ,BCL-2‬דבר המגדיל את שרידות התאים ומקטין את האפופטוזיס )לכן‬ ‫מדובר בגידול איטי ו"שקט"(‪.‬‬ ‫נמצא ב‪ 85%-‬ממקרי ליפומה פוליקולרית ובמקרים מסויימים של ‪ B-CLL‬ו‪.Diffuse Lymphoma -‬‬ ‫היום ישנו ניסיון לטפל במחלות אלה באמצעות נוגדנים מונוקלונליים כנגד ה‪) BCL-2-‬לא ניתן לטפל‬ ‫בכימותרפיה עקב הפגיעה ב‪.(TSG -‬‬

‫ד‪ .‬בורקיטס לימפומה‪:‬‬ ‫)‪ .t(8:14‬האנהנסור על כרומוזום ‪ 14‬יגביר את ה‪ c-myc -‬שעל כרומוזום ‪ .8‬נוצרת פרוליפרציה חריפה‪,‬‬ ‫מוות תוך שבועיים‪ ,‬אם לא מטופל‪.‬‬ ‫ה‪-Retinoic acid receptor (RARA) .‬‬ ‫טרנסלוקציה )‪ (15;17‬קשורה ל‪ AML M3-‬גן ה‪ RARA-‬עובר טרנסלוקציה מכר' ‪ 17‬לכר' ‪.15‬‬ ‫נוצר גן כימרי בין ה ‪ RARA-‬לבין ‪ .PML‬הפקטור החדש שנוצר מהווה רפרסור ואילו החלבן המקורי‬ ‫הוא אקטיבטור‪.‬‬ ‫התוצאה של אינהיביציה זו הוא חוסר דיפרנציאציה של התאים‪.‬‬ ‫מקרי ‪ AML‬הנובעים מ‪ t(15;17)-‬מגיבים למינון גבוה של ‪.(all-Trans Retinoic Acid) ATRA‬‬ ‫‪ ATRA‬נקשר לחלבון המוטנטי ומשחרר את הרפרסורים להביא לביטוי הגן‪ .‬בטרנסלוקציה דומה‪,‬‬ ‫)‪ t(11;17‬הטיפול הנ"ל אינו יעיל‪.‬‬

‫‪201‬‬

‫שקף סיכום ‪:‬‬

‫סיכום דוגמאות לגנים המעורבים בלאוקמיה ולימפומה‬ ‫‪Tumor suppressor gene‬‬ ‫‪ -P53‬חלבון מוטנט ‪ /‬חסר פעילות ‪ /‬אין חלבון‬ ‫עיכוב אפופטוזיס; עמידות של גידולים לתרופות‬ ‫ציטוטוקסיות‪.‬‬ ‫אונקוגנים ‪:‬‬ ‫‪ - ras‬מוטציה נקודתית ‪ -‬חלבון משופעל תמידית‪.‬‬ ‫העברת סיגנל מיטוגני‪.‬‬ ‫⇐‬

‫‪translocations‬‬ ‫‪ - Myc‬ביטוי יתר של החלבון הנורמלי‪.‬‬ ‫עליה בפרוליפרציה‪.‬‬ ‫⇐‬

‫‪ - Bcr – Abl‬גן היברידי – חלבון כימרי‪.‬‬ ‫עיכוב אפופטוזיס‪.‬‬ ‫⇐‬

‫‪ - Bcl 2‬ביטוי יתר של החלבון הנורמלי‪.‬‬ ‫עיכוב אפופטוזיס‪.‬‬ ‫⇐‬

‫** לחלק מהתאים הסרטניים יכולת דיכוי של מערכת החיסון‪ .‬בספרות אף תוארו מקרי הדבקה בסרטן!!!‬

‫‪202‬‬

‫‪ – 6‬הרצאת סיכום והכנה לבחינה‬ ‫ד"ר אלדד דן‬ ‫טיפול בקליניקה בקהילה ‪:‬‬ ‫א‪ .‬טיפול באנמיה‪.‬‬ ‫ב‪ .‬הפרעות קרישה והמופיליה – נפוצים בכל הגילאים‪.‬‬ ‫בבחינה ‪:‬‬ ‫א‪ .‬חומר מההרצאות‪.‬‬ ‫ב‪ .‬פרקים מהספר‪.‬‬ ‫ג‪ .‬ניתוח מקרים‪.‬‬ ‫ד‪ .‬תמונות דם‪.‬‬

‫חולה עם ‪
(Large unstain cells ) LUC 53%‬מעיד על לוקמיה )מדובר בתאי בלסטים(‪.‬‬ ‫כמו כן ניתן לראות שהספירה הלבנה מעט מתחת לנורמה – זה לא מעיד על סכנה‪.‬‬ ‫המוגלובין ‪ – 8.5‬נמוך מהתקין‪.‬‬ ‫ספירת טסיות ‪ – 15000‬מעיד על הפרעה גם בטסיות‪.‬‬ ‫הפרעה בכל שלושת השורות – מעיד על ‪.Acute leukemia‬‬

‫המטופואזה ‪:‬‬ ‫התא הפלוריפוטנטי במח העצם מתפצל ל‪ 2-‬שורות ‪ :‬מיאלואידית ולימפואידית‪ .‬התא היחיד שיכול ליצור את ‪2‬‬ ‫השורות הוא הפלוריפוטנטי‪.‬‬ ‫הציטוקינים פועלים בשלבים שונים בשלב ההבשלה – חלקם עם התאים הפלוריפוטנטית וחלקם על תאים שכבר‬ ‫עברו התמיינות כלשהיא‪.‬‬ ‫אריתרופואטין לא פועל על ה‪ Stem cells -‬אלא רק על ה‪ , Late -‬הוא יוצא דופן בכך שהוא מופרש מהכליה )כל‬ ‫היתר מהאנדותל ‪ ,‬סטרומה ‪ ,‬מח עצם(‪.‬‬ ‫זמן ההבשלה עד ליציאת נויטרופיל בוגר החוצה הוא ‪ 10‬ימים‪.‬‬ ‫‪ – JAK‬אקטיבציה מתמשכת של הרצפטור עלולה ליצור תהליכים ממאירים‪.‬‬

‫‪203‬‬

‫אנמיות ‪:‬‬ ‫‪:Iron deficiency anemia‬‬ ‫חשיבות לגיל החולה כאשר מבצעים את הבירור – אם מדובר בילד לא מדובר בגידול ממאיר‪ ,‬אם מדובר באדם‬ ‫מבוגר )‪ – (70‬ככה"נ מדובר ב‪ Carcinoma -‬של המעי הגס‪.‬‬ ‫אבחון ‪:‬‬ ‫א‪ .‬פריטין נמוך ‪ ,‬יכול להיות גם תקין אם יש במקביל גידול‪.‬‬ ‫ב‪ .‬ברזל נמוך – עקב בעיית ספיגה‪.‬‬ ‫ג‪ MCV .‬נמוך‪.‬‬ ‫ד‪ TIBC .‬גבוה‪.‬‬ ‫חשוב לשים לב לשלבים בספיגת הברזל‪.‬‬

‫‪: Megaloblastic anemia‬‬ ‫מאופיינית בתאים גדולים – ייחוס הגודל הוא יחסי הוא ביחס לגודל הגרעין של הלימפוציטים‪.‬‬ ‫במשטח דם ניתן לראות מאקרוציטוזיס‪ ,‬ניתן לראות ניטור ופילים פולינוקלארים )מעל ‪ – ( 5‬מעיד על חסר ‪.B12‬‬

‫אנמיה המוליטית אוטואימונית ‪:‬‬ ‫ניתן לראות אנניוציטוזיס‪.‬‬ ‫אנמיות מחלוקות לתת יצירה או ליצירה שלא מצליחה להתמודד עם הרס ‪ /‬דימום – במקרה זה ניתן לראות‬ ‫יצירה מוגברת בהשוואה לנורמה ואיבוד מוגבר במקביל‪.‬‬ ‫ניתן לראות במשטח דם כתוצאה מכך רטיקולוציטים‪.‬‬

‫‪: Microangiopathic anemia‬‬ ‫ניתן לראות שברי תאים‪.‬‬ ‫מאופיין עם ‪ LDH‬גבוה וספירה נמוכה של הטסיות
מעיד על ‪.TTP‬‬

‫הומיאוסטזיס של הברזל ‪:‬‬ ‫כניסה דרך ה‪ Brush border -‬במעי‪.‬‬ ‫בעיות יכולות להיות החל מהספיגה עד לשחקן המרכזי ‪.Hepcidin‬‬

‫‪204‬‬

‫‪205‬‬

‫‪ – 7‬טבלאות סיכום‬

‫מדדים מעבדתיים של כדוריות דם אדומות‬ ‫נוסחא‪/‬יחידות‬ ‫הסבר‬ ‫‪G/dL‬‬ ‫‪Fl‬‬ ‫‪ ,Mean Corpuscular Volume‬נפח ממוצע של הכדורית‬ ‫כמות הכדוריות בממ"ק דם‬ ‫‪109L‬‬ ‫‪ ,Red Cell Distribution Width‬סטיית התקן של מגוון הגדלים‬

‫‪M‬‬ ‫‪14-18‬‬ ‫‪4.5-6.3‬‬

‫‪N‬‬ ‫‪N‬‬

‫‪38-52‬‬

‫‪36-46‬‬ ‫‪26-32‬‬

‫‪F‬‬ ‫‪12-16‬‬ ‫‪80-98‬‬ ‫‪4.2-5.4‬‬ ‫‪11.8-14.8‬‬

‫גורמים המקטינים את האפיניות של חמצן להמוגלובין‪ :‬טמפ'‪ ,‬חומציות‪ ,‬לחץ ‪ CO2‬ועלייה ב‪ 2,3-BPG .2,3-BPG-‬מתיישב בתוך גומחה בין ‪ 4‬שרשרות הה"ג‪ .‬כשהה"ג משחרר חמצן‬ ‫הוא לא‪-‬יציב; ‪ 2,3-BPG‬מייצב אותו וכך מוריד את האפיניות שלו לחמצן‪ .‬ל‪ HbF -‬אפיניות גבוהה מאוד לחמצן כי הוא לא קושר ‪.2,3-BPG‬‬

‫נמדדים‬ ‫‪Hb‬‬ ‫‪MCV‬‬ ‫‪RBC‬‬ ‫‪RDW‬‬ ‫מחושבים‬ ‫‪Hct‬‬ ‫‪MCH‬‬

‫‪MCHC‬‬

‫נפח הכדוריות האדומות באחוזים‬ ‫‪ ,Mean Corpuscular Hemoglobin‬כמות המוגלובין‬ ‫בכל כדורית‬ ‫‪Mean Corpuscular Hemoglobin Concentration‬‬ ‫ריכוז ההמוגלובין בכדורית‬

‫דלדול‬ ‫מאגרים‬ ‫מצוי‬ ‫‪N‬‬

‫‪35%‬‬ ‫‪>100‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪N‬‬

‫‪32-36‬‬ ‫אריטרופואזה‬ ‫חסרת ברזל‬ ‫נמוך‬ ‫גבוה‬

‫‪30%‬‬ ‫‪<20‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪N‬‬ ‫נמוך‬

‫אנמיה‬ ‫נמוך‬ ‫מאד גבוה‬ ‫‪15%‬‬ ‫‪<10‬‬ ‫גבוה‬ ‫‪N‬‬ ‫אין‬

‫‪N‬‬

‫‪Hct = RBC x MCV‬‬ ‫= )‪MCH (Pg‬‬ ‫‪Hb/RBC‬‬ ‫= )‪MCHC (G/dL‬‬ ‫‪Hb/Hct‬‬

‫‪↓acute phase reactant .Serum iron‬‬ ‫‪ ,↓acute phase reactant ,Serum Iron Binding Capacity‬טרנספרין ‪X‬‬ ‫‪1.27‬‬ ‫‪ % ,serum iron / Serum Iron Binding Capacity‬רוויה‬ ‫סמן רגיש למחסני הברזל בגוף‪↑acute phase reactant ,‬‬ ‫עולה באנמיה‪ ,‬אינו מגיב לדלקות‪ .‬בקורלציה ישירה למסה האריטרואידית‪.‬‬

‫ברזל‬ ‫אנמיה של חוסר ברזל‬

‫‪SI‬‬ ‫‪SIBC‬‬

‫‪SI/SIBC‬‬ ‫‪Ferritin‬‬ ‫‪StrR‬‬ ‫‪RBC‬‬ ‫‪BM Iron‬‬

‫‪10%‬‬ ‫‪<10‬‬ ‫גבוה‬ ‫‪Hypo/micro‬‬ ‫אין‬

‫‪ .1‬אנמיה ללא רטיקולוציטוזיס‬

‫אנמיות‬

‫טיפול ‪ /‬הערות‬ ‫קליניקה‬ ‫מדדי מעבדה‬ ‫מראה המשטח‬ ‫אטיולוגיה ופתוגנזה‬ ‫‪ MCV‬נמוך‬ ‫סימפטומים מופיעים לאט ובהדרגה‪.‬‬ ‫בשלב התחלתי‪:‬‬ ‫• טיפול‪ :‬ברזל ‪ PO‬או ‪ .IV‬השיפור איטי‪ .‬על קיבה‬ ‫• אינה ממחלה אלא‬ ‫• ‪ – ↓MCV‬יכול‬ ‫במצב המתקדם‪:‬‬ ‫נורמוכרומי נורמוציטי‬ ‫סימפטום‬ ‫‬‫ל‬ ‫מתחת‬ ‫להיות‬ ‫ריקה או א‪ .‬בשרית‪ .‬ללא מוצרי חלב‪ ,‬תה וויטמין ‪.C‬‬ ‫בשלב מתקדם‪:‬‬ ‫• עייפות‪ ,‬חיוורון‬ ‫‪50‬‬ ‫• איבוד דם בווסת )‪49%‬‬ ‫• הטיפול גורם לעצירות‪ ,‬שלשול‪ ,‬בחילה‪ ,‬צואה כהה‪.‬‬ ‫• היפוכרומי‬ ‫• ‪↑ RDW‬‬ ‫מהמגויסות‪17-49% ,‬‬ ‫• חולשת שרירים‬ ‫• בזמני זיהום ודלקת‪ ,‬לא ניתן להסתמך על פריטין‬ ‫מיקרוציטי‬ ‫בגיל הבלות(‬ ‫• טסיות ↑‬ ‫• בילדים‪ :‬פגיעות קוגניטיביות והתנהגותיות‪ ,‬בעיות‬ ‫)שעולה( או ‪ SI‬ן‪) SIBC-‬שיורדים(‬ ‫• ‪aniso/poikilocyto‬‬ ‫• המוליזה פיזיולוגית‬ ‫קשב‬ ‫• רטיקולוציטים↓‬ ‫• מכיוון שהטווח הנורמלי הוא רחב‪ ,‬חשוב להשוות‬ ‫‪sis‬‬ ‫ביילוד )עד ‪ 70%‬ללא‬ ‫• פגיעות בציפורניים‪ ,‬ובפה )כאב בלשון‪ ,‬לשון‬ ‫• ‪↓ SI/SIBC‬‬ ‫למדידות קודמות‬ ‫תוספת ברזל(‬ ‫‪target‬‬ ‫‪cells‬‬ ‫•‬ ‫חיוורת עם מעט פפילות‪ ,‬כאב בבליעה(‪.‬‬ ‫• פריטין ↓‬ ‫• ירידה הדרגתית‪ :‬מאגרי כבד ומח עצם
טרנספרין‬ ‫‬‫• מצבים פתולוגיים‬ ‫עם‬ ‫עצם‬ ‫ח‬ ‫מ‬ ‫בצביעת‬ ‫•‬ ‫• ‪) Angular stomatitis‬כאב בזווית הפה(‬ ‫• ‪↑ StrR‬‬ ‫
המוגלובין‬ ‫איבוד דם‪ ,‬גידולים‪,‬‬ ‫‪ :Prussian blue‬לא‬ ‫• ‪) Pica‬רצון לאכול אוכל פריך‪ ,‬קרח‪ ,‬נייר‪ ,‬חמר‬ ‫בעיות ספיגה‪ ,‬לעיתים‬ ‫נצבע‬ ‫ועוד(‬ ‫כתוצאה מירידה‬ ‫• ‪Central pallor‬‬ ‫• ‪ MCV‬נמוך הוא סימן מאוחר‪.‬‬ ‫בייצור חומצה בקיבה‬ ‫יותר משליש התא‬ ‫נורמוציטי או קצת‬ ‫מחלה כרונית )גידול‪ ,‬זיהום‪ ,‬דלקת( או אקוטית ←‬ ‫• אנמיה • ללא סימפטומים אין צורך בטיפול‪.‬‬ ‫• ‪ SI/SIBC‬תקין )כי שני הערכים‬ ‫מיקרוציטי‬ ‫קלה‬ ‫נמוכים(‪.‬‬ ‫הגברת ייצור הפסידין בכבד ← ירידה בקליטת ברזל‬ ‫• מתן עירוי‪.‬‬ ‫במעי ושחרור ממקרופאגים‪ .‬יש לשלול אנמיה יטרוגנית‪.‬‬ ‫• ‪70 < MCV .10
‫אנמיה של חוסר ברזל‬

‫אנמיה‬ ‫של‬ ‫דלקת‬

‫תלסמיה‬

‫‪206‬‬

‫‪207‬‬ ‫‪ :FACS‬מיעוט סימון ל‪-‬‬ ‫‪CD34‬‬ ‫בתרבית‪ :‬מיעוט מושבות‬ ‫ספירת דם‪:‬‬ ‫• נויטרופילים >‬ ‫‪0.5 X 109/L‬‬ ‫• טסיות >‬ ‫‪20 X 109/L‬‬ ‫• רטיקולוציטים > ‪1%‬‬ ‫‪ 2 = SAA‬או ‪ 3‬מהנ"ל‬ ‫‪ = VSAA‬נויטרופילים >‬ ‫‪0.2 X 109/L‬‬

‫פנציטופניה ←‬ ‫• נויטרופניה ← זיהומים‬ ‫• אנמיה ← חולשה‪ ,‬עייפות‪...‬‬ ‫• תרומבוציטופניה ← נטייה לדמם‬

‫אנמיה מגלובלסטית‬

‫טיפול ‪ /‬הערות‬ ‫• מבחן ‪ :Schilling‬מודד‬ ‫ספיגת ‪ B12‬באמצעות‬ ‫סימון רדיואקטיבי‪ .‬אם יש‬ ‫סימון בשתן – יש ספיגה‬ ‫)נותנים ‪ B12‬לא מסומן‬ ‫לשריר לרוות את‬ ‫המאגרים(‪ .‬ניתן גם לבדוק‬ ‫תיקון ע"י ‪intrinsic‬‬ ‫‪.factor‬‬ ‫• טיפול בחסר ‪ :B12‬רוב‬ ‫הבעיות הן בספיגה ולכן‬ ‫לא ניתן לטפל ‪ ,PO‬אלא‬ ‫בחסר תזונתי בלבד‪.‬‬ ‫נותנים זריקות‪ ,‬או כדור‬ ‫תחת הלשון או משחה‬ ‫• טיפול בחסר פולאט‪PO :‬‬

‫טיפול‪:‬‬ ‫• עירויי דם )מסונן‪ ,‬לא מקרובי‬ ‫משפחה(‬ ‫• טיפול בזיהומים‬ ‫• השתלת מח עצם )לא אחרי גיל ‪(40‬‬ ‫• אימונוסופרסיה )לא תמיד מועיל ל‪-‬‬ ‫‪(VSAA‬‬ ‫• ב‪ ,non-severe-‬לפעמים לא צריך‬ ‫שום טיפול‪ .‬לפעמים יש אינדיקציה‬ ‫לאימונוסופרסיה‪.‬‬

‫קליניקה‬ ‫מדדי מעבדה‬ ‫מראה המשטח‬ ‫אטיולוגיה ופתוגנזה‬ ‫מחלה‬ ‫‪ MCV‬גבוה – סימן מוקדם‬ ‫‪ - 95%‬חסר ב‪ B12-‬ו‪/‬או פולאט‬ ‫‪↓ Hb/Hct :oval macrocytes‬‬ ‫• גוון צהבהב לעור‬ ‫‪ RBCs‬גדולים עם‬ ‫← פגמים ביצור ‪DNA‬‬ ‫‪↑ RDW‬‬ ‫• עייפות‪ ,‬חולשה‬ ‫‪ ,MDS - 5%‬תרופות ועוד‬ ‫צורה סגלגלה וללא ‪↓ WBC‬‬ ‫• בלשון‪ :‬גלוסיטיס – לשון אדומה‪,‬‬ ‫חיוורון מרכזי‪.‬‬ ‫אטיולוגיה של חסר ‪:B12‬‬ ‫חלקה וכואבת‪.‬‬ ‫‪↓Plts‬‬ ‫הגרעין לא נדחס‪.‬‬ ‫בחסר ב‪ B12-‬בלבד‪(pernicious) anemia‬‬ ‫• חסר ב‪ ,pernicious anemia) intrinsic factor-‬כריתת קיבה(‪.‬‬ ‫‪↑ Bilirubin‬‬ ‫ה‪ WBCs-‬עוברים‬ ‫מחלה אוטואימונית‪:‬‬ ‫• תחרות עם חיידקים במע' העיכול )לאחר ניתוחי מעי‪ ,‬סקלר‬ ‫הרס‬ ‫בגלל‬ ‫↑‬ ‫↑‬ ‫‪LDH‬‬ ‫היפר‪-‬סגמנטציה‪.‬‬ ‫• הדרגתית‪ ,‬בגיל מבוגר‪ .‬משפחתית‪.‬‬ ‫ודרמה‪ ,‬סכרת‪ ,‬דיפילובוטריום לטום(‬ ‫דם במח העצם‬ ‫במח העצם‪giant :‬‬ ‫• ‪ :combined degeneration‬בעיות ב‪-‬‬ ‫• מחלות של המעי הדק )קרוהן‪ ,‬כריתה(‬ ‫‪band forms‬‬ ‫‪) ↑ Hcy‬חסר ‪/B12‬‬ ‫‪ PNS‬וב‪ ,CNS-‬עקב פגיעה במיאלין‪.‬‬ ‫• דיאטה צמחונית‬ ‫פולאט(‬ ‫‪:‬‬ ‫פולאט‬ ‫חסר‬ ‫של‬ ‫אטיולוגיה‬ ‫← בעיות הליכה‪ ,‬דיכאון‪ ,‬דמנציה‪,‬‬ ‫‪) ↑ MMA‬חסר ‪(B12‬‬ ‫התקפים פסיכוטיים‪,‬‬ ‫‪exfoliative‬‬ ‫‪,‬‬ ‫המוליזיס‬ ‫‪,‬‬ ‫והנקה‬ ‫הריון‬ ‫)‬ ‫בדרישה‬ ‫• עליה‬ ‫• ‪vitiligo‬‬ ‫‪.‬‬ ‫(‬ ‫‪dermatitis‬‬ ‫לעיתים בחסר ‪:B12‬‬ ‫• ירידה בתפקוד התירואיד‬ ‫ופירות‬ ‫ירקות‬ ‫• דיאטה דלת‬ ‫נוגדנים לתאים‬ ‫• סוכרת‬ ‫• בעיות במעי הדק‬ ‫פריאטליים‪/‬‬ ‫תירואיד‪...‬‬ ‫• מתן הידנטואין )אפילפסיה(‬ ‫עלייה ברטיקולוציטים‪ :‬המוליזה‪ ,‬דימום חריף‪,‬‬ ‫אנמיה לא‬ ‫מגלובלסטית ירידה ברטיקולוציטים או מס' נורמלי‪ :‬מחלת כבד‪ ,‬היפו‪-‬תירואידיזם‪ ,‬אלכוהול‪ ,‬כשל מוח העצם‪ ,MDS :‬אנמיה אפלסטית‪.‬‬ ‫‪ MCV‬נורמלי‬

‫‪ = SAA‬מח עצם עם‬ ‫היפוצלולריות קשה או‬ ‫בינונית )פחות משליש‬ ‫תאים המטופויטיים(‬

‫אנמיה קלה‪ /‬מוקדמת של חוסר ברזל‪ ,‬ראה "אנמיה של חוסר ברזל"‬ ‫מח עצם‪ :‬בעיקר שומן‪,‬‬ ‫אנמיה אפלסטית פגם בתאי גזע המטופויטים‬ ‫מיעוט תאים‪.‬‬ ‫‪ - 80%‬נרכש )אוטואימוני(‬ ‫התאים שיש – נורמליים‬ ‫‪ - 20%‬מחלות תורשתיות‪:‬‬ ‫)בדם‪ RBC,‬קצת מוגדלים(‪.‬‬ ‫• ‪Fanconi's anemia‬‬ ‫• ‪dyskeratosis congenital‬‬ ‫ועוד‬ ‫גורמים נוספים‪ :‬קרינה‪,‬‬ ‫זיהום ויראלי‪ ,‬הרעלה‪,‬‬ ‫‪ ,MDS‬הריון‪..‬‬

‫כשל מח עצם משני‬

‫• אנדוקריני‪....HIV ,‬‬

‫‪208‬‬

‫‪ .2‬אנמיה עם רטיקולוציטוזיס‬

‫מחלה‬

‫אטיולוגיה ופתוגנזה‬

‫‪ :transient‬זיהום עם‬ ‫‪← cross-reactivity‬‬ ‫‪ IgM‬פוליקלונליים כנגד‬ ‫‪,EBV) RBC‬‬ ‫‪.(Mycobacteria‬‬

‫‪ :AIHA‬אנמיה המוליטית אוטואימונית‬ ‫‪Warm Type‬‬ ‫בעיה בבקרת תאי ‪ T‬על‬ ‫‪AIHA‬‬ ‫תאי ‪B‬‬ ‫אוטוריאקטיביים‪← .‬‬ ‫מפרישים ‪IgG‬‬ ‫פוליקלונליים כנגד‬ ‫‪ ,RBC‬הפועלים היטב‬ ‫בטמפ' הגוף ← המוליזה‬ ‫בטחול‬ ‫‪ :50-70%‬מחלה‬ ‫אוטואימונית או‬ ‫לימפופרוליפרטיבית‬ ‫השאר אידיופתי‪ .‬בעיקר‬ ‫בנשים‪ ,‬בדר"כ בגיל‬ ‫העמידה‪.‬‬ ‫‪Cold Type‬‬ ‫‪ :chronic‬מחלה‬ ‫לימפופרוליפרטיבית‬ ‫‪AIHA‬‬ ‫)בד"כ( ← נוגדני קור‪:‬‬ ‫)‪(CAD‬‬ ‫‪ IgM‬מונוקלונליים כנגד‬ ‫‪.RBC‬‬

‫‪Paroxysmal‬‬ ‫‪Cold‬‬ ‫‪Hemoglobinuria‬‬

‫‪Drug-Induced‬‬ ‫‪AIHA‬‬

‫• עגבת שניונית או‬ ‫שלישונית‬ ‫• זיהום ויראלי בילדים‬ ‫← נוגדני קור ‪IgG‬‬ ‫•‬

‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬

‫•‬

‫מדדי מעבדה‬

‫אנמיות המוליטיות‬ ‫‪ MCV‬נורמלי ‪ /‬גבוה )בגלל רטיקולוציטים(‬ ‫‪↑ LDH‬‬ ‫בילירובין לא מצומד ↑‬ ‫הפטוגלובין ↓‬ ‫אבחנתי‪) direct Coomb's test :‬בדיקת‬ ‫אגלוטינציה ע"י נוגדנים כנגד ‪ IgG‬ו‪ C3-‬על‬ ‫הכדוריות(‪.‬‬ ‫‪) Indirect Coomb's test‬ב‪ ;60%-‬בסרום(‬

‫מראה המשטח‬ ‫רטיקולוציטים‬ ‫ספירוציטים‬

‫אגלוטינציה‬ ‫בתנאי קור‪,‬‬ ‫‪ 4-18‬מעלות‬

‫במקרים חמורים מאוד‪:‬‬ ‫• המוגלובינוריה – המוגלובין בשתן‪.‬‬ ‫• המוסידרינוריה – תאי אפיתל הטובולי עם‬ ‫ברזל בשתן‪.‬‬ ‫• ‪ direct Coomb's test‬חיובי ל‪C3-‬‬ ‫• מדדי המוליזה )מתונים בסוג הכרוני(‬

‫• מדדי המוליזה חריפה אחרי חשיפה לקור‬

‫•‬

‫קליניקה‬ ‫• סימני אנמיה‬ ‫• צהבת קלה‬ ‫• הגדלת טחול )אצל‬ ‫‪(1/3‬‬ ‫הופעת הסימנים היא‬ ‫אקוטית או איטית‬

‫‪:chronic‬‬ ‫• אנמיה קלה‬ ‫• ‪:acrocyanosis‬‬ ‫בחשיפה לקור‪,‬‬ ‫כאב וכחלון‬ ‫באזורים פריפריים‬ ‫‪:transient‬‬ ‫• אנמיה פתאומית‬ ‫וקשה יחסית‬

‫לאחר חשיפה לקור‪:‬‬ ‫המוגלובינוריה )שתן‬ ‫כהה(‬

‫•‬

‫•‬ ‫•‬ ‫•‬

‫•‬

‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬

‫•‬

‫טיפול ‪ /‬הערות‬

‫‪ IgG‬גורם להמוליזה אקסטרה‪-‬ווסקולרית דרך‬ ‫אופסוניזציה של כדוריות‪ ,‬והפעלת ‪ C3‬שהוא‬ ‫סינרגיסט לשפעול מקרופאגים‪ .‬יעילות‬ ‫התהליכים הנ"ל תלויה‪ :‬בתת‪-‬סוג ה‪1 -IgG-‬‬ ‫מפעיל משלים‪ 3 ,‬נקשר לרצפטור ‪ .Fc‬בכמות‬ ‫הנוגדן ובחוזק הקישור לכדורית‪.‬‬ ‫נוגדני החום לא מגיבים עם )‪Rh(-‬‬ ‫טיפול‪ :‬עירויים‪ ,‬אימונוסופרסיה‪ ,‬כריתת טחול‪,‬‬ ‫פולאט‪anti-CD20 ,‬‬ ‫קשה לתת עירוי מכיוון שמדובר ב‪-‬‬ ‫‪ – panagglutinin‬נוגדן המגיב לכל סוגי הדם‬

‫‪ IgM‬גורם להמוליזה אקסטרה‪ -‬ואינטרה‪-‬‬ ‫וסקולרית דרך אגלוטינציה של כדוריות‪ ,‬והפעלת‬ ‫משלים חזקה‪.‬‬ ‫האגלוטינציה קורית רק בפריפריה‪ ,‬אך ‪ C3‬נשאר‬ ‫צמוד לכדוריות ופועל גם בעומק הגוף‪ .‬רוב‬ ‫ההמוליזה מתרחשת בכבד‪.‬‬ ‫נוגדני הקור ספציפיים לקבוצת הדם ‪ Ii‬אך הם‬ ‫‪panagglutinin‬‬ ‫המחלה קשה יותר ככל שהטמפ' האפוטימלית‬ ‫גבוהה יותר‬ ‫טיפול‪ :‬הימנעות מקור‪ .‬בסוג הכרוני‪ ,‬גם‬ ‫כימותרפיה וטיפול במחלת הרקע‪.‬‬ ‫אפקט ביפאזי‪ :‬בפריפריה‪ IgG ,‬נקשר וגורם‬ ‫לקישור משלים )לא אגלוטינציה(‪ .‬בעומק הגוף‪,‬‬ ‫הוא משתחרר אך יש הפעלת משלים‪.‬‬

‫‪209‬‬

‫מחלה‬

‫מחלות ממברנליות‬ ‫‪hereditary‬‬ ‫‪spherocytosis/‬‬ ‫‪elliptocytosis‬‬

‫מראה המשטח‬ ‫‪ RBC‬קטנים וכהים‪ ,‬ללא‬ ‫חיוורון מרכזי‪.‬‬ ‫באליפטוציטוזיס – צורתם‬ ‫סגלגלה‪.‬‬

‫אטיולוגיה ופתוגנזה‬

‫‪:Heinz bodies‬‬ ‫צברי ‪ Hb‬פגום‬ ‫‪bite cells‬‬ ‫‪ – blister cells‬חור‬ ‫בכדורית‬

‫מוטציות תורשתיות בחלבוני‬ ‫שלד התא ‪ spectrin‬ו‪-‬‬ ‫‪ ← ankyrin‬ממברנה לא‬ ‫יציבה ← במעבר בזרם הדם‬ ‫יש איבוד חלקיקי ממברנה‬ ‫וצורת התא מתעגלת←‬ ‫התייבשות וסטזיס בטחול ←‬ ‫המוליזה‬ ‫‪ – Spherocytosis‬אוטוזומלי‬ ‫דומיננטי‪.‬‬

‫‪paroxysmal‬‬ ‫מוטציה ב‪ PIG-A-‬שמקודד‬ ‫‪nocturnal‬‬ ‫לטרנספראז ← פגם בסינתזת‬ ‫‪ hemoglobinuria‬הגשר הסוכרי אשר מעגן את‬ ‫חלק מחלבוני הממברנה‬ ‫)‪(PNH‬‬ ‫אליה ← על הממברנה‬ ‫חסרים ‪ CD55‬ו‪← CD59-‬‬ ‫רגישות יתר בפני המשלים‪,‬‬ ‫והמוליזה‬ ‫מחלות אנזימטיות‬ ‫מוטציות בגן לאנזים ‪ ,G6PD‬בתאחיזה ל‪-‬‬ ‫‪ t0.5 .X‬של האנזים יורד← נזק חמצוני‬ ‫ושינויים ב‪ Hb ←Hb-‬עובר דנטורציה‬ ‫ואגרגציה‪.‬‬ ‫‪ 2‬סוגים‪ :‬ים‪-‬תיכוני‪ :‬האנזים יציב רק‬ ‫לימים ספורים‪ .‬אפריקאי‪ :‬האנזים יציב‬ ‫יחסית‪.‬‬ ‫נשאות מקנה כנראה עמידות למלריה‬

‫חסר ב‪G6PD-‬‬

‫מדדי מעבדה‬

‫המשך ‪ -‬אנמיות המוליטיות‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬

‫‪) ↑ MCHC‬איבוד מים(‬ ‫‪↑ RDW‬‬ ‫‪ MCV‬נמוך עד נורמלי‬ ‫)בגלל רטיקולוציטוזיס(‪.‬‬ ‫עליה בשבירות‬ ‫אוסמוטית‬ ‫‪ DD‬מ‪:AIHA-‬‬

‫‪ Coomb's test‬שלילי‬

‫אבחנה‪ :‬ע"י ‪flow‬‬ ‫‪ cytometry‬שמזהה את‬ ‫החלבונים החסרים‬

‫• ‪↓ Hb‬‬ ‫• תוצאה נמוכה בבדיקת פעילות‬ ‫האנזים )לא מייד לאחר‬ ‫ההתקף(‬ ‫• אם אין זיהום קשה אז לפני או‬ ‫במהלך המוליזה יש‬ ‫רטיקולוציטוזיס‪.‬‬

‫קליניקה‬ ‫• אנמיה בד"כ קלה‬ ‫)הרטיקולוציטוזיס יכול לפצות‬ ‫לגמרי(‬ ‫• הגדלת טחול‬ ‫• אבני מרה )בגלל בילירובין(‬ ‫יש כמה סוגי משבר‪:‬‬ ‫אפלסטי‪ :‬כשפרווירוס חודר‬ ‫לכדוריות במח העצם‬ ‫מגלובלסטי‪ :‬כשיש ירידה ב‪,B12-‬‬ ‫א"א לייצר רטיקולוציטים‬ ‫המוליטי‪ :‬בעקבות זיהום‬ ‫• המוליזה אינטרה‪-‬ווסקולרית‬ ‫כרונית בתוספת ארועים אקוטיים‬ ‫← המוגלובינוריה‬ ‫• ארועים תרומבוטיים‬ ‫• נטייה לפאנציטופניה‪.‬‬

‫טיפול ‪ /‬הערות‬ ‫טיפול‪:‬‬ ‫• מתן פולאט‬ ‫• כריתת טחול )עם ‪(Pneumovax‬‬ ‫• כריתת כיס מרה במקרה הצורך‬

‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬

‫טיפול תומך‪ :‬מתן ברזל ופולאט‪,‬‬ ‫עירויים‬ ‫נוגדנים ל‪C5-‬‬ ‫השתלת מח עצם‬ ‫מדובר במוטציה נרכשת בתאי אב‬ ‫המטופויטיים‪ ,‬שפוגעת גם בשאר‬ ‫השורות‬ ‫חשיפה לתרופה‪ :‬אנמיה המוליטית‪ ,‬שתן כהה‪ ,‬צהבת‪ .‬ים תיכוני← רוב התאים‬ ‫נפגעים‪ .‬אפריקאי‪ ← :‬רק הזקנים מתים‪ ,‬ולכן המחלה מוגבלת‪.‬‬ ‫זיהום‪ :‬בד"כ המוליזה קלה‪ .‬אם אין רטיקולוציטוזיס ההחלמה איטית‪.‬‬ ‫סיבות נוספות‪ :‬חשיפה לפול‪ ,‬המוליזה תמידית ) ‪Hereditary nonspherocytic‬‬ ‫‪ ,hemolytic anemia‬נדיר(‪ ,‬המוליזה פיזיולוגית של הילוד – צהבת קשה יותר‪.‬‬

‫‪210‬‬

‫• ספירוציטים‬ ‫• ‪Target cells‬‬

‫מראה המשטח‬ ‫אטיולוגיה ופתוגנזה‬ ‫מחלה‬ ‫המוגלובינופתיות‬ ‫תאי חרמש‪:‬‬ ‫‪β‬‬ ‫מוטציה רצסיבית אוטוזומלית בגן לשרשרת‬ ‫מוארכים‬ ‫← ‪ ,HbS‬העובר פולימריזציה ויוצר משקעים‬ ‫וכהים‬ ‫שפוגעים בממברנה ובמעברי היונים )מעוכב ע"‬ ‫‪ ;HbF‬גורם לדהידרציה( ← קיבוע הצורה החרמשית‬ ‫← המוליזה וחסימת כלי דם קטנים וגדולים )תחילה‬ ‫ע"י רטיקולוציטים‪ ,‬אח"כ ע"י תאי חרמש‪ .‬מתווך‬ ‫ע"י לימפוציטים וציטוקינים‪ (.‬נשאות מקנה כנראה‬ ‫עמידות למלריה‪.‬‬ ‫תמונה קלינית דומה מתקבלת אם הגנוטיפ הוא‬ ‫‪.HbS/HbC‬‬

‫‪HbC disease‬‬

‫אנמיה חרמשית‬

‫‪sickle thalassemia‬‬

‫מוטציה דומה לזו של‬ ‫אנמיה חרמשית‪ ,‬רק‬ ‫גורמת להחלפת חומצת‬ ‫אמינו אחרת‬ ‫גנוטיפ ‪ HbS/ β0‬או‬ ‫‪ HbS/ β+‬ולכן התמונה‬ ‫וריאבילית‪.‬‬

‫מדדי מעבדה‬ ‫• ‪↑ MCV‬‬ ‫)חוסר פולט‬ ‫שניוני?(‬ ‫• רטיקולוציטוז‬ ‫יס‬ ‫צריך‬ ‫אלקטרופורזה‬ ‫לאבחון נשאים‬ ‫או שילובים עם‬ ‫המוגלובינופתיות‬ ‫אחרות )כמו‬ ‫‪(HbC‬‬ ‫• ‪↓ Hb‬‬ ‫• ‪ MCV‬נמוך‬ ‫בהטרוזיגוט‬

‫קליניקה‬ ‫נשא הטרוזיגוטי‪ :‬בד"כ אסימפטומטי‪.‬‬ ‫ספירה ומשטח תקינים‪ .‬במקרים נדירים‬ ‫יש בעיות כליה‪ ,‬אוטם בטחול בגבהים‬ ‫הומוזיגוט‪:‬‬ ‫• אנמיה כרונית )‪(Hb 6-8‬‬ ‫• פיגור גדילה‬ ‫• רגישות לזיהומים‪ ,‬מוות בילדים‪,‬‬ ‫בעיקר בחיידקים בעלי קפסולה‬ ‫• בעיות עצם )בגלל אריתרופויזה(‬ ‫• נזקי ‪ ← vaso-occlusion‬תסמונת‬ ‫נפרוטית‪ ,‬כיבים בעור‪ ,‬רטינופתיה‪,‬‬ ‫‪ ,CVA‬ראומטיזם‪,‬‬ ‫• אבנים במרה בגלל המוליזה כרונית‪.‬‬ ‫• לעיתים הטחול חדל מלתפקד‪.‬‬ ‫הגדלת טחול בהומוזיגוט‬

‫שילוב בין התופעות של שתי המחלות‪ :‬סימני אריתרופויזה מוגברת‪ ,‬המוליזה‬ ‫וחסימות כלי דם עם טחול מוגדל‪.‬‬

‫טיפול ‪ /‬הערות‬ ‫במשבר כאב‪ :‬נוזלים‪ ,‬אנלגזיה‪ ,‬סטרואידים‪ ,‬לא לתת‬ ‫עירוי אלא באנמיה קשה‪ ,‬לא לתת חמצן אלא אם יש‬ ‫היפוקסמיה‪ .‬במשבר של איבר‪ :‬לחפש זיהום ולתת‬ ‫אנטיביוטיקה עבור חום‪ ,‬החלפת דם )עירוי רגיל יגרום‬ ‫ל‪ NO,(hyper-viscosity-‬להרחבת כלי דם‪Acute .‬‬ ‫‪ –Chest Syndrome‬צילום חזה לבן‪ ,‬דיפוזי‪ ,‬דו צדדי‪.‬‬ ‫)המנגנון הוא אולי תסחיפים של שומן של מח העצם(‬ ‫תמיכה נשימתית‪.‬‬ ‫טיפול כרוני‪ :‬טיפול ספציפי לאיבר הפגוע‪ ,‬החלפת דם‬ ‫כרונית‪ – hydroxyurea ,‬מפריע למחזור התא ומעודד‬ ‫ייצור ‪ ,HbF‬שמונע אגרגציית ‪ .Hb‬אולי יש לו מנגנונים‬ ‫נוספים לא ידועים‪ .‬השתלת מוח עצם לא עושים
‬ ‫גורם לבעיות נוירולוגיות‪.‬‬

‫מצב די שכיח בישראל‬

‫הגישה לאנמיה המוליטית‪:‬‬ ‫‪ :Extrinsic hemolytic anemia‬התקפה ע"י נוגדנים עצמיים או נרכשים )למשל בעקבות עירוי דם(‪ .‬זיהומים ‪ -‬למשל מלריה‪ .‬טוקסינים ‪ -‬למשל ארסים של נחשים מסויימים‪.‬‬ ‫נזק חימצוני ‪ -‬למשל כתוצאה מטיפול תרופתי‪ .‬טראומה מכנית לכדורית ‪ -‬למשל ‪ (Microangiopathic hemolytic anemia) MAHA‬שגורמת לשבירת כדוריות דם אדומות שהם‬ ‫עוברים בכלי דם קטנים מסיבות שונות )למשל ‪.(DIC‬‬

‫•‬

‫סימני המוליזה‪:‬‬

‫•‬

‫ספירת רטיקולוציטים‪ – Absolute reticulocyte count .1 :‬מכפילים את אחוז הרטיקולוציטים במספר הכדוריות האדומות‪.Absolute retic count = % Retics .‬‬ ‫‪X RBC‬במצב נורמאלי אחוז הרטיקולוציטים הוא ‪ 1%‬וספירת הכדוריות היא ‪ 5‬מיליון למ"מ מעוקב כך שהמספר האבסולוטי של הרטיקולוציטים הוא כ‪) 50,000-‬טווח‬ ‫נורמאלי ‪ - Reticulocytosis .(25,000-75,000‬מעל ל‪ 100,000-‬תאים‪ .‬יש לתקן משוואה זו ולחלקה ב‪ ;Maturation Time Correction) 2 -‬תיקון ע"פ ההמטוקריט וזמן‬ ‫שהותו של הרטיקוליציט במח העצם ובדם(‪ .RPI= % Retics X hematocrit / 45 – Reticulocyte Production Index .2 .‬אחוז הרטיקולוציטים נקבע ביחס‬ ‫לכדוריות האדומות‪ .‬אולם במצבים של אנמיה יש פחות כדוריות‪ .‬לשם כך מכפילים את ההמטוקריט שקיבלנו בספירת הדם לחלק ל‪) 45%-‬ההמטוקריט הנורמאלי(‪.‬גם כאן‬ ‫מחלקים ב‪ .(Maturation Time Correction) 2-‬באופן נורמאלי ‪ RPI‬של ‪ 1‬הוא נורמאלי‪ .‬ו‪ RPI -‬מעל ‪ 2‬נחשב בהגדרה ל‪.Reticulocytosis-‬‬ ‫‪increased LDH and reduced haptoglobin- 90% specific for diagnosis of hemolysis‬‬ ‫‪Normal LDH and haptoglobin>25mg/dL – 92% sensitive for ruling out hemolysis‬‬

Yes

Peripheral blood smear examination Schistocytes

Coombs test

“Bite cells”, Hienz bodies Oxidative Damage

Disorders of Hexose monophosphate shunt and Gluthatione metabolism G6PD def :Screening test (Motulsky) or Enzyme level determination Other Enzymes level

•

Hemoglobinopathies

Hb electrophoresis: Unstable hmoglobin

Enzymopathies

Disorders of Glcuse metabolism e.g. Pyruvat kinase def

Peripheral blood smear examination

Hereditary Hemolytic Anemia

Spherocyte /Elliptocytes/ stomatocytes

Osmotic Fragility SDS/Page gel electrophoresis of membrane proteins

Membranopathy

Normal

.Hemosiderinura .Hemoglobinuria .‫ המוגלובין לא קשור‬.(‫מצומד‬-‫בילירובין לא ישיר )לא‬

Negative

PNH

Positive

Flow-cytometry for PNH Negative

Coombs neg

Autoimmune hemolytic anemia

Positive

Not Present

Acquired Hemolytic Anemia

Present

No

TTP/HUS

Negative

Work-up for DIC

Valvular prosthesis ?

MAHA associated with defective valve Positive

DIC

AIHA ?

211

‫נויטרופילים‬

‫התא הנפוץ בין התאים הלבנים )‪ 50-70%‬מכלל הספירה הלבנה(‪ .‬קו ההגנה הראשון של המערכת החיסונית בעיקר בפני חיידקים ופטריות‪ .‬מקורו בשורה המילואידית‪ .‬מושפע במיוחד‬ ‫מ‪ CSF-GM -‬ויותר ספציפי ממנו – ‪ .CSF-G‬משלב המטא‪ -‬מיילוציט אין יותר חלוקה אלא רק דיפרנציאציה‪.‬‬ ‫הרג – ע"י איחוי הפאגוזום עם‬ ‫בליעה‬ ‫פגיעה באחת או יותר מיכולות אלה תנועה )‪ (CHEMOTAXIS‬כנגד מפל הדבקות )‪ (ADHESION‬לדופן תא‬ ‫גרנולות המכילות אנזימים‬ ‫האנדותל ולצורך מעבר דרך דופן כלי )‪.(PHAGOCYTOSIS‬‬ ‫תביא לפגיעה פונקציונלית בתפקוד ריכוזים כימי של ציטוקינים‬ ‫לפירוק מרכיבי המיקרואורגניזם‬ ‫הנויטרופיל‪.‬‬ ‫המופרשים ע"י גורמי המערכת‬ ‫הדם )‪ ,(DIAPEDESIS‬או לצורך‬ ‫הנתקף וייצור רדיקלים חמצניים‬ ‫החיסונית או רעלנים המופרשים ע"י‬ ‫הידבקות לדופן המיקרואורגניזם‪.‬‬ ‫לצורך השמדתו‬ ‫מיקרואורגניזמים‪.‬‬ ‫הפרעות כמותיות‪:‬‬ ‫ראשונית )משפחתית – סופר נדירה( או כחלק מתהליך מיילופרוליפרטיבי‪ .‬לתאים בשלים שני מקורות רזרווה זמינים מרכזיים‪ .1 :‬מח העצם‪ .2 .‬דפנות כלי הדם ) ‪MARGINAL‬‬ ‫‪ .(POOL‬שיחרור נויטרופילים מרזרוות אלו נקרא ‪ SHIFT NEUTROPHILIA‬בו לרוב לא ימצאו יותר מ ‪ 20000 – 15000‬תאים לבנים לממ"ק בספירת הדם ומצב זה הוא‬ ‫תגובתי לרוב לסטרס כמו בהלה‪ ,‬מאמץ גופני‪ ,‬הזרקת אדרנלין וכ"ו‪ .‬אם מצב הסטרס נמשך תחל יצירה של תאים נוספים ואז נקבל ‪ LEFT SHIFT‬עם מציאת צורות צעירות‬ ‫יותר )בעיקר ‪ ( BAND‬במשטח הדם‪.‬‬ ‫נויטרופיליה אמיתית מופיעה ברוב המקרים בזיהומים חיידקיים )ולעיתים גם פטריתיים( ולעיתים מגיעה לספירות גבוהות )קלאסי בפנאומוניה פנאומוקוקלית(‪ .‬לפעמים‬ ‫הספירה היא גבוהה מאד )‪ – (leukemoid reaction‬מעל ‪ 50-60000‬תאים‪ .‬מצב זה טיפוסי לפרטוסיס בילדים ובפסאודוממברנוקוליטיס במבוגרים‪ .‬העדר נויטרופיליה מכוונת‬ ‫אך לא מאבחנת לזיהומים ויראליים וזיהומים חידקיים כמו ‪ ,TB‬טייפואיד פיבר‪ .‬יש לזכור כי אנשים מבוגרים לא תמיד מצליחים ליצור נויטרופיליה בתגובה לזיהום ועל כן‬ ‫כעדר לויקוציטוזיס אינו שולל ספסיס‪.‬‬ ‫גורמים נוספים‪ :‬מחלה לא זיהומית הגורמת ל ‪) STRESS‬כמו ‪ ,MI‬התקף אסטמה וכ"ו(‪ .‬תרופות )סטרואידים‪ ,‬אדרנלין‪ .(ATRA, G-CSF, GM-CSF ,‬גירוי של מח העצם‬ ‫)אנמיה המוליטית או דימום אקוטי(‪ .‬גידולים )המטולוגיים ולא‪ -‬המטולוגיים(‪ .‬אספלניה‪. Sweets syndrome .‬‬ ‫לרוב משנית ויכולה לנבוע מחסר ביצירה‪ ,‬הרס מוגבר‪ ,‬יצירה לא אפקטיבית או ‪ .shift‬קיימת באוכלוסיות אתניות "פסאודונויטרופניה" – בתימנים‪ ,‬אתיופים וערבים כהי עור‪.‬‬ ‫מידת הנויטרופניה היא בקורלציה ברורה לסיכון לזיהום‪ .‬ההגדרה נעשית עפ"י ה ‪ = (absolute neutrophil count) ANC‬נויטרופילים ‪ +‬בנד‪ .‬נויטרופניה קלה מוגדרת בין ‪1000‬‬ ‫ל ‪ 1500‬תאים לממ"ק‪ .‬בינונית בין ‪ 1000‬ל ‪ 500‬וקשה – מתחת ל‪ .500‬הסיכון לזיהום בחולה עם פחות מ ‪ 100‬נויטרופילים הוא ‪ % 80‬תוך שבועיים ו ‪ 100%‬תוך שלושה שבועות‪.‬‬ ‫הסיבות הקונגניטליות לנויטרופניה הינן נדירות‪ ,‬למשל‪ ,‬הנויטרופניה הציקלית‪.‬‬ ‫הסיבות הנרכשות נפוצות מאד‪ :‬במקום הראשון הזיהומים‪ ,‬במיוחד הויראליים ואחריו איאטרוגני ע"י תרופות וכימותרפיה לגידולים המטולוגיים )וגם לא המטולוגיים(‪.‬‬ ‫קלוזפין‪ ,‬מתימזול או ‪) PTU‬אנטיטירואידלי בהיפרטירואידיזם(‪ ,‬כלורמפניקול ודיפירון )אופטלגין(‪ .‬נויטרופניה קיימת באופן קלאסי בחסר ויטמין ‪ 12B‬וב ‪.MDS‬‬ ‫הפרעות איכותיות‬ ‫אנומליות‬ ‫אינם הגורם לפגיעה אלא רק עוזרים באבחנה של מצבים שונים‪ .‬בחסר ויטמין ‪ 12B‬ניתן לראות היפרסגמנטציה אך לדבר אין משמעות באשר לתפקוד הנויטרופיל‪.‬‬ ‫מורפולוגיות‬ ‫‪ – Pelger- Huet -anomaly‬שינוי היכול להיות מולד )לא תמיד עם משמעות( אך לרוב מופיע כליווי ליצירה לא תקינה של נויטרופילים כמו ב ‪.MDS‬‬ ‫אינן פוגעות באופן ישיר בנויטרופילים‪ .‬חסרים בחלבוני הפלזמה )אימונוגלובולינים ‪ /‬משלים( פוגעים בתפקוד הנויטרופיל‪ :‬ביכולת הבליעה והזיהוי‪.‬‬ ‫אנומליות הומורליות‬ ‫אנומליות פונקציונליות מחלות נדירות המופיעות בילדות‪ .‬ביטוין הקליני הוא בזיהומים חוזרים ברקמות רכות ודרכי הנשימה‪.‬‬ ‫פגיעות ב ‪respiratory burst‬‬ ‫מחלה רציסיבית‪ .‬לרוב ‪ XL‬אשר בעבר היתה מביאה למות בעשור הראשון וכעת‪ ,‬עם טיפול תומך ניתן להגיע לגיל המבוגר‪ .‬פגיעה בייצורו של האנזים הראשון במערכת – ה‬ ‫‪. NADPH oxidase‬הכתוצאה אין יצירת סופראוקסיד ויש ירידה משמעותית ביכולת להרוג חידקים‪ .‬על חידקים אשר מפרישים ‪ 2O2H‬ניתן להתגבר אך אלו שיש להם‬ ‫קטאלאז‪ ,‬כמו סטאפ אאוריוס‪ ,‬אנטרובקטריצאה ופטריות מהווים בעיה‪ .‬יכולת הבליעה נשמרת אבל יכולת ההרג נפגעת ונוצרות גרנולומות‪ .‬החולים עם הזמן נפגעים‬ ‫מהזיהומים החוזרים ולבסוף מתים‪ ,‬לרוב מזיהום קשה פטרייתי של אספרגילוזיס‪.‬‬ ‫האבחון נעשה ע"י מדידת ה ‪ respiratory burst‬או בצביעת ‪NBT‬‬ ‫הטיפול‪ :‬בזיהום אקוטי – באופן אגרסיבי ע"י מתן פאראנטרלי של אנטיביוטיקה וניקוז אבצסים‪ .‬באופן כרוני – ע"י אנטיביוטיקה מניעתית לחידקים )רספרים( ופטריות‬ ‫)ממשפחת הקונזולים( ומתן אינטרפרון גמא באופן קבוע‪ -‬אשר ככל הנראה גורם לשפעול מנגנוני הרג אלטרנטיביים‪.‬‬

‫נויטרופיליה‬

‫נויטרופניה‬

‫‪CGD‬‬

‫‪212‬‬

‫‪213‬‬

‫‪G6PD‬‬ ‫צריך חסר כמעט מלא והתמונה הקלינית דמוית ‪ .CGD‬המצב נדיר ככל הנראה בשל זמן מחצית החיים הקצר של הנויטרופיל )‪ 6-7‬שעות( לעומת כדורית הדם אדומה‪.‬‬ ‫חסר‬ ‫הינו מצב שכיח למדי באוכלוסיה )‪, ,(1:2000‬תורשה ‪ ,AR‬ואף יכול להיות נרכש )במחלות מילו ולימפופרוליפרטיביות(‪ .‬יש חסר של מילופראוקסידז שמקטלז מעבר‬ ‫‪MPO‬‬ ‫‪ H2O2‬ללח' היפו כלורית שהיא טוקסית‪ .‬עם זאת‪ ,‬בשל מנגנוני הרג מוקדמים יותר ע"י הרדיקלים החמצנים הוא אינו גורם בעל משמעות קלינית אלא אם ישנה פגיעה‬ ‫אחרת נוספת בתפקוד הנויטרופיל בשל מחלה נרכשת )יצויין בהמשך(‪ .‬הדוגמא הקלאסית ‪ :‬סכרת!‬ ‫האבחנה – ע"י צביעות לפראוקסידאז או מבחני פעילות האנזים‪.‬‬ ‫פגיעות באדהזיה ובכמוטקסיס‬ ‫‪LAD= Leukocyte Adhesion Deficiency‬‬ ‫‪LAD-1‬‬ ‫מחלה נדירה בשל פגיעה באינטגרין בטא ‪(CD18) 2‬ומאופינת בזיהומים בעיקר פסאודומונס‪ ,‬בעיה בריפוי פצעים ולויקוציטוזיס מרשים – עד ‪ 100,000‬ספירה לבנה‪.‬‬ ‫‪LAD-2‬‬ ‫בשל חסר ‪ GDF fucose transporter-1‬שבנוסף לקליניקה לעיל מאופיין בקומה נמוכה‪ ,‬ופגיעה קוגניטיבית‪ .‬כתוצאה מהפרעת האדהסיה יש פגיעה ביכולת הכמוטקסיס‪.‬‬ ‫לעיתים המחלה מופיעה בגיל צעיר מאד עם זיהומים קשים והריפוי – בהשתלת מח עצם‬ ‫‪Hyper IgE‬‬ ‫מאופינת בזיהומים חוזרים )סינופולמונרי ועור( ובאבצסים "קרים" ‪ ,‬דרמטיטיס מגיל צעיר ובמעבדה ניתן למצוא רמות מאד גבוהות )פי ‪ (10‬של ‪ . IgE‬מאפיינים‬ ‫קליניים נוספים הם קומה נמוכה‪ ,‬תוי פנים גסים ונטייה לשברים חוזרים‪ .‬הכמוטקסיס מופרע ככל הנראה ע"י הפרשת גורם עיקוב ע"י הנויטרופילים כתוצאה‬ ‫‪Syndrome‬‬ ‫מכך‪ .‬החידקים הנפוצים הנם סטאפ אאוריוס והמופילוס‪ ,‬והטיפול – מניעתי בעיקרו ויש דיווחים שוב על אינטרפרון גמא כטיפול מונע תומך‬ ‫)‪(Job’s‬‬ ‫בפגיעה בכל השורה הלבנה וביניהם גם בנויטרופיל‪ .‬הילדים סובלים מאלביניזם )פגיעה במלנוציטים(‪ ,‬פגיעה נוירולוגית‪ ,‬וזיהומים חוזרים בשל פגיעה הן‬ ‫‪Chediac‬‬ ‫בפאגוציטוזיס והן בכימוטקסיס‪.‬‬ ‫‪Higashi‬‬ ‫הגן הפגום ‪ LYST ,‬שמו‪ ,‬מופה ואופיין לכרומוזום ‪ .13‬מורפולוגית היא קלה לזיהוי בשל גרנולות ענק בציטופלזמה ‪.‬‬ ‫‪Syndrome‬‬ ‫הילדים ששורדים את העשור הראשון לחיים – בד"כ מפתחים תמונה המופגוציטארית עם פאן ציטופניה קשה )‪ (accelerated phase‬ונפטרים‪ .‬הטיפול הוא‬ ‫לזיהומים ומניעת ויש דווחי מקרה על הצלחה טיפולית ב ‪.BMT‬‬ ‫אנומליות‬ ‫מחלות מיילופרוליפרטיביות )‪ (MDS ,CML ,AML‬ולימפופרוליפרטיביות )פגיעה במרכיבים ההומוראליים(‪ .‬סכרת ובעיקר היפרגליקמיה לא נשלטת‪ .‬צירוזיס‪.‬‬ ‫פונקציונליות‬ ‫פגים‪ .‬כויות‪ .‬זיהום כרוני‪ .‬תרופות‪.‬‬ ‫נרכשות‬

‫טרומבוציטופניה‬

‫לניתוח קיסרי צריך לפחות ‪ 50‬אלף טסיות‪ ,‬לכן השאיפה להביא לרמה הזאת לקראת‬ ‫הלידה‪.‬‬ ‫סטרואידים – אפשר לתת בהיריון‪ – IVIg .‬גם טיפול טוב‪ .‬נדיר להגיע לספלנקטומיה‬ ‫אבל זה לא ‪ .CI‬לא נותנים דיכוי חיסוני )טרטוגני(‪.‬‬

‫טיפול ‪ /‬הערות‬ ‫קליניקה‬ ‫מעבדה‬ ‫אטיולוגיה‬ ‫מחלה‬ ‫)‪ :Immune thrombocytopenia purpura (ITP‬אחת הסיבות השכיחות ביותר לתצ"פ נרכשת‪ .1:10,000 .‬גיל ‪ 3-5‬וגיל ‪) 20-30‬פי ‪ 3‬בנשים(‪ .‬נובעת מנוגדנים עצמיים הנקשרים ל‪
gp IIb/IIIa-‬‬ ‫הטסיות הקשורות לנוגדנים מפונות במחזור הדם ונהרסות בטחול‪.‬‬ ‫במשטח‬ ‫מחלה כרונית‪ ,‬ממושכת‪ ,‬לפעמים חוזרת‬ ‫קו ‪ :I‬סטרואידים )פרדניזון ‪ 1‬מ"ג לק"ג(‪ .‬רק ‪ 10%‬מגיבים היטב; ‪ 10%‬עמידים לסטרואידים; הרוב תלויי‪-‬‬ ‫‪ ITP‬ראשונית‬ ‫ונשנית לאורך החיים‪.‬‬ ‫פריפרי‪:‬‬ ‫סטרואידים‪ .‬טיפול זמני‪.‬‬ ‫)אידיופתית( ו‪-‬‬ ‫טסיות‬ ‫פטכיות‪ ,‬פורפורות ואכימוזות במהלך של‬ ‫שאיפה טיפולית‪ :‬ספירה המוסטטית מעל ‪ 20‬אלף‪ .‬מעל ‪ 30‬אלף אין צורך בטיפול אם אין דמם‪.‬‬ ‫כחלק‬ ‫‪ITP‬‬ ‫גדולות‪.‬‬ ‫מספר ימים‪ .‬בספירה ‪ 30-50‬אלף ‪ -‬נטייה‬ ‫קו ‪ .IVIg :II‬ג' לק"ג ליום במשך יומיים ברציפות‪ .‬אפשר לחזור על הטיפול כל עשרה ימים עד שלושה‬ ‫ממחלה‬ ‫מוגברת לדמם במשך השבועות וחודשים‪.‬‬ ‫בבדיקת מוח‬ ‫סיסטמית‪:‬‬ ‫שבועות‪ .‬כ‪ 85%-‬מגיבים ומעלים טסיות עד ‪ 75‬אלף ויותר‪ .‬בדומה לסטרואידים מפחית פינוי הטסיות בטחול‬ ‫העצם‪ :‬הגדלת בספירה > ‪ - 10,000‬דימום עורי נרחב‪ ,‬דימום וגם מתחרה על אתר הקשירה שלהן במקרופגים‪ .‬אין ת"ל למעט מיעוט של חולים שסובלים ממנינגטיס‬ ‫‪ ;SLE‬מחלות‬ ‫מספר המגה‪-‬‬ ‫מריריות‪ ,‬אף וחניכיים‪ ,‬המטוריה‪ ,‬הגברה של‬ ‫אספטי או כאבי ראש‪ .‬יקר‪ .‬זמני‪ .‬אנטי‪ – D-‬ניתן לחולים ‪ .Rh+‬אינדיקציות לנוגדנים‪ :‬א‪ .‬מצבי חירום –‬ ‫ל"פ )כולן‪ ,‬אך‬ ‫דמם המחזור‪ ,‬ולפעמים ֶמ ֶלנָה )=דמם‬ ‫קריוציטים‪,‬‬ ‫דימום פעיל מסכן חיים‪ ,‬חולה שצריך לעבור הליך כירורגי דחוף‪ .‬ב‪ .‬מועמדות לכריתת טחול או להליך‬ ‫במיוחד ‪;(CLL‬‬ ‫אחרות‬ ‫שורות‬ ‫חיים‬ ‫מסכני‬ ‫דימומים‬ ‫(‪.‬‬ ‫העיכול‬ ‫ממערכת‬ ‫כירורגי אחר‪ .‬ג‪ .‬חולים שלא יכולים לעבור ספלנקטומיה‪ .‬ד‪ .‬עמידות לשאר הקווים הטיפוליים‪ .‬ה‪ .‬חולות‬ ‫‪;GVHD‬‬ ‫תקינות‬ ‫)מוח‪ ,‬אברים פנימיים( נדירים מאוד‪ .‬חולים‬ ‫בהיריון שרוצים להביא אותן ללידה עם טסיות תקינות )התרופות האחרות טרטוגניות(‪ .‬ו‪ .‬בזמן המתנה‬ ‫תסמונות א"א‬ ‫)ניסיון פיצוי(‪ .‬עם ספירות < ‪ 50‬אלף מאובחנים פעמים‬ ‫לתגובה לתרופה אחרת כי החולה ממשיך לדמם‪.‬‬ ‫אחרות‬ ‫ספירת טסיות רבות באופן מקרי‪ ,‬ולעיתים אינם מגלים‬ ‫קו ‪ :III‬כריתת טחול‪ .‬המועדף בשלב בכרוני‪ .‬רמה המוסטטית יציבה ב‪ 85%-‬מהחולים‪ 25% .‬עלולים לעשות‬ ‫)מיאסתניה‪,‬‬ ‫‪.‬‬ ‫‪ 5-20‬אלף‬ ‫‪.‬‬ ‫לדמם‬ ‫נטייה‬ ‫רילפס תןך ‪ 5-10‬ש'‪ .‬לחסן בפנאומווקס‪.‬‬ ‫היפר‪-‬‬ ‫בדרך כלל‬ ‫אבחנה‪ ITP :‬ראשוני – בשלילה‪.‬‬ ‫אם הטיפול נכשל
‪ ITP‬כרוני בו מטפלים בדיכוי חיסוני כמו כ"ת‪ ,‬וינקריסטין‪ ,‬אימורן‪ ,‬ציקלופוספאמיד‪.‬‬ ‫תירואידיזם(;‬ ‫השורות‬ ‫‪ :DD‬תצ"פ משפחתית‪ ,‬משנית למחלה‬ ‫זיהום וירלי‬ ‫האחרות‬ ‫‪ – danazole‬אנדרוגן מוחלש‪ :‬המנגנון אינו ברור ויש ת"ל‪ .‬מנסים גם ‪) CSA‬אינו מוכח(‪ .‬מבטרה )נוגדן כנגד‬ ‫אחרת‪ ,‬היפרספלניזם‪ ,‬תרופות‪MDS ,‬‬ ‫‪.‬‬ ‫תקינות‬ ‫)‪,HCV ,HIV‬‬ ‫‪..(CD20‬‬ ‫‬‫פסאודו‬ ‫"‬ ‫‪.‬‬ ‫)בדיקת מוח העצם( לשלול ‪HIV‬‬ ‫‪.(EBV ,CMV‬‬ ‫טיפול במצב חירום )דימום פנימי ‪ /‬דימום מוחי ‪ /‬דימום מפושט בעור ובריריות(‪ :‬להפסיק גורמי סיכון‬ ‫שלול‬ ‫ל‬ ‫תצ"פ"‪ :‬אם אין נטייה לדמם יש‬ ‫נוספים‪ :‬אספירין‪ ,‬קלקסן וכו'‪ .‬השתלטות על הל"ד למניעת דימום מוחי‪ .‬להימנע ממתן טסיות כי פעמים‬ ‫את‬ ‫סופר‬ ‫קלמפינג של הטסיות )הקולטר לא‬ ‫רבות הוא מחמיר את ה‪ ITP-‬אך בלית בררה נותנים‪ .‬סטרואידים במינונים גבוהים ‪ IVIg .IV‬במינון גבוה‬ ‫הצברים( חזרה על הספירה בהפרין או‬ ‫שלושה ימים ברציפות‪ .‬תרופות אנטיפיברינוליטיות‪ .‬במצבים נדירים – כריתת טחול דחופה‪.‬‬ ‫‪.‬‬ ‫בציטרט‬ ‫‪ 80%‬מבריאים לבד‪ .‬מטפלים בספירה מתחת לעשרים אלף‪ ,‬גם בגלל סכנה של דימום מוחי‪ ,‬שמסוכן עוד יותר‬ ‫באבחנה‬ ‫ברוב המקרים‬ ‫מחלה חריפה‪ ,‬לרוב ‪ .self limited‬בדרך‬ ‫בילדים‪ ,‬וגם על מנת למנוע התפתחות מחלה כרונית‪.‬‬ ‫משנית למחלה‬ ‫טיפוסית ושלילת כלל יש הופעה פתאומית של פורפורה‬ ‫אפשרויות‬ ‫וירלית‬ ‫‪ IVIg‬הוא טיפול מועדף‪ :‬עוזר להעלות טסיות עד לריפוי הספונטני‪ ,‬אין ת"ל ארוכות טווח‪ ,‬פעמים רבות קו‬ ‫ונטייה חדשה לדמם‪ .‬יש דימומים תוך‬ ‫אחרות‪ ,‬נמנעים‬ ‫מוחיים בשכיחות חצי עד אחד אחוז‪ 15% .‬ראשון‪ .‬גם סטרואידים‪ .‬טסיות – רק כשחייבים‪.‬‬ ‫מבדיקת מוח‬ ‫בילדים המעטים שמגיעים למצב כרוני – קווים טיפוליים דומים למבוגרים‪ .‬משתדלים להימנע מכריתת‬ ‫עם טחול מוגדל‪ ,‬חלקית בגלל המחלה‬ ‫עצם‪.‬‬ ‫טחול עד גיל ‪.4‬‬ ‫הווירלית המשרה‪.‬‬ ‫‪ 1-2‬לאלף‬ ‫חולות עם ‪ ITP‬כרוני בהיסטוריה עוברות החמרה בזמן ההיריון‪ .‬הנוגדנים לטסיות‬ ‫הריונות‪.‬‬ ‫עוברים את השליה‪ ,‬לכן פעמים רבות הילדים עם תצ"פ קשה ויש להביא בחשבון‪,‬‬ ‫בעיקר לקראת מניפולציות בלידה – סכנה לדימום תוך‪-‬מוחי‪.‬‬ ‫‪ 4% :DD‬מהנשים סובלות מתצ"פ הריונית בשליש שלישי עם ספירה מעל ‪ 75‬אלף =‬ ‫לא משמעותי; ‪ ITP‬רגיל; פרקלמפסיה )תסמונת ‪.vWD ;(HELP‬‬

‫‪ ITP‬מבוגרים‬

‫‪ ITP‬ילדים‬

‫‪ ITP‬בהריון‬

‫‪214‬‬

‫‪215‬‬

‫הפסקת כל טיפול בהפרין‪ .‬אפילו השטיפה של ליינים בהפרין! אם‬ ‫הסיבה החשובה והשכיחה ביותר בחולים‬ ‫מצב פרדוקסלי של תצ"פ עם נטייה לתרומבוזיס‪ .‬חולים מאושפזים‬ ‫החולה חייב נגידת קרישה יש לתת תרופות אלטרנטיביות‪ -‬מעכבי‬ ‫מאושפזים של תצ"פ אימונית‪ .‬שכיח מאוד שמפתחים תצ"פ של פחות מ‪ 50-‬אלף או שירד להם לפחות מ‪50%-‬‬ ‫מספירה התחלתית‪ .‬מתחיל ‪ 5-10‬ימים לאחר תחילת הטיפול‬ ‫תרומבין ישירים )‪anti Xa ,(hirudin bivalirudin argatroban‬‬ ‫אחרי ניתוח‪ .‬משרה היווצרות נוגדני ‪IgG‬‬ ‫בהפרין‪ .‬בחולים שנחשפו להפרין בשלושת החודשים האחרונים יכול‬ ‫)‪ .(danaparoid‬לא נותנים ‪ LMW‬הפרין‪ .‬נותנים קומדין רק בשלב‬ ‫נוגדי קומפלקס הפרין‪ ,PF4-‬המשפעלים‬ ‫להופיע גם מוקדם יותר‪ .‬ב‪ 50%-‬מהחולים תופעות של קרישים גם‬ ‫טסיות וגורמים גם לייצור תרומבין‪ .‬חלק‬ ‫מאוחר לאחר שהספירה תתאושש‪ .‬אם נוטל קומדין ואז מאובחן ‪HIT‬‬ ‫ורידיים וגם עורקיים‪ .‬נקרוזיס באזורי הזרקת הפרין בעור‪ .‬אבחנה‪:‬‬ ‫של‬ ‫מהתצ"פ נגרמת על ידי צריכת יתר‬ ‫– הטיפול הוא ויטמין ‪ .K‬משתדלים לא לתת טסיות‪ ,‬אלא אם יש‬ ‫על ידי נוגדני ‪ – HIT‬מאד רגיש אך לא ספציפי‪.‬‬ ‫הטסיות ליצירת קרישים וחלק על ידי‬ ‫דימום שמחייב‪.‬‬ ‫הרס מושרה הנוגדנים ע"י מאקרופאג'ים‬ ‫מניעה‪ :‬ספירה לפחות שבועיים עם התחלת קבלת הפרין‪.‬‬ ‫בטחול‪ 1-5% .‬ממטופלי הפרין‪.‬‬ ‫)‪ :Thrombotic Microangiopathies (TMA‬סינדרומים הכוללים‪ :‬אנמיה המוליטית מיקרואנגיופטית; טרומבוציטופניה; קרישים מיקרו ווסקולרים‪ .‬ראשוני‪ ,‬האופייני הוא ‪TTP – Thrombotic‬‬ ‫‪ – HUS ;Thrombocytpenic Purpura‬מחלה דומה אבל מושרה על ידי חיידק‪ .‬ומשני למצבים נוספים כמו ממאירויות‪ ,‬כ"ת‪ ,HIV ,‬השתלת מוח עצם
‪.DIC‬‬ ‫התמותה היא ‪ 100%‬ללא טיפול‪ 15% ,‬עם טיפול‪.‬‬ ‫ב‪ 10-40%-‬תסמונת וירלית מקדימה‪ .‬בזמן הגעת החולה יש עייפות‪ ,‬חום‪ ,‬תחושה של‬ ‫‪ 3.7‬למיליון לשנה‪ .‬קצת‬ ‫הטיפול העיקרי – פלזמפרזיס‪ .‬מנסים להחליף כל יום ‪ 1-1.5‬נפחי פלזמה‪.‬‬ ‫מחלה זיהומית‪.‬‬ ‫יותר בנשים‪ .‬בעשור ‪.4‬‬ ‫בכך גם מוציאים מהפלזמה את המעכב שאמור היה לפרק את‬ ‫נוצרים מולטימרים גדולים פנטדה קלסית של מאפיינים‪:‬‬ ‫המולטימרים‪ ,‬ובדרך כלל רואים שיפור נוירולוגי מהיר ראשוני‪ .‬רואים‬ ‫‪ .1‬אנמיה המוליטית מיקרואנגיופטית )‪ ;MAHA‬הכרחי לאבחנה(‪ .‬כדוריות אדומות‬ ‫של ‪ vWF‬שקושר את‬ ‫ירידה ב‪) LDH-‬כלומר בהמוליזה( תוך ‪ 3‬ימים ועלייה בטסיות תוך ‪ 5‬ימים‪.‬‬ ‫נשברותבמיקרוסירקולציה‪ .‬במשטח פריפרי נראים שברי תאים = שיסטוציטים‬ ‫הטסיות‪ ,‬הן נצמדות‬ ‫ותאים אדומים מגורענים‪ LDH .‬מוגבר‪ ,‬הן בשל המוליזה והן בשל אסכמיה ברקמות‪ .‬האחרון שמשתפר הוא אס"ק כליה‪ .‬ממשיכים בפלזמפרזיס עד שמגיעים‬ ‫לאנדותל וגורמות‬ ‫מבחן קומבס ישיר שלילי‪ .2 .‬תצ"פ‪ .‬יכולה להיות חמורה‪ ,‬בדרך כלל עם נטייה לדמם‪ ,‬למצב שהכול תקין במשך שלושה ימים‪ 90% .‬מגיבים תוך שלושה שבועות‬ ‫לקרישים בכלים קטנים‪.‬‬ ‫פגם מולד או נרכש )חסר‬ ‫לטיפול‪ 30% .‬מהחולים עושים ‪ .relapse‬אסור לתת טסיות – מחמיר‪ .‬בחלק‬ ‫תפקודי קרישה תקינים! ‪ .3‬סימפטומים נוירולוגיים – מכאבי ראש או קצת בלבול‬ ‫נותנים סטרואידים‪ .‬יכול לעזור אבל זה לא הטיפול העיקרי‪ .‬מיעוט החולים‬ ‫ועד פרכוסים וקומה‪ .‬יכול להיות עם תנודות‪ .‬הסיבה היא קרישים בכלי דם קטנים‬ ‫או ‪ IgG‬כנגד( ‪13‬‬ ‫מגיעים רפרקטוריים או במצב כרוני לספלנקטומי‪ .‬לחולים רבים‬ ‫במוח שנוצרים ומתפרקים לסירוגין‪ .4 .‬א"ס כליה – המטוריה‪ ,‬פרוטאינוריה‪ ,‬עלייה‬ ‫‪ :ADAMTS‬המבצע‬ ‫כשהטסיות תקינות בספירה נותנים נוגד קרישה כמו אספירין‪ .‬בגלל‬ ‫בקריאטינין‪ ,‬אזוטמיה‪ ,‬משקע שתן פתולוגי עם גלילים‪.‬‬ ‫בקרת‬ ‫←‬ ‫מולטימר‬ ‫חיתוך ב‬ ‫רטיקולוציטוזיס – לתת ח' פולית‪.‬‬ ‫‪ .5‬חום‪ .‬רק ב‪ 40%-‬מהחולים רואים את כל החמישייה‪ .‬ב‪ 75%-‬יש את ‪.1-3‬‬ ‫יצירת קרישים‪.‬‬ ‫טיפוסי‪ :‬כאב בטן‪ ,‬בחילה שלשול מימי‪ .‬יצירת קרישים בכלי‬ ‫טיפול תומך בלבד‪ .Self limited .‬תמותה ‪ .5%‬אין תועלת בפלזמפרזיס‪,‬‬ ‫טיפוסי‪ :‬זיהום ב‪verotoxin ) VTEC -‬‬ ‫הדם הקטנים של המעי‪ .‬קוליטיס אסכמית ושלשול דמי‪ .‬אי‬ ‫מתן פלזמה‪ ,‬נוגדי קרישה או נוגדי טסיות‪ -Antimotility agents .‬מעכבים‬ ‫‪ 95% .(producing E coli‬בילדים‪ ,‬בעיקר מתחת‬ ‫לגיל ‪ .5‬הטוקסין גורם לנזק אנדותליאלי ולשפעול ספיקת כליות במרכז התמונה‪ 50% :‬מהילדים נזקקים‬ ‫פינוי החידק מדרכי העיכול ומגבירים סיכוי להתפתחות ‪.HUS‬‬ ‫לדיאליזה‪ MAHA .‬וטרומבוציטופניה – פחות חמורים מ‬ ‫טסיות‪ .‬יצירת קרישים בכלי דם קטנים‪ ,‬בעיקר‬ ‫‪ .TTP‬סימפטומים נוירולוגים ‪ -‬לא שכיחים‪.‬‬ ‫בגלומרולי‪.‬‬ ‫לא‪-‬טיפוסי‪:‬מורש‪ ,‬כרוני‪ ,‬חזרתי‪,‬‬

‫‪TTP‬‬

‫‪Heparin Induced‬‬ ‫‪Thrombocytopenia‬‬ ‫)‪(HIT‬‬

‫‪HUS‬‬

‫‪216‬‬

‫יש שברי תאים‬

‫ת‪ .‬קרישה מופרעים‬

‫‪DIC‬‬

‫אמיתי‬

‫טרומבוציטופניה‬

‫אמיתי?‬

‫אין שברי תאים‬

‫פסוידוטרומבוציטופניה‬

‫נטיה לדמם ? משטח פריפרי‬

‫ת‪.‬קרישה תקינים‬

‫‪HUS TTP‬‬

‫ספלנומגליה‬ ‫היפרספלניזם‬ ‫חפש סיבה‬

‫לוקמיה‬ ‫תפיסת מח עצם‬

‫אין שברי תאים‬ ‫במשטח‬ ‫פריפרי‬

‫לויקופניה‪ ,‬אנמיה‪,‬‬ ‫‪ MCV‬גבוה‬ ‫חסר תזונתי‬ ‫‪MDS‬‬

‫‪ WBC HB‬תקינים‬ ‫בדיקה תקינה‬ ‫טסיות גדולות‬ ‫‪ ,ITP‬לשקול מע‬ ‫במבוגרים‬

‫‪217‬‬

‫אטיולוגיה‬

‫מחלות דמם תורשתיות‬ ‫מעבדה‬

‫קליניקה‬

‫טיפול ‪ /‬הערות‬

‫‪VW Disease‬‬

‫הפרעות המוסטזיס ראשוניות‪ :‬מבטאות הפרעות בכמות או בתפקוד הטסיות או בחלבונים שמקשרים אותן זו לזו או לדופן‪ .‬מתבטאות בעיקר בדמם מוקוקוטנאי‪Glanzmann’s Von Willebrand’s Dis..‬‬ ‫‪.Platelet coagulant def .Signal transduction/ Secretion defects Storage pool def. .Epi. receptor def. .ADP receptor def. .Bernard Soulier synd. .Afibrinogenemia .Thrombasthenia‬‬

‫מחלת הדמם הגנטית השכיחה ביותר )‪ – AD .(1:100-1:1000‬בסוג ‪ -AR .1,2‬בסוג ‪ .3‬כר'‬ ‫‪ :VWF .12‬מולטימר המתווך קישור לקולטן של טסיות )אתר ‪ C1‬קושר ‪RGD‬‬ ‫אינטגריני(‪ ,‬נקשר לקולגן באופן ישיר דרך דומיין ‪) A1‬אליו נקשר גם הפרין(‪ ,‬מייצב את‬ ‫פקטור ‪ 8‬דרך אחד מהדומיינים של ‪ .D‬לכן לא רק תומך בהמוסטזיס ראשוני אלא מתחזק‬ ‫את כל מערכת הקרישה השניונית‪ .‬מופרש הן קונסטיטוטיבית כחלק מבט"ש הן בעקבות‬ ‫אקטיבציה על ידי גופיפי וייבל‪-‬פלד‪.‬‬ ‫מרבית החולים הביטוי הקליני קל ביותר‪ ,‬והקו בין המחלה לבין חוסר המחלה אינו חד‪.‬‬ ‫סוג ‪ :1‬חוסר חלקי של החלבון‪ ,‬פיזור נורמלי של מולטימרים‪.‬‬ ‫סוג ‪ :2‬ירידה בעיקר במולטימרים הגדולים‪ -A .‬בגלל פרוטאוליזה מהירה בדם‪– B .‬‬ ‫מוטציה הגורמת לעלייה באפיניות לקולטן ‪ ,GPIb‬ע"ג טסיות לא משופעלות‪ -N .‬מוטציה‬ ‫הגורמת להפרעת קישור לפקטור ‪ ,8‬רמתו בפלזמה יורדת ל‪
20%-‬הביטוי הקליני הוא‬ ‫סוג קל של המופיליה‬ ‫סוג ‪ :3‬חוסר מוחלט של החלבון‪ .‬הפרעת דמם קשה בגלל אי‪-‬תפקוד טסיות וכן חוסר‬ ‫פקטור ‪.8‬‬ ‫‪ VED‬נרכשת‪ :‬נדירה יחסית‪ ,‬בדרך כלל על רקע מחלת תאי פלזמה שפירה או כחלק‬ ‫ממיאלומה‪ ,‬וכן בהקשר לאנומליות של כלי דם‪ ,‬בעיקר באזור המעי‪ .‬מגביר מאוד את‬ ‫הנטייה לדמם‪ .‬אם באמצע החיים אדם מופיע עם נטייה לדמם עורי או מריריות ומוצאים‬ ‫תמונה דומה ל‪ VWD-‬צריך לחשוב על זה‪ .‬נובעת מנוגדן שמעכב את ‪ ,VWF‬שמיוצר על‬ ‫תאי פלזמה בדרך כלל‪ .‬הטיפול‪ :‬דיכוי חיסוני לסוגיו‪.‬‬ ‫פעילות ‪ VWF‬נבדקת‬ ‫ע"י אגרגציה‪ .‬טסיות‬ ‫מגיבות לריסטוצטין‬ ‫)אגוניסט המשרה תיווך‬ ‫טסיות על ידי ‪.(VWF‬‬ ‫סוג ‪ :1‬ירידה בתגובה‪.‬‬ ‫‪ 2A‬ו‪ :3-‬אינם מגיבים‬ ‫בכלל לריסטוצטין‪.‬‬ ‫‪ :2B‬תגובה גבוהה‬ ‫יחסית לריכוזים נמוכים‬ ‫של ריסטוצטין‪.‬‬ ‫‪ :2N‬תגובה נורמלית‪.‬‬ ‫טכנולוגיה נוספת‬ ‫מיישמת מתקן של ‪cone‬‬ ‫‪ & plate‬שבודק‬ ‫אדהזיית טסיות בתנאי‬ ‫זרימה ומאפשר זיהוי‬ ‫הפרעות במהירות‪.‬‬ ‫בגלנצמן ואפיברינוגנמיה‬ ‫ו‪ – VWD-‬חוסר‬ ‫אדהזיה כמעט מוחלט‪.‬‬

‫דמם‪ :‬פה‬ ‫וריריות‪ ,‬אף‪,‬‬ ‫במחזור‪ ,‬עקירת‬ ‫שיניים‪ ,‬אצל‬ ‫נשים במצבי‬ ‫לידה‪ .‬מעט מאוד‬ ‫מדימום עמוק‬ ‫לפרקים‪ ,‬בעיקר‬ ‫בחולים מסוג ‪.3‬‬ ‫בסוג דם ‪O‬‬ ‫נטייה לבטא‬ ‫רמות פעילות‬ ‫נמוכות יותר של‬ ‫‪ ,VWF‬לכן‬ ‫אנשים עם סוג‬ ‫דם ‪ O‬וסוג קל‬ ‫יחסית של‬ ‫‪ VWD‬יהיו‬ ‫נמוכים יותר‬ ‫בפעילות ויבטאו‬ ‫מחלה‬ ‫משמעותית יותר‪.‬‬

‫סוג ‪ – 1‬פעילות החלבון מעל ‪ ,10-15%‬בדרך כלל ‪.20%‬‬ ‫דזמופרסין )‪ ;DDAVP‬וזופרסין סינתטי(‪ .‬חוץ מכיווץ‬ ‫כלי דם וכחלק ממנו – גורם לשיחרור מהאנדותל של‬ ‫‪ ,VWF‬וניתן להשיג עלייה ברמת הפעילות של החלבון‬ ‫בפלזמה של פי ‪ ,2-4‬ל‪ 30-40%-‬פעילות חלבון )רמה‬ ‫שאינה מתבטאת במחלה(‪ .‬באמצעות הזרקה תת‪-‬עורית‬ ‫או לווריד של חלבון זה אפשר להתגבר על דימומים‬ ‫רגילים )לא טראומה נרחבת(‪ .‬אפשר לתת מספר ימים‪,‬‬ ‫לאחר מכן יש טכיפילקסיס)ירידה במאגרים(
‬ ‫עוברים לעירוי מוצרי פלזמה‪.‬‬ ‫סוגים ‪ 2-3‬מחייבים עירוי של תרכיזי פלזמה )‪VWF‬‬ ‫יחד עם פקטור ‪ 8‬המופרדים יחד מהמנות(‪ .‬מתן ‪ PO‬או‬ ‫‪ IV‬של ‪,Tranexamic Ac‬‬ ‫מעכב פירוק הקריש‪ .‬בסוג ‪ 3‬יש אחוז ניכר של יצירת‬ ‫נוגדן לחלבון הזר כתוצאה מהזרקות חוזרות‬ ‫)אינהיביטור(
לתת פקטור ‪ 7‬רקומביננטי שעוקף את‬ ‫כל המסלול האינטרינזי ובקיצור דרך מייצר תרומבין‬ ‫במסלול האקסט' ותומך מן האגף בהמוסטזיס אף‬ ‫שאינו מטפל בבעיית הטסיות‪ .‬זמ"ח של ‪ VWF‬הוא‬ ‫בערך ‪ 8‬שעות‪.‬‬ ‫חסר בקולטן הוא מחלה נדירה מאוד‪Bernard :‬‬ ‫‪.Soulier synd.‬‬

‫‪218‬‬

‫מחלות טסיות מורשות‪.Platelet coagulant def.Signal transduction/ secretion defects .Storage pool def. .Epi. receptor def. .ADP receptor def. .Bernard Soulier synd. .Glanzmann’s Thrombasthenia (GT) :‬‬ ‫דמם עורי‬ ‫ספירת טסיות תקינה‪ .‬זמן דמם מוארך תמיד‪ .‬אגרגציה‬ ‫טיפול בעייתי‪ ,‬כי הצגת הקומפלקס ‪ gp IIb/IIIa‬על‬ ‫ריכוז גבוה יחסית של עיראקים עם המחלה בארץ‪ .AR .‬בעיקר‬ ‫מופרעת לחלוטין בתגובה לכל האגוניסטים חוץ‬ ‫ומהריריות‪ .‬גבי טסית לחולה שאינו מזהה אותו גורמת לאחוז‬ ‫בנישואי קרובים‪ .‬סוג ‪ :1‬השכיח‪ .‬חסר של ‪ .gp IIb/IIIa‬סוג ‪:2‬‬ ‫מתבטא‬ ‫מריסטוציטין‪ ,‬המתווך אינטראקציה של ‪ VWF‬ללא צורך‬ ‫גבוה מאוד של חולים שמפתחים תנגודת לחלבון‪.‬‬ ‫מוטציה ברצפטור הגורמת לחוסר תפקוד‪ .‬נרכש‪ :‬הופעה של‬ ‫יותר‬ ‫לכן נמנעים ככל האפשר מעירוי טסיות‪ .‬שמירת‬ ‫בסוף‬ ‫הטסיות‬ ‫‪:‬‬ ‫הקריש‬ ‫בהתכווצות‬ ‫בעיה‬ ‫‪.‬‬ ‫‪gp‬‬ ‫‪IIb/IIIa‬‬ ‫‬‫ב‬ ‫הרצפטור‬ ‫תסמונת בגיל מאוחר כתוצאה מנוגדן שמשתק את‬ ‫בנשים‪,‬‬ ‫האתרים המדממים‪ :‬למשל טיפול מניעתי‬ ‫שלו‬ ‫סחיטה‬ ‫מאפשרות‬ ‫הקריש‬ ‫יצירת‬ ‫של‬ ‫התהליך‬ ‫המוטציה‬ ‫)בלי להוריד את ספירת הטסיות! ובלי לעשות ‪.(ITP‬‬ ‫שסובלות‬ ‫והתכווצותו על ידי הוצאת כל הנוזלים‪ ,‬וכך מיוצב הפצע‬ ‫בחניכיים‪ .Tranexamic acid .‬בודקים תמיד‬ ‫היהודית‪-‬עיראקית‪ :‬חסר של החלק הטרנס‪-‬ממברנלי‬ ‫בהפרעות‬ ‫לנוכחות מעכב‪ .‬במצבים קטסטרופליים עם‬ ‫ונוצר קריש הדוק‪ ,‬וזה מתבצע בין השאר על ידי קישור ‪gp‬‬ ‫והציטופלסמי של ‪ ,IIIa‬שכתוצאה ממנו כל הקומפלקס אינו‬ ‫סביב‬ ‫אינהיביטור חזק נעזרים לעתים בפקטור ‪7‬‬ ‫מתבטא על גבי הממברנה‪ .‬המוטציה הערבית‪-‬ישראלית‪ :‬באזור ‪ IIb/IIIa‬לפיברין‪.‬‬ ‫המחזור‬ ‫רקומביננטי‪ .‬דבק ביולוגי בניתוחים‪ .‬בנשים –‬ ‫זו‬ ‫שפעילות‬ ‫או‬ ‫הגרנולות‬ ‫תוצרי‬ ‫את‬ ‫לשחרר‬ ‫יודעות‬ ‫הטסיות‬ ‫שבו ‪ IIb‬נחתך ונשאר קשור בקשר דיסולפידי – זה לא מתרחש‪,‬‬ ‫והלידה‪.‬‬ ‫גלולות למניעת היריון הכרחיות למניעת דמם‬ ‫מופרעת‬ ‫כמובן‬ ‫קצת מופחתת‪ .‬האדהזיה בתנאי זרימה‬ ‫וזה מספיק לא לאפשר ביטוי על הממברנה‪.‬‬ ‫סביב המחזור‪ .‬במשפחות עם מוטציה מוגדרת‬ ‫מאוד‪ .‬הבדל בין טייפ ‪ 1‬ל‪ 2-‬יתבטא במעבדה‪.‬‬ ‫אפשר לעשות אבחון טרום‪-‬לידתי‪.‬‬ ‫הפרעות נרכשות בתפקודי הטסיות‪:‬‬ ‫תסמונות סיסטמיות‪ :‬אורמיה‪ ,‬מחלות כבד‪ ,DIC ,‬נוגדנים על רקע של מחלות א"א או ל"פ‪ .‬בעקבות ניתוחי לב והפעלת משאבת לב‪-‬ריאה‪ ,‬הגורמת להפרעה קשה ביותר‪ ,‬הן בגלל דילול הדם‪ ,‬הן בגלל‬ ‫תוספת נפח גדולה של המשאבה עצמה‪ ,‬וגם בגלל המעבר דרך צנרת הפלסטיק‪.‬‬ ‫מחלות המטולוגיות‪:‬במצבים מיאלופרוליפרטיביים‪ -‬הפרעת תפקוד על רקע של הפרעת ייצור‪ .‬המ"ק מייצר טסיות פגומות‪ ,‬ולכן בחלק מהמקרים הסיכון העיקרי הוא תרומבוטי‪ .‬הופעת ‪ DVT‬וגם קריש‬ ‫עורקי בקרב חולים עם מחלות מ"פ‪ ,‬בעיקר תרומבוציטמיה ראשונית‪ .‬אבל יש גם חולים עם נטייה לדמם על רקע של הפרעת ייצור‪ .‬גם ‪ ,MDS‬לויקמיות‪ ,‬דיספרוטאינמיות‪ MM ,‬ומצבים אחרים יכולים‬ ‫להיות מלווים בהפרעת תפקוד טסיות‪ ,‬בדרך כלל בגלל אינטראקציה של הרצפטור המונוקלונלי עם רצפטור על הטסיות‪.‬‬ ‫תרופות‪ - NSAID's :‬מעכבים הפיכים של ‪ COX‬המייצר תרומבקסן‪ .‬אספירין‪ .‬יש גם א"ב העוברות אינטראקציות עם טסיות ומעכבות פעולתן‪ .‬תרופות קרדיווסקולריות כמו חוסמי תעלות סידן וחוסמי‬ ‫בתא עלולות גם כן לשבש במידה זו או אחרת את תפקוד הטסיות ובחלק מהמקרים לגרום אפילו לדמם‪.‬‬ ‫מחלות כבד‪ :‬אחד הגורמים למצבי ‪ .DIC‬חלק משמעותי מאוד מחלבוני הקרישה וממעכבי הקרישה מיוצר בכבד‪ ,‬לכן בהתאם להשפעת המחלה על חלבונים מקבוצה זו או אחרת עלולים לקבל תופעות של‬ ‫חסר חלבוני קרישה עם תופעות דמם‪ ,‬ולעומתן מצבים של חסר בעיקר במעכבי קרישה או בפיברינוליזה עם נטייה לתרומבוזיס ו‪ DIC-‬מצד שני‪ .‬בס"ה שכיחה יותר נטייה לדמם‪ ,‬הן בגלל הפרעת‬ ‫תפקוד של טסיות הן בגלל הגדלה של הטחול במקביל
ירידה במספר הטסיות‪.‬‬ ‫אי‪-‬ספיקת כליה‪:‬האורמיה והאנמיה של אס"כ מגלגלים סדרת מנגנונים שתוצאתם הסופית נטייה לדמם‪ .‬אם נוסיף לזה את הפרעת הקרישה על רקע ההפרין בזמן הדיאליזה מקבלים גם הפרעה בתפקוד‬ ‫טסיות וגם הפרעה בקרישה חלבונית‪ .‬הסיבות מרובות‪ :‬חסר כדוריות אדומות – לכדוריות אדומות יש תפקיד משמעותי בהדבקת טסיות לדופן‪ ,‬לכן לחולים אנמיים יש נטייה מוגברת לדמם‪.‬‬ ‫טוקסינים של המצב האורמי מפריעים לתפקוד הטסיות‪ .‬תצ"פ שלעתים מלווה אס"ק כליה‪ .‬הכנה לביופסיית כליה‪ :‬הזרקת דזמופרסין‪ ,‬שעל ידי תוספת של ‪ vWF‬משפר את תפקוד הטסיות הפגועות‬ ‫אמנם‪ ,‬אבל זה עוזר‪ .‬וכמובן דרושה תחזוקה של ספירת דם תקינה‪ .‬יש נטייה היום לטפל בהם בא"פ כחלק בלתי‪-‬נפרד מהטיפול‪.‬‬ ‫)‪ :Renal vein thrombosis (RVT‬בחולים עם תסמונת נפרוטית‪ .‬סדרת אירועים שסופם בחסר במעכבי קרישה כמו אנטיתרומבין ‪ III‬עקב איבוד חלבונים בפקעיות הכליה‪.‬‬ ‫קואגולופתיות מולדות‪ :‬חוסרים או אי‪-‬תפקוד של חלבוני קרישה‪ .‬חוסר יצירת קריש פיברין‪ .‬מתבטא בעיקר ב‪) Hemarthosis -‬דימום למפרקים( ודימום לרקמות רכות‪.‬‬ ‫לפי סדר הקסקדה‪ :‬חסר פקטור ‪ :12‬הארכת ‪ PTT‬ללא מחלת דמם‪ .‬חסר ‪ .11‬המופיליה ‪ A‬ו‪ .B-‬א‪-‬פיברינוגנמיה‪ .‬חסר פקטור ‪ :7‬בארץ בעיקר בקרב פרסים ויוצאי צפ' אפריקה )בעיקר מרוקו(‪ .‬די‬ ‫ברמות נמוכות מאוד לתחזוקה שוטפת‪ ,‬ולא יהיה לחסר ביטוי יומיומי אלא רק בטראומה נרחבת‪ .‬הטיפול יהיה מתן פלזמה או פקטור ‪ 7‬רקומביננטי‪ .‬פקטור ‪ :13‬נדיר‪ ,‬בעיקר בקוצ'ינים‪ .‬הפרעת דמם היא‬ ‫קשה בעיקר בטראומה‪ .‬מייצב את הקריש על ידי קרוסלינקינג‪ .‬מתבטאת גם בהפרעות של איחוי פצע וכן בהשרשת העובר ברחם )הפרעת פוריות(‪ VWD .‬סוג ‪.3‬‬

‫‪GT‬‬

‫‪219‬‬

‫דימומים עמוקים‪ :‬למפרקים‪ ,‬לשרירים‬ ‫מניעת הסיבוכים המידיים והמאוחרים של הדמם ע"י מתן הפקטור החסר מהר ככל האפשר‪ .‬גישה‬ ‫הפרעה ב‪) tenase-‬חוסר פקטור ‪ 8‬או ‪.(9‬‬ ‫ולמע"צ‪ .‬אופייני שאין בדרך כלל תופעות‬ ‫אחת של טיפול בעת הדימום )‪ .(on demand‬יש להעלות את רמת הפקטור ל‪ 30-50%-‬כדי להתגבר על‬ ‫‬‫ל‬ ‫בתאחיזה‬ ‫‪.B :1-30000 .A :1-10000‬‬ ‫דמם עוריות‪ :‬אינם מדממים משריטה‪.‬‬ ‫דימום קיים‪ ,‬אך די להחזיק אותו מעל ‪ 2%‬כדי למנוע הופעת דמם‪ .‬הזמ"ח הוא בערך ‪ 12‬שעות‪ ,‬ובדמם‬ ‫‪ ,X‬אך ‪ 30%‬ספורדים בגלל מוטציה‬ ‫סיווג לפי דרגות חומרה‪:‬‬ ‫רציני יש צורך לחזור על הטיפול‪ .‬דבק ביולוגי )דבק פיברין; פיברינוגן עם תרומבין(‪ .‬טיפול פיזיותרפי‪.‬‬ ‫בספרמטוגוניה של הסב‪ .‬יש גם מעט נשים קשה‪ 1% :‬מהחלבון ‪.‬דימום ספונטני או‬ ‫החלפת מפרקים‪ .‬הקמת מרכזי המופיליה המטפלים במגוון הבעיות של החולם הללו‪ ,‬כולל פיזיותרפיה‪,‬‬ ‫חולות‪ .‬מרבית המקרים של הצורה הקשה בעקבות מיני‪-‬טראומה )תנועה לא זהירה של‬ ‫המטולוגיה‪ ,‬מחלות זיהומיות‪ ,‬ייעוץ גנטי וכו'‪ .‬עלות הטיפול גבוהה מאוד‪ .‬היכולת להזרקה עצמית היא‬ ‫נובעים מאינוורסיה של אינטרון ‪ 22‬של‬ ‫מרפק או ברך( קיים‬ ‫מפתח לחיים עצמאיים‪ ,‬כי זה מונע את הדימום מראש‪.‬‬ ‫פקטור ‪ .8‬יתר המקרים מתחלקים על פני בינוני‪ 1-5% :‬מהחלבון‪ .‬דימומים בעיקר‬ ‫סיבוכי הטיפול‪ :‬תגובה אלרגית לתרופה‪ .‬סיבוכים זיהומיים מאוחרים‪ :‬צהבות(‪ .HIV .‬פריונים‪ .‬הופעת‬ ‫מוטציות שונות‪ .‬בקלה ובינונית‬ ‫בעקבות טראומה‪.‬‬ ‫נוגדן מעכב לפקטור ‪ :8‬ב‪ .15-30%-‬שכיח יותר באנשים עם חוסרים משמעותיים ברצף החלבון‪ .‬בדרך‬ ‫המוטציות שונות לגמרי‪.‬‬ ‫קל‪ 5-20% :‬מהחלבון‪ .‬מדממים רק בעקבות‬ ‫כלל בתוך פחות מתשעים חשיפות‪ .‬עם מעט אינהיביטור אפשר לפעמים להתגבר על כך על ידי כמויות‬ ‫‪ 80%‬מהחולים לא מגיעים לאבחון‪.‬‬ ‫טראומה‪.‬‬ ‫גדולות מאוד של פקטור ‪ .9‬אם לא – משתמשים בפקטור ‪ 7‬רקומביננטי‪ ,‬שעוקף את הציר האינט'‬ ‫‪ :Hemophilic arthropathy‬על רקע‬ ‫ומשפעל את תרומבין בקיצור דרך‪.‬‬ ‫שקיעת ברזל ודלקת‪ .‬התהליך יכול להרוס‬ ‫תרפיה גנטית‪ :‬מספיק להעלות את רמת הפקטור מ‪ 1%-‬ל‪ ,2-3%-‬וגם אין חשש שאם נעבור את ה‪100%-‬‬ ‫ברכיים‪ ,‬עד כדי צורך בהחלפת המפרק‪.‬‬ ‫יקרה משהו )בניגוד לאינסולין בסוכרת למשל(‪.‬‬ ‫נזק מוחי בעקבות טראומה‪ ,‬נדיר‪.‬‬ ‫אבחון טרום‪-‬לידתי‪ :‬בשבוע ‪ 12‬בדגימת סיסי שליה‪ .‬אפשר לדגום דם מחבל הטבור בשבוע ‪ 20‬ולמדוד‬ ‫דמם רטרופריטונאלי‪ ,‬שכיח‪ ,‬בדרך כלל‬ ‫רמת הפקטור‪. IVF .‬‬ ‫לשריר האיליופסואס עם הפרעה בתפקוד‬ ‫מפרק הירך‪.‬‬ ‫הדמם הוא יותר בשרירים הטיפול הוא דיכוי חיסוני‪ ,‬סטרואידים‪,‬‬ ‫המופיליה נדירה‪ .‬א"א‪ ,‬מופיע‬ ‫אבחנה‪ PTT :‬מוארך ופקטור ‪ 8‬נמוך‪ .‬על ידי ערבוב הפלזמה הנבדקת עם פלזמה‬ ‫וגם פה כשאין בררה מביאים פקטור ‪7‬‬ ‫ופחות בפרקים‪.‬‬ ‫נרכשת‬ ‫בהקשר ללידה‪ ,‬סרטן נורמלית רואים שהפלזמה החולה מורידה רמת פקטור ‪ 8‬בפלזמה הבריאה )אין תיקון(‪.‬‬ ‫רקומביננטי כמסלול עוקף של הציר‬ ‫או תרופות‪.‬‬ ‫האינט'‪.‬‬ ‫הנטייה לדמם תתבטא רק ברמות נמוכות‪ ,‬פחות מ‪ .15%-‬הדמם הוא כמו בהמופיליה – תרפיית ‪ replacement‬על ידי ‪) FFP‬פלזמה‬ ‫חלבון המפתח במסלול האינט'‪ ,AR .‬כ' ‪ - 1:400 .12‬מחלה‬ ‫רק בעקבות טראומה אפילו ב‪ 1%-‬ומטה של פקטור‪.‬‬ ‫טרייה מוקפאת(‪ .‬בולוס אחד של פקטור ‪ 11‬זה ליטר וחצי‬ ‫בנישואין בתוך האוכלוסייה‪ 10% .‬מהאשכנזים נושאים‬ ‫רוב הילדים יעברו ברית מילה למשל ללא סיבוכים‪ .‬המחלה‬ ‫פלזמה‪ .‬יש גם תרכיזי פקטור ‪ 11‬ממקור פלזמה‪ ,‬אך קשה‬ ‫אחת משתי מוטציות‪ :‬מוטציה ‪ - 2‬פנוטיפ קשה יותר עם‬ ‫מצדיקה בדיקת ‪ PTT‬לקראת כל פעולה כירורגית משמעותית; ‪ PTT‬מאוד להפריד אותו משאר הקונטקט פייז‪ ,‬מה שהופך את‬ ‫ערכים של ‪ 1%‬ומטה של הפקטור‪ .‬מוטציה משותפת‬ ‫התרכיזים לתרומבוגניים‪ .‬מצד שני‪ ,‬זמ"ח ארוך‪ ,‬לכן אפשר‬ ‫היא הבדיקה הרגישה‪ ,‬לפני ביסוס האבחנה על ידי בדיקת רמת‬ ‫לאשכנזים וללא‪-‬אשכנזים )עיראקים(‪ .‬מוטציה ‪ - 3‬יש כ‪-‬‬ ‫לתת מנת פלזמה ביום עם רמה הולכת ונבנית‪ .‬בחולים עם‬ ‫פעילות הפקטור‪.‬‬ ‫‪ 10%‬מהחלבון‪ ,‬לכן הפנוטיפ יותר קל‪ .‬קומפאונד ‪ HZ‬עם‬ ‫מתחת ל‪ 1%-‬שכולם ‪ HZ‬למוטציה ‪ – 2‬צריך לבדוק שלא‬ ‫רמות ביניים של החלבון‪.‬‬ ‫פיתחו נוגדן‪.‬‬

‫המופיליה ‪ A‬ו‪B-‬‬

‫חסר ‪11‬‬

‫‪220‬‬

‫הגישה לנטייה לדמם‪:‬‬

‫‪ PTT‬מוארך‪:‬‬ ‫ללא נטייה לדמם‪ :‬שכיח‪ .1 .‬חלק מהמקרים נובעים ממתן עודף של הפרין לשמירת הליין‪ .2 .‬חסר פקטור ‪ – 12‬מעכב זמן קרישה אינטרינזי אין ויטרו בלבד‪ .3 .‬לופוס אנטיקואגולנט‬ ‫)‪ – (LAC‬מצב א"א‪ ,‬בין שאר התופעות המלוות את הנוגדן הזה במעבדה – הארכת זמן הקרישה‪ .‬אבל בחיים הוא פרו‪-‬קואגולנט‪.‬‬ ‫עם נטייה לדמם‪ :‬בטראומה – פקטור ‪ 11‬או המופיליה קלה‪ .‬ספונטני – קל בעל אופי של ריריות ועור – ‪ vWD‬מהסוג הקשה יותר; דמם קשה – המופיליה קשה‪ vWD ,‬סוג ‪ ,3‬מולדים‬ ‫או נרכשים‪.‬‬

‫‪ PT‬מוארך‪ :‬מדד מובהק של המסלול האקסטרינזי‪.‬‬ ‫עם נטייה לדמם‪ :‬חסר קשה של פקטור ‪.7‬‬ ‫ללא נטייה לדימום משמעותי‪ :‬חסר קל של פקטור ‪) 7‬יש לא מעט אנשים עם ‪ 20%‬ואפילו פחות(‪ .‬ה‪ PT-‬רגיש מאוד לרמת פקטור ‪ ,7‬והוא בקורלציה מצוינת אתו‪ .‬תרופה שתפקידה‬ ‫להאריך ‪.PT‬‬

‫‪ PT‬ו‪ PTT-‬מוארכים‪ :‬גם אקסט' וגם אינט' מוארכים‪.‬‬ ‫העדר דמם‪ :‬ייתכן שרמת הפיברינוגן נמוכה דייה להאריך את הזמנים אך לא לייצר נטייה לדמם‪ .‬חוסרים קלים של פרותרומבין‪ ,‬פקטורים ‪ 5‬ו‪ – 10-‬כולם במסלול המשותף‪ ,‬כולם‬ ‫שייכים לפרותרומבינז‪.‬‬ ‫נטייה לדימום‪ :‬חוסר של פיברינוגן או אחד מהפקטורים הללו‪ ,‬וכן ‪ .5,8‬חסר קשה משולב של פקטורים תלויי ויטמין ‪ ,K‬כולל פקטור ‪ 9‬שמשמעותי יותר בציר האינט'‪ .‬עוד מצבים‬ ‫נרכשים של החלבונים האלה‪ .‬כדאי לזכור שפקטור ‪ 10‬עלול לעבור פינוי מוגבר במצבים של אמילואידוזיס‪.‬‬

‫זמני קרישה ארוכים וטסיות נמוכות‪ :‬קואגולופתיה נרכשת – ‪ .DIC‬מחלות כבד‪ .‬לופוס אנטי‪-‬קואגולנט – הארכת ‪ PTT‬היא הסמן המוביל‪ ,‬אך לעתים הוא גורם גם להארכת ה‪,PT-‬‬ ‫ובדיוק באותה מידה אותה קבוצת נוגדנים עלולה לייצר גם תצ"פ; ב‪ 30%-‬מחולי ‪ ITP‬מוצאים גם סימנים אחרים של לופוס אנטיקואגולנט או לופוס בכלל‪.‬‬

‫הכול בסדר והחולה מדמם‪ :‬בדיקת זמן דמם‪ .‬אם זמן דמם תקין‪ ,‬יש עדיין אפשרות של חסר פקטור ‪ ,13‬שאינו מתבטא באף אחת מהבדיקות האחרות‪ :‬את זה בודקים על ידי הוספת‬ ‫אוריאה לקריש פלזמה – היא מצליחה לפרק רק כשחסר קרוסלינקינג‪ .‬יש גם הפרעות במערכת הפיברינוליטית‪ :‬חסר באלפא‪-2-‬אנטיפלזמין‪ ,‬דיספיברינוגנמיה‪ ,‬מחלות עם בעיות בכלל‬ ‫בדופן כלי הדם ודמם על רקע הפרעה בכלי הדם‪ .‬זמן דמם מוארך – ‪ vWD‬או ‪ GT‬אם התכווצות הקריש מוארכת‪ .‬אם התכווצות הקריש תקינה ‪ -‬מחלות טסיות נדירות‪.‬‬