BAB 11 AGEN BLOKER NEUROMUSKU NEUROMUSKULAR LAR Relaksasi otot skeletal dapat diproduksi dengan anestesi inhalasi yang dalam, blok saraf regional, atau agen penghambat neuromuskular (biasanya disebut pelemas otot). Pada tahun 1942, Harold Grifth menerbitkan hasil penelitian menggunakan ekstrak curare (racun panah Amerika Selatan) selama anestesi. Setelah pengenalan suksinilkolin sebagai "pendekatan baru untuk relaksasi otot," agen ini dengan cepat menjadi bagian rutin dari gudang obat anestesi. Namun, seperti yang dicatat oleh Beecher dan Todd p ada tahun 1954: "relaksan otot yang diberikan secara tidak tepat dapat memberi dokter bedah sebuah kondisi [operasi] [operasi] optimal di. . . pasien yang yang lumpuh tapi tidak diberi anestesi - keadaan yang sama sekali tidak dapat diterima pasien. " Dengan kata lain, relaksasi otot tidak menjamin ketidaksadaran, amnesia, atau analgesia. Bab ini mengulas prinsip-prinsip transmisi neuromuskular dan menyajikan mekanisme tindakan, struktur fisik, rute eliminasi, dosis yang disarankan, dan efek samping dari beberapa relaksan otot. Transmisi Neuromuskular
Asosiasi antara neuron motorik dan sel otot terjadi di persimpangan neuromuskular (Gambar 11-1). Selaput sel dari neuron dan serat otot dipisahkan oleh celah (20-nm) yang sempit, celah
sinaptik. Sebagai potensi tindakan syaraf depolarisasi terminalnya, sebuah gabungan ion kalsium melalui saluran kalsium yang terisi tekanan ke dalam sitoplasma saraf memungkinkan vesikula penyimpanan menyatu dengan membran plasma terminal dan melepaskan isinya (asetilkolin [ACh]). Molekul ACh di gunakan di selubung sinaptik untuk mengikat reseptor kolinergik nikotinik pada bagian khusus membran otot, plat akhir motor. Setiap persimpangan neuromuskular mengandung sekitar 5 juta reseptor ini, namun aktivasi hanya sekitar 500.000 reseptor diperlukan untuk kontraksi otot normal.
Lokasi Pelepasan Syaraf Terminal
Reseptor Ach
Otot
GAMBAR 11.1 Sambungan neuromuskular. V, vesikel transmiter; M, mitokondria; ACh,
asetilkolin; ACHE, asetilkolinesterase; JF, lipatan junctional. Struktur reseptor ACh bervariasi pada jaringan yang berbeda dan pada saat yang berbeda dalam perkembangan. Setiap reseptor ACh di persimpangan neuromuskular biasanya terdiri dari lima subunit protein; dua subunit α; dan subunit β tunggal, δ, dan ε. Hanya dua subunit α identik yang mampu mengikat molekul ACh. Jika kedua situs pengikatan diduduki oleh ACh, perubahan konformasi di subunit yang sangat cepat (1 ms) membuka saluran ion di inti reseptor (Gambar 11-2). Saluran tidak akan terbuka jika ACh mengikat hanya pada satu situs. Berbeda dengan
reseptor ACh junctional normal (atau dewasa), isoform lain berisi subunit ɣ dan bukan subunit ε. Isoform ini disebut sebagai reseptor janin atau imatur karena dalam bentuk awalnya dinyatakan dalam otot janin. Hal ini juga sering disebut sebagai persimpangan ekstra karena, tidak seperti isoform dewasa, mungkin terletak di manapun di membran otot, di dalam atau di luar persimpangan neuromuskular saat diekspresikan pada orang dewasa. Kation mengalir melalui saluran reseptor ACh terbuka (sodium dan kalsium masuk, potassium keluar), menghasilkan potensial pelat akhir. Isi vesikula tunggal, kuantum ACh (104 molekul per kuantum), menghasilkan miniature potensial pelat akhir. Jumlah kuanta yang dikeluarkan oleh masing-masing impuls saraf, biasanya paling sedikit 200, sangat sensitif terhadap konsentrasi kalsium terionisasi ekstraselular; Peningkatan konsentrasi kalsium meningkatkan jumlah kuanta yang dilepaskan. Ketika cukup banyak reseptor yang ditempati ditempati oleh ACh, potensial pelat akhir akan cukup kuat untuk mendepolarisasi membran perijungsional. Saluran natrium bermuatan voltase yang ada dalam bagian membran otot ini terbuka saat voltase voltase ambang melebihi
Lokasi Pelepasan Syaraf Terminal
Reseptor Ach
Otot
GAMBAR 11.1 Sambungan neuromuskular. V, vesikel transmiter; M, mitokondria; ACh,
asetilkolin; ACHE, asetilkolinesterase; JF, lipatan junctional. Struktur reseptor ACh bervariasi pada jaringan yang berbeda dan pada saat yang berbeda dalam perkembangan. Setiap reseptor ACh di persimpangan neuromuskular biasanya terdiri dari lima subunit protein; dua subunit α; dan subunit β tunggal, δ, dan ε. Hanya dua subunit α identik yang mampu mengikat molekul ACh. Jika kedua situs pengikatan diduduki oleh ACh, perubahan konformasi di subunit yang sangat cepat (1 ms) membuka saluran ion di inti reseptor (Gambar 11-2). Saluran tidak akan terbuka jika ACh mengikat hanya pada satu situs. Berbeda dengan
reseptor ACh junctional normal (atau dewasa), isoform lain berisi subunit ɣ dan bukan subunit ε. Isoform ini disebut sebagai reseptor janin atau imatur karena dalam bentuk awalnya dinyatakan dalam otot janin. Hal ini juga sering disebut sebagai persimpangan ekstra karena, tidak seperti isoform dewasa, mungkin terletak di manapun di membran otot, di dalam atau di luar persimpangan neuromuskular saat diekspresikan pada orang dewasa. Kation mengalir melalui saluran reseptor ACh terbuka (sodium dan kalsium masuk, potassium keluar), menghasilkan potensial pelat akhir. Isi vesikula tunggal, kuantum ACh (104 molekul per kuantum), menghasilkan miniature potensial pelat akhir. Jumlah kuanta yang dikeluarkan oleh masing-masing impuls saraf, biasanya paling sedikit 200, sangat sensitif terhadap konsentrasi kalsium terionisasi ekstraselular; Peningkatan konsentrasi kalsium meningkatkan jumlah kuanta yang dilepaskan. Ketika cukup banyak reseptor yang ditempati ditempati oleh ACh, potensial pelat akhir akan cukup kuat untuk mendepolarisasi membran perijungsional. Saluran natrium bermuatan voltase yang ada dalam bagian membran otot ini terbuka saat voltase voltase ambang melebihi
ambang normal, berlawanan dengan reseptor pelat akhir yang terbuka saat ACh diterapkan (Gambar 11-3) . Area perijungsional membran otot memiliki kepadatan saluran natrium yang
lebih tinggi daripada bagian membran lainnya. Potensi aksi yang dihasilkan menyebar di sepanjang membran otot dan sistem tubulus T, membuka saluran natrium dan melepaskan kalsium dari retikulum sarkoplasma. Kalsium intraselular ini memungkinkan protein kontraktil aktin dan miosin berinteraksi, menyebabkan kontraksi otot. Jumlah ACR dilepaskan dan jumlah reseptor yang kemudian diaktifkan biasanya akan jauh melebihi minimum yang diperlukan untuk inisiasi potensial aksi. aksi. Batas keselamatan hampir 10 kali hilang dalam sindrom myasthenic myasthenic Eaton-Lambert (penurunan pelepasan ACh) dan myasthenia gravis (penurunan jumlah reseptor).
Reseptor KolinergikNikotinik
Saluran Ion
GAMBAR 11.2 A: Struktur reseptor ACh. Perhatikan dua subunit α yang benar -benar -benar mengikat
ACh dan saluran tengah. B: Pengikatan ACh ke reseptor pada plat akhir otot menyebabkan pembukaan saluran dan fluks ion. ACh dengan cepat dihidrolisis menjadi asetat dan kolin oleh enzim asetilkolinesterase enzim-spesifik. Enzim ini (juga disebut cholinesterase spesifik atau cholinesterase sejati) dimasukkan ke dalam membran akhir motor yang segera bersebelahan dengan reseptor ACh. Setelah tidak mengikat ACh, saluran reseptor ion ditutup, memungkinkan pelat ujung untuk
repolarisasi. Kalsium dimasukkan kembali ke dalam retikulum sarkoplasma, dan sel otot menjadi rileks.
GAMBAR 11.3 Skema saluran natrium. Saluran natrium adalah protein transmembran yang dapat
dikonseptualisasikan sebagai dua gerbang. Ion natrium hanya melewati saat kedua gerbang terbuka. Pembukaan gerbang tergantung waktu dan tergantung tegangan. Oleh karena itu saluran memiliki tiga keadaan fungsional. Saat istirahat, gerbang bawah terbuka namun gerbang atas ditutup (A). Ketika membran otot mencapai depolarisasi tegangan ambang, gerbang atas terbuka dan natrium bisa lewat (B). Tak lama setelah gerbang atas membuka gerbang turun yang bergantung waktu (C). Ketika membran repolarisasi ke tegangan istirahat, gerbang atas menutup dan gerbang bawah terbuka (A).
Perbedaan Antara Blokir Depolarisasi dan Nondepolarisasi
Agen pemblokir neuromuskular dibagi menjadi dua kelas: depolarisasi dan nondepolariasi (Tabel 11-1). Pembagian ini mencerminkan perbedaan mekanisme yang berbeda, respon terhadap
stimulasi saraf perifer, dan pemulihan blok. MEKANISME KERJA
Serupa dengan ACh, semua agen penghambat neuromuskular adalah senyawa amonium kuaterner yang nitrogen bermuatan positif memberi dorongan pada reseptor ACh nikotinik. Sedangkan kebanyakan agen memiliki dua atom amonium kuaterner, beberapa memiliki satu kation amonium kuaterner dan satu amina tersier yang dilakukan protonisasi pada pH fisiologis.
TABEL 11.1 Depolarisasi dan relaksasi otot nondepolarisasi. Depolarisasi Kerja-Cepat
Nondepolarisasi Kerja-Cepat
Kerja-Sedang
Kerja-Lama
Belum tersedia secara komersial di USA
Relaksasi otot depolarisasi sangat mirip dengan ACh dan mudah berikatan d engan reseptor ACh, menghasilkan potensial aksi otot. Tidak seperti ACh, bagaimanapun, obat-obatan ini tidak dimetabolisme oleh asetilkolinesterase, dan konsentrasinya di celah sinaptik tidak turun dengan cepat, sehingga terjadi depolarisasi otot ujung-ujung otot. Konsentrasi depolarisasi pelat akhir terus-menerus menyebabkan relaksasi otot karena pembukaan saluran natrium perijungsional dibatasi waktu (saluran natrium dengan cepat "tidak aktif" dengan depolarisasi berlanjut) (Gambar 11-3) . Setelah eksitasi dan pembukaan awal (Gambar 11-3B) , saluran natrium ini tidak aktif (Gambar 11-3C) dan tidak dapat dibuka kembali
sampai repolarisasi plat akhir. Pelat akhir tidak bisa diulang selama relaksan otot depolarisasi terus berikatan dengan reseptor ACh; Ini disebut blok fase I. Setelah suatu periode waktu, depolarisasi pelat akhir berkepanjangan dapat menyebabkan perubahan yang kurang dipahami pada reseptor ACh yang menghasilkan blok fase II, yang secara klinis menyerupai pelemas otot nondepolarisasi. Relaksan otot nondepolarisasi mengikat reseptor ACh namun tidak mampu menginduksi perubahan konformasi yang diperlukan untuk pembukaan saluran ion. Karena ACh dicegah untuk mengikat reseptornya, tidak ada potensi plat akhir yang berkembang. Blokade neuromuskular terjadi bahkan jika hanya satu subunit α yang diblokir. Dengan demikian, relaksan depolarisasi otot bertindak sebagai agonis reseptor ACh, sedangkan pelemas otot nondepolarisasi berfungsi sebagai antagonis kompetitif. Perbedaan mendasar dalam mekanisme tindakan ini menjelaskan perbedaannya pada keadaan penyakit
tertentu. Sebagai contoh, kondisi yang terkait dengan penurunan pelepasan ACh kronis (misalnya, cedera denervasi otot) merangsang peningkatan kompensasi jumlah reseptor ACh di dalam membran otot. Pernyataan ini juga mempromosikan ekspresi isoform immolar (extrajunctional) reseptor ACh, yang menampilkan sifat konduktansi saluran rendah dan waktu buka saluran yang lama. Peningkatan regulasi ini menyebabkan respons berlebihan terhadap depolarisasi pelemas otot (dengan lebih banyak reseptor yang terdepolarisasi), namun resistansi terhadap relaksan nondepolarisasi (lebih banyak reseptor yang harus diblokir). Sebaliknya, kondisi yang terkait dengan lebih sedikit reseptor ACh (misalnya, penurunan regulasi pada miastenia gravis) menunjukkan resistensi terhadap depolarisasi relaksan dan kepekaan yang meningkat terhadap relaksan nondepolarisasi.
MEKANISME LAIN BLOKADE NEUROMUSCULAR
Beberapa obat dapat mengganggu fungsi reseptor ACh tanp a bertindak sebagai agonis atau antagonis. Mereka mengganggu fungsi normal dari situs pengikatan reseptor ACh atau dengan pembukaan dan penutupan saluran reseptor. Ini mungkin termasuk agen anestesi inhalasi, anestetik lokal, dan ketamin. Antarmuka membran reseptor-lipida ACh mungkin merupakan lokasi aksi yang penting. Obat juga dapat menyebabkan blokade saluran tertutup atau terbuka. Selama blokade saluran tertutup, obat secara fisik menyumbat saluran, mencegah masuknya kation apakah ACh telah mengaktifkan reseptor atau tidak. Blokade saluran terbuka digunakan secara dependen, karena obat masuk dan menghalangi saluran reseptor ACh hanya setelah dibuka dengan pengikatan ACh. Relevansi klinis blokade saluran terbuka tidak diketahui. Berdasarkan percobaan laboratorium, orang akan memperkirakan bahwa peningkatan konsentrasi ACh dengan inhibitor cholinesterase tidak akan mengatasi bentuk blokade neuromuskular ini. Obat yang dapat menyebabkan blok saluran di laboratorium meliputi neostigmine, beberapa antibiotik, kokain, dan quinidine. Obat lain dapat mengganggu pelepasan ACH secara presinaptik. Reseptor prejunction berperan dalam memobilisasi ACh untuk menjaga kontraksi otot. Memblokir reseptor ini dapat menyebabkan memudarnya respon dari train-of-four.
PEMULIHAN BLOKADE NEUROMUSKULAR
Karena suksinilkolin tidak dimetabolisme oleh asetilkolinesterase, ia melepaskan reseptor dan penggunaan di luar dari sambungan neuromuskular untuk dihidrolisis dalam plasma dan hati oleh enzim lain, pseudokolinesterase (cholinesterase tidak spesifik, kolinesterase plasma, atau butyrylcholinesterase). Untungnya, ini adalah proses yang cukup cepat, karena tidak ada agen khusus untuk memulihkan blokade depolarisasi yang tersedia. Kecuali obat mivacurium yang dihentikan, agen nondepolarisasi tidak dimetabolisme dengan baik asetilkolinesterase atau pseudokolinesterase. Pemulihan blokade mereka bergantung pada ketidakterikatan reseptor, redistribusi, metabolisme, dan ekskresi relaksan oleh tubuh, atau pemberian agen pemulihan spesifik (misalnya inhibitor kolinesterase) yang menghambat aktivitas enzim asetilkolinesterase. Karena penghambatan ini meningkatkan jumlah ACh yang tersedia di neuromuscular junction dan dapat bersaing dengan agen nondepolarisasi, secara jelas agen pemulihan tidak bermanfaat dalam memulihkan blok depolarisasi. Sebenarnya, dengan meningkatkan konsentrasi neuromuskular ACH dan menghambat metabolisme pseudokolinesterase yang meningkatkan metabolism suksinilkolin, inhibitor kolinesterase dapat memperpanjang blokade neuromuskular yang dihasilkan oleh suksinilkolin. Waktu neostigmin saja yang memulihkan blok neuromuskular setelah suksinilkolin adalah bila ada blok fase II (memudarnya the train of four) DAN waktu yang tepat telah berlalu untuk konsentrasi sirkulasi suksinilkolin yang dapat diabaikan. Sugammadex, siklodekstrin, adalah agen pengikat relaksan selektif; obat ini menghasilkan pemulihannya dengan membentuk kompleks yang ketat dalam rasio 1: 1 dengan agen nondepolarisasi steroid (vecuronium, rocuronium,). Obat ini telah digunakan di Uni Eropa selama beberapa tahun terakhir, namun belum tersedia secara komersial di Amerika Serikat. Agen pemblokir neuromuskular yang lebih baru, seperti gantacurium, yang masih dalam penyelidikan, menunjukkan janji sebagai agen nondepolarisasi ultrashort; Mereka mengalami degradasi kimia dengan adduksi cepat dengan L-sistein.
RESPON TERHADAP STIMULASI SARAF PERIFER
Penggunaan stimulator saraf perifer untuk memantau fungsi neuromuskular dibahas di Bab 6. Empat pola stimulasi listrik dengan pulsa gelombang p ersegi supramaximal dipertimbangkan: Tetany: Stimulus yang bertahan 50-100 Hz, biasanya berlangsung 5 detik.
Single twitch: pulsa tunggal berdurasi 0,2 ms. Train-of-four: Serangkaian empat kedutan dalam frekuensi 2 s (2-Hz), masing-masing panjang 0,2 ms. Rangsangan burst ganda (DBS): Tree short (0.2 ms) stimulasi frekuensi tinggi yang dipisahkan oleh interval 20 ms (50 Hz) dan diikuti 750 ms kemudian oleh dua (DBS3,2) atau tiga (DBS3,3) impuls tambahan. Terjadinya pemudaran, penurunan bertahap respons yang ditimbulkan selama stimulasi saraf yang berkepanjangan atau berulang, menunjukkan adanya blok nondepolarisasi (Tabel 112), atau blok fase II jika hanya suksinilkolin yang diberikan. Pemudaran mungkin disebabkan
adanya gangguan relaksasi nondepolarisasi yang mengurangi jumlah ACh di terminal saraf yang tersedia untuk dilepaskan saat stimulasi (blokade mobilisasi ACh). Pemulihan klinis yang adekuat berkorelasi baik dengan tidak adanya pemudaran. Karena pemudaran lebih jelas selama stimulasi tetanik berkelanjutan atau stimulasi kedutan ganda daripada mengikuti pola latihan empat atau berkedut berulang, dua pola pertama adalah metode yang disukai untuk menentukan kecukupan pemulihan dari blok nondepolarisasi. Kemampuan stimulasi tetanik pada blok nondepolarisasi parsial untuk meningkatkan respons yang ditimbulkan terhadap kedutan berikutnya disebut potensiasi posttetanic. Fenomena ini mungkin berhubungan dengan peningkatan transien mobilisasi ACh setelah stimulasi tetanik. Sebaliknya, blok depolarisasi fase I dari succinylcholine tidak pudar selama tetanus atau the train of four; Hal ini juga menunjukkan potensi posttetanic. Dengan infus suksinilkolin yang lebih lama, bagaimanapun, kualitas blok kadang-kadang akan berubah menyerupai blok nondepolarisasi (blok fase II). Metode kuantitatif yang baru untuk penilaian blokade neuromuskular, seperti akselerasi, penentuan rasio rata-rata the train of four, berlawanan dengan interpretasi subyektif. Acceleromyography dapat mengurangi kejadian blokade neuromuskular residual postoperatif yang tak terduga.
TABEL 11.2 Respons berulang selama depolarisasi (fase I dan fase II) dan blok Blok Depolarisasi Stimulus Bangkitan Normal
Blok Non Depolarisasi
Konstan tapi berkurang
Memudar
Memudar
Konstan tapi berkurang
Memudar
Memudar
Konstan tapi berkurang
Potensi Posttetani
Fase II
Fase I
Tidak ada
Memudar
Memudar
Ada
Ada
Relaksan Depolarisasi Otot SUKSINILKOLIN
Satu-satunya pelemas otot depolarisasi dalam penggunaan klinis saat ini adalah suksinilkolin. Struktur Fisik
Succinylcholine-juga disebut diacetylcholine atau suxamethonium-terdiri dari dua molekul ACh bergabung (Gambar 11-4) . Struktur ini mendasari mekanisme aksi suksinilkolin, sisi kanan, dan metabolisme.
GAMBAR 11.4 Struktur kimia dari agen penghambat neuromuskular. Metabolisme dan Ekskresi
Popularitas succinylcholine disebabkan oleh onset tindakan yang cepat (30-60 s) dan durasi tindakan yang pendek (biasanya kurang dari 10 menit). Onset yang cepat dari tindakan berhubungan dengan blocker neuromuskular lainnya yang sebagian besar disebabkan oleh overdosis relatif yang biasanya diberikan. Succinylcholine, seperti semua penghambat neuromuskular, memiliki volume distribusi kecil karena kelarutan lipidnya sangat rendah, dan ini juga mendasari onset tindakan yang cepat. Ketika suksinilkolin memasuki sirkulasi, sebagian besar dimetabolisme dengan cepat oleh pseudokolinesterase menjadi suksinilokolin. Proses ini sangat efektif sehingga hanya sebagian kecil dosis suntikan yang pernah mencapai neuromuscular
junction. Ketika kadar obat masuk ke dalam darah, molekul suksinilkolin berbaur menjauhi neuromuscular junction, yang membatasi durasi tindakan. Namun, durasi tindakan ini bisa diperpanjang dengan dosis tinggi, infus suksinilkolin, atau metabolisme abnormal. Yang terakhir mungkin timbul akibat hipotermia, mengurangi tingkat pseudo-kolinolinesterase, atau enzim yang abnormal secara genetis. Hipotermia menurunkan laju hidrolisis. Mengurangi tingkat pseudokolinesterase (diukur sebagai satuan per liter) menyertai kehamilan, penyakit hati, gagal ginjal, dan terapi obat tertentu (Tabel 11-3). Penurunan kadar pseudocholinesterase pada umumnya hanya menghasilkan perpanjangan sedikit tindakan suksinilkolin (2-20 menit). Satu dari 25-30 pasien ekstraksi Eropa adalah heterozigot dengan satu gen pseudocholinesterase normal dan satu abnormal (atipikal), menghasilkan blok yang sedikit berkepanjangan (20-30 menit). Bahkan lebih sedikit (1 dari 3000) pasien memiliki dua salinan gen abnormal paling umum (homozigot atipikal) yang menghasilkan enzim dengan sedikit atau tanpa afinitas untuk suksinilkolin. Berbeda dengan penggandaan 6 atau tiga kali lipat durasi blokade yang terlihat pada pasien dengan tingkat enzim rendah atau enzim atipikal heterozigot, pasien dengan enzim atipikal homozigot akan memiliki blokade yang sangat panjang (misalnya 4-8 jam) setelah pemberian suksinilkolin. Dari gen pseudocholinesterase abnormal yang dikenali, alel (varian) yang resisten dibucaine, yang menghasilkan enzim dengan 1/100 derajat normal untuk suksinilkolin, adalah yang paling umum. Varian lainnya termasuk alel yang resisten fluoride dan diam (tidak beraktivitas). Dibucaine, anestesi lokal, menghambat aktivitas pseudocholinesterase normal sebesar 80%, namun menghambat aktivitas enzim atipikal hanya 20%. Serum dari individu yang heterozigot untuk enzim atipikal ditandai dengan penghambatan antara 40% sampai 60%. Persentase penghambatan aktivitas pseudokolinesterase disebut nomor dibucaine. Seorang pasien dengan pseudokolinesterase normal memiliki jumlah dibucaine 80; homozigot untuk alel abnormal yang paling umum akan memiliki nomor dibucaine 20. Nomor dibucaine mengukur fungsi pseudocholinesterase, bukan jumlah enzim. Oleh karena itu, kecukupan pseudokolinesterase dapat ditentukan di laboratorium secara kuantitatif dalam satuan per liter (faktor minor) dan secara kualitatif dengan nomor dibucaine (faktor utama). Kelump uhan berkepanjangan dari suksinilkolin yang disebabkan oleh pseudokolinesterase abnormal (cholinesterase atipikal) harus diobati dengan ventilasi mekanis dan sedasi yang berlanjut sampai fungsi otot kembali normal melalui tanda klinis. Pasien yang tidak sedasi tersebut TIDAK membutuhkan penggunaan rangsangan syaraf
yang tidak perlu dan berulang-ulang saat semua anggota departemen datang untuk mengkaji diagnosisnya.
TABEL 11.3 Obat yang diketahui menurunkan aktivitas pseudokolinesterase
Obat
Deskripsi Organofosfat untuk glaukoma
Inhibitor Kolinesterase Inhibitor Monoamine oxidase Agen Antineoplastik Agen Antiemetik/prokinetik
Relaxan Otot Nondepolarisasi Kontrasepsi Oral
Macam-macam Agen
Interaksi Obat
Efek relaksasi otot dapat dimodifikasi dengan terapi obat bersamaan (Tabel 11-4) . Succinylcholine terlibat dalam dua interaksi yang layak mendapat komentar khusus. A.Cholinesterase Inhibitors
Meskipun penghambat cholinesterase memulihkan kelumpuhan nondepolarisasi, mereka secara nyata memperpanjang depolarisasi blok fase I oleh dua mekanisme. Dengan menghambat asetilkolinesterase, mereka menyebabkan konsentrasi ACh yang lebih tinggi pada terminal saraf, yang meningkatkan depolarisasi. Mereka juga mengurangi hidrolisis suksinilkolin dengan menghambat pseudokolinesterase. Pestisida organofosfat, misalnya, menyebabkan penghambatan asetilkolinesterase yang ireversibel dan dapat memperpanjang aksi suksinilkolin hingga 20-30 menit. Tetes mata Echothiophate, yang digunakan di masa lalu untuk glaukoma, dapat secara nyata memperpanjang suksinilkolin dengan mekanisme ini. B.Relaxan Non Depolarisasi
Secara umum, sejumlah kecil cairan nondepolarisasi antagonis menghambat fase depolarisasi blok I. Karena obat-obatan tersebut menempati beberapa reseptor ACh, depolarisasi oleh suksinilkolin sebagian dicegah. Jika agen depolarisasi cukup diberikan untuk mengembangkan blok fase II, nondepolarizer akan mempotensiasi kelumpuhan. TABEL 11.4 Potensiasi (+) dan resistensi (-) agen penghambat neuromuskular oleh obat lain.
Obat
Efek Blokade
Efek Blokade Non
Depolarisasi
Depolarisasi
Komentar
Digunakan pada terapi hipertermia maligna (memiliki kelompok amonium kuaterner). Anestesi inhalasi
Anastesi lokal
Anestesi volatil
Hanya dosis tinggi Memperpanjang onset dan durasi suksinilkolin Dosis untuk terapi kehamilan preeklamsia dan eklamsia
Dosis
Karena onset cepat, durasi pendek, dan biaya rendah suksinilkolin, banyak klinisi percaya bahwa ini masih merupakan pilihan yang baik untuk intubasi rutin pada orang dewasa. Dosis umum suksinilkolin dewasa untuk intubasi adalah 1-1,5 mg / kg intravena. Dosis sekecil 0,5 mg / kg akan memberikan kondisi intubasi yang dapat d iterima jika dosis agen nondepolarisasi tersebut tidak digunakan. Bolus kecil berulang (10 mg) atau tetes suksinilkolin (1 g dalam 500 atau 1000 mL, dititrasi ke depan) dapat digunakan selama prosedur operasi yang memerlukan kelumpuhan singkat tapi intens (misalnya endoskopi otolaringologis). Fungsi neuromuskular harus sering dipantau dengan stimulator saraf untuk mencegah overdosis dan untuk mengamati blok fase II.
Ketersediaan relaksan otot nondepolarisasi intermediate-acting telah mengurangi popularitas infus suksinilkolin. Dulu, infus ini menjadi andalan praktik rawat jalan di Amerika Serikat. Karena suksinilkolin tidak larut dalam lemak, ia memiliki volume distribusi yang kecil. Per kilogram, bayi dan neonatus memiliki ruang ekstraseluler lebih besar daripada orang dewasa. Oleh karena itu, persyaratan dosis untuk pasien anak lebih besar daripada untuk orang dewasa. Jika suksinilkolin diberikan secara intramuskular kepada anak-anak, dosis setinggi 4-5 mg / kg tidak selalu menghasilkan kelumpuhan lengkap. Succinylcholine harus disimpan di bawah pendinginan (2-8 ° C), dan umumnya harus digunakan dalam waktu 14 hari setelah dikeluarkan dari pendinginan dan paparan suhu ruangan. Efek Samping dan Pertimbangan Klinis
Succinylcholine adalah obat yang relatif aman - dengan asumsi bahwa banyak potensi komplikasi yang dapat dipahami dan mampu dihindari. Karena risiko hiperkalemia, rhabdomyolysis, dan serangan jantung pada anak-anak dengan miopati yang tidak terdiagnosis, suksinilkolin dianggap relatif kontraindikasi dalam pengelolaan rutin pada anak-anak dan pasien remaja. Sebagian besar dokter juga telah meninggalkan penggunaan suksinilkolin secara rutin untuk orang dewasa. Succinylcholine masih berguna untuk sekuens induksi cepat dan untuk kelumpuhan jangka pendek yang intens karena tidak ada relaksan otot nondepolarisasi yang tersedia saat ini yang dapat menandingi onset yang sangat cepat dan durasi yang pendek. A. Kardiovaskular
Karena kemiripan relaksan otot dengan ACh, tidak mengherankan bahwa mereka merupakan reseptor kolinergik tambahan selain pada neuromuscular junction. Seluruh sistem saraf parasimpatis dan bagian dari sistem saraf simpatik (ganglia simpatik, medulla adrenal, dan kelenjar keringat) bergantung pada ACh sebagai neurotransmitter. Succinylcholine tidak hanya merangsang reseptor kolinergik nikotinik di neuromuscular junction, obat ini merangsang semua reseptor ACh. Tindakan suksinilkolin terhadap kardiovaskular sangat kompleks. Stimulasi reseptor nikotinik pada ganglia parasimpatis dan simpatik, dan reseptor muskarinik di nodus sinoatrial jantung, dapat meningkatkan atau menurunkan tekanan darah dan detak jantung. Dosis suksinilkolin dosis rendah dapat menghasilkan efek chronotropik dan inotropik negatif, namun dosis yang lebih tinggi biasanya meningkatkan denyut jantung dan kontraktilitas dan meningkatkan kadar katekolamin yang ada
di sirkulasi. Pada sebagian besar pasien, konsekuensi hemodinamik tidak penting dibandingkan dengan efek agen induksi dan laringoskopi. Anak-anak sangat rentan terhadap bradikardia berat setelah pemberian suksinilkolin. Bradikardia kadang-kadang terjadi pada orang dewasa saat bolus suksinilkolin kedua diberikan sekitar 3-8 menit pada dosis pertama. Dogma (berdasarkan bukti tidak nyata) adalah bahwa metabolit suksinilkolin, succinylmonocholine, sensitisasi reseptor kolinergik muskarinik di nodus sinoatrium sampai dosis kedua suksinilkolin, yang mengakibatkan bradikardia. Atropin intravena (0,02 mg / kg pada anak-anak, 0,4 mg pada orang dewasa) biasanya diberikan secara profilaksis kepada anak-anak sebelum dosis awal dan sesudahnya, dan biasanya sebelum dosis kedua suksinilkolin diberikan pada orang dewasa. Aritmia lainnya, seperti nodal bradikardi dan ventrikular ectopy, telah dilaporkan. B. Fasikulasi
Permulaan kelumpuhan oleh suksinilkolin biasanya ditandai oleh kontraksi unit motor yang terlihat yang disebut fasikulasi. Hal ini dapat dicegah dengan pretreatment dengan sedikit relaksasi nondepolarisasi. Karena pretreatment ini biasanya berlawanan dengan blok depolarizing, dibutuhkan dosis suksinilkolin yang lebih besar (1,5 mg / kg). Fasciculations biasanya tidak diamati pada anak kecil dan pasien lanjut usia. C. Hiperkalemia
Otot normal melepaskan cukup potassium selama depolarisasi yang disebabkan oleh suksinilkolin untuk meningkatkan potasium serum sebesar 0,5 mEq / L. Meskipun hal ini biasanya tidak berarti pada pasien dengan kadar kalium awal yang normal, namun dapat mengancam hidup pasien hiperkalemia yang sudah ada sebelumnya. Peningkatan potasium pada pasien dengan luka bakar, trauma besar, gangguan neurologis, dan beberapa kondisi lainnya (Tabel 11-5) dapat menjadi besar dan bencana. Serangan jantung hiperkalemik dapat terbukti cukup refrakter terhadap resusitasi cardiopulmonary rutin, membutuhkan kalsium, insulin, glukosa, bikarbonat, dan bahkan bypass kardiopulmoner untuk mendukung sirkulasi sambil mengurangi kadar potassium serum. Setelah cedera denervasi (luka sumsum tulang belakang, luka bakar yang lebih besar), isoform immuno reseptor ACh dapat diekspresikan di dalam dan di luar persimpangan neuromuskular (up-regulation). Reseptor ekstra selulosa ini memungkinkan suksinilkolin menyebar ke depolarisasi luas dan pelepasan kalium ekstensif. Pelepasan kalium yang
mengancam jiwa tidak dapat dicegah dengan pretreatment dengan nondepolarizer. Risiko hiperkalemia biasanya nampaknya mencapai puncak dalam 7 -10 hari setelah cedera, tapi waktu onset yang tepat dan durasi periode risiko bervariasi. Risiko hiperkalemia dari suksinilkolin terjadi minimal pada 2 hari pertama sumsum tulang belakang atau luka bakar. TABEL 11.5 Kondisi yang menyebabkan kerentanan terhadap hiperkalemia akibat hiperkalemia suksinilkolin. Luka Bakar Trauma Masif Infeksi Intraabdominal Berat Luka Saraf Tulang Belakang
Imobilisasi Total Tubuh yang lebih lama Ruptur Anurisma Serebral
Trauma Kepala Tertutup Syok Perdarahan dengan asidosis metabolik
D. Nyeri Otot
Pasien yang telah menerima succinylcholine mengalami peningkatan kejadian mialgia pasca operasi. Efektivitas pretreatment nondepolarisasi masih kontroversial. Pemberian rocuronium (0,06-0,1 mg / kg) sebelum suksinilkolin dilaporkan efektif dalam mencegah fasikulasi dan mengurangi postoperatif kontraksi awal yang tidak sinkron pada sekelompok otot; mioglobinemia dan peningkatan kreatin kinase serum dapat dideteksi setelah pemberian suksinilkolin. Penggunaan perioperatif obat antiinflamasi nonsteroid dapat mengurangi kejadian dan tingkat keparahan mialgia. E. Elevasi Tekanan Intragastrik
Fasikulasi otot dinding perut meningkatkan tekanan intragastrik, yang ditandai oleh peningkatan tonus sfingter esofagus bagian bawah. Oleh karena itu, meski banyak dibahas, tidak ada bukti bahwa risiko refluks gastrik atau a spirasi paru meningkat dengan suksinilkolin. F. Elevasi Tekanan Intraokular
Otot ekstraokuler berasal dari otot lurik lainnya karena memiliki beberapa pelat akhir motor pada setiap sel. Depolarisasi membran yang berkepanjangan dan kontraksi otot ekstraokuler setelah pemberian suksinilkolin secara transien meningkatkan tekanan intraokular dan secara teoritis dapat membahayakan mata yang terluka. Namun, tidak ada bukti bahwa suksinilkolin menyebabkan hasil yang buruk pada pasien dengan cedera mata "terbuka". Ketinggian tekanan intraokular tidak selalu dicegah dengan pretreatment dengan agen nondepolarisasi. G. Rigiditas Otot Maseter
Succinylcholine secara transien meningkatkan tonus otot pada otot masseter. Beberapa kesulitan awalnya dapat ditemukan saat membuka mulut karena relaksasi rahang yang tidak lengkap. Peningkatan tonus yang ditandai mencegah laringoskopi tidak normal dan bisa menjadi pertanda adanya hipertermia ganas. H. Hipertermia Malignan
Succinylcholine adalah agen pemicu ampuh pada pasien yang rentan terhadap hipertermia ganas, gangguan otot hypermetabolic pada otot rangka (lihat Bab 52). Meskipun beberapa tanda dan gejala sindrom ganas neuroleptik (NMS) menyerupai hipe rtermia ganas, patogenesis benar benar berbeda dan tidak perlu menghindari penggunaan suksinilkolin pada pasien dengan NMS. I. Kontraksi Generalisata
Pasien yang terkena miotonia dapat mengembangkan mioklonus setelah pemberian suksinilkolin. J.Paralisis yang Berkepanjangan
Seperti yang telah dibahas di atas, pasien dengan tingkat pseudokolinesterase normal yang rendah mungkin memiliki durasi tindakan yang lebih lama dari biasanya, sedangkan pasien dengan pseudokolinesterase atipikal akan mengalami kelumpuhan yang sangat lama. K. Tekanan Intrakranial
Succinylcholine
dapat
menyebabkan
aktivasi
electroencephalogram
dan
sedikit
peningkatan aliran darah serebral dan tekanan intrakranial pada beberapa pasien. Fasikulasi otot merangsang reseptor peregangan otot, yang kemudian meningkatkan aktivitas serebral. Peningkatan tekanan intrakranial dapat dilemahkan dengan mempertahankan kontrol saluran nafas yang baik dan melakukan hiperventilasi. Hal ini juga dapat dicegah dengan pretreating dengan relaksan otot nondepolarisasi dan pemberian lidokain intravena (1,5-2,0 mg / kg) 2-3
menit sebelum intubasi. Efek intubasi pada tekanan intrakranial jauh lebih besar daripada peningkatan yang disebabkan oleh suksinilkolin, dan suksinilkolin TIDAK dikontraindikasikan untuk induksi urutan cepat pada pasien dengan lesi massa intrakranial atau penyebab tekanan intrakranial yang meningkat lainnya. L. Pelepasan Histamin
Pelepasan histamin sedikit dapat diamati setelah suksinilkolin pada beberapa pasien.
Relaksan Otot Nondepolarisasi Keunikan Karakteristik Farmakologis
Berbeda dengan relaksan depolarisasi otot, ada banyak pilihan relaksan nondepolarisasi otot (Tabel 11-6 dan 11-7) . Berdasarkan struktur kimia mereka, mereka dapat digolongkan sebagai benzilisoquinolinium, steroid, atau senyawa lainnya. Hal ini sering disebut bahwa pilihan obat tertentu bergantung pada karakteristik uniknya, yang berhubungan dengan strukturnya; Namun, bagi kebanyakan pasien, perbedaan antara blocker neuromuskular intermediate adalah tidak penting. Secara umum, senyawa steroid bisa bersifat vagolitik, namun sifat ini paling menonjol dengan pancuronium dan secara klinis tidak penting dengan vecuronium atau rocuronium. Benzylisoquinolines cenderung melepaskan histamin. Karena kesamaan struktural, riwayat alergi terhadap satu relaksan otot sangat mendukung adanya kemungkinan reaksi alergi terhadap relaksan otot lainnya, terutama pada kelas kimia yang sama.
TABEL 11.6 Ringkasan Farmakologi Relaksan Nondepolarisasi Otot Ekskresi
Struktur Relaksan
Kimia
Metabolisme
Utama
Onset
Durasi
Pelepasan
Blokade
Histamin
Vagal
A. Kesesuaian untuk Intubasi
Tak satu pun dari relaksan otot depolarisasi yang tersedia saat ini sama dengan onset aksi cepat suksinilkolin atau durasi pendek. Namun, onset relaksan nondepolarisasi dapat dipercepat dengan menggunakan dosis yang lebih besar atau dosis awal. ED 95 obat apa pun adalah dosis obat yang efektif pada 95% individu. Untuk penghambat neuromuskular, satu dari dosis yang sering digunakan yang menghasilkan depresi kedutan 95% pada 50% individu. Satu sampai dua kali ED 95 atau dua kali dosis yang menghasilkan kedutan depresi 95% biasanya digunakan untuk intubasi. Meskipun onset kecepatan intubasi yang lebih besar ini memperparah efek samping dan memperpanjang durasi blokade. Misalnya, do sis 0,15 mg / kg pancuronium dapat menghasilkan kondisi intubasi dalam 90 detik, namun dengan resiko takikardia yang lebih jelas - dan satu blok yang dapat ireversibel (dengan neostigmin) selama lebih dari 60 menit. Konsekuensi dari durasi tindakan yang panjang adalah kesulitan yang terjadi dalam memulihkan blokade secara menyeluruh dan peningkatan kejadian komplikasi paru pasca operasi berikutnya. Sebagai aturan umum, pelemas otot nondepolarisasi yang lebih manjur, semakin lambat kecepatan onsetnya; "dogma penjelasan" adalah bahwa potensi yang lebih besar
memerlukan dosis yang lebih kecil, dengan lebih sedikit molekul obat total, yang pada gilirannya, menurunkan tingkat peluang pengikatan obat di neuromuscular junction. Pengenalan agen short-acting dan intermediate-acting telah menghasilkan penggunaan dosis awal yang lebih besar. Secara teoritis, pemberian 10% sampa i 15% dosis intubasi biasanya 5 menit sebelum induksi akan menempati reseptor yang cukup sehingga kelumpuhan akan segera terjadi bila keseimbangan relaksasi diberikan. Penggunaan dosis awal dapat menghasilkan kondisi yang sesuai untuk intubasi segera setelah 60 detik setelah pemberian rocuronium atau 90 detik setelah pemberian nondepolarizer intermediate lainnya. Dosis awal biasanya tidak menyebabkan kelumpuhan klinis, yang mengharuskan 75% sampai 80% reseptor diblokir (margin keselamatan neuromuskular). Pada beberapa pasien, bagaimanapun, dosis awal menghasilkan dyspnea, diplopia, atau disfagia yang menyusahkan; Dalam kasus seperti itu, pasien harus diyakinkan, dan induksi anestesi harus dilanjutkan tanpa penundaan. Pemberian dosis awal juga dapat menyebabkan ke rusakan fungsi pernapasan yang dapat diukur (misalnya, penurunan kapasitas vital yang dipaksakan) dan dapat menyebabkan desaturasi oksigen pada pasien dengan cadangan paru marjinal. Sisi negatif ini lebih sering terjadi pada pasien yang lebih tua dan lebih sakit. Bervariasinya kelompok otot dalam kepekaan mereka TABEL 11.7 Karakteristik Klinis Dari Relaksan Otot Nondepolarisasi. terhadap relaksan otot. Misalnya, otot laring yang relaksasinya penting selama intubasi - pulih dari blokade lebih cepat daripada pollicis adduktor, yang biasanya dipantau oleh stimulator saraf perifer.
ED 95 untuk Adduktor
Obat
Pemelihara Dosis
Onset Tindakan
Pemelihara
Pollicis Selama Nitrat Oksida
Durasi Dosis
n Dosis Dg
Intubasi
Untuk Dosis
n Dosis Dg
/ Oksigen / Anestesi
Intubasi
Bolus(mg/k
(mg/kg)
Intubasi (min)
infus(ug/kg
Intravena (mg / kg)
(min)
g)
min
B. Kesesuaian untuk Mencegah Fasikulasi
Untuk mencegah fasikulasi dan myalgia, 10% sampai 15% dosis intubasi nondepolarizer dapat diberikan 5 menit sebelum suksinilkolin. Bila diberikan hanya sesaat sebelum suksinilkolin, mialgia, tapi tidak fasikulasi, akan terhambat. Meskipun kebanyakan nondepolarizer telah berhasil digunakan untuk tujuan ini, tubocurarine dan rocuronium paling populer (prekuratif); tubocurarine tidak lagi tersedia di Amerika Serikat. C. Pemeliharaan Relaksasi
Setelah intubasi, kelumpuhan otot mungkin perlu dipertahankan untuk memudahkan pembedahan, (misalnya operasi perut), untuk memungkinkan pengurangan kedalaman anestesi, atau untuk mengendalikan ventilasi. Ada variabilitas yang besar di antara pasien dalam merespon relaksan otot. Pemantauan fungsi neuromuskular dengan stimulator saraf membantu mencegah overdosis dan mengurangi kemungkinan sisa kelumpuhan otot yang serius di ruang pemulihan. Dosis perawatan, baik dengan bolus intermiten atau infus kontinyu (Tabel 11-7) , harus dipandu oleh stimulator saraf dan tanda klinis (misalnya, gerakan atau gerakan pernafasan spontan). Dalam beberapa kasus, tanda klinis dapat mendahului pemulihan kedutan karena sensitivitas yang terjadi pada relaksan otot antara kelompok otot atau masalah teknis dengan
stimulator saraf. Kembalinya beberapa transmisi neuromuskular harus terbukti setiap sebelum pemberian dosis perawatan, jika pasien perlu melanjutkan ventilasi spontan pada akhir anestesi. Bila infus digunakan untuk perawatan, kecepatannya harus disesuaikan pada atau tepat di atas tingkat yang memungkinkan kembalinya transmisi neuromuskular sehingga obat dapat dipantau. D. Potensiasi oleh Anestesi Inhalasi
Agen Volatile menurunkan dosis nondepolarizer yang diperlukan, paling sedikit 15%. Kadar yang sebenarnya dari penambahan postsynaptic ini bergantung pada anestesi inhalasi (desflurane> sevoflurane> isoflurane dan enflurane> halothane> N2O/O2/narkotika) dan relaksan otot yang digunakan (pancuronium> vecuronium dan atracurium). E. Potensiasi oleh Non Depolarizer Lain
Beberapa kombinasi nondepolarizer menghasilkan blokade neuromuskular yang lebih besar daripada aditif (sinergis). Kurangnya sinergisme (yaitu, obat-obatan hanya bersifat aditif) oleh senyawa yang terkait erat (misalnya, vecuronium dan pancuronium) memberi kepercayaan pad a teori bahwa sinergisme dihasilkan dari mekanisme tindakan yang sedikit berbeda. F. Efek Samping Autonomik
Dalam dosis klinis, nondepolarizers dibedakan berdasarkan efeknya pada reseptor nikotinik dan kolinergik muskarinik. Beberapa agen yang lebih tua (tubocurarine dan, pada tingkat lebih rendah, metokurin) memblokir ganglia otonom, mengurangi kemampuan sistem saraf simpatik untuk meningkatkan kontraktilitas dan tingkat serangan jantung sebagai respons terhadap hipotensi dan tekanan intraoperatif lainnya. Sebaliknya, pancuronium (dan gallamine) memblokir reseptor muskarinik vagal di nodus sinoatrial, yang mengakibatkan takikardia. Semua relaksan nondepolarisasi yang lebih baru, termasuk atracurium, cisatracurium, vecuronium, dan rocuronium, tidak memiliki fungsi otonom signifikan pada kisaran dosis yang dianjurkan. G. Pelepasan Histamin
Pelepasan histamin dari sel mast dapat menyebabkan bronkospasme, kulit kemerahan, dan hipotensi dari vasodilatasi perifer. Baik atrakurium maupun mivacurium mampu memicu pelepasan histamin, terutama pada dosis yang lebih tinggi. Kecapatan injeksi yang lambat dan pretreatment antihistamin H1 dan H2 memperbaiki efek samping ini. H. Hepatic Clearance
Hanya pancuronium dan vecuronium dimetabolisme sampai tingkat signifikan oleh hati. Metabolisme aktif mungkin berkontribusi pada efek klinisnya. Vecuronium dan rocuronium sangat bergantung pada ekskresi empedu. Secara klinis, gagal hati memperpanjang blokade pancuronium dan rocuronium, yang kurang efektif pada vecuronium, dan tidak ada efek pada pipecuronium. Atracurium, cisatracurium, dan mivacurium, meskipun dimetabolisme secara ekstensif, bergantung pada mekanisme ekstrahepatik. Penyakit hati yang parah tidak secara signifikan membersihkan usus atrakurium atau cisatracurium, namun penurunan kadar pseudokolinesterase yang terkait dapat memperlambat metabolisme mivacurium. I. Ekskresi ginjal
Doxacurium, pancuronium, vecuronium, dan pipecuronium sebagian diekskresi oleh ginjal dan tindakan mereka lebih lama pada pasien gagal ginjal. Eliminasi atrakurium, cisatracurium, mivacurium, dan rocuronium tidak bergantung pada fungsi ginjal.
Karakteristik Farmakologis Umum
Beberapa variable berefek pada semua relaksan non depolarisasi otot. A. Suhu
Hipotermia
memperlama
blockade
dengan
menurunkan
metabolism
(misalnya,
mivacurium, atracurium, dan cisatracurium) dan memperlambat ekskresi (misalnya, pankuronium dan vecuronium). B. Keseimbangan Asam Basa
Asidosis respiratoris memberikan potensi blokade pelepasan nondepolarisasi yang paling banyak dan berlawanan dengan pemulihannya. Hal ini dapat mencegah pemulihan neuromuskular secara sempurna pada pasien hipoventilasi postoperatif. Berdasarkan penemuan mengenai perbedaan neuromuskular dari perubahan asam basa lainnya mungkin disebabkan oleh perubahan pH, pH intraseluler, konsentrasi elektrolit, atau perbedaan struktural antara obat-obatan (misalnya monoquaternary versus bisquerary, steroidal versus isoquinolinium) secara struktural. C. Abnormalitas Elektrolit
Hipokalemia dan hipokalsemia meningkatkan blok nondepolarisasi. Respons pasien hiperkalsemia tidak dapat diprediksi. Hypermagnesemia, seperti yang dapat dilihat pada pasien preeklampsia yang ditangani dengan magnesium sulfat (atau diberikan magnesium intravena
yang diberikan di ruang operasi), mempotensiasi blokade nondepolarisasi dengan bersaing dengan kalsium di pelat akhir motor. TABEL 11.8 Pertimbangan Tambahan Pada Populasi Khusus
Anak
Succinylcholine - sebaiknya tidak digunakan secara rutin; Agen nondepolarisasi - onset lebih cepat; Vecuronium - lama bekerja pada neonatus
Orang Tua
Berkurangnya clearance - durasi yang lama, kecuali dengan cisatracurium
Obesitas
Dosis 20% lebih banyak dari berat badan tanpa lemak; onset tidak berubah Durasi yang lama, kecuali dengan cisatracurium
Penyakit Hepatik
Peningkatan volume distribusi Pancuriumium dan vecuronium - eliminasi berkepanjangan karena metabolisme hati dan ekskresi empedu Cisatracurium - tidak berubah Pseudokolinesterase menurun; Tindakan berkepanjangan dapat terlihat dengan suksinilkolin pada penyakit berat
Gagal
Vecuronium – berkepanjangan; Rocuronium - relatif tidak berubah; Cisatracurium - alternatif paling aman
Ginjal
Sakit Parah
D. Umur
Neonatus memiliki kepekaan yang meningkat terhadap relaksan nondepolarisasi karena neuromuscular junction yang belum matang (Tabel 11-8) . Sensitivitasnya tidak serta merta mengurangi dosis yang dianjurkan, karena ruang ekstraselular yang lebih tinggi memberi distribusi volume lebih besar. E. Interaksi Obat
Seperti disebutkan sebelumnya, banyak obat meningkatkan blokade nondepolarisasi (lihat Tabel 11-4). Mereka memiliki banyak situs interaksi: struktur prejunction, reseptor kolinergik
postjunctional, dan membran otot.
F. Penyakit Penyerta
Kehadiran penyakit neurologis atau muskular dapat memiliki efek mendalam pada respon individu terhadap relaksan otot (Tabel 11-9) . Penyakit hati sirosis dan gagal ginjal kronis sering mengakibatkan peningkatan volume distribusi dan konsentrasi plasma yang lebih rendah untuk dosis obat tertentu yang dapat larut dalam air, seperti pelemas otot. Di sisi lain, obat-obatan yang bergantung pada ekskresi hati atau ginjal dapat menunjukkan pembersihan yang berkepanjangan (Tabel 11-8). Jadi, tergantung pada obat yang dipilih, dosis awal (pembebanan) yang lebih besar - tapi dosis perawatan yang lebih kecil - mungkin diperlukan pada penyakit ini.
TABEL 11.9 Penyakit Dengan Respons Yang Berubah Terhadap Relaksan Penyakit
Respon Terhadap Depolarisasi
Respon Terhadap Non Depolarisasi
G. Kelompok Otot
Onset dan intensitas blokade bervariasi di antara kelompok otot. Hal ini mungkin disebabkan oleh perbedaan aliran darah, jarak dari sirkulasi pusat, atau jenis serat yang berbeda. Selanjutnya, kepekaan relatif kelompok otot mungkin bergantung pada pilihan relaksan otot. Secara umum, diafragma, rahang, laring, dan o tot wajah (orbicularis oculi) merespons dan pulih dari relaksasi otot lebih cepat daripada ibu jari. Meskipun organ tubuh tersebut adalah fitur keamanan yang tidak disengaja, kontraksi diafragma yang terus-menerus dapat membahayakan
tubuh dalam menghadapi kelumpuhan lengkap adductor pollicis. Otot glotis juga cukup resisten terhadap blokade, seperti yang ditemukan selama laringoskopi. ED95 otot laring hampir dua kali lipat untuk otot adduktor pollicis. Kondisi intubasi yang baik biasanya terkait dengan hilangnya penglihatan dari respon keduatan orbicularis oculi. Mengingat banyaknya faktor yang mempengaruhi durasi dan besarn ya relaksasi otot, telah memperjelas bahwa respons individu terhadap agen penghambat neuromusk ular harus dipantau. Rekomendasi dosis, termasuk di dalamnya sensitivitas terhadap pelemas otot nondepolarisasi ini sering ditemukan dalam praktik klinis.
ATRACURIUM Struktur Fisik
Seperti semua relaksan otot, atrakurium memiliki kelompok kuartener; Namun, struktur benzilisoquinoline bertanggung jawab atas metode degradasi yang unik. Obat ini merupakan campuran dari 10 stereoisomer. Metabolisme dan Ekskresi
Atracurium dimetabolisme secara ekstensif sehingga farmakokinetiknya tidak tergantung pada fungsi ginjal dan hati, dan kurang dari 10% diekskresikan tidak berubah o leh rute ginjal dan empedu. Dua proses terpisah bertanggung jawab atas metabolisme. A. Hidrolisis Ester
Tindakan ini dikatalisis oleh esterase non spesifik, bukan oleh asetilkolinesterase dan pseudokolinesterase. B. Eliminasi Hofmann
Sebuah kerusakan kimia non enzimatik spontan terjadi pada pH fisiologis dan suhu. Dosis
Dosis 0,5 mg/kg diberikan intravena untuk intubasi. Setelah suksinilkolin, relaksasi intraoperatif dicapai dengan 0,25 mg/kg awalnya, kemudian dalam dosis inkremental 0,1 mg/kg setiap 10-20 menit. Infus 5-10 mcg/kg/menit dapat secara efektif mengganti bolus intermiten. Meskipun dosis yang dianjurkan tidak berbeda secara signifikan berdasarkan usia, tindakan atrakurium mungkin lebih singkat pada anak-anak dan bayi dibandingkan orang dewasa.
Atracurium tersedia sebagai larutan 10 mg / mL. Ini harus disimpan pada suhu 2-8 ° C, karena dapat kehilangan 5% sampai 10% potensinya setiap bulannya pada suhu kamar. Pada suhu kamar, sebaiknya digunakan dalam waktu 14 hari untuk menjaga potensinya. Efek Samping dan Pertimbangan Klinis
Atracurium memicu pelepasan histamin yang tergantung pada pemberian dosis yang menjadi signifikan pada dosis di atas 0,5 mg / kg. A. Hipotensi dan Takikardi Efek samping kardiovaskular tidak biasa kecuali dosis yang diberikan melebihi 0,5 mg / kg. Atracurium juga dapat menyebabkan penurunan sementara pada resistensi vaskular sistemik dan peningkatan indeks jantung yang tidak tergantung dari pelepasan histamin. Kecepatan injeksi yang lambat meminimalkan efek ini. B. Bronkospasme Atracurium harus dihindari pada penderita asma. Bronkospasme paru kadang-kadang terlihat pada pasien tanpa riwayat asma. C. Toksisitas Laudanosine Laudanosin, amina tersier, merupakan produk penghancuran eliminasi Hofmann atrakurium dan telah dikaitkan dengan eksitasi sistem saraf pusat, yang menghasilkan elevasi konsentrasi alveolar minimum dan bahkan menimbulkan kejang. Kekhawatiran tentang laudanosine mungkin tidak relevan kecuali pasien telah menerima dosis total yang sangat besar atau mengalami kegagalan hati. Laudanosin dimetabolisme oleh hati dan diekskresikan dalam urin dan empedu. D. Suhu dan Sensitivitas pH Karena metabolisme yang unik, durasi tindakan atracurium dapat sangat berlangsung lama oleh hipotermia dan pada tingkat yang lebih rendah oleh asidosis. E. Inkompatibilitas Kimia Atrakurium akan mengendap sebagai asam bebas jika dimasukkan ke dalam saluran intravena yang mengandung larutan alkali seperti thiopental. F. Reaksi Alergi Reaksi anafilaktoid jarang terjadi pada atrakurium tersebut sudah jelas. Mekanisme yang diusulkan mencakup imunogenisitas langsung dan aktivasi kekebalan yang dimediasi akrilat. Reaksi antibodi yang dimediasi IgE yang ditujukan terhadap senyawa amonium tersubstitusi,
termasuk relaksan otot, telah dijelaskan. Reaksi terhadap akrilat, metabolit atrakurium dan komponen struktural dari beberapa membran dialisis, juga telah dilaporkan pada pasien yang menjalani hemodialisis.
CISATRACURIUM Struktur Fisik
Cisatracurium adalah stereoisomer atrakurium yang empat kali lebih manjur. Atrakurium mengandung sekitar 15% cisatracurium. Metabolisme dan Ekskresi
Seperti atrakurium, cisatracurium mengalami degradasi dalam plasma pada pH fisiologis dan suhu dengan eliminasi Hofmann bebas organ. Metabolit yang dihasilkan (akrilat monoquaterner dan laudanosin) tidak memiliki mekanisme pemblokiran neuromuskular. Karena potensi cisatracurium yang lebih besar, jumlah laudanosin yang diproduksi pada tingkat dan durasi blokade neuromuskular yang sama jauh lebih sedikit dibandingkan dengan atrakurium. Esterase nonspecifc tidak terlibat dalam metabolisme cisatracurium. Metabolisme dan eliminasi tidak tergantung pada gagal ginjal atau hati. Variasi kecil pada pola farmakokinetik karena usia menyebabkan tidak ada perubahan penting dalam durasi tindakan. Dosis
Cisatracurium menghasilkan kondisi intubasi yang baik setelah dosis 0,1-0,15 mg/kg dalam 2 menit dan menghasilkan blokade otot di antara durasi. Kecepatan infus pemeliharaan berkisar antara 1,0-2,0 mcg / kg / menit. Jadi, ini lebih manjur dibanding atrakurium. Cisatracurium harus disimpan di bawah pendinginan (2-8 ° C) dan harus digunakan dalam 21 hari setelah dikeluarkan dari pendinginan dan paparan suhu ruangan. Efek Samping dan Pertimbangan Klinis
Tidak seperti atracurium, cisatracurium tidak menghasilkan peningkatan kadar histamin plasma yang konsisten dan yang tergantung dosis pemberian. Cisatracurium tidak mengubah denyut jantung atau tekanan darah, juga tidak menghasilkan efek otonom, bahkan pada dosis setinggi delapan kali ED95. Cisatracurium sama dengan atrakurium memproduksi laudanosin, pH dan sensitivitas suhu, dan ketidakcocokan kimia.
PANCURONIUM Struktur Fisik
Pancuronium terdiri dari cincin steroid dimana terdapat dua molekul ACh yang dimodifikasi (relawan bisquaternary). Cincin steroid berfungsi sebagai "spacer" di antara dua amina kuartener. Pancuronium menyerupai ACh cukup untuk mengikat (tapi tidak mengaktifkan) reseptor ACh nikotin. Metabolisme dan Ekskresi
Pancuriumium dimetabolisme (deacetylated) oleh hati sampai batas tertentu. Produk metaboliknya memiliki aktivitas pemblokiran neuromuskular. Ekskresi terutama ginjal (40%), meskipun beberapa obat tersebut dibersihkan oleh empedu (10%). Tidak mengherankan, ekskresi pancuronium menjadi lambat dan blokade neuromuskuler lebih lama karena gagal ginjal. Pasien dengan sirosis mungkin memerlukan dosis awal yang lebih besar karena peningkatan volume distribusi namun mengurangi dosis pemeliharaan yang dianjurkan karena kecepatan clearance plasma yang menurun. Dosis
Dosis 0,08-0,12 mg/kg pancuronium memberikan relaksasi yang cukup untuk intubasi dalam 2-3 menit. Relaksasi intraoperatif dicapai dengan pemberian 0,04 mg/kg yang awalnya diikuti setiap 20-40 menit dengan 0,01 mg/kg. Anak-anak mungkin memerlukan dosis pancuronium dosis sedang. Pancuronium tersedia sebagai larutan 1 atau 2 mg/mL dan disimpan pada suhu 2-8 ° C namun mungkin stabil sampai 6 bulan pada suhu kamar normal. Efek Samping dan Pertimbangan Klinis A. Hipertensi dan Takikardi
Efek kardiovaskular ini disebabkan oleh kombinasi blokade vagal dan stimulasi simpatik Yang terakhir ini disebabkan oleh kombinasi rangsangan ganglionik, pelepasan katekolamin dari ujung saraf adrenergik, dan penurunan reuptake katekolamin. Dosis besar bolus pankuronium harus diberikan dengan hati-hati kepada pasien yang kecepatan detak jantungnya meningkat yang akan sangat merugikan (misalnya, penyakit arteri koroner, kardiomiopati hipertrofik, stenosis aorta). B. Aritmia
Konduksi atrioventrikular yang meningkat dan pelepasan katekolamin meningkatkan kemungkinan aritmia ventrikel pada individu yang memiliki predisposisi. Kombinasi pancuronium, antidepresan trisiklik, dan halotan dilaporkan secara khusus telah terjadi aritmogenik. C. Reaksi Alergi
Pasien yang hipersensitif terhadap bromida dapat menunjukkan reaksi alergi terhadap pancuronium (pancuronium bromida).
VECURONIUM Struktur Fisik
Vecuronium adalah pancuronium dikurangi kelompok metil kuartener (relaxan monoquaterner). Perubahan struktural minor ini secara menguntungkan mengubah efek samping tanpa potensi. Metabolisme dan Ekskresi
Vecuronium dimetabolisme sedikit oleh hati. Hal ini bergantung pada ekskresi yang terutama terjadi di empedu dan secara sekunder terjadi ekskresi ginjal (25%). Meskipun obat ini memuaskan untuk pasien dengan gagal ginjal, durasi kerjanya agak lama. Durasi tindakan singkat Vecuronium dijelaskan oleh eliminasi paruh waktu yang lebih singkat dan jarak yang lebih cepat dibandingkan dengan pancuronium. Pemberian vecuronium jangka panjang kepada pasien di unit perawatan intensif telah menghasilkan blokade neuromuskular yang berkepanjangan (sampai beberapa hari), kemungkinan dari akumulasi metabolit 3 -hidroksi aktifnya, mengubah pemberian obat, dan pada beberapa pasien, menyebabkan perkembangan sebuah polineuropati. Faktor risiko tampaknya mencakup jenis kelamin wanita, gagal ginjal, terapi kortikosteroid dosis tinggi atau jangka panjang, dan sepsis. Dengan demikian, pasien ini harus diawasi secara ketat, dan dosis vecuronium dititrasi dengan hati-hati. Pemberian longitudinal jangka panjang dan kurangnya pengikatan ACh berkepanjangan pada reseptor ACh postsininapik nikotin dapat meniru keadaan denervasi kronis dan menyebabkan disfungsi dan kelumpuhan reseptor yang berlangsung lama. Toleransi terhadap relaksan otot nondepolarisasi juga dapat terjadi jika ada penggunaan jangka panjang. Untungnya, penggunaan yang tidak perlu yang dapat mengakibatkan kelumpuhan telah sangat menurun di unit perawatan kritis.
Dosis
Vecuronium memiliki potensi yang sama dengan pancuronium, dan dosis intubasi adalah 0,08-0,12 mg/kg. Dosis 0,04 mg/kg awalnya diikuti dengan kenaikan 0,01 mg/kg setiap 15-20 menit yang memberikan efek relaksasi intraoperatif. Sebagai alternatif, infus 1-2 mcg/kg/menit mampu mempertahankan relaksasi dengan baik. Usia tidak mempengaruhi pemberian dosis awal, walaupun dosis selanjutnya jarang dibutuhkan pada neonatus dan bayi. Wanita tampaknya lebih sensitive (kira-kira 30%) daripada pria terhadap vecuronium, yang terbukti dengan tingkat blokade dan durasi tindakan yang lebih lama (ini juga telah terlihat pada pancuronium dan rocuronium). Penyebab sensitivitas ini mungkin terkait dengan perbedaan jenis kelamin yang ada hubungannya dengan lemak dan massa otot, pengikatan protein, volume distribusi, atau aktivitas metabolik. Durasi tindakan vecuronium dapat dibuat jauh lebih lama pada pasien pascamelahirkan karena perubahan aliran darah hati atau serapan hati. Efek Samping dan Pertimbangan Klinis A. Kardiovaskular
Bahkan pada dosis 0,28 mg/kg, vecuronium tidak memiliki efek kardiovaskular yang signifikan. Potensiasi bradikardia akibat opioid dapat diamati pada beberapa pasien. B. Gagal Hati
Meskipun tergantung pada ekskresi empedu, durasi tindakan vecuronium biasanya tidak bertambah secara signifikan pada pasien dengan sirosis kecuali diberikan dosis yang lebih besar dari 0,15 mg / kg. Kebutuhan Vecuronium berkurang selama fase anhepatik transplantasi hati.
ROCURONIUM Struktur Fisik
Analog steroid monoquaternary vecuronium ini dirancang untuk memberikan onset tindakan yang cepat. Metabolisme dan Ekskresi
Rocuronium tidak mengalami metabolisme dan dieliminasi terutama oleh hati dan sedikit oleh ginjal. Durasi tindakannya tidak signifikan dipengaruhi oleh penyakit ginjal, namun dapat berlangsung lama karena gagal hati parah dan kehamilan. Karena rocuronium tidak memiliki metabolit aktif, ini mungkin pilihan yang lebih baik daripada vecuronium yang dapat diberikan
pada pasien langka yang membutuhkan infus dalam pengaturan unit perawatan intensif. Pasien lanjut usia mungkin mengalami durasi tindakan yang lebih lama karena penurunan massa hati. Dosis
Rocuronium kurang manjur dibanding kebanyakan relaksan otot steroid lainnya (potensinya nampaknya berbanding terbalik dengan kecepatan onset). Hal ini membutuhkan 0, 450,9 mg / kg intravena untuk intubasi dan 0,15 mg / kg bolus untuk perawatan. Dosis yang lebih rendah 0,4 mg / kg memungkinkan pembalikan segera setelah intubasi 25 menit. Intramuskuler rocuronium (1 mg / kg untuk bayi; 2 mg / kg untuk anak-anak) memberikan paralisis vokal cord dan diafragma yang cukup untuk intubasi, namun tidak hingga 3 -6 menit (injeksi deltoid memiliki onset lebih cepat daripada quadriceps), dan dapat kembali sekitar 1 jam. Persyaratan infus untuk rocuronium berkisar antara 5-12 mcg / kg / menit. Rocuronium dapat menghasilkan durasi tindakan yang berkepanjangan pada pasien lanjut usia. Persyaratan dosis awal sedikit meningkat pada pasien dengan penyakit hati lanjut, mungkin karena volume distribusi yang lebih besar. Efek samping dan pertimbangan klinis
Rocuronium (dengan dosis 0,9-1,2 mg / kg) memiliki onset tindakan yang mendekati suksinilkolin (60-90 detik), menjadikannya alternatif yang sesuai untuk induksi dengan urutan cepat, namun dengan biaya durasi yang lebih lama. Durasi intermediat tindakan ini sebanding dengan vecuronium atau atracurium. Rocuronium (0,1 mg / kg) telah terbukti cepat (90 detik) dan agen efektif (fasikulasi menurun dan miokard pascaoperasi) untuk precurarization sebelum pemberian suksinilkolin. Ini memiliki sedikit kecenderungan vagolitik.
RELAKSAN LAIN
Relaksan otot, terutama yang bersifat sejarah, tidak lagi diproduksi atau tidak digunakan secara klinis. Termasuk tubocurarine, metocurine, gallamine, alcuronium, rapacuronium, dan decamethonium. Tubocurarine, relaksan otot pertama yang digunakan secara klinis, seringkali menimbulkan hipotensi dan takikardia melalui pelepasan histamin; kemampuannya untuk memblokir ganglia otonom sangat penting. Pelepasan histamin juga bisa menghasilkan atau memperburuk bronkospasme. Tubocurarine tidak dimetabolisme secara signifikan, dan eliminasinya terutama bersifat ginjal dan sekunder empedu. Metocurine, agen yang terkait erat, berbagi banyak efek samping tubocurarine. Hal ini terutama tergantung pada fungsi ginjal untuk
eliminasi. Pasien yang alergi terhadap yodium (misalnya alergi kerang) dapat menunjukkan hipersensitivitas terhadap sediaan metokinesin, karena mengandung iodida. Gallamine memiliki sifat vagolitik yang paling manjur dari relaksan apapun, dan ini sepenuhnya bergantung pada fungsi ginjal untuk eliminasi. Alcuronium, nondepolarizer lama dengan sifat vagolitik ringan, juga terutama bergantung pada fungsi ginjal untuk eliminasi. Rapacuronium memiliki onset tindakan yang cepat, efek samping kardiovaskular minimal, dan durasi tindakan yang pendek. Ini ditarik oleh pabrikan menyusul beberapa laporan tentang bronkospasme serius, termasuk beberapa kematian yang tidak dapat dijelaskan. Pelepasan histamin mungkin merupakan faktor. Decamethonium adalah agen depolarisasi yang sudah lama. Baru-baru ini, doxacurium, pipecuronium, dan mivacurium tidak lagi tersedia di Amerika Serikat.
Mivakurium
adalah
turunan
benzilisoquinolinium,
yang
dimetabolisme
oleh
pseudokolinesterase; Oleh karena itu, durasi tindakannya mungkin berkepanjangan dalam keadaan patofisiologis yang menghasilkan tingkat pseudokolinesterase rendah. Dosis intubasi biasa adalah 0,2 mg / kg, dengan tingkat infus steady state menjadi 4-10 mcg / kg / menit. Mivacurium melepaskan histamin ke tingkat yang sama dengan atrakurium; Efek kardiovaskular yang dihasilkan
dapat
diminimalisir
dengan
injeksi
lambat.
Doxacurium
adalah
senyawa
benzylisoquinolinium berakting panjang yang terutama dihilangkan dengan ekskresi ginjal. Kondisi intubasi yang adekuat dicapai dalam 5 menit dengan 0,05 m g / kg. Ini pada dasarnya tidak memiliki efek samping kardiovaskular dan histamin. Pipecuronium, di sisi lain, adalah senyawa steroid bisquarternary yang mirip dengan pancuronium, tanpa efek vagolitik. Onset dan durasi aksi juga serupa dengan pancuronium; eliminasi terutama melalui ginjal (70%) dan empedu (20%) pengeluaran. Dosis intubasi biasa berkisar antara 0,06 -0,1 mg / kg; Hasil farmakologisnya relatif tidak berubah pada pasien lanjut usia.
RELAKSAN OTOT TERBARU
Gantacurium termasuk golongan baru penghambat neuromuskular nondepolarier yang disebut chlorofumarates. Ini disediakan sebagai bubuk terliofilisasi, karena tidak stabil sebagai larutan berair; Oleh karena itu, diperlukan pemulihan kembali sebelum administrasi. Dalam percobaan praklinis, gantacurium menunjukkan durasi tindakan ultrashort, serupa dengan suksinilkolin. Profesi farmakokinetiknya dijelaskan oleh fakta bahwa ia mengalami degradasi nonenzymatic oleh dua mekanisme kimia: pembentukan cepat produk adduksi sistein yang tidak
