INFECCION POR VPH Y TAMIZACIÓN CÁNCER DE CÉRVIX (16 Clase Virus DNA, existen más de 150 subtipos, 14 oncogenicos más del 70% sexualmente activo se infectarán, es un agente cancerígeno con especificidad de especie y tejido. Causa necesaria pero no suficiente para cáncer. Prevalencia: 20 -40% Es un virus imperfecto sin envoltura que requiere de un huésped, tiene dos proteínas. Las proteínas E (encargas de la maquinaria de replicación) y las proteínas L (son las infectantes y patológicas, especialmente L 1Y L2). Clasificación epidemiológica de VPH • Se han clasificado 15 serotipos de establecidos de alto riesgo: 16 y 18 son los subtipos más importantes (otros serotipos: 31,33,35,39,45,51,52,56,58,59) • Probabilidad de alto riesgo: 26, 53, 66, 68, 73, 82 • Serotipos establecidos de bajo riesgo: 6 y 11 son los más importantes y son los que producen papilomatosis y verrugas genitales (otros serotipos de bajo riesgo: 40,43,43,44,54,61,70,72,81) En todos los tipos de cáncer, los serotipos 16 y 18 encabezan en cualquier tipo histológico de cáncer de cuello uterino. Se encargan del 70% de los ca de cerix, el resto es de los demás serotipos. El VPH entra a través de pequeñas soluciones de continuidad en la unión escamocelular (zona de transformación). El exocervix es epitelio escamoso y el endocervix es epitelio glandular, entre estos es la zona de transición donde hay células inmaduras y donde se hacen las fisuras para que entren las partículas del virus. El objetivo son las células de la base y las autolisan. También bloquean el sistema inmune produciendo infección silente y no generan anticuerpos de manera efectiva. Las lesiones de bajo grado se producen con afecta el tercio del epitelio, al comprometer dos tercios ya son las lesiones de alto grado NIC II y III y cuando pasa la membrana basal y el estroma produce cáncer. El factor de riesgo más importante para producir cáncer es la persistencia de la infección. Las infecciones por serotipos de alto riesgo duran 12-18 meses y son eliminados por el sistema inmune. Un 10% de las personas no elimina la infección y es lo que produce la persistencia principal factor de riesgo para cáncer. Factores de riesgo para infección persistente: tabaquismo, diabetes, VIH, medicamentos para enfermedad autoinmune, desnutrición, alcoholismo, estrés. PROTEINAS VIRALES: De la E1 ala E5 se encargan del mantenimiento del VPH en la capa basal del epitelio E6 y E7 son oncoproteinas capaces de unirse y degradar el p53 produciendo inestabilidad genómica porque inhibe la apoptosis. La E7 se une a la proteína del retinoblastoma produciendo alteración genómica. De esta manera son las que generar inmortalidad de las células para producir una lesión maligna. L1 y L2: Forman cápsula y viriones que van a salir de la célula para infectar nuevas células • E1: Replicación viral y control de la transcripción. • E2: Reguladora de la replicación y la transcripción. Regula negativamente los niveles de E6 y E7. • E4: Interviene en el ensamble de viriones, interactúa con proteínas del citoesqueleto • E5: Interactúa con factores de crecimiento celular y promueve proliferación • E6: hiperproliferación Expansión del No. de células infectadas, transformación oncogénica: degrada p53, activa telomerasa, inhibe apoptosis e induce inestabilidad genómica. • E7: Expansión del No. de células infectadas , transformación oncogénica: interactúa con pRB,. • L1: Proteína mayor de la cápside • L2: Proteína menor de la cápside, recluta los genomas virales para su encapsulación, involucrada en transporte del ADN viral al núcleo
FASES DE INFECCIÓN • Mantenimiento: dentro del núcleo se replican 100 copias/cel, se da en las células basales, E1 y E2 permiten replicación viral, mientras E6 y E7 modulan los reguladores del ciclo celular para mantener las células no diferenciadas en replicación. Las proteínas virales se expresan en muy bajos niveles en las células no diferenciadas y así evade la respuesta inmune y persiste. • Diferenciación: cuando dejan la capa basal entran en el proceso de diferenciación donde la expresión de proteínas virales aumenta. La proteína E7 es la principal encargada de mantener la competencia replicativa (Se une a pRb activada, la degrada y libera el factor de transcripción E2F lo que promueve la entrada de la células en el ciclo celular – en condiciones normales la pRb inhibe la transcripción e incrementa el p53 promoviendo apoptosis) • Ensamble de cápsides: las proteínas L1 y L2 son de expresión tardía luego de la amplificación del genoma, sólo se da en estratos superiores para evadir el sistema inmune. Una vez se ensamblan, los viriones son liberados con la descamación en ausencia de lisis o necrosis contribuyendo a la persistencia al prevenir la inflamación. EVASIÓN INMUNE El ciclo viral está organizado para limitar la expresión de antígenos en células indiferenciadas y restringir los niveles altos de expresión a células muy diferenciadas. No ocurre viremia o inducción de señales que activen el sistema inmune, suprime respuesta innata y adquirida para subsistir. Altera citoquinas, retrasa inmunidad por linfocitos T, pobre respuesta antigénica, inhibe interferón. Esta infección no genera memoria, al medir anticuerpos no se producen por lo que no hay una respuesta efectiva dando paso a reinfecciones La proteína E7 detiene en G1 e induce inhibiendo miembros de la familia Rb que activa genes de respuesta a E2F La proteína E6 inhibe respuesta apoptótica por su acción sobre p53 La única vía de infección es la sexual no por fómites (toallas) El tiempo para que de una infección se produzca un cáncer es de aproximadamente 15 años Curvas de infección bimodal: edad promedio de inicio sexual 13-15 años. PRIMER PICO de infección a los 20 años (lesiones preinvasivas a los 25- 30 años dando cáncer a los 35-40 años), SEGUNDO PICO de infección a los 50 años, debido a cambios hormonales de perimenopausia aumentando riesgo de infección haciendo que haya otro pico de cáncer a los 60. La mayoría de mujeres que se infectan a los 3 años eliminan el virus, luego de 2 años de infección persistente comienzan las lesiones. La mayoría de lesiones de bajo grado regresan a la normalidad, para que pase un cancer transcurren 10 años aproximadamente. Se calcula que en el año 30 millones de nuevos casos de verrugas genitales aparecen, 30 millones de displasia de bajo grado, 10 millones de alto grado y 490 mil nuevos casos de cáncer EL ESPECTRO DE CANCERES RELACIONADOS CON EL VPH Cuello uterino 99%, anal 84,3%, vaginal 69,9%, pene 47,0%, vulva 40,4%, orofaringe 35,6%, cavidad oral 23,5% CANCER DE CUELLO UTERINO • 500 mil casos nuevos y 279 mil muertes al año a nivel mundial • sinónimo de pobreza • mujeres jivenes • etapas avanzadas • morbilidad del tratamiento
PLAN NACIONAL PARA EL CONTROL DE CANCER Meta: incidencia 5 a 100 mil mujeres en 2021 • PREVENCION PRIMARIA: vacunación VPH • Prevención secundaria: cambio tamización • Prevención terciaria: modelo de atención integral. TAMIZACIÓN: Aplicación de una prueba en una población asintomática para identificar individuos con mayor probabilidad de tener una enfermedad. El cáncer de ovario no se puede tamizar. Mientras que el cáncer de cuello uterino sí, lo cual impacta en la mortalidad. Riesgos del tamizaje: sobrediagnóstico y sobretratamiento, costos, daño en futuro reproductivo, consecuencias obstétricas, disconfort, ansiedad. METODOS DE TAMIZACIÓN • Citologia cervico uterina • Inspección visual • Tipificación de VPH • CO TEST • Triage HPV reflejo • Triage citología refleja CITOLOGIA CERVICOUTERINA Obtención de células de la unión escamoceular y el endocervix, SENSIBILIDAD 30-87% (promedio de 56% en las mejores manos), ESPECIFICIDAD 86-100% (comprueba el problema cuando se detecta la alteración - alta especificidad, lo cual significa que la prueba identifica correctamente a las mujeres sin anomalías cervicales cuando los resultados son normales). Tiene alta variedad interobservador. Multiples factores determinan el resultado. Limitaciones: baja sensibilidad, requiere de una infraestructura compleja,los resultados no están disponibles de inmediato, requiere visitas multiples, es probable que sea menos precisa entre mujeres posmenopáusicas. Desventajas citología de base liquida: La citología en base líquida es tomar la muestra y enviarla para que limpien detritos y seleccionar las células. Aumenta la sensibilidad, aumentan la cantidad de exámenes innecesarios para las pacientes. Ventajas de citología en base líquida: Permite hacer prueba de DNA VPH en la misma toma y resuelve los cinco problemas de la citología convencional (captura la totalidad de la muestra , fijación deficiente, distribución aleatoria de células anormales, calidad del frotis y existencia de elementos perturbadores) La citología convencional vs en base liquida no ha demostrado superioridad en la detección de lesiones preinvasivas ni ha impactado en mortalidad. TAMIZACIÓN VIGENTE EN COLOMBIA HASTA 2016: CITOLOGIA1-1-3 Comienza a los 21 años hasta los 69 años TIPIFICACION ADN VPH SENSIBILIDAD 80-90%, ESPECIFICIDAD 60-90%, proceso automatizado, estandarización de eresultados. Da mucho falso positivo produciendo sobrediagnóstico, la ventaja es tomar la muestra y que un aparato lo lea, hay menos intervención humana. Cuando el test es negativo la probabilidad de que tenga cáncer después es mínima. Valor predictivo negativo muy bueno, muy seguro. TIPIFICACION ADN VPH – CITOLOGIA REFLEJA. Aprobado para Colombia Citología posterior a test VPH positivo
Objetivo: seleccionar población infectada con VPH de alto riesgo que pueda tener anormalidades epiteliales disminuye probabilidad de falsos negativos Filtra población que va a colposcopia siendo costoefectiva INSPECCIÓN VISUAL DIRECTA VIA-VILLI Aplican ácido acético (VIA) – lugol (VILLI) Permite tto inmediato de las lesiones Bajo costo/ población de pobre acceso a la salud Especificadad similar a métodos convencionales. Ventajas: sencillo, bajo costo, resultados de inmediato, requiere de una sola visita Limitaciones: especificidad moderada, puede ser menos precisa en posmenopausia, dependiente del evaluador. ¿por qué usar la prueba VPH en el tamizaje de cáncer cervical? • Mas sensible que la citología • Detecta la enfermedad mas temprano • Su alto valor predictivo negativo hace que los intervalos de tamización sean menos frecuentes. • Prueba automatizada, centralizada y estandarizada entre los laboratorios. • Elección lógica para mujeres vacunadas • Evidencia de que el tamizaje con HPV reduce la incidencia de cáncer cervical y mortalidad • Detención mejorada de lesiones glandulares y adenicarcinomas USOS CLINICOS DE LAS PRUEBAS ADN- VPH • Como prueba de tamización primaria • En el estudio de anormalidades citologicas en la tamización con citología • En el seguimiento de pacientes tratadas con conizacion por lesiones intra- epiteliales de ALTO GRADO(NIC II- NIC III). RECOMENDACIONES EN TAMIZACION • Tamización con pruebas de ADN VPH para virus de alto riesgo entre los 30 y 65 años. • Ante resultado negativo repetir a los 5 años • Ante resultado positivo hacer triage con citología • En poblaciónes de difícil acceso se harán pruebas rápidas de ADN VPH y/o inspección visual (VIAVILLY) y tratamiento inmediato. • En mujeres entre 25- 30 años, tamizar con citología cada 3 años para prueba (CV) negativa • Mujeres con histerectomía total por patología benigna no deben continuar con esquemas de tamización. MUJERES 30 – 65 AÑOS PRUEBAS ADN- VPH • Negativa: prueba de ADN- VPH a los 5 años • Positiva: realiza citología: CV NEGATIVA prueba de ADN – VPH a los 18 meses; CV POSITIVA CV > ASC US : colposcopia. PRUEBA DE ADN VPH POSITIVAS CON CITOLOGIA NORMAL Se hace 18 meses prueba ADN- VPH NEGATIVA tamizaje en 5 años; POSITIVA: Colposcopia. NOTAS DEL RESUMEN: COTEST Dos exámenes al mismo tiempo: citología + test VPH, SENSIBILIDAD 90- 95%, ESPECIFICIDAD >95%, se puede hacer seguimiento a los 5 años. Poco impacto en lesiones preinvasivas y en mortalidad comparado con solo test VPH , aumento de colposcopias. TRIAGE VPH REFLEJO
Para estudio de anormalidades citológicas específicas: ASC-US Permite descartar citologías equívocas por otros factores (inflamación, menopausia, etc), disminuye probabilidad de falsos positivos, será aprobado en Colombia y determina quienes pueden ir a colposcopia. TRIAGE CITIOLOGIA REFLEJA Citología posterior a test de VPH positivo para seleccionar población infectada con VPH de alto riesgo, disminuye probabilidad de falsos negativos, filtra población que va a colposcopia siendo costoefectiva. PRUEBA VPH Es más sensible que la citología, detecta enfermedad más temprano, tiene alto valor predictivo negativo, elección lógica para mujeres vacunadas, busca infección persistente, se toma como una citología con un escobillon para tomar muestra endocervical o de la unión y se mete en una solución que trae un kit para laboratorio especial. Disminuye incidencia y mortalidad de cáncer de cérvix, detección mejorada de lesiones glandulares y adenocarcinomas. Puede utilizarse como tamización primaria, seguimiento de anormalidades y pacientes tratadas con lesiones de alto grado. GUIA PRATICA CLINIA LESIONES PRECANCEROSAS DE CUELLO UTERINO Recomienda implementar las pruebas de ADN VPH para mujeres entre 30 y 65 años quinquenalmente si la prueba está negativa. Para mujeres entre 21 y 30 años se sigue con el esquema trimestral. No se les hace en menores de 30 años porque no han hecho clearance natural si han adquirido la infección. En poblaciones de difícil acceso se harán pruebas rápidas de ADN VPH y/o inspección visual como en la india. Mujeres con histerectomía total por patología benigna no deben continuar con esquemas de tamización. No se le pide a las mujeres sin utero de manera completa con antecedente de lesión benigna. A las pacientes que el ADN VPH les salga positivo (30-65 años) se les envía citología para descartar lesión, si es negativa la citología se hace otra prueba de ADN VPH a los 18 meses, si esta es negativa se continua con tamización quinquenal y si es positiva se envía a colposcopia. En caso de encontrar una alteración en la citología se envía a colposcopia.
