INMUNOLOGÍA TUMORAL E INMUNOTERAPIA DEL CÁNCER: RESUMEN DE LA IMPRIMACIÓN 2013 SITC
Raju R Raval ,vAndrew B Sharabi ,Amanda J Walker ,Charles G Drake y Padmanee Sharma Revista para inmunoterapia del cáncer 2014 2014
10.1186 / 2051-1426-2-14 2 : 14 DOI: DOI: 10.1186
© Raval et al .; BioMed Central 2014 Recibido: 26 de de marzo de 2014 Recibido: 26 Aceptado: 10 Aceptado: 10 de abril de 2014 Publicado: 14 Publicado: 14 de mayo de 2014 ABSTRACTO El conocimiento de los mecanismos básicos del sistema inmune lo que se refiere al cáncer ha aumentado rápidamente. Estos desarrollos han acelerado la traducción de estos avances en los avances médicos para muchos pacientes con cáncer. El sistema inmune está diseñado para discriminar entre auto y no auto, y a través de la recombinación genética prácticamente no hay límite para el número de antígenos que puede reconocer. Por lo tanto, los eventos mutacionales, translocaciones y otras alteraciones genéticas en las células cancerosas pueden ser distinguidos como “alterado-yo” y estas diferencias pueden desempeñar un papel important e en la prevención del desarrollo o progresión del cáncer. Sin embargo, los tumores pueden utilizar una variedad de mecanismos para evadir el sistema inmune, así. biólogos del cáncer son el objetivo de los dos comprendan mejor la relación entre los tumores y el sistema inmune normal, y para buscar maneras de alterar el campo de juego para la inmunoterapia del cáncer. Resumidos en esta revisión son las discusiones del 2013 SITC cartilla, que se centró en la revisión de los conocimientos actuales y futuras direcciones de investigación relacionadas con la inmunología tumoral e inmunoterapia del cáncer, incluyendo sesiones sobre la inmunidad innata, la inmunidad adaptativa, los enfoques terapéuticos (células dendríticas, la terapia adoptiva de células T , anticuerpos antitumorales, vacunas contra el cáncer, y el bloqueo puesto de control inmunológico), desafíos para conducir una respuesta inmune antitumoral, seguimiento de las respuestas inmunes, y el futuro del diseño de ensayos clínicos de inmunoterapia. PALABRAS CLAVE: CTLA-4 PD-1 Melanoma Cáncer de próstata El cáncer de riñón El cáncer de vejiga PD-L1 LAG-3 INTRODUCCIÓN Los sistemas inmune innata y adaptativa funcionan para proteger al huésped de patógenos extraños, y son generalmente tolerante hacia los tejidos del huésped diferenciar adecuadamente entre “auto” y “antígenos no propios”. En el ajuste de un tumor en evolución, el sistema inmune está probablemente expuesto a numerosas
previamente invisibles, antígenos, derivados de anomalías genéticas. Curiosamente, se cree que el sistema inmune es capaz de percibir y eliminar algunos tumores al principio de su desarrollo. Sin embargo, la teoría de la inmunoedición, que implica el proceso de inmunovigilancia, sugiere que ciertos tumores escapan de un estado de equilibrio previamente mantenido bajo control por el sistema inmune, y se hacen clínicamente significativa [ 1 ]. Los oncólogos y los investigadores del cáncer se centran en la comprensión de estos mecanismos, y en la búsqueda de la novela (a menudo combinatoria) se acerca a la inmunoterapia del cáncer. Hay una variedad de enfoques para provocar una respuesta inmune antitumor, con los avances en las técnicas que implican vacunas contra el cáncer terapéuticas, la terapia adoptiva de células T, anticuerpos anti-tumorales, y el bloqueo puesto de control inmunológico. Además, la combinación de estos enfoques con otras terapias tales como inmunomoduladores (citoquinas, dinucleótidos cíclicos, inhibidores de IDO), quimioterapia citotóxica, la radioterapia, o terapias dirigidas molecularmente puede ser la clave para el verdadero potencial de la inmunoterapia en la gestión futura de pacientes con cáncer. En su deseo de explorar más allá y educar a la comunidad científica en general sobre estos avances, la Sociedad para la Inmunoterapia del Cáncer (CUCI) convocó a una cartilla en la inmunología tumoral y la Inmunoterapia contra el cáncer, que fue organizado por Padmanee Sharma, MD, PhD y Charles Drake, MD , PhD. Exper tos en el campo de la inmunología tumoral llevaron conferencias y discusiones sobre una variedad de temas, incluyendo la inmunidad innata (Vincenzo Bronte, MD), células dendríticas (A. Karolina Paluka, MD, PhD), la inmunidad adoptiva (Jona than Powell, MD, PhD), adoptiva de células T Terapia (Cassian Yee, MD), anticuerpos anti-tumorales (Charles Drake, MD, PhD), Desafíos para lograr una respuesta inmune (Jedd Wolchok, MD, PhD), vacunas contra el cáncer (Nina Bhardwaj, MD, PhD), inmunológico Checkpoint bloqueo (James Allison, PhD), Monitoreo de la respuesta inmune (Sacha Gnjatic, doctorado), e inmunoterapia Diseño de Ensayos clínicos (Padmanee Sharma, MD, PhD). REVISIÓN Inmunidad innata El sistema inmune innato actúa como una primera línea de defensa contra patógenos extraños, responde en un corto período de tiempo en cuestión de minutos a horas, tiene una variedad de mecanismos efectores, y es a la vez filogenéticamente mayor que y puede dar forma a la respuesta inmune adaptativa. Hay una multitud de diversos componentes de la inmunidad innata incluyendo barreras físicas (epitelio de la piel y membranas mucosas), células efectoras (macrófagos, células NK, células linfoides innatas, células dendríticas, mastocitos, neutrófilos y eosinófilos, entre otros), los mecanismos de patrón reconocimiento (receptores de tipo Toll), y los mecanismos humorales (proteínas del complemento o citoquinas). En contraste con la respuesta inmune adaptativa más específica, pero más lento que consiste principalmente de células B y T, la respuesta inmune innata más rápida por lo general se caracteriza por la inflamación
de tejido (con características físicas manifiestan normalmente por calor, dolor, hinchazón y eritema). inflamación de los tejidos como parte de la respuesta inmune innata sirve para ayudar a eliminar patógenos extraños invasoras, iniciar la reparación de tejidos, y puede servir para estimular la respuesta inmune adaptativa a través de células B y T. Sin embargo, hay una cantidad significativa de evidencia de que tanto la inflamación aguda y crónica puede promover anomalías genéticas y la progresión del cáncer. En un entorno de inflamación crónica, la diferenciación de células mieloides pueden estar sesgadas hacia la expansión de las células supresoras de origen mieloide (MDSCs). MDSCs son una población heterogénea de células inmunes mieloides derivados (incluyendo macrófagos, neutrófilos y células dendríticas) que pueden tener actividades inmunosupresoras potentes [ 2 ]. Entre estos efectos, MDSCs pueden inhibir la proliferación de células T y la activación. En las regiones de la inflamación, tales como tumores, estas células pueden inhibir las respuestas inmunes anti-tumorales a través de la supresión de ambas células T y células NK [ 2 ]. En términos más generales, se ha demostrado que MDSCs pueden promover la neoangiogénesis, la remodelación del estroma del tumor, e incluso metástasis. Curiosamente, las mutaciones dentro de los tumores, tales como mutaciones de BRAF, pueden conducir estas células para producir las citocinas pro inflamatorias tales como IL-6, IL-10, y VEGF que han sido implicados en el desarrollo y la regulación MDSC [ 2 , 3 ]. Además, las señales mediadas a través de los miembros de la señal de transductor y activador de la transcripción (STAT1, STAT3, STAT6) y NF-kB (factor nuclear potenciador de la cadena ligera kappa de las células B activadas) factores de transcripción puede estimular MDSCs para suprimir anti-tumor inmune respuestas [ 2 , 4 ]. Por lo tanto, encontrar maneras de disminuir la inflamación, ya sea crónica o caminos más explorar específicamente para limitar la función de MDSCs son áreas de intensa investigación. De hecho, un número de agentes farmacológicos clínicos utilizados actualmente (inhibidores de la PDE5, la COX-2, inhibidores de arg1, bisfosfonatos, gemcitabina y paclitaxel entre otros) junto con otros agentes en los ensayos preclínicos puede jugar un papel profundo en la promoción de respuestas inmunes anti-tumorales mediante la inhibición de la función o proliferación de MDSCs [ 5 ]. Por lo tanto, una mayor comprensión y la búsqueda de formas de modular el sistema inmunitario innato puede jugar un papel importante en el futuro de la inmunoterapia del cáncer. CÉLULAS DENDRÍTICAS Células profesionales presentadoras de antígenos incluyen células dendríticas (DCs), macrófagos y células B. De estos DCs son los presentadores de antígeno más potentes dado su propiedades morfológicas y fenotípicas. DCs en la piel se descubrieron inicialmente por Paul Langerhans y se denominaron células dendríticas por Ralph Steinman debido a las numerosas dendritas que sirven para aumentar el área superficial para la presentación de antígenos y las interacciones célula-célula [ 6 ]. Importante para su función, estas dendritas facilitar altas concentraciones de complejos de MHC-antígeno y moléculas co-estimuladoras de la superficie celular necesarias para la activación de células T robusto. De esta
manera, las DC sirven como un vínculo clave entre los brazos innata y adaptativa del sistema inmunológico. DCs puede desarrollar ya sea linajes hematopoyéticos mieloides o linfoides, que de este modo pueden dar lugar a diferentes subconjuntos de DCs con funciones que varían. Además, las DC pue de tener diferentes funciones efectoras en función de su tejido de residencia y microambiente. Las células de Langerhans son un subconjunto de las DC que residen en las capas epidérmicas de la piel y la función de patrullar y escanear para patógenos [continuamente 6 ]. Langerin DCs dérmicos negativa son un subconjunto que residían en la dermis y también jugar un papel clave en la generación de la inmunidad celular. CD14 intersticial + DCs se cree que son menos eficientes en la activación de células T vírgenes y han demostrado funciones tolerogénicas [ 7 ]. Plasmacytoid países en desarrollo son los países en de sarrollo más frecuentes en la sangre y juegan un papel clave en la secreción de interferones de tipo I al encuentro con los virus [ 8 ]. Es importante destacar que, se ha informado de un subconjunto de CD8 + DCs en ratones y CD141 + DCs en los seres humanos para jugar un papel importante en la presentación cruzada y cebado de las respuestas inmunes anti-tumorales [ 9 , 10 ]. De nota, las DC derivadas de médula ósea (BMDC) o DCs derivadas de la sangre periférica (PBDC) generado por cultivo de monocitos en IL-4 y GM-CSF se utilizan comúnmente para la investigación, y como vacunas en ensayos clínicos. Recientemente, las líneas celulares de DC se han desarro llado que puede facilitar aún más la investigación de los mecanismos de la función DC [ 11 ]. Sin embargo, siguen existiendo importantes diferencias fenotípicas entre ratón y DC subconjuntos humanos que no deben pasarse por alto [ 12 ]. En la ausencia de patógenos, las DC son generalmente en un estado de r eposo. Sin embargo, al encontrarse inflamatoria 'peligro' señales, los patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP), la fagocitosis de patógenos, o pinocitosis de restos celulares pro-inflamatoria, las DC se someten a un proceso de activación y maduración orquestado que es crítica para su función. La familia de receptores de tipo toll (TLR) reconoce una multitud de diferentes PAMPs, y el TLR específico que se activa puede sesgar hacia una respuesta inmune efectiva para contrarrestar ese patógeno específico [ 13 ]. La activación de las DC aumenta su expresión en la superficie celular de MHC de clase I, MHC clase II, CD80, CD86, y adicionales coestimuladoras moléculas de superficie positivos y negativos. Adicionalmente, las DCs pueden secretar una gran variedad de citocinas y quimiocinas (incluyendo interferones, TNF alfa, IL-1, IL-4, IL-6, IL-10, IL-12 e IL-23) que puede guiar y resultante skew T respuestas de células beta [ 14 ]. Por ejemplo, señalización a través de TLR4 generalmente resulta en la producción de IL-12, que puede sesgar hacia una T H fenotipo celular 1 T, mientras que la señalización a través TLR6 puede resultar en la producción de IL-10 sesgando hacia una T H 2 T fenotipo celular [ 15 , 16 ]. Tras la activación, ciertos DCs hasta de regular molécu las específicas de adhesión celular que facilitan la migración de su tejido de residencia de nuevo a un ganglio linfático o folículo linfoide para presentar el antígeno a que residen las células-T. Es importante destacar que, el tipo de proceso de maduración que la DC pasa a través de puede tener un efecto distinto sobre la respuesta inmune que se suscitó.
Dado que las CD son tales células antígeno potente que presentan, ha habido un esfuerzo significativo dirigido a inducir respuestas inmun es anti-tumorales utilizando DCs. Inmunoterapia basada DC pretende inducir una respuesta anti-tumoral eficaz usando DCs generadas externamente como células presentadoras de antígeno. La aplicación generalizada de este enfoque se ha visto obstaculizada por problemas logísticos y el éxito clínico limitado. Sin embargo, la primera FDA aprobó la inmunoterapia basada en DC (sipuleucel-T) fue aprobada en 2010 para los homb res con cáncer de próstata resistente a la castración metastásico. Esta vacuna basada en células utiliza PBMCs incubadas con una proteína de fusión Fosfatasa ácida prostática GM-CSF que impulsa la maduración de monocitos a células dendríticas. En un ensayo controlado aleatorizado en los hombres con cáncer de próstata resistente a la castración, el tratamiento con sipuleucel-T resultó en una mejora 4,1 meses en la mediana de supervivencia en comparación con placebo (HR 0,78; p = 0,03) [ 17 ]. En general, este inmunoterapia dirigida tiene un perfil de seguridad favorable con los principales efectos secundarios limitados a escalofríos, fiebre y dolor de cabeza. Los esfuerzos recientes se han centrado en la mejora de la potencia de los países en desarrollo con el objetivo de aumentar la magnitud y la duración de un inducido respuestas inmunes anti-tumorales utilizando segundo y vacunas DC 3ª generación. Una estrategia es apuntar a antígenos a subconjuntos específicos de DCs cebados para inducir la respuesta inmune de interés. Otra estrategia es utilizar agonistas específicos de DC tales como anti-CD40 para conducir DC generado respuestas inmunes in vivo [ 18 , 19 ]. Finalmente, atenuadores de la presentación de antígenos, tales como SOCS1 y A20 se han demostrado para restringir la capacidad de las DC para inducir una respuesta inmune potente en parte mediante el bloqueo de la secreción de citocinas críticos. Una nueva estrategia de inhibir estos reguladores negativos utilizando la tecnología de siRNA puede ser clave para la eliminación de los frenos en países en desarrollo y desbloqueo de su potencial para la inmunoterapia [ 20 , 21 ]. EL SISTEMA INMUNE ADAPTATIVO El brazo de adaptación del sistema inmune consiste en células B y células T. En contraste con la respuesta inmune innata que reconoce patógenos basados en patrones moleculares no específicas, tales como ARN de cadena simple o lipopolisacárido, la respuesta inmune adaptativa es impulsado por una gran variedad de receptores de antígenos increíblemente diversos y altamente específicos en las células T (TCR) y B células (BCR). La diversidad y la especificidad de estos receptores específicos de antígeno son el resultado de V (D) J recombinación, una forma de recombinación genética que combina al azar variable, Diversidad, y uniendo segmentos de genes, y permite la generación de millones de diferentes receptores altamente específicos. Una respuesta inmune efectiva se inicia cuando una célula B o célula T reconoce el antígeno en un contexto proestimuladoras, y se somete a la activación y proliferación selectiva. Este proceso proliferativo, como resultado de la activación, se conoce como la selección clonal y promueve respuestas inmunes específicas de antígeno robustas, así como el
desarrollo de células de memoria de larga duración. Este último fenómeno permite una respuesta inmune más rápida y sólida a la reexposición al mismo patógeno. La comprensión de cómo se acopla el brazo de adaptación del sistema inmune y regulada requiere conocimiento tanto de células B y la biología de las células T. El resto de unión del receptor de células B (BCR) es una inmunoglobulina de la superficie celular que es capaz de reconocer el antígeno soluble basado en su sitio de unión a antígeno único. Una vez que el BCR está reticulado por el antígeno específico, soluble, la célula sufre el crecimiento, la división y la diferenciación adicional en una célula de plasma. Esto conduce a la proliferación de un grupo de células plasmáticas del mismo clon que secretan colectivamente grandes cantidades de anticuerpos altamente específicos, en un proceso similar a la selección clonal de las células T. Brevemente, los anticuerpos son glicoproteínas en forma de Y que contienen una variable (de unión al antígeno) y una región constante. La región constante especifica la clase de anticuerpo (en los seres humanos: IgA, IgD, IgE, IgG, e IgM). Los anticuerpos tienen varios mecanismos efectores incluyendo la neutralización del antígeno, la aglutinación de los microbios, la precipitación de los antígenos disueltos, la activación de la cascada del complemento, y la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC). A diferencia de las células B y las células T gamma-delta, que pueden detectar antígeno soluble, las células T clásicas (alfa-beta) reconocen el antígeno en forma de pequeños péptidos presentados por células presentadoras de antígeno en el contexto de moléculas MHC en la superficie celular. Antígenos intracelulares se proteolizadas y péptidos representativos se “presentan” en la superficie de células
complejadas dentro de la ranura de la molécula MHC. Las células T entonces detectar antígeno unido a moléculas de MHC en las superficies celulares. Hay dos clases principales de células T y moléculas del MHC. El subconjunto de células T CD4 + se une al antígeno presentado por moléculas MHC de clase II, que se expresan principalmente por células presentadoras de antígeno (APCs). Células T CD8 + se unen a moléculas de MHC de clase I, que están presentes en todas las células nucleadas, incluyendo APCs. Después de una célula T CD4 + vírgenes se acopla mediante una APC, se diferencia además en uno de los muchos tipos de células efectoras CD4 +, dependiendo del entorno de citoquinas del microambiente durante la activación. Una ruta de acceso es de diferenciarse en una célula T ayudante y liberar citoquinas que “ayuda” activar las células B, células NK y
linfocitos citotóxicos CD8 +. Existen diferentes tipos de células T helper que tienen papeles distintos en función del agente patógeno y el tipo de respuesta inmune que se generan (T H 1, T H 2, T H 17, etc.). Cuando una célula T CD4 + reconoce el antígeno en el contexto de un entorno no inflamado (TGF-beta, IL-10), que puede diferenciarse en una célula T reguladora (Treg). Tregs son importantes reguladores negativos del sistema inmune y son un objetivo robusto para la inmunoterapia del cáncer debido a que a menudo están presentes en el tejido tumoral y se sabe que inhiben la respuesta inmune anti-tumor adaptativa e innata del huésped. En contraste con las células T CD4 + “ayudante”, las células T CD8 + son responsables
de celular directa citotoxicidad mediada después de la activación por las APC y se
cree que desempeñan un papel central en la respuesta inmune anti-tumor. Después de ser activado y ejerciendo sus efectos citotóxicos, la mayoría de las células T CD8 + se someten a la muerte celular programada como un mecanismo de compensación para evitar el exceso de activación del sistema inmune y limitando de este modo el potencial daño colateral. Sin embargo, una minoría (5-10%) de las células T CD8 + diferenciadas terminalmente activados se convertirá en células de memoria de larga vida. Estas células T demuestran mejorado respuestas funcionales a la reexposición al antígeno en comparación con células T vírgenes. Provocar una respuesta de memoria es un objetivo ideal de la inmunoterapia del cáncer debido a la presencia de células de memoria limita potencialmente el nuevo crecimiento del tumor y la diseminación metastásica, incluso meses a años después de la erradicación de la enfermedad clínicamente evidente. La respuesta inmune adaptativa está estrechamente regulada por coestimuladora múltiple y vías coinhibitory. Como se describió anteriormente, se requiere la unión del TCR al antígeno / complejo MHC (señal 1) para la activación de las células T vírgenes. Sin embargo, la señal 1 no es suficiente para generar y mantener una respuesta inmune adaptativa. Plena activación de una célula T también requiere la participación simultánea de moléculas coestimuladoras positivos presentes en las APC activadas, conocidas como señal 2. Estas moléculas coestimuladoras no están presentes en las APC quiescentes, células tumorales o células huésped normales. Un ejemplo clásico de una vía coestimuladora es la interacción entre B7 expresado sobre una APC y CD28 expresado en células T [ 22 ]. Cuando se activan el complejo MHC / antígeno y el (señal 1) TCR, y de la vía coestimuladora (señal 2), existe proliferación y activación de células T. Dado que tanto coestimuladora y moléculas coinhibitory pueden estar presentes al mismo tiempo, la señal 2 es quizás más apropiadamente conceptualizada como la suma de ambas señales coestimuladoras y señales coinhibitory que determinan el fenotipo de células T. Después de la activación, las células T expresan receptores coinhibitory tales como CTLA-4, PD-1, y LAG-3. Estos coinhibitors compensatorios atenúan la respuesta inmune y son a menudo cooptado por tumores para evadir la respuesta inmune anti-tumor natural del huésped. La generación de la diversidad receptor de antígeno es un evento post-línea germinal estocástico, que implica la recombinación somática de los segmentos de genes, y es necesaria para hacer frente a la gran variedad de patógenos potenciales. Sin embargo, debe haber mecanismos para e vitar que estos receptores de identificar y reaccionar con los tejidos del huésped. Colectivamente, la tolerancia auto inmunológica es generado por los procesos de tolerancia central y periférica. En términos amplios, la tolerancia central implica el proceso de deleción clonal de las células T autorreactivas en el timo, mientras que la tolerancia periférica incorpora múltiples mecanismos de supresión de las respuestas inmunes en los tejidos fuera del timo y la médula ósea. Por ejemplo, una forma de tolerancia que se conoce como la anergia, y se produce cuando un receptor de célula T reconoce su antígeno afín en ausencia de moléculas coestimuladoras apropiadas (es decir,
sólo la señal 1 se transmite). Esto es a menudo el caso para el reconocimiento de células T CD8 de las células tumorales, porque las células tumorales no expresan las moléculas coestimuladoras apropiadas en su superficie. Alternativamente, las células T activadas que reciben repiten estimulación excesiva a través de señal 1 con o sin señal 2 pueden desarrollar un fenotipo “agotado” convertirse en incapace s
de activación adicional o división incluso cuando se expone al antígeno en condiciones pro-estimuladoras. En la inmunidad del cáncer, las APC también puede jugar un papel en la tolerancia mediante la presentación de antígenos en un entorno tolerogénico que conduce a una falta de activación de células T y el agotamiento potencial. células T agotados son por lo general incapaces de activación, incluso en presencia de un APC totalmente activado. Al igual que en la diferenciación de las células T y la maduración, la activación de células T también está claramente influenciado por el microambiente en el reconocimiento de antígenos, y la suma neta de señales dicta la respuesta inmune. Las estrategias potenciales para inducir respuestas inmunitarias antitumorales sostenidos a menudo se centran en la modificación tanto coestimuladoras y las vías inhibitorias. La inmunoterapia del cáncer ideal sería provocar una respuesta inmune altamente específica y duradero - dos características únicas para la inmunidad adaptativa. Además comprensión de la tolerancia inmune y la matriz de las redes coestimuladoras y de señalización inhibidora que regulan las respuestas inmunes anti-tumorales será crítico con el fin de optimizar las estrategias de tratamiento actuales y promover el descubrimiento de nuevos agentes inmunomoduladores. TERAPIA ADOPTIVA DE CÉLULAS T Terapia adoptiva de células T (ACT) es una forma prometedora y rápido avance de la inmunoterapia que supera la tolerancia mediante el aprovechamiento de la capacidad natural de las células inmunes para reconocer y eliminar las células diana con el fin de generar respuestas inmunes anti-tumorales duraderas. Terapia adoptiva de células T implica la infusión de células T manipuladas externamente. Los linfocitos infiltrantes de tumor Existen múltiples fuentes y tipos de células T utilizados para la terapia adoptiva, incluyendo expandido y activado (TIL), las células T modificadas ex-vivo para expresar un TCR específico, y las células T ingeniería genética para expresar un receptor que es una fusión entre un anticuerpo y maquinaria intracelular del receptor de la célula T, un denominado receptor antígeno quimérico, o CAR [ 23 ]. El potencial para tratar tumores sólidos metastásicos través de la manipulación de las células T endógenas se exploró primero a principios de 1990 con el uso de alta dosis intravenosa de interleuquina-2 (IL-2), un canónica T factor de crecimiento celular [ 24 ]. Altas dosis de IL-2 fue aprobado por la FDA en 1992 y conduce a la completa respuestas duraderas en el 5-10% de los pacientes con melanoma metastásico y el cáncer de células renales [ 25 , 26 ]. Sobre la base de este éxito, innovadoras estrategias de tratamiento utilizando linfocitos infiltrantes de tumor (TIL) se desarrollaron. Terapia TIL implica linfocitos extraer de tejido tumoral, ex vivo de expansión con IL-2 seguido de reinfusión [ 27 ]. Un análisis reciente agrupado de protocolos TIL reportó una tasa de respuesta completa del 20% y una tasa de
respuesta del 70% en general objetivo en pacientes con melanoma [ 28 ]. Antes de la infusión de células T, los pacientes reciben terapia leukoreductive no mieloablativo (por ejemplo, ciclofosfamida y fludarabina, con o sin irradiación total del cuerpo) con el fin de promover la proliferación homeostática de las células T infundidas. Después de la infusión, los pacientes requieren terapia de mantenimiento con alta dosis de IL-2. Los acontecimientos adversos graves se observaron en estos ensayos, incluyendo uveítis, neumonía PCP y respiratoria que requiere intubación compromiso. Aunque se cree que los TIL expandidas para ser una de las estrategias menos actuar mucha mano de obra, varias limitaciones impiden la adopción generalizada en el momento actual. Estos incluyen la necesidad de adecuadas instalaciones equipadas de procesamiento celular, así como la necesidad de que los pacientes tienen tumores moderadamente voluminosos para el aislamiento TIL. Otro enfoque para adoptivos terapia de células T es el uso de células T específicas de tumor periférico endógenos que se expanden específicamente y activa ex vivo con reintroducción en el huésped a través de la transferencia adoptiva [ 29 , 30 , 31 ]. Este enfoque es algo laborioso, que implica múltiples sesiones de féresis para aislar PBMC seguido por la expansión de las células T específicas de antígeno. Múltiples enfoques se han explorado en un esfuerzo por ampliar el uso de la ACT a otros tipos de cáncer de melanoma. Una de las estrategias más prometedoras es para administrar las células T que han sido modificadas por ingenier ía genética para expresar receptores de antígenos específicos de tumores. Estos pueden ser los TCR tradicionales que reconocen epítopos de intracelular antigenspresented por moléculas de MHC o receptores de antígenos quiméricos (CAR) que incluyen una sola cadena de región variable de anticuerpo extracelular se unió con la porción intracelular de un TCR. Los coches son únicos en que se combinan la actividad citotóxica de una célula T CD8 + con la capacidad de reconocimiento de antígeno altamente ávido y MHC-independiente de anticuerpos monoclonales de alta afinidad. Para ayudar a superar los mecanismos de tolerancia, los coches de segunda generación incluyen expresión de co-estimuladoras dominios de señalización, además de la CAR. Ha habido prometedores resultados clínicos con leucemia linfocítica crónica refractaria (CLL), utilizando un vector lentiviral derivado que expresa un coche con especificidad para CD19 (un antígeno de célula B) [ 32 ]. Este coche se acopla con dos dominios de señalización, incluyendo el dominio citoplásmico del receptor de 41BB (CD137), que sirve como un receptor coestimuladora en células T, y CD3-zeta, un componente de transducción de señales del receptor de antígeno de células T. Dos de los tres pacientes con CLL tratados con este régimen demostraron una remisión completa, y una parte de las células T transformadas que expresan el CAR persistieron como células T de memoria que conservan la funcionalidad de CD19 efector [ 32 ]. A diferencia de la terapia TIL que a menudo conduce a la toxicidad sistémica generalizada, los de grado 3 o 4 toxicidades experimentados en esta serie clínica fueron el síndrome de lisis tumoral con la liberación de citoquinas asociada y linfopenia. Sin embargo, no inesperadamente, los pacientes experimentan aplasia de células B crónica y hipogammaglobulinemia [ 33 ]. Terapia adoptiva de células T representa un avance
para la medicina personalizada en forma de terapias celulares personalizados. Sin embargo, varios desafíos tendrán que ser abordados antes de que estas tecnologías estén disponibles y se ofrece como un estándar de cuidado en el comercio. Los esfuerzos están actualmente en marcha para demostrar que la terapia adoptiva de células T es clínicamente eficaz, seguro, reproducible, quizás lo más importante, exportable más allá de un rango limitado de centros académicos. LOS ANTICUERPOS ANTI-TUMORALES Los anticuerpos monoclonales (mAb) dirigidos contra antígenos asociados a tumores como CD20 y HER-2 son un estándar de tratamiento de cuidado en muchos tumores malignos. Esta tecnología fue facilitada por el conocimiento simultáneo de la estructura del anticuerpo y la aplicación de la tecnología de hibridomas, lo que lleva a un Premio Nobel por Jerne, Kohler y Milstein en 1984. Los anticuerpos son agentes altamente específicos, y el conocimiento de su estructura y modificaciones posibles juega un cada vez papel importante en la inmunoterapia del cáncer. Hay una región extremadamente diversa pero altamente específica (con potencialmente baja afinidad nanomolar) llamó la región Fab que se une fragmentos de antígeno. Además, la región Fc (dominio constante) controla la respuesta inmune del huésped. Aunque hay una variedad de subtipos de anticuerpos, en el contexto de anticuerpos IgG (utilizado principalmente para agentes terapéuticos en oncología) hay cuatro receptores Fc gamma (Fc? R) en los seres humanos. En general, la porción Fc de un anticuerpo puede interactuar con receptores Fc en células tales como las células asesinas naturales (NK), promoviendo así la lisis de células diana mAb unido a través de un proceso conocido como la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC). Los anticuerpos monoclonales también pueden mediar en la citotoxicidad dependiente del complemento (CDC) activando directamente el complejo de ataque de cascada del complemento y de la membrana (MAC). CDC requieren generalmente la reticulación de anticuerpos, y este enfoque se utiliza muy poco en el desarrollo de anticuerpos monoclonales para el tratamiento del cáncer. subtipos IgG1 de mAb a menudo pueden tener la ADCC más significativo, mientras que se cree que mAbs del subtipo IgG4 humana para funcionar principalmente como agonistas (señalización) o antagonistas (bloqueo) con un mínimo de ADCC, especialmente si glicosilación región Fc se elimina. En los últimos años han surgido una serie de tecnologías de anticuerpos modificados, incluyendo radioinmunoterapias, moléculas TRAP, conjugados anticuerpo-fármaco (ADC), de encaje de una sola cadena doble especificidad de células T bi-específico (picaduras), y receptores de antígenos quiméricos (CAR). De hecho, ya en 2002 la FDA aprobó radioimmunoisotopes para tratar el linfoma refractario no Hodgkin con agentes tales como ibritumomab (anti-CD20 + itrio-90) y en 2003 tositumomab (anti-CD20 + Yodo 131). En 2012 la FDA aprobó el uso de aflibercept (una molécula TRAP combinando 2 regiones separadas que imitan VEGFR1 y VEGFR2 unido a una región IgG1 Fc) para carcinoma colorrectal metastásico. También ha habido una gran cantidad de emoción sobre el desarrollo de conjugados anticuerpo-fármaco, ya que estos agentes están diseñados para mejorar la administración local de agentes quimioterapéuticos altamente tóxicos y
al mismo tiempo tratar de minimizar la toxicidad sistémica. En 2011 la FDA aprobó Brentuximab vedotina (anti-CD30-MMAE [monometil auristatn E]) para el linfoma de Hodgkin en recaída o refractario o linfoma anaplásico de células gran des y en 2013 aprobó emtansina trastuzumab (TDM-1) para los pacientes con cáncer de mama HER2 positivo metastásico. Otra tecnología interesante ha sido el desarrollo de anticuerpos bi-específicos de ingeniería, en la que un brazo fragmento se une a la porción de CD3 del receptor de células T (TCR) en los linfocitos T, y el otro brazo fragmento lleva especificidad para un antígeno tumoral. Estas construcciones tienen por objeto co-localizar los linfocitos T a las células tumorales y por lo tanto inducir respuestas inmunes antitumorales. Blinatumomab (un bocado específico para la superficie de la célula B marcador CD19) se encuentra actualmente en fase I y II de los ensayos clínicos en linfoma no de Hodgkin y la leucemia linfoblástica aguda (ALL), entre otras enfermedades [ 34 , 35 ]. Aunque se discute en detalle en la revisión de la terapia adoptiva de células T, la ingeniería de las células T para expresar receptores de antígenos quiméricos (CAR) para la inmunoterapia del cáncer es también un anticuerpo basado orientación modalidad. Además de una variedad de objetivos que los coches han sido diseñados (incluyendo CD19), una de las nuevas aplicaciones interesantes para esta tecnología se basa en el trabajo preclínico detallada para la orientación de la variante de empalme EGFRvIII en Glioblastoma Multiforme humana (GBM). Sobre la base de un rápido desarrollo de esta tecnología, ya se han iniciado ensayos clínicos en pacientes con recurrencia de GBM que utilizan las CAR EGFRvIII en el NIH, y los ensayos para los pacientes recién diagnosticados (después de la norma inicial de la cirugía cuidado y la radiación concurrente con quimioterapia) pueden abrir en 2014 [ 36 , 37 ]. De hecho, es probable que las inmunoterapias basadas anticuerpo monoclonal es probable que representan una porción creciente de la cartera de oncología en los años venideros. OBSTÁCULOS A LA CONDUCCIÓN DE UNA RESPUESTA INMUNE El sistema inmunológico es extremadamente potente, como se evidencia por la enfermedad auto-inmune o tormenta de citocinas. Con el fin de ampliar y responder a los patógenos existen bucles de retroalimentación positivos inherentes que facilitan la activación rápidamente. Sin embargo, con el fin de mantener la homeostasis y evitar las complicaciones potencialmente peligrosas de la activación inmune excesiva, hay sin duda aún más potente bucles de retroalimentación reguladores negativos. De hecho, hay una variedad de diferentes mecanismos utilizados para suprimir la respuesta inmune incluyendo barreras físicas, la pérdida de antígeno o MHC, el aumento de expresión de moléculas de superficie celular inhibitorias, la secreción de citocinas inhibidoras, y el reclutamiento de poblaciones de células supresor. Por desgracia, las células tumorales agresivas secuestran estos mecanismos para evadir el sistema inmune y esto presenta obstáculos para la iniciación y propagación de una respuesta inmune antitumoral éxito.
El concepto de la vigilancia inmunológica fue propuesto inicialmente por Burnet y Thomas. La vigilancia inmune propone que el sistema inmunológico está constantemente cribado y potencialmente eliminar las células cancerosas aberrantes o transformadas. Robert Schreiber y sus colegas llevaron el concep to de nuevo a la vanguardia en 2004 con las tres E de cáncer de inmunoedición: Eliminación, equilibrio, y Escape [ 1 ]. La eliminación es la fase inicial de la vigilancia inmune, donde los sistemas inmunitarios innato y adaptativo trabajan juntos para destruir y controlar las células malignas. Sin embargo, hay un estado propuesto de equilibrio en un punto donde las células cancerosas se han acumulado suficientes alteraciones de resistir inmune mediada por la muerte celular y sobrevivir en un estado estacionario. En algún momento posterior a esto las células cancerosas continúan para suprimir el sistema inmune hasta el punto de que se convierta en refractario y alcanzan la fase de escape en el que rápidamente proliferan y propagación. Uno de los obstáculos más fundamentales a la función inmunológica es un sitio barrera física o inmuno-privilegiado, que se define como un lugar fisiológico en el que las células del sistema inmunológico tienen un acceso limitado y donde el sistema inmune está restringida o suprimida por físico, así como mecanismos moleculares. Hay cuatro principales sitios privilegiados inmune en el cuerpo humano: el cerebro, el ojo, el feto intrauterino / placenta y los testículos. El propósito de estos sitios inmunes privilegiados es proteger estructuras delicadas y sensibles, que también pueden albergar epítopos antigénicos potencialmente extranjeros o inmunogénicas de la destrucción por el sistema inmune. En el caso de la barrera hematoencefálica (BBB) esto no es ciertamente absoluta como la inflamación puede aumentar la permeabilidad de la BBB, sin embargo, sigue siendo una consideración importante cuando se utiliza una inmunoterapia sistémica para tratar la enfermedad intracraneal. Melanoma metastásico proporciona amplia evidencia para los procesos implicados en inmunológico de edición de [ 38 ]. Por ejemplo, el melanoma maligno es conocido por tener bajos niveles basales de HLA. Además, los pacientes con melanoma metastásico se ha observado que tienen mayores cantidades de células mieloides derivadas supresores (MDSC) [ 39 ]. Estos CD14 + MDSC también se mostró a suprimir directamente la proliferación de células T ex vivo [ 39 ]. Uno de los obstáculos inherentes cuando intentan provocar una respuesta inmune contra los antígenos tumorales es que muchos de los antígenos habrá antígenos propios a los que las células T de alta avidez se han eliminado o anergizadas a través de la tolerancia central o periférico previamente. Sin embargo, las células T mediadas por respuestas inmunes eficaces con beneficio clínico pueden montarse contra antígenos de melanoma asociados a tumores incluyendo la tirosinasa, MART-1 / Melan-A, y mutado CDK4. Una estrategia interesante para superar la tolerancia a antígenos propios es xenogénico inmunización con ADN, con lo que el ADN xenogénico de un ratón, por ejemplo, se utiliza para la inmunidad prime mediante la diversificación de los epítopos antigénicos [ 40 , 41 ].
Uno de los mecanismos de regulación ahora bien conocidos que sirven para amortiguar o apagar las respuestas de células T son moléculas de punto de control inmunes expresados en la superficie de células T, incluyendo CTLA-4 y PD-1. Un área de investigación activa es la capacidad dinámica de las células tumorales para regular positivamente o expresar ligandos para estos puntos de control tales como PD-L1 o PD-L2. Claramente será necesario un enfoque combinatorio para superar las múltiples capas de la regulación negativa, que podrían incluir el bloqueo puesto de control combinado [ 42 ], transferencia adoptiva de células T con lymphablation, o la incorporación de otras modalidades tales como la radioterapia, que se ha demostrado para regular al alza la expresión de MHC y aumentar la suscep tibilidad a inmune mediada por la muerte celular [ 43 ]. VACUNAS CONTRA EL CÁNCER Vacunas contra el cáncer, como las vacunas convencionales que se utilizan para prevenir enfermedades infecciosas, generalmente implican la inoculación de un paciente con un reactivo diseñado para inducir una respuesta inmune específica de antígeno. Vacunas de enfermedades infecciosas, sin embargo, son vacunas preventivas que se basan en cebado de la respuesta inmune adaptativa para generar una respuesta de memoria que puede expandirse más rápidamente tras la exposición a agentes patógenos y prevenir la infección en toda regla. En el caso del cáncer, virus oncogénicos son un blanco ideal para vacunas contra el cáncer preventivas, y la vacuna contra el VPH se ha demostrado en ensayos clínicos grandes para reducir drásticamente las posibilidades de desarrollar cánce r de cuello de útero [ 44 ]. Es importante destacar que, múltiples otros tejidos tales como mucosa oral y anal son susceptibles a la transformación mediada por HPV, y por lo tanto la vacuna del VPH tiene el potencial de reducir el desarrollo de múltiples tipos diferentes de cáncer. Otros ejemplos de vacunas contra el cáncer preventivas incluyen la vacuna contra el VHB que puede reducir significativamente la incidencia de carcinoma hepatocelular [ 45 ]. Vacunas terapéuticas de cáncer, por otro lado, tienen como objetivo tratar el cáncer después del diagnóstico. Esta tarea puede ser mucho más difícil dado el desarrollo de mecanismos de tolerancia inmune y los obstáculos a la función inmune como se describe anteriormente. En general, varias categorías amplias de vacunas contra el cáncer terapéuticas incluyen vacuna de péptido basado, las vacunas basadas en células, vacuna basada en virus y vacunas basadas en ex vivo las células dendríticas generadas. Este es un tema muy amplio, que ha sido bien cubierto en varias revisiones recientes [ 46 , 47 ].
EL BLOQUEO PUESTO DE CONTROL INMUNOLÓGICO Probablemente debido principalmente al reciente éxito clínico [ 48 , 49 , 50 ] una gran cantidad de emoción en la inmunoterapia ha rodeado aún más la comprensión y la modulación de los puestos de control inmunológico para la inmunoterapia del
cáncer. Como se describió anteriormente, cuando una célula T interactúa con una célula presentadora de antígeno (APC) a través del TCR-antígeno complejo / MHC, hay señales tanto coestimuladoras y coinhibitory que ocurren simultáneamente que en última instancia afecta a las respuestas de células T aguas abajo. La coestimulación implica clásicamente la interacción de B7 con CD28, y la alteración de esta interacción por la presencia de CTLA-4 en la superficie de las células T es un ejemplo de coinhibition [ 51 , 52 ]. Los primeros trabajos en el campo dirigido por Allison y sus colegas mostraron que en modelos preclínicos bloqueo de CTLA-4 induce una respuesta inmune anti-tumor [ 53 ]. Este cuerpo de trabajo inicial culminó en un ensayo de fase III en el que CTLA-4 bloqueo con un anti -CTLA-4 mAb mejoró la supervivencia global en pacientes con melanoma metastásico en comparación con los pacientes que recibieron una vacuna de tumor [ 54 ], y para la posterior aprobación de la anti-CTLA-4 ipilimumab anticuerpo para el melanoma metastásico [ 55 ]. Los linfocitos infiltrantes de tumores pueden expresar, además de CTLA-4, otras moléculas de punto de control inmune tales como PD-1, LAG -3, y TIM-3 entre otros [ 56 , 57 , 58 ]. Como se discutió anteriormente, PD-1 inhibición parece tener actividad clínica en una variedad de cánceres, que muestra respuestas duraderas en una proporción de pacientes, muchos de los cuales fracasaron otras terapias [ 48 , 49 ]. Además, la combinación de CTLA-4 bloqueo con PD-1 bloqueo (ipilimumab + nivolumab) en pacientes con melanoma metastásico o avanzado mostró una gran proporción de pacientes con respuestas dramáticos y rápidos en la carga de su enfermedad con una proporción de pacientes que mantuvieron una respuesta duradera [ 59 ]. Estos inhibidores de punto de control también están siendo probados en una variedad de tipos de tumores, incluyendo carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM), carcinoma de pulmón de cé lulas (SCLC), carcinoma de células renales (RCC), cáncer de próstata, y tumores malignos hematológicos. Haciendo hincapié además interés en bloqueo puesto de control combinado, un ensayo de fase I que combina PD-1 y la inhibición LAG-3 ha abierto recientemente. Otros enfoques de combinación incluyen la comb inación de bloqueo puesto de control inmunológico con quimioterapia (citotóxico o regímenes de dosis bajas), o otras terapias inmunomoduladoras (incluyendo citoquinas tales como IL-2 o IL-21, las vacunas basadas celular, las vacunas de péptidos, o indolamina 2-3 dioxigenasa inhibidores), terapias dirigidas molecularmente (inhibidores de JAK / STAT, inhibidores de BRAF), y la terapia de radiación (radiación estereotáctica frente a la terapia de radiación convencional o de intensidad modulada). En particular, la combinación de la terapia de radiación con la inmunoterapia es un área de intensa actividad de investigación clínica y preclínica, incitado en cierto grado por un informe reciente caso de un potencial efecto abscopal en un paciente con melanoma metastásico [ 60 ]. Continúa trazado de los enfoques combinatorios más eficaces para los pacientes es importante, como combinaciones óptimas probablemente será diferente para diferentes tipos de tumores.
SUPERVISIÓN DE LAS CÉLULAS T Y LAS RESPUESTAS DE CÉLULAS B vigilancia inmune puede definir correlaciones inmunitarias de las re spuestas clínicas y delinear la especificidad de las respuestas inmunes anti-tumorales inducidas por diversas formas de inmunoterapia. En términos más generales, el seguimiento puede abarcar varios campos, incluyendo la inmunología, patología, la genómica, la proteómica, y de imagen. Las técnicas para el seguimiento de las células T y las células B incluyen la cuantificación de la liberación de citoquinas en el sobrenadante por ELISA, ensayo de liberación de cromo de CTL, ensayo de proliferación de la incorporación de timidina de células T-helper CD4, y ensayos de ELISA tradicionales para detectar títulos de anticuerpos. A un nivel más celular, técnicas incluyen ensayos de ELISPOT, análisis de citometría de flujo, tinción de tetrámeros, y la tinción intracelular para las citoquinas. ensayos multiplexados, secuenciación, y tecnologías basadas en la matriz también se pueden utilizar para detectar de manera más amplia de posibles respuestas inmunes. Estos métodos de mayor rendimiento incluyen el fenotipado de las poblaciones, las matrices de citoquinas múltiplex, Immunogenómica de células T y células B, la secuencia de TCR y BCR, ensayos de seromics al perfil anticuerpos, y la inmunohistoquímica y la imagen de las células T y células B. Al seleccionar los ensayos para controlar las respuestas inmunitarias uno debe abordar la cuestión de si la respuesta inmune es fácilmente detectable. Por ejemplo, puede ser difícil de detectar las respuestas de células T NY-ESO-1 + CD8 directamente de la sangre periférica ex-vivo e in-vitro métodos re-estimulación se pueden utilizar para aumentar el porcentaje detectable y activación de células específicas de antígeno [ 61 ]. Otra cuestión es si para extraer muestras para la vigilancia inmune de la sangre periférica frente a localmente in-situ. Dada la especificidad y la compartimentación del sistema inmune la fuente de la muestra para la vigilancia inmune puede ser crítico para la lectura e interpretación del ensayo apropiado. Correlacionar las respuestas inmunes específicas con los resultados clínicos es un objetivo ideal para la vigilancia inmune. Tales estudios correlativos exitosas son relativamente raros, pero incluyen una asociación entre la respuesta de IFN- gamma a la vacuna y la supervivencia en un ensayo de una vacuna contra el lisado de DC autólogo en GBM [ 62 ]. En una serie de ensayos de vacunas terapéuticas para el cáncer de células renales, los pacientes que recibieron ciclofosfamida de dosis única y manifiestan una respuesta inmune a la vacuna multipéptido IMA901 tuvieron una supervivencia más larga que los que no tienen respuestas inmunes detectables o péptido solo respuestas inmunes [ 63 ]. Estos estudios ponen de manifiesto la importancia potencial de la vigilancia inmune cuando se utiliza inmunoterapia, como los datos clínicos obtenidos de analizar las respuestas del paciente podría ser crítica para guiar la programación, la dosificación, y la incorporación óptima de la inmunoterapia en paradigmas de tratamiento actuales.
DISEÑO DE ENSAYOS CLÍNICOS PARA LA VIGILANCIA INMUNE Inmunoterapias de cáncer, a pesar de ser atractivas y estrategias de tratamiento potencialmente curativo, no han demostrado suficiente actividad clínica para justificar el uso rutinario en la mayoría de los tumores malignos. Existen muchos desafíos en el campo, incluyendo la dificultad de evaluar la respuesta clínica debido a la cinética de respuesta retardada, la falta de biomarcadores, preguntas respecto a la dosis óptima y la programación de varias terapias, y la selección de pacientes potencialmente inapropiado. La selección de la patente puede ser de particular importancia en la fase temprana que los estudios, que por lo general se inscriben pacientes fuertemente pretratados que podrían ser m enos propensos a beneficiarse de la inmunoterapia. Un enfoque para superar estos desafíos es llevar a cabo la fase IA y ensayos pre-quirúrgica IIA - que a menudo son llamados estudios neoadyuvante. El objetivo principal de un ensayo clínico pre-quirúrgica es recoger el tejido y la sangre para el análisis de biomarcadores con el fin de proporcionar conocimientos mecánicos en la inmunoterapia utilizado en ese ensayo. Estos ensayos son esfuerzos hipótesis de generación que utilizan un enfoque de descubrimiento impulsado con el fin de llevar a preguntas clínicas al laboratorio y luego de vuelta a la clínica [ 64 ]. Por ejemplo, en el MD Anderson Cancer Center, los ensayos pre-quirúrgicas en la vejiga y el cáncer de próstata han proporcionado ideas en el mecanismo de acción de la terapia anti-CTLA-4. En pacientes con cáncer de vejiga localizada que fueron tratados con ipilimumab preoperatoria, CD4 + Se encontró que las células T de la sangre y tejidos tumorales periféricas tener una mayor expresión de ICOS (coestimulador inducible) en comparación con los pacientes que no recibieron ipilimumab. Estos CD4 + ICOS hi células T producen IFN-gamma y podían reconocer el antígeno tumoral NY-ESO-1 [ 65 ]. Este fue el primer estudio que informó cambios inmunológicos en ambos tejidos tumorales y sangre periférica después del tratamiento con la terapia anti-CTLA-4. Además, en un pequeño estudio retrospectivo, una mayor frecuencia de CD4 + ICOS hi células T sostenida durante un periodo de 12 semanas de tratamiento se correlacionaron c on una mayor probabilidad de beneficio de supervivencia global en una cohorte de pacientes con melanoma [ 66 ]. CD4 + ICOS hi También se muestran las células T para tener una especificidad del ~ 96% como un biomarcador farmacodinámico para el anti-CTLA-4 terapia [ 67 ]. En estudios con animales, ICOS se encontró que era necesario para las respuestas óptimas anti-tumorales con anti-CTLA-4 [ 68 ] y ICOS fue demostrado mediar PI3K de señalización para incrementar la expresión de Tbet en la fijación de anti--4 CTLA terapia [ 69 ]. De hecho, la orientación ICOS puede conducir a la mejora de la respuesta anti-tumorales con terapia anti-CTLA-4. Por lo tanto, un modelo de ensayo clínico preoperatorio es una poderosa herramienta que puede ayudar a identificar biomarcadores y otras vías moleculares que pueden ser objetivo en combinación con agentes actualmente aprobados. CONCLUSIONES El conocimiento detallado de la función del sistema inmunológico se ha incrementado drásticamente en la última década. Esto ha llevado a la comprensión de que no sólo es el sistema inmunológico capaz de identificar no propio de uno mismo, pero que también puede reconocer “alterado por cuenta propia” en el contexto del desarrollo del cáncer. Aunque estas relaciones pueden
jugar un papel en la supresión de la formación o progresión de ciertos tumores, hay claramente escenarios en los que las respuestas inmunes anti-tumorales endógenos se inhiben a través de una variedad de mecanismos. Por lo tanto, una exploración continua del funcionamiento de los sistemas inmunitarios innato y adaptativo es de suma importancia para la utilización de técnicas terapéuticas para la inmunoterapia del cáncer. Ha habido un número de los recientes avances en los enfoques terapéuticos que utilizan células dendríticas, vacunas contra el cáncer, anticuerpos anti-tumorales, terapia adoptiva de células T, el bloqueo puesto de control inmune, y combinaciones de estas estrategias con otras modalidades tales como la quimioterapia o terapia de radiación. Además, todavía hay muchos desafíos y obstáculos que superar en la realización de todo el potencial de la inmunoterapia, y también hay implicaciones importantes para el futuro del diseño de ensayos clínicos, así como en la era de la medicina personalizada. Algunos de los enfoques revisados aquí han dado lugar a avances médicos innovador para muchos pacientes con cáncer. Este objetivo común de mejorar en última instancia, los resultados para los pacientes es el ímpetu detrás de la educación de los investigadores y clínicos a través de la CUCI Primer. De hecho, una comprensión más detallada de los mecanismos del sistema inmune y su interacción con el microambiente tumoral es fundamental para el desarrollo de estrategias terapéuticas eficaces para inmunoterapia del cáncer. DATOS DE LOS AUTORES Raju R. Raval, MD DPhil, es actualmente un residente de alto nivel en Oncología de Radiación en la Escuela de Medicina de la Universidad Johns Hopkins, y se unirá a la facultad en la Universidad Estatal de Ohio como Profesor Asistente de Oncología Radiológica en el año 2014. Ha recibido la investigación previa el apoyo de un Premio de la ASCO joven Investigador, Instituto de Ciencias del cerebro de Johns Hopkins, la beca Rhodes, ya través de una NIH CRTA. Andrew B. Sharabi, MD, PhD, es un residente de Oncología de Radiación en la Escuela de Medicina de la Universidad Johns Hopkins. Ha realizado investigaciones en el laboratorio del Dr. Charles Drake, y ha recibido apoyo para investigación de un Fondo Semilla ASTRO Residente Investigación y la MSTP, mientras que en el Colegio Baylor de Medicina. Amanda J. Walker, MD, es un residente de Oncología de Radiación en la Escuela de Medicina de la Universidad Johns Hopkins y ha recibido apoyo a la investigación previa de una subvención de Investigación Residente RSNA ya través de una NIH CRTP. Charles G. Drake, MD, PhD, es Profesor Asociado de Oncología Médica, Inmunología, y la urología en la Escuela de Medicina de la Universidad Johns Hopkins y sirve como el co-director de la clínica de cáncer de próstata multidisciplinar. Se ha centrado los esfuerzos de investigación en su laboratorio y en ensayos clínicos en la inmunoterapia del cáncer. Él es un investigador clínico Damon Runyon-Lilly y está apoyada por los Institutos Nacionales de Salud R01 CA127153, 1P50CA58236-15, el Fondo Patrick C. Walsh, la Fundación Uno de cada
seis, la Fundación Koch y la Fundación del cáncer de próstata. Padmanee Sharma, MD, PhD, es Profesor Asociado de Oncología Médica genitourinario e Inmunología de la Universidad de Texas MD Anderson Cancer Center y sirve como el director científico de la Plataforma La inmunoterapia en la institución. Su investigación preclínica y el interés en los ensayos clínicos también se centra en la inmunoterapia del cáncer, y ella ha recibido financiación de la investigación y el apoyo de una variedad de fuentes, incluyendo un premio NIH R01, un Premio CPRIT, un premio de desarrollo DOD / CDMRP Idea, un SCA Investigación Académico de Grant , un premio de desarrollo de Doris Duke Clinical Scientist, y un Premio Desafío Fundación del cáncer de próstata en Inmunología. DECLARACIONES Conflicto de intereses PS tiene interés de propiedad (incluyendo patentes) en Jounce y sirvió como miembro pagado consultor / Consejo Asesor para Bristol Myers Squibb (BMS) y MedImmune. CGD se ha desempeñado como consultor pagado por Amplimmune, Bristol Myers Squibb (BMS), Compugen, CoStim, Dendreon, ImmunExcite, y Roche / Genentech. Intereses en competencia potenciales fueron revelados por los otros autores. Contribuciones de los autores RR, y AW realizó la búsqueda en la literatura; redactado y editado el manuscrito; y RR incorpora todas las modificaciones de todos los autores en el manuscrito. PS y el CD supervisado la preparación del manuscrito y ha contribuido investigación de fondo y la escritura del manuscrito. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.
