CAPÍTULO 1. INTRODUCCIÓN INTRODUCCIÓN A LA BIOFARMACIA Y SU PAPEL EN EL DESARROLLO DE FÁRMACOS 1. Introducción a biofarmacia. 1.1. ¿Qué es biofarmacia? En el mundo del desarrollo de fármacos, el significado del término "biofarmacia" a menudo evoca la confusión, incluso entre los científicos y los profesionales que trabajan en el campo. "Farmacia" estrechamente definido como un campo de la ciencia que implica la preparación, uso, o dispensación de medicamentos (Woolf, 1981). La adición del prefijo "bio", que viene del griego "bios", en relación con los organismos o tejidos vivos (Woolf, 1981), se expande este campo en la ciencia de la preparación, el uso y la administración de medicamentos para los organismos o los tejidos vivos. Inherente al concepto de biofarmacia como se discute aquí es la interdependencia de los aspectos biológicos del organismo vivo (el paciente) y los principios físico-químicos que rigen la preparación y el comportamiento del agente medicinal o medicamento. Esta filosofía fue iniciada a mediados del siglo XX por la primera generación de lo que nos referimos ahora como científicos biofarmacéuticos: los que reconocieron la importancia de la absorción, distribución, metabolismo y eliminación (ADME) en el rendimiento clínico de agentes medicinales, así como el impacto de las propiedades físico-químicas de los materiales en su actuación en vivo. Como resultado, biofarmacia ha evolucionado hasta convertirse en una disciplina de base amplia que abarca los principios fundamentales de las disciplinas científicas y relacionadas básicos, incluyendo la química, la fisiología, la física, estadística, ingeniería, matemáticas, microbiología, enzimología y biología celular. El científico biofarmacéutico, por lo tanto, debe tener un conocimiento adecuado de todos estos campos científicos con el fin de ser más eficaz en un papel de desarrollo de fármacos. Un científico educado en el campo de la biofarmacia o ciencias biofarmacéuticas podría tener conocimientos en varias disciplinas especializadas interrelacionadas que incluyen formulación, farmacocinética (PK), el transporte basado en células, la administración de fármacos, o farmacia física. Para el debate posterior veremos ampliamente en las áreas de farmacia física (farmacéutica) y PK y sus roles e interdependencias en el proceso de desarrollo de fármacos.
1.1.2. Farmacia Física: Principios Físico-Químicos. Farmacia física es un término que entró en uso común en la comunidad de farmacia a mediados del siglo XX, y el campo ha crecido y evolucionado a lo largo de los años. Esencialmente, farmacia física es un conjunto de conceptos básicos de química que están firmemente arraigados en la termodinámica y la cinética química. Los científicos de la segunda mitad del siglo XX fueron pioneros en la investigación en las áreas de las propiedades físico-químicas de los fármacos y su influencia en el rendimiento biológico (Reinstein y Higuchi, 1958; Higuchi, 1958, 1976;. Higuchi et al, 1956, 1958, 1963; Kostenbauder y Higuchi, 1957; Shefter y Higuchi, 1963;. Agharkar et al, 1976;. Shek et al, 1976). Los aspectos clave de las propiedades físico-químicas se discuten en mayor detalle en el Cap. 2, brevemente incluyen los siguientes.
1.1.2.1. Solubilidad. La solubilidad es un parámetro termodinámico que define la cantidad de material (en este caso un fármaco) que puede disolverse en un disolvente dado en el equilibrio. La solubilidad es uno de los atributos físico-químicos más críticos y comúnmente estudiadas de candidatos a fármacos. La cantidad de fármaco en solución como una función del tiempo antes de alcanzar el equilibrio se refiere a menudo como la "solubilidad cinética", que puede ser explotado en aplicaciones farmacéuticas para manipular la administración de fármacos. Impactos de solubilidad de un compuesto su utilidad como un agente medicinal y también influye en cómo se formula un compuesto, administrado, y absorbido. Una revisión exhaustiva de los fundamentos científicos de la teoría de la solubilidad se ha presentado con anterioridad (Flynn, 1984).
1.1.2.2. Hodrofilicidad / lipofilicidad. El coeficiente de partición o distribución de un candidato a fármaco (log P o log D) es una medida relativa de la tendencia de un compuesto a la partición entre los disolventes hidrófilo y lipófilo y por lo tanto indica
la naturaleza hidrófila / lipófila del material. La lipofilicidad relativa es importante con respecto a Biofarmacéutica ya que afecta el reparto en las membranas biológicas y por lo tanto influye en la permeabilidad a través de membranas, así como la unión y la distribución en los tejidos in vivo (Ishii et al., 1995; Lipka et al., 1996; Merino et al ., 1995).
1.1.2.3. Formas de sales y polimorfos. Sustancias de drogas a menudo pueden existir en múltiples formas de estado sólido, incluyendo sales (para los compuestos ionizables solamente), solvatos, hidratos, polimorfos, compañeros de cristales o materiales amorfos. La forma sólida del compuesto afecta a las propiedades de estado sólido, incluyendo solubilidad, velocidad de disolución, la estabilidad y la higroscopicidad, y también puede afectar a la fabricabilidad del producto fármaco y el rendimiento clínico (Singhal y Curatolo, 2004). Hay numerosos ejemplos en la literatura del impacto de pH y la forma de la sal sobre la solubilidad, y cómo este fenómeno se puede utilizar para manipular el comportamiento de solubilidad de un compuesto fármaco (Li et al., 2005; Agharkar et al, 1976; Morris, 1994). Por ejemplo, las sales pueden ser elegidas para impartir una mayor solubilidad para mejorar la velocidad de disolución de un ingrediente farmacéutico activo (API). Los polimorfos y formas solvatadas de candidatos a fármacos también pueden afectar no sólo la estabilidad y la capacidad de fabricación de una sustancia farmacéutica, sino también potencialmente afectar al rendimiento biofarmacéutica debido a sus diferentes solubilidades (Raw y Yu, 2004).
1.1.2.4. Estabilidad. La estabilidad química de un fármaco es importante con el fin de evitar la generación de impurezas indeseables, que podrían tener actividad farmacológica y/o implicaciones toxicológicas, en la sustancia de fármaco o producto farmacéutico. La estabilidad química del API en una forma de dosificación influye en la vida de estante y condiciones de almacenamiento de los productos farmacéuticos para reducir al mínimo la generación de impurezas indeseables. El perfil de pH de estabilidad también es importante desde un punto de vista fisiológico teniendo en cuenta el rango de valores de pH que un material farmacéutica puede encontrar in vivo, particularmente en el tracto GI. Se requiere una estabilidad suficiente para el compuesto así durante el curso de la administración. La estabilidad física se refiere a cambios en la forma de estado sólida de sustancia de fármaco incluyendo transiciones polimórficas, solvatación / desolvatación, o de desproporción de la sal. Como se mencionó anteriormente, los cambios en la forma de sustancia de fármaco pueden conducir a cambios en las propiedades físicas tales como solubilidad y velocidad de disolución. A nivel de producto (forma farmacéutica), la estabilidad física se refiere en términos generales a la integridad mecánica propiedad (dureza, friabilidad, hinchazón) y el potencial impacto de los cambios en el rendimiento del producto.
1.1.2.5. Propiedades de las Partículas y polvos. Propiedades a granel de un polvo farmacéutica incluyen tamaño de partícula, densidad, flujo, humectabilidad, y superficie. Algunos son importantes desde la perspectiva de un proceso de fabricación (por ejemplo, la densidad y flujo), mientras que otros podrían potencialmente afectar la velocidad de disolución de producto farmacéuticos (tamaño de las partículas, mojabilidad, y el área de superficie) sin cambiar la solubilidad de equilibrio.
1.1.2.6. Inización y pKa. La constante de ionización es una propiedad fundamental del compuesto químico que influye en todas las propiedades físico-químicas descritas anteriormente. La presencia de un grupo ionizable (dentro del intervalo de pH fisiológicamente relevante) conduce a efectos de solubilidad de pH, que pueden ser usados para manipular las propiedades físicas y el comportamiento biológico de un fármaco. Para un compuesto ionizable, la solubilidad acuosa de las especies ionizadas es típicamente más alto que el no ionizado debido a la mayor polaridad ofrecida por la presencia del grupo funcional ionizado. El grupo funcional ionizable y la magnitud del pKa determinan si un compuesto se ioniza a través del rango de pH fisiológico, o si la conversión entre especies ionizadas / no ionizados se produce en el tracto GI, y si es así, qué región. El pKa también afecta a las opciones disponibles de contraiones para posibles formas de sal que son adecuados desde un punto de vista físico.
la naturaleza hidrófila / lipófila del material. La lipofilicidad relativa es importante con respecto a Biofarmacéutica ya que afecta el reparto en las membranas biológicas y por lo tanto influye en la permeabilidad a través de membranas, así como la unión y la distribución en los tejidos in vivo (Ishii et al., 1995; Lipka et al., 1996; Merino et al ., 1995).
1.1.2.3. Formas de sales y polimorfos. Sustancias de drogas a menudo pueden existir en múltiples formas de estado sólido, incluyendo sales (para los compuestos ionizables solamente), solvatos, hidratos, polimorfos, compañeros de cristales o materiales amorfos. La forma sólida del compuesto afecta a las propiedades de estado sólido, incluyendo solubilidad, velocidad de disolución, la estabilidad y la higroscopicidad, y también puede afectar a la fabricabilidad del producto fármaco y el rendimiento clínico (Singhal y Curatolo, 2004). Hay numerosos ejemplos en la literatura del impacto de pH y la forma de la sal sobre la solubilidad, y cómo este fenómeno se puede utilizar para manipular el comportamiento de solubilidad de un compuesto fármaco (Li et al., 2005; Agharkar et al, 1976; Morris, 1994). Por ejemplo, las sales pueden ser elegidas para impartir una mayor solubilidad para mejorar la velocidad de disolución de un ingrediente farmacéutico activo (API). Los polimorfos y formas solvatadas de candidatos a fármacos también pueden afectar no sólo la estabilidad y la capacidad de fabricación de una sustancia farmacéutica, sino también potencialmente afectar al rendimiento biofarmacéutica debido a sus diferentes solubilidades (Raw y Yu, 2004).
1.1.2.4. Estabilidad. La estabilidad química de un fármaco es importante con el fin de evitar la generación de impurezas indeseables, que podrían tener actividad farmacológica y/o implicaciones toxicológicas, en la sustancia de fármaco o producto farmacéutico. La estabilidad química del API en una forma de dosificación influye en la vida de estante y condiciones de almacenamiento de los productos farmacéuticos para reducir al mínimo la generación de impurezas indeseables. El perfil de pH de estabilidad también es importante desde un punto de vista fisiológico teniendo en cuenta el rango de valores de pH que un material farmacéutica puede encontrar in vivo, particularmente en el tracto GI. Se requiere una estabilidad suficiente para el compuesto así durante el curso de la administración. La estabilidad física se refiere a cambios en la forma de estado sólida de sustancia de fármaco incluyendo transiciones polimórficas, solvatación / desolvatación, o de desproporción de la sal. Como se mencionó anteriormente, los cambios en la forma de sustancia de fármaco pueden conducir a cambios en las propiedades físicas tales como solubilidad y velocidad de disolución. A nivel de producto (forma farmacéutica), la estabilidad física se refiere en términos generales a la integridad mecánica propiedad (dureza, friabilidad, hinchazón) y el potencial impacto de los cambios en el rendimiento del producto.
1.1.2.5. Propiedades de las Partículas y polvos. Propiedades a granel de un polvo farmacéutica incluyen tamaño de partícula, densidad, flujo, humectabilidad, y superficie. Algunos son importantes desde la perspectiva de un proceso de fabricación (por ejemplo, la densidad y flujo), mientras que otros podrían potencialmente afectar la velocidad de disolución de producto farmacéuticos (tamaño de las partículas, mojabilidad, y el área de superficie) sin cambiar la solubilidad de equilibrio.
1.1.2.6. Inización y pKa. La constante de ionización es una propiedad fundamental del compuesto químico que influye en todas las propiedades físico-químicas descritas anteriormente. La presencia de un grupo ionizable (dentro del intervalo de pH fisiológicamente relevante) conduce a efectos de solubilidad de pH, que pueden ser usados para manipular las propiedades físicas y el comportamiento biológico de un fármaco. Para un compuesto ionizable, la solubilidad acuosa de las especies ionizadas es típicamente más alto que el no ionizado debido a la mayor polaridad ofrecida por la presencia del grupo funcional ionizado. El grupo funcional ionizable y la magnitud del pKa determinan si un compuesto se ioniza a través del rango de pH fisiológico, o si la conversión entre especies ionizadas / no ionizados se produce en el tracto GI, y si es así, qué región. El pKa también afecta a las opciones disponibles de contraiones para posibles formas de sal que son adecuados desde un punto de vista físico.
1.1.3. Principios de formulación. El objetivo de un científico de formulación es manipular las propiedades y el medio ambiente del API para optimizar su liberación al tejido diana por una ruta específica de administración y de hacerlo de una manera compatible con la fabricación de productos a gran escala. Se añaden excipientes para solubilizar, estabilizar, modificar la velocidad de disolución, mejorar la facilidad de administración (por ejemplo, tragar o enmascaramiento el sabor), permitirá la fabricación (por ejemplo, asegurar suficiente compactibilidad para hacer tabletas, mejorar el flujo de polvo en una línea de fabricación), la velocidad de liberación de control (inmediata vs. prolongada vs. entérica), o inhiben la precipitación (Gennaro, 1995). La formulación es clave para el perfil biofarmacéutico de un compuesto ya que la composición, el tipo de forma de dosificación, proceso de fabricación, y la ruta de entrega están íntimamente ligados a los resultados de farmacocinética. Una evaluación PK no puede estar completa sin la inclusión de los parámetros de formulación relevantes para establecer el contexto adecuado.
1.1.4. Principios fisiológicos/biológicos. fisiológicos/biológicos. 1.1.4.1. Farmacocinética. La otra disciplina amplia en biofarmacia es PK, que es el estudio de la evolución temporal de ADME (Gibaldi y Perrier, 1982; Rowland y Tozer, 1989). Así como los principios físico-químicas y formulación están íntimamente ligadas con el perfil farmacocinético, el perfil PK está directamente relacionada con la actividad farmacológica de un fármaco. Para el propósito de esta discusión, vamos a utilizar PK y ADME indistintamente.
Absorción. En la mayoría de los casos, un fármaco debe ser absorbido a través de una membrana biológica con el fin de alcanzar la circulación general y/o provocar una respuesta farmacológica. Incluso los fármacos que se dosifican por vía intravenosa pueden necesitar para cruzar el endotelio vascular para alcanzar el tejido diana o distribuir en células sanguíneas. A menudo múltiples membranas se encuentran con un fármaco atraviesa la capa de absorción y se difunde en el torrente sanguíneo. El transporte a través de estas membranas es un proceso complejo, afectado por los equilibrios de ionización, el reparto en y difusión a través de una membrana lipofílica y la interacción potencial con sistemas de transporte (afluencia y/o flujo de salida). Transporte de membrana puede ocurrir ya sea pasiva o activamente (Rowland y Tozer, 1989). El transporte pasivo (difusión) es el movimiento de las moléculas de una región de alta concentración a una de baja concentración. La permeabilidad de la membrana, que está directamente relacionada con la lipofilia relativa del fármaco, es un factor importante que afecta a la velocidad y grado de absorción para un compuesto dado, y para la absorción GI el gradiente de concentración está relacionada con la solubilidad del compuesto en el microambiente del borde ciliado intestinal. (Rowland y Tozer, 1989). El transporte activo es un proceso que consume energía mediante el cual los transportadores de membrana se unen y materiales de transporte a través de membranas, incluso en contra de un gradiente de concentración. Fisiológicamente, existen estos transportadores activos para promover la absorción de nutrientes y por lo tanto están típicamente relacionados con las sustancias alimenticias tales como péptidos, aminoácidos, carbohidratos, y vitaminas. Pueden conducir a la eficiencia de absorción que es significativamente mayor de lo que se podría predecir sobre la base de un mecanismo de difusión pasiva. En los últimos años muchos de estos transportadores se han caracterizado con respecto a la estructura, localización celular, y la especificidad de sustrato (Katsura y Inui, 2003; Sai, 2005). A la inversa, también existen mecanismos de transporte activo para transportar materiales fuera de las células (bombas de eflujo). Las bombas de flujo más bien estudiados están en la clase de ATP vinculante de cassette (ABC) transportador de proteínas, incluyendo p-glicoproteína (P-gp) y la proteína de resistencia a múltiples fármacos (MRP), la familia (Kivisto et al., 2004; Leslie et. al, 2005). Estos transportadores naturales son defensas celulares que existen para evitar la entrada de materiales potencialmente tóxicos no deseados en la circulación sistémica, y también pueden trabajar contra el movimiento de moléculas de fármaco. Los conceptos de permeabilidad, absorción y biodisponibilidad (BA) a veces se usan indistintamente, cuando en realidad cada uno representa un aspecto diferente relacionado con el transporte de membrana.
La permeabilidad se refiere a la capacidad de un compuesto para cruzar una membrana. Un compuesto permeable puede difundirse a través del epitelio intestinal sólo para ser transportado activamente fuera de la célula. Este compuesto es permeable, aún no absorbido. Asimismo, un medicamento puede pasar a través del epitelio intestinal, lo que indica la absorción, sin embargo, ser metabolizado en la pared intestinal o el hígado antes de alcanzar la circulación periférica. Este fármaco se absorbe, sin embargo, no es biodisponible.
Distribución. La distribución es una medida de las concentraciones relativas de un fármaco en diferentes tejidos del cuerpo como una función del tiempo (Rowland y Tozer, 1989) y se relaciona con su capacidad para difundirse desde el torrente sanguíneo, la perfusión tisular, lipofilicidad relativa, y el tejido / plasma proteína de unión. El volumen aparente de distribución (Vd) es un reflejo de la extensión de la distribución en los tejidos. La distribución de fármacos en vivo a menudo se relaciona con la estructura química del fármaco. Se puede medir y manipular durante el curso de la optimización del compuesto mediante la adición o supresión de ciertos grupos funcionales o características estructurales. Sin embargo, las formulaciones normalmente no pueden tener un impacto significativo sobre las propiedades de distribución de un fármaco sin alteraciones químicas tales como la conjugación o el uso de la tecnología específica orientación de fármacos.
Metabolismo y eliminación. El metabolismo es uno de los mecanismos más importantes que el cuerpo tiene para la desintoxicación y la eliminación de los fármacos y otras sustancias extrañas. Los medicamentos suministrados por vía oral deben pasar a través del hígado antes de llegar a la circulación general. El metabolismo en este momento se llama "metabolismo de primer paso", que puede limitar la exposición sistémica de fármacos a pesar de una buena absorción. Oxidación, reducción, hidrólisis y conjugación son las vías metabólicas más comunes, en general, que conduce a compuestos más hidrofílicos que pueden ser excretados fácilmente por vía renal. El enzimas citocromo P450 (CYP) son una familia de enzimas que metabolizan fármacos que son responsables de la mayoría de metabolismo de fármacos, así como muchas interacciones fármacofármaco (Shou et al., 2001; Meyer, 1996). Aunque el papel principal de metabolismo es facilitar la eliminación de los fármacos desde el cuerpo, los efectos secundarios incluyen la transformación de los fármacos en otras especies activas o tóxicas, que podría ser deseables en el caso de profármacos (Stella et al., 1985) o indeseable con respecto a metabolitos tóxicos (Kalgutkar et al., 2005). Eliminación de medicamentos del cuerpo puede ocurrir a través del metabolismo, excreción (renal, biliar, respiratoria), o una combinación de ambos mecanismos. Como con la distribución, estas fases de perfil PK del fármaco son inherentes a la estructura química del fármaco y se optimizan (junto con la potencia farmacológica y la seguridad fundamental) durante el proceso de descubrimiento de fármacos.
1.1.5. Biofarmacia: Integración de Principios Física / Química y Biológicas / farmacocinéticos y de impacto en la eficacia clínica En la visión general de la discusión anterior, destacamos algunos de los principios que rigen la farmacia física, formulación, y PK; la evaluación de cualquiera de estos es dependiente del contexto de los otros. Esta interacción es a menudo complejo. La integración de estos diversos principios es necesaria para definir completamente el perfil biofarmacéutico para un nuevo candidato a fármaco y para evaluar la utilidad de un compuesto particular para tratar la enfermedad deseada. La idoneidad de cualquier parámetro dado siempre depende de uno o más de otros, los parámetros relacionados. Por ejemplo, la solubilidad objetivo para un nuevo compuesto depende de la dosis (Curatolo., 1998; Hilgers et al, 2003), que depende de la afinidad del receptor y BA, que están relacionados con la lipofilia, que es a su vez está relacionada con la solubilidad. Otro objetivo común es definir compuestos con buena unión al receptor, que a menudo se incrementa en mayor lipofilia, lo que puede influir negativamente en la absorción y la dosis efectiva. El no tener en cuenta todos estos factores y sus interrelaciones probablemente puede conducir a la selección de los compuestos químicos que pueden no ser útiles como fármacos, o para engañar a conclusiones con respecto a la interpretación de un problema clínico. Por lo tanto, la respuesta a una
pregunta sobre las propiedades biofarmacéuticas aceptables a menudo es "depende". Este punto se ilustra en los siguientes ejemplos generales de integración de los principios biofarmacéuticos.
1.1.5.1. Introducción al Sistema de Clasificación Biofarmacéutica. El sistema de clasificación biofarmacéutica (BCS) fue propuesto originalmente basada en el entendimiento de que la absorción de los fármacos en el tracto gastrointestinal por difusión pasiva se rige principalmente por la cantidad de fármaco en solución en la frontera-epitelial luminal y la capacidad de esa droga a difundirse a través del endotelio intestinal (Amidon et al., 1995). El flujo de un compuesto depende de la difusividad (permeabilidad) y el gradiente de concentración (solubilidad). El BCS categoriza la solubilidad y la permeabilidad de los fármacos como alta o baja y considera la dosis y la ionización del fármaco en el tracto GI. Una definición estricta de la permeabilidad es difícil teniendo en cuenta los factores en el tracto GI que influyen en la permeabilidad aparente (bombas de eflujo, el metabolismo, la región), y por lo tanto la permeabilidad puede estimarse a partir ya sea en el transporte vitro en modelos de cultivo celular de transporte intestinal o de datos in vivo en la absorción del fármaco. El BCS también reconoce la importancia de la dosis de un fármaco, como es más propensos a exhibir dificultades de absorción de un fármaco con la misma solubilidad y dosis bajas de un fármaco de alta dosis con baja solubilidad. Por el contrario, una alta permeabilidad de un compuesto puede ser capaz de superar los problemas percibidos con baja solubilidad. Por lo tanto, algunos fármacos con muy baja solubilidad, sin embargo, pueden mostrar alta BA sistémica debido a la alta permeabilidad. El equilibrio relativo de estas propiedades influye en la velocidad de absorción del fármaco si se controla principalmente por la solubilidad, velocidad de disolución, o el transporte de membrana. El BCS se puede utilizar de forma constructiva para evaluar el potencial de impacto de varios factores, incluyendo variables de formulación y los cambios fisiológicos, sobre el rendimiento farmacológico. Por ejemplo, BA de un medicamento que es altamente soluble en todo el rango de pH del tracto GI no se espera (BCS Clase I o III) a ser sensibles a factores de formulación en una forma de dosificación de liberación inmediata que muestra una rápida disolución. Por el contrario, los fármacos con baja solubilidad (BCS Clase II o IV) tienen un mayor potencial para los efectos de tamaño de partícula, velocidad de disolución, o excipientes en el comportamiento PK. Los fármacos con baja permeabilidad son más propensos a mostrar una absorción variable, mientras que la absorción de medicamentos de alta permeabilidad podría mostrar una dependencia de la solubilidad ya que el paso limitante de la velocidad en este escenario es la disolución. La clasificación de BCS de un medicamento tiene implicaciones regulatorias, así como guías actuales definen si el compuesto requiere estudios de bioequivalencia adicionales o si bioexenciones puede ser posible para las nuevas fortalezas o formulaciones modificados (FDA, 2005; Ahr et al., 2000). El sistema BCS también puede ser utilizado por un formulador para proporcionar orientación sobre la estrategia de formulación para un nuevo compuesto. Fármacos de clase I son menos propensos a requerir enfoques de administración de fármacos novedosos y tienen un mayor potencial para la equivalencia entre formulaciones, mientras que los fármacos de la clase IV a menudo plantean desafíos significativos para superar las limitaciones en tanto la solubilidad y permeabilidad. Para la exploración de este último, de formulaciones que incluyen agentes solubilizantes para mejorar la solubilidad microambientales o la utilización de formas de estado sólido de alta energía para afectar a la solubilidad cinética podría ser garantizado. La clave de todo esto es la dosis.
1.1.5.2. Impacto de las propiedades físicas / químicas en absorción y transporte. El proceso de absorción oral es compleja, pero para muchas moléculas este se puede simplificar en un proceso general de que, por un mecanismo de difusión pasiva, requiere la disolución seguido de la partición de entrada y de transporte a través del epitelio intestinal. Este aspecto particular de ADME es más susceptible de manipulación por parte del científico farmacéutico para influir en el perfil PK y alterar el rendimiento en vivo de un fármaco administrado por vía oral. Una vez absorbido, distribuido, metabolismo y eliminación del fármaco dependen de la estructura química y la fisiología.
Tránsito GI y de ionización. A lo largo del tracto GI, un fármaco ionizable puede someterse a múltiples transiciones en función de sus grupos funcionales y los valores de pKa. El estado de ionización de un compuesto ionizable influye fuertemente en el paso a través de membranas, así como la solubilidad. Para un compuesto para ser transportado de manera eficiente a través de una membrana biológica mediante una ruta transcelular pasiva, el medicamento debe estar en solución y no ionizada. Estos dos factores normalmente trabajan en oposición entre sí ya que las moléculas no ionizadas tienden a tener una mayor lipofilicidad, lo que favorece la membrana de partición, sin embargo, menor solubilidad relativa a las especies ionizadas. Un ácido monoprótico débil con un pKa en el intervalo de 4-5 sería no ionizado en el estómago y, como tal, sería en el rango inferior de su solubilidad. Una vez que se transita hasta el intestino delgado, el fármaco sería predominantemente ionizado y tienen mayor solubilidad. Para una amina débilmente básica, el estado de ionización se invierte, con el fármaco ionizado predominantemente y más soluble en el medio del estómago, y no ionizados y menos soluble en el intestino delgado. Esto podría parecer sugerir diferencias inherentes en la exposición de ácidos débiles vs bases., pero esto no es necesariamente el caso ya que, como se señaló anteriormente, la solubilidad es sólo parte de la ecuación de absorción. La permeabilidad es el otro factor determinante de la exposición después de la dosificación oral. Para un compuesto ionizable, la ionizada y especies no ionizadas ambos existen en solución, con la proporción relativa determinada por el pH y pKa. Como se absorbe la especie no ionizada, que está continuamente "regenerado", como la molécula conduce hacia un estado de equilibrio que nunca se alcanza en el entorno dinámico del tracto GI. El entorno dinámico pH de los impactos del tracto GI la utilidad de las sales de fármacos ionizables para mejorar la absorción oral. Aunque una forma de sal típicamente tiene una mayor solubilidad acuosa que la forma libre correspondiente, no siempre puede ser la mejor opción para el desarrollo clínico. Dependiendo del pKa, los factores de solubilidad y pH pueden conducir a la variabilidad in vivo debido a la conversión a sales insolubles (por ejemplo, con la coadministración de alimentos que contienen calcio), la precipitación de ácidos insolubles libres o bases libres, o las posibles interacciones farmacológicas con fármacos administrados concomitantemente que afectan el pH gástrico (Zhou et al., 2005).
Disolución y Relación con BA La exposición sistémica al fármaco tras la administración oral es la culminación de un proceso de múltiples pasos que comienza con la desintegración y la disolución de la forma de dosificación en el contenido del estómago. Se requiere la disolución de un fármaco in vivo para la absorción intestinal y se ve afectada por múltiples factores, incluyendo la solubilidad del fármaco, velocidad de liberación desde la forma de dosificación, y las conversiones de fase posteriores, precipitación, en la formación de sal in situ, la solubilización micelar en el intestino delgado por las sales biliares, y los gradientes de pH. Una parte integral del ciclo de desarrollo de la formulación es el desarrollo de métodos de ensayo analíticos para garantizar la calidad y la integridad del producto destinado al consumo humano. Disolución o liberación de fármaco in vitro en un medio acuoso bajo condiciones de pH controladas, a menudo con tensioactivos añadidos para solubilizar fármacos poco solubles, es una técnica comúnmente utilizada para evaluar el rendimiento del producto de fármaco oral. Este ensayo de disolución in vitro en es relevante como una herramienta para evaluar el desempeño relativo de las diferentes formulaciones prototipo durante el proceso de desarrollo de la formulación y selección, y una vez que un producto se encuentra en pruebas clínicas para asegurar la coherencia del proceso de fabricación. El desarrollo de un método de disolución adecuado debe ser un proceso iterativo que se realiza en paralelo con el desarrollo de la formulación ya que la elección de un aparato de disolución, medios de comunicación, y otros parámetros dependerá de la solubilidad de la API, la naturaleza de los excipientes y forma de dosificación, y la clase BCS del fármaco. Para un método para ser útil durante el desarrollo de la formulación, debe ser exigente, es decir, ser capaz de distinguir las diferencias entre la formulación y/o parámetros de proceso que podrían afectar la elección o en el rendimiento in vivo de la formulación. Por otro lado, se debe tener cuidado para evitar el desarrollo de un método demasiado exigente que detecta diferencias que son artefactos y/o que no tienen relevancia para el uso del producto por el paciente.
Un ensayo de disolución in vitro también se puede usar para evaluar in vivo el rendimiento biofarmacéutico si es fisiológicamente relevante, es decir, se demuestra que es predictivo del comportamiento in vivo. La determinación de la relevancia fisiológica, sin embargo, es difícil con muchos fármacos, debido a la interacción de múltiples factores en un cuerpo humano que afectan a la absorción del fármaco. La relación de la solubilidad a la absorción en el intestino es complejo debido a la composición variable del fluido GI y el entorno dinámico que rige la disolución y absorción. La solubilidad determinada experimentalmente en un sistema de composición definida tal como un tampón simple o disolvente es un valor termodinámico que refleja la cantidad de fármaco en solución en el equilibrio (que puede tardar minutos, horas o días para alcanzar). En contraste, el tracto GI a menudo contiene agua, grasas, modificadores de pH, sales, agentes tensioactivos, emulsionantes, enzimas y componentes de los alimentos que juntos determinan la solubilidad GI eficaz, que puede ser significativamente diferente de la solubilidad en un tampón acuoso. Esta composición también cambia con el tiempo como el material se mueve a través de las regiones de pH variable (por ejemplo, el estómago al intestino delgado), en un estado alimentado o en ayunas, y con la secreción de enzimas pancreáticas y sales biliares. Consideración de estas variables adicionales ha llevado al desarrollo de métodos alternativos para evaluar la solubilidad y disolución en medios biorrelevantes tales como fluidos gastrointestinales simulados (Nicolaides et al, 1999;.. Dressman et al, 1998) y para sistemas de simulación de disolución compartimentadas (Parrott y Lave, 2002;. Gu et al, 2005). La única manera definitiva para establecer relevancia fisiológica de los datos de disolución in vitro es realizar un estudio PK humana para correlacionar la velocidad de disolución usando un método dado con el perfil PK resultante. Idealmente, una clara correlación in vitro-in vivo (IVIVC) se puede hacer, pero en muchos casos esto puede ser difícil de alcanzar. La clase BCS del fármaco puede ser usado para predecir qué compuestos podrían potencialmente lograr un IVIVC significativo. Clase I y III de fármacos, debido a su alta solubilidad y disolución rápida esperada, no se esperaría mostrar IVIVCs significativas; Compuestos de Clase IV exhiben típicamente previsibilidad variable en IVIVCs debido al hecho de que la disolución y / o permeabilidad podrían ser factores limitantes de la velocidad para la absorción en función del compuesto particular. Fármacos de Clase II, sin embargo, son más propensos a exhibir estas relaciones ya que la absorción tiende a ser rápida, dejando la disolución como el paso de control de velocidad en el proceso (Amidon et al., 1995; Lennernas y Abrahamsson, 2005; Blume y Schug, 1999).
Concepto de Dosis Máxima absorbible Una pregunta que a menudo planteada por los científicos que diseñan nuevos candidatos a fármacos es "¿cuánto es suficiente?" Con respecto a la solubilidad y la permeabilidad de un compuesto. En el actual clima de descubrimiento de fármacos, los criterios clave para la identificación de candidatos clínicos incluyen potente y selectivo de la unión a la diana de interés, seguridad adecuada, la falta de interacciones CYP, y el perfil farmacocinético adecuado para conseguir el efecto clínico deseado. El concepto de dosis máxima absorbible (MAD), utiliza la constante de velocidad de absorción, tiempo de residencia en el intestino delgado, el volumen intestinal, y la solubilidad (Johnson y Swindell, 1996). Este concepto matemáticamente ilustra una vez más el principio básico del BCS que los resultados de absorción GI pasivos de la interacción de la permeabilidad y solubilidad. La cantidad máxima de medicamento que podría esperarse para ser absorbido sobre la base de estos dos parámetros proporciona orientación en cuanto a si la solubilidad y la permeabilidad son adecuadas. Por ejemplo, para un fármaco con una solubilidad de 10 mg / ml, la MAD prevista, suponiendo que no hay limitaciones debido a la absorción específica de sitio, podría oscilar de 0.9mg (baja permeabilidad de fármacos) a 90 mg (fármaco de alta permeabilidad). Por lo tanto, los medicamentos de baja dosis potentes o fármacos altamente permeables pueden tolerar lo que puede parecer a primera vista que la solubilidad inaceptable.
Impacto de los mecanismos de transporte activo Mecanismos de transporte activos son menos predecible que el transporte pasivo debido al requisito para la unión a un ligando de la membrana celular. La participación de los sistemas de transporte activo puede llevar a conclusiones erróneas en relación con la permeabilidad de un fármaco si se asume un mecanismo
de difusión pasivo. Interacción con otros medicamentos también son posibles entre los fármacos que se transportan de forma activa, que puede dar lugar a cambios significativos en el comportamiento farmacocinético tras la coadministración. Grandes avances en el área de mecanismos de transporte activo se han hecho en los últimos años. En ensayos in vitro se utilizan ahora con frecuencia durante las primeras etapas de desarrollo de fármacos para la detección de interacciones deseables e indeseables con transportadores activos, sin embargo, se requiere más trabajo para entender la naturaleza de los transportistas y fundamentalmente su utilidad final para predecir y manipular el comportamiento de PK (Kunta y Sinko, 2004).
1.1.5.3 Estrategias para Lograr la Meta Perfil farmacocinético Aunque muchas de las propiedades biofarmacéuticas están determinadas por la estructura química del compuesto, hay múltiples estrategias disponibles para la explotación de las propiedades de cualquier molécula dada para tratar de conseguir el comportamiento clínico deseado. La elección de los caminos a explorar depende de la naturaleza y el alcance del problema de liberación que hay que resolver. Por ejemplo, si BA es pobre es causada por el metabolismo de primer paso, la liberación a través de una ruta no oral puede producir niveles sanguíneos suficientes para la actividad. Asimismo, PK no lineal causada por interacciones con los sistemas de transporte activo no se resuelve mejorando la velocidad de disolución de la forma de dosificación.
Ruta de Liberación. El perfil PK objetivo y efecto terapéutico resultante (incluyendo inicio y la duración de la actividad) de cualquier fármaco están influenciadas por la vía de administración. La dosificación oral se prefiere normalmente para un medicamento administrado crónicamente debido a la facilidad de dosificación y la aceptabilidad general de pacientes. Sin embargo, los compuestos limitados por la solubilidad, permeabilidad, o el metabolismo de primer paso no pueden ser susceptibles a la ruta oral. Alternativas de liberación incluyen otras vías transmucosa o la administración parenteral. Cada uno tiene sus propias ventajas y limitaciones. La administración intravenosa conduce a niveles sanguíneos inmediatos y con frecuencia se usa para tratar los síntomas agudos graves, como convulsiones o accidentes cerebrovasculares. La absorción rápida también se puede lograr por vías transmucosa no orales, incluyendo nasal, sublingual, bucal, o por inhalación (Chen et al., 2005; Shyu et al., 1993; Song et al., 2004; Berridge et al, 2000.). El tratamiento local a través de rutas ocular, inhalación, nasal o vaginal puede ser ventajoso en comparación con la administración sistémica debido al aumento de la potencia en el objetivo y la disminución de la toxicidad sistémica (Rohatagi et al., 1999). Además, otras propiedades de la molécula pueden dictar las rutas que son posibles. Por ejemplo, los fármacos de proteínas / péptidos son altamente susceptibles a la degradación tras la administración oral y no es probable que difundirse a través de la barrera intestinal menos por un transportador activo específico. Como resultado de ello, estos compuestos a menudo se dosifican por vía parenteral, y más amplia investigación se llevan a cabo con las rutas no orales y orales suplentes, entre ellos la inhalación (Adessi y Soto, 2002). El metabolismo también puede influir en la elección de la vía de administración. Los medicamentos que se someten a metabolismo de primer paso pueden ser mucho más biodisponible por rutas no orales tales como rectal, bucal, o nasal (Hao y Heng, 2003; Song, 2004), lo que lleva los niveles de sangre para farmacológicamente relevantes que no pueden lograrse con la administración oral dosificación.
Modificación química Una alternativa a los enfoques de formulación para modificar PK es la modificación química. Un profármaco, por ejemplo, es un compuesto que ha sido diseñado con un grupo funcional metabólicamente lábil que imparte características biofarmacéuticas deseados. Los profármacos por sí mismos no son farmacológicamente activos pero revierten in vivo a la activemoiety ya sea a través de mecanismos enzimáticos en la circulación general o específico de tejido o específica química. Este tipo de estrategia se ha utilizado en muchos differentways, incluyendo la modificación de las propiedades físico-químicas para mejorar la entrega (Varia y Stella, 1984; Pochopin et al., 1994; Prokai-Tatrai y Prokai, 2003), dirigido a una enzima específica o transportador (Yang et al., 2001; Han y Amidon, 2000; Majumdar et al., 2004), dirigida
por anticuerpo de objetivo (Jung, 2001), o dirigidos a genes focalización (Chen y Waxman, 2002; Lee et al, 2002). Aunque los enfoques y las aplicaciones son variadas, todas ellas están racionalmente elegidos para modificar una propiedad particular biofarmacéutica mientras que confían en la generación in vivo de la molécula parental para obtener la respuesta farmacológica deseada. Aunque profármacos han tenido éxito en el logro de los objetivos de administración de fármacos destinados, tienen ciertas limitaciones. Ellos pueden inadvertidamente conducir a consecuencias no deseadas si no se diseña con una plena comprensión de los mecanismos fundamentales de comportamiento biofarmacéutico y farmacológica del fármaco. Por ejemplo, una estrategia para aumentar la BA oral de un fármaco poco soluble podría ser la de añadir un grupo funcional hidrófilo enzimáticamente lábil, tales como un aminoácido o fosfato para modificar la solubilidad y/o velocidad de disolución en el lumen intestinal. Esto es lógico para un compuesto con buena absorción, pero para los que la BA está limitada por un mecanismo de solubilidad / disolución. Sin embargo, una consecuencia no deseada puede surgir si el proceso de absorción lenta es limitante de la velocidad de aclaramiento sistémico (es decir, Chancleta cinética) (Rowland y Tozer, 1989).En este caso, la constante de velocidad de eliminación terminal está efectivamente controlada por la velocidad de absorción, y la alteración en la velocidad de absorción a través de la modificación profármaco podría desenmascarar un rápido aclaramiento sistémico no reconocido previamente. Este caso también pone de relieve los riesgos en la interpretación de los datos de la administración extravascular y la importancia de los datos por vía intravenosa para determinar las propiedades fundamentales de PK como el aclaramiento y volumen de distribución. Otras consecuencias no deseadas de profármacos podrían incluir la actividad farmacológica del mismo profármaco, alteraciones metabólicas o en vías de eliminación, o interacciones fármaco-fármaco. Dicho esto, profármacos tienen su lugar en la caja de herramientas del científico farmacéutico y se pueden utilizar en las circunstancias adecuadas para que la utilidad clínica de un fármaco candidato.
Estrategias para mejorar la absorción oral Teniendo en cuenta la frecuencia de uso de la vía de administración oral y los múltiples factores, tanto químicos y fisiológicos, que afectan a la absorción oral, una enorme cantidad de investigaciones sobre estrategias para mejorar la absorción oral han sido y continúa siendo realizadas. Un área de investigación activa es la modificación de la solubilidad y disolución efectiva. Muchos de los supuestos con respecto a la disolución y el impacto sobre la absorción oral se basan en un parámetro termodinámico tales como la solubilidad de equilibrio. En realidad, el tracto GI es un sistema dinámico que también está altamente influenciada por cinética, así como factores termodinámicos. El transporte pasivo del fármaco requiere un compuesto para estar en solución, y en algunos casos las velocidades de absorción y extensión puede ser mayor o menor que el previsto por los valores de solubilidad en equilibrio. En el entorno dinámico del tracto GI, la solubilidad cinética, es decir, la concentración de fármaco en solución como una función del tiempo, puede ser un indicador más relevante del comportamiento de absorción de la solubilidad de equilibrio, teniendo en cuenta el marco de tiempo de disolución in vivo y absorción . Es importante destacar que, la solubilidad cinética puede ser manipulado por el formulador para mejorar el rendimiento del producto de drogas. Comúnmente utilizado enfoques para aumentar la solubilidad efectiva incluyen sistemas de alta energía amorfas sólidas, dispersiones de lípidos, soluciones de precipitación-resistente, o sistemas micelares (Verreck et al., 2004; Singhal y Curatolo, 2004; Dannenfelser et al., 2004; Leuner y Dressman , 2000). Medicamentos amorfos son sistemas sólidos de alta energía que son capaces de alcanzar los valores más altos de cinética de solubilidad (sobresaturación) de lo que se esperaba de la solubilidad de equilibrio de un material cristalino. Esta mayor solubilidad inicial puede ser suficiente para asegurar una mayor y más rápida absorción de un medicamento con buena permeabilidad. Una precaución con este enfoque es el riesgo de que una forma más termodinámicamente estable puede cristalizar en cualquier momento durante el procesamiento o almacenamiento, y esto tendría un gran impacto en el rendimiento del producto in vivo.
Las soluciones o dispersiones en lípidos-basedmatrices También se han evaluado ampliamente como medios para mejorar BA oral. Presentando el fármaco en el tracto GI en solución elimina la etapa de disolución, y excipientes basados en lípidos anfifílicos o se puede utilizar para mejorar la solubilidad y velocidad de disolución de un fármaco hidrófobo. Al igual que con sistemas de alta energía amorfos, un riesgo con soluciones y dispersiones es el potencial para la conversión a una forma polimórfica menos soluble en la forma de dosificación con el tiempo dando lugar a posibles problemas de calidad. La adición de inhibidores de nucleación tales como polímeros puede minimizar el potencial para la conversión de la forma, pero el enfoque preferido es formular en un sistema que es termodinámicamente estable. Esto requiere una detección exhaustiva de polimorfos y solvatos, pero incluso con un extenso cuerpo de conocimientos sobre formas cristalinas conocidas, el potencial puede existir para nuevas formas de comparecencia. El potencial para la precipitación tras la dilución en el tracto GI también debe ser considerado para estos tipos de sistemas, y hay maneras de formular sistemas termodinámicamente estables, tales como microemulsiones que son infinitamente diluibles en un entorno acuoso (Yang et al., 2004; Ritschel, 1996). Los factores fisiológicos que afectan a la estabilidad in vivo de las dispersiones y otras formulaciones basadas en lípidos también deben ser considerados, ya que las enzimas tales como lipasa pueden comprometer la utilidad de los sistemas de lípidos (Porter et al., 2004).
Liberación Inmediata vs. Modificada. Formas de dosificación orales sólidas de liberación inmediata se diseñan típicamente para desintegrarse rápidamente y el API se disuelve rápidamente dando lugar a una absorción rápida. Este tipo de estrategia es más útil en aquellos casos en que los niveles de fármaco rápidos son deseables (por ejemplo, el alivio del dolor), cuando la acción terapéutica depende de la consecución de altos valores de Cmax, o cuando la seguridad no se vea afectada negativamente por los niveles en sangre de pico (es decir, el fármaco tiene un alto índice terapéutico). Las formulaciones de fármacos se pueden modificar de muchas maneras para modular (arriba o abajo) la velocidad de liberación de fármaco para conseguir el perfil PK deseado. En el ámbito de los productos de liberación inmediata, las estrategias que podrían ser empleados incluyen disminución de las velocidades de desintegración y disolución con el fin de atenuar una alta Cmax o el uso de micronizada o nano molida de la sustancia fármacológica para aumentar el área de superficie y velocidad de disolución. Formas de dosificación de liberación prolongada (oral, subcutánea, o intramuscular) (Anderson y Sorenson, 1994) pueden utilizarse para modificar la velocidad de liberación y la duración de acción para los compuestos con más corto que la vida media deseados, o para disminuir la frecuencia de dosificación para mejorar el cumplimiento del paciente. Tecnologías para la liberación controlada o modificada son numerosos y deben adaptarse al fármaco y el perfil PK deseado. Estos incluyen, pero no se limitan a erosionar lentamente matrices que liberan gradualmente el fármaco durante todo el curso de tránsito GI; controlada por difusión o sistemas de accionamiento osmótico para aproximar liberación de orden cero; y formas de dosificación con recubrimiento entérico, que tienen un recubrimiento de barrera exterior que es estable bajo condiciones ácidas pero se disuelve en el pH más alto del intestino delgado, la protección eficaz de un fármaco lábil en medio ácido desde el entorno de bajo pH del estómago. La elección de una tecnología de entrega particular, está ligada a las propiedades del material y las razones para explorar de liberación modificada. Al igual que con todo lo demás que se ha discutido con respecto a las propiedades Biofarmacia, no hay una plataforma de administración de fármacos único que servirá como una plantilla estándar para las formas de dosificación de liberación modificada. Mientras que las opciones para la formulación son numerosas, las opciones prácticas para cualquier candidato específico de fármacos son dictadas por las propiedades físico-químicas del fármaco y la dosis. Como regla general, kit de herramientas del formulador de tecnologías de entrega es inversamente proporcional a la dosis del compuesto. Transdérmica, inhalación, y el transporte nasal se limitan a dosis en el rango bajo de microgramos a miligramos a causa de la capacidad de transporte, mientras que la administración subcutánea e intramuscular están limitados por el volumen de inyección y por lo tanto la dosis y solubilidad. Mientras que el formulador puede trabajar para manipular el comportamiento del API en el producto de fármaco para controlar el suministro, los parámetros de PK, en particular, la limpieza, la distribución, y el metabolismo, son propiedades intrínsecas del compuesto y no pueden ser fácilmente
manipulados directamente, es decir, sin algún tipo de modificación química del fármaco candidato o la coadministración de compuestos que interfieren con los mecanismos biológicos (por ejemplo, inhibidores de la enzima).
1.2. Papel de Biofarmacia en el Desarrollo de Medicamentos. 1.2.1. Importancia de la Biofarmacia en el proceso general de desarrollo. Biofarmacia es un componente integral del ciclo de desarrollo global de un medicamento. La evaluación comienza durante el proceso de descubrimiento de fármacos, procede a través de la selección compuesto, eficacia preclínica y las pruebas de seguridad, desarrollo de la formulación, los estudios de eficacia clínica, y las etapas posteriores a la aprobación. En cada etapa, los científicos biofarmacéuticas interactúan con colegas de varias disciplinas, incluyendo la química y la biología de descubrimiento, evaluación de seguridad de los medicamentos, el desarrollo clínico, desarrollo de productos farmacéuticos, asuntos regulatorios, comercialización y fabricación.
1.2.2. Descubrimiento y Desarrollo preclínico: Selección de candidatos La fase de desarrollo preclínico abarca aspectos tanto de descubrimiento de fármacos y desarrollo de medicamentos. El proceso para identificar un candidato potencial de fármaco es un proceso iterativo, ya que los científicos de descubrimiento se esfuerzan para sintetizar compuestos candidatos con propiedades ADME deseables, actividad adecuada y la potencia máxima en el objetivo previsto, el perfil de seguridad máxima, y. La definición de propiedades "deseables" será variable teniendo en cuenta el objetivo terapéutico y clase de compuestos, pero los objetivos son típicos para minimizar la frecuencia de dosificación, maximizar BA, evitar interacciones con los sistemas de transporte de flujo de salida (por ejemplo, P-gp) y enzimas metabólicas (CYPs), alcanzar el objetivo de órgano o tejido (particularmente importante para la actividad del SNC), y evitar los efectos adversos (por ejemplo, para la oncología compuestos para maximizar la entrega al tumor y reducir al mínimo a los tejidos sanos). Dependiendo de la acción terapéutica deseada, la sangre destino de perfil concentración-tiempo se debe considerar con respecto a la Cmáx, Tmáx, AUC, el aclaramiento, la acumulación, y la proporcionalidad de la dosis. Efectos de especies son también una consideración importante, ya que ADME a menudo puede ser específico de la especie y, por tanto, el rendimiento en los seres humanos puede no ser fácilmente predecible a partir de los datos en animales. técnicas In vitro / ex vivo para evaluar las propiedades ADME incluyen el panorama de CYP In vitro para evaluar el potencial para los pasivos metabólicas e interacciones medicamentosas, pantallas transportadoras contra objetivos conocidos y bombas de eflujo, el metabolismo in vitro en presencia de microsomas de hepatocitos o aislados (varias especies para evaluar diferencias entre especies), y el transporte a través de sistemas de modelos de cultivo celular como sustitutos para el transporte de membrana pasiva. Estos panoramas se utilizan para eliminar a candidatos con un alto potencial para pasivos ADME que podrían afectar negativamente a la utilidad en un entorno clínico. Estudios ADME preclínicos in vivo utilizando diversos modelos animales también son necesarios para evaluar la sangre perfiles concentración-tiempo, AUC, BA, Cmax, tmax, dosis de proporcionalidad, la acumulación tras dosis múltiples o inducción enzimática. La entrega por vía intravenosa es necesaria para determinar BA absoluta, el aclaramiento, y el volumen de distribución. Estudios especializados pueden ser diseñados para comprender mejor los mecanismos fundamentales de la absorción intestinal, incluyendo la canalización de los conductos biliares para buscar la excreción biliar y la vena porta estudios para evaluar el grado de absorción y el metabolismo de primer paso. Las propiedades físico-químicas del fármaco candidato, tales como la solubilidad, la estabilidad y la lipofilia, influyen en el rendimiento in vivo y se deben considerar por cualquier candidato de fármaco (Venkatesh y Lipper, 2000). La solubilidad afecta a la elección de la dosificación de vehículo utilizado en los ensayos preclínicos y es a menudo un reto importante, con muchos candidatos a fármacos que tienen una solubilidad en el mejor bajo rango de µg / ml y que requieren disolventes no acuosos para la administración. En algunos casos, los efectos farmacológicos resultantes del vehículo de dosificación
pueden llegar a ser dependiente de la dosis o confundir los resultados in vivo. Estabilidad de los compuestos es otro factor que debe ser evaluado como que afecta a la integridad del material que se está dosificando, lo que potencialmente podría conducir a la generación de productos de degradación con la acción farmacológica distinta o toxicidad, y también afecta a la manipulación y la vida útil de un producto farmacéutico. Al igual que con la solubilidad, criterios estándar para la estabilidad aceptable son difíciles de definir absolutamente. Los requisitos específicos se definen en función de la vía de administración, las preocupaciones de seguridad con los productos de degradación, y el potencial para la estabilización del fármaco en una formulación usando excipientes adecuados. A menudo se refiere como "capacidad de desarrollo" o "farmacobilidad," estos criterios biofarmacéuticos se han convertido cada vez más importante en la elección de candidatos a fármacos (Sun et al., 2004). Aunque el logro de alta potencia in vitro objetivo críticos, compuestos muy potentes con rendimiento malo biofarmacéutica puede no ser capaz de lograr el efecto terapéutico deseado en condiciones de dosificación prácticos. Como se discutió anteriormente, no existe un conjunto de criterios estándar para los candidatos desarrollables, sino más bien el paquete completo de datos debe ser evaluada por todo el equipo del proyecto a fin de que considere la posibilidad de todos los factores relacionados entre sí y puede decidir en última instancia si un compuesto particular y específica actividad de unión selectivo del receptor también tiene potencial para ser un agente terapéutico seguro y eficaz para el tratamiento de una enfermedad en un paciente. Además, el área terapéutica y la necesidad médica influyen en las recomendaciones sobre los candidatos desarrollables (por ejemplo, frecuencia de dosificación). Por ejemplo, la dosificación de cuatro veces al día puede ser aceptable para una enfermedad mortal para la que ningún otro tratamiento está disponible, si bien puede no ser aceptable para un uso de medicación crónica para la cual el cumplimiento del paciente es fundamental.
1.2.3. Desarrollo preclínico: Preparación para la Fase I Estudios Clínicos. Una vez que se elige un candidato a fármaco para el desarrollo clínico, se lleva a cabo la evaluación biofarmacéutica adicional para aprovechar los conocimientos y la experiencia existentes. Un candidato clínico debe ser probado en los estudios formales de seguridad en múltiples especies animales con el fin de establecer un perfil de seguridad y proporcionar orientación sobre la elección de las dosis clínicas. Para estos estudios, el intervalo de dosis es típicamente mucho mayor que la esperada para ser utilizado en los seres humanos, y este aspecto ofrece algunos retos específicos con respecto a la dosificación y la proporcionalidad de la dosis. Soluciones son altamente deseables para la dosificación, ya que son sistemas homogéneos que son fáciles de administrar a los animales (particularmente roedores), flexibilidad oferta dosis, y tienen el potencial para maximizar la exposición in vivo al evitar problemas con la disolución. Sin embargo, compuestos poco solubles pueden carecer de suficiente solubilidad para preparar soluciones muy concentradas, y vehículos no acuosos farmacéuticamente aceptables o suspensiones deben ser utilizados si un vehículo líquido es necesario. Independientemente de la formulación utilizada, la exposición maximiza en estos estudios es importante. Debido a las altas dosis que pueden ser utilizados para establecer múltiplos de seguridad en relación con las dosis clínicas, existe la posibilidad de saturar los mecanismos de transporte que conducen a la disminución de la exposición en relación con el aumento de la dosis. Saturación de los procesos metabólicos también podría dar lugar al problema opuesto con los aumentos repentinos en la exposición relativa con aumento de la dosis. Estudios Biofarmacéuticos Preclínicos in vivo también pueden llevarse a cabo, si es necesario, para evaluar el rendimiento relativo en vivo de las diferentes formas del API (incluyendo ácidos libres / bases, sales, polimorfos) y formulaciones. Como se discutió anteriormente, la exposición puede ser afectada significativamente por la solubilidad y velocidad de disolución, que a su vez están influenciados por la forma de la sustancia de fármaco y la formulación utilizada. En disolución in vitro es un primer paso en la detección de formas API y formulaciones clínicas potenciales. Desde la perspectiva de la formulación, el científico puede estar interesado en las diferencias relativas en la exposición entre dos tipos diferentes de formulaciones (por ejemplo, solución frente a la tableta, o tableta vs cápsula llena de líquido) con el fin de dar una idea de los factores críticos que afectan el desempeño para ese compuesto particular.
Previsibilidad absoluta de rendimiento del medicamento en los seres humanos sobre la base de datos de los animales no es posible teniendo en cuenta las diferencias en el metabolismo y la absorción de una especie a otra. Sin embargo, los panoramas preclínicos son útiles para la evaluación de las órdenes de rango y hacerse una idea de la importancia de factores como el tamaño de las partículas o de tipo forma de dosificación. Una consideración adicional para la fase I de estudios clínicos es la relación entre las formulaciones utilizadas en la seguridad y los estudios clínicos y su respectivo comportamiento PK ya que los datos de los estudios preclínicos de seguridad son fundamentales para definir el plan de desarrollo clínico inicial y comenzar dosis clínica (que se determina basado en los múltiplos de seguridad relativos establecidos en los estudios preclínicos de seguridad).
1.2.4. Desarrollo Clínico Temprana Los objetivos principales en el desarrollo clínico temprano son establecer la seguridad, PK, y farmacodinámica, y también para proporcionar orientación sobre un rango de dosis que se espera que sea eficaz, en los estudios, tanto de dosis única y de dosis múltiples. El rango de dosis para los estudios de Fase I es por lo general bastante amplio debido a las incertidumbres con respecto a la escala entre especies y la falta de previsibilidad en base a los datos preclínicos. Los perfiles de tiempo de concentración de fármaco en plasma se utilizan para determinar AUC, la vida media, Cmax, tmax, proporcionalidad a la dosis, y la extensión de la acumulación tras dosis múltiples. En ausencia de datos de PK de la administración intravenosa, la interpretación de los datos farmacocinéticos de una ruta de dosificación intravenosa no debe hacerse con cuidado para evitar conclusiones erróneas. Dos tipos generales de estudios biofrarmacéuticos a menudo se realizan con el fin de evaluar la comparabilidad y la idoneidad de los productos para su uso clínico previsto. Un estudio de BA relativa es una comparación relativa de dos o más formulaciones con respecto a las propiedades PK, normalmente AUC, Cmax, tmax y la vida media. Este tipo de estudios de BA se hacen generalmente temprano en el ciclo de desarrollo de un medicamento antes de una importante experiencia ha sido adquirida en sujetos humanos, normalmente para evaluar el rendimiento relativo de una nueva formulación en comparación con una referencia. Por ejemplo, una forma de dosificación en solución puede ser usada para estudios debido a la necesidad de flexibilidad para la dosificación de la fase I, pero con el tiempo se desea un cambio a una forma de dosificación sólida. Con el fin de comparar la exposición relativa de cada formulación a una dosis dada (o rango de dosis), un estudio cruzado de dos BA manera se podría realizar en un pequeño número de sujetos y el BA de la formulación de prueba relativa determinada para la formulación de referencia. No Debido al número limitado de temas usados en este tipo de estudio, el estudio tiende a ser suficientemente alimentado para establecer la equivalencia estadística entre diversas formulaciones, pero los datos pueden ser utilizados para guiar las decisiones de desarrollo o para apoyar un cambio de formulación en un nopivote estudio clínico. Estudios de BA relativas también pueden utilizarse para evaluar el efecto de una ruta alternativa de la administración en el perfil PK del fármaco, evaluar variables de producto de fármaco (por ejemplo, tamaño de partícula del API) en el rendimiento clínico o para la detección de efectos de los factores fisiológicos (alimentado vs. ayunas, los efectos del pH gástrico) que afectan a la absorción del fármaco. Otro tipo de estudio que puede llevarse a cabo en el curso del desarrollo de medicamentos es un estudio BA absoluta, que es una comparación de AUC de una formulación de prueba a la vía intravenosa, que se considera que tiene un BA de 100%. Este tipo de estudios son todavía extremadamente valioso no siempre se hace debido a las limitaciones relacionadas con la viabilidad de desarrollar una formulación intravenosa de una sustancia medicamentosa altamente insoluble. Un estudio de bioequivalencia, por otra parte, es un tipo distinto de un estudio de BA con el objetivo de evaluar la equivalencia estadística entre los diferentes grupos de tratamiento. Estos estudios se realizan típicamente en o antes de una etapa de desarrollo en la que se generan los datos clínicos para establecer la eficacia del fármaco. Los criterios para establecer la bioequivalencia son mucho más estrictas que con un estudio de BA relativa y pueden incluir una evaluación estadística de los parámetros farmacocinéticos
incluyendo AUC, Cmax, tmax, y la vida media. El número de sujetos necesarios para este tipo de estudio es mayor que la requerida para un estudio de BA relativa. El número real para cualquier candidato individual del medicamento depende de la potencia estadística deseado, así como la varianza de las medidas (por ejemplo, AUC). Por ejemplo, un fármaco con un alto grado de variabilidad en la AUC requeriría más sujetos para determinar la bioequivalencia de un fármaco con menos variabilidad, y el deseo de un mayor grado de confianza estadística en los resultados (potencia del estudio) también requeriría la inclusión de un mayor número de sujetos. Pueden llevar a cabo los estudios de bioequivalencia para cambiar una formulación durante un estudio clínico de fase III, para establecer la equivalencia de un producto genérico para el producto de marca respectiva, o de apoyo a la fabricación cambia posterior a la aprobación (FDA, 1995; FDA, 2000). Los estudios farmacocinéticos también se hacen en las diversas etapas del proceso de desarrollo de fármacos para evaluar factores distintos de la formulación que podrían afectar el comportamiento fisiológico de un medicamento. Como se mencionó anteriormente, el tracto GI es un sistema complejo que incluye no sólo a las membranas biológicas, sino también sales de fluido, modificadores del pH, alimentos, enzimas, y biliares. La interacción de estas variables puede alterar la manera en que un fármaco se absorbe de una forma de dosificación. Estudios PK para evaluar los efectos de la comida (en ayunas vs comida alta o baja en grasa) se utilizan para determinar si las restricciones relativas a la necesidad de dosificación hora de la comida que se incluirán en la etiqueta de un producto farmacéutico. Dosificación con una comida puede afectar la absorción, ya sea positiva o negativamente, dependiendo de la naturaleza del fármaco y el mecanismo de interacción. Por ejemplo, una comida rica en grasas o la secreción de sales biliares en el intestino delgado pueden servir para solubilizar un fármaco lipídica. El pH GI también puede ser alterado en la presencia de alimentos y potencialmente podría afectar la desintegración / disolución de un API sensible al pH. El pH en el tracto GI no sólo puede ser afectada por los alimentos, sino también por las diferencias fisiológicas entre los pacientes (pH normal del estómago varía normalmente entre pH 1 y 5) o la administración concomitante de agentes modificadores del pH (Lui et al., 1986). La discusión anterior de ionización compuesto y la absorción destaca la necesidad de comprender y controlar los efectos de pH que influyen en las velocidades de disolución y absorción. Para los compuestos con potencial para mostrar la absorción dependiente del pH, un estudio PK en humanos para evaluar el efecto de la modificación del pH (por ejemplo, usando antes de la administración de un antagonista de los receptores H2) en el AUC y Cmax puede ser apropiado. Estos estudios PK para el panorama para los efectos del pH se pueden realizar estudios preclínicos en animales, y/o durante el desarrollo clínico. Los datos de un estudio de este tipo se puede utilizar para guiar la optimización de formulaciones adicionales para minimizar el pH de responsabilidad. Un estudio de interacción fármaco-fármaco es otro tipo de estudio PK clínico que se realiza normalmente en un fármaco candidato clínico para evaluar los efectos de la administración concomitante de otros fármacos sobre el comportamiento de PK del fármaco de interés. Las interacciones pueden surgir debido a factores metabólicos (interacciones enzima CYP450, inducción) o la competencia por un transportador activo. Los resultados de los panoramas in vitro pueden utilizarse para evaluar el riesgo de las interacciones entre medicamentos debido a un CYP-mecanismo relacionado y diseñar estudios clínicos significativos de interacción fármaco-fármaco. Una variedad de estudios PK especializados adicionales se puede realizar para evaluar las diferencias en la fisiología en poblaciones especiales en el rendimiento del producto de drogas. Ejemplos de poblaciones especiales incluyen a los niños, pacientes con insuficiencia renal y ancianos, en los que la PK puede ser alterado de manera significativa en relación con los sujetos humanos adultos típicos basados en diferencias en el metabolismo y el aclaramiento. En estas poblaciones, la dosis y / o regímenes de dosificación puede ser necesario ajustar para tener en cuenta las diferencias.
Durante las primeras fases de desarrollo de fármacos, se llevan a cabo numerosos estudios para construir una comprensión fundamental de la naturaleza cualitativa y cuantitativa de lo que el cuerpo hace a un fármaco (PK), además de lo que el fármaco hace al cuerpo (seguridad y eficacia). El conocimiento Biofarmacéutico adquirido en el desarrollo temprano se puede utilizar como una base para el diseño de ensayos clínicos de eficacia. Una comprensión fundamental de las propiedades Biofarmaceuticos temprano en el proceso de desarrollo de fármacos permite el desarrollo científico para evaluar un conjunto completo e integrado de datos y diseño de estrategias de desarrollo que sean significativos y apropiados para cualquier compuesto individual.
1.2.5. Desarrollo Clínico Avanzado Como un compuesto se mueve de la Fase I a la Fase II y, finalmente, en la Fase III, los objetivos del programa de desarrollo clínico evolucionan a partir sobre todo de seguridad y PK con la seguridad y la eficacia. Los datos recogidos durante los estudios anteriores se utilizan para definir un intervalo de dosis terapéuticas potencialmente eficaces y un régimen de dosificación, se determinarán las poblaciones especiales de pacientes, y guiar a la selección de un producto de fármaco que se utiliza en los estudios clínicos pivotales para registro. Como resultado, los enfoques Biofarmacéuticos cambian de un estudio exploratorio a un paradigma registracional en el que el objetivo es establecer la consistencia, robustez, y la previsibilidad de las formulaciones. Teniendo en cuenta la discusión anterior de la dependencia de la eficacia en PK y la dependencia PK en la formulación, los cambios en propiedades críticas de una sustancia fármaco o formulación pueden tener consecuencias para un estudio clínico (Ahr et al., 2000). Los estudios PK llevados a cabo en la Fase I y II se utilizan para establecer un cuerpo de conocimientos que rodean las propiedades intrínsecas del agente medicinal (por ejemplo, de aclaramiento), así como la dependencia del rendimiento en el producto real utilizado. Dado que el resultado de PK y estudios clínicos depende del producto utilizado, cualquier cambio en ese producto debe estar debidamente calificados para establecer su aceptabilidad para su uso en la clínica. La definición de "cualificación" en este sentido es consistente con la mayor parte de la discusión aquí: depende del fármaco y el cuerpo dispone de conocimientos acerca de los fármacos y sus formulaciones. Si un IVIVC se ha establecido, la equivalencia de disolución puede ser suficiente; para un fármaco de Clase I, la demostración de disolución rápida y completa en todo el rango de pH fisiológico puede servir para calificar a una nueva forma de dosificación. Para los medicamentos de la Clase II y IV, calificación en un estudio de bioequivalencia antes de su uso en un estudio clínico a gran escala puede ser necesario. El diseño del estudio se vería impulsada por la extensión de la experiencia clínica adquirida con un producto fármaco dado y el grado de cambio en el producto. El cambio de una cápsula a la forma de dosificación de comprimido es un cambio significativo que probablemente requeriría un estudio de bioequivalencia, mientras que la adición de un revestimiento no funcional para la facilidad de deglución no se puede considera ser suficientemente impactante para afectar el rendimiento del producto.
1.2.6. Consideraciones posteriores a la aprobación Como un producto procede a través del proceso de registracional y en la fabricación comercial, consideraciones adicionales con respecto a la biofarmacia surgen. A la aprobación del producto se basa en la evidencia de que un medicamento es seguro y eficaz cuando se administra de acuerdo con la etiqueta del producto. Luego de la revisión de un inserto de producto u otra documentación de referencia, el lector encontrará una amplia discusión de las propiedades del producto del medicamento, incluyendo detalles sobre los ingredientes, forma de dosificación, fortalezas disponibles, y las propiedades farmacocinéticas, además de las indicaciones y la información de dosificación. Una vez que un producto ha sido aprobado por una agencia reguladora, cualquier cambio en la formulación, proceso de fabricación o en el sitio, o régimen de dosificación deben ser evaluados para el impacto sobre el comportamiento biofarmacéutico. Guías reguladoras están disponibles que discuten los requisitos para apoyar un cambio de fabricación posterior a la aprobación, en la medida de que dependen de la alcance de la modificación prevista. Por ejemplo, un cambio menor puede requerir el patrocinador para informar a la agencia reguladora antes de
su implementación, y un cambio más significativo podría requerir datos humanos PK, la presentación de otros datos de apoyo, y la revisión de la agencia para asegurar que los cambios no afectan el desempeño del fármaco en los seres humanos. Inherente a esta evaluación es la suposición de que la equivalencia farmacocinética será predictivo de equivalencia clínica. Otra fuente importante de cambio en un entorno posterior a la aprobación es mejoras o ampliaciones de productos, incluyendo diferentes formas de dosificación (por ejemplo, cápsulas a tableta o líquido oral), nuevas fortalezas, de liberación modificada (por ejemplo, para una dosificación menos frecuente para mejorar el cumplimiento del paciente), o rutas alternativas de administración (por ejemplo, la adición de una forma de dosificación inyectable para su uso como una dosis de carga o para uso de emergencia, o inyección de depósito de acción prolongada). Los requisitos de datos para estos nuevos productos varían. Un cambio a una nueva forma de dosificación sólida oral puede requerir una demostración de bioequivalencia, mientras que una nueva vía de administración puede requerir seguridad adicional humano, PK, y los datos de eficacia. El perfil biofarmacéutico de un medicamento en particular es uno de los determinantes importantes en el diseño de los estudios utilizados para apoyar la aprobación de mejoras del producto.
1.2.7. Consideraciones Regulatorias En todo el mundo, numerosos organismos reguladores son responsables de garantizar la seguridad, calidad y eficacia de los medicamentos. Se han logrado avances significativos en los últimos años hacia la armonización de los requisitos de la normativa reguladora a través de la labor del Consejo Internacional de Armonización (ICH). Este trabajo continúa, y también hay un cambio de paradigma en curso en los EE.UU. FDA respecto CMC paquetes regulatorios y las revisiones de las agencias. El paradigma regulatorio CMC está evolucionando hacia un sistema haciendo hincapié en el establecimiento de la comprensión fundamental de los atributos de calidad de productos críticos, que son los aspectos críticos del producto farmacéutico que impactan el rendimiento en el paciente y puede ser influenciada por la robustez del proceso de fabricación. El nuevo proceso reconoce que el concepto de calidad de los productos debe basarse en la relevancia clínica, y la discusión previa ha puesto de manifiesto la relevancia de biofarmacia en el rendimiento clínico. Es importante destacar que la base de biofarmacia conocimiento contribuye a la creación de un producto de "espacio de diseño", que refleja los rangos de múltiples propiedades de los materiales, interrelacionados y parámetros de fabricación en el que el rendimiento del producto aceptable está asegurada con un alto grado de confianza.
1.3.
Resumen.
La discusión anterior pone de relieve los principios fundamentales de la biofarmacia y se ilustra ejemplos de su aplicación en el proceso de desarrollo de fármacos. El nivel actual de entendimiento científico del campo es importante pero continúa expandiéndose. La naturaleza de las moléculas de fármaco y tipos de problemas encontrados durante el desarrollo son diversos, por lo que no existe un enfoque estándar que se puede aplicar a cada compuesto. Sin embargo, como el estado de conocimiento aumenta, el científico biofarmacéutica vuelve más capaz de aplicar las herramientas adecuadas para cualquier compuesto. Una buena comprensión científica de los principios físico-químicos, PK, y fisiología, así como la integración de estas áreas es clave para el desarrollo eficiente de productos de calidad para el beneficio de los pacientes.
CAPÍTULO 2. PROPIEDADES MOLECULARES Y FÍSICO-QUÍMICAS QUE IMPACTAN EN LA ABSORCIÓN ORAL DE FÁRMACOS. 2.1. Introducción La administración oral sigue siendo considerada como la ruta más comúnmente aceptada de la administración de fármacos que ofrece numerosas ventajas, incluyendo la comodidad, la facilidad de cumplimiento, y el costo-efectividad. No es sorprendente que la biodisponibilidad oral deseable es una de las consideraciones más importantes para el éxito del desarrollo de moléculas bioactivas. La mala biodisponibilidad oral influye en el rendimiento de fármacos y conduce a una alta variabilidad intra e interpaciente. La llegada de la química combinatoria y análisis de alto rendimiento en los últimos años han dado lugar a cambios desfavorables en las propiedades moleculares y fisicoquímicas de los fármacos candidatos. Ganando una comprensión suficiente de las propiedades que afectan la biodisponibilidad oral se ha convertido de vital importancia en el diseño de nuevos fármacos candidatos y formulaciones que pueden ofrecer ellos con éxito (Curatolo, 1998). En los últimos años, ha habido numerosos intentos de predecir las propiedades fisicoquímicas que son más deseables para un buen candidato a fármaco. El análisis de las estructuras de los fármacos administrados por vía oral, y de candidatos a fármacos, como por primera vez por Lipinski y sus colegas (1997), ha sido la guía principal para correlacionar las propiedades físico-químicas con éxito candidatos de desarrollo de fármacos. También se han analizado las diferencias de tiempo relacionados en las propiedades físicas de los fármacos orales (Wenlock et al., 2003).Estos análisis han dado lugar a varios conjuntos de normas relativas a lipofilicidad, peso molecular (MW), el número de donantes de enlaces de hidrógeno y aceptores, superficie polar, y la rigidez molecular como se indica por el número de enlaces rotables (Vieth et al., 2004). Si bien estas normas proporcionan una buena orientación en el diseño molecular y producir optimización, los avances en la comprensión de las causas de la baja biodisponibilidad oral han dado lugar a mejoras significativas en tecnologías de administración de fármacos.
2.2. Propiedades Moleculares y físico-químicas que Impactan en la Absorción Oral 2.2.1. Peso Molecular, Log P, el número de H - enlace donantes y aceptantes, superficie polar, y el número de enlaces rotativos. En los últimos años, muchos análisis estadísticos detallados han sido reportados con el objetivo de tener un conocimiento detallado de las propiedades a nivel molecular que son importantes para la biodisponibilidad oral óptima. Lipinski y colegas (1997) introdujo el llamado "regla 5", que afirma que la
mala absorción o permeación es más probable cuando el MW es superior a 500; el log P es superior a 5; los donantes de enlaces de hidrógeno son más de 5; y los aceptores de enlaces de hidrógeno son más de 10. Más recientemente, Veber et al. (2002) encontraron que el área superficial polar y la flexibilidad molecular son predictores importantes de la buena biodisponibilidad oral, curiosamente independiente de MW. Después de analizar los resultados medidos biodisponibilidad oral en ratas durante más de 1.100 candidatos a fármacos estudiados en SmithKline Beecham, encontraron una influencia positiva inesperada de aumentar la rigidez molecular tal como se mide por el número de enlaces rotables y el impacto negativo esperado de aumento de la superficie polar. La figura 2.1 muestra la fracción de compuestos con una biodisponibilidad oral de 20% o mayor en función de MW y el recuento de unión giratoria. Es claro que el efecto de la rigidez molecular en la biodisponibilidad oral es bastante independiente de MW.
Dado que los principales contribuyentes a la superficie polar son donantes de enlaces de hidrógeno o aceptantes y también la cuenta de enlaces rotativos en general aumenta con MW, estos resultados siguen siendo consistentes con la regla de 5. Sin embargo, estos resultados sugieren que el diseño candidato dirigido en la flexibilidad y la reducción de la superficie polar sin tener que reducir MW podría todavía tener éxito en el logro de una alta biodisponibilidad oral. Desde expectativas de candidatos a fármacos a medida para las dianas farmacológicas han cambiado significativamente en los últimos años, ¿hacer las características necesarias para la administración oral también cambian? Varios análisis estadísticos de más de 1000 fármacos comercializados indican que MW inferior, equilibrada log P, y una mayor rigidez siguen siendo importantes características de moléculas de fármacos orales (Wenlock et al., 2003). Cuando las propiedades físico-químicas de los fármacos orales en diferentes fases de desarrollo clínico se comparan con los que ya están comercializados (Fig. 2.2), es interesante que el significa MW de fármacos administrados por vía oral en desarrollo disminuye en fases posteriores y poco a poco converge hacia el MW promedio de medicamentos orales comercializados. Es evidente que los compuestos más lipofílicos consiguen suspenderse desde el desarrollo, lo que sugiere que las propiedades físico-químicas están íntimamente ligadas a control fisiológico.
Para garantizar que estas propiedades similares de los fármacos son parte del diseño de fármacos, los enfoques para hacer frente a "capacidad de desarrollo" de fármacos han hecho hincapié en la última década (Kerns y Di, 2003; Huang y Tong, 2004;. Borchardt et al, 2006). Las reglas empíricas, como la regla de 5 son ampliamente aplicadas por muchas compañías farmacéuticas como un sistema de alerta para los compuestos con potenciales problemas de solubilidad y permeabilidad. Desde conseguir optimización a menudo conduce a nuevos aumentos en el tamaño molecular y la complejidad estructural, el control de las propiedades moleculares dentro del dominio similar al fármaco, mientras que la optimización de la eficiencia de unión con buena selectividad para el objetivo deseado siguen siendo un reto importante para el diseño de fármacos.
2.2.2 Quiralidad. El impacto de la estereoquímica en la biodisponibilidad de moléculas del fármaco se ha destacado por Jamali (1992). Típicamente, estereoisómeros tienen propiedades físico-químicas muy similares, y los procesos de pasivos como la difusión a través de la membrana gastrointestinal no se rigen por ningún mecanismo enantioselectivos específicos. Sin embargo, el proceso de absorción del fármaco es probable que sea estereoespecífica cuando es mediada por moléculas portadoras. Además, cuando se utilizan excipientes quirales en la formulación de enantiómeros, la interacción entre ellos puede resultar en una liberación estereoselectiva de la forma de dosificación (Duddu et al., 1993). Muchos fármacos enantioselectivas suelen ser comercializados en forma de racematos, aunque sus beneficios terapéuticos se atribuyen sólo a enantiómeros específicos.
2.2.3. Disolución. La disponibilidad de un fármaco en el cuerpo depende de su capacidad para disolverse en los fluidos gastrointestinales (GI). Si la velocidad de disolución es el paso limitante de la velocidad en la absorción del fármaco, cualquier factor que afecte a la velocidad de disolución tendrá un impacto sobre la biodisponibilidad. La velocidad de disolución de suspensión, fármacos poco solubles de acuerdo con el modelo de la capa de difusión bien conocido, modificado ecuación de Noyes-Whitney (Horter y Dressman, 1997; Nystrom, 1998) es el siguiente:
donde D es el coeficiente de difusión, h es el espesor de la capa de difusión en la interfase líquido-sólido, A es el área superficial del fármaco expuesto a los medios de disolución, v es el volumen de los medios de disolución, Cs es la concentración de un saturada solución del soluto en el medio de disolución a la
temperatura experimental, y C es la concentración de fármaco en solución en el tiempo t. La velocidad de disolución viene dada por dc / dt. Según este modelo, la velocidad de disolución es una función de: • solubilidad de fármacos. • El transporte difusional de moléculas disueltas de distancia de la superficie sólida a través de una región delgada de disolvente más o menos estancada que rodea las partículas de fármaco • El área de superficie sólida que es efectiva e n contacto con el disolvente Las propiedades fisicoquímicas que influyen en la cinética de disolución del fármaco pueden ser atribuidos a sus efectos sobre uno o más de estos factores.
2.2.4. Solubilidad. La solubilidad es una de las propiedades más importantes que afectan la biodisponibilidad debido a su papel en la disolución. Es uno de los dos factores que definen el sistema de clasificación biofarmacéutica (BCS) (Amidon et al., 1995). Antes de la llegada de la química combinatoria y análisis de alto rendimiento a finales de 1980 y principios de 1990, la mayoría de los compuestos que se consideraron poco soluble tenían solubilidad en el intervalo de 10-100 mg / ml (Lipinski et al., 1997). Prácticamente, ningún fármaco comercializado tenía solubilidad por debajo de 10 mg / ml. Hoy en día, los compuestos con solubilidad en el intervalo de 1-10 mg / ml e incluso <1 mg / ml son muy comunes. Tener una buena comprensión de los factores que afectan a la solubilidad es crucial para nuestra capacidad para hacer frente a las deficiencias en la formulación causados por una mala solubilidad.
2.2.4.1 Definición de Solubilidad Sobre la base de la definición oficial de la IUPAC, Lorimer y Cohen-Adad (2003) define la solubilidad, más recientemente, en términos más amplios: La solubilidad se define como la composición analítica de una mezcla o solución que está saturada con uno de los componentes de la mezcla o solución, expresada en términos de la proporción del componente designado en la mezcla o solución designada. El término "saturado" implica equilibrio con respecto a los procesos de disolución y cristalización para la solubilidad de un sólido en un líquido, y de transferencia de fase para la solubilidad de un líquido en otro líquido. El equilibrio puede ser estable o metaestable, es decir, la composición de un sistema puede mantener un valor particular para un largo tiempo, sin embargo, puede cambiar repentinamente o gradualmente a un estado más estable si se somete a una perturbación específica. Por ejemplo, el sólido puede ser amorfo y puede convertirse a una forma cristalina más estable, con lo que el sistema desde un equilibrio metaestable a uno estable. En la literatura farmacéutica reciente, los términos "solubilidad de equilibrio" y "de solubilidad cinética" se utilizan a menudo para los sistemas con equilibrios estables y metaestables, respectivamente (Lipinski et al., 1997; Huang y Tong, 2004;. Borchardt et al, 2006) .
2.2.4.2 Factores que contribuyen a la mala solubilidad acuosa Hay dos factores principales que rigen la solubilidad acuosa son el calor de solvatación y calor de fusión (Grant y Highuchi, 1990; Jain y Yalkowsky, 2000). El coeficiente de partición octanol / agua (log P) es una buena medida de la energía de solvatación, que es la energía asociada con la disolución de soluto en el agua. Compuestos lipofílicos no les gusta interactuar con el agua, por lo que el calor de solvatación es pequeña y no es suficiente para superar los fuertes enlaces de hidrógeno entre las moléculas de agua, lo que lleva a una mala solubilidad. Si el compuesto es cristalino, la energía adicional, caracterizada como
calor de fusión, también se requiere para liberar la molécula de su red cristalina antes de que pueda disolver. Punto de fusión es la propiedad que es más útil en términos de la caracterización de las interacciones de embalaje de cristal. Los compuestos con alto punto de fusión y de gran calor de fusión tendrán una mala solubilidad acuosa a menos que este gran calor de fusión es superado por el calor de solvatación. Muchos métodos de análisis de alto rendimiento de solubilidad no utilizan sustancias fármaco cristalino como el material de partida. Algunos comienzan el estudio de solubilidad mediante la adición de sulfóxido de dimetilo o solución de DMSO en diversos medios de solubilidad. Si el material permanece como amorfa durante el tiempo de la muestra se equilibra solubilidad, el impacto del calor de fusión sobre la solubilidad no se puede evaluar. Es por esto que muchos de estos métodos de detección no pueden obtener resultados que se correlacionan bien con los resultados medidos por el método de frasco de agitación tradicional utilizando material cristalino.
2.2.4.3 Perfil pH- Solubilidad La mayoría de los medicamentos son ionizable; por lo tanto, sus solubilidades son afectadas por el pH de la solución y los contraiones que pueden formar sales con ellos. El equilibrio para la disociación del ácido conjugado monoprotonado de un compuesto básico puede ser expresado por:
donde BH + es la especie pro tonada, B es la base libre, y K‘ a es la constante de disociación aparente de BH +, que se define de la siguiente:
Generalmente, las relaciones dibujadas en (2.2) y (2.3) deben ser satisfechos para todos los electrolitos débiles en equilibrio independientemente de pH y el grado de saturación. En cualquier pH, la concentración total de un compuesto, S T, es la suma de las concentraciones individuales de sus respectivas especies:
En una solución saturada de pH arbitraria, esta concentración total, S T, es la suma de la solubilidad de una de las especies y de la concentración del otro necesario para satisfacer el balance de masa. A pH bajo, donde la solubilidad de BH + es limitante, la siguiente relación se mantiene:
donde pHmax se refiere al pH de la máxima solubilidad y el pH subíndice < pH max indica que esta ecuación es válida sólo para valores de pH de menos de pHmax. El subíndice s indica una especie saturada. Una ecuación similar se puede escribir de soluciones a valores de pH superiores a pH max donde la solubilidad base libre es limitante:
Cada una de estas ecuaciones describe una curva independiente que está limitada por la solubilidad de una de las dos especies. El perfil de pH-solubilidad es no uniformemente continua en la unión de las respectivas curvas de solubilidad. Esto ocurre en el pH preciso donde las especies están saturados de forma simultánea, previamente designado como el pH max. La Figura 2.3 es un perfil de solubilidad y pH típico para un fármaco básico poco soluble (Tong, 2000). Se construye suponiendo que las solubilidades de la sal de hidrocloruro y la base libre (B) son 1 y 0,001 mg / mL, respectivamente, y el pKa’ del compuesto es igual a 6. 5. La solubilidad bajo la curva I está limitada por la solubilidad de la sal, mientras que la solubilidad bajo la curva II está limitada por la solubilidad de la base libre.
La constante de disociación (pKa’ ), La solubilidad intrínseca de la forma no ionizada, y la solubilidad de la sal son tres factores determinantes que definen el perfil pH- solubilidad. Todos los demás factores son iguales, cada desplazamiento hacia arriba o hacia abajo en el pKa’ corresponde exactamente con un desplazamiento hacia arriba o hacia abajo en pH max. Si la solubilidad de la base libre es muy pequeña en relación a la de la sal, la base libre limitante curva (curva II) del perfil de solubilidad pH-recortes globales profundamente en el intervalo de pH ácido, lo que resulta pHmax de varias unidades de pH menor que pKa’. Cada una orden de magnitud aumento en la solubilidad intrínseca de la base libre aumenta la pHmax en una unidad, mientras que cada aumento de un orden de magnitud en la solubilidad de los resultados de sal en una disminución en la pHmax en una unidad. Estos efectos se ilustran en la Fig. 2,4 (Li et al., 2005).
Para compuestos ácidos, la curva de solubilidad y pH es la imagen de espejo de la curva para compuestos básicos. Curva I, donde la solubilidad se ve limitada por la sal, está en el lado derecho y la curva II, donde la solubilidad se ve limitada por el ácido libre, está en el lado izquierdo con valores de pH inferiores (Yalkowsky, 1999; Pudipeddi et al., 2002) . En el estómago, el pH ácido y alta concentración del ion cloruro puede ser problemático para muchos compuestos básicos si sus sales hidrocloruro son escasamente solubles. Una sal más soluble puede ser ventajoso desde el punto de vista de absorción ya que la conversión en la sal clorhidrato menos soluble puede no suceder de inmediato, el mantenimiento de un cierto grado de sobresaturación en la superficie (Li et al., 2005). La conversión a la sal de hidrocloruro menos soluble puede ser evitado por medios tales como la formulación de recubrimiento entérico (Tong, 2000). En el intestino, la presencia de sales biliares y otros componentes tales como grasa y lípidos típicamente puede mejorar la solubilidad intrínseca de la base libre, cambiando pHmax a mayor valor. El perfil de pH-solubilidad es también una consideración importante en el diseño de formulaciones sólidas. Cuando el pH microambientales de una sal de un fármaco débilmente ácido es menor que el pHmax, la conversión de la sal en el ácido libre se puede producir durante el almacenamiento o la formulación, dando lugar a posibles cambios no deseados en el rendimiento del producto, tanto in vitro como in vivo.
2.2.4.4 Efecto de la temperatura sobre la solubilidad La ecuación de van't Hoff define la relación entre la solubilidad y la temperatura:
donde s es la solubilidad molar a temperatura T (K) y R es la constante de la ley de los gases ideales. H es el calor de solución, representando el calor liberado o absorbido cuando se disuelve un mol de soluto en una gran cantidad de disolvente. Para la mayoría de los compuestos orgánicos, el calor de solución es aproximadamente 10 kcal/mol, lo que sugiere que las diferencias de solubilidad entre 25 y 37°C son típicamente alrededor de dos veces. En la práctica, la mayor parte de los estudios de solubilidad se realizan a temperatura ambiente para su comodidad. La diferencia de solubilidad de dos veces puede no ser significativa cuando se utiliza la solubilidad como criterios para clasificar los compuestos de pedido para la evaluación de capacidad de desarrollo. Sin embargo, el efecto de la temperatura debe ser estudiado cuidadosamente para apoyar el desarrollo de la formulación, especialmente para la forma de dosificación líquida. Después de todo, las diferencias de solubilidad causados por la mayoría de los cambios polimórficos son típicamente sólo menos de dos veces (Pudipeddi y Serajuddin, 2005). Además, la dependencia de la solubilidad de la temperatura muy probablemente cambiarán para diferentes sistemas solubilizantes (Tong, 2000). Por ejemplo, los cambios de temperatura pueden afectar el tamaño micelar y el grado de absorción del fármaco, lo que lleva a una dependencia de la solubilización de la temperatura. Para los sistemas solubilizantes que contienen agentes complejantes, porque el cambio de entalpía estándar que acompaña el proceso de complejación es generalmente negativa, el aumento de la temperatura reducirá el grado de complejación. Para los sistemas cosolventes, porque el calor de la solución en diferentes sistemas de disolventes es generalmente diferente, el efecto de la temperatura sobre la solubilidad en estos sistemas también es diferente. Mapeo detallado de la solubilidad en los disolventes de interés, incluyendo el efecto del pH (para los compuestos ionizables), la temperatura, y composiciones cosolventes que normalmente se requiere con el fin de desarrollar una formulación sólida, tal como una formulación de gel blando (Winnike, 2005).
2.2.4.5 Solubilidad en fluidos gástricos e intestinales En el estómago y el intestino, la solubilidad del fármaco se puede mejorar por los componentes de los alimentos y biliares tales como sales biliares, lecitina y monooleins. Dependiendo de las propiedades de los fármacos, el grado de solubilización difiere. Los aumentos en la solubilidad de hasta 100 veces tras la adición de concentraciones fisiológicas de sales biliares a medios acuosos han sido reportados para algunos compuestos hidrófobos. Basándose en los estudios de solubilidad de 11 compuestos esteroideos y no esteroideos, Michani et al. (1996) encontraron que la mejora de la solubilidad de las sales biliares es una función del logP. Otros factores que pueden afectar el grado de solubilización includeMWof la droga y las interacciones específicas entre las sales biliares y las drogas (Horter y Dressman, 1997). La sobresaturación en el fluido intestinal es una propiedad importante que puede desempeñar un papel importante en la absorción del fármaco. Esto es porque para compuestos con pobre solubilidad intrínseca en el fluido intestinal, la solubilidad es a menudo un factor limitante para la absorción. La creación o el mantenimiento de la sobresaturación en el fluido intestinal es necesario para mejorar la absorción de estos compuestos. Por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC-AC) se ha demostrado para mejorar significativamente la absorción de varios compuestos poco solubles (Shanker, 2005). Varios sistemas de disolución que se muestran para poder mejor estimación o predicen el fenómeno de sobresaturación Recientemente se han reportado (Kostewicz et al., 2004; Gu et al., 2005). Para estimar de forma realista el impacto de la solubilidad en la absorción, solubilidad y el grado de sobresaturación en más medios relevantes fisiológicamente deben determinarse. Dos medios que se han desarrollado sobre la base de la literatura y de los datos experimentales en los perros y los seres humanos se han utilizado ampliamente en la industria y la investigación académica (Greenwood, 1994; Dressman,
2000). Las composiciones de estos medios, FaSSIF, la simulación de estado de ayuno de fluido intestinal y FeSSIF, simulando estado alimentado de fluido intestinal, se dan a continuación (Tabla 2.1).
2.2.4.6 Solubilidad como un factor limitante de la absorción Dado que la absorción oral de fármacos es un proceso consecutiva y continua de la disolución y de la permeación, mala absorción se considera tradicionalmente que es causada por la mala disolución y/o pobre permeación. Sin embargo, con los más recientes fármacos candidatos se hace menos soluble, hay casos en los que la disolución de un compuesto es relativamente rápido y permeabilidad de la membrana también es ya relativamente alta, pero la absorción oral es todavía pobre. En estos casos, la solubilidad se convierte en el factor limitante para la absorción desde el intestino ya está saturado y un mayor aumento de la dosis no aumenta la cantidad absoluta de fármaco absorbido. Lipinski (1997) observó que la solubilidad no es probable que sea el factor limitante para la absorción de un fármaco administrado por vía oral con una dosis de 1 mg / kg, si la solubilidad es mayor que 65 mg / ml, pero es probable que limitar la absorción si el la solubilidad es inferior a 10 mg / ml (Lipinski et al., 1997). Estas estimaciones se apoyan en el concepto de la dosis máxima absorbible (MAD) (Johnson y Swindell, 1996; Curatolo, 1998). MAD es una herramienta conceptual que se refiere al requisito de solubilidad para la absorción oral a la dosis, la permeabilidad y el volumen GI y tiempo de tránsito. Se define como:
donde S es la solubilidad a pH 6,5 que refleja condición típica intestino delgado; Ka es la constante de velocidad de absorción intestinal-trans determinado por un experimento de perfusión intestinal de rata; SIWV es volumen pequeño de agua intestinal, generalmente se considera que 250 ml; y SITT es el tiempo pequeño de tránsito intestinal, por lo general alrededor de 270 min. Un enfoque más simplificado y conservador es adoptado por la FDA para definir un BCS (Amidon et al., 1995). Este sistema define compuestos de baja solubilidad acuosa como aquellos cuya solubilidad en 250 ml de solución acuosa de pH 1-7,5 es menor que la dosis total. Es importante recordar que el BCS fue creado más como una guía para determinar si una correlación in vitro e in vivo (IVIVC) se puede esperar y si un bioexención podría hacerse sobre la base de pruebas de disolución. Muchos compuestos que se clasifican como de baja solubilidad (clases II y IV) se ha demostrado que se absorben bien. Sobre la base de los datos históricos, incluso el MAD puede ser considerado como un enfoque muy conservador y simple. Ciertos compuestos, tales como compuestos básicos con bajo pKa pueden tener escasa solubilidad en el fluido intestinal, pero pueden ser solubles en el estómago y pueden ser capaces de mantener la sobresaturación en el intestino. Otros compuestos pueden tener mucha mejor solubilidad en los fluidos intestinales tales como FaSSIF y FeSSIF en comparación con soluciones tampones puros. En estos casos, puede ser más realista utilizar la solubilidad cinética en cualquiera de FaSSIF o FeSSIF para estimar la MAD.
2.2.4.7 Determinación de solubilidad El método más tradicional para medir la solubilidad de equilibrio es el método de frasco de agitación. Una cantidad en exceso de material se equilibra en un vial o frasco con el medio de solubilidad. El vial o frasco se agita o se agitó bajo una temperatura controlada, y la cantidad de fármaco se determina en diversos intervalos de tiempo mediante el análisis del fluido sobrenadante. El equilibrio se considera alcanzado cuando la solubilidad no está cambiando nada más en dos muestras consecutivas. El sólido residual de los estudios de solubilidad debe ser examinados por cualquier cambio de forma. Se debe tener cuidado cuando se estudia el sólido residual para asegurarse un hidrato no es olvidada. Por esta razón, una de difracción de rayos X en polvo (PXRD) se ejecutan con ambas muestras húmedas y secas es muy útil. Para los compuestos poco solubles, el tiempo requerido para alcanzar el equilibrio puede ser bastante largo debido a la mala velocidad de disolución. Hay varias maneras prácticas de mejorar la velocidad de saturación, principalmente mediante la manipulación de la velocidad de disolución. Usando cantidad en exceso de material puede aumentar el área de superficie efectiva para la disolución. El área superficial del sólido también se puede aumentar mediante procesamiento previo de las muestras de solubilidad. Tanto vórtex con una pequeña bola de teflón en la suspensión y sonicación son técnicas muy eficaces para este propósito. Adición de las muestras amorfas a la muestra de solubilidad puede crear sobresaturación temporal, haciendo que la velocidad de disolución no limitativo en un paso de alcanzar el equilibrio. Un cuidado especial se debe dar para determinar la solubilidad de las sales para evitar el impacto de la potencial conversión de sales a la forma libre. Esta conversión es común para las sales de compuestos con muy baja solubilidad intrínseca y basicidad débil o acidez. Una forma de evitar este problema es determinar la solubilidad en una solución ácida diluida utilizando el mismo ácido que forma la sal con la base (Tong, 2000). La solubilidad se puede calcular mediante la corrección para el efecto de ion común a partir del ácido. Es sólo en una suspensión con un valor de pH que está por debajo pHmax para compuestos básicos (o por encima de pHmax para compuestos ácidos) que la solubilidad está limitada por la solubilidad de la sal. En el caso de las sales sólidas no están disponibles, la solubilidad de las sales se puede estimar por el método de análisis en sal situ (Tong andWhitesell, 1998). Para el descubrimiento, a veces una solubilidad de no equilibrio, a menudo llamado "solubilidad cinética", que se determina mediante la adición de solución de DMSO de un compuesto para tampones acuosos, puede ser útil. Esto se debe a que muchos experimentos en el descubrimiento de fármacos se realizan en solución de DMSO del compuesto. Además, la solubilidad cinética puede ayudar a identificar compuestos poco solubles temprano ya que es poco probable que los compuestos con una mala solubilidad cinética mostrarán mucho mejor solubilidad de equilibrio más adelante, cuando se utiliza el material cristalino sólido para medir la solubilidad. Varios ensayos de alto rendimiento para la solubilidad cinética se han descrito utilizando diferentes métodos analíticos (Lipinski et al., 1997; Bevan y Lloyd, 2000; Avdeef, 2001). En comparación con el método de equilibrio, se espera que algunas diferencias en los resultados de solubilidad ya que para los compuestos con una mala solubilidad, debido a la alta cristalinidad, métodos cinéticos obviamente se sobreestimar la solubilidad. Por lo tanto, la comprensión de la utilidad y las limitaciones de los datos de solubilidad cinética es importante a la hora de interpretar los resultados y la toma de decisiones importantes en la selección de candidatos de fármacos.
2.2.4.8 Predicción de la Solubilidad La predicción de la solubilidad puede ser útil en las fases de descubrimiento de fármacos principios de solubilidad cuando la medición no es posible todavía. Los datos de solubilidad predichos pueden proporcionar orientación en la selección de la computadora diseñado bibliotecas combinatorias y en conseguir la optimización. Por desgracia, a pesar de todo el esfuerzo en las últimas décadas, todavía no existe un método fiable sencilla hasta hoy para predecir la solubilidad (Taskinen y Yliruusi, 2003). Yalkowsky y Valvani (1980) han
introducido un modelo para la solubilidad de no electrólitos que contiene sólo dos parámetros, log P para los efectos fase líquida y el punto de fusión (MP) para los efectos de fase sólida. Aunque el modelo ha demostrado dar predicciones razonables para diversos compuestos orgánicos (Jain y Yalkowsky., 2000; Ran et al, 2001), se requiere un parámetro experimental, el punto de fusión, que es tan difícil un problema para la predicción como la solubilidad. Según este modelo, la solubilidad del electrólito sólido (S) se puede calcular a partir de MP y log P por la siguiente ecuación:
Varios métodos de redes neuronales se han desarrollado para predecir la solubilidad y otras propiedades fisicoquímicas. Mientras que algunos métodos proporcionan los datos más precisos resultados experimentales, otros no lo hacen (Glomme et al, 2004;.. Huuskonen et al, 1998). Se cree que la falta de diversidad adecuada en el conjunto de entrenamiento a ser la principal razón de la inexactitud. Como los datos experimentales más con más estructura y diversidad de buena calidad estén disponibles públicamente, es razonable suponer que un mejor modelo de predicción de la solubilidad emergerá en el futuro.
2.2.5 Estabilidad química Estabilidad química es una importante propiedad fisicoquímica impactando biodisponibilidad porque para que cualquier compuesto sea biodisponible, que tiene que ser estable antes de que se absorbe en el fluido gástrico e intestinal. El compuesto también debe ser estable durante la vida útil de los productos y por lo tanto el rendimiento de los productos, incluida la biodisponibilidad no se verá comprometida. Para los fármacos ionizables, la estabilidad como una función de pH, perfil de pH-estabilidad, es una propiedad importante para comprender el impacto de la estabilidad en la absorción y para el desarrollo de formulaciones estables. Para los compuestos mal soluble, el estudio de la estabilidad como una función de pH se complica por la limitación de la solubilidad en ciertas regiones de pH. Agentes solubilizantes pueden tener que ser utilizado de manera que los compuestos pueden ser suficientes en solución para estudios de estabilidad. Inestabilidad ácida de muchos compuestos poco solubles puede no presentar demasiado gran problema, ya que muchos de ellos no son solubles en medios ácidos, tales como fluidos gástricos. Sin embargo, todavía es importante saber si el compuesto puede someterse a la degradación ácida o no, ya que ciertas técnicas de solubilización pueden tener que ser usado para mejorar la biodisponibilidad de estos compuestos, por ejemplo, para las dosis más altas requeridas para los estudios toxicológicos. Muchas de estas técnicas de solubilización tales como sistemas basados en lípidos pueden mejorar la solubilidad del compuesto en el fluido gástrico. Las principales reacciones químicas que conducen a la degradación del fármaco administrado en el GI incluyen hidrólisis, oxidaciones, y reducciones. A menudo son catalizadas por las condiciones de pH y/o enzimas en el intestino delgado, o la flora bacteriana del tracto intestinal inferior. Algunas clases comunes de los medicamentos que están sujetas a la hidrólisis incluyen éster, éster de tiol, amida, sulfonamida, imida, lactama, lactona, y alifático halogenado (Stewart y Tucker, 1985). Para los compuestos que el deseo modificado o controlados perfiles de liberación, la estabilidad del colon es un factor importante a considerar. Algunos ejemplos de fármacos que son biotransformados por las grandes flora intestinal incluyen atropina, digoxina, indometacina, fenacetina, y sulfinpirazona (Macheras et al., 1995). Estudios para investigar el efecto de la estabilidad en la absorción debería ser bastante sencillo. Después de todo, el compuesto sólo tiene que ser estable durante un máximo de 24 h en el fluido gástrico e intestinal a 37 °C. Los métodos que utilizan un alto rendimiento con un máximo de 96 pocillos formato equipada con robots han sido reportados (Kerns, 2001).
2.2.6 Propiedades de estado sólido
Diferentes energías de red asociados con formas físicas tales como polimorfos, solvatos, y dan lugar a diferencias medibles amorfa en las propiedades fisicoquímicas, incluyendo solubilidad y estabilidad (Grant y Highuchi, 1990). Por lo tanto la comprensión de las propiedades de estado sólido es importante en el diseño de formulaciones sólidas con propiedades biofarmacéuticas óptimos.
2.2.6.1 El polimorfismo El polimorfismo se define como una fase cristalina sólida de un compuesto dado que resulta de la posibilidad de al menos dos disposiciones diferentes de ese compuesto en el estado sólido (Haleblain y McCrone, 1969). Además de polimorfos, compuesto también puede existir como solvatos e hidratos (a veces también llamados pseudo-polimorfos), donde disolvente o agua está incluido en la red cristalina, y formas amorfas, donde no existe orden de largo alcance. En general, polimorfos y pseudo-polimorfos de un fármaco dado tienen diferente solubilidad, forma cristalina, velocidad de disolución, y por lo tanto posiblemente la velocidad de absorción. Conversión de una sustancia fármaco a una forma más termodinámicamente estable en la formulación a veces puede aumentar significativamente el coste de desarrollo o incluso resultar en el fallo del producto. Por lo tanto, en general se acepta que la forma termodinámicamente más estable es identificada y elegida para el desarrollo. Un estudio temprano por Aguiar et al. (1967) sobre la suspensión de palmitato de cloranfenicol es un ejemplo clásico que muestra el efecto de los polimorfos de biodisponibilidad. Desde entonces, no sólo se limitan número de estudios publicados. Esto puede ser debido en parte al hecho de que la mayoría de las formas metaestables no son elegidos para el desarrollo, y por lo tanto no se prueban en humanos. Recientemente, Pudipeddi y Serajuddin (2005) revisaron un gran número de informes de la literatura sobre la solubilidad o disolución de polimorfos y encontraron que la relación de la solubilidad polimorfo es típicamente menor que 2, aunque de vez en cuando proporciones más altas pueden ser observados. Se encontraron relaciones mayores y más extendidas cuando anhidratos se compararon con los hidratos. Para un compuesto que tiene una baja biodisponibilidad debido a la solubilidad o la velocidad de absorción limitada disolución, una caída de dos veces en la solubilidad puede resultar directamente en una reducción de dos veces en la biodisponibilidad. Por otra parte, diferentes formas cristalinas de los fármacos altamente solubles no debe afectar a la biodisponibilidad ya que la solubilidad o velocidad de disolución no es probable que sea el factor limitante para la absorción de estos compuestos. La identificación de la forma más estable termodinámicamente y el potencial para la formación de hidratos es probablemente la parte más importante del estudio de polimorfismo. Hay muchas formas de detectar polimorfos, solvatos e hidratos. La cristalización de la solución y recristalización a partir de sustancia de fármaco limpio son dos métodos más comúnmente aplicados (Guillory, 1999). Se han descrito varios métodos de alto rendimiento con el manejo de muestras automatizado o semi-automatizado y caracterización para la selección de cristal. Si bien estas nuevas metodologías proporcionan capacidades adicionales para el descubrimiento forma sólida, que aún requiere de la caracterización y análisis detallados para entender la interrelación de diversas formas. Uno de los métodos que son muy útiles en la identificación de la forma de energía más bajo es el experimento de suspensión. Típicamente, un disolvente de base acuosa y un disolvente libre de agua se eligen para estos estudios. Después de todas las formas se suspenden en estos dos disolventes durante un cierto período de tiempo, típicamente se producirá una conversión de diversas formas a la forma de energía más baja o el hidrato.
2.2.6.2 material amorfo En teoría, la forma amorfa de un material tiene la mayor energía libre, por lo tanto debe tener el mayor impacto en la solubilidad y biodisponibilidad. Una revisión de los datos en la literatura indica que las mejoras en la solubilidad que resultan de la utilización de material amorfo pueden variar desde menos de dos veces a más de 100 veces (Hancock y Zografi, 1997). Elamin et al. (1994) demostraron que incluso niveles bajos de carácter amorfo inducida en grise de Ulvin por molienda, que eran indetectables por DSC,
fácilmente pueden dar lugar a diferencias de solubilidad de dos veces o más. Por lo tanto, es importante entender el impacto de procesamiento farmacéutico tal como la granulación en húmedo y compactación con rodillo sobre la cristalinidad de la sustancia de fármaco con el fin de tener un proceso robusto con un control adecuado de la calidad del producto. Dado que el material amorfo normalmente no es estable en cualquiera de los disolventes, la medición de la verdadera solubilidad de equilibrio de material amorfo es muy difícil. Por lo tanto, la ventaja de solubilidad determinado experimentalmente es típicamente menor que la predicha a partir de consideraciones termodinámicas simples. Hancock y Parks (2000) sugirieron que la verdadera ventaja de solubilidad para el material amorfo podría ser tan alta como más de 1000 veces. Para tomar ventaja de la solubilidad amorfa, el material amorfo tiene que ser física y químicamente estable en una forma de dosificación dada. Para superar el desafío, el material amorfo se formula típicamente en una formulación de dispersión sólida. Los polímeros se emplean típicamente para aumentar la temperatura de transición vítrea (Tg). Se cree generalmente que se requiere una diferencia 50°C entre la Tg de una dispersión sólida y la temperatura de almacenamiento a fin de minimizar la movilidad y reducir el riesgo para la cristalización. Recientemente, Vasanthavada et al. (2004, 2005) demostraron que cuando un medicamento en su fase amorfa es miscible con un polímero en una dispersión sólida, puede ser físicamente estable incluso bajo condiciones aceleradas de estabilidad (alta temperatura y alta humedad). Ellos desarrollaron un método para determinar el "grado de miscibilidad molecular", denominado "solubilidad en estado sólido", y demostraron que el enlace de hidrógeno es el principal contribuyente a la solubilidad en estado sólido para el sistema indoprofeno y polivinilpirrolidona (PVP). El método desarrollado debe ser una excelente herramienta útil para identificar a los portadores que pueden formar físicamente la mayoría de dispersiones sólidas estables.
2.2.6.3 Tamaño de Partícula El tamaño de partícula es una importante propiedad física que afecta la absorción oral porque está directamente relacionada con el área de superficie disponible para la disolución. Para los compuestos cuya biodisponibilidad está limitada por la velocidad de disolución, es obvio que la reducción del tamaño de partícula debe potenciar la absorción. El aumento adicional en la absorción se puede realizar mediante la reducción de partículas de tamaño submicrónico (Rabinow, 2004). Sin embargo, cuando las partículas se reducen a tamaño submicrónicas, tienden a aglomerarse para reducir la energía libre del sistema. Esta tendencia es resistida por la adición de agentes de superficie activa, que reducen la tensión interfacial y por lo tanto también la energía libre del sistema. Una variedad de técnicas con diferentes principios de funcionamiento y características están disponibles para medir la distribución del tamaño de partícula. Tamizado o cribado y microscopía se utilizan comúnmente para partículas grandes típicamente utilizados para el desarrollo forma de dosificación sólida. Difracción de luz láser se puede utilizar para el tamaño de las partículas que van de 0.02 hasta 2,000 μm. Sin embargo, la limitación de este método es que no es la medición de una sola partícula sino que más bien es la medición de un conjunto de partículas. Para partículas en rangos nanomicron, se han utilizado algunas técnicas especiales, tales como la microscopía electrónica de barrido de emisión de campo de bajo voltaje y la espectroscopia de correlación de fotones.
2.3 Propiedades fisicoquímicas y sistemas de liberación La biodisponibilidad oral depende de varios factores, principalmente la solubilidad y velocidad de disolución en fluidos gástricos e intestinales, permeabilidad y estabilidad metabólica. Como se señaló anteriormente, el efecto de las propiedades fisicoquímicas de los fármacos sobre la biodisponibilidad es principalmente de la disponibilidad del fármaco en los sitios de absorción. Hasta la fecha, las estrategias de formulación han
tenido mucho más éxito en la mejora de la biodisponibilidad de los compuestos con una mala solubilidad, velocidad de disolución pobre, y pobre estabilidad química en ambientes ácidos. El efecto sobre la permeabilidad es principalmente por las propiedades moleculares, y está dirigida de manera más eficaz por diseño molecular de por los sistemas de administración de fármacos. Aunque se han reportado muchos estudios para mejorar la permeabilidad a través del uso de potenciadores de la absorción tales como ácidos grasos de cadena media, sales biliares, agentes tensioactivos, liposacaridos, y quitosanos, debido a los problemas de seguridad asociados con el efecto de estos potenciadores de la absorción en las membranas celulares, sus aplicaciones en productos farmacéuticos son todavía muy limitados (GómezOrellana, 2005). Con muchas investigaciones actualmente en curso con el objetivo de comprender mejor los factores que limitan a la permeabilidad como transportadores activos y P-gp-bomba, se espera que los potenciadores de permeabilidad más exitosas y más seguros están por descubrir en el futuro. La Figura 2.5 es un árbol de decisión formulación modificada de revisión del Rabinow (2004). Esta decisión ilustra el impacto de las propiedades fisicoquímicas de las estrategias de formulación. Tener una buena comprensión de las propiedades físico-químicas fundamentales de la sustancia farmacológica no sólo debe ayudar a entender las causas de la baja absorción oral, pero también nos guiamos en la definición de las estrategias de formulación apropiadas para mejorar la biodisponibilidad.
