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TEMA 1: Introducción a la biofarmacia y farmacocinética 1. Evolución histórica 2. Conceto de biodisonibilidad !. Conceto de "iofarmacia #. $istoria de la "iofarmacia %. Conceto de &armacociné &armacocinética tica '. $istoria de la &armacocinétic &armacocinética a (. )istema *A+ME (.1. *iberación (.2. Absorció Absorción n (.!. +istribució +istribución n (.#. Metabolismo (.%. E,creción (.'. Consideraciones -enerales acerca de los rocesos *A+ME . Cinética de los rocesos *A+ME '.1. Conclusion Conclusiones es .2. Conceto de factor limitativo o aso limitante /. Estudio de los rocesos A+ME /.1. 0ué datos son necesarios ara hacer los estudios A+ME /.2. 0Cómo se reali3a un estudio A+ME /.!. Concetos de linealidad cinética y homo-eneidad cinética /.!.1. +emostración matem4tica de la homo-eneid homo-eneidad ad cinética /.#. Construcción de curvas en los estudios A+ME A+ME /.#.1. 5erfil de curvas de nivel lasm4tico: administración administración intravascular /.#.2. 5erfil de curvas de nivel lasm4tico: administración administración e,travascular TEMA 2: Métodos de an4lisis farmacocinético farmacocinético de los datos e,erimentales 1. Modelos farmacocinéticos comartimentales comartimentales 2. Modelos farmacocinéticos fisioló-icos !. An4lisis mediante momento estad6stico #. 5ar4metros farmacocinéticos #.1. 5rimarios o b4sicos #.2. )ecundarios o derivados #.!. 7elación entre ar4metros rimarios y secundarios %. 8alores farmacocinéticos TEMA !: An4lisis mediante modelos comartimentales lineales 1. Modelo monocomartimental. Administración or v6a intravenosa r4ida 9niveles lasm4ticos 2. Modelo monocomartimental. Administración Administración or v6a intravenosa r4ida 9datos de e,creción urinaria 2.1. Curvas directas o distributiva distributivas. s. 2.2. Curvas acumulativa acumulativass !. Modelo monocomartimental. Administración or infusión endovenosa a velocidad constante 9niveles lasm4ticos !.1. Considera Consideraciones ciones -enerales !.2. Curvas de nivel lasm4tico durante la fase de infusión: estudio y e,resión matem4tica !.2.1. Concentración en el estado de e;uilibrio estacionario !.2.2 Tiemo de infusión ara conse-uir la meseta teraéutica 1
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!.!. Curvas de nivel lasm4tico durante la fase de ostinfusión: estudio y e,resión matem4tica !.#. C4lculo de ar4metros farmacocinéticos farmacocinéticos rimarios y secundario secundarioss !.#.1. &ase de ostinfusión !.#.2. &ase de infusión !.%. +osis de cho;ue o de car-a 9+< #. Modelo monocomartimental. Administración or infusión endovenosa a velocidad constante 9datos de e,creción urinaria %. Modelo monocomarti monocomartimental. mental. Administración Administración or v6a e,travasal 9niveles lasm4ticos 1. 5erfil de la curva de niveles lasm4ticos 2. &racción de dosis absorbible !. Estimación de la constante de velocidad de absorción 9=a. 2 métodos #. 7e-las de las curvas de nivel lasm4tico %. *a absorción como factor limitativo de la eliminación: modelo &*I5>&*?5
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TEMA 1: Introducción a la biofarmacia y farmacocinética +efinición de biofarmacia: ciencia ;ue se ocua de la entrada del medicamento en el or-anismo: ciencia del @inut. +efinición de farmacocinética: ciencia ;ue se ocua del se-uimiento del f4rmaco en el or-anismo. *a biofarmacia y la farmacocinética comlementan la tecnolo-6a farmacéutica 9&armacia -alénica anti-uamente. *a visión de la tecnolo-6a farmacéutica 9T&: ciencia ;ue se ocua de todos todos los los asect asectos os relaci relaciona onados dos con el diseB diseBo o elabo elaborac ración ión y evalu evaluaci ación ón de las las forma formass de dosificación. ?bDetivo de la farmacia -alénica: consecución de medicamentos eficaces se-uros y estables. )in la biofarmacia y la farmacocinética la tecnolo-6a farmacéutica no lle-a a esta consecución. E;uiv E;uivale alente ntess ;u6mic ;u6micos: os: formas formas de dosifi dosificac cació ión n simila similares res con la misma misma dosis dosis de 5A determinada de acuerdo con los métodos anal6ticos vi-entes. Anti-uamente se ensaba ;ue dos medicamentos con el mismo 5A y la misma dosis deben comortarse de la misma manera cuando se administran.
1. Evolución histórica >Caso 1: En el aBo 1/' en )A se administraban c4sulas de cloranfenicol %FFm- 9de ! laboratorios diferentes. )e encontraban ;ue deendiendo de ;ué laboratorio erteneciera la c4sula la resuesta era cuantitativamente diferente. Investi-ando encontraron ;ue los 5A ten6an distinta forma cristalina y or tanto diferente solubilidad. 5or tanto aun;ue el 5A era el mismo unos ten6an m4s solubilidad ;ue otros. n 5A ;ue es oco soluble en la san-re tendr4 un efecto retardado sobre el or-anismo. >Caso 2: En el aBo 1/'/>(F en Australia se rearaban c4sulas de fenito6na 91FFm-. $asta estos aBos la resuesta teraéutica era adecuada ero en ese momento se roduDo en acientes australianos -raves si-nos de into,icación. El Ca)? # 9sulfato de calcio absorbe el 5A y or tanto se roduce una absorción 9or arte del or-anismo menor de la eserada. )e utili3ó en su lu-ar lactosa ;ue no absorbe el 5A. >Caso !: En el aBo 1/(1>(2 en )A se administraron comrimidos de di-o,ina a i-ual dosis y se vio ;ue las resuestas eran cuantitativamente diferentes. )e vio ;ue en unos laboratorios rearaban un tamaBo determinado de art6cula del 5A o bien ten6an diferencias en el roceso de comresión de la forma farmacéutica. f armacéutica. +es +esué uéss de esto estoss suce suceso sos s se ued uede e deci decirr ;ue ;ue 2 o m4s m4s re rear arad ados os ;u6m ;u6mic icam amen ente te e;uivalentes ueden contener e,actamente la misma cantidad de f4rmaco y cumlir adem4s con las e,i-encias de todo orden rescritas or la farmacoeas y comortarse en cambio de forma muy distinta en cuanto a eficacia. !
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*a res resue uest sta a tera teraé éut utic ica a de un medi medica came ment nto o no sólo sólo es func funció ión n de su acti activi vida dad d farmac farmacoló oló-ic -ica a intr6 intr6nse nseca ca sino sino ;ue tambi también én el comien comien3o 3o duraci duración ón e intens intensida idad d del efecto efecto teraéutico de un f4rmaco en el or-anismo est4n condicionados or una serie de factores ;ue deend deenden en de: el sistema biológico biológico al ;ue se administra 9factor fisioló-ico>fisioatoló-ico las características características fisicouímic fisicouímicas as del f4rmaco 9;ue tiene ;ue ver con el 5A y son los factores fisico fisico;u6 ;u6mic micos os y la forma farmacéutica farmacéutica utili3ada ara su administración 9factores -alénico> tecnoló-icos. !na forma farmacéutica no farmacéutica no solo debe tener una buena resentación unas caracter6sticas de estabilidad adecuadas tanto del 5A como de la forma en s6 una dosificación e,acta... una forma farmacéutica adem4s debe ser ca"a# de "oner a dis"osición del organismo el$los %A ue contiene. contiene. Esto es lo ;ue constituye el conceto de biodisonibilidad: el 5A contenido en una forma farmacéutica debe ser biodisonible.
&. 'once"to de biodis"onibili biodis"onibilidad dad *a biodiso biodisonibi nibilida lidad d hace refer referen encia cia a la abso absorci rción ón(( tanto en en mag magnitu nitud d como como en velocidad( de un 5A. 5ara ;ue un f4rmaco eDer3a su efecto teraéutico es necesario ;ue: 1. )legue a su lu-ar de acción 9biofase 9 biofase. . 2. En el lu-a lu-arr de de acc acció ión n alcance las concentraciones adecuadas. El farmacéutico debe conocer las relaciones entre f4rmaco forma farmacéutica y or-anismo. Estas relaciones las estudia la biofarmacia. 5aralelamente al desarrollo de la biofarmacia se desarrolla otra ciencia ;ue estudia la absorción distribución biotransformación y e,creción. Esta ciencia es la farmacocinética. Estudia lo ;ue le asa al f4rmaco dentro del or-anismo. *a biofa biofarma rmacia cia y farmac farmacoci ociné nétic tica a tienen tienen una metod metodolo olo-6a -6a comGn comGn o muy simil similar ar.. *os resultados ;ue se obtienen de los dos tios de estudios son sueronibles y comlementarios.
*. 'once"to de +iofarmacia +efiniciones +efiniciones de biofarmacia or ! autores diferentes: H ,agner : ciencia ;ue estudia la influencia de la formulación sobre la actividad teraéutica de un medicamento. H -itschel: -itschel: ciencia ;ue trata de las roiedades f6sicas y ;u6micas del 5A de las roiedades de la forma de dosificación y del or-anismo y de la efectividad bioló-ica del medicamento desués de su administración. administración. H A%hA: A%hA: ciencia ;ue estudia los factores ;ue influyen en la biodisonibilidad de los medica medicamen mentos tos y el uso de esta esta infor informac mación ión ara ara conseconse-ui uirr un ótimo ótimo de activi activida dad d farmacoló-ica o teraéutica de un medicamento en la cl6nica.
. /istoria de la +iofarmacia farmacéuticos. Es una discilina creada elaborada y desarrollada or farmacéuticos. H Iniciador: erard )evy acuBó en e n 102 el nombre 9Biopharmaceutics J farmacia -alénica. H ran ran teór teóric ico: o: Koh Kohn n . . La-n La-ner er..
de
"iofarmacia
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H 5ro 5roul ulso sor: r: )id )idne neyy 7ie7ie-el elma man. n. H +ivu +ivull-ad ador or:: L. L.A. 7it 7itsc sche hel.l. H ?tros: América: América: "enet "enet arret arret Nelso Nelson n $i-uch $i-uchii ibaldi ibaldi +oluisi +oluisio. o. Euro Euroa: a: 7oOl 7oOlan and d 5lP +elf +elfina ina $irt3 $irt3 Aiac Aiache he.. *a finalidad finalidad de los estudios estudios biofarmac biofarmacéuti éuticos cos es com"robar si una determinada forma de clínica ;ue se busca. dosificación tiene la efectividad la efectividad clínica ;ue 5uede se-uir dos metodolo-6as: 1. Medición Medición directa directa de la acció acción n farmacolófarmacoló-ica ica o teraéuti teraéutica: ca: or lo -enera -enerall sub3etiva 9no se utili3a esta metodolo-6a. metodolo-6a. 2. +etermin +eterminació ación n de las concentrac concentracione ioness lasm4tica lasm4ticass o urinarias urinarias del f4rmaco. f4rmaco. Es el m4s usado or;ue: a. *os *os nivele niveless de un f4rmac f4rmaco o en lasma lasma y en orina orina -uard -uardan an relación con la res"uesta tera"éutica. b. *os *os nivel niveles es de un f4rm f4rmac aco o en las lasma ma y en orina orina de"enden de la trayectoria ue siga el f4rmaco desde f4rmaco desde ;ue es administrado al or-anismo hasta ;ue sale de él: liberación absorción distribución metabolismo y e,creción. Estos % rocesos constituyen lo ;ue se denomina sistema *A+ME. El Gnico e5terno es la liberación liberación ya ;ue todas las dem4s 9A+ME transcurren en el or-anismo.
6. 'once"to de 7armacocinética seguimiento ;ue estudia la velocidad a la ;ue *a farm farmac acoc ocin inét étic ica a es la ciencia del seguimiento entra en el or-anismo hasta ;ue transcurren todos los rocesos ;ue sufre el f4rmaco desde ;ue entra en sale de él 9a diferencia de la biofarmacia ;ue ve6amos ;ue era desde ;ue se administraba. 5or entrar entendemos ;ue es cuando atraviesa las membranas celulares. *a farmacocinética es la ciencia ;ue estudia cuantitativamente la evolución temoral de los f4rmacos en el or-anismo. *a farmacocinética es la ciencia ;ue estudia la velocidad a la ;ue transcurren los rocesos A+ME: absorción absorción distribución distribución metabolismo y e,creción. e,creción. +efiniciones +efiniciones de &armacocinética &armacocinética or ! diferentes autores: H ,agner : cien cienci cia a ;ue ;ue estu estudi dia a la evol evoluc ució ión n tem temor oral al de las las conc concen entr trac acio ione ness y cantidades de los f4rmacos y sus metabolitos en los fluidos bioló-icos teDidos y e,cretas 9orin 9orina a as6 como como la resu resuest esta a farmac farmacoló oló-ic -ica a y constr construye uye modelo modeloss adecu adecuad ados os ara ara interretar los datos obtenidos. H 8ibaldi: 8ibaldi: ciencia ;ue estudia la evolución temoral de los niveles de los f4rmacos y sus metab metaboli olitos tos en los los difere diferente ntess fluido fluidos s teDido teDidoss y emunto emuntorio rio del del or-ani or-anismo smo y las las relaciones matem4ticas necesarias necesarias ara interretar tales datos. H -o9land: -o9land: cienci ciencia a ;ue estudi estudia a cuanti cuantitat tativa ivamen mente te la evoluc evolució ión n temor temoral al de un f4rma f4rmaco co y sus metabo metabolit litos os en el or-ani or-anismo smo y desarr desarroll olla a model modelos os adecua adecuados dos ara ara interretar los datos obtenidos. *a información ;ue roorciona ermite redecir las concentraciones de un f4rmaco tras su administración al or-anismo y establecer re-6menes de dosificación aroiados y conforme a las caracter6sticas de cada aciente. *a farmacocinética es una discilina indisensable en la evaluación de la biodisponibilidad Q desemeBa un ael fundamental en los estudios biofarmacéuticos. %
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. /istoria de la 7armacocinética *a farmacocinética es una ciencia elaborada or fisiólogos y farmacólogos en Alemania. 10*: H 5recu recurs rso or: To Torste rsten n Teorell 910* : ublicó 2 art6culos donde retend6a e,licar la evolución de una serie de ecuaciones matem4ticas. H $armust +ost: acu;ó su nombre en nombre en 106* H RruRru-Sr Sr>T >Thi hime merr 91/' 91/'F F:: inic inició ió las las base basess de cómo cómo esta establ blec ecer er los los regímenes de dosificación. dosificación. H ?tros: ?tros: La-ne La-ner r ibald ibaldii 7oOlan 7oOland d El conDunto de las tres discilinas 9tecnolo-6a farmacéutica biofarmacia y farmacocinética ermite fabricar medicamentos eficaces seguros y estables .
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!. +ifusión +ifusión del del rinciio rinciio activo activo una ve3 disuelto disuelto hasta la membrana membrana absorbe absorbente. nte. *a absorbente N? la difus difusión ión consis consiste te en lleva llevarr los los comon comonen entes tes hasta la membrana absorbente atraviesanV Estas ! etaas no etaas no e5isten en el caso de administración administración intravenosaintracardiaca intravenosaintracardiaca en el ;ue no hace falta atravesar nin-una membrana ya ;ue asa directamente al torrente san-u6neo. En el caso de un Darabe Gnicamente ser6a necesaria la !W etaa 9ya ;ue ya est4 disuelto. )i fuese una susensión s6 ;ue ser6a necesario la 2W etaa ya ;ue tiene ;ue disolverse. .&. Absorción *a absorción es el se-undo roceso del sistema *A+ME 9a artir de a;u6 los rocesos los cual el f4rmaco estudi estudia a la farmac farmacoci ocinét nétic ica. a. Es el "roceso "or el cual f4rmaco "asa desde el lugar de absorción hasta la circulación general o sistémica. la circulación general o )uoniendo la absorción en el tracto -astrointestinal. El f4rmaco ya est4 disuelto y se encuen encuentra tra frente frente a la membra membrana na -astr -astroin ointes testin tinal al en este este momen momento to el f4rmac f4rmaco o uede uede sufrir sufrir osibles @"érdidas @"érdidas "resistémicas. "resistémicas. E,isten sistemas en3im4ticos a este nivel ;ue ueden metaboli3ar al-unos f4rmacos. 5or tanto odr6a eliminarse arte del f4rmaco or metabolismo. Aun;ue uede haber otras causas: el f4rmaco es inestable en esta etaa y se de-rada 9a;u6 la érdida no es or metabolismo sino or de-radación. También uede ocurrir ;ue se absorba arte de la molécula y dicha arte se e,crete. Conceto: uede ser ;ue no lle-uen todos los mili-ramos ;ue hemos administrado. )i administramos 1FFm- odemos erder 1Fm- or érdida resistémica a nivel de la membrana -astrointestinal. Estos /Fm- lle-ar4n a la san-re a través de los cailares van a la vena mesentérica a su ve3 a la orta y a su ve3 al h6-ado 9ór-ano metaboli3ador metaboli3ador or e,celencia. *le-ado a este unto odr6a ocurrir una érdida resistémica a nivel he4tico 9en este caso ser6a érdida or eliminación. )uonemos ;ue erdemos 2Fm- ;uedando (Fm- viaDando. )alen del h6-ado a través de la vena he4tica hasta la vena cava inferior y de a;u6 al cora3ón del cora3ón al ulmón y en el ulmón e,isten e;uios en3im4ticos caaces de metaboli3ar f4rmacos y odr6an darse darse érdi érdida dass resi resisté stémic micas. as. A;u6 A;u6 erde erdemos mos otros otros 2Fm- 2Fm- ;uedan ;uedando do %Fm%Fm- ;ue ;ue vuelve vuelven n al cora3ón y entrar6an en la circulación -eneral 9hemos erdido el %FX > la biodisonibilidad ser6a el %FX. Adem4s de la v6a de los cailares san-u6neos el f4rmaco uede tomar otra ruta. Es osible ;ue la molécula ase or difusión a los cailares linf4ticos 9en ve3 de a los san-u6neos ;ue a través de los vasos linf4ticos de mayor tamaBo lle-ar4 al canal tor4cico. +el canal tor4cico asa a la vena subclavia i3;uierda y de ah6 al cora3ón lue-o al ulmón ;ue vuelve al cora3ón y va a la circulación -eneral. )i se absorbe or vía vía linf4tica se evita la "érdida la "érdida "resistémica a nivel del hígado. hígado. Esto es muy interesante ya ;ue se odr6an sinteti3ar f4rmacos unidos a moléculas -randes ara ;ue viaDen a través de esta v6a y evitar las érdidas del efecto de rimer aso or el h6-ado. 7esumen: *as érdidas resistémicas ueden ser or eliminación 9efecto de rimer aso ;ue dar4n lu-ar a metabolitos 9;ue asar4n a circulación -eneral > oDo si el metabolito es activotó,icoV o or otras causas. *os rinciales órganos metaboli#adores son el %!)M>? y el /@8A=. "artee de la dosi dosiss admin ue es Ynicamente se considera absorbida a;uella "art adminis istra trada da ue susce"tible de llegar a la biofase 9lu-a 9lu-arr de acción acción y e3ercer su acción acción 9dosis absorbible. +esde el unto de vista farmacocinético la alabra absorbida indica ;ue el f4rmaco ha lle-ado a (
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circulación -eneral. +e los 1FFm- administrados inicialmente %Fm- ser6a la dosis absorbida. 7esumen liberación>absorción: H *a liberac liberació ión n deter determi mina na la lle-ad lle-ada a del del f4rmac f4rmaco o en forma absorb absorbib ible le 9disuel 9disuelto to al lu-ar de acción. H *a absorci absorción ón determina determina la la lle-ada lle-ada del del f4rmaco f4rmaco a la la circulac circulación ión -enera -eneral.l. H Estos dos dos rocesos rocesos determi determinan nan la entrada entrada del del f4rmaco f4rmaco en el or-an or-anismo ismo.. Todos Todos los los factores ;ue influyen en estos dos rocesos van a afectar a la resuesta farmacoló-ica. .*. =istribución distribuido na ve3 ;ue el f4rmaco se encuentra en la circulación -eneral el f4rmaco es distribuido sectores del or-anismo a los cuales es caa3 de acceder incluido desde la san-re a todos los sectores del su biofase o biofase o lu-ar de acción. &enómenos ;ue ocurren a nivel del roceso de distribución: 1. 5ued 5ueden en e,is e,istitir r en la ro roia ia sansan-re re unio unione ness ese esec6 c6fifica cass del del f4rm f4rmac aco o a otro otross comuestos como: "roteínas "lasm4ticas 9el m4s imortante ara la inmensa mayor6a de f4rmacos la hemo-lobina a la ared de los eritrocitos etc. +e ah6 ;ue la concentración san-u6nea no tiene or;ué ser i-ual a la concentración lasm4tica. Es imortante indicar con con ;ué ;ué flui fluido do esta estamo moss trab trabaD aDan ando do:: sansan-re re las lasma ma suer suero o orin orina a etc. etc. ya ;ue ;ue la concentración no va a ser la misma a esar de haber administrado la misma dosis del f4rmaco. Consideraciones a tener en cuenta sobre la unión de f4rmacos a rote6nas lasm4ticas: a. *a unión es -eneralment -eneralmente e reversible 9unión tio 8an der Laals > uniones débiles. débiles. *as uniones fuertes 9tio covalentes son raras. 5uede tener una -ran -ran influ influenc encia ia en el como comorta rtamie miento nto farmac farmacodi odin4m n4mico ico y farmac farmacoci ocinét nético ico del del f4rmaco. Bnicamente es ca"a# de distribuirse el f4rmaco libre libre ya ;ue es caa3 de atravesar membranas. El lasma se comorta como almacén del f4rmaco si éste es af6n a las rote6nas del lasma 9ya ;ue estar4 unido a las rote6nas. n afinid idad ad or las "lasm4ticas tendr4 a riori f4rm f4rmac aco o ;ue ;ue no tien tiene e afin las "roteínas "lasm4ticas 9or;ue hay otros factores ;ue influyen una mayor magnitud de la distribución al haber m4s f4rmaco libre. b. 5rote6nas imlicadas en estas uniones: la albCmina 9mayoritariamente 9mayoritariamente es caa3 de interactuar con f4rmacos neutros 4cidos y también alfaDglico"roteína oteína 4cida 4cida es caa3 b4sic b4sicos os la @alfaDglico"r caa3 de desarr desarrol ollar lar union uniones es entre entre f4rmacos rincialmente de naturale3a b4sicaQ las li"o"roteínas 9;ue son de -ran tama tamaBo Bo son son caa caace cess de desa desarr rrol olla larr unio unione ness con con f4rm f4rmac acos os lio lioso solu lubl bles es -eneralmente -eneralmente b4sicos las globulinas 9alfa( beta y -amma > las 2 rimeras 9 α y β son caace caacess de desarr desarrol ollar lar unione unioness con sustan sustancia ciass endóendó-ena enass y con sustancias e,ó-enas ;ue ten-an estructuras similares a los endó-enos como los esteroid esteroidesQ esQ la γ >-lobulina tiene oca imortancia a nivel de interacciones con f4rmacosQ tiene m4s interés en las interacciones interacciones con ant6-enos. intersticial e intracelular. A este nivel e,iste 2. El f4rmaco libre asa al es"acio intersticial albG albGmi mina na 9ue 9uede den n dars darse e uniones uniones f4rmacoDalbCmi f4rmacoDalbCmina na. . =e =ent ntro ro de la lass cél célula ulass los f4rmacos f4rmacos ueden ueden desarrollar desarrollar interac interaccion ciones es con con com"onentes acuosos acuosos de la roia célula o con comonentes no acuosos 94cidos acuosos 94cidos nucléicos rote6nas. *le-a *le-a un momen momento to en el ;ue se estab establec lece e un e;uil e;uilib ibrio rio ;ue se denom denomin ina a euilibrio de distribución 9aun;ue distribución 9aun;ue no es un auténtico e;uilibrio se le denomina as6. El e;uilibrio se roduce entre lo ;ue @entra a las células y lo ;ue @vuelve a la san-re. "erfundidos *a distribución del f4rmaco ser4 m4s r4"ida a los sectores ;ue estén me3or "erfundidos
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es decir los ;ue ten-an mayor aorte san-u6neo 9los ;ue estén bien irri-ados tendr4n una mayor ma-nitud de distribución. &actores ;ue influyen en la distribución de los f4rmacos: 1. *as "ro"iedades fisicouímicas del f4rmaco 2. *a fi3ación a "roteínas lasm4ticas !. *a afinidad del f4rmaco "or f4rmaco "or los te3idos #. El flu3o sanguíneo a sanguíneo a los teDidos membranas. %. *a "ermeabilidad de las membranas. *a di-o, di-o,ina ina y al-un al-unos os antide antidere resiv sivos os tric6c tric6clilicos cos tiene tienen n -ran -ran afinid afinidad ad or las rote6 rote6na nass lasm4ticas ero también or los teDidos. )i un f4rmaco resenta mayor afinidad or los teDidos ;ue or las rote6nas del lasma la ma-nitud de la distribución ser4 a riori elevada. Con solo el dato de la afinidad al lasma no odemos saber la ma-nitud de la distribución. .. Metabolismo El metabolismo es el "roceso "or el cual cual un f4rmaco un f4rmaco es transformado en transformado en el or-anismo en otro9s com"uesto9s com"uesto9s -eneralmente m4s "olar y or tanto m4s f4cilmente e5cretable. e5cretable. fase 1 9hidrólisis E,is E,iste ten n 2 tio tioss de reac reacci cion ones es meta metabó bólilica cass en nues nuestr tro o or-a or-ani nism smo: o: fase & 9en la ;ue los o,idaciones > -eneran metabolitos menos activos ;ue el f4rmaco ori-inal y fase & 9en metabolitos formados en la fase 1 se unen a determinados comuestos del or-anismo como el endo"lasm4tico. 4cido fosfórico. Estas reacciones se roducen en el retículo endo"lasm4tico. +esde el unto de vista de la ma-nitud de la distribución s6 un f4rmaco es m4s "olar tendr4 tendr4 m4s dificultad ara atravesar membranas y or tanto la magnitud ser4 m4s "eue;a. "eue;a. &actores ;ue influyen en el metabolismo: H ené enétitico cos: s: dif difer eren enci cias as ent entre re acetiladores lentos acetiladores lentos y r4idos. edad 9uno de los factores m4s imortante se5o "atologías H &isi &isio oa atoló toló-icos: cos: edad imortantes s se5o ;ue afectan al h6-ado o a los ór-anos metaboli3adores. acel eler eran an el H E,te E,tern rnos os o ambi ambien enta tale les: s: uso uso del del taba tabaco co.. )i los los fact factor ores es e,te e,tern rnos os ac en#im4tica. )i lo enlentecen: inhibición en3im4tica. metabolismo: fenómeno de inducción de inducción en#im4tica. Cual;uier factor e,terno es o bien uno o bien otro. $ay f4rmacos ;ue inducen su roio metabolismo 9autoinducción en3im4tica .6. E5creción f4rmacos yo sus metabolitos salen *a e,creción es el "roceso "or el cual los f4rmacos metabolitos salen desde el sistema circulatorio circulatorio al e5terior e5terior del or-anismo. 5ueden e,cretarse or la saliva leche materna sistema renal 9es el rincial etc. Mecanismos de la e,creción renal 9! rocesos: H 7iltración 7iltración glomerular glomerular : las "rot "roteí eína nass no "uede "ueden n atrav atravesa esarr el glomér glomérulo ulo.. +eendendiendo de si el f4rmaco est4 o no unido a rote6nas odr4 o no atravesar el -lomérulo. H -eabsorción tubular : el f4rmaco odr6a ser reabsorbido a nivel del tGbulo renal en función de las caracter6sticas fisico;u6micas ;ue ten-a el f4rmaco 9coeficiente de rearto $ forma ioni3ada: la no ioni#ada es ca"a# de atravesar membranas. membranas. H
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&actores ;ue influyen en la e,creción renal rena l: H !nión del f4rmaco a las "roteínas lasm4ticas H 'oeficiente de re"arto del f4rmaco H 8rado de ioni#ación del f4rmaco 9$Q Ra H Edad H
G. 'inética de los "rocesos )A=ME *os rocesos *A+ME son rocesos cinéticos. El orden de un roceso es la forma en ue la cantidad o concentración de una sustancia 9f4rmaco en el caso de un roceso *A+ME influye en la velocidad a la ue se "roduce ese "roceso. "roceso. 8elocidad de un roceso cinético 9definición ara cual;uier roceso cinético incluido el *A+M *A+ME E:: es la velocidad a la ue transcurre ese "roceso "roceso 9sea cual sea or eDemlo la velocidad de absorción. *a velocidad se reresenta como la variación de la cantidad de f4rmaco 9 con resecto al tiemo 9dt y es función de una constante 9= constante 9= y y de la cantidad de f4rmaco remanente. dQ / dt = k · Q
H H H H
n
dH$dt es dH$dt es la velocidad del roceso 9eD: velocidad de absorción es la constante intr6nseca del roceso H es la cantidad de f4rmaco remanente en el lu-ar de absorción. n es el e,onente determina el orden de ese roceso.
Todos estos rocesos tienen un signo signo ero si el roceso es )A=ME )A=ME el si-no es siemre negativo. negativo. Esto si-nifica ;ue la velocidad disminuye conforme lo hace la concentración 9eD: la velocidad de absorción disminuye conforme disminuye la concentración en el lu-ar de absorción. *os rocesos *A+ME se aDustan a ! tios de cinética: 1F
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!?: es la cinética t6ica de los "rocesos %A
−dQ / dt =k · Qn [ )i n es 1 indic indica a ;ue el ord orden en del del roce roceso so es 1. *a fórm fórmul ula a ;ue nos ;ueda 9ara nJ1 indica ;ue la velocidad de absorción es roorcional a la concentración del f4rmaco en el lu-ar de absorción.
−dQ / dt =k · Q❑ [ *a velocidad del "roceso es "roceso es directamente "ro"orcional "ro"orcional a la concentración de f4rmaco remanente en remanente en el lu-ar donde se roduce éste. [ +eriva +erivando ndo la e,res e,resión ión anter anterio ior: r: −k·t
C =C 0 · e
[ ' es la concentración remanenteQ remanenteQ '2 es la concentración inicial en el tiemo FQ es la constante de velocidadQ t es el tiemo transcurrido. [ r4fic r4fica: a: si reresen reresentam tamos os concen concentra tració ción n frente frente a tiemo tiemo la ecuación ;ue satisface la -r4fica es monoe,onencial o monof4sica 9una sola e,onencia. [ Tomand Tomando o lo-aritm lo-aritmos os a los dos dos lados lados de de la ecuación ecuación:: log C =log C 0 −
k ·t · t 2.303
logaritmos decimales frente al tiemo 9lo- C [ )i re"resentamos los logaritmos decimales lineal con endiente ne-ativa 9 frente a lo- t se ve ;ue e,iste una relación lineal
−k 2.303
. [ *as unidades de la son de tiem"o de tiem"o recí"roco o recí"roco o tiemo a la menos
>1
1 9t . 'E-: es la cinética ;ue si-uen los rocesos del sistema 2. Cinética de de -=E? 'E-: *A+ME *A+ME cuando se
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*a fórmula corresondiente a la cinética de orden F ser6a:
−dC / dt = k 0 [ *a velocidad del "roceso es constante e inde"e inde"endie ndiente nte de la concent concentraci ración ón de f4rmaco remanente en el lu-ar donde transcurre este ya ;ue elevado a F es 1 y desaarece de la ecuación. [ es la consta constante nte intr6 intr6nse nseca ca de veloci velocidad dad de ese roceso. El F indica ;ue es una constante de orden cero. [ N? camb cambia ia con con la la conce concentr ntraci ación ón reman remanent ente. e. [ Ciné Cinétitica ca t6ic t6ica a ;ue ;ue si-u si-uen en los los roc roces esos os activ activos os del *A+ME cuando se satura el mecanismo actuante. [ *as unid unidad ades es de la 2 so son concentración$tiem"o 9las constantes de velocidad siemre van en minGsculas. [ r4f r4fic ica: a: si rer reres esen enta tamo moss conc concen entr trac ació ión n fren frente te a tiem tiemo o se obtie obtiene ne dire direct ctam amen ente te una una rect recta a 9no 9no hace hace falt falta a toma tomarr los los lo-aritmos. E,iste una roorción lineal entre las concentraciones y los tiemos. El conceto es ;ue en la cinética de orden 1 como la variable concentración no desaarec6a de la ecuación la reresentación -r4fica no era una recta 9la concentración var6a con el tiemo ero cuando la cinética es de orden F como la variable concentración concentración ha desaarecido 9y = no var6a con el tiemo aarece directamente una recta cuando la reresentamos. reresentamos. [ +eriv +erivan ando do la e, e,res resión ión ante anterio riorr obtene obtenemos mos:: C =C 0 −k 0 ·t
MichaelisDMenten: cinética ;ue si-uen !. Cinética de -=E? MIJT o cinética de MichaelisDMenten: los "rocesos A'TI< del sistema *A+ME
−dC V m ·C = dt K m + C [ d'$dt es la velocidad del roceso. [ ' es la concentración remanente. [ m es la velocidad m4,ima a la ;ue uede ir. [ Km es la constante de Michaelis>Menten del roceso 9es R mayGsculaQ N? es una constante de velocidad. [ )i medi medimos mos la la concen concentra tració ción n de f4rma f4rmaco co reman remanent ente ey reresentamos la concentración frente a los tiemos observamos ;ue la relación no es lineal 9tiene forma de alo de hoc=ey. [ r4f r4fic ica: a: si rer reres esen enta tamo moss los los lo-a lo-ari ritm tmos os fren frente te al tiemo obtenemos una -r4fica diferente [ Es t6ica de los rocesos activos *A+ME: la absorción or transorte activo siemre ;ue N? se sature el transortadorQ los los roces rocesos os de metabo metabolis lismo mo son activ activos os todos todos ellosQ ellosQ la e,crec e,creción ión or or secreción tubular etc. En func funció ión n de de la la rel relac ació ión n 8mRm: [ )i 'LLKm: si la conc concen entr trac ació ión n de f4rm f4rmac aco o dond donde e ocur ocurre re ese ese roc roces eso o acti activo vo del del *A+M *A+ME E es much mucho o meno menorr ;ue ;ue R m la velocidad del roceso es directamente "ro"orcional a la concentración de f4rm f4rmac aco o rema remane nent nte e en el lu-a lu-arr dond donde e trans transcu curr rre e este este 9se 9se ued uede e desreciar el valor de C ;uedando:
−dC dt
=k ' · C
H )iendo 8mRm J =\. H corresonde
a
un
roceso 12
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a"arentemente de orden uno. H )e cor corre res son onde de con con la la art arte e fina finall de la la -r4fica 9ie del alo de hoc=ey. H Esto se da ara la mayor6a de los f4rmacos a dosis teraéuticas. [ )i 'NNKm: en este caso desreciamos R m frente a C de tal manera ;ue nos ;ueda una nueva e,resión:
−dC dt
=V m
H *a vel eloc ociidad de ese roceso es constante en el tiem"o. tiem"o. 8m se asemeDa a la = F 9constante de orden cero. cero. H En la -r4fica estar6amos en las concentraciones concentraciones m4s altas 9arte suerior del alo de hoc=ey. H A concentraciones elevadas la velo veloci cida dad d del del roc roces eso o es cons consta tant nte e e inde indee end ndie ient nte e de la concentración de f4rmaco remanente en el lu-ar donde ocurre éste 9hay una relación lineal. [ )i ' O Km 9aro,imadamente i-ual a R m: H No ode odemo moss sim simlilififica carr nad nada. a. H En la -r4fica nos situamos a concentraciones concentraciones intermedias. .1. 'onclusiones H )i el roc roceso eso es es asivo asivo:: cinéti cinética ca de rim rimer er orden orden.. H )i el roces roceso o es activo activo 9ara 9ara la mayor6a mayor6a de los los f4rmaco f4rmacos s con cinéti cinética ca de Michae Michaelis> lis> Menten 9C]]R m: cinética aarente de rimer orden. H En vista vista a lo anter anterio iorr ode odemo moss afir afirma marr ;ue ;ue todo todo roce roceso so *A+ME *A+ME sea sea acti activo vo o asivo va a se-uir: o bien una cinética de rimer orden o bien una cinética de rimer orden aarente. H *a cinéti cinética ca -lobal -lobal de un roce roceso so es la suma de toda todass las cinéti cinéticas cas y no la media. media. )e calcula ara los f4rmacos ;ue tienen varios mecanismos de absorción o eliminación.. G.&. 'once"to de factor limitativo o "aso limitante *os rocesos *A+ME son interdeendientes y consecutivos. Cuando 2 rocesos *A+ME son consecutivos y el "rimero de esos "rocesos transcurre a menor velocidad ue el segundo( se dice ue el "rimer "roceso es un "aso limitante o factor limitativo del limitativo del segundo "roceso. "roceso. Es decir la velocidad del se-undo est4 condicionada or el rimero 9la constante de velocidad est4 condicionada or el rimero. E3. 1: ara 1: ara los rocesos de liberación y absorción: e,iste de"endencia estricta. estricta. )uonemos ;ue un f4rmaco se libera con una cinética de orden 1 9con una constante = * de liberación y se absorbe mediante un roceso cuya cinética es también de orden 1 9or eDemlo difusión asiva asiva y la constante de este roceso de absorción es = A. )uonemos ;ue el f4rmaco se libera a menor veloci velocidad dad ;ue ;ue la veloci velocida dad d a la ;ue ;ue el f4rmac f4rmaco o uede uede absor absorber berse se.. Como Como la veloci velocidad dad de liberación es menor menor ue ue la vel veloc ocida idad d de absorció absorción: n: =*]]= A. En estas estas circu circunst nstan ancia cias s la liberación del f4rmaco es factor es factor limitativo de su absorción y or tanto = A toma el valor de = *. *a liberación uede ser factor limitativo de la absorción ero NNCA la absorción odr4 ser factor limitante de la liberaciónVVV liberaciónVVV E3. &: &: referido a los rocesos de liberación y absorción: suonemos ;ue la cinética del roceso de liberación 9= * es de orden F y la cinética del roceso de absorción 9= A de orden 1. *a 1!
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velocidad de liberación es menor ;ue la de absorción 9= *]]= A. *a liberación del f4rmaco es factor limitativo de su absorción. 5or tanto = A toma el valor de = * y adem4s el roceso de absorción 9de orden 1 se convierte en orden F 9en el caso anterior los dos ten6an el mismo orden y no hab6a osibilidad de ;ue el orden se viera condicionado.
0. Estudio de los "rocesos A=ME *os rocesos A+ME son estudiados or la farmacocinética. *a farmacocinética estudia cuantitativamente cuantitativamente la evolución temoral de los f4rmacos en el or-anismo. or-anismo. 0.1. PHué datos son necesarios "ara hacer los estudios A=MEQ *a meDor forma de estudiar las velocidades a las ;ue transcurren los rocesos A+ME ser6a sectores del or-anismo a si-uiend si-uiendo o la evolución tem"oral del f4rmaco y metabolitos en los sectores del los ;ue accede desués de administrarlo. Esto suondr6a tomar muestras de todos esos lu-ares 9ór-anos teDidos fluidos ara conocer cu4l es la concentración de f4rmaco y metabolitos en ellos a lo lar-o del tiemo. En la r4ctica sólo es viable es viable en animales 9estudio en lasma suero san-re orina etc. hombr bree esto es inviable 9no or;ue los lu-ares de muestreo ueden ser cual;uiera. En el hom odemos biosiar el ulmón h6-ado cerebro etc. cada oco tiemo y los lugares habituales de muestreo en estud estudio ioss A+ME +ME son: son: la san sangre gre 9datos 9datos de concentra concentración ción lasm4tica: lasm4tica: sérica sérica o san-u6nea y la orina 9datos de e,creción urinaria. 0.&. P'ómo se reali#a un estudio A=MEQ 1. A "artir "artir de los datos e5"erimen e5"erimentale taless de concentración de f4rmaco en lasma 9san-re suero u orina a lo lar-o del tiemo se obtienen las corresondientes las corresondientes curvas de nivel "lasm4tico( sérico( sanguíneo o urinario urinario del f4rmaco. En animales se ueden obtener también curvas de concentración de f4rmaco en distintos teDidos. 2. A esto estoss datos datos e,e e,eri rime ment ntal ales es se les a"lican modelos matem4ticos caaces de e,licarlos e,licarlos ;ue les denominamos denominamos modelos farmacocinéticos. farmacocinéticos. !. na ve3 selecci selecciona onado do el modelo modelo m4s adecuad adecuado o se desar desarrol rollan lan sus ecuacio ecuaciones nes btiene nen n los los den "ar4metros farmacocinétic farmacocinéticos os ;ue roi roia as y se obtie denom omin inad ados os "ar4metros ;ue son son caracter6sticos ara un f4rmaco en un individuo. *os ar4metros farmacocinéticos refleDan la cinética de los rocesos A+ME. 0.*. 'once"tos de linealidad cinética y homogeneidad cinética "rocesos A+ME de un f4rmaco son de orden 1 o se o se ueden *inealidad *inealidad cinética: cuando los "rocesos A+ME considerar de orden 1 9 orden 1 a"arente a"arente a las dosis ;ue se utili3an en teraéutica decimos ;ue la cinét cinética ica ;ue si-ue si-ue ese f4rmaco f4rmaco es )I?EA). *a )I?EA). *a mayor arte de los f4rmacos si-uen una cinética cinética lineal. lineal. Esto se traduce traduce en ;ue la cinética cinética de ese f4rmaco f4rmaco es I?=E%E?=IE?TE de la =
farmayuda.tk 9.3.1. Demostración matemática de la homogeneidad cinética
)uoniendo " 9volumen en el cual el f4rmaco est4 distribuido en el lasmaQ t 9volumen en el teDidoQ H" 9cantidad de f4rmaco en el lasma y Ht 9cantidad de f4rmaco en el teDido. desa"arición del f4rmaco en "lasma ;ue es de rimer orden vendr4 *a velocidad de desa"arición del f4rmaco en el "lasma dada or la si-uiente e,resión: d Q p dt
=−k· Q p
H dH" $dt ser4 $dt ser4 la velocidad a la ;ue desaarece el f4rmaco en el lasma en un tiemo t. )i inte-ramos la e,resión matem4tica anterior anterior la ecuación ;ue la satisface es la si-uiente:
A: H H H H
−k·t
Q p=( Q ❑ p)0 · e
Es una ecuac ecuación ión monoe monoe, ,one onenci ncial. al. H" es la cantidad de f4rmaco en el lasma en cual;uier momento. RH"S2 es la cantidad de f4rmaco en el lasma en el tiemo F. es la constante intr6nseca de velocidad y t y t el el tiemo.
5ara la velocidad de desa"arición del f4rmaco en f4rmaco en el te3ido: te3ido: d Q t dt
=− k·Q t
H Ht es la cantidad remanente de f4rmaco en el teDido en cual;uier momento. H *as de desaarición del f4rmaco en el lasma y en el teDido son las mismas. Inte-rando la e,resión anterior:
":
−k·t
Q t =(Qt )0 · e
H RHtS2 es la cantidad de f4rmaco en el teDido t eDido en el momento del e;uilibrio. +ividiendo las e,resiones " 9 t entre A 9 se obtiene un cociente ;ue es constante. Qt ¿ 0
¿
Q p ¿0
¿ ¿ ¿
Qt =¿ Q p
7eordenando la e,resión anterior: Q t ¿ 0
¿
Q p ¿0
¿ ¿ ¿
Qt
¿
+ividiendo entre t 9volumen en el cual se encuentra el f4rmaco distribuido en ese teDido y " 9volumen en el cual se encuentra el f4rmaco distribuido en el lasma transformamos las cantidades en concentraciones concentraciones C:
1%
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C t ¿0
¿ C p ¿0 ¿ ¿ ¿ C t
¿
7eordenando la e,resión anterior:
C t ¿0
¿ C p ¿0 ¿ ¿ ¿ C t =¿ C p
concentrac tración ión ;ue *a concen ;ue e,is e,iste te en un te3ido concre concreto to en un determ determina inado do insta instante nte es "ro"orcional a la concentración concentración ;ue e,iste en "lasma en "lasma en ese mismo momento 9situación de e;uilibrio. C t =cte·C p
Esto Esto se trad traduc uce e en ;ue cualuier cambio en el "lasma se refle3a en el te3ido. te3ido. )i la concentración en lasma disminuye un !%X en el teDido también disminuir4 un !%X. C p ¿ 0 C t ¿ 0= cte· ¿
¿
0.. 'onstrucción de curvas en los estudios A=ME El tio de curva deende del tio de f4rmaco de la v6a de administración... administración... 8amos mos a estu estudi diar ar & ti"os de f4rmac f4rmacos os atendi atendiend endo o a su distrib distribució ución n: los ;ue N? resentan din4mica de distribución y los ;ue resentan din4mica de distribución. 1. )i un f4rmaco f4rmaco se distribuy distribuye e r4idament r4idamente e a todos los sectores sectores del del or-anismo or-anismo a los distribución. cuales es caa3 de acceder decimos ;ue ? "resenta din4mica de distribución. El euilibrio de distribución 9homo-eneidad 9homo-eneidad cinética cinética se alcan3a a tiem"o 2 9de manera inmediata > la homo-eneidad cinética e,iste desde el rinciio rinciio de tal manera ;ue la constante de distribución ara todos los lu-ares donde uede acceder y la constante de retorno al lasma tienen un valor tan -rande ;ue no las odemos caracteri3ar 9es infinito. *a cons consec ecuc ució ión n del del e;ui e;uililibr brio io de dist distri ribu buci ción ón si-n si-nifific ica a la e,is e,iste tenc ncia ia de homo-eneidad homo-eneidad cinética en ese sistema y or tanto la eliminación del f4rmaco de todos los lu-ares en los ;ue se encuentra est4 re-ida or la misma constante de velocidad. 2. *os *os f4r f4rma maco coss ;ue ;ue "resentan din4mica de distribución son distribución son a;uellos ;ue una ve3 en la circulaci circulación ón -eneral -eneral se distribuy distribuyen en r4idame r4idamente nte 9de forma instant4n instant4nea ea a ciertos ciertos sectores sectores del or-anismo or-anismo 9los meDores erfundidos erfundidos ero se distribuy distribuyen en de manera manera m4s lenta a otros sectores 9eor erfundidos. erfundidos. El e;uilibrio de distribución de ese sistema 9lasma san-re y resto de los sectores no es a tiem"o instant4neo 9como instant4neo 9como en los ;ue no resentan din4mica de distribución. Tarda un tiemo en alcan3arse y las constantes de los rocesos de distribución y de retorno se ueden caracteri3ar ya ;ue son finitas. &4rmaco ;ue ? "resenta din4mica de distribución. distribución. )e-Gn el tio de administración: 1'
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H Intr Intra avasc vascul ula ar 9int 9intra rave veno nosa sa es la m4s m4s util tili3ada 3ada: se intr intro oduce duce el f4rm f4rmac aco o directamente en el torrente circulatorio. No e,iste roceso de absorción y la distribución no se uede cuantificar or;ue es infinita. 5or lo tanto las curvas de nivel lasm4tico 9c.n. refle refle3a 3an n la eliminación. eliminación. +e todos los rocesos A+ME solo odremos estudiar los de metabolismo y e,creción 9eliminación 9eliminación en conDunto aun;ue en las curvas no distinguimos ;ué arte es e5creción y ;ué arte metabolismo. metabolismo. H E,trav E,travasc ascul ular ar 9oral 9oral subcut subcut4ne 4nea. a. <í ;ue e,iste absorción ero la distribución no se uede caracteri3ar or;ue es infinita. 5or lo tanto las curvas refle3an la absorción y la eliminación 9metabolismoZe,creción. 9metabolismoZe,creción. ?bservar como a;u6 sí ;ue se uede distinguir uede distinguir los dos rocesos absorción$eliminación rocesos absorción$eliminación:: la rimera arte de la -r4fica se corresonde con la absorción 9la concentración aumenta mientras ;ue la se-unda arte corresonde a la eliminación 9la concentración disminuye. &4rmaco ;ue "resenta din4mica de distribución. distribución. )e-Gn el tio t io de administración: H Intravascular. ?o e,iste absorción. absorción. *a * as curvas nos ermi ermitir tir4n 4n estud estudia iarr la dis"osición 9distribución metabolismo y e,creción aun;ue no odemos distin-uir entre los diferentes rocesos. )e observa el roceso -eneral de disosición. H E,travascular: sí ;ue e,ist e,iste e absorció absorción n y tamb tambié ién n la dis"os dis"osició ición n 9distribución Z metabolismo Z e,creción. 9.4.1. Perfil de curvas de nivel plasmático: administración intravascular
E,isten dos v6as de administración: e,travenosa e intravenosa. *a intravenosa a su ve3 se divide en dos: r4ida 9bolus intravenoso y la infusión endovenosa 9con bolsa -otero > velocidad constante. 9ver -r4ficas en adi &4rmacos ;ue N? resentan din4mica de distribución: a. )i adminis administra tramos mos el f4rmac f4rmaco o or una v6a de adminis administra tració ción n intrav intraven enosa osa r4ida r4ida 9bolus intravenoso. b. )i administramos el f4rmaco or erfusión intravenosa intravenosa 9velocidad constante. T es el tiemo de infusión 9una ve3 ;ue cesa la incororación del f4rmaco. &4rmacos ;ue resentan din4mica de distribución: a. "olus "olus intravenoso intravenoso 9r4ida 9r4ida. . 7eresenta 7eresentando ndo concentra concentración ción frente frente a tiemo 9curva 9curva multie,onencial. )i reresentamos lo-C frente a tiemo inicialmente e,iste una relación no lineal y lue-o a artir de un cierto valor de tiemo se establece una relación lineal. b. 5erfusión 5erfusión intraven intravenosa osa 9velocid 9velocidad ad constante constante.. El erfil erfil es aarentemen aarentemente te idéntico idéntico a los f4rmacos ;ue no resentan din4mica de distribución. *as diferencias se observan al reresentar los lo-aritmos. )i reresentamos lo-C frente a tiemo desués de cesar todav6a si-ue una relación no lineal. 9.4.. Perfil de curvas de nivel plasmático: administración e!travascular
&4rmacos ;ue N? resentan din4mica de distribución: a. "olus "olus intravenos intravenoso o 9r4ida. 9r4ida. *a reresent reresentació ación n de concentraci concentración ón frente frente al tiemo es multie,onencial. b. 5erfusión 5erfusión intraven intravenosa osa 9velocida 9velocidad d constante. constante. *a reresentaci reresentación ón de los lo-aritm lo-aritmos os frente al tiemo es bie,onencial o bif4sica 9al rinciio es e,onencial ero lue-o hay linealidad. &4rmacos ;ue resentan din4mica de distribución: a. "olus "olus intravenos intravenoso o 9r4ida. 9r4ida. *a reresent reresentació ación n de concentraci concentración ón frente frente al tiemo es multie,onencial multie,onencial 9similar a los ;ue no resentan din4mica de distribución. b. 5erfu 5erfusió sión n intra intraven venosa osa 9veloci 9velocidad dad consta constante nte. . *a reresentación de los lo-aritmos frente al tiemo: oco desués del m4,imo se roduce una relación lineal. )i rolon-amos rolon-amos el tramo recto hasta cortar con el eDe de ordenadas aarece una @Doroba or encima de 1(
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ese tramo 9esto es lo ;ue lo diferencia con los ;ue no resentan din4mica de distribución. Ambos f4rmacos( tanto los ;ue resentan din4mica de distribución como los ;ue no se distribuyen( "ero las características de distribución son diferentes. *os f4rmacos ;ue "resentan din4mica de distribución distribución NECE)A7IAMENTE resentar4n caracter6sticas de un modelo ;ue ser4 multicom"artimental 9dos o m4s comartimentos comartimentos uesto ;ue el conceto de din4mica de distribución imlica ;ue el f4rmaco no se distribuya de forma instant4nea a todos los sectores y esto ocurre )IEM57E ;ue el f4rmaco sea de dos o m4s coma comarti rtimen mentos tos es decir decir multic multicom omart artim iment ental. al. En este este caso caso @todo @todoss los sector sectores es ser4n ser4n el comartimento central y el resto de comartimentos ;ue ser4n los denominados eriféricos y su nGmero nGmero deen deende de del model modelo o a estudi estudiar ar 9bicom 9bicoma arti rtimen mental tal^1 ^1 comar comartim timent ento o erifé eriféric rico o tricomar tricomartime timental ntal^2 ^2 comarti comartimento mentoss eriféri eriféricos cos.. Al haber haber varios varios sectores sectores el e;uilib e;uilibrio rio de distribución se alcan3ar4 a tiemo F en el comartimento central ero no en el comartimento eriférico uesto ;ue ara ;ue el f4rmaco lle-ue al comartimento eriférico tendr4 ;ue asar or el central y eso cuesta un tiemo t ;ue es siemre mayor ;ue F. 5or otro lado si el f4rmaco f4rmaco ? "resenta din4mica de distribución distribución NECE)A7IAMENTE monocom"artimental uesto ;ue el hecho de resentar4 caracter6sticas de un modelo ;ue ser4 monocom"artimental ;ue N? haya din4mica de distribución imlica ;ue el f4rmaco se distribuye de forma instant4nea a todos los sectores desde el momento en ;ue se administra y esto ocurre )IEM57E ;ue el f4rmaco sea monocomartimental. En este caso @todos los sectores es Gnicamente uno or;ue el f4rmaco es monocomartimental y or eso se alcan3a el e;uilibrio instant4neamente or;ue sólo hay un comartimento ;ue abastecer.
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TEMA &: Métodos de an4lisis farmacocinético de los datos e5"erimentales Estudi Estudiamo amoss ! tios tios de modelo modelos: s: modelo modeloss coma comarti rtimen mental tales es 9el m4s usado usado modelo modeloss fisioló-icos y momentos estad6sticos 9an4lisis modelo indeendiente.
1. Modelos farmacocinéticos com"artimentales com"artimentales E,isten modelos farmacocinéticos comartimentales lineales y no lineales 9sólo estudiamos los lineales. El an4lisis comartimental es el m4s usado 9cl4sico. )uone ;ue el or-anismo est4 constituido or una serie de comartimentos or donde un f 4rmaco entra y sale. El or-anismo uede considerarse como un sistema de mGltiles comartimentos tal es as6 ;ue cada célula uede considerarse como un comartimento. )in embar-o no es viable estudiar el f4rmaco en todos los comartimentos. 5or eso este modelo considera al or-anismo como un solo comartimento 9aun;ue es amliable a 2 ! o # comartimentos. )imlifica el sistema siendo m4s f4cil de estudiar y caracteri3ar. *ó-icamente a menor nGmero de comartimentos m4s f4cil es de estudiar. En la r4ctica la inmensa mayor6a de los f4rmacos se ueden e,licar con modelos de un comartimento 9monocomartimental aun;ue a veces hace falta m4s. Estos comartimentos est4n @abiertos 9el f4rmaco entra y sale del comartimento. El modelo monocom"arti monocom"artimental mental suone ;ue una ve3 ;ue el f4rmaco se encuentra en la circulación -eneral se distribuye de manera instant4nea a todos los sectores a los cuales es caa3 de acceder or tanto la homo-eneidad cinética o e;uilibrio de distribución se alcan3a a tiemo F. Este modelo se corresonde con la cinética de los ;ue no resentan din4mica de distribución. El f4rmaco uede entrar al comartimento mediante una administración intravascular o e,travascular y uede salir or eliminación eliminación 9metabolismo yo e,creción. e,creción. El mode modelo lo bico bicom" m"ar arti time ment ntal al su suone ;ue el oror-anismo ismo est4 st4 divi dividi did do en dos dos comartimentos: uno central y otro eriférico. )uone ;ue el f4rmaco una ve3 ;ue se encuentra en circulación -eneral se distribuye de forma instant4nea a ciertos sectores del or-anismo 9los meDor irri-ados y se distribuye de forma m4s lenta a otros sectores del or-anismo 9-eneralmente eor erfundidos. Al-unas consideraciones sobre el bicomartimental: H *os sectore sectoress a los cuales cuales es caa3 caa3 de de distribui distribuirse rse r4ida r4idamente mente se se en-loban en-loban en en un comartimento ;ue se denomina comartimento central. H *os sectore sectoress a los cuale cualess es caa3 caa3 de distrib distribuirse uirse lentamen lentamente te se en-lob en-loban an en uno uno 9bicomartimental 9bicomartimental dos 9tricomartimental 9tricomartimental o tres comartimentos eriféricos. H Este modelo modelo no no suone suone ;ue el el e;uilibr e;uilibrio io se alcan3 alcan3a a de forma forma instant4 instant4nea nea y e,lic e,lica a la cinética de muchos f4rmacos. H *a entrada entrada del f4rmac f4rmaco o uede ser or v6a intrava intravascu scular lar o e,trav e,travasc ascul ular ar 9record 9recordar ar ;ue la intravascular no lleva absorción mientras ;ue la e,travascular s6. H *a elimina eliminación ción del del f4rmaco f4rmaco se roduc roduce e desde el el comartime comartimento nto central central or;ue or;ue los los ór-anos biotransformadores son el h6-ado riBón etc. son ór-anos muy bien irri-ados y or ello se encuentran en el comartimento central 9esto es lo t6ico H 5odr 5odr6a 6a ocur ocurri rirr ;ue ;ue el f4rm f4rmac aco o se elim elimin inar ara a desd desde e los los com comar artitime ment ntos os cent centra rall y eriférico. H ?tro ?tro mode modelo lo odr odr6a 6a ser ser ;ue ;ue la elim elimin inac ació ión n sea sea e,cl e,clus usiv iva a del del com comar artitime ment nto o eriférico. características de No son las características de irri-ación 9meDor o eor erfundido las ;ue determinan el comartim comartimento ento de un ór-ano ór-ano u otro otro sino ;ue las ue determinan el com"artimento son las caracter6sticas del "ro"io f4rmaco. f4rmaco. 1/
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El cereb cerebro ro est4 est4 muy bien bien irriirri-ado ado ero ero la barrer barrera a hemato hematoenc encef4 ef4lic lica a sólo sólo deDa deDa asar asar f4rmacos liosolubles. uien confiere las caracter6sticas de uno dos o tres comartimentos al or-anismo es el roio f4rmaco y no el cerebro. El modelo tricom"artimen tricom"artimental tal suone un comartimento central y 2 eriféricos 9rofundo y suerficial. El e;uilibrio tarda en alcan3arse m4s ;ue un modelo bicomartimental.
&. Modelos farmacocinéticos fisiológicos *os modelos anteriores nos ermiten conocer la evolución temoral del f4rmaco en san-re suero u orina ero no nos ermiten estudiar la concentración del f4rmaco en cada arte del sectores a or-anismo. Este modelo s6 ;ue ermite estudiar la concentración en los diferentes sectores a los cuales es caa3 de acceder. H *o ;ue se lantea tea en estos modelos es definir los sectores ;ue ;ueremos ;ueremos estudiar. masas. A estas ecuaciones se incororan H )e em emlean ecuaciones de balance de masas. "ar4metros anatómicos y fisiológicos 9eso fisiológicos 9eso del ór-ano aorte san-u6neo. H *a e5tra"olación de los an4lisis de animales a hombres se uede hacer en este tio de modelo. costos osos os de hacer el lanteamiento es sencillo ero H Estos mo modelos so son m4s m4s cost reuiere una validación. validación.
*. An4lisis mediante momento estadístico H Tambié mbién n deno denomi mina nado do an4l an4lis isis is mode modelo lo inde indee end ndie ient nte. e. No hay hay ecua ecuaci cion ones es y la información ;ue nos roorciona es limitada. limitada. determinar nar cierto farmacocinéticoss como el H )e ba basa Gn Gnicamente en determi ciertoss valores farmacocinético 4rea ba3o la curva curva de niveles lasm4ticos 9séricos san-u6neos o los ;ue se estén reresentando. H E,iste E,iste una relac relación ión entre entre la concen concentra tració ción n del f4rmaco f4rmaco en orina orina y en lasma lasma or eso odemos reali3ar estudios con orina. na ve3 ;ue tenemos seleccionado el modelo adecuado desarrollamos las ecuaciones roias de ese modelo y obtendremos unos ar4metros ;ue refleDan la cinética del roceso a estudiar.
. %ar4metros farmacocinéticos f4rmaco y son los ar4metros *os ar4metro ar4metross farmacoc farmacocinéti inéticos cos son característicos del f4rmaco y ;ue refle3an la cinética de cinética de los rocesos *A+ME. ? se modifican con la dosis dosis 9suoniendo farmacocinética farmacocinética lineal. $ay dos tios: rimarios y secundarios. .1. %rimarios o b4sicos )on a;uello a;uelloss ;ue de"enden de las variables fisiológicas ue afectan al "roceso ue re"resenta y N? se modi ese ese ar4 ar4me metr tro o re"resenta modififica ca m4s m4s ;ue ;ue con con esas esas vari variab able les. s. )e modi modififica ca Gnicamen Gnicamente te cuando cuando se modifican modifican las caracter6s caracter6sticas ticas del roceso roceso A+ME ;ue reresen reresenta. ta. N? deenden de otros ar4metros rimarios. %roceso a estudiar Absorción
%ar4metros "rimarios asociados 7 y a En función de si estudiamos la velocidad a la ;ue lle-a a la circulación -eneral -eneral 2F
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o sistémica: a J constante de velocidad de absorción. )i estamos estudiando la ma-nitud de esa absorción el ar4metro usado es 7 ;ue es la fracción de dosis ;ue lle-a inalterada. +istribución
9volumen de distribución > mide la ma-nitud de la distribución.
Metabolismo
'lm 9Clh Cl etc. Cl es aclaramiento 9m es metabólico h es h6-ado es ulmón... ulmón... El aclarami aclaramiento ento metabólic metabólico o 9Clm es un ar4m ar4metr etro o sumat sumatori orio: o: sumatorio del aclaramiento ;ue se roduce en el h6-ado en el ulmón y en todos los sectores donde e,ista aclaramiento.
E,creción
'le5 9Clr Clb etc. Es también el aclaramiento ero a;u6 es aclaramiento de e,creción 9r es renal b es biliar....
Elimi limina nacción ión
Nosotr sotro os va vamos a cara caraccteri teri3a 3arr el el roce roceso so -lob -loba al de meta metab bolism lismo o y e,cre creció ción 9eliminación. 9eliminación. El ar4metro ;ue reresenta el metabolismo y la e,creción es 'l 9sin nin-una letra adicional > reresenta el aclaramiento total.
5ar4metros rimarios ;ue afectan a la distribución y e,creción del f4rmaco: volumen de distribución y aclaramiento total. re"resentativo de la distribución distribución 1. El volu volume men n de distr distrib ibuc ució ión n 98 es el ar4metro re"resentativo del f4rmaco en el or-anismo. a. )uo )uone nemo moss ;ue ;ue un f4rmac f4rmaco o llelle-a a a la circu circula laci ción ón -ener -eneral al y se distribuye a distintos sectores del or-anismo 9T 1 T2 T!... Tn donde T J teDido y retorna de modo ;ue se alcan3a el e;uilibrio de distribución en el sistema 9N? si-nifica ;ue la concentración sea la misma en todos los sectores sino ;ue se elimina con la misma constante de velocidad. b. es la cantid cantidad ad de f4rma f4rmaco co en cada cada uno uno de los secto sectores res 91 2 !... n es la cantidad de f4rmaco en el lasma. or tanto ser4 i-ual a la cantidad total de f4rmaco en el or-anismo y suone el sumatorio de todas las .
J Z 1 Z 2 Z ! Z _ n c. 8 es el volum volumen en de cada cada uno uno de los los sectores sectores y se reresenta reresenta como 81 82 8!... 8n 98 es el volumen en el lasma. d. )i dividimo dividimoss las cantida cantidades des 9 entre entre los volGme volGmenes nes 98 obtene obtenemos mos las concentraciones: concentraciones: ❑
❑
❑
Q Q Q Qp =C 1 =C 1 2 =C 2 ... n =C n Vp V 1 V 2 V n
9' sin nin-una letra adicional reresenta la concentración en lasma e. +es eseDa eDando ndo : : Q p=C·V C· V p Q1=C· V 1 Q 2=C· V 2 ... Qn=C·V C· V n
f. tot total al ser4 ser4 el suma sumato tori rio o de de Z 1 Z 2 Z ! _ Z n Q=Q p + Q1 + Q2 + Q n=( C·V C· V p )+( C·V C· V 1)+( C· V 2) ...+( C·V C· V n )
-. +e man manera era -enera -enerall decim decimos os ;ue: ;ue: C t
= cte
C
9Ct J concentración en un teDido h. Esta constante en realidad es un coeficiente de re"arto. re"arto. E,isten varios: or eDemlo entre el h6-ado y el lasma entre un teDido y el lasma etc. Cuando el coeficiente de rearto es la unidad la concentración es la misma en los dos lados donde se rearte 9lasma e h6-ado lasma y teDidos etc. El coeficiente 21
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de rearto rearto se reresenta como R 9la hace referencia al lasma y searado or una una coma coma se rer reres esen enta ta el se-u se-und ndo o teDi teDido do dond donde e se rea reart rte. e. ED: ED: R t es el coeficiente de rearto entre el lasma y un teDido C t
= K p ,t
C
i. Alica Alicando ndo el el coefic coeficien iente te ara ara los los diferen diferentes tes secto sectores res:: C t
= K p , 1 9entre el lasma y el sector uno
C C t
= K p , 2 9entre el lasma y el sector dos
C C t
= K p , n 9entre el lasma y @n sectores
C
D.
+eseDando +eseDando C1 C2 Cn resectivamente: C 1 =C· K p , 1 C 2 =C· K p , 2 C n=C· K p , n
=. )ust )ustitituy uyen endo do en la fórmula la fórmula del unto @f 9del @f 9del -uión de estos auntes C C1 C2 Cn or los corresondiente corresondiente valores de C del unto del unto @D: @D:
+[ ( C· K p ,n ) · V n ] Q=( C·V C· V p )+[( C· K p , 1 ) · V 1 ]+[( C· K p , 2 ) · V 2 ] ... +[( l. )aca )acamo moss fac facto torr com comGn Gn C:
)+ ( K p p , 2 · V 2 )... +( K p p , n · V n)] Q=C· [( V p p )+( K p p , 1 · V 1)+( m. Todo Todo lo ;ue se encuentra encuentra dentro del corchet corchete e es una constante constante or tanto: Q=C· [ cte ]
n. Esta Esta cons consta tant nte e es lo ;ue ;ue llam llamam amos os volu volume men n de dist distri ribu buci ción ón.. +eseDando +eseDando la constante: Q = cte C
9las unidades de la constante ueden variar o. Este volum volumen en de distribu distribución ción se define define de de dos forma formas: s: i. &arm &armac acoc ocin inét étic ica: a: el volu volume men n de dist distri ribu buci ción ón es la constante de "ro"orcionalidad entre la cantidad cantidad de f4rmaco f4rmaco e5istente en el organismo y la concentración "lasm4tica de "lasm4tica de ese f4rmaco cuando se alcan#a el euilibrio de distribución o distribución o cuando el sistema alcan3a la homo-eneidad homo-eneidad cinética 9el volumen de distribución imlica un e;uilibrio. ii. &isio &isiolóló-ica ica:: el volumen volumen de distrib distribuci ución ón rerese reresenta nta el volumen hídrico 9de lasma lasma san-re san-re etc. etc. en el ue sería necesario disolver la cantidad de f4rmaco f4rmaco resente en el or-anism or-anismo o cuando se alcan#a el euilibrio de distribución( "ara conseguir una concentración igual a la ue e5iste en el "lasma. "lasma. . 7eal 7ealme ment nte e este este volu volume men n es un volumen a"arente de distribución or;ue muchas veces no se corresonde con el volumen h6drico 9lasma san-re... norm normal al del del or-a or-ani nism smo. o. 9El 9El volu volume men n de dist distri ribu buci ción ón ued uede e ser ser !FF !FF * ero ero evid eviden ente teme ment nte e no hay hay !FF !FF * en nues nuestr tro o or-a or-ani nism smo o or or eso eso deci decimo moss ;ue ;ue reresenta una ma-nitud de distribución. distribución. V =V p + V T ·
f u f uT
;. *a e,resi e,resión ón anterio anteriorr reres reresent enta a los factore factoress ;ue condic condicio ionan nan el volumen de distribución. 8emos 8emos ;ue no solo deende de la afinidad a las rote6nas sino también de otras cosas como la afinidad del f4rmaco a los teDidos. )i un 22
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f4rmaco resenta -ran afinidad or las rote6nas del lasma habr4 oco f4rmaco libre caa3 de disolverse y a riori la ma-nitud de distribución ser4 e;ueBa. 98 es el volumen aarente de distribución 8 es el volumen ;ue ocua en el lasma 8 T es el volu volume men n ;ue ;ue ocu ocua a en los los dist distin into toss sect sector ores es a los los ;ue ;ue es caa caa33 de distribuirse f u es la fracción libre en lasma a la ;ue es caa3 de distribuirse f uT es la fracción libre de f4rmaco en los teDidos. )i un f4rmaco est4 muy unido a teDido ;uiere decir ;ue f uT e;ueBo o y or tanto el volum volumen en de distri distribuc bución ión uT es muy e;ueB aumento. r. n f4 f4rmaco ;u ;ue se une mucho a "roteínas lasm4ticas "roteínas lasm4ticas tendr4 un f un f u ba3o 9hay ba3o 9hay oco f4rmaco libre en lasma or;ue est4 unido a rote6nas y or consi-uiente un volumen aarente aarente de distribu distribución ción menor . 5or el contrario si se une mucho a teDido tendr4 un f uT uT baDo y el volumen aarente de distribución aumentar4. s. EDem EDeml lo: o: admi admini nist stra ramo moss dos dos f4rm f4rmac acos os con con la mism misma a cant cantid idad ad 91FFFm-. )uonemos ;ue ambos f4rmacos lle-an a la circulación -eneral se distribuyen y se alcan3a la homo-eneidad cinética. En este momento vemos ;ue en el lasma ara el rimer f4rmaco 9A de esos mil iniciales se encuentran 1FFm- y /FFm- en el teDido. 5ara el f4rmaco " hay 1Fm- en lasma y //Fm- en los teDidos. El volumen lasm4tico son !* ara ambos 98J!* la concentración lasm4tica es de !! m-* ara el A y !.! m-* ara ". El volumen aarente ser4 de !F * ara el rimer f4rmaco y !FF * ara el se-undo. Con esto vemos ;ue adminis administra trando ndo la misma misma cantida cantidad( d( tienen tienen diferen diferente te volumen volumen a"arent a"arentee de distribución. distribución. Este fenómeno lo e,lica la fórmula del unto @: cuanto mayor es el cociente f uf uT uT mayor ser4 el volumen aarente de distribución. re"resen enta ta la el elim imina inació ción n del f4rmac 2. El aclaramiento total 9Cl re"res f4rmaco o 9se uede uede determinar con curvas de nivel lasm4tico. Cl =
dQ / dt C
a. El volume volumen n no est4 est4 en función función del aclara aclarami mient ento o uesto uesto ;ue ambos ambos son ar4metros rimarios y sólo se modifican si lo hacen las caracter6sticas de las variables fisioló-icas fisioló-icas ;ue afectan al roceso. cocien ente te entr entree la ve velo loci cida dad d de b. El aclaramiento suone el coci eliminación del eliminación del f4rmaco del or-anismo 9ddt y 9ddt y la concentración en "lasma 9C en todo momento 9es constante en el tiemo t iemo.. c. El acl aclara aramien miento to N? imli lica un con conce ceto de e;u e;uili ilibri brio y N? reresenta una cantidad de f4rmaco ;ue se elimina del or-anismo. d. +esd +esde e el unt unto o de vist vista a farm farmac acoc ocin inét étic ico o de form forma a -ene -enera rall nos nos referimos al aclaramiento lasm4tico 9aun;ue también uede ser san-u6neo. e. +esde +esde el unto de vista fisioló fisioló-ic -ico o el aclara aclaramie miento nto reres reresent enta a el de"urado o 9limiad volumen de "lasma ;ue es de"urad 9limiado o de f4rmaco f4rmaco en la unidad de tiem"o tiem"o a su "aso "or los órganos eliminadores del or-anismo. f. El aclara aclaramie miento nto total total es el debid debido o al sumator sumatorio io de los aclar aclarami amient entos os de todos los ór-anos eliminadores: Cl =Clr + Clh + Cl b + Cl p ... 9renal he4tico biliar biliar lasm4tico... -. )i un f4rmaco f4rmaco se e,cre e,creta ta Gnicame Gnicamente nte or el h6-ad h6-ado o el aclaram aclaramient iento o total es i-ual al aclaramiento aclaramiento he4tico. 9ClJCl h h. 5or 5or conv conven enie ienc ncia ia al acla aclara rami mien ento to ;ue ;ue se real reali3 i3a a or or v6as v6as e,tr e,tra> a> renales se le denomina aclaramiento e,tra>renal 9reresentado or Cl ,. 5or tanto tanto el aclaramiento total ser4 el aclaramiento renal m4s el e,tra>renal 9ClJ Cl r Z Cl ,. El hecho de ;ue se en-loben muchos aclaramientos e,tra>renales en uno solo 9Cl , no 2!
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;uiere decir ;ue sea m4s imortante ;ue el aclaramiento renal. i. Cuando Cuando concre concretamo tamoss un ór-ano ór-ano la la velocid velocidad ad de eliminac eliminación ión es es la de ese ór-ano. D. !nidades del aclaramiento: caacidadtiemo 9*h *min.... A veces también se utili3a caacidadtiemo or unidad de eso 9*h=-. .&.
−dQ dt
a. *as *as uni unida dade dess ser ser4n 4n::
= k·Q
1 o t>1 9tiemo rec6roco t
b. En teor6a teor6a el valor valor de = ara los rinci rincii ios os activos activos ;ue ;ue conocemo conocemos s uede oscilar entre F e infinito. )i es F: no se eliminaQ si es infinito: nada m4s entrar al or-an or-anism ismo o se elimin elimina a 9de forma forma insta instant4 nt4nea nea. . *a inmen inmensa sa mayor6 mayor6a a de las constantes de velocidad de los 5A oscilan entre estos dos valores. En la r4ctica se eliminan entre F.F1 h >1 y ! h>1 9el rimero es de eliminación lenta y el se-undo de eliminación r4ida. 2. )emivida )emivida bioló bioló-ica -ica o semivi semivida da de elimin eliminación ación 9t`: 9t`: reres reresenta enta el tiem"o necesario ;ue ;ue tiene tiene ;ue ;ue transc transcurr urrir ir "ara ue cualuier concentración "lasm4tica "lasm4tica 9a cual;uier mitad. Tiene unidades de tiemo real: minutos tiemo de un f4rmaco se redu#ca a la mitad. horas d6as... -elación entre y t *a velocidad de eliminación de un f4rmaco en un or-anismo es
−dQ dt
= k·Q . )i dividimos
entre 8 a los dos lados de la e,resión obtendremos la concentración lasm4tica del f4rmaco
−dQ dt·V
= k·
Q . V
)iendo 8 la concentración 9C:
−dC dt
=k·C .
Inte-rando esta e,resión diferencial obtenemos obtenemos una ecuación monoe,onencial: C J C Fe>=t Tomando lo-aritmos a ambos lados se transforma en la ecuación de una recta: ln C J ln CF > =t. )i ;ueremos ;ue C ase a C2 9;ue la concentración se redu3ca a su mitad tendr4 ;ue transcurrir una semivida bioló-ica 9t Z t`: ln
C = ln C 0−k· ( t + t ½ ½ ) . 2
Alicando la roiedad del cociente de un lo-aritmo 9diferencia de términos y multilicando multilicando )−(k·t ½ ½) = or el aréntesis ;ueda: lnC − ln 2 =ln C 0 −( k·t )−( 7estamos lnCJlnCF>=t >=t menos menos lnC>ln2JlnC lnC>ln2JlnC F>9=t>9=t`:
)+ ( k·t ½ ½) lnC −lnC + ln 2 =ln C 0 −k·t −lnC 0 +( k·t )+( ln 2= k·t ½ k·t ½
→ k =
⇒ ln 2= k·t ½
ln 2 ln2 ln 2 → t ½ = t ½ k
El ln 2 es un valor constante 9no va a cambiar de modo ;ue las Gnicas variables ser4n = y t`. )u relación es inversa es decir si la semivida del f4rmaco aumenta la constante de 2#
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eliminación eliminación disminuye 9se elimina m4s lento:
½= ↑t ½
ln 2 ↓ k
5ara los valores de = F.F1h >1 y !h>1 la semivida es (Fh y F.2h 9resectivamente. Es m4s f4cil observar la semivida 9las unidades son en tiemo real ;ue la constante de eliminación 9las unidades son en tiemo invertido o rec6roco. Cuanto mayor es la = m4s r4idamente se elimina un f4rmaco: si = es !h >1 y calculamos su semivida: F.2h vemos ;ue en F.2h la concentración inicial del f4rmaco se habr4 reducido a su mitad 9F.2 horas es muy oco tiemo or eso se elimina r4idamente. .*. -elación entre "ar4metros "rimarios y secundarios 5arti 5artien endo do de la fórm fórmul ula a del del acla aclara rami mien ento to:: dQ =Cl·C . dt dQ =k·Q 7ecordando la fórmula: fórmula : dt
Cl =
dQ / dt . )e rees reescr crib ibe e la e,r e,res esió ión n C
9deseDamos ddt:
9obviamos el si-no ne-ativo. Tenemos 2 ecuaciones en
los ;ue los 2 rimeros miembros son i-uales 9ddt or tanto las i-ualamos i-ualamos obteniendo: k·Q =Cl·C→k =Cl·
C Q
)iendo C el volumen aarente a la menos uno 9el volumen nos va a ;uedar abaDo dividiendo: 1 C Q V = → = or ello: ello: C V Q
k =
Cl V
5or tanto la constante se va a modificar si se modifica el aclaramiento aclaramiento yo el volumen. *a e,resión emleada es: Cl =k·V 9siemre conocemos el valor de = y otro valor ;ue uede ser el del aclaramiento o el del volumen )ustituyendo los valores de = 9 k =Cl / V en esta ecuación: relación ;ue e,iste entre t` y los ar4metros rimarios:
t ½ =
t ½ =
ln 2 k
obtenemos la
ln 2 · V Cl
6. a alores lores farmacocinéticos *os *os valo valore ress farm farmac acoc ocin inét étic icos os N? son son ar4 ar4me metr tros os son son todo todoss a;ue a;uellllos os valo valore ress de concentración concentración 9concentración a tiemo cero cual;uier concentración lasm4tica... y el 4rea ba3o la curva 9;ue curva 9;ue en el fondo también es un valor de concentración.
2%
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TEMA *: An4lisis An4lisis mediante modelos com"artimentales lineales Estudiamos Gnicamente dos: el monocomartimental 9e,lica la cinética de unos ocos f4rmacos y el modelo bicomartimental 9;ue e,lica la cinética de la mayor6a de los f4rmacos. 5asados los dos comartimentos 9tricomartimental el estudio se comlica bastante. 8eremos administración administración en dosis Gnicas ara los dos modelos 9teniendo en cuenta ;ue los f4rmacos si-uen siemre una cinética lineal: 1. Mode Modelo lo mono monoco com mar artitime ment ntal al:: bolu boluss intra intrave veno nosa sa 9niv 9nivel el las lasm4 m4titico co y dato datoss de e,creción urinaria infusión intravenosa y v6a e,travasal 9ara estas dos solo vemos curvas de nivel lasm4tico. 2. Modelo Modelo bicomartim bicomartimental ental:: bolus intravenos intravenoso o infusión infusión intravenosa intravenosa y v6a e,travas e,travasal al 9Gnicamente datos de nivel lasm4tico ara las tres v6as de administración.
1. Mod Modelo elo mon monoco ocom"a m"arti rtimen mental tal.. Admin dminist istrac ración ión "or vía int intrav raveno enosa sa r4"ida Rniveles "lasm4ticosS Tenemos un f4rmaco ;ue se administra al or-anismo mediante bolus intravenoso 9v6a de admi admini nistr strac ació ión n r4i r4ida da:: se colo coloca ca el f4rm f4rmac aco o dire direct ctam amen ente te en la circ circul ulac ació ión n -ene -enera ral l y se distribuye de forma instant4nea entre instant4nea entre la san-re y todos los sectores a los cuales es caa3 de acceder 9modelo monocomartimental. monocomartimental. a"arente. El roceso de *os "rocesos 9A+ME ;ue ocurren son de orden 1 o de orden 1 a"arente. eliminación eliminación se reresenta or una constante 9minGscula ;ue es i-ual al sumatorio de todas las constantes de eliminación: constante de biotransformación del f4rmaco constante de velocidad de e,crec e,creción ión or orina orina or or bilis bilis etc. etc. *lamam *lamamos os H a la cantidad total del f4rmaco en cual;uier momento. *lamamos al volumen aarente de distribución de ese f4rmaco. En el modelo monocomartimental solo odemos determinar la eliminación. El roceso ;ue hace cambiar la cantidad de f4rmaco en el or-anismo es la eliminación lue-o la velocidad con la ;ue cambia el f4rmaco en el or-anismo ser4 i-ual a la velocidad de eliminación del f4rmaco. 5or tratarse de un roceso de rimer orden o de rimer orden aarente la e,resión es: dQ / dt =−k·Q 9la velocidad es roorcional a la cantidad. Inte-rando la e,resión anterior ∞
desde F hasta infinito:
∫→
−k·t
Q =Q 0 · e
9 es la cantidad remanente de f4rmaco F es la
0
cantidad inicial: ;ue ser4 i-ual a la dosis administrada. Esta ecuación nos indica la evolución tem"oral de la cantidad de f4rmaco en el or-anismo y ermite redecir ;ué cantidades habr4 en el or-anismo a distintos tiemos. Como solamente odemos muestrear la san-re y la orina 9en el hombre tenemos ;ue transformar o adatar la ecuación ara ello dividimos a los dos lados entre 8: C =C 0 · e
Q Q0 · e = V V
−k·t
→
−k·t
Esta ecuación nos indica la evolución tem"oral de la concentración "lasm4tica del f4rmaco 9C es la concentración lasm4tica a cual;uier tiemo C F es la concentración en "lasm4ticos de f4rmaco lasma a tiemo F. Esta ecuación nos ermite redecir ;ué niveles "lasm4ticos vamos a encontrar desués de administrar una dosis or v6a intravenosa. 5ara redecir estas concentraciones concentraciones necesitamos C F y = ;ue son las variables. )i reresentamos la C frente a t se observa una curva monoe,onencial donde los niveles lasm4ticos disminuyen con el tiemo. 2'
farmayuda.tk
)i reresentamos los lo-aritmos decimales frente al tiemo se observa una relación lineal de logC = log C 0−
tal forma ;ue la ecuación ;ue satisface la recta es:
−k
de la recta con el eDe es lo-C F y la endiente de la recta es:
2.303
k · t . El unto de corte 2.303
.
Tenemo nemoss 2 ecua ecuaci cion ones es:: una una ara ara las las cant cantid idad ades es 9 Q=Q 0 · e−k·t y otra tra ara las concentraciones ( C =C 0 · e−k·t ) . Ambas est4n determinadas en cual;uier momento or: e >=t adem4s la rimera est4 condicionada or F y la se-unda or C F. H F es la cantidad inicial ;ue ser4 i-ual a la dosis total administrada cuando administramos un f4rmaco or v6a intravenosa r4ida. H CF es la concentración lasm4tica a tJF. Es un valor real. H eDUt es la endiente de la curva. e >= hace referencia a la fracción de f4rmaco e,istente en lasma en un momento dado referida a la ;ue hab6a en la unidad de tiemo anterior anterior ero si es or t entonces hace referencia al tiemo t. )uonemos )uonemos dos concentraciones concentraciones lasm4ticas: una a tiemo t 9C t y otra de unidad de tiemo osterior a la anterior 9C tZ1. −k·t
C t =C 0 · e
−k·( t + 1)
C t +1= C 0 · e
5asamos CF al otro miembro y dividimos las dos ecuaciones. C t / C 0
−k·t
C t +1 / C 0
=
e
− k·( t + 1 )
e
−k·t
=
e
− k·t
e
−k
·e
)earamos el e,onente e >=9tZ1 en e >=te>=. +e modo ;ue ahora se uede simlificar 9se va C F y e>=t. Invertimos la ecuación entera: C t +1 C t
=e−k
Esta e,resión indica ;ue la concentración de f4rmaco en lasma ;ue e,iste a un tiemo dado es una fracción constante de la concentración e,istente en la unidad de tiemo anterior. 5or tanto eD reresenta la fracción de f4rmaco f4rmaco ;ue ;ueda en "lasma en un momento dado dado referida a la a la ;ue hab6a en la unidad de tiem"o anterior . Cuanto mayor es = menor es e >= y viceversa. 5or eDemlo: ara =J2 e >2JF.1!Q ara =J! e > ! JF.F# JF.F# 9en otras otras alabr alabras as cuanto cuanto mayor mayor es el e,on e,onent ente e menor menor es el resul resultad tado o numéri numérico co obtenido. EDemlo: tenemos 2 f4rmacos: el clordia3eó,ido 9= de eliminación de F.F(# h >1 y la nitrofuranto6na 9=J2.1 h >1. e>= ara el clordia3eó,ido es F./! 9/!X y ara la nitrofuranto6na F.12 912X. Esto ;uiere decir ;ue cada unidad de tiemo ;ue transcurre la concentración de f4rmaco en lasma es el /!X 9ara el clordia3eó,ido y el 12X 9ara la nitrofuranto6na de la ;ue hab6a en la unidad de tiemo anterior. Esto nos da una idea de si el f4rmaco se elimina r4ido o lento. Ahora le aBadimos el término t al e,onente de tal manera ;ue nos ;ueda: e >=t . +ividiendo −k·t entre C =C 0 · e−k·t e i-ualando e >=t obtenemos: Q=Q0 · e Q C = = e−k·t Q 0 C 0
F es la dosis administrada 9se reresenta como +.
2(
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Q C = =e−k·t C 0
Conside Considerand rando o la dosis 9
Q = e−k·t eDUt es la l a fracció fracción n de dosis dosis remanen remanente te en el
organismo en cualuier momento momento tras la administración administración intravenosa r4ida del f4rmaco. Considerando las concentraciones 9
C =e−k·t la e>=t ser6a la fracción de f4rmaco ;ue C 0
momento tras la administración intravenosa ;ueda en "lasma en cualuier momento intravenosa r4ida del f4rmaco. >=t e se e,resa en orcentaDe: )i trabaDamos con dosis ^ orcentaDe de dosis remanente en el or-anismo en cual;uier momento tras la administración administración intravenosa r4ida del f4rmaco. Q −k·t · 100 =e
)i trabaDamos con concentraciones ^ orcentaDe de f4rmaco remanente en lasma en cual;uier momento tras la administración r4ida del f4rmaco. C −k·t · 100= e C 0
Modificación de "ar4metros: "ar4metros: 'l 'l 'l
semivida semivida
=
semivida
A!'
'2
&. Mod Modelo elo mon monoco ocom"a m"arti rtimen mental tal.. Admin dminist istrac ración ión "or vía int intrav raveno enosa sa r4"ida Rdatos de e5creción urinariaS El Gnico roceso del sistema A+ME ;ue odemos caracteri3ar es la eliminación. 8amos a caracteri3ar la eliminación a través de los datos de e,creción urinaria. En este modelo llamamos H a la cantidad total de f4rmaco en el or-anismo en cual;uier tiemo y al volumen de ese f4rmaco en el or-anismo. *a eliminación total se roduce or 2 v6as: renal y e,trarrenal or tanto tendr4n cada una una constante asociada: e o constante de e,creción urinaria 9f4rmaco ;ue se e,creta inalterado y 5 ;ue en-loba la constante de eliminación e,trarrenal. El sumatorio de las constantes de eliminación = e y =, es 9constante de eliminación total. Hu es la cantidad cantidad de f4rmaco f4rmaco ;ue se e,creta or orina 9referido 9referido a f4rmaco f4rmaco inalterado inalterado a lo lar-o del tiemo 9 es la ;ue ermanece en el or-anismo. H5 es la cantidad de f4rmaco ;ue se elimina or v6a e,trarrenal. *a veloci velocidad dad de cambi cambio o de la cantid cantidad ad de f4rmac f4rmaco o del del or-an or-anism ismo o viene viene dada dada or or la eliminación 9la cantidad cambia or;ue el f4rmaco se elimina: 2
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−dQ
= k e · Q +k ! · Q
dt
)acamos factor comGn :
−dQ dt
=Q· (k e + k ! )
Con Con estos estos datos datos se ueden ueden constr construi uirr dos tios tios de curvas curvas:: direc directas tas 9o distri distribut butiva ivas s y acumulativas. 5ara la mayor arte de los autores con ;ue se e,crete un 1FX se uede construir una curva es decir ;ue el U1FX 9fracción de medicamento se elimine inalterado or orina. 8entaDas e inconvenientes de las curvas de e,creción urinaria con resecto a las curvas de niveles lasm4ticos: enta3as
Inconvenientes
*as curvas de e,creción urinaria no utili3an métodos invasivos ara obtener las muestras.
A artir artir de las curvas curvas de e,creción urinaria urinaria ? odemos calcular los "ar4metros farmacocinéticos "rimarios 9aclaramiento y volumen de distribución. )i ;uisiéramos ;uisiéramos calcular estos ar4metros necesitar6amos datos de nivel lasm4tico.
El f4rmaco suele aarecer concentrado en orina or tanto los métodos analíticos ara analíticos ara determinar la concentración de f4rmaco en orina no reuieren tanta sensibilidad como los métodos anal6ticos ara determinar la concentración de f4rmaco en lasma.
*as curvas de e,creción urinaria son menos re"roducibles ;ue re"roducibles ;ue las curvas de nivel lasm4tico lue-o los ar4metros 9= , semivida etc. resentan menos fiabilidad ;ue si la hubiéramos obtenido a artir de datos del nivel lasm4tico. Esto es as6 or;ue la cantidad de f4rmaco en orina cambia mucho en mucho en el tiemo 9deende de mGltiles factores como el $.
&.1. 'urvas directas o distributivas *a velocidad de eliminación la vemos desde el unto de vista de u or tanto el si-no de la ecuación es ositivo: d Qu dt d Qu dt
=k e ·Q
es la cantidad de f4rmaco ;ue va aareciendo en orina or unidad de tiemo. H es
la cantidad de f4rmaco remanente en el or-anismo en cual;uier momento. )ustituimos or − k·t . Q0 · e d Qu dt
=k e ·Q 0 · e−k·t
Esta ecuación es la e,resión matem4tica de la curva de e,creción directa o distributiva. Es una curva monoe,onencial.
d Qu dt
es la velocidad de e,creción urinaria y se suele denominar
!t 9velocidad o velocidad o grado de e5creción urinaria. urinaria. " t =k e · Q0 · e
−k·t
!t es una velocidad instant4nea 9con los distintos valores de t y tiemo obtendremos la 2/
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-r4fica ero esto en la r4ctica es imosible ya ;ue los datos se obtienen en intervalos de tiem tiemo o:: entr entre e las las 'h y las las h h etc. etc. ? "odemos calcular velocidades instant4neas sino velocidades medias. medias. En el "unto medio del intervalo intervalo la la velocidad media se "arecer4 lo m4,imo osible a la velocidad instant4nea. instant4nea. Como hemos dicho ;ue se obtienen intervalos de tiemo vamos a estudiar los incrementos de tiemo. Teniendo en cuenta ;ue: d Qu dt d Qu dt
no es i-ual al
$ Qu $ t
#
$ Qu $ t
ero toma un valor similar en el tiemo medio del intervalo
de reco-ida de la muestra. Al tiemo medio se le denomina t< y corresondiente corresondiente en el intervalo de tiemo esecificado. △ Qu △ t
△ Qu
es la cantidad de f4rmaco
¿
=k e · Q0 · e−k· t
7eresentando !t 9dudt con resecto al tiemo tV obtenemos tV obtenemos una curva cuya endiente >=t<
es: e
)i tomamos lo-aritmos a los dos lados de la ecuación obtenemos una recta cuya ecuación es: log " t =log [ k e ·Q 0 ]−
k ¿ · t 2.303
E,traolando la recta hasta cortar el eDe de ordenadas el valor de la ecuación toma el valor de lo- [ k e · Q 0 ] y la endiente es
−k 2.303
Intervalos
WHu
Wt
WHu$Wt
tV
F>#
A
#
A#
2
#>
"
#
"#
'
> 12
C
#
C#
1F
12 > 1
+
'
+'
1%
1 > 2#
E
'
E'
21
2# > #
&
2#
&2#
!'
8entaDas e inconvenientes de las curvas de e,creción urinaria directa o distributivas: enta3as
Inconvenientes
Estamos reresentando velocidades velocidades frente a tiemos y or tanto odemos "rescindir de un dato concreto 9si concreto 9si nos faltan muchos datos evidentemente no ero se uede dar el caso de ;ue erdamos una muestra y aGn as6 odr6amos se-uir reresentando la curva.
*a cantidad de f4rmaco es f4rmaco es muy variable: variable: est4 en función del volumen de orina e,cretado $ la dieta etc. *os datos ;ue odemos obtener no son tan fiables como los de nivel lasm4tico. 5ara aliar esto se le administra al aciente un f4rmaco basificado con un volumen determinado determinado etc. !F
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&.&. 'urvas acumulativas 5artimos de la misma ecuación: d Qu dt d Qu dt
=k e ·Q
=k e ·Q 0 · e−k·t
A;u6 lo ;ue hacemos a diferencia de las curvas directas es inte-rar de F a infinito la e,resión anterior. *a ecuación ;ue satisface la e,resión diferencial es: Q u=
( k e · Q0) k
− k·t
· ( 1− e
)
Hu es la cantidad de f4rmaco inalterado ;ue se e,creta or orina al cabo de un tiemo dado 9cantida 9cantidad d acumulad acumulada a de f4rmaco inalterado inalterado ;ue se e,creta e,creta or orina. orina. e es la constante de e,creción renal 9orden 1. es la constante constante de eliminació eliminación n total. total. H2 es la cantidad de f4rmaco inicial 9bolus. 7eresentando u frente a t 9ver -r4fica A tiemo tiemo infinito 9suficiente tiemo tiemo ara ;ue ocurra tal cosa e >=t va a tender a F 9cuanto m4s -rande es t menor es el resultado ya ;ue el e,onente es ne-ativo hasta ;ue se hace F y odemos desreciar e >=t frente a 1 ;uedando: ∞
Qu =
k e ·Q 0 k
∞ e5creción urinaria m45ima: m45ima: cantidad m4,ima de f4rmaco ;ue se Qu es la cantidad de e5creción
e,creta e,creta inalterado inalterado or orina. ∞
∞
Q u se corresonde con el tramo final de la -r4fica. )iemre
❑
Qu > Qu
*os tiemos ;ue se reresentan son los tiem"os finales de los intervalos 9no intervalos 9no son tiemos medios. )i el intervalo de reco-ida de muestra es entre las # y las 'h entonces el tiemo ;ue se co-e es 'h y no %. )i k e = k 9todo el f4rmaco se e,creta inalterado es decir un f4rmaco ;ue no se ha metaboli3ado metaboli3ado entonces: Qu∞= =Q 0 E,licación de lo anterior: ∞
Qu =
k e · Q 0 k e ∞ →%&k e = k , enton entonce%el ce%el coc&en coc&ente te = 1 →Q u = Q0= k k
5rocedimiento si-ma>minus: si-ma>minus : nos nos ermi ermite te transformar curvas acumulativas en curvas monoe5"onenciales. A artir artir de la e,resión: e,resión: Q u=
)ustituimos
k e · Q0 k
→ or
( k e · Q0) k
− k·t
· ( 1− e
∞
Qu : −k·t
∞
Qu=Qu · ( 1− e
Multilicamos
)
)
∞ Qu or el aréntesis: ∞
−k·t
∞
Q u= Q u − Q u · e
5asamos Qu∞ al otro miembro 9asa restando y multilicamos todo or >1: ∞
∞
−k· t
Q u −Q u = Qu · e
*a *a cantidad de f4rmaco remanente ue ueda sin e5cretar 9de 9de forma inalterada or !1
farmayuda.tk ∞ u
orina es la diferencia Q −Qu 9en definitiva es la m4,ima cantidad de f4rmaco ;ue se uede eliminar menos la cantidad de f4rmaco ;ue se ha eliminado ^ es la cantidad ;ue ;ueda en el or-anismo )i reresentamos Qu∞−Qu frente al tiemo observamos una curva monoe,onencial con una endiente i-ual a la de la curva de los niveles lasm4ticos y similar a la curva directa es decir la endiente vale: e >=t )i reresentamos los lo-aritmos de estas diferencias obtendr6amos una recta 9relación lineal entre cantidad remanente y tiemo con endiente
−k
. El unto de corte con el eDe
2.303
de ordenadas es log Q u∞ *a ecuación corresondiente ;ue satisface la recta es: ∞
∞
log ( Qu −Q u )=log Q u −
k · t 2.303
Construcción Construcción de curvas acumulativas: Intervalos
WHu
t
Hu
Q u −Q u
F>#
A
#
A
...
#>
"
AZ"
...
> 12
C
12
AZ"ZC
...
12 > 1
+
1
AZ"ZCZ+
...
1 > 2#
E
2#
AZ"ZCZ+ZE
...
2# > #
&
#
AZ"ZCZ+ZEZ&
...
∞
re"resentamos las cantidades cantidades remanentes remanentes ara ello Con el rocedimiento si-ma>minus re"resentamos necesitam necesitamos os el valor de Qu∞ ya ;ue el valor de u ya lo tenemos tenemos.. WHu son las cantidades e,cretadas en cada intervalo. Tendr6amos ;ue tomar muestras de orina hasta no ver m4s f4rmaco entonces sabremos cu4nto vale Qu∞ 9todo se ha e,cretado ero no sabemos sabemos cu4ndo deDar deDar de tomar muestras. En la r4cti r4ctica ca tiene tienen n ;ue ;ue asar asar ( semiv semivida idass ara ara consid considera erarr ;ue el f4rmac f4rmaco o ya ha desaarecido desaarecido totalmente. )e dice ;ue Qu∞ se determina determina e,erimentalme e,erimentalmente. nte. 8enta 8entaDa Dass e inconv inconveni enient entes es de las las curvas curvas si-ma si-ma>mi >minus nus 9;ue 9;ue no deDan deDan de ser curvas curvas acumulativas frente a las otras curvas de e,creción urinaria 9distributivas 9distributivas o directas: enta3as
Inconvenientes
)on m4s re"roducibles ;ue las distributivas o directas.
En este rocedimiento rocedimiento no "odemos "erder muestra de orina or;ue tenemos ;ue ir sumandolas 9véase valor u de la tabla anterior. )uoniendo un f4rmaco de semivida de 1Fh tendr6an ;ue transcurrir (Fh ;ue son casi ! !2
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d6as. -euiere d6as. -euiere mucho tiem"o ara tiem"o ara una buena determinación determinación de Qu∞ . )i cuantificamos una muestra mal el error se arrastra 9se arrastra 9se acumula y se refleDar4 en el valor de Qu∞ ;ue estar4 mal calculado. si ∞ Qu est4 mal calculado las diferencias 9 ∞ Qu −Qu también estar4n mal. En ocasiones no ocasiones no sabemos cual sabemos cual es la semivida del f4rmaco y or tanto no sabremos calcular Qu∞ A esar de ;ue estas curvas son m4s reroducibles reroducibles en la r4ctica se traba3a con las distributivas o distributivas o directas. '4lculo de "ar4metros con las curvas directas o distributivas: e( y t medios: 1. sando re-resión no lineal de los ares de valores: velocidad y tiem"os medios: −k· t ¿
" t =k e · Q0 · e
2. sando sando re-resión re-resión lineal: lineal: necesitam necesitamos os los lo-aritmos lo-aritmos de las velocidades velocidades y los tiemos medios: k log [ ¿ ¿ e · Q 0 ]−
k ¿ ·t 2.303
log " t =¿
!. r4ficamente: A artir de los untos ;ue nos roorciona el enunciado dibuDamos la recta en ael semilo-ar6tmico semilo-ar6tmico reresentando reresentando log " t frente a t<. *a ecuación de la recta ser4: log " t =log [ k e ·Q 0 ]−
k ¿ · t 2.303
El unto de corte es log [ k e ·Q 0 ] y la endiente
−k 2.303
H *a se calcula co-iendo dos valores cuales;uiera de velocidad 9a diferentes tiemos y sacamos la endiente de la recta tan-ente a la recta formada or esos dos untos: tg α =
k → k =tgα· 2.303 2.303
H *a semi semivid vida a se calcu calcula la a art artir ir de la e,re e,resió sión: n: t ½ =
ln 2 k
H C4lculo C4lculo -r4fico -r4fico de semivi semivida: da: co-emos co-emos un un valor cual;u cual;uiera iera 9de 9de velocida velocidad d de la recta recta y buscamos el valor mitad de esa velocidad. *a semivida ser4 el intervalo ;ue hay entre los dos untos. H No ode odemos calcul lcular ar ar4 ar4metr metros os rima rimari rio os 9neces ecesiitam tamos datos tos de nivel vel lasm4tico. H C4lculo de 5: =, J = > =e )uoniendo =JF.21%h >1 =eJF.2h>1 y =,JF.F1%h>1. *a fundamental v6a de eliminación es la e,trarren e,trarrenal al 9=,. En camb cambio io si suo suone nemo moss ;ue ;ue =JF. =JF.2% 2%1h 1h>1 =eJF.FF1h>1 y =,JF.2%h>1. *a fundamental v6a de eliminación es la renal 9= e. !!
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'4lculo de "ar4metros con las curvas acumulativas: e( y tX"rocedimiento sigmaD minus 1. sando re-resión no lineal: re;uiere e,creción urinaria m4,ima y tiemos finales. ∞
−k· t ❑
∞
Q u −Q u = Qu · e
2. sando re-resión lineal: ∞
∞
log ( Qu −Q u )=log Q u −
!. r4ficamente: 7eresentando el lo-aritmo de la diferencia
k · t 2.303
∞
log ( Qu −Qu ) frente a los tiemos:
∞
∞
log ( Qu −Q u )=log Q u −
k · t 2.303
El unto de corte es log Qu∞ y la endiente
−k 2.303
H 5ara calcu calcular lar =: se se co-e 2 valores valores cuales cuales;uie ;uiera ra de la recta recta y se se calcula calcula la tan-e tan-ente nte del 4n-ulo. tg α =
k → k =tgα· 2.303 2.303 ∞
H H
k e · Q 0 Qu · k → k e = 5ara calcular =e deseDamos de esta ecuación: Q = k Q0 ln 2 *a semivida se calcula i-ual ;ue en las curvas directas: t ½ = k ∞ u
H C4lculo C4lculo -r4fico -r4fico de semivi semivida: da: co-emos co-emos un un valor cual;u cual;uiera iera 9de 9de velocida velocidad d de la recta recta y buscamos el valor mitad de esa velocidad. *a semivida ser4 el intervalo ;ue hay entre los dos untos. H C4lculo de 5: =, J = > =e '4lculo de f e ∞
f e reresenta la cantidad de f4rmaco f 4rmaco inalterado ;ue se e,creta or orina: k e · Q 0
)ustituyendo Qu∞ or f e =
k
Qu f e =
;ueda:
k e k
?tro método: multilicando arriba y abaDo or 8: f e =
k e · V k·V
=
C l Cl
'4lculo de "ar4metros "rimarios a "artir de curvas directas o acumulativas H Acla Aclara rami mien ento to renal: renal: es la velo veloci cida dad d de e,cre e,creci ción ón urina urinari ria a 9 d Qu / dt entre la concentración lasm4tica 9C. No se uede calcular Gnicamente con datos de e,creción urinaria 9necesitamos adem4s datos de nivel lasm4tico: C l =
d Q u / dt C
H Acla Aclara rami mien ento to e,tr e,trar arre rena nal:l: es la velo veloci cida dad d de e,cr e,crec eció ión n e,tra e,trarr rren enal al 9 d Qu / dt entre entre la concen concentra tració ción n lasm lasm4ti 4tica ca 9C. 9C. +ese +eseDa Dando ndo la veloci velocidad dad en la e,res e,resió ión n del aclaramiento renal: d Qu dt
=C l · C !#
farmayuda.tk
%rocedimientos "ara el c4lculo del aclaramiento renal E,isten ! métodos ara calcular el aclaramiento renal. renal. En función de los datos ;ue nos de el roblema alicaremos alicaremos un método u otro. 1. n rimer rimer método método lo alicamos alicamos cuando cuando conocem conocemos os la constante constante de velocid velocidad ad 9= e y el volumen de distribución aarente 98: H A artir artir de la e,re e,resión sión matem4tic matem4tica a del del aclaram aclaramient iento: o: C l =
d Qu / dt C
H +es +eseD eDam amos os la velo veloci cida dad: d: d Qu / dt =C l · C
H )abemos ;ue d Qu / dt adem4s de ser C l · C es =e: k e ·Q =C l · C
H +eseDando = e: k e =
C l · C Q
H )abemos )abemos ;ue C es la la invers inversa a del del volume volumen n aaren aarente te de de distribución 98JC: k e =
C l V
H 5or ta tanto e 9ar4metro secundario secundario deende del aclaramiento y del volumen aarente de distribución 9ar4metros rimarios. H +eseDam +eseDamos os el aclar aclaramie amiento nto ya ya ;ue es lo ;ue ;uere ;ueremos mos calcu calcular: lar: C l =k e ·V
2. n se-undo se-undo método método lo alic alicamo amoss cuando cuando conoce conocemos mos la veloci velocidad dad de e,cre e,creció ción n urinar urinaria ia 9t > ;ue ;ue se obti obtien ene e a art artir ir de las las curv curvas as de e,cr e,crec eció ión n urin urinar aria ia y las las concentraciones concentraciones lasm4ticas 9C. H 5artiendo 5artiendo de la e,resió e,resión n del del aclarami aclaramiento ento renal: renal: C l =
d Qu / dt C
H )abemos ;ue d Qu / dt es t or tanto: C l =
" t ❑ C
H !t es la velocidad instant4nea y sabemos ;ue en el unto medio del inter interval valo o la veloci velocida dad d media media se arec arecer4 er4 lo m4,imo m4,imo osibl osible e a la veloci velocida dad d instant4nea 9tomamos incrementos. *a 'V indica concentración a tiemo medio. C l =
△ Q u / △ t ¿
C
H 7eresentando t frente a C< obtenemos una recta con endiente ositiva 9Cl7 y su ecuación es: ¿
△ Qu / △ t =C l ·C
!. n terc tercer er méto método do lo ali alica camo moss cuan cuando do tene tenemo moss las las cant cantid idad ades es de f4rm f4rmac aco o e,cretado inalterado en intervalos de tiemo 2 t 2 1 t 1
curva ("C ¿
¿
t 2
Qu ¿ t 1 9viene a ser y el 4rea baDo la
¿
: H A art artir ir de la la e,res e,resión ión del del aclar aclarami amient ento o renal: renal: !%
farmayuda.tk
C l =
d Qu / dt C
H +eseDamos d d udt y asamos al otro miembro dt: d Qu=C l ·C·dt
H 'l- es una constante y a la hora de inte-rar uede @salir de la inte-ral 9no se inte-ra. Inte-ramos entre dos tiemos cuales;uiera 9t 1 y t2: t 2
t 2 t 1
Q u ¿ =C l ·
∫ C·dt t 1
¿ t 2
∫ C·dt
H
esta inte-ral es un 4rea baDo la curva 9es un 4rea arcial
t 1
ya ;ue la inte-ración no es entre F e infinito sino entre dos tiemos definidos > es un 4rea ;ue va desde el tiemo 1 hasta el tiemo t iemo 2. Esta inte-ral da como t 2 2 resultado ("C ¿t 1 1 ;ue asa al otro lado de la ecuación dividiendo 9deseDamos
¿
el aclaramiento Cl 7: t 2 t 2
Qu ¿ t 1 t 1
¿
t 2 2
("C ¿t 1 1
¿ ¿ C l = ¿
H
t 2
)uon )uonien iendo do ;ue ;ue nos nos dan valore valoress de canti cantida dades des g Qu ¿ t 1 o
¿
y de 4reas si reresentamos
△ Qu
t 2 2
frente a C< ("C ¿t 1 1 obtenemos una
△ Qu
recta cuya endiente es Cl 7 y su ecuación es:
¿
t 2
("C ¿t 1 t 2
Qu ¿ t 1= C l · ¿
¿
H )i inte inte-ra -ramos mos desd desde e F a infin infinito ito esta esta ecua ecuació ción: n: ∞
t 2 t 1
Q u ¿ =C l ·
¿
∫ C·dt 0
H Tendr6 Tendr6amos amos ;ue ;ue el aclar aclaramie amiento nto renal renal es la la e,creció e,creción n urinaria urinaria m4,ima entre el 4rea total baDo la curva: ∞
Qu C l = ("C
El aclaramiento e,trarrenal se calcula or diferencia a artir del total: Cl , J Cl > Cl7
*. Mod odel elo o mono noco com m"a "art rtim imen enta tall. Adm dmiini nist stra raci ció ón "o "orr endovenosa a velocidad constante Rniveles "lasm4ticosS
inf nfus usiión
*.1. 'onsideraciones generales Con la administración or infusión endovenosa lo ;ue se retende conse-uir es un nivel de concentración de f4rmaco en el or-anismo ;ue sea efica3 y mantener ese nivel a lo lar-o del tiemo. !'
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)i reresentamos C frente a t desde ;ue eme3amos a infundir el f4rmaco a rinciio aumentan los niveles lasm4ticos de f4rmaco y lle-a un momento en ;ue los niveles se hacen asintóticos con el eDe de abscisas 9hori3ontal es decir se alcan3a lo ;ue se conoce como meseta tera"éutica 9est4 definida or un valor de concentración concreto. En otras alabras se alcan3a un nivel un nivel de concentración ue es constante en el tiem"o. tiem"o. A un tiemo tiemo T 9T J tiemo de infusión no confundir con t minGscula minGscula en el ;ue deDamos de infundir el f4rmaco los niveles lasm4ticos emie3an a descender. *a meseta debe estar comrendida entre la concentración concentración tó,ica 9;ue est4 or encima de la meseta y la concentración m6nima efica3 9;ue est4 or debaDo de la meseta. Matem4ticamente: CME ] meseta ] CT El f4rmaco se incorora con una velocidad constante y re-ulada 9a m-h. A esta velocidad de infusión del f4rmaco se le denomina R F 9la R es mayGscula ya ;ue es una velocidad y no una constante. RF es la velocidad de entrada del f4rmaco al comartimento comartimento 9al or-anismo. A;u6 no odemos hablar de nin-una absorción ya ;ue nosotros @incororamos @incororamos el f4rmaco 9la cinética es de orden F. 7eresentando 7eresentando C frente a t 9ver -r4fica se observan ! tramos definidos: el de subida 9a la meseta teraéutica 9b y el de baDada 9c. a. En el tramo tramo a 9de aumento aumento de la concentra concentración ción la velocida velocidad d de erfusión erfusión es mayor mayor ;ue ;ue la veloci velocidad dad de elimi eliminac nación ión:: R F U = 9recordatorio: = era ddt es decir la velocidad. b. En el el tr tramo b 9meseta tera"éutica tera"éutica la velocidad velocidad de "erfusión "erfusión se iguala a la de eliminación: eliminación: RF J =. En la meseta ocurre un estado de e;uilibrio estacional: la velocidad a la ;ue entra el f4rmaco es i-ual a la ;ue sale. También También se denomina @nivel asintótico. *o ;ue se i-ualan son las E)'I=A=E< y ? las constantes de velocidad. c. En el tramo tramo c 9baDad 9baDada a lo Gnico Gnico ;ue ;ue ocurre ocurre es la la eliminac eliminación: ión: = = 8amos a estudiar dos curvas: H &ase &ase de infus infusión ión 9has 9hasta ta tiemo tiemo T T ;ue comr comrend ende e los tramo tramoss aYb. aYb. 7eresenta la entrada de f4rmaco en el or-anismo 9or infusión y la salida del mismo or eliminación. eliminación. H &ase &ase de ostin ostinfus fusión ión 9desd 9desde e tiemo tiemo T ;ue ;ue comre comrend nde e el tramo tramo c. 7eresenta la salida del f4rmaco del or-anismo or eliminación. *.&. 'u *.&. 'urv rvas as de niv nivel el "l "lasm asm4t 4tico ico du duran rante te la fa fase se de in infu fusió sión: n: est estud udio io y e5 e5"re "resió sión n matem4tica En la fase de infusión introducimos un f4rmaco a una velocidad . 5lanteamos la variación de la cantidad de f4rmaco en el or-anismo en el tiemo. El f4rmaco var6a en la unidad de tiemo or;ue entra y sale or tanto: dQ / dt = )eloc&d )eloc&d*d *d de entr*d* entr*d*− )eloc&d )eloc&d*d *d de %*l&d* %*l&d*
*a velocidad de entrada es la velocidad de infusión 9R F y la de salida es =: dQ / dt = K 0 −k·Q
Inte-rando esta e,resión desde F a infinito la ecuación ;ue la satisface es la si-uiente: Q=
K 0 k
−k·t
· ( 1 −e
)
+ividimos los dos miembros de esta ecuación entre el volumen: Q K 0 − k·t = · ( 1− e ) V k·V
)abemos ;ue la concentración relaciona la cantidad entre el volumen 9CJ8 y ;ue =8 es el aclaramiento 9ClJ=8. 5or lo tanto la la e5"resión de la ecuación de la curva de niveles !(
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"lasm4ticos durante la fase de infusión es: infusión es: K 0 −k·t C = · ( 1−e ) Cl
)i disusieramos de datos de concentración concentración lasm4tica tomadas a distintos tiemos una ve3 comen3ada la infusión y reresentaramos esas concentraciones frente al tiemo ver6amos un tramo de subida 9a y si lo deDamos un tiemo veremos la meseta teraéutica 9tramo b. 3..1. "oncentración en el estado de e#uili$rio estacionario
En la meseta teraéutica se alcan3a una concentración constante or;ue la E)'I=A= a la ue entra el f4rmaco es igual a la de salida salida es decir RFJ=. )i deseDamos la cantidad de f4rmaco en la meseta ser4 JR F=. A esta cantidad ara disti distin-u n-uirl irla a del resto resto de cantid cantidade ades s se le denom denomina ina Hee 9cantidad de f4rmaco en el estado estacionario. *a velocidad de infusión del f4rmaco 9R F deende de la constante de velocidad eliminación eliminación 9= y de la cantidad de f4rmaco en el estado de e;uilibrio estacionario 9 ee. )i dividimos entre 8 a los dos lados: Q ee ❑ K 0 = = C ee V k·V
'ee es la la concentración "lasm4tica "lasm4tica asintótica en el estado de euilibrio estacionario estacionario de"ende de la velocidad de infusión RK2S y del aclaramiento aclaramiento ya ;ue =8JCl. K 0 C ee= Cl
Conside Consideraci raciones ones sobre sobre la concentr concentració ación n lasm4tic lasm4tica a en el estado estado estaciona estacionario rio 9C ee: si nosotros conocemos el aclaramiento de un f4rmaco y sabemos ;ué concentración ;ueremos alcan3ar en el estado estacionario odremos establecer la velocidad a la ;ue tenemos ;ue administrar el f4rmaco ara ;ue se alcance dicha meseta. H 5ara dos o m4s m4s f4rm f4rma acos ;ue re resen sentan tan el mismo ismo acla clarami ramie ento y se han erfu erfundi ndido do a i-ual i-ual veloci velocidad dad 0ué 0ué ocurri ocurrir4 r4 con la C ee 8an a alca alcan3 n3ar ar la mism misma a concentración lasm4tica lasm4tica en el estado estacionario 9en la meseta. H +os +os f4rmacos f4rmacos ;ue ;ue se erfu erfunda ndan n a i-ual i-ual veloci velocidad dad y resen resenten ten la misma misma semivid semivida a bioló-ica van a alcan3ar la misma concentración en la meseta. Esto es falso or;ue ueden tener la misma semivida ero no el mismo aclaramiento y la concentración en la meseta deende del aclaramiento. 7ecordar ;ue el aclaramiento es un ar4metro rimario ;ue sólo se modifica cuando lo hacen las variables fisioló-icas. H n f4rmaco f4rmaco con un un volumen volumen aaren aarente te de distrib distribució ución n de 1F * y un un aclarami aclaramiento ento de 1 *h y otro f4rmaco ;ue tiene un volumen aarente de distribución de 1FF * y un aclaramiento de 1F *h. *os dos f4rmacos resentar4n la misma constante de eliminación 9= y or tanto la misma semivida bioló-ica ero no alcan3ar4n la misma concentración en el estado estacionario uesto ;ue no tienen el mismo aclaramiento. H 5or ta tanto la la concentración en la meseta varía si lo hace la velocidad de "erfusión y$o el aclaramiento. Consideraciones sobre la cantidad en el or-anismo en el estado de e;uilibrio estacionario 9eeJRF\= =: : deende de la velocidad de erfusión y de la constante de eliminación. H +os +os f4rmac f4rmacos os ;ue resent resentan an la misma misma semivi semivida da bioló-i bioló-ica ca 0alcan 0alcan3ar 3ar4n 4n la misma misma cantidad en la meseta )6 ya ;ue deende de la constante de velocidad de eliminación 9;ue deende de la semivida. En Gltima instancia la constante de velocidad deende del volumen y del aclaramiento uesto ;ue
Qee=
K 0 K 0 · V k
=
Cl
. *a cantidad se modifica si se
modifica el volumen yo el aclaramiento. cantidad ad en el estad estado o de eui euilib libri rio o es estac tacio iona nario rio va varía ría si lo hace hace la H *a cantid !
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velocidad de "erfusión y$o la constante de eliminación 9;ue eliminación 9;ue deende a su ve3 de la semivida y de los "ar4metros "rimarios. los "ar4metros "rimarios. 3.. %iempo de infusión para conseguir la meseta terapéutica
0Cu4n 0Cu4nto to tiemo tiemo tarda tarda en alcan alcan3ar 3arse se la meset meseta a teraé teraéuti utica ca Este Este tiemo tiemo deend deende e del f4rmaco 9en el fondo deende de la semivida lo ;ue asa es ;ue cada f4rmaco tiene su roia semivida. 5artimos de la ecuación de la fase de infusión: K 0 −k·t C = · ( 1−e ) Cl
Inciso: a un tiemo t iemo infinito e−k·t tiende a F y or tanto CJR FCl. En la meseta RFCl ser4 C ee. )ustituimos: −k·t
C =C ee · ( 1− e
)
*lamamos n al nCmero de semividas semividas biológicas biológicas desde desde ;ue infundimos el f4rmaco hasta un tiemo t. n=
t → t =n·t ½ ½ t ½
Este tiemo t lo llevamos a la ecuación anterior de concentración: concentración: C =C ee · ( 1− e
−k·n·t ½ ½
)
sustituimos t` or ln2=: −k·n· ln 2
C =C ee · (1− e
k
)
*a constante = se simlifica: −n·ln 2
C = C ee · ( 1− e
)
)abemos ;ue e−ln 2 es `: 1 n ¿ 2
¿ ¿ 1 −¿ C =C ee · ¿ 5asamos 5asamos Cee a la i3;ui i3;uierd erda a y obtene obtenemos mos un cocie cociente nte entre entre concen concentra tració ción n lasm lasm4ti 4tica ca alcan3ada en cual;uier momento 9C y la concentración alcan3ada en la meseta teraéutica 9C ee. Este cociente nos da la fracción de nivel estacionario alcan3ado a un tiemo t. 1 n ¿ 2
¿ ¿ 1− ¿ C =¿ C ee
)i damos valores a @n cuando transcurran n semividas 0;ué orcentaDe de meseta se habr4 alcan3ado n
Z meseta alcan#ada
1
%F
2
(%
!/
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!
(.%
!.!
/F
#
/!.(%
%
/'./
'
/.#
(
//.2
A efectos r4cticos nos ;uedamos con nJ% y nJ(. Cuando se alcan3a el /(X de la meseta se considera ;ue estamos en estado de e;uilibrio estacionario. estacionario. 5re-unta t6ica 0+urante cuanto tiemo hay ;ue tener un f4rmaco ara alcan3ar la meseta teraéutica Contestamos: cuando asan % semividas se considera ;ue ya se alcan3a el estado de e;uilibrio estacionario aun;ue hay autores ;ue e,i-en ' o ( semividas. )e calcula el tiemo necesario ara % semividas. H )i 2 o m4s m4s f4rmacos f4rmacos rese resentan ntan la la misma misma semivida semivida bioló-ic bioló-ica a 0;ué 0;ué va a ocurrir ocurrir con con el tiemo de consecución de la meseta teraéutica 8a a ser i-ual ara los dos. H Tenemos nemos 2 f4rmac f4rmacos: os: enici enicilin lina a 9con semivid semivida a i-ual i-ual a !F min min y el fenobar fenobarbi bital tal 9semivida de % d6as. 0+urante cu4nto tiemo deben erfundirse ara alcan3ar una meseta teraéutica +eendiendo de cu4ntas semividas creamos ;ue tienen ;ue asar ara ;ue se alcance la meseta 9se ha calculado ara:Z !! !! > % > ( 5enicilina: !.!, !.!,!F !F J 1FF 1FF minu minuto toss %,!F J 1% 1%F mi minuto nutoss (,!F J 21F minuto nutoss si con consid sideram ramos ;ue tien tiene en ;ue asar sar ( semividas &enobarbital: !.!,% J 1( d6as %,% J 2% d6as (,% J !% d6as H )i ;ueremo ;ueremoss manten mantener er la meseta meseta teraé teraéuti utica ca durante durante (h 0duran 0durante te cu4nto cu4nto tiemo tiemo hay ;ue erfundir el f4rmaco )uoniendo ;ue la semivida del f4rmaco son !h: (,!hJ21h 9en 21h se alcan3a la meseta or;ue ya han asado ( semividas y ahora ;ueremos mantenerla (h. A 21h hay ;ue sumarle (h de mantenimiento: 21Z(J2h. H )i no modif modific icam amos os la veloc velocid idad ad y aume aument ntam amos os el aclar aclaram amie ient nto o se obse observ rva a un escalón en la -r4fica 9una se-unda meseta ;ue est4 or debaDo de la rimera meseta or; or;ue ue si el acla aclara rami mien ento to aume aument nta a al esta estarr en el deno denomi mina nado dor r la conc concen entr trac ació ión n disminuye. El aumento del aclaramiento suele roducirse en f4rmacos con autoinducción en3im4tica. *.*. 'urvas de nivel "lasm4tico durante la fase de "ostinfusión: estudio y e5"resión matem4tica El es;uema es el mismo ;ue en el de la fase de infusión ero ya no entra m4s f4rmaco en el or-anismo 9no hay R F. *a cantidad de f4rmaco cambia Gnicamente or;ue sale del or-anismo 9la velocidad de cambio ser4 la velocidad de eliminación. 5ueden suceder 2 cosas: 1. ue se alcan alcance ce la meseta meseta y lue-o lue-o deDam deDamos os de infund infundir. ir. 2. ue no se lle-ue lle-ue a alcan3ar alcan3ar la meseta meseta debido debido a ;ue cesamo cesamoss rematuram rematuramente ente la infusión. #F
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*a ecuación de artida ara las 2 situaciones es dQ / dt =−k·Q
)i inte-ramos desde F a infinito: −k·t
Q=Q0 · e
)uoniendo ;ue se alcan3a el e;uilibrio estacionario. F ser4 la de la meseta es decir ee. t\ emie3a en el momento en ;ue acaba la infusión 9a artir de T. )e calcula or diferencia t\ J t > T 9siendo t el tiemo total t\ el tiemo a artir de T y T el tiemo de infusión. −k·t'
Q=Q ee · e
)i dividimos los dos miembros de la e,resión entre el volumen aarente de distribución obtendr6amos la e,resión en función de la concentración: −k·t'
C =C ee · e
Esta e,resión ermite conocer las concentraciones concentraciones lasm4ticas a cual;uier tiemo. )uoniendo )uoniendo ;ue no se alcan3a el e;uilibrio estacionario. F ser4 la rimera cantidad cuando emie3a la ostinfusión 9cuando emie3a a baDar y se le denomina HT. −k·t '
Q=Q T · e
)i dividimos entre el volumen tendremos las concentraciones: −k·t'
C =C T · e
'T es la concentración de f4rmaco en lasma en el momento de finali3ar la infusión. t es t es el tiemo transcurrido desde el final de la infusión. )ustituimos C T en la e,resión anterior or: C T J K 0 − k·T · ( 1−e ) Cl K 0 −k·T − k·t' ❑ C = · ( 1−e ) · e Cl
*.. '4lculo de "ar4metros farmacocinéticos "rimarios y secundarios 3.4.1. &ase de postinfusión
1. sand sando o rere-res resió ión n no no line lineal: al: a. C =C T · e−k·t' 9si no se alcan3a el e;uilibrio b. C =C ee · e−k·t' 9si se alcan3a el e;uilibrio 2. sand sando o re-res re-resió ión n linea lineal:l: ❑
k · t ' 9si no se alcan3a el e;uilibrio 2.303 k · t ' 9si se alcan3a el e;uilibrio b. logC = log C ee− 2.303
a. logC = log C T −
!. r4 r4fica ficam mente ente:: a. )i ? se consigue la meseta teraéutica durante la fase de infusión: i. C4lculo de =: 1. )i rer reres esen enta tamo moss el lo-C lo-C fren frente te a t\ obten obtenemo emoss una recta recta con endient endiente e >=2.! >=2.!F! F! y la ecuaci ecuación ón es: logC = log C T −
k · t ' 2.303
2. *a const constan ante te de elimi elimina nació ción n se calcul calcula a a artir de la tan-ente. Co-emos 2 valores aleatorios y se calcula la endiente 9la tan-ente entre esos dos untos. t-j t- j J =2.!F! ii. ii. C4lc C4lcul ulo o de de la la sem semiv ivid ida: a: #1
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1. Co-emos Co-emos una concentr concentració ación n cual;ui cual;uiera era y su concentración mitad. *a diferencia entre los tiemos de las dos concentraciones ser4 la semivida. 2. na ve3 obte obtenid nida a la semiv semivida ida or or esta esta manera calcular6amos la = a artir de
k =
ln2 ln 2 t ½
iii. iii. C4lc C4lcul ulo o de de 8 y Cl: Cl: 1. CT se calcul calcula a e,eri e,erimen mental talmen mente te y deseDamos deseDamos el aclaramiento de
C T =
K 0 Cl
− k·T
· ( 1− e
)
2. na ve3 ten tenemo emos el acla clarami ramie ento to calculamos el volumen sabiendo ;ue ;ue =JCl8 b. Cuando si se alcan#a la meseta teraéutica meseta teraéutica durante la fase de infusión: i. C4lcul C4lculo o de =: =: i-ual i-ual ;ue ;ue si no no se alcan alcan3a 3a la la meset meseta a teraéutica ii. C4lculo C4lculo de de la semiv semivida: ida: i-ual i-ual ;ue si si no se se alcan3a alcan3a la meseta teraéutica iii. iii. C4lc C4lcul ulo o de de 8 y Cl: Cl: 1. Cee se determina e,erimentalmente e,erimentalmente y deseDamos deseDamos el aclaramiento de C eeJRFCl 2. )abiendo )abiendo el aclarami aclaramiento ento deseDam deseDamos os el volumen de =JCl8 3.4.. &ase de infusión
K 0 −k·t · ( 1−e ) sustituimos CeeJRFCl y ;ueda: Cl
A artir artir de la e,resión e,resión C =
−k·t
C =C ee · ( 1− e
)
Multilicamos C ee or el aréntesis: −k·t
C =C ee−C ee · e
5asamos Cee al otro miembro: − k·t
C −C ee=−C ee · e
9cambiamos el si-no multilicando todo or >1:
−C + C ee=C ee · e−k·t 9reordenamos: −k·t
C ee− C =C ee · e
Esta e,resión es monoe,onencial. 5ara trabaDar con esta ecuación se tiene ;ue alcan3ar la meseta teraéutica 9ara saber el valor de C ee. )i reresentamo reresentamoss C ee−C frente al tiemo obtenemos una curva monoe,onencial. *a endiente vale e >=t. )i reresentamos los lo-aritmos de las diferencias frente al tiemo ver6amos una relación lineal: 1. Cuando se alcan#a la meseta teraéutica: a. sand sando o re-r re-resi esión ón no no linea lineal:l: C ee−C =C ee · e−k·t
)= log C ee − b. sand sando o re-res re-resió ión n linea lineal:l: log ( C ee−C )=
k ·t · t 2.303
#2
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c. r4 r4fic ficamen amente te:: i. C4lc C4lcul ulo o de de =: =: a art artir ir de
)= log C ee − log ( C ee−C )=
k · t 2.303
1. *a constante constante de eliminac eliminación ión se calcula calcula a artir de la tan-ente. Co-emos 2 valores aleatorios y se calcula la endiente 9la tan-ente entre esos dos untos. t-j t- j J =2.!F! ii. C4lculo C4lculo de semiv semivida: ida: i-ual i-ual ;ue ;ue en ostinfusi ostinfusión ón iii. C4lculo C4lculo de de 8 y Cl: Cl: i-ual i-ual ;ue ;ue en ostinfusi ostinfusión ón 1. Cee se determina e,erimentalmente e,erimentalmente y deseDamos deseDamos el aclaramiento de C eeJRFCl 2. )abiendo )abiendo el aclarami aclaramiento ento deseDam deseDamos os el volumen de =JCl8 !. Cuando no se alcan#a el estado de euilibrio estacionario durante la fase de infusión: a. *a ecuació ecuación n es la misma misma ;ue ;ue si se hubie hubiera ra alcan3a alcan3ado do la meseta meseta:: K 0 − k·t C = · ( 1−e ) Cl
b. No conoce conocemos mos el cocie cociente nte RFCl. *a ecuación anterior tiene dos incó-nitas 9Cl y = y no odemos utili3ar la fórmula. K 0
c. A artir tir de de C ❑=
Cl
−k·t
· ( 1−e
)
d. 7eresen 7eresentamos tamos concentr concentracio aciones nes frente frente a [ 1−e−k·t ] e. ?btenemos ?btenemos una recta con endiente endiente ositiva: ositiva: R FCl f. Calculam Calculamos os la endient endiente e de la la recta recta y deseD deseDamos amos el el aclarami aclaramiento ento.. '4lculo de A!' de nivel "lasm4tico El 4rea total baDo la curva ser4 la suma del 4rea ;ue haya desde F hasta T y de T hasta infinito:
( (" C 0∞ )=( )=( (" C T 0 )+( )+ ( (" C T ∞) &ases de infusión 9F a T: T
T
( (" C )=∫ C·dt =∫ T 0
0
0
&ase de ostinfusión 9T a
K 0 Cl
− k·t
· ( 1− e
K 0
) · dt =
Cl
[
T +
]
1 − k·T · ( e −1 ) K
=
K 0
[
]
1 −k·T T + · ( e − 1 ) k·V k
∞ :
−k·T ¿ 1− e ¿ ¿ 2
k ·V K 0 · ¿ −k·t
C T · e
·dt =
C T k 0 k 0 −k·T − k·T ∞ )= ¿ → C T = · ( 1 −e )= · ( 1− e ) → ( (" C T )=¿ k Cl k·V ∞
∫
C·dt = ¿ T ∞
( (" C )=∫ ¿ ∞ T
T
5or lo tanto:
#!
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−k·T ¿ 1 −e ¿ K 0 · ¿ K 0
[
]
1 −k·T · T + ( e −1) + ¿ k·V k perfu%&+n K 0 · T = prefu%&+n →T = K 0 −k·T ¿ 1− e
( (" C 0∞ )=
¿
K 0 · ¿ K 0
[
]
perfu%&+n 1 −k·T + ( e −1) + ¿ k·V K 0 k ( (" C 0∞ )= perfu%&+n = perfu%&+n k ❑ · V Cl
( (" C 0∞ )=
·
El 4rea total baDo la curva deende de la dosis administrada y del aclaramiento. ?curre lo mismo ;ue en el bolus intravenoso. El aclaramiento no de"ende de la vía de administración administración or lo ;ue el 4rea ba3o la curva sólo de"ende de la dosis. dosis. Tras ras admi admini nist stra rarr un f4rm f4rmac aco o or or infu infusi sión ón endo endove veno nosa sa a velo veloci cida dad d cons consta tan nte te indeendientemente de si se alcan3a o no la meseta teraéutica el 4rea total 9AC de niveles lasm4ticos obtenida tras la administración or erfusión a velocidad constante reresenta el dosiss sea la mismo mismo valor valor ;ue ;ue el obteni obtenido do tras tras la admin administ istrac ración ión en el bolus bolus siemr siemre e ;ue la dosi misma: misma: (" C bolu%= (" C perfu%&+n
Esto se cumle siemre ;ue bolu% = perfu%&+n *.6. =osis de choue o de carga R=VS *as formas de liberación sostenida tienen rocesos cuya cinética es de orden F. *a dosis de cho;ue sirve ara adelantar el tiemo de consecución de la meseta. Es muy Gtil ara f4rmacos de semivida elevada ya ;ue se consi-ue la meseta teraéutica desde el rinciio 9desde tiemo F. )e hacen 2 administraciones simult4neas: un bolus y una erfusión. El bolus nos roorcionar4 una concentración concentración inicial la cual se mantendr4 a lo lar-o del tiemo -racias a la erfusión. *a idea es tener una concentración efica3 desde tiemo F. )i administraramos solo un bolus obtendr6amos esa concentración desde tiemo F ero al cabo de un tiemo el f4rmaco se elimina y eso no nos interesaQ ;ueremos ;ue esa concentración efica3 se manten-a a lo lar-o del tiemo y ara ello se administra 9simult4neamente al bolus una erfusión endovenosa. El sumatorio de la -r4ficas de bolus y de erfusión es la si-uiente 9ver -r4fica )imult4neamente con la erfusión se administra un bolus llamado dosis de cho;ue o dosis de car-a 9+<. *a dosis tiene ;ue ser tal ;ue al distribuirse en ese volumen de distribución de una concentración i-ual i-ual a la de la meseta es decir: C eeJCF *a erfusión tiene ;ue tener una velocidad constante ara mantener la meseta. n aumento en la velocidad de erfusión se traducir4 en un aumento de la C ee 9habr4 m4s cantidad de f4rmaco en el mismo volumen. 7ecordar ;ue la concentración en la meseta se ri-e or la velocidad de erfusión y or el aclaramiento aclaramiento ero dec6amos ;ue el aclaramiento solo variaba cuando lo hac6an las variables fisioló-icas or eso solo estudiamos la variación de la velocidad de erfusión. al revés si disminuye la velocidad de erfusión C ee ser4 menor. Nos interesa ;ue C ee sea constante en el tiemo es decir ;ue la velocidad de erfusión debe ser constante en el tiemo. ##
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*a RF y el Cl son los ;ue -obiernan la meseta: ¿
¿ Q ❑ee
=C ee · V
K 0 K 0=C ee ·Cl→C ee = Cl
1. )i la +< admin administ istrad rada a es sueri suerior or a la necesa necesaria ria 9ero 9ero menor menor ;ue la tó,ica tó,ica la uedo administrar ero los valores de concentración baDar4n y se mantendr4n se-Gn la erfusión. 2. )i la +< administra administrada da es inferior inferior a la necesaria necesaria 9ero 9ero suerior suerior a la m6nima m6nima efica3 efica3 los valores de concentración subir4n hasta alcan3ar la meseta. El tiemo en alcan3ar la meseta ara ambos casos deende de la semivida. H "olus olus in intrav traven eno oso: so: −k·t Qbolu%=Q0 · e bolus es la cantidad aortada or el bolus. )i es un bolus entonces FJ+< H Infu Infusi sión ón endo endove veno nosa sa::
Q perfu%&+n=
K 0 k
−k·t
· (1 −e
)
H +osi +osiss de cho; cho;ue ue 9sum 9sumat ator orio io de bolus y erfusión: ¿
Qtot*l= · e
K 0
−k·t
+
k
− k·t
· ( 1− e
)
+ivi +ividi dien endo do entre entre el volu volume men: n: ¿ −k·t K 0 − k·t C tot*l = · e + · ( 1− e ) V k·V
)abe )abemo moss ;ue ;ue Cl J = 8: 8: −k·t
1− e ¿ −k·t K 0 C tot*l = ·e + ·¿ V Cl
EDemlo: H =JF.#21 h>1 H 8J1F* H ClJ#.21 *h )e ;uiere alcan3ar desde el rinciio C eeJ/.% m-* 0ué dosis de cho;ue necesitamos administrar 5ara mantener esa concentración 0a ;ué velocidad debemos erfundir H +
1− e ¿ −k·t K 0 C tot*l · e + · ¿ tot*l = V Cl
H +< es Cee8 C =
C ee · V V
− k·t
·e
K 0
+
Cl
−k·t
· ( 1− e
)
H Cee a su ve3 es R FCl: K 0 −k·t K 0 − k·t C = · e + · ( 1 −e ) Cl Cl
H Multi Multilic licamo amoss or or el arén aréntes tesis: is: #%
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K 0 −k·t K 0 K 0 −k·t C = · e + − · e Cl Cl Cl K 0 C = =C ee Cl
)i la dosis de cho;ue es la adecuada ara mantener la cantidad necesaria de f4rmaco en el estado de e;uilibrio estacionario estacionario en todo el tiemo la concentración ser4 constante. Modificación de "ar4metros: ' l[
[
[
K2[
'ee
Hee
t02Z
=V
. Mod odel elo o mono noco com m"a "art rtim imen enta tall. Adm dmiini nist stra raci ció ón "o "orr inf nfus usiión endovenosa a velocidad constante Rdatos de e5creción urinariaS ! formas ara calcular la fracción de dosis de f4rmaco ue se e5creta inalterado or orina 9f e: ∞
Qu f e = k e f e = k C l f e = Cl
Multilicando la se-unda e,resión or : f e =
k e · Q )eloc&d* )eloc&d*d d de e!crec&+ e!crec&+n n ur&n*r&* ur&n*r&* ( " t ) = k·Q )eloc&d* )eloc&d*d d de e!crec&+ e!crec&+n n tot*l ( K 0 )
En la meseta teraéutica: "
¿ ¿ t ¿ ee ¿ ¿ f e = ¿ *a meseta se alcan3a or;ue la velocidad de administración administración es i-ual a la de eliminación. eliminación. K 0= k·Q K 0= k·Q ee Qee=
K 0 K 0 · V k
=
Cl
9tee se uede obtener e,erimentalmente: "
¿ ¿ t ¿ ee ¿ ¿ f e = ¿ EDemlo: Calcule la f e cuando un f4rmaco se administra or infusión endovenosa a 1F m-h si se #'
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sabe ;ue en la meseta se e,creta a una velocidad de ! m-h: "
¿ ¿ t ¿ ee ¿ ¿ f e = ¿
6. Mod Modelo elo mon monoco ocom"a m"arti rtimen mental tal.. Admi dminis nistra tració ción n "or vía e5t e5trav ravasa asall Rniveles "lasm4ticosS +enominamos a a la cantidad de f4rmaco en cual;uier momento en el lu-ar de absorción. =a es una constante de velocidad de cinética lineal o de orden 1 al i-ual ;ue =. Como hay 2 constantes ueden ocurrir 2 situaciones: = a U = o = a ] = 9la absorción es el factor limitante de la eliminación eliminación si = a]]=. 1. )i =aUU= 9ara la mayor6a de los f4rmacos. *a otra situación se estudia al final del tema y hay ;ue alicar el modelo fli>flo Esto ocurre en la mayor6a de los f4rmacos convencionales. *a velocidad de cambio de la cantidad de f4rmaco en el or-anismo ser4 las -anancias or la absorción menos las érdidas or eliminación:
−dQ dt
∞
= g*n*nc&*%− prd&d*% prd&d*% =k * · Q*− k·Q→ ∫ →
Q=
0
k * ·-· k * − k
− k·t
·( e
−e−k ·t ) *
H *a e,resió e,resión n anterior anterior indica indica la la evolució evolución n temoral temoral de la la cantidad cantidad de f4rma f4rmaco co en el or-anismo cuando se administra or v6a e,travasal. H *a inte inte-r -rac ació ión n se real reali3 i3a a medi median ante te el roc roced edim imie ient nto o de las las tran transf sfor orma mada dass de *alace. organismo 9ara H 7 es la fracción de dosis absorbida ue llega inalterada al organismo &J1 indica ;ue la biodisonibilidad es del 1FFX H + es es la la dos dosis is admi admini nist stra rada da.. H 7U= es la cantidad ue llega inalterada a la circulación general J general J dosis Gtil o dosis absorbible. 1. %erfil de la curva de niveles "lasm4ticos )i dividimos la ecuación de la cantidad de f4rmaco entre 8 obtendremos la concentración lasm4tica: k −k·t −k ·t ) V· ( ¿¿ * − k ) · ( e −e k · -· C = * *
¿
Esta ecuación se uede reescribir como: C = .· ( e
−k·t
+onde . vale
− e−k · t ) *
k V· ( ¿ ¿ * −k ) k * · -·
¿ H A est esta a ecua ecuaci ció ón se le den denomin mina @ función de +ateman. +ateman. "ateman estudió esta ecuación ara observar la transformación de una sustancia radiactiva en otra. H Estudi Estudio o de los los tram tramos os de la la curva curva 9ver 9ver -r4f -r4fica ica: : [ a>b: velocida velocidad d de absor absorción ción mayor mayor ;ue veloc velocidad idad de elimin eliminació ación: n: #(
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=aaU= [ b: e;u e;uililib ibri rio o est estac acio iona nari rio: o: =aaJ= 9velocidad de absorción i-ual a velocidad de eliminación [ b>c: b>c: hay hay men menos os can cantid tidad ad abso absorbi rbible ble:: =aa]= [ c>d: c>d: sol solo o hay hay eli elimi mina naci ción ón:: = = [ $asta $asta un tiemo tiemo t 9todo 9todo lo lo ;ue ;ue hay antes del tramo tramo c coe,is coe,isten ten absorción y eliminación. [ El tram tramo o a>b>c a>b>c es la fase fase abso absorti rtiva va de la cur curva va:: e,ist e,iste e absorción y eliminación. eliminación. El [ El tram tramo o c>d c>d es la fase fase ost ostab abso sort rtiv iva: a: solo solo e,is e,iste te eliminación. tramo c>d de las curvas lasm4ticas lo odemos redecir uesto ;ue conforme aumenta t 9a artir del tramo c e−k ·t tiende a F m4s r4idamente ;ue e−k·t or;ue =a U = y or or tanto "ara tiem"os muy largos 9tramo 9tramo c>d odemos odemos considerar ;ue: *
C =
k * ·-· V· ( k *− k )
·e
−k·t
−k·t
C = .· e
)i tomamos lo-aritmos a artir de un tiemo t 9cuando termina la fase absortiva e,iste una relación lineal entre las concentraciones y los tiemos. *a ecuación de la recta ser6a: logC = log
[
k * · -· V· ( k *−k )
]
− k · t 2.303
k ·t · t 2.303 . 9 . de intersección. El lo- . es la
logC =log. −
*o ;ue va entre corchet corchetes es se denomi denomina na
intersección con el eDe de ordenadas. $ay ;ue saber a ;ué e;uivale
. es decir:
k V· ( ¿¿ * −k ) k * ·-· . =
¿
'4lculo de "ar4metros secundarios y semivida H sando sando re-resió re-resión n no lineal lineal:: tenemos tenemos ;ue conoc conocer er los ares ares de de valores valores C y t:
− k·t
e
−e−k ·t C = .· ¿ *
H &ase &ase ost ostab abso sort rtiv iva: a: san sando do re-r re-res esió ión n lin linea eal:l: logC =log. −
k · t 2.303
r4ficamente: te: [ logC =log. −
k · t 2.303
[ *a endiente vale
−k 2.303
. )i e,tr e,tra aol olam amos os la
endiente hasta el eDe de ordenadas obtenemos el log. . [ *a = se calcu calcula la a art artir ir de la la tan-e tan-ent nte e de alfa alfa 9com 9como o siemre: tg α =
k 2.303
→
k =tgα· 2.303
[ *a semi semivi vida da se obti obtien ene e a art artir ir de la rela relaci ción ón con con =. t ½ =
ln 2 . También También odemos co-er un valor cual;uiera y buscar su valor k
#
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mitad y ver el tiemo ;ue tarda esa concentración en reducirse a su mitad ese tiemo ser6a la semivida. '4lculo de A!' k * ·-· V· ( k *− k )
− k·t
·( e
− k * ·t
−e
k
k * · -·
1 1 ) · dt = )=¿ · ( − )=¿ V · ( k *−k ) k k *
V · ( ¿ ¿ *− k ) · (
❑
∫❑
("C = ¿
k *−k ) k * · k
k * ·-·
¿
-· ("C = V·k
H El 4rea 4rea deende deende de la fracció fracción n de dosis dosis absor absorbid bida a de la dosis dosis adminis administra trada da y del aclaramiento 9;ue es 8= véase denominador. -· ("C = Cl
H En toda toda e,re e,resión sión de v6a v6a e,trava e,travasal sal tenem tenemos os ;ue ;ue tener tener &. &. (" C e) = (" C b−&)= (" C p−&)=
-· e)
Cl -· b−&) Cl -· p−&) Cl
H +ond +onde e @ev @ev es e,tr e,trav avas asal al @b>i @b>iv v es bolu boluss intr intrav aven enos oso o y @>i @>iv v es erf erfus usió ión n intravenosa. H )i +evJ+b>ivJ+>iv entonces AC evJ&ACb>ivJ&AC>iv. H 5ode 5odemo moss eml emlea earr esta estass i-ua i-uald ldad ades es ara ara des deseD eDar ar & 9int 9inter eres esan ante te a la hora hora de calcular & a artir de las AC. H ED: si nos nos dan 4reas 4reas de bolus bolus y nos nos dicen dicen ;ue ;ue la dosis dosis admini administrad strada a ara un mismo mismo f4rmaco ;ue es administrado or v6a intravenosa r4ida 9bolus y or v6a e,travasal es i-ual entonces odr6amos calcular calcular el 4rea baDo la curva 9or;ue la del bolus ya nos la dan con el método de los traecios y deseDar &: - =
(" C e!tr*)*%*l (" C bolu%
'4lculo de "ar4metros secundarios 1. sand sando o rere-res resió ión n no no line lineal: al:
−k·t
e
−e−k ·t C = .· ¿ *
2. sand sando o re-res re-resió ión n linea lineal:l: logC =log. −
k ·t · t 2.303
!. r4 r4fica ficam mente ente:: a. 7ere 7eresen sentam tamos os lo-C lo-C frente frente a t: logC =log. −
k · t 2.303
b. Co-emos Co-emos dos dos concentrac concentracione ioness del tramo tramo c>d y calcula calculamos mos el 4n-ulo 4n-ulo:: tg α =
k 2.303
c. +eseDam +eseDamos os =. Conoci Conociendo endo = odremos odremos calcu calcular lar la semivida semivida:: k =
ln 2 . t ½
#/
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'4lculo de "ar4metros "rimarios *o rimero ;ue se calcula es el aclaramiento y lue-o el volumen. 5ara calcular el aclaramiento: odemos tener dos situaciones: en las dos siemre tendremos +e,travasal y AC 9calculada or el método de los traecios. 1. 5ode 5odemo moss cono conoce cerr &: a.
(" C e)=
b.
Cl =
-· e) Cl
-· e) (" C e)
2. 5odemos 5odemos no conoce conocerr &: se calcula calcula el aclarami aclaramiento ento relati relativo vo 9en función función de de & a.
Cl / - =
e) (" C e)
volumen: odemos tener dos situaciones: 5ara calcular el volumen: 1. )e acude a la relación entre ar4metros rimarios y secundarios: =JCl8. )i no tenemos & damos el volumen de distribución relativo: -· e) Cl = k (" C e) · k e) V
V =
=
- (" C e) e) · k
2. +eseDamos el volumen desde esta e,resión 9es un c4lculo -r4fico y no es tan e,acto. . =
k * ·-· V· ( k *− k )
V =
k * · -· 0 .· ( k *−k )
Estudio del "roceso de absorción =a ri-e la velocidad de desaarición del f4rmaco del lu-ar de absorción 9o la velocidad a la ;ue se absorbe el f4rmaco > velocidad de absorción.
−d Q * dt
=k * · Q*
Inte-rando desde F a infinito: − k * ·t
Q* ¿0 · e Q* =¿
H a es la cantidad remanente en el lu-ar de absorción. H 9aF es la cantidad remanente en el lu-ar de absorción a tiemo F 9ser4 la dosis total a nosotros nos interesa la dosis Gtil &+. Esta ecuación nos ermite conocer la cantidad de f4rmaco en el lu-ar de absorción a distintos tiemos. &. 7racción de dosis absorbible Al roducto &+ se le denomina dosis Gtil o absorbible. absorbible. & no es siemre 1 ya ;ue uede disminuir or efecto de rimer aso etc. 7 es "ar4metro "rimario( ya "rimario( ya ;ue se modifica cuando lo hacen las variables ;ue modifican la absorción del f4rmaco.
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redu3 redu3ca ca a la mitad mitad.. Tiem Tiemo o necesa necesario rio ara ara ;ue ;ue cual;u cual;uie ierr cantid cantidad ad ;ue es susce susceti tible ble de absorberse se nos redu3ca a la mitad. )e relaciona con la = de velocidad de absorción. t ½ *=
ln 2 k *
*. Estimación de la constante de velocidad de absorción RaS. & métodos H +irectos: miden la constante de velocidad de absorción \in situ 9en el roio lu-ar de absorción. ?o son a"licables al hombre. hombre. )e basan en ! hechos: 1. Aislar Aislar un un tramo tramo del del tracto tracto didi-est estivo ivo 2. Mantener Mantener o erfundi erfundirr en 9o or or ese tramo tramo la solución solución de de f4rmaco f4rmaco !. +eterminar las concentraciones o cantid tidades de f4rmaco remanentes en la solución a distintos tiemos. [ no de de estos estos métod métodos os ara ara el c4l c4lcul culo o de la con consta stante nte de velocidad de absorción es el de =oluisio y <9intosy R100S y R100S y se basa en los tres asos anteriores. [ A artir de las concentraciones o cantidades obtenidas en el tramo aislado del tracto di-estivo y reresentandolas frente al tiem tiemo o obte obtene nemo moss una una curv curva a mono monoe, e,o one nenc ncia iall cuya cuya fórm fórmul ula a es − k * ·t
Q* ¿0 · e Q* =¿
y deseDamos = a de ah6.
H Indirectos: determinan la constante de velocidad de absorción sobre la base del estudio estudio e inter las curva curvass de nivel nivel "lasm "lasm4t 4tico ico obten interr reta etació ción n de las obtenid idas as tras tras la administración administración e,travasal. )on alicables al hombre. $ay % métodos: 1. El método método de an4lis an4lisis is median mediante te re-resió re-resión n no lineal lineal de las curva curva de nivel lasm4tico obtenidas tras la administración administración e,travasal. − k·t −k · t [ ) C = .· ( e − e [ 5ara 5ara este este méto método do es imre imresc scin indi dibl ble e suo suone nerr ;ue ;ue la absorción y la eliminación son de "rimer orden a"arente a"arente es decir cuando estamos en cinética lineal 9= aUU=. [ Confo onform rme e aumen menta el tie tiemo mo el térm térmiino e−k ·t tiende a F m4s r4idamente ;ue e >=t. [ A arti artirr de un deter determin minado ado mome momento nto la curva curva refle refleDa Da − k·t la eliminación del f4rmaco en otra ecuación m4s sencilla: C = .· e [ Tomando lolo-aritm ritmo os obten tendre dremos la ecua cuació ción: *
*
k · t . *a e,traolación de la curva corta en el eDe de 2.303 ordenadas y el valor del unto de corte es log. . logC =log. −
2. ?tro ?tro métod método o es el méto método do de los los resi residu dual ales es:: si se calc calcul ulan an en la orc orció ión n e,tr e,tra aol olad ada a de la fase fase fina finall los los valo valore ress teór teóric icos os de conc concen entra traci ción ón corres correso ondi ndien entes tes a los tiem tiemos os en los cuales cuales e,iste e,iste absor absorció ción n del f4rmac f4rmaco o 9tenemos una curva la arte del rinciio es la arte absortiva y or encima de la curva va una recta ;ue es la e,traolada. Nos est4n diciendo ;ue calculemos en la rect recta a e,tr e,tra aol olad ada a las las conc concen entr trac acio ione ness rer reres esen enta tada dass en la curv curva. a. A cada cada concentración de la curva le corresonde una concentración teórica en la recta e,tra e,traola olada da y se restan restan de ellos ellos los los rese resecti ctivos vos valore valoress e,eri e,erime menta ntales les se obtienen unos valores denominados residuales. [ A artir de de
logC =log. −
k · t sustituimos t or 2.303
los tiemos de la curva y calculamos la concentración concentración corresondiente de la %1
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recta e,traolada. [ *a rere reresenta sentación ción en -r4fi -r4fica ca semil semilo-a o-ar6tmi r6tmica ca de de estos estos valores residuales frente a los corresondientes tiemos definen una recta denominada denominada de residuales ;ue refleDa el roceso de absorción. Cresiduales J Ce,traoladas > Ce,erimentales Ce,traoladasJ . e−k·t Ce,erimentalesJ .· ( e−k·t − e−k · t ) 7estando una de la otra: *
CresidualesJ
.
− k * ·t
e
Tomando lo-aritmos: k
* · t lo-CresidualesJ log. − 2.303
[ )itu )ituac acio ione ness en en la la r4 r4cti ctica ca:: H *as rectas corresondientes tes a las fases de eliminación y de absorción se cortan a tiem"o 2Q 2Q ambas tienen la misma ordenada en el ori-en 9I. En esta situación cuando se cortan a tiemo cero es cuando se dice ;ue no e,iste tiemo 9o latencia en la absorción. eriodo de latencia en H Tambié mbién n uede uede ocur ocurri rirr ;ue las las recta rectass corresondientes a las fases de eliminación y de absorción ten-an distinta ordenada en el ori-en 9I\ e I\\ resectivamente. )e cortan a un tiemo t diferente 9mayor de cero. En este caso se dice ;ue e,iste tiemo de latencia. H 0ué es el tiemo o "erío "eríodo do de late latenc ncia ia Rt2 Es el e l tiem tiem"o "o ue ue tran transc scur urre re desd desdee ue ue se administra un administra un f4rmaco or v6a e,travasal hasta ue comien3a su absor absorció ción. n. Emie Emie3a 3a su absor absorció ción n cuando cuando emie emie3an 3an a a"arecer niveles de f4rmaco en la circulación general. general. Este tiemo de latencia 9o retardo en la absorción se debe fundamentalmente al roceso de liberación del f4rmaco 9liberación lenta o a otros f actores roios del or-anismo 9vaciado -4strico: cuando hay alimentos el vaciado -4strico es m4s lento. $ay ;ue tener en cuenta ;ue si hay tiemo de latencia el valor de t ma, cambia. Concretamente si nos dicen ;ue tma, es i-ual a % ero hay tiemo de latencia 9t F ;ue vale 2. 5ues tma, realmente no valdr4 % sino %>2J!. Esto es as6 or;ue t ma, se calcula a artir de cuando comien3a la absorción es decir a artir de tF 9se corre el eDe hasta t F. H *a . de la ecuación de "ateman se corr corres eso ond nde e al unt unto o de corte corte entre entre las las dos dos rect rectas as N? a la intersección con el eDe de ordenadasV Al Al considerar el unto de corte . fuera del eDe de ordenadas hay ;ue restarle al tiemo un tiemo t. − k·( t −t 0)
− e−k ·( t −t ) )
C = .· ( e
*
0
Ce,traoladasJ . \e>=t CresidualesJ . \\ e−k ·t A tJF tJF la concentración concentración e,traolada e,traolada es i-ual a la concentración concentración residual. residual. − k ·t − k · t . \\ e J . \ e +eseDamos t F de estas ecuaciones y ;ueda: *
*k
0
❑
0
%2
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. ' ln ( ) . ' ' t 0= k −k *
-esumen del -esumen del método de residuales: este método lo ;ue nos ermite es calcular la = a. 5ara ello lo ;ue haremos ser4 calcular la semivida de una recta ;ue obtendremos de restar los valores de la recta e,traolada 9;ue se e,traola desde la fase final de la curva hasta cortar el eDe y los valores e,erimentales 9es decir decir los de la roia curva. *a diferencia de estos dos valores nos dar4n otros ;ue si los reresentamos obtendremos obtendremos una recta. )i calculamos la semivida en esta nueva recta obtendremos la semivida de absorción 9t `a > esto se hace f4cilmente: co-emos una concentración y su mitad y vemos cu4nto tiemo ha asado de una a otra. na ve3 obtenida la semivida deseDamos = a de:
k * =
ln 2 ½* t ½
!. Método de +ost o método de nivel lasm4tico m4,imo. 7eresentando 7eresentando C frente a t tenemos 2 ar4metros imortantes: C ma, 9concentración 9concentración m4,ima alcan3ada a tiemo t y t ma, . $ay dos métodos "ara calcular tma5: [ Método cinético: H El m4,imo de la curva se alcan3a cuando la velocidad de eliminación se i-uala a la de absorción es decir:
d Q* dt
=
d Q❑ dt
or la ecuación: >
H *a velo veloci cida dad d de abso absorc rció ión n viene viene dad dada a
d Q* dt
J =aa
H 5or otra arte la velocidad de elimin eliminaci ación ón del f4rmac f4rmaco o viene viene dada dada or la si-uie si-uiente nte e,res e,resió ión n diferencial: diferencial: >
d Q❑ J = dt
H 8amos mos a cons consid ider erar ar el valor valor absol absolut uto o de las e,resiones 9;uitamos el si-no menos. H En el m4,imo de la curva a ser4 9ama,. 7eformulamos las ecuaciones: d Q*
J =a9ama,
dt d Q❑ J =ma, dt
H )i los los rime rimero ross térm térmiinos de las las dos ecua ecuaci cion ones es son son i-ua i-uale less en el m4,i m4,imo mo de la curv curva a ode odemo moss i-ualarlos. d Q* dt
=
d Q❑ dt
aURHaSm45 ] UHm45 ^ 8amos a calcular 9 ama, y ma, or searado y lue-o ondremos sus valores corresondientes corresondientes en esta ecuación. H *a ecua cuación ción ;ue ;ue ind indica la evol evolu ució ción temoral de la cantidad de f4rmaco en el lu-ar de absorción es: − k * ·t
Q* ¿0 · e Q * =¿
%!
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Q * ¿0= -·
¿
H )ust )ustititui uimo moss en la ante anteri rior or ecuac ecuació ión n y ;ueda: −k * · t
Q*= - · · e
H Cuando t J tm4, a ser4 9am4, Q* ¿m/! = -··e -·· e
−k * · t m/!
¿
H Ahora hora va vamos mos a cal calcul cular ma, ;ue est4 en la arte derecha de la ecuación: = a9am4,J =H =Hm45 H *a ecua cuación ción ;ue ;ue ind indica la evol evolu ució ción temoral de la cantidad de f4rmaco en el or-anismo es: Q=
k * ·-· k * − k
− k·t
·( e
−e−k ·t ) *
H Cuando t J tma, ser4 ma, y t ser4 tma,: Qm*! =
k * · -· k *− k
− k· t m*!
· (e
−e−k ·t ) *
m*!
H )ustituimos 9ama, y ma, en la ecuación: =a9ama,J =ma, H )e sim simlilififica ca y des dese eDa Damo moss tma,: k * · ln ( ) k *−k k k * 2.303 t m*!= · log ( ) k *− k k t m*!=
1
H El tiem" em"o de consec ecu ución tma5 de"ende de dos "ar4metros: a y 9constante de velocidad de absorción y de eliminación. eliminación. ? de"ende de la dosis. Método matem4 matem4tico tico:: a artir de la e,resión [ Método −k·t −k · t multi ililica camo moss . or el arén aréntes tesis is y deriva derivamos mos ) mult C = .· ( e − e resecto del tiemo: *
dC −k·t −k ·t =− .·k·e .·k· e + .· k * · e dt *
H En el m4,imo la derivada vale F 9 dC JF. JF. 5odemo 5odemoss sacar sacar factor factor comGn comGn dt
. y asarlo al otro
miemb miembro ro 9;ue 9;ue valdr4 valdr4 F es decir decir se simli simlific fica a el términ término o −k·t 5asamos al otro lado el término −k· e : k· e
−k·t m*!
. .
=k * · e−k ·t *
m*!
H +eseDando tma, de esta ecuación:
−( k·t m*! )= ln k *−( k * · t m*! lnk −( m*! ) k * 1 t m*!= · ln ( ) k *−k k )uoniendo diferentes = a ara un mismo f4rmaco a diferentes administraciones a mayor a( el tma5 disminuye. Conforme disminuye. Conforme la = a es m4s lenta el t ma, aumenta. )i las consta constante ntess de elimin eliminaci ación ón no var6a var6an n las las ca6da ca6dass de la fase fase ostab ostabsor sortiv tiva a son aralelas. %#
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[ C4lculo de = a a arti rtir de la e,re resió sión de t ma,. Necesitamos conocer = y t ma, ;ue se calculan -r4ficamente: t ma, se calcula or tanteo mirando los valores entorno al m4,imo mientras ;ue = se calcula en torno a la baDada de eliminación. [ C4lculo de Cma,. H A artir de C = .· ( e−k·t − e−k · t ) → entonces H Cuando t J tm4, *
−k·t m*!
C m*! = .· ( e
−e−k ·t ) *
m*!
H +eseDamos
− k * ·t m*!
e
de
esta
ecuación: k· e−k·t =k * · e−k ·t m*!
*
− k * ·t m*!
e
m*!
= k · e k *
−k· t m*!
H )ust )ustititui uimo moss esta esta e,r e,res esió ión n en la del del unto 2: k − k· t ·e k *
m*!
− k·t m*!
e
−¿
¿ C m*! = .· ¿ H )aca )acamo moss fac facto torr comG comGn n e−k·t
m*!
:
k k * 1− ¿
¿ − k·t )· ¿ C m*! = .· ( e m*!
H )ustituimos e;uivalente 9 . =
k * ·-· V· ( k *− k )
C m*! =
.
or
su
valor
y odemos simlificar = a y 9=a>=: -· −k· t ·e V
m*!
H 'ma5 de"e de"end ndee del del ac acla lara rami mien ento to "uesto ue de"ende de . )uoniendo varias = a ara diferentes formas de administración vemos ;ue confo onform rme e dism dismin inuy uyee la cons consta tant ntee de ve velo locid cidad ad de abso absorci rción ón(( la concent concentraci ración ón "lasm4t "lasm4tica ica m45ima m45ima también también lo hace. hace. En camb cambio io el tiem"o de consecución m45imo aumenta. aumenta. H =a =a tma tma, Cma, ma, H =a =a tma tma, Cma, ma, H El ed edal aleo eo es es ;ue: ;ue: si =a =a aume aument nta a el el tma, disminuye. )i llevamos el tma, a la ecuación de Cma, como est4 est4 en un e,o e,one nent nte e ne-a ne-atitivo vo conf confor orme me aume aument nta a el tma, tma, disminuir4 Cma,. #. Método Método de La-ner La-ner y Nelson Nelson o de los los orcenta orcentaDes Des sin absor absorber: ber: [ En este este méto método do lo Gnic Gnico o ;ue ;ue suon suonem emos os es ;ue ;ue el "roceso de eliminación es de orden 1 o de orden 1 a"arente. a"arente. ?os da igua iguall el va valo lorr de la abso absorc rció ión. n. Este Este méto método do N? tien tiene e en cuen cuenta ta la absorciónV [ 8amos mos a trab trabaD aDar ar con con cant cantid idad ades es.. *a can cantida tidad d de %%
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f4rmac f4rmaco o absor absorbid bida a a cual; cual;uie uierr tiemo tiemo 9 At ser4: la ;ue e,iste en ese momento m4s la ;ue se ha eliminado hasta ese momento. A esta cantidad eliminada la denominamos He. AtJZe [ *a cantidad resente en el or-anismo en un deter determin minad ado o momen momento to se relaci relaciona ona con la concen concentra tració ción n lasm lasm4ti 4tica ca a través del volumen: Q =C·V [ 5or ot otro la lado: Cl =
d Qe / dt
d Qe
→
C
dt
=Cl·C
[ Inte-r Inte-ramo amoss entre entre F y un un tiemo tiemo t cua cual;u l;uie iera. ra. El El aclaramiento aclaramiento sale de la inte-ral or;ue es una constante. *a inte-ral de Cdt es el 4rea baDo la curva 9;ue ser4 arcial uesto ;ue no inte-ramos de F a infinito. d Qe dt
t
=Cl·∫ C·dt
Qe =Cl·("C
→
0
[ )ustit )ustitui uimos mos en la rime rimera ra fórmul fórmula: a: t
∫
( t =Q + Qe =C·V + Cl· C·dt 0
[ Cambi Cambiamo amoss el el acl aclara aramie miento nto or =8: =8: t
( t =C·V + k·V·
∫ C·dt 0
[ )aca )acamo moss fac facto torr com comGn Gn 8: C·dt t
∫¿
C + k·
0
( t =V· ¿
[ *a cantidad de f4rmaco absorbida a tiem"o infinito dosis. A tiemo infinito la concentración vale F. *a inte-ral R ( ∞ S ser4 la dosis. entre F e infinito de la concentración es el 4rea baDo la curva 9AC. ( ∞ =V·k·("C [ H )i &J1 ^ ( ∞ = 9dosis H )i &k &k1 ^ ( ∞ = -· 9dos 9dosis is Gtil o absorbible [ *a difer iferen enci ciaa entr entree la ca cant ntid idad ad de f4rm f4rmac aco o absorbida a tiem"o infinito 9 ( ∞ y la cantidad la cantidad de f4rmaco absorbida a cualuier tiem"o 9A tiem"o 9A t es la cantidad cantidad de f4rmaco ue "ermanece en el luga lugarr de abso absorci rción ón en cual cual;u ;uie ierr inst instan ante te 9A 9A es deci decirr la cant cantid idad ad remanente en el lu-ar de absorción 9suscetible de absorberse. >
d Q* dt
=¿ =aa
[ Inte Inte-r -ram amos os de F a infi infini nito to:: a J 9aF e> k *· · t [ RHaS2 es la cantidad de f4rmaco en el lu-ar de absorción a tiemo F entonces: 9 aF J & +. −k * · t
( ∞ − ( t = -·· e
%'
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[ )i &k1 ^ ( ∞ = -· 9dosis Gtil o absorbible: absorbible: −k * · t
( ∞ − ( t = ( ∞ · e
[ *a rere reresen sentac tación ión -r4f -r4fica ica de de las difer diferen encia ciass de estas estas cantidades frente a los corresondientes tiemos refleDa el roceso de absorción del f4rmaco. *a curva es monof4sica. [ )i rere rerese sent ntam amos os los lo-a lo-ari ritm tmos os de las las dife difere renc ncia iass frente frente al tiemo tiemo vemos vemos una una relaci relación ón lineal lineal con endie endiente nte ne-at ne-ativa iva 9
−k * 2.303
. *a ecuación ser6a: log ( ( ∞− (t )= log ( ∞ −
k * 2.303
· t
[ 5or tanto: H
H
C ¿ (" ¿
¿ ( ∞ =V·k· ¿ C (" ¿ C t + k· ¿ ( t =V· ¿
necesarios ara el c4lculo de ( ∞ [ =atos necesarios ara 9-r4fi 9-r4ficam camen ente te en la fase fase de elimi eliminac nación ión o osta ostabso bsorti rtiva va C ¿ (" ¿
¿ ¿
y ( t : C (" ¿ ¿
¿ ¿
y
9método de traecios ara ambas 't 9concentraciones
e,erime e,erimentale ntales s las tenemos tenemos y 9calculado a artir del aclaramiento. 5od6a ocurrir 2 cosas: odemos conocer o no &. )i no conocemos & no odemos calcular ( ∞ ni ( t VVV. [ La-n La-ner er y Nelson Nelson inte intenta ntaron ron evit evitar ar tener tener ;ue ;ue conoce conocer r la &. 7eresentaron los orcentaDes sin absorber 9antes se reresentaban las cantidades sin absorber frente al tiemo 9or eso se le llama métodos de los orcentaDes sin absorber. El inconveniente de la & se subsana si se reresentan los orcentaDes orcentaDes remanentes. [ +ividimo +ividimoss entre entre infinito infinito a los los dos dos lados lados de la ecuac ecuación: ión: −k * · t
( ∞ − ( t = ( ∞ · e
[ +ivi +ividi dimo moss tod todo o ent entre re ( ∞ : −k * ·t
( ∞− ( t ( ∞ ·e = (∞ ( ∞ 1−
[
( t ( ∞
( t ( ∞
=e−k ·t *
fracció ción n de dosis dosis abso absorbi rbida da a un es la la frac
tiem"o t. t. %(
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1−
[
( t ( ∞
es la fracción la fracción de dosis remanente en el
lu-ar de absorción a un tiemo t es decir la fracción ;ue ermanece sin absorber. [ )e reres reresen entan tan estos estos valo valores res ero ero multi multili licad cados os or or 1FF 9or;ue son orcentaDes:
( 1−
( t ( ∞
) · 100=100 · e−k · t *
[ )i tomam tomamos os lo-ar lo-aritm itmos os la ecua ecuació ción n de la rect recta a ser6a: ser6a: log ( 1 −
(t ( ∞
) · 100 =log 100 100−
k * 2.303
· t
[ )itu )ituac ació ión n en la r4 r4ct ctic ica: a: H *a reresentación -r4fica de los orcentaDes sin absorber frente a los corresondientes tiemos es una curva una curva monoe5"onencial 9una recta en escala semilo-ar6tmica. semilo-ar6tmica. H *a reresentación -r4fica de los lo-aritmo tmos de los orcentaDes sin absorber frente a los corresondientes tiemos es una recta lineal. 5resenta una cinética de absorción de orden cero. H *a reresentación -r4fica de los orce orcenta ntaDe Dess sin sin absorb absorber er frente frente a los los corres correson ondie diente ntess tiemo tiemoss inicial resenta una aarente tie tiende nde a la recta en la "orción inicial curvatura en los tramos medios y ésta se hace muy notoria en los finales 9alo de hoc=ey > cinética de absorción de Michaelis>Menten. %. +econ +econvol voluci ución ón 9no 9no lo estud estudiam iamos os.. . -eglas de las curvas de nivel "lasm4tico $ay una serie de fenómenos ;ue se observan en las curvas de nivel lasm4tico ;ue ueden considerarse re-las es decir ;ue se cumlen siemre. Condiciones Condiciones o suuestos: H *os f4rmacos tienen ;ue comortarse en el or-anismo como monocom"artimentales.. monocom"artimentales H ue la a NN H ue las dosis administradas "or esas distintas vías sean las mismas dosis. mismas dosis. 1 ara ese f4rmaco. H ue 7 ] 1 ara H ue el aclaramiento y el volumen no varíen entre varíen entre las administraciones de ese f4rmaco. H Tiene Tienen n ;ue ;ue cuml cumlirs irse e los los % ante anterio riores res.. 'on ue cambie uno ya no vale. vale. 7e-las: 1. 5rim 5rimer er fenó fenóme meno no ;ue ;ue se obser observa va:: des"la#amiento del valor de la intersección. intersección. 5ara ! =a diferentes reresentamos el lo-C frente al tiemo. )i e,traolamos las ! curvas 9una ara cada = a vemos ;ue conforme la a es m4s lenta( el lenta( el valor de la intersección alto 9aumenta el valor de lo-C. )abemos ;ue la intersección es con el eDe es m4s es m4s alto 9aumenta . =
k * ·-· V· ( k *− k )
inverso
es
. )i =a dismin disminuye uye m4s
f4cil
. aumenta. )i reescribimos la i-ualdad como su
areciar
;ue
.
1 V· ( k * −k ) 1 V k = ) . )i =a disminuye el cociente → = · ( 1− . ·k · k * . ↓ k *
aumenta
9&J1:
k aumenta y or ↓ k *
%
farmayuda.tk k tanto . también aumenta. 5ara = a intravenoso 9;ue vale infinito el cociente ↓ k se *
V
hace F y ^ . = = C 0 . 2. )e-u )e-und ndo o fenó fenóme meno no:: des"la#amiento des"la#amiento del tramo monoe5"onencial monoe5"onencial final. final. Cuanto m4s lenta es la a( el tramo monoe,onencial final se desla3a hacia la derecha derecha esto indica ;ue el tiem"o de consecución del m45imo es m4s largo. largo. !. Tercer rcer fenó fenóm meno eno: des" des"la la#a #ami mien ento to del del m45i m45imo mo de la curv curvaa de nive nivele less "lasm4ticos. "lasm4ticos. Conf lenta se obse m45imo mo de la curva se Confor orme me a es m4s m4s lenta observ rva a ;ue ;ue el m45i redondeados. Cuanto menor es = a los m4,imos son desla3a a la derecha y son m4s redondeados. m4s untia-udos. A menor = a menor C m4,. 5or lo tanto cuanto m4s lento se absorbe los niveles baDar4n antes y as6 los niveles ser4n m4s sostenidos en el tiemo. inters rsec ecci ción ón de la curv curvaa de niv ivel eles es "las "lasm4 m4ti tico coss #. Cuarto fenómeno: inte intravenosos en el m45imo de las e5travasales. e5travasales. *a curva intravenosa asa or todas las dem4s dem4s curvas curvas e,travasa e,travasales. les. Matem4ti Matem4ticame camente nte C m*! =
&J1 se uede reescribir sin la & → la ecuación de la curva es −k·t C = ·e Q ero si V
− k·t
C =C 0 · e
t =t m*! →
C m*! =
−k·t ·e V
m*!
-· −k· t ·e V
m*!
. En el caso de ;ue
. En caso de un bolus intravenoso
si la reescribimos sabiendo ;ue
C m*! =
C 0 = ^ V
−k·t ·e V
m*!
4reas. El 4rea total baDo la curva deende de la %. ui uinto nto fenóm fenóme eno: no: igualdad de 4reas. dosis y del aclaramiento tanto en el bolus como en la erfusión. Cuando el f4rmaco se administra or v6a e,travasal deende de la dosis Gtil o dosis absorbible 9 -· y del idéntica a las v6as intravenosa y erfusión aclara aclaramie miento nto.. )i la 7 vale 1( el 4rea es idéntica 9odemos i-ualarlas. AC bolusJACerfusiónJACe,travasal =a: Intersección tma, Cma, 6. )a absorción como factor limitativo de la eliminación: modelo 7)I%D7)% 0ué asa si =a]]= 9ver 9ver ;ué asa si = aUU= UU= − 0 1 ·t −e− 0 2· t ) . 5artimos de la función de "ateman 9-enerali3ada con lambda: C = .· ( e 5ara ;ue esta ecuación reresente la curva de niveles lasm4ticos de la v6a e,travasal lambda1 tiene ;ue ser menor ;ue lambda2 9lambda2 e;uivaldr6a a = a y lambda1 e;uivaldr6a a = or;ue decimos ;ue ara la mayor6a de los f4rmacos = aUU=. 05ero ;ué asa si esto no es as6 1. 5rim 5rimer er su suue uest sto: o: si si =aUU= lambda2 9;ue es = a UU lambda1 9;ue es =. Esto es lo normal. 2. )e-u )e-und ndo o suu suues esto to:: si =a]]= lambda1 9;ue ser4 = a ]] lambda2 9;ue ser4 = 7)I%D7)% es decir ;ue lo ;ue calculamos en la fase final de la Esto Esto se conoce conoce como 7)I%D7)% curva es lambda2 9= a y no lambda1 9=. Esto es as6 or;ue si = a ]] = la cinética de absorción condiciona la cinética de la eliminación 9uesto ;ue el f4rmaco no uede eliminarse m4s r4ido de lo ;ue se absorbe. Entonces en el fondo no estamos calculando la = sino = a. si calculamos la = a or el método de los residuales 9rocedimiento ara estudiar las diferentes fases de la curva %/
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estaremos calculando la = de la eliminación 9=. Alicamos el modelo modelo fli>flo cuando el f4rmaco f4rmaco se absorbe m4s lento de lo ;ue se elimina elimina y las constantes se calculan cambiadas. cambiadas. *a re-unta es: 0cómo sabemos si = aU= o si =a]= )i administramos el f4rmaco or v6a intrave intravenos nosaa r4 r4ida y ca calcu lcula lamo moss la consta constante nte de velocid velocidad ad 9solo hay una y va a ser = estaremos estaremos calculando calculando lambda1. lambda1. )i recalcul recalculamos amos lambda1 y lambda2 ara el mismo f4rmaco e5travasal verem . El ;ue m4s se ero ero en en e5travasal veremos os ué valor de lambda se a"ro5ima m4s a . aro,ime ser4 = y el otro or descarte ser4 = a. Modificación de "ar4metros _
' l_
_
7_
a_
'ma5
[
[
[
_
_
tma5
_
[
[
`
[
A!'
`
[
`
_
`
7esumen del modelo monocomartimental 9curvas de niveles lasm4ticos: *a curva del bolus intravenoso es monoe,onencial. No e,iste retardo en conse-uir el e;uilibrio entre los diferentes sectores del or-anismo En erfusión intravenosa y e,travasal las curvas son bie,onenciales bie,onenciales
'F
