Biofarmacia y Farmacocinética II- Biofarmacia

Biofarmacia y Farmacocinética II  Biofarmacia TEMA 0: Introducción TEMA 1: Permeabilidad 1. Definición de permeabilidad 2. Relación entre permeabilidad y biodiponibilidad !. "#lculo de la permeabilidad $. Predicción de la fracción de doi de f#rmaco aborbida $.1. %&mero'par#metro adimenionale TEMA 2: Modelo de (iberación 1. )actore *ue influyen en el proceo de +elocidad de diolución 2. Par#metro repreentati+o del proceo de diolución 2.1. Par#metro puntuale de diolución 2.2. Par#metro funcionale 2.!. Par#metro de diolución no funcionale 2.$. Par#metro para el etudio comparati+o de perfile de cur+a TEMA !: "laificación biofarmac,utica 1. -itema de claificación biofarmac,utica /"- 2. "lae "lae I "lae II "lae III "lae I !. Etrateia para me3orar la permeabilidad $. Etrateia para me3orar la olubilidad 4. E5pectati+a de correlación in +itro6in +i+o TEMA $: E5encione de /ioe*ui+alencia 1. "oncepto de /io7ai+er  TEMA 4: "orrelación in +itro 6 in +i+o 1. Tipo de correlación in +itro 6 in +i+o II" 2. Dearrollo de una correlación III" de tipo A

TEMA 0: Introducción 1

El medicamento no tiene entido i no e para curar una patolo8a9 me3orarla o enlentecer u proreo. E fundamental conocer lo *ue e el principio acti+o9 la forma farmac,utica9 farmac,utica9 la ruta y modo de adminitración y la propiedade y caracter8tica farmacocin,tica. En eta ainatura e intenta entender la relación *ue iempre e5ite entre la doi *ue adminitramo y la repueta farmacolóica. Entre doi y repueta e5ite un compartimento llamado plama9 lo *ue medimo en ,l e fundamental para poder entender la relación *ue ay entre doi y repueta. "oneuimo poder comprender *u, paa con la repueta9 cuando adminitramo una doi9 a tra+, del plama. Por ello la medida en plama on fundamentale. (o  datos plasmáticos  no dan una idea de cómo llea9 cómo e ditribuye y como e elimina. (o proceo *ue +an dede la adminitración de la forma farmac,utica a el pa o del principio acti+o a tra+, de la membrana del luar de aborción reciben el nombre de biofarmacia. (a farmacocinética e el etudio de lo *ue le ocurre al PA una +e; *ue a a atra+eado la membrana del luar de aborción: comprende la ditribución biofae y eliminación. Biodisponibilidad : fracción o porcenta3e de la doi de un f#rmaco adminitrado

en una determinada forma farmac,utica9 *ue accede en forma inalterada a circulación eneral o it,mica y la +elocidad con *ue e produce dico acceo. E3:
2

E32: Todo lo paciente reciben mimo f#rmaco9 doi y por la mima +8a. %o obtante9 e ober+a ran +ariabilidad interindi+idual debido a diferencia en el peo9 la altura9 la edad9 preencia de comida9 #bito9 patolo8a y metabolimo. "oncepto: la +ariabilidad +a a etar iempre preente.

%o podemo entender la repueta del f#rmaco &nicamente etudiando la farmacodinamia etudia la relación concentración — repueta9 tampoco podemo entender lo *ue le ocurre a la repueta in entender la biofarmacia ni la farmacocinética.

!

>b3eti+o de la ainatura: decribir cuantitati+amente lo proceo reponable de la interacción entre la forma farmac,utica y el u3eto. Perpecti+a pr#ctica: acorde fundamentalmente con la neceidade actuale para el dearrollo de nue+o f#rmaco y nue+a etrateia terap,utica.

$

TEMA 1: ermeabilidad  >b3eti+o: predecir la biodiponibilidad tra la adminitración por +8a oral ya *ue repreenta un problema importante en el dearrollo de nue+o medicamento. 1! "efinición de permeabilidad (a permeabilidad e indica como P may&cula. E un par#metro *ue repreenta la capacidad de pao de f#rmaco a tra+, de la membrana. Depende de la fiiolo8a del indi+iduo la membrana puede etar alterada9 de la +8a de adminitración9 del PA para una mima membrana lo diferente PA? pueden tener mayor o menor dificultad para paarla. En opio no eta afectada por la forma farmac,utica por*ue uponemo *ue el f#rmaco e a liberado y por tanto et# en dipoición de aborbere. "omo no +amo a centrar en la +8a oral podemo decir *ue la permeabilidad tampoco e función de la ruta de adminitración. Por tanto conideramo *ue depende &nicamente del u3eto y del PA.

(a permeabilidad e importante por*ue e abe *ue ay una relación entre la permeabilidad y la biodiponibilidad ólo por eo. Decimo *ue e fundamental a la ora de predecir la biodiponibilidad. %o obtante9 ay *ue entender *ue permeabilidad y biodiponibilidad no on e*ui+alente: la permeabilidad e un factor *ue ayuda a entender la biodiponibilidad. #! $elación entre permeabilidad y biodisponibilidad ¿Cómo sabemos que existe una relación?  A medida *ue aumenta la fracción de f#rmaco aborbida9 aumenta la permeabilidad la relación e proporcional. Eto et# comprobado con m<iple f#rmaco:

4

El problema e *ue cuando una indutria farmac,utica et# intereada en una forma farmac,utica determinada9 no e abe cu#l e la permeabilidad umana para el f#rmaco y no e poible utili;ar eta información. En ete cao ay *ue calcular la permeabilidad ante de acarlo al mercado e etudia en el punto ! el c#lculo de la permeabilidad. Decimo *ue aun*ue la permeabilidad ea buena y el f#rmaco atra+iee la membrana perfectamente9 %> podemo aeurar *ue la biodiponibilidad ea buena ya *ue puede aber p,rdida por efecto de primer pao por e3emplo a ni+el del 8ado. Para olucionar el efecto de primer pao e uele adminitrar el f#rmaco como prof#rmaco de tal manera *ue cuando e metabolice en el 8ado9 pae a u forma acti+a. -i el f#rmaco no e metaboli;a9 abr8a *ue coniderar la olubilidad del f#rmaco y u forma farmac,utica me3or en olución *ue en c#pula dura. %ootro interpretamo *ue i un f#rmaco tiene buena permeabilidad9 tendr# una buena biodiponibilidad independientemente del efecto de primer pao. %! &álculo de la permeabilidad  A diferencia de otro factore como la propiedade )@ del principio acti+o9 tamao de part8cula9 o incluo la caracter8tica de diolución9 *ue pueden obtenere con relati+a facilidad a partir de e5periencia in +itro9 la permeabilidad e m# dif8cil de determinar:

B

(a )DA propone una erie de m,todo: ➔

➔

Métodos 'umanos : e emplea un tubo de perfuión llamado (oc6I6
B tubo *ue e colocan en el intetino y permite conocer cu#nto f#rmaco aborbe una parte concreta del intetino. E un etudio incómodo. >tra forma e adminitrar el f#rmaco en una c#pula9 de eta forma e puede euir la trayectoria del principio acti+o ideal para ober+ar en *u, luare e produce aborción. -e reali;a en etadio a+an;ado del f#rmaco M,todo *ue no implican la e5perimentación en 'umanos. Para calcular la permeabilidad en umano tienen *ue paar muco ao debido a la prueba a la *ue ay *ue ometer el f#rmaco9 por ello9 ete m,todo e m# importante. ◆ In +i+o con animale e in itu m,todo de Doluiio: e a8la el intetino y e obtienen muetra en anre y del intetino a diferente tiempo. -on m,todo *ue ya no e utili;an demaiado. Ambo on de tipo intetinal. ◆ In (itro: eto etudio pueden reali;are en un te3ido umano o animal o con un culti+o celular ete <imo e el m# intereante C Etudio con emento de te3ido: e la metodolo8a *ue e utili;a actualmente en el dearrollo de f#rmaco para el c#lculo de la biodiponibilidad. C "ulti+o celular: la c,lula &A&) # e utili;an en lo etudio in +itro *ue et#n encaminado al c#lculo de la permeabilidad. %o e5ien muetra biolóica ni e5perimentación en umano. Eta c,lula tienen una erie de caracter8tica: e deri+an del adenocarcinoma de colon umano9 on c,lula *ue9  per sé, tienen una ran capacidad de proliferación. -e aeme3an a la micro+elloidade tienen ran uperficie de aborción. Adem# tienen caracter8tica imilare al epitelio intetinal: +alore de reitencia eme3ante9 epacio intercelulare de una manitud eme3ante9 dearrollan una erie de tranportadore *ue et#n preente en el intetino y la membrana tiene caracter8tica emipermeable. Por eo eta c,lula e uan en ete m,todo. -e obtienen en forma de it comerciale *ue tienen 2$ pocillo. Dentro de cada pocillo e encuentran do c#mara: en una c#mara e introduce nuetra olución de f#rmaco compartimento donador y en otra la olución receptora a muetrear compartimento receptor. Amba c#mara eparada por c,lula "A"> 2. (a c,lula "A"> 2 del pocillo e culti+an ata el 0F de la confluencia G

i fuee el 100F9 e decir9 toda 3unta9 e producen eale *ue eneran apoptoi. (a idea e e5traer muetra de "A"> 2 e retiran del compartimento receptor y acer una r#fica: en el e3e de ordenada e repreenta la cantidad de f#rmaco acumulado *ue a paado dede el compartimento donador al receptor y en el e3e de abcia el tiempo. (a relación e proporcional la r#fica crece.

 Aparecen do recta por*ue el pao de f#rmaco dede la parte apical a la baolateral e diferente *ue dede la baolateral a la apical ay diferente tranportadore en cada lado. -i ólo apareciee una recta *uiere decir *ue el tranporte e por difuión pai+a9 e decir9 no ay tranportadore o el f#rmaco no lo ua. (a permeabilidad e la pendiente entre la cantidad acumulada y el tiempo9 di+idida entre el #rea celular y la concentración inicial la del compartimento donador. (a cantidad de f#rmaco *ue e a ido del compartimento donador no e inificati+a etamo en condicione in. (a A may&cula ace referencia al compartimento donador y la / al compartimento receptor. (a r#fica repreenta el pao dede la parte apical a la parte baolateral. -i ay una &nica recta *uiere decir *ue el mecanimo de pao a tra+, de la membrana emipermeable e por



difuión pai+a. -i la permeabilidad no coincide inifica *ue no ay difuión pai+a9 entonce la permeabilidad e mayor en una dirección *ue en otra. (a e5plicación e *ue aya9 para un determinado f#rmaco9 cierto tranportadore *ue faciliten el pao en una dirección y no en la otra. Por  tanto9 ete tipo de etudio no ólo no permiten tener una idea de la permeabilidad del principio acti+o ino adem# la poible preencia de tranportadore a ni+el del luar de aborción. (o ideal e *ue un mecanimo de pao ea por difuión pai+a. -i tiene un tranportador puede aturarlo a doi terap,uticaH adem# puede aber otro compueto de la dieta9 etc *ue compitan con el tranportador9 diminuyendo9 en definiti+a9 la biodiponibilidad9 y eto no e intereante parte de la doi adminitrada no e aborbe. Para +er i e5iten aente e5terno *ue compiten e reali;a un enayo en el *ue e depoita el principio acti+o en el compartimento donador  3unto con otro compueto *ue e cree *ue pueden competir con el receptor. "omo todo e5perimento9 debe acere cuidadoamente: controlar la umedad9 la temperatura9 el p. (o pocillo tendr#n muetra *ue correponden a patrone principio acti+o *ue e conoce *ue tiene buena permeabilidad como el metroprolol y otro con mala permeabilidad. (a concentración e iempre contante9 lo *ue cambia en la r#fica e la cantidad de f#rmaco *ue atra+iea la membrana. En el momento *ue empie;a el e5perimento la cantidad de f#rmaco en el compartimento donador empie;a a diminuir y por tanto la concentración9 pero i el etudio e reali;a en condicione -in podemo coniderar *ue la concentración e contante ata un 10F de la cantidad inicial en el compartimento donador. -i la permeabilidade on eme3ante cociente entre permeabilidade e apro5imadamente uno podemo coniderar *ue el mecanimo de tranporte e fundamentalmente por difuión pai+a. -i e mayor *ue 4 podemo decir *ue e tranporte acti+o en contra de radiente e6flu3oJ y i e inferior de 1 e tranporte acti+o. *! redicción de la fracción de dosis de fármaco absorbida

K

Para ello ay *ue 3uar con una erie de +ariable: permeabilidad9 olubilidad9 +elocidad de diolución y doi de f#rmaco. (a doi de f#rmaco y la olubilidad et#n relacionada: una ba3a doi pero con alta olubilidad el f#rmaco e muy potente dar# luar a efecto terap,utico9 y +ice+era. (a olubilidad depende de la fiiolo8a p9 etc y del propio f#rmaco. (a +elocidad de diolución depende de la forma farmac,utica. En definiti+a9 para poder predecir la fracción de doi de f#rmaco aborbida ay *ue tener en cuenta el principio acti(o+ la forma farmacéutica y las caracter,sticas del paciente! *!1! -.meros/parámetros adimensionales

(o n&mero adimenionale no tienen unidade y on !: n.mero de dosis " 0+ n.mero de disolución " n y n.mero de absorción A n! "ondicionan la fracción de f#rmaco aborbida. Para el c#lculo de eto n&mero ay *ue tener en cuenta la permeabilidad9 la doi9 la olubilidad y la diolución. E intereante tener un  n.mero de dosis  pe*ueo menor de 1 por*ue de eta manera la concentración inicial iempre er# menor *ue la concentración de olubilidad y por tanto no abr# problema en la diolución. ace referencia a la solubilidad!  D0=

Q0 / V 0 C s

Ln n.mero de disolución alto no eta diciendo *ue el tiempo de diolución t di e menor *ue el tiempo de reidencia el principio acti+o tiene tiempo de liberare de la forma farmac,utica mientra et# en contacto con el luar de aborción. -i al f#rmaco le cueta ora liberare de la forma farmac,utica no etar8a en el luar de aborción iue u curo. ace referencia a la forma farmacéutica.  D n=

t res t dis❑

Ln n.mero de absorción  alto no et# diciendo *ue el tiempo *ue neceita el principio acti+o para paar la membrana emipermeable e inferior al tiempo de reidencia. %o importa i el f#rmaco tiene una ba3a o alta olubilidad o i ale r#pido o lento de la forma farmac,utica. -ólo no indica la capacidad del principio acti+o9 *ue et# diuelto y liberado9 de atra(esar la membrana emipermeable.

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❑

t ¿ ¿

 A n=

t res ¿

tre depende de la motilidad intetinal no depende de la forma farmac,utica9 ni del principio acti+o9 ni de la permeabilidad y de la coinetión con comida. Eto n&mero e emplean para tener una idea de cómo er# la biodiponibilidad no para calcularla. E3emplo: para un f#rmaco cuya permeabilidad limita el pao a tra+, de la membrana intetinal n&mero de aborción menor *ue 19 no e puede utili;ar una r#fica cuyo e3e ean: la fracción de doi aborbida9 el n&mero de doi y el de diolución. (a idea e *ue i *uiere utili;ar una r#fica *ue repreente la fracción de doi aborbida frente al n&mero de doi y al n&mero de diolución9 debe +erificar *ue el n&mero de aborción ea mayor *ue uno o mayor de lo *ue e epecifi*ue en la r#fica. E decir9 *ue el par#metro adimenional *ue no e repreenta n&mero de aborción en ete cao debe er iempre fa+orable recordar *ue lo fa+orable e: "021+ "n31+ An31. (o f#rmaco *ue cumplen lo re*uiito del problema anterior er#n lipófilo para *ue atra+ieen la membrana por difuión pai+a.

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TEMA #: Modelos de 4iberación -iempre9 lleado un determinado momento9 e abr# liberado el 100F del principio acti+o dede la forma farmac,utica9 pero a priori no abemo *u, perfil tiene ea liberación. -in embaro9 8 *ue abemo *ue la diolución e el proceo limitante de la liberación. (o etudio de diolución no on dif8cile de reali;ar y on e5tremadamente importante en el dearrollo de nue+o f#rmaco. (a información *ue no encontramo en un etudio de diolución e el F de diolución con repecto al tiempo. "omo e de +ital importancia caracteri;ar el etudio de dilución correctamente9 no podemo penar *ue aci,ndolo de cual*uier forma obtendremo reultado fiable. Eto etudio e reali;an iuiendo una epecificacione recomendada por la )armacopea. (a importancia de eto etudio reide en *ue i el perfil de diolución de un en,rico e iual al de un f#rmaco *ue +a a acar9 puede obtener el ello de f#rmaco bioe*ui+alente aorra muco tiempo. Eto etudio e reali;an en condicione -in: la concentración de f#rmaco diuelto en el l8*uido de diolución9 durante toda la e5periencia9 a de er inferior al 20F de la concentración a aturación ". 1! Factores 5ue influyen en el proceso de (elocidad de disolución

)actore *ue dependen del f#rmaco9 de la formulación9 del proceo tecnolóico9 de la condicione de repoición. E importante aber *ue lo factore *ue controlan la diolución on el principio acti+o y la formulación. #! arámetros representati(os del proceso de disolución #!1! arámetros puntuales de disolución Par#metro puntuales de diolución: cantidad de f#rmaco *ue paa dede la

forma farmac,utica repreentada como @d9 tiempo *ue tarda en diol+ere un principio acti+o el tiempo *ue tarda en diol+ere el 40F del principio acti+o e el Td. -ólo cuantifican lo *ue le paa en un determinado momento. #!#! arámetros funcionales

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Par#metro funcionales. Tenemo modelo con bae fiico*u8mica orden cero y uno9 ecuación de la ra8; c&bica y cuadrada o in bae fiico*u8mica ecuación de eibull. "aracteri;an todo el perfil de diolución9 e decir9 dede *ue empie;a la liberación ata *ue e libera todo el f#rmaco. Eto modelo on lo m# utili;ado para la forma farmac,utica con+encionale: para modelo m# ofiticado y nue+o nanopart8cula no e utili;an. En farmacocin,tica la +ariable dependiente e iempre el F de f#rmaco diuelto y la independiente e el tiempo. En eto modelo e intenta ainar n&mero a cada proceo aborción9 ditribución9 eliminación. Para ello e utili;an par#metro como la uperficie del ólido9 la contante de +elocidad9 la concentración de f#rmaco a aturación9 etc. Todo eto pertenecen a una +erión modificada de la ley de %oye6itney baada en la ley de difuión de )ic: dC 

 − k · S · (C  −C  )

dt 

S

t 

1!

ecuación ra8; c&bica y cuadrada et#n al re+,  ace referencia al +alor de la doi. @ t e la +ariable dependiente e relaciona con la +ariable independiente tiempo a tra+, de uno par#metro. (a ecuacione tienen en com&n la +ariable dependiente e independiente pero e diferencian en la etructura pueto *ue el proceo de liberación en cada uno e diferente. Q∞

En lo proceo de primer orden la cantidad de f#rmaco +ar8a con el tiempoH para lo de orden 0 la +elocidad de liberación no depende de la cantidad *ue permanece en la forma farmac,utica. "ada uno refle3a un mecanimo de liberación diferente. Lna +e; tenamo lo dato podremo anali;ar cu#l ecuación ecoer. (a m# utili;ada e la ecuación de eibull modelo de liberación in +itro m# com&n. Para b iual a 1 cao particular de la ecuación de eibull la ecuación e id,ntica a la de un proceo de orden 1. (a ra8; cuadrada da una me3or decripción *ue la de orden 0 pero e ober+a *ue al principio de la r#fica e de+8an lo dato. (o de orden 1 y ra8; c&bica on lo *ue me3or decriben lo dato. %o obtante9 el AI" e lo *ue dicrimina entre lo do el *ue menor AI" tena er# el m# indicado.

1$

Para el orden cero y uno ólo neceitamo un &nico par#metro. En el cao de la ecuación de 6eibull  neceitamo conocer do par#metro: td y beta. Ln par#metro no e una +ariable. )unción de eibull: Q t =Q∞

[

(  )

−

1−e

t −t 0 t d

❑ β

]

➔

td e el tiempo neceario para *ue e diuel+a el B!.2 F de la cantidad de f#rmaco

➔

preente en la formulación y uceptible de diol+ere tiempo *ue tarda el B!F de la doi en liberare. Beta: e un par#metro adimenional *ue e aeme3a al orden cin,tico *ue iue el proceo. t0 e el tiempo de latencia e poible encontrar tiempo de latencia.

➔

 A priori e impoible eleccionar entre +ario modelo: ólo e poible cuando tenemo lo reultado y aplicamo lo modelo9 ober+ando cu#l de ello e a3uta m# al perfil de liberación.

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#!%! arámetros de disolución no funcionales

Eto par#metro on independiente de la cin,tica del proceo. E): eficiencia de disolución . -e calcula a partir de la cur+a acumulati+a de f#rmaco diuelto. E un porcenta3e pueto *ue la unidade en el numerador on iuale a la del denominador AL" y Q∞ ·T  . Ete tiempo uele er el tiempo *ue tarda en liberare el K0F del principio acti+o. (a E) debe debe er mayor del 40F i e pretende una liberación inmediata. T 

 EF ( )=

 AUC 0 Q∞ · t 

· 100

A7&: (a diferencia con lo modelo en bae fiico*u8mica e *ue para el c#lculo

del AL" no e re*uiere de nin&n modelo9 ólamente ay *ue calcular el #rea de lo trapecio e independiente de la cin,tica del proceo. Momentos estad,sticos : el concepto e parecido al t re. El tiempo de reidencia

del principio acti+o en la forma ólida a lo laro del proceo de diolución puede coniderare una +ariable aleatoria cuyo +alor m# repreentati+o e u +alor medio. MDT: tiempo medio de reidencia o de diolución. %o e5ie elección de modelo9 ólo ay *ue calcular diferencia entre cantidade. #!*! arámetros para el estudio comparati(o de perfiles de cur(as ¿Los perfiles de liberación son estadísticamente diferentes entre sí? ¿Cómo  podemos observar la variación estadística entre los diferentes perfiles? -e utili;a el factor de similitud f# . (a )DA a etablecido un +alor et#ndar de f2 entre 406 100

para indicar imilitud entre do perfile de diolución. (a idea e *ue el factor de imilitud no proporciona un +alor num,rico *ue ir+e para comparar perfile de diolución entre un producto de referencia y el *ue e et# dearrollando. Ete +alor et# afectado por la aencia de reulación y i e encuentra entre 40 y 100 *uiere decir *ue on imilare. %o e reali;a un &nico etudio ino *ue ay *ue acer +ario. Adem# tenemo *ue medir la cantidad diuelta en el medio al meno ! +ece y la e5periencia a de reali;are a diferente p ! diferente entre 1 y G.4.

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TEMA %: &lasificación biofarmacéutica 1! 8istema de clasificación biofarmacéutica B&8

El itema de claificación farmac,utica e define como una erramienta para claificar al medicamento en bae a u  permeabilidad y solubilidad en a9ua  aun*ue tambi,n incluye la caracter8tica de diolución. Tiene +aria aplicacione: ➔ ➔ ➔

Identificar lo factore limitante durante el proceo de aborción oral. Determinar la calidad de lo enayo de diolución in +itro a la ora de predecir el proceo de aborción in +i+o. N para eenciones de bioe5ui(alencia . -abiendo la permeabilidad9 la olubilidad y la diolución +amo a poder claificar una forma farmac,utica en una de la cateor8a de la /"-. Eto e reali;a: para poder etablecer una correlación in +i+o 6 in +itro o para +er i podemo tener una e5ención de bioe*ui+alencia. El /"- no afecta a la adminitración intramucular9 ubcut#nea9 intraocular9 intranaal. -ólo e un itema de claificación para  formas farmacéuticas sólidas de uso oral y liberación inmediata  debe er la do coa. El /"- tiene en cuenta la permeabilidad intetinal P y A n9 la olubilidad acuoa D0 y la +elocidad de diolución D n. -e pueden etablecer tambi,n con forma de liberación otenida no inmediata pero ea correlacione in +i+o 6 in +itro no afectan a la aencia. #! &lases

(a diferencia entre la clae e baan &nicamente en la permeabilidad y olubilidad P y - en adelante. (a clae I e una clae en la *ue lo f#rmaco no preentan problema de P ni -. (o de clae II tienen ba3a olubilidad. (o de clae III tienen buena - pero ba3a P. (a clae I on principio acti+o dif8cile por*ue tienen ba3a P y -. &lase I

En la clae I la   y la 8 on altas. (o factores limitantes pueden er: la

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(elocidad de disolución  y el (aciado 9ástrico  i la diolución e muy r#pida

(o f#rmaco *ue tienen alta P y - de la "lae I -) tienen correlaciones in +i+o 6 in +itro por*ue en la e5perimentación in +itro no puede reproducir el +aciado #trico propiedad fiiolóica. Para lo f#rmaco de clae I9 el +aciado #trico +a a er un factor limitante. (o perfile de liberación in +itro dependen del principio acti+o y la forma farmac,utica no del +aciado #trico. (a +elocidad del +aciado #trico puede +ariar muco en función de la doi9 etc. &lase II

Tienen ba;a 8 pero no ay problema en relación a la permeabilidad. -e caracteri;an por tener un +alor pe*ueo de n&mero de diolución. El factor limitante en ete cao e la (elocidad de disolución in (i(o . (o etudio de diolución in +itro deber#n caracteri;ar toda la cin,tica de diolución ay *ue etudiar el perfil de liberación. -in embaro9 8 *ue e eperan correlacione in+i+o in+itro i la +elocidad de diolución in +itro e eme3ante a la in +i+o. (a +elocidad de diolución 8 *ue e puede reproducir in +itro. Eenciones en bioe5ui(alencia : mi medicamento in +itro e comporta iual en

relación a la diolución al *ue et# en el mercado y la aencia de reulación me puede afectar. Ota bioe5encione ólo afectan a la "lae I y no a la "lae II. &lase III

"lae III y I on f#rmaco *ue empie;an a ocaionar problema repecto a la biodiponibilidad. (o de "lae III tienen alta solubilidad y ba;a permeabilidad . (a permeabilidad9 por tanto9 e el factor limitante recordar *ue depende del principio acti+o y de la membrana. -i la diolución e r#pida 4F en 14 minuto9 la +ariabilidad en la aborción er# refle3o de la diferencia en: el tr#nito intetinal9 el contenido intetinal y la permeabilidad intetinal. &lase I<

-on principio acti+o con  ba;a solubilidad  y u absorción oral e muy limitada. -e pueden dar por +8a oral i on e5tremadamente potente a muy poca concentración ya e3erce efecto terap,utico. Toda eta clae et#n referida a la aborción por +8a oral.

1

%! Estrate9ias para me;orar la permeabilidad

Etrateia para me3orar la olubilidad de f#rmaco poco oluble. %o interea diminuir la clae del principio acti+o. En función de cu#l ea el problema en la olubilidad9 en la permeabilidad9 etc tendremo *ue aplicar diferente etrateia. ¿Cómo sabemos si tenemos un fármaco con alta P y ? . El c#lculo de la

permeabilidad debe acere iuiendo uno procedimiento etablecido. El etudio debe reali;are utili;ando un n&mero uficiente de f#rmaco. Por e3emplo9 en un etudio de perfuión intetinal in +i+o en el ombre ay *ue uar un m8nimo de B f#rmaco. En etudio animale ay *ue utili;ar un mayor n&mero de f#rmaco 20. Eto etudio de B o 20 f#rmaco e utili;an para +alidar el etudio. Dependiendo del rado de +ariabilidad9 +ariar# el n&mero de u3eto9 animale9 culti+o celulare9 etc. Lna +e; etablecido el m,todo batar# con utili;ar en la e5periencia un f#rmaco modelo de ba3a P y otro9 modelo de alta P. *! Estrate9ias para me;orar la solubilidad

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(a otra +ariable9 adem# de la permeabilidad9 *ue utili;a la /"- e la olubilidad. ¿!ué criterios "ay que utili#ar para asi$nar una alta  a nuestro principio activo?  En primer luar9 la doi terap,utica e tiene *ue diol+er en 240 m( de aua y el p de la diolución debe etar entre 1 y G.4. (a )DA ua par#metro *ue emo +ito9 como el n&mero de doi D 0. Ote debe er inferior a la unidad a cada +alor de p. El m,todo adecuado para caracteri;ar la olubilidad e el m,todo de aitación en matrice s"a%e&flas"Q9 en el *ue primero e determina la olubilidad y poteriormente D0 iempre a !G". =! Epectati(as de correlación in (itro>in (i(o

(a "lae IIb on f#rmaco con buena permeabilidad pero tienen limitacione en la olubilidad. (a "lae IIa on f#rmaco en donde la limitación et# en la diolución. -ólo para la clae II e epera correlación. Para la "lae I ólo cuando la +elocidad de diolución e inferior a la del +aciado #trico.

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TEMA *: Eenciones de Bioe5ui(alencia Para *ue do f#rmaco ean bioe*ui+alente deben tener la mima biodiponibilidad. Eto e traduce en *ue lo +alore de "ma5 y AL" dato plam#tico del f#rmaco *ue et# en el mercado y el del *ue *ueremo etudiar on imilare dentro del rano permitido. El n&mero de +oluntario para eto etudio uele er alrededor de 1 aun*ue puede aber etudio de 120 perona ana 6muy cotoo6. %Q debe er un n&mero de +oluntario *ue repreente a la población9 aun*ue +ariar# en función de la +ariabilidad de lo u3eto edad9 e5o... 1! &oncepto de Bio?ai(er 

Lno de lo ob3eti+o del itema de claificación biofarmac,utica e etablecer la bioe*ui+alencia9 pero no a tra+, del "ma5 y AL" ino a partir de e5periencia in +itro. Bio?ai(er bioe5ención e la poibilidad de reali;ar etudio de bioe*ui+alencia a

partir de la comparación de lo perfile de diolución in +itro entre la formulación problema y el patrón. %o e puede llear a*u8 in paar por lo re*uerimiento de claificación del f#rmaco I9 II9 III9 I. -i lo perfile de diolución no on eme3ante9 no +amo a obtener la bioe5ención. S@u, metodolo8a e deber8a aplicar para demotrar *ue lo perfile de diolución in6+itro ean imilareJ El factor de imilitud f2.  En la actualidad admiten la bioe5ención &nicamente para principio acti+o de clae I en formulacione orale de liberación inmediata. -e acepta *ue la alta - y u r#pida diolución aeuran *ue el principio acti+o etar# diuelto ante de +aciare el etómao. -olicitud de bioe5ención: adem# de tener clae I9 la diolución de al meno el 4F a de reali;are en meno de !0 minuto. Eto e un poco m# etricto para lo de "lae II y III ya *ue tienen *ue diol+ere el 4F en 14 minuto.

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TEMA =: &orrelación in (itro > in (i(o Lna correlación e un modelo matem#tico *ue decribe la relación entre una propiedad in +itro en ete cao de una forma de doificación: +elocidad de diolución9 cantidad de f#rmaco liberado in +itro9 etc y una propiedad in +i+o concentración plam#tica9 AL".  A la indutria farmac,utica le interea muco la correlacione por*ue permiten predecir9 a partir de lo dato de diolución in +itro9 cómo er# el perfil de concentracione plam#tica in +i+o. 1! Tipos de correlación in (itro > in (i(o I
E5iten $ ni+ele: A9 /9 " y " m<iple. El A e el m# intereante. -e intenta relacionar el perfil temporal de liberación in +itro con el perfil temporal de aborción in +i+o. E un modelo punto a punto: relaciona la cantidad liberada a un tiempo determinado con la cantidad aborbida a ee mimo tiempo. Debe predecir la e+olución temporal in +i+o de la co ncentracione plam#tica a partir de lo dato de diolución in +itro. "on ólo lo dato de un perfil de diolución in +itro %> podemo a+eriuar el perfil de diolución in +i+o ya *ue el f#rmaco in +i+o e ditribuye y e elimina adem# de aborbere.

(a ditribución y eliminación no e modifican con el tipo de adminitración. Tampoco e modifica el aclaramiento ni el +olumen de ditribución aparente. El ni+el B relaciona el tiempo medio de diolución MDT in +itro con el tiempo medio de reidencia MRT o el tiempo medio de aborción. %o e una correlación

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punto a punto. %o puede predecir la e+olución temporal de la concentracione plam#tica in +i+o ya *ue diferente tipo de perfile in +i+o pueden tener imilare MRT.  A diferencia del ni+el A9 %> no interea todo el perfil de diolución: de todo el perfil plam#tico ólo no *uedamo con el tiempo medio de reidencia.

El ni+el & relaciona la cantidad de f#rmaco liberado in +itro a un tiempo determinado con un par#metro *ue caracterice el perfil ober+ado in +i+o: AL" o "ma5 en función de la cantidad liberada in +itro en 2$. Tambi,n relaciona el tiempo *ue tarda en diol+ere una cantidad determinada de f#rmaco con un par#metro *ue caracterice el perfil ober+ado in +i+o: AL" o "ma5 en función del T40F tiempo *ue tarda en diol+ere el 40F de f#rmaco El ni+el & m.ltiple  e id,ntico pero a +ario tiempo. El ni+el / /J er8a un cao particular del ni+el " relaciona MRT en función del tiempo medio de diolución. #! "esarrollo de una correlación I
%eceitamo: cur+a de diolución in +itro a diferente +elocidade de diolución9 cur+a de "p tra adminitración de un bolu I o liberación inmediata9 cur+a "p tra la adminitración in +i+o.

2!