Biofarmasi aerosol Prof.. Dr Prof Dr. Karson Karsono, o, Apt. Apt.
Rute Penghantaran Obat Sublingual, Obat diletakkan di bawah lidah dan dibiarkan Sublingual, Obat larut Oral, Obat dimasukkan kedalam mulut dan diserap dalam Oral, Obat daerah GI. Parenteral, diberikan Parenteral, diberikan dengan jarum atau spuit Transdermal, Absorpsi Transdermal, Absorpsi obat dibawah kulit Inhalasi, pemberian Inhalasi, pemberian melalui saluran pernapasan Nasal, absorpsi Nasal, absorpsi obat melalui olfactori epithel Rectal, absorpsi Rectal, absorpsi obat melalui colon epithelium
Efek Sistemik vs. Efek Lokal Efek sistemik artinya bahwa obat yang diberikan akan diabsorbsi kemudian didistribusikan melalui sirkulasi darah ke seluruh tubuh. contoh: pemberian oral untuk nyeri akibat luka
Efek Lokal Lokal adalah efek setempat, artinya obat untuk memberikan efek tanpa proses Example: penyemprot nasal untuk hidung tersumbat
DISTRIBUSI
OBAT DIDALAM DARAH DARI BERBAGAI BENTUK SEDIAAN
A
F
H
G B C
•
A
: IV
•
B
: TRANDERMAL
•
C
: SC
•
D
: IM
•
E
: REKTUM
•
F
: INHALASI
•
G
: BUKAL/ SUBLINGUAL
D
•
E
H
: ORAL
Inhalasi ( Penghantaran obat di Paru-Paru) Secara tradisional hanya digunakan untuk penyampaian obat lokal dan obat asma. Penyampaian ini digunakan karena permukaan yang luas dari paru-paru , dan dapat menghindari metabolisme hati Penyampaian secara inhalasi telah disetujui dengan insulin forfast - acting
Insulin Exuherba untuk rongga Hidung
Serbuk Kering Inhalasi
Diskusi untuk Asma Kombinasi Steroid dengan Branchodilator
Dosis Meter inhaler
AEROSOL •
•
•
Aerosol digunakan untuk memasukkan obat ke dalam alveolus pulmonari melalui saluran napas bagian atas tanpa disertai hambatan yang berarti saat melewati saluran napas. Bentuk sediaan aerosol telah dikenal dan digunakan sejak beberapa abad yang telah lalu. Dahulu, baik farmasis maupun dokter menggunakan istilah pengasapan (fumigasi), penghirupan (inhalasi) dan rokok obat untuk sediaan aerosol. Selama bertahun-tahun penggunaan aerosol hanya didasarkan atas data empirik dan hal itulah yang menimbulkan berbagai keraguan para dokter.
•
•
•
Seiring dengan meningkatnya pencemaran udara, para ahli kesehatan menyadari perlunya suatu bentuk terapi spesifik melalui saluran napas. Hal tersebut melahirkan suatu generasi baru dalam pengobatan yang disebutdengan "aerosol" (aer - udara dan sol = larutan, jadi aerosol merupakan larutan dalam udara). Kini istilah aerosol lebih dikenal dengan pengertian kabut yang dibentuk oleh partikel-partikel padat atau cairan yang terdispersi dalam udara atau dalam gas, dan partikel tersebut cukup halus hingga tetap tersuspensi dalam waktu singkat. Definisi sederhana tersebut menimbulkan beberapa kesulitan dalam evaluasi biofarmasetika dari sediaan aerosol.
Seperti diketahui, saluran napas merupakan satu-satunya organ tubuh yang berhubungan langsung dengan lingkungan luar dan lingkungan dalam tubuh. Oleh sebab itulah saluran napas dapat dan harus mempunyai sistem pertahanan terhadap semua pengaruh luar, termasuk obat. Jika senyawa yang terhirup tidak atau kurang bersih, maka senyawa akan tertahan dan selanjutnya bila senyawa tersebut toksik maka akan timbul efek patogenik atau bila senyawa tersebut merupakan bahan obat, akan timbul efek setempat dan Jika senyawa memasuki peredaran darah maka selanjutnya akan memberikan efek sistemik. Keuntungan dari pemberian obat melalui saluran napas adalah terhindarnya obat dari pengaruh cairan lambung yang kadang dapat meuyebabkan peruraian bahan akut yang peka dan untuk obat yang khusus bekerja pada saluran napas maka obat dapat bekerja langsung.
Bahkan senyawa-senyawa tertentu yang diberikan lewat saluran napas dapat memasuki sistem peredaran darah dengan sangat cepat, sehingga kadang-kadang aerosol memberikan kesetaraan yang sama dengan bila bahan tersebut diberikan secara injeksi intravena
ANATOMI DAN FISIOLOGI SALURAN NAPAS 1.1. ANATOMI Sebagai pintu masuk saluran napas adalah hidung dan mulut. Saluran napas dapat dibagi dalam dua daerah yang berbeda yaitu daerah konduksi dan daerah pertukaran (WEIBEL)
1.1.1. Daerah konduksi Daerah konduksi merupakan seluruh saluran udara dari trakea sampai bronchiolus terminalis, yang berperan pada transfer gas ke daerah pertukaran. Diameter bronkus akan menciut ke arah distal dan selanjutnya secara berturutan terbagi atas : bronkus besar yang bercabang_dua yaitu segmentum extrapulmonari berdiameter lebih dari 1,5 cm bronkus distribusi, berdiameter antara 1,5 - 0,5 cm bronkus interlobuler , berdiameter antara 5 dan l,5 mm, yang berakhir pada bronchus sub-lobulair di pusat lobuler. •
•
•
1.1.2. Daerah pertukaran Daerah pertukaran secara anatomis berhubungan dengan struktur acinus pulmonalis yang sebagian atau seluruh strukturnya beralveoli. Daerah pertukaran tersebut berupa kanal-kanal (bronchiolus respiratorius BR1, BR2, BR3 dan kantong alveoler SA). Sesuai dengan namanya, struktur tersebut bertugas melaksanakan pertukaran udara antara alveolus dan pembuluh darah.
1.2. •
•
•
•
•
FISIOLOGI
1.2.1. Daerah konduksi 1.2.1.1 Hidung
Hidung menjamin proses pelembaban, penyaringan dan penghirupan udara. Lubang hidung berhubungan dengan nasopharynx dan dibatasi oleh membran mukosa. Pada jalan masuk epitelnya tebal, berlapis-lapis dan mengandung kelenjar sebaseus dan bulu-bulu yang keras. Pada pusat lubang terdapat epitel yang menyerupai kanal bertumpuk, rambut getar (silia) da sel-sel goblet.
Struktur yang berbeda ini sangat penting untuk pertahanan saluran napas : bulu dan epitel rambut getar berfungsi menyaring partikel-partikel yang masuk ke dalam hidung sedangkan mukosa akan menahan partikel-partikel tersebut melalui tumbukan atau pengendapan sehingga alveolus selalu berada dalam keadaan steril. Penolakan pencemaran yang dilakukan oleh gerakan hidung terjadi secara spontan dengan kecepatan 7 mm/detik atau dengan cara bersin pembuangan ingus atau dengan penelanan; dan hal tersebut dapat diperburuk oleh adanya kongesti mukosa, misalnya akibat reaksi alergi.
Udara yang dihirup dipengaruhi oleh perpindahan panas dan uap air pada hidung bagian superior yang menyempit dan peranannya didukung oleh adanya pengaliran darah yang cukup. Sementara itu, pada keadaan yang kurang menguntungkan, misalnya cuaca yang dingin atau kering terjadi dehidrasi pada saluran pernapasan.
1.2.1.2 Mulut Mulut merupakan tempat persimpangan pharyngolaryx dan merupakan jalur kedua yang digunakan untuk proses penghirupan. Penghirupan melalui mulut mempunyai efek samping terutama bila udara mengandung partikel, sebab di mulut tidak ada penyaringan partikel-partikel baik secara tumbukan atau pengendapan.
1.2.1.3 Trakea Trakea terdiri dari 16 atau 20 cartilago hyalin, yang pada permukaannya terdapat banyak sel kelenjar dan selanjutnya trakea bercabang dua menjadi bronkus kanan dan kiri.
• • • • • •
1.2.1.4. Bronkus Bronkus_tertutup oleh lapisan epitel yang_terdiri_dari: lapisan mukosa silia (bulu getar) cairan berair yang membasahi silia sel eilia yang dipisahkan oleh sel-sel goblet pada mukosa sel basal membran. Keseluruhan bagian-bagian tersebut sangat berperan pada proses pengeluaran
Ketebalan tiap bagian tersebut beragam tergantung pada letak, usia dan keadaan individu. Jadi perlu ditekankan peranan fisiologi saluran napas pada gerakan silia dan pengeluaran getah
1.2.1.5. Silia Silia epitel berperan penting dalam pertahanan saluran napas dan silia tersebut bertugas mengeluarkan getah bronkus dan cairan alveoler, secara keseluruhan sel epitel menyerupai tangga berjalan atau permadani mukosilier yang berombak. Gerakan silia terdiri atas gerakan aplastis yang diikuti dengan gerakan tiba-tiba kembali ke posisi tegak lurus sel dan silia membelok di permukaan sel. Selanjutnya terjadi gerakan yang tiba-tiba kembali ke posisi tegak lurus, hal tersebut merupakan denyutan silier yang efektif sehingga memungkinkan terjadinya penggeseran lapisan superfisial mukosa yang kental.
Gerakan awal hanya merupakan gerakan relaksasi silia yaitu kembali ke keadaan semula Sifat getah yang elastik diperlukan untuk aktivitas silier. Perubahan sifat visko-elastik akan mengubah sifat aliran, sehingga pengeringan atau pelembaban yang tidak cukup akan menyebabkan kerja bulu getar menjadi tidak efektif.
Adanya iritasi akibat mengisap tembakan, gas beracun dan karena virus dapat mengganggu fungsi bulu getar. Pada penderita bronkitis kronis terjadi degenerasi sistem silia. Dalam lubang hidung aksi bulu getar akan menghasilkan gerakan dari depan mundur ke belakang menuju pharynix pada tracheo-bronchus, perpindahan dari bronkus menuju pharynix terjadi secara spiral dan searah jarum jam. Diperkirakan terjadi 600 denyutan per menitnya. Proses perpindahan berlangsung dengan cepat, misalnya debu memerlukan waktu 10-30 menit untuk pindah dari alveolus ke larynix. Sementara itu, pembersihan dalam trakea dan saluran besar bronkus memerlukan waktu 3-4 jam dan pada saluran napas yang lebih dalam memerlukan waktu 30 jam. Gerakan silia tersebut sangat peka terhadap suhu dan pH.
Gerakan lapisan silia juga menyebabkan menyebabkan pengeluaran sekret normal. Aliran udara pernapasan juga merupakan gerakan untuk pengeluaran. Mekanisme ini terjadi tanpa disadari dan hal ini terlihat dari adanya gerakan pada kerongkongan, pengeluaran udara napas yang akan mendorong tumpukan mukus untuk dibawa serta ke persimpangan aeropharynx atau tertelan. Ekspektoran yang baik dapat merupakan penyegar dan ini merupakan dasar latihan pengeluaran dahak pada program peralihan napas. Bila mekanisme tersebut tidak cukup, batuk merupakan salah satu mekanisme pengeluaran benda asing.
1.2.1.6 Getah bronkus Pada subyek sehat, studi tentang getah bronkus relatif tidak memungkinkan. Pada keadaan normal, setiap lapisan mukosa mengeluarkan 100 ml getah. Terdapat banyak faktor (termasuk iritasi karena pengambilan cuplikan pada endoskopi) yang dapat menyebabkan timbulnya hipersekresi bronkus. Setiap 100 gr getah bronkus "normal" dari laryngectomi, terdiri atas 94,79% air dan 1,13% sisa abu. Kadar asam desoksiribonukleat (DNA) 0,028%, glusida 0,951%, protein 1,00% dan lipida 0,840%. Bagian bukan air sekitar 5%, akan meningkat jika terjadi peradangan.
Getah bronkus bersifat hiperosmotik, terdiri dari elektrolit yang larut dalam air dengan konsentrasi yang dinyatakan dalam mm/g yaitu : Na:211, Cl: 1577, K:16,4, Ca:2,45. Jika ditambahkan 2 bagian air suling ke dalam 1 bagian dahak segar lalu dipusingkan maka akan terjadi pemisahan cairan dalam tiga fase. Fase paling atas berupa busa, banyak mengandung surfaktan lipida dan lesitin-dipalmitat. Senyawa tersebut merupakan penurun tegangan permukaan alveoli atau yang disebut juga surfaktan yang berada dalam keadaan bebas dan hampir murni. Fase air, hasil penelitian dengan elektroforesis membuktikan bahwa fase tersebut mengandung banyak protein, komponen darah, hasil urai musin, senyawa dari saliva (misalnya amilase), hasil urai musin, enzim-enzim (lisosom, protease, enzim-enzim bakteri). Fase berbentuk sel yang tidak larut dalam air dan merupakan struktur berbentuk serabut (fibril) yang dapat diwarnai dengan toluidine biru.
Dengan mikroskop elektron, White & Elmes membuktikan adanya 3 (tiga) sistem serabut di dalam dahak penderita asmatik yaitu mukroprotein, mukopolisakarida (MPS) dan asam desoksiribonukleat (DNA). Susunan kimia dari fase fibril tersebut telah diteliti secara degradasi progresif dan mukolisis. Hasil penelitian membuktikan bahwa fase fibril terutama terdiri atas musin bronkus yang mengandung 60-70% komponen mukus fibriler, bobot molekulnya sekitar 500.000 dan mengandung 80% glusida. Molekul musin merupakan kerangka peptidik dengan sejumlah rantai glukosamino-glukan.
Aktivitas fungsional musin ditentukan oleh gugus glukan di perifer. Terdapat 3 (tiga) tipe glukan yaitu sulfat, sialoglukopeptida (mengandung banyak asam N-asetilneuraminat) dan glukoprotida netral (27). Perbandingan susunan ketiga gugus utama musin, sulfomusin, sialomusin dan fusomusin tergantung pada sifat jaringan fibril khususnya kapasitas pembasahan, sifat reologi dan kesetimbangan ion setempat. Pada molekul mukoprotein terikat pula berbagai protoin lain dan glukoprotein yang memberikan aktivitas biologik spesifik yaitu laktoferin, gammaglobulin, kaliorin, lisosom dan surfaktan. Ikatan antara protein dan musin terjadi secara kohesi dalam sistem fibril dan fungsi yang sempurna dari lapisan silia.
Secara anatomik sumber getah bronkus adalah kelenjar bronkus yang terdapat pada trakea dan bronkus besar. Di sini terdapat sel-sel mukus yang tegang dan menggelembung serta sel serusa yang lebih kecil dan mengandung bentukan Gelgi yang berisi banyak granul getah (sel serosa). Pengeluaran getah oleh kelenjar bronkus terjadi bila ada rangsangan vague akibat refleks akson (antara epitel dan kelenjar sub-junction), dan selsel goblet akan mengeluarkan getah bila terjadi iritasi iangsung.
1.2.2. Daerah Pertukaran Daerah pertukaran dimulai dari daerah transisi bronkhiolus terminalis, dilanjutkan dengan bronkhiolus respiratorius dan kanal alveoli (ductuli alveolaris pediculi) dan kantong alveoli (saccus alveolaris), yang bersama-sama membentuk satu unit fungsional acinus (jamak acini), kemudian membentuk suatu lobulus. Ductuli alveolaris, panjangnya 2-3 mm memiliki suatu celah yang dibatasi oleh lubang alveoli. Alveoli pulmonalis yang berjumlah 300.106, merupakan kantong kecil poliedrik berdiameter 0,1-0,3 mm, yang bermuara pada kanal alveoli melalui suatu daerah insersi yang tebal atau bourrelet alveoler. Volumenya sekitar 1,05.105 ml (60% dari volume udara bronchopulmonari total : 3150-4880 ml), dengan ruang batas udara-jaringan 27.10 cm (permukaan total 70-95 m2), •
•
Dinding alveoli yang memisahkan alveoli dari kapiler pembuluh darah sering dipertimbangkan sebagai konsep membran alveoli, dengan kata lain, keseluruhan struktur mendukung morfologi untuk transfer udara dalam saluran napas dan hemoglobin dalam peredaran darah kapiler yang berdekatan dengan alveoli.
•
Penyerapan zat aktif pada saluran napas secara nyata bertumpu pada perlintasannya melalui sawar yang tebalnya 0,2-10 µm, yang terdiri dari (3) : –
1. Sel penutup, (4-7 alveoli) yang terdiri atas 2 tipe yaitu : •
•
•
sel-sel kecil atau pneumosit membranus (sel tipe A atau sel 1) yang merupakan kelanjutan sitoplasma atau lapisan penutup permukaan alveoli sel-sel besar atau pneumosit granuler (sel B atau sel II) yang jumlahnya sedikit, terletak diantara sel-sel kecil sitoplasma yang bersifat fosfolipida alam dan merupakan pusat aktivitas enzimatik.
Diantara pneumosit yang berada bebas di dalam liang alveoli terdapat makrofag alveoler yang mengandung banyak lisosom dan merupakan fagosit terhadap bahan asing.
2. Ayaman kapiler sebagai kelanjutan dari liang alveoli dipenuhi oleh sel-sel endotelial jointives. 3. Kerangka, terdiri dari bahan dasar dan berupa serabut kolagen atau membran basal. 4. Penyelubung alveolar, merupakan lapisan film yang menyelubungi alveoli dan sukar diamati, mempunyai ketebalan 10-50 nm, mengandung surfaktan yang dihasilkan oleh sel B. Lapisan tersebut berupa film yang bagian atasnya mengandung fosfolipida dan bagian dalamnya yang terdiri dari mukopolisakarida dan protein dan keseluruhan sistem merupakan struktur cair atau gel dan selalu diremajakan oleh basis.
•
•
•
•
Surfaktan tersebut terutama terdiri dari lesitin dipalmitat, kolesterol, trigliserida dan asam lemak bebas serta memiliki waktu-paruh 14 jam (6,7). Sifat utama dari surfaktan adalah menurunkan tegangan permukaan, sehingga paru dapat bergabung dengan sistem gelembung (alveoli) yapg ukurannya tidak sama, dan berhubungan dengan cabang-cabang bronkus. Pada batas permukaan, surfaktan akan menurunkan tegangan permukaan antara bola udara dan cairan, dan selanjutnya cenderung terjadi penurunan luas permukaan dan volume gelembung. Tegangan permukaan ini akan bertambah besar jika jari-jari gelembung bola bertambah kecil, dan hal ini akan memudahkan pengosongan udara dalam gelembung yang paling kecil ke dalam gelembung yang lebih besar.
Pada keadaan seimbang, tekanan udara dalam gelembunjg mengikuti hokum LAPLACE
P
2T
R
T = tegangan permukaan R = jari-jari gelembung P = tekanan gelembung .
•
•
•
•
Surfaktan secara nyata menurunkan tegangan permukaan (40 mg senyawa murni menurunkan tegangan 8 dynes/cm). Hal ini juga dimaksudkan untuk mencegah pengosongan udara dari alveoli yang lebih kecil ke dalam alveoli yang besar. Selain itu juga untuk mencegah perbedaan tegangan permukaan intra alveoler antara inspirasi dan ekspirasi. Tanpa faktor ini, akan terjadi kolaps dan atelektasis. Surfaktan juga berfungsi mengecilkan usaha muskular yang diperlukan untuk memberikan udara segar ke paru dan menjaga pengisian udara.
•
• • • • • •
• • •
Pada keadaan patologi, banyak ditemukan sejumlah gangguan pada surfaktan alveoler, tapi jarang dijumpai adanya perubahan kemampuan surfaktan dikarenakan oleh ketidakmampuan fungsi atau karena tidak terbentuknya surfaktan tersebut. Keadaan patologi tersebut terutama adalah : penyakit membran hyalin pada bayi emboli paru asidosis paru oedema paru inhalasi cairan lambung (sindroma Mandelson) atau gas toksik influensa penyumbatan arteri paru dari bronkus inhalasi detergent.
•
•
•
•
Epitel alveoli secara terus menerus menjaga integritas alveoli. Batas inter stitiumnya berupa membran basales endotei dan epitel yang di antaranya terdapat senyawa untuk pertumbuhan. Meskipun terjadi kerusakan struktur regular, inter stitium tetap memelihara kantong alveoler dan kapiler pada bagian permukaan melalui pembentukan kerangka fibril tiga dimensi tempat melekat alveoli dan kapiler. Proses pergantian gas dan penyerapan senyawa terjadi pada permukaan yang interstitiumnya sangat halus (80 nm) dengan lapisan surfaktan terdapat interstitium yang sangat tipis 15 nm.
1.3 • •
•
VASKULARISASI DAN INERVASI PARU
1.3.1. Vaskularisasi Pada jalan masuk lobule, arteriol paru terbagi menjadi 2 (dua) sesuai dengan percabangan bronkus. Percabangan tersebut semakin lama semakin menyatu dengan jaringan kapiler pada permukaan dinding alveoli. Jaringan tersebut terdiri dari 200-300 unit (dengan luas permukaan 60-80 m 2, mengandung 100-200 ml darah), berperan pada transpor senyawa untuk menerobos sawar sangat besar karena pelarutannya yang sempurna. Waktu-lewat darah dalam jaringan ini hanya beberapa detik dan peredaran balik terjadi di lobule perifer. Vaskularisasi getah bening sering dengan arteriole intraloburalis, tetapi tidak sampai ke dinding alveoli. Vaskularisasi terdiri dari 2 jaringan sub-pleural dan intra parenkimatik, satelit arteri pulmonalis dan bronkhus sampai ke kanal alveoli
•
1.3.2. Persarafan
•
Persarafan dalam paru meliputi :
•
•
serabut-serabut saraf simpatik dan parasimpatik menuju otot polos dari pembuluh serabut-serabut saraf aferent, terutama peka pada permukaan selaput dada dan bronkus.
•
•
•
1.4. KELAINAN DAN KERUSAKAN SALURAN NAPAS
Banyak senyawa sintetis atau senyawa metabolit normal yang mempunyai aksi tertentu pada paru (terutama senyawa amina). Telah dibuktikan bahwa beberapa hal yang mempengaruhi pernapasan dapat mengganggu anatomi dan fisiologi paru, sehingga menyebabkan terjadinya perubahan aktivitas obat dalam sediaan aerosol. Obat-obat tersebut misalnya yang digunakan dalam pengobatan mikroba, tuberkulosa, kanker, tumor, penyakit obstruktif, alergi dan lain-lain
•
•
•
2.
DEFINISI DAN SIFAT SEDIAAN AEROSOL
Seperti yang tercantum dalam Farmakope Perancis edisi IX, aerosol merupakan dispersi buliran cairan yang sangat halus di dalam udara dan. Berdiameter rata-rata 5 µm. Terdapat pula aerosol alami, misalnya awan atmosfer yang diameter partikelnya 0,2-15 µm.
•
•
•
•
Aerosol larutan obat diperoleh dengan dispersi mekanik menggunakan alat generator yang terdiri dari elemen-elemen. sumber gas (kompresor atau gas mampat) generator pendispersi larutan dalam gas dan alat pencegah pembentukan partikel sangat volumnis Pemanasan untuk memberikan keadaan isotherm pada partikel-partikel karena pelepasan gas dapat menyebabkan pendinginan sebagian.
•
•
Terdapat dua jenis alat pendispersi sediaan yaitu : alat aerosol klinis (dalam farmakope disebut aerosol obat), dan alat yang berisi gas pendorong atau pseudoaerosol atau yang disebut juga bentuk sediaan farmasetik bertekanan. Walaupun kedua jenis alat tersebut mempunyai elemen-elemen yang sejenis, namun dispersi yang dihasilkan mempunyai sifat fisiko-kimia dan efektivitas klinis yang berbeda.
•
•
•
•
Ditinjau dari sudut sistemnya, aerosol merupakan suatu sistem dispersi yang terdiri dari 2 fase, yaitu : fase pendispersi (fase penyebar), berupa campuran udara dan gas. fase terdispersi (fase yang tersebar), umumnya berupa larutan dalam air dan kadang-kadang berupa serbuk, walau tidak tereantum dalam Farmakope. Seperti pada semua sistem dispersi, sediaan aerosol harus stabil, partikel-partikel tidak boleh membasahi dinding dan tidak boleh melarut secara tak beraturan dalam cairan pendukungnya.
•
•
•
• •
Stabilitas sediaan aerosol dipengaruhi oleh 4 faktor yaitu: muatan partikel : tiap partikel aerosol memiliki muatan listrik bertanda sama , dengan demikian partikel-partikel tersebut akan saling tolak menolak. kehalusan partikel : aerosol harus berbentuk kabut halus yang kering dan memiliki gerak brown; penyebaran ukuran partikel; perbandingan bobot jenis gas/cairan.
•
•
Terdapat dua tipe aerosol yaitu : * aerosol sejati atau aerosol monodispersi, terdiri dari partikel- partikel yang sangat halus, berdiameter. Sekitar 1µm dengan penyebaran ukuran partikel yang merata. Karena adanya gerak Brown makea aerosol jenis monodispersi sangat homogen. Jumlah zat aktif yang terkandung dalam aerosol tersebut sangat kecil untuk dapat memberikan efek sistemik setelah penyerapan melalui paru, tetapi karena penyebaran dan penembusan partikel segera terjadi maka efek pada organ yang bersangkutan segera terjadi.
•
•
*aerosol polidispersi, terdiri dari partikel-partikel dengan ukuran yang lebih besar dan beragam. Aerosol tipe ini lebih kurang stabil karena partikelnya berat dan karena fenomena koalesen antara partikel-partikel kecil dengan yang besar Penembusan dan penahanan partikel ini hanya terjadi pada saluran napas bagian atas, dan dalam hal ini jumlah pembawa zat aktif sangat berpengaruh, dan setelah terjadi penyerapan setempat maka obat dapat memberikan efek sistemik. Aerosol sejati dilengkapi dengan alat penyemprot klinis, sedangkan aerosol polidispersi dikemas dalam wadah gelas dengan bahan pendorong gas.
3. EVALUASI BIOFARMASETIK SEDIAAN AEROSOL • •
3.1. PERJALANAN AEROSOL DALAM TUBUH Dengan alat penyemprot, partikel-partikel aerosol akan menempuh jalur tertentu yang berbeda dengan jalur perjalanan zat aktif yang diberikan dengan cara lainnya dan jalur tersebut tergantung pada cara pemberian aerosol (partikel yang dihirup). Zat aktif akan bergerak menuju tempat aksi (bersama dengan aliran udara yang dihirup), dan beraksi selama ada kontak (kadang sangat terbatas) dan dengan dosis yang umumnya sangat kecil.
•
Oleh sebab itulah penelitian sediaan aerosol terdiri atas 2 jenis yaitu : penelitian pertama berkaitan dengan perjalanan partikel-partikel dari alat generator sampai tempat fiksasi di dalam saluran napas (dengan kemungkinan kembali ke lingkungan luar), dan penelitian kedua meneliti transfer zat aktif yang terkandung dalam partikel aerosol sejak dari tempat depo sampai dikeluarkan dari tubuh.
•
•
Keseluruhan proses tersebut dirangkum dalam diagram berikut ini yang dikutip dari Gormann. Kolom pertama menunjukkan jalur utama yang diiewati partikel setelah penghirupan. Tetapan k 1 sampai k5 menyatakan kecepatan dan jumlah partikel yang melewati permukaan atau kompartemen paru. Tetapan K 7 sampai K9 lebih meneerminkan jalur perpindahan zat aktif yang terlarut daripada perpindahan partikel itu sendiri. Tetapan K6 menyatakan jumlah partikel tersuspensi yang tidak tinggal dalam alveoli dan dikeluarkan melalui hembusan udara ekspirasi. Amplitudo nilai ini tercermin pada tetapan bolak-balik K5, K4, K. Sedangkan jumlah partikel yang tertahan di saluran napas dinyatakan dalam tetapan depo K5p, K4P dan K3p.
•
•
•
• • • • •
Kolom kedua menggambarkan berbagai kemungkinan jalur perjalanan yang ditempuh oleh partikel aerosol. Tetapan K 2p sampai K6p menyatakan jumlah zat aktif yang mengendap di permukaan kompartemen tertentu. Kolom ketiga menyatakan keadaan zat aktif yang terkandung dalam partikel dan ini dinyatakan oleh tetapan K D. Perjalanan sediaan aerosol yang panjang tersebut dapat diringkas menjadi 4 tahap yaitu : transit atau penghirupan penangkapan atau depo penahanan dan pembersihan penyerapan Keempat tahap tersebut selanjutnya akan dibahas di bab ini.
• •
•
3.1.1. Penghirupan dan Perpindahan Aerosol memulai perjalanan dari alat generator sampai titik fiksasinya di epitel pernapasan. Tetesan aerosol mula-mula mencapai cavum bucallis, kemudian menuju trakea, bronkus, bronkiolus, kanal alveoli dan akhirnya ke alveoli paru, Faktor-faktor yang mempengaruhi perpindahan partikel adalah ukuran partikel, pernapasan dan laju pengaliran udara, jenis aliran, kelembaban, suhu dan tekanan.
•
•
•
3.1.1.1 Ukuran partikel
Skema pada gambar 6 menunjukkan jalur penembusan partikel pada berbagai tahap yang berbeda di percabangan saluran napas berdasarkan ukuran partikel Partikel-partikel yang uknrannya lebih kecil dari 1,2 µm tidak mengalami hambatan di dalam saluran bronkus, dan yang berdiameter kurang dari 0,2 µm dapat mencapai daerah alveoli.
•
Partikel-partikel yang memiliki koefisien difusi rendah dan yang keterendaparn gravitasinya rendah akan mengikuti perjalanan udara pensuspensinya. Partikel semacam ini dapat menembus bagian paru yang lebih dalam dan penembusan ini tergantung pada volume udara yang beredar. Tetapi tidak pada setiap inspirasi partikel tersebut dapat mencapai alveoli yang lebih jauh dan hal itu dijelaskan dengan mekanisme difusi yang mengatur pertukaran antara udara inspirasi dan udara residu di dalam paru. Partikel yang mempunyai koefisien difusi rendah mampu menembus paru sampai daerah volume edar yang mengalir dan volume kumulasi aliran udaranya sama.
•
Dalam satu inspirasi tunggal, alveoli yang terletak setelah daerah tersebut (dimana volume udara yang mengalir dan volume kumulasi aliran udaranya sama) tidak menerima satu partikel pun, selain itu volume udara yang dihirup dan dihembuskan selama 1 daur pernapasan tidaklah sama. Altshuler dkk. membuktikan bahwa sekitar 25% volume udara yang dihirup dipindahkan ke udara intrapulmoner dalam satu daur pernapasan, dan udara intrapulmoner dalam jurnlah yang sama dipindahkan ke volume edar untuk mencapai tempat tujuan. Pada akhir satu daur pernapasan sederhana, udara intrapulmoner akan terisi lagi oleh sejumlah partikelpartikel yang sudah masuk selama inspirasi sebelumnya. Pada inspirasi berikutnya, partikel memasuki bagian paru yang lebih dalam dan selama respirasi stabil, partikel tersebut akan menembus sampai alveoli yang paling jauh dan ditimbun secara difusi. Di dalam paru, partikel-partikel tersebut tidak sepenuhnya mengikuti aliran gas dan sejumlah senyawa berkurang karena terjadinya penimbunan di permukaan paru dan jarang ada konsemrasi yang sama di setiap permukaan unit paru terminal.
• •
3.1.1.2 Cara pemapusan dan laju pengaliran udara Pernapasan normal terjadi antara 12-15 daur per menit dan volume udara inspirasi dan ekspirasi adalah sekitar 500 ml (22,23) dengan laju pengaliran 22-25 liter/menit. Peningkatan laju inspirasi dapat membawa serta partikel-partikel berukuran besar ke dalam alveoli pulmoner yang secara normal telah dihentikan dalam saluran napas bagian atas, dan hal itu terjadi akibat perubahan turbulensi arus dan gerak partikel. Sebaliknya pelambatan ritme napas akan memperbesar waktu tinggal partikel dan akibatnya terjadi peningkatan retensi aerosol.
3.1.1.3 Aliran gas : laminer atau turbulen Aliran gas yang melalui saluran napas mungkin berbentuk laminer atau turbulen. Aliran laminer dari suatu cairan dalam tabung berdiameter kecil dapat dinyatakan dengan persamaan hukum POISEUILLE yaitu : 4
V
r p
t
8 1
Pada persamaan ini, t merupakan waktu (detik) yang diperlukan sejumlah volume V (ml) dengan kekentalan cairan (pada Po) untuk mengalir melalui tabung yang panjangnya 1 (cm), jari-jari r (cm) dan dengan tekanan P (dyne.cm2).
•
Jika ukuran tabung dianggap tetap maka laju pengaliran cairan akan berbanding lurus dengan kekentalan. Pada keadaan aliran laminer, semua cairan bergerak seperti gerakan piston dalam silinder. Dengan laju pengaliran yang sedang, partikel-partikel aerosol dalam aliran laminer dikendalikan dengan mengatur laju pengaliran dan mengurangi pengendapan partikel.
Jika cairan diberi gaya yang cukup untuk melewati saluran yang penuh dengan kelokan dan rintangan, maka aliran laminer akan berubah menjadi aliran turbulen, cairan akan berputar, dan arah gerakan molekuler akan selalu berubah. Dalam silinder terpisah, aliran cairan merupakan fungsi dari bilangan Reynolds seperti pada persamaan berikut ini:
Re
d .v.
d adalah diameter tabung (cm), v laju pengaliran (cm/detik) bobot jenis (g/cm 3 ) dan kekentalan (cm2 /detik).
•
Jika harga bilangan Reynold lebih dari 2000, maka aliran bersifat turbulen). Mead menyatakan bahwa bilangan Reynold selama respirasi tenang (v = 0,33 1/detik) ternyata lebih rendah dari 2000 pada sebagian besar permukaan saluran. Selama pernapasan sedang atau dengan kekuatan (v = 3,3 1/detik), bilangan Reynolds lebih dari 2000 dalam lubang hidung, pharynx, glotis, trakea dan sebagian besar bronkus, tapi tidak dalam bronkiolus. Untuk melewati daerah ini, aliran udara harus bersifat turbulen, dan pada kondisi ini bobot jenis sediaan lebih berpengaruh dibandingkan kekentalannya
•
•
Suatu turbulensi yang kuat akan memperlambat pengaliran gas baik di bagian dalam maupun bagian luar paru, dengan demikian terjadi penimbunan partikel yang lebih dini di dalam saluran napas bagian atas. Turbulensi pada percabangan bronkus tidak sama dengan turbulensi dalam saluran napas (dapat berisi mukus, eksudat, tumor bahan asing), pada bagian penutup glotis dapat terjadi suatu kombinasi aliran laminer dan turbulen (183). Sebaliknya dimungkinkan memngkatkan penembusan aerosol untuk mengurangi keadaan turbulansi yaitu dengan melakukan irama pernapasan yang perlahan. aliran turbulen.
• •
3.1.1.4 Kelembaban Udara di bagian paru yang lebih dalam umumnya mengandung air sejumlah 44 g/m3. Udara atau aerosol dalam paru memiliki derajat kelembaban yang setara dengan kejenuhan pada suhu tubuh. Udara ekspirasi normal pada 32°C mempunyai kejenuhan air (34 g/m3). Aerosol mengandung kurang dari 44 g/m air dan jumlah ini akan bertambah saat penghirupan dan akan menguap sesampainya di muksa hingga tercapai keseimbangan. Alat aerosol pada umumnya, kecuali nebulizer ultrason, akan membawa partikel-partikel yang kadar airnya kurang dari 30 g/m3, partikel selanjutnya akan menyerap air dalam jumlah yang dipengaruhi oleh suhu, kelembabau relatif dan sifat senyawa. Sejumlah persamaan dibuat Untuk menerangkan pertumbuhan partikel sebagai fungsi dari kelembaban (34) dan dari persamaan tersebut terlihat bahwa peningkatan partikel secara maksimal terjadi pada senyawa dengan bobot molekul dan bobof jenis yang kecil.
•
Partikel-partikel yang berdiameter lebih kecil dari 0,2 µm dapat melintasi trakea lebih cepat dibanding partikel-partikel berdiameter 0,5-0,8 µm. Porstendorfer mengamati pengaruh perubahan ukuran partikel aerosol pada 20-22°C dan dengan suatu kelembaban relatif antara 40-100 %. Hasi1 penalitian membuktikan bahwa aerosol dengan partikel yang tidak larut misalnya) tidak dipengaruhi oieh kelembaban, sedangkan aerosol dengan partikel yang sedikit larut (lateks atau asap rokok) diameternya dapat membesar menjadi 1,35-1,55 kali, dan aerosol yang larut (NaCl) diameternya membesar 3-7 kali.
• •
•
3.1.1.5 Suhu Dalam suatu sistem yang dapat mengalami perubahan suhu, maka partikel akan bergerak dari bagian yang lebih panas ke bagian yang dingin. Gerakan tersebut berbanding lurus dengan perubahan suhu dan diameter partikel (190); bila sistem memiliki amplitude yang lemah, maka dalam waktu singkat partikel tidak dapat terhirup karena suhu paru lebih panas dibandingkan suhu aerosol. Bahasan yang terakhir ini adalah penting karena aerosol yang dihirup pada suhu lebih rendah dibandingkan suhu tubuh maka terlebih dulu partikel harus dipanaskan dan dilembabkan oleh tubuh, dengan akibat makin besarnya ukuran partikel. Sebaliknya, jika suhu aerosol dihirup pada suhu yang lebih tinggi dibandingkan suhu tubuh, maka partikel akan didinginkan dulu dan air yang terkandung akan terkondensasi pada permukaan epitel.
• •
•
3.1.1.6 Tekanan Aliran turbulen atau laminer dari suatu cairan yang melewati saluran napas tergantung pada tekanan pada setiap bagian saluran yang dilewati aerosol. Tekanan total pada permukaan trakea sama dengan tekanan atmosfer. Selama inspirasi tekanan pernapasan maksimal dalam paru turun menjadi 60-100 mm Hg di bawah tekanan atmosfer hingga menyebabkan masuknya aliran udara atau aerosol. Penggunaan tekanan buatan baik positif atau negatif dapat memperbesar . perbedaan tekanan tersebut yang berakibat pada aliran dan penembusan partikel aerosol. Pemakaian tekanan positif pada bagian alat aerosol dapat memperbesar perbedaan tekanan inspirasi hingga 4-22 mm Hg. Pada pengamatan yang lebih teliti yaitu saat pernapasan yang dalam akan terlihat dilatasi bronkus dengan penembusan udara atau aerosol ke tempat yang secara normal terhalang atau berkontraksi.
•
•
•
Dengan tujuan yang sama, dimungkinkan menghindari efek tekanan intrapulmoner dengan memanfaatkan sifat vibrasi suara. Difusi gas atau partikel-partikel yang sangat halus (lebih kecil daripada 3 µm) dipercepat oleh vibrasi ultrasonik yang mpnyusup dalam lintasan, seperti yang ditempatkan pada alat aerosol tertentu (aerosol manosonik). Sediaan aerosol dibuat sedemikian agar saat dihirup tidak menyebabkan perubahan tekanan pada permukaan paru. Sementara itu, terlihat pula adanya efek setempat tertentu jika gas dihirup sebeium penguapan total dosis yang diberikan. Seperti yang telah diteliti, banyak faktor-faktor yang dapat mempengaruhi perjalanan partikel, namun yang lebih penting adalah ukuran partikel. Ukuran partikel dapat dievaluasi dengan berbagai metoda yang teliti.
•
•
•
3.1.2. Penahanan atau depo
Pada tahap kedua dimana terjadi penahanan atau depo, partikel aerosol ditahan oleh epitel broncho-alveoli. Hanya sebagian partikel yang diteruskan sedangkan bagian lainnya ditolak. Sekali partikel tertahan, maka zat aktif yang terlarut akan memberikan efek. Tahap ini merupakan hal yang paling penting ditinjau dari sudut penggunaan praktis aerosol obat, dan terdapat banyak mekanisme cara penahanan.
•
•
3.1.2.1 Cara penahanan
Mekanisme yang mengatur penahanan atau depo partikel pada berbagai daerah konduksi dan daerah perlukaran terdiri dari 3 (tiga) cara yaitu :
•
Tumbukan karena kelembaman
•
Pengendapan karena gaya tarik bumi
•
Difusi (gerakan brown).
• •
a. Tumbukan karena kelembaman Tumbukan karena kelembaman terjadi pada partikelpartikel yang bergerak, berdiameter 0,5-50 µm dan peka pada perubahan arah dan kecepatan aliran. Dikotomi (percabangan dua) yang berturutan dari saluran napas menyebabkan terjadinya perubahan mendadak arah aliran udara yang dihirup. Karena kelembamannya partikel-partikel cenderung mengikuti arah lintasan semula dan selanjutnya membentur dinding saluran napas. Tumbukan terutama terjadi di permukaan hidung, pharynx dan segmen trakeobronkus yang banyak percabangannya.
•
Persamaan ini pada hakekatnya menunjukkan kemungkinan terjadinya tumbukan oleh kelembaman yang semakin meningkat dengan bertambahnya diameter partikel, laju pengaliran udara, sudut lekukan dan penurunan jari-jari bronkus; tumbukan tidak terjadi di alveoli yang laju pengaliran gas adalah nol.
• •
•
•
b. Pengendapan karena gaya tarik bumi Depo yang terjadi karena pengendapan akibat gaya tarik bumi terjadi pada bagian akhir dari bronkus (dimana laju pengaliran gas tinggal beberapa milimeter sampai satu atau dua sentimeter tiap detik). Keadaan ini sangat berarti bila debit antara inspirasi dan ekspirasi menjadi nol. Hal tersebut juga berpengaruh pada saluran atas dan alveoli untuk partikel berdiameter antara 0,1 dan 50 µm. Proses penahanan bekerja dibawah rangsangan yang merupakan fungsi dan laju perpindahan partikel, lamanya melewati saluran dan inklinasi sudut saluran. Jadi pengendapan partikel berbanding terbalik dengan laju pengaliran udara dan berbanding lurus dingan bobot partikel.
• •
•
c Difusi (gerak Brown) Aerosol dapat dipengaruhi oleh gerak Brown yang ditimbulkan tumbukan molekul gas dengan partikel yang tersuspensi dalam udara. Gerakan ini akan mendorong partikel untuk melintasi aliran gas dan hal itu akan memperbesar deponya. Fenomena ini khususnya terjadi di bronchiolus terminalis dan alveoli terhadap partikel yang berukuran submikron (0,002-0,5 µm). Laju penahanan alau depo karena difusi yang disebabkan oleh gerak Brown umumnya sebanding dengan jumlah partikel yang tersuspensi dalam udara, luas permukaan, muatan ion, perubahan suhu dan waktu istirahat antara gerakangerakan pernapasan.
•
Efektivitas difusi berbanding terbalik dengan ukuran partikel dan volume ruang penghirupan : partikel-partikel dengan ukuran 0,6 µm atau lebih kecil, tidak mengendap dalam saluran yang Lebih besar dari kantong alveoli (saccus alveolares) dan saluran alveoli (ductuli alveolares), tapi saat ia mencapai daerah ini, depo dapat terjadi secara tiba-tiba dan dipercepat.
