BAB II TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Embriologi Payudara merupakan suatu kelompok kelenjar-kelanjar besar yang berasal dari epidermis, yang terbungkus dalam fascia yang berasal dari dermis, dan fascia superficial dari permukaan ventral dada. Puting susu sendiri merupakan suatu proliferasi lokal dari stratum spinosum epidermis. Selama bulan kedua kehamilan, dua berkas lapisan tebal ectoderm muncul
pada
dinding depan tubuh terbentang dari aksila ke lipat paha. Dua berkas ini adalah milk line dan melambangkan jaringan kelenjar mamma yang potensial (Gambar 1.1). Pada manusia, hanya bagian pectoral dari berkasi ini yang akan menetap dan akhirnya berkembang menjadi kelenjar mamma dewasa. Kadang-kadang, jaringan payudara yang tersisa atau bahkan fungsional dapat muncul dari bagian lain dari milk line.1
Gambar
1.1. A. Milk line dari embrio mamalia secara
umum, kelanjar mamma terbentuk sepanjang garis ini. B. Tempat umum terbentuknya kelenjar mamma atau supernumerary nipples pada manusia1
2
Gambar 1.2. Pembentukkan payudara. A-D : stadium pembentukkan kelenjar dan sistem duktus berasal dari epidermis. Septa jaringan ikat berasal dari mesenkim dermis. E : eversi putting menjelang kelahiran. 1 2.2. Anatomi Payudara wanita dewasa berlokasi dalam fascia superficial dari dinding depan dada. Dasar dari payudara terbentang dari iga kedua di sebelah atas sampai iga keenam atau ketujuh di sebelah bawah, dan dari sternum batas medialnya sampai ke garis midaksilrasis sebagai batas lateralnya. Duapertiga
dasar tersebut terletak di depan M.pectoralis major dan sebagian
M.serratus anterior. Sebagian kecil terletak di atas M.obliquus externus. Pada 95% wanita terdapat perpanjangan dari kuadran lateral atas sampai ke aksila. Ekor ini (tail of Spence) dari jaringan mammae memasuki suatu hiatus (dari Langer) dalam fascia sebelah dalam dari dinding medial aksilaI. Hanya ini jaringan mammae yang ditemukan secara normal di bawah fascia sebelah dalam. 1
3
Gambar 1.3. Potongan sagital mammae dan dinding dada sebelah depan1
Gambar 1.4. Topografi aksila (Anterior view) Setiap payudara terdiri dari 15 sampai 20 lobus, beberapa lebih besar daripada yang lainnya, berada dalam fascia superficial, dimana dihubungkan secara bebas dengan fascia sebelah dalam. Lobus-lobus ini beserta duktusnya adalah kesatuan dalam anatomi, bukan kesatuan dalam bedah. Suatu biopsy payudara bukan suatu lobektomi, dimana pada prosedur semacam itu, sebagian dari 1 atau lebih lobus diangkat. Antara fascia superficial dan yang sebelah dalam terdapat ruang retromammary (submammary) yang mana kaya akan limfatik.
4
Lobus-lobus parenkim beserta duktusnya tersusun secara radial berkenaan dengan posisi dari papilla mammae, sehingga duktus berjalan sentral menuju papilla seperti jari-jari roda berakhir secara terpisah di puncak dari papilla. Segmen dari duktus dalam papilla merupakan bagian duktus yang tersempit. Oleh karena itu, sekresi atau pergantian sel-sel cenderung untuk terkumpul dalam bagian duktus yang berada dalam papilla, mengakibatkan ekspansi yang jelas dari duktus dimana ketika berdilatasi akibat isinya dinamakan lactiferous sinuse . Pada area bebas lemak di bawah areola, bagian yang dilatasi dari duktus laktiferus (lactiferous sinuses) merupakan satu-satunya tempat untuk menyimpan susu. Intraductal papillomas sering terjadi di sini. Ligamentum suspensori Cooper membentuk jalinan yang kuat, pita jaringan ikat berbentuk ireguler menghubungkan dermis dengan lapisan dalam dari fascia superfisial, melewati lobus-lobus parenkim dan menempel ke elemen parenkim dan duktus. Kadangkadang, fascia superfisial terfiksasi ke kulit, sehingga tidak mungkin dilakukan total mastectomy subkutan yang ideal. Dengan adanya invasi keganasan, sebagian dari ligamentum Cooper akan mengalami kontraksi, menghasilkan retraksi dan fiksasi atau lesung dari kulit yang khas. Ini berbeda dengan penampilan kulit yang kasar dan ireguler yang disebut peau d'orange, dimana pada peau d'orange perlekatan subdermal dari folikel-folikel rambut dan kulit yang bengkak menghasilkan gambaran cekungan dari kulit. 1
Gambar 1.5. Dumpling of the breast, akibat dari terlibatnya ligamentum Cooper pada penyakit yang invasive. Dapat diperjelas dengan penekanan oleh tangan pemeriksa. 1
Suplai darah Mammae diperdarahi dari 2 sumber, yaitu A. thoracica interna, cabang dari A. axillaries, dan A. intercostal.
5
Gambar 1.6. A. Pada 18% individu, payudara diperdarahi oleh arteri internal thoracic, axillary, dan intercostals. B. Pada 30%, kontribusi dari A.aksilaris tidak berarti. C. Pada 50%, A.intercostal hanya sedikit kontribusinya. 1
Vena aksilaris, vena thoracica interna, dan vena intercostals 3-5 mengalirkan darah dari kelenjar mamma. Vena-vena ini mengikuti arterinya. Vena aksilaris terbentuk dari gabungan vena brachialis dan vena basilica, terletak di medial atau superficial terhadaop arteri aksilaris, menerima juga 1 atau 2 cabang pectoral dari mammae. Setelah vena ini melewati tepi lateral dari iga pertama, vena ini menjadi vena subclavia. Di belakang, vena intercostalis berhubungan dengan sistem vena vertebra dimana masuk vena azygos, hemiazygos, dan accessory hemiazygos, kemudian mengalirkan ke dalam vena cava superior. Ke depan, berhubungan dengan brachiocephalica. Melaui jalur kedua jalur pertama, metastasis ca mammae dapat mencapai paru-paru. Melalui jalurketiga, metastasis dapat ke tulang dan system saraf pusat.1
6
Gambar 1.7. Diagram potongan frontal mammae kanan menunjukkan jalur drainase vena. A. Drainase medial melalui internal thoracic vein ke jantung kanan. the right heart. B. Drainage posterior ke vertebral veins. C. Drainase lateral ke intercostal, superior epigastric veins, dan hati. D. Darinase superior lateral superior melalui vena aksilaris ke jantung kanan.1
Aliran limfatik Kelenjar getah bening dari regio mammae terdapat dalam kelompok inkonstan yang bervariasi. Seringnya pembagian menurut Haagensen.
Gambar 1.8. Kelenjar getah bening aksila dan payudara menurut klasifikasi dari Haagensen (kiri). Aliran limfatik mammae (kanan). 1 Klasifikasi utama Haagensen adalah axillary dan internal thoracic (mammary). 1. Drainase Aksilaris (35.3 nodes). Group 1. External mammary nodes (1.7 nodes), juga dikenal sebagai anterior pectoral nodes. Ini terletak sepanjang batas lateral dari M. pectoralis minor, di bawah M. pectoralis major, sepanjang sisi medial dari aksila mengikuti aliran lateral thoracic artery pada dinding dada, mulai dari iga 2-6. Di bawah areola terdapat perluasan jaringan pembuluh-pembuluh limfatik, plexus
of Sappey.
7
dinamakan
subareolar
Gambar 1.9. Aliran limfatik mammae. Aliran limfe langsung dari kulit ditunjukkan oleh tanda panah pada mammae kanan dan sisi medial mammae kiri. 1. Areolar plexus of vessels, draining areola, nipple and some parenchyma. 2. Anterior pectoral nodes. 3. Central axillary nodes. 4. Interpectoral nodes (a path which can bypass central axillary nodes). 5. Apical, infraclavicular nodes. 6. Retrosternal nodes.
Group 2. Scapular nodes (5.8 nodes). Terletak di atas pembuluh-pembuluh darah subsakapular. Limfatik dari KGB ini salng berhubungan dengan pembuluh limfe intercistal. Group 3. Central nodes (12.1 nodes). Merupakan kelompok kelenjar getah bening yang terbesar; merupakan KGB yang paling mudah dipalpasi di aksila karena ukurannya yang besar. Ketika KGB ini membesar, dapat menekan intercostobrachial nerve, cabang kutaneus lateral dari second atau third thoracic nerve, dapat timbul nyeri. Group 4. Interpectoral nodes (Rotter's nodes) (1.4 nodes). Terletak antara otot pektoralis mayor dan minor, sering terdapat tunggal. Merupakan kelompok KGB terkecil dari KGB aksila dan tidak dapat ditemukan walaupun M. pectoralis major diangkat. Group 5. Axillary vein nodes (10.7 nodes). Merupakan kelompok KGB terbesar kedua di aksila. Terletak di permukaan ventral dan kaudal dari bagian lateral vena aksilaris. Group 6. Subclavicular nodes (3.5 nodes). Terletak pada permukaan ventral dan kaudal dari bagian medial vena aksilaris. These lie on the caudal and ventral surfaces of the medial part of the axillary vein. 2. Drainase Internal Thoracic (Mammary) (8.5 Nodes) Pembuluh-pembuluh limfatik timbul dari tepi medial mammae pada fascia pectoralis. KGB ini juga menerima trunkus limfatikus dari kulit mammae kontralateral, hati, diafragma, rectus sheath, bagian atas rectus abdominis. KGB sekitar 4-5 setiap sisinya, kecil, dan biasanya dalam lemak dan jaringan ikat dari ruang interkosta. Saluran ini bermuara ke ductus thoracicus atau ductus limfatikus dextra. Rute ke vena aksilaris lebih pendek daripada rute aksila.1
8
Dalam staging, bila ditemukan metastasis ke KGB supraclavicular, cervical, atau contralateral internal mammary dianggap telah mengadakan metastasis jauh (M1).
Yang
termasuk KGB regional : 1. KGB aksila (ipsilateral) : interpectoral (Rotter's) nodes dan KGB sepanjang vena aksilaris dan bagian-bagiannya yang dapat dibagi ke dalam beberapa tingkat : a. Level I (low axilla): KGB lateral dari tepi lateral M pectoralis minor b. Level II (midaxilla): KGB antara tepi medial dan lateral M pectoralis minor dan KGB interpectoral (Rotter's) c. Level III (apical axillary): KGB medial dari tepi medial M pectoralis minor termasuk subclavicular, infraclavicular, or apical Catatan : KGB intramammary disandikan sebagai KGB aksila.
Gambar 1.10. Kelompok kelenjar getah bening aksila. Level I meliputi beberapa kelenjar getah bening yang terletak lateral dari M. Pectoralis minor, Level II meliputi beberapa kelenjar getah bening yang terletak di bawah M. Pectoralis minor, Level III meliputi beberapa kelenjar getah bening yang terletak medial dari M. Pectoralis minor. 1
2. Internal mammary (ipsilateral): KGB di ruang intercosta sepanjang tepi sternum dalam fascia endothoracica. Persarafan Mammae dipersarafi oleh nervus intercosta 2-6, dengan cabang-cabangnya melewati permukaan kelenjar. 2 cabang mammae dari nervus kutaneus lateral keempat juga mempersarafi papilla mammae.
9
Gambar 1.11. Saraf-saraf perifer penting yang ditemukan selama mastectomy 2.3. Etiologi (Faktor risiko) Etiologi pasti dari kanker payudara masih belum jelas. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa wanita dengan faktor risiko tertentu lebih sering untuk berkembang menjadi kanker payudara dibandingkan yang tidak memiliki beberapa faktor risiko tersebut.2 Beberapa faktor risiko tersebut 3,4 : •
Umur : Kemungkinan
untuk
menjadi
kanker
payudara
semakin
meningkat
seiring
bertambahnya umur seorang wanita. Angka kejadian kanker payudara rata-rata pada wanita usia 45 tahun ke atas. Kanker jarang timbul sebelum menopause. Kanker dapat didiagnosis pada wanita premenopause atau sebelum usia 35 tahun, tetapi kankernya cenderung lebih agresif, derajat tumor yang lebih tinggi, dan stadiumnya lebih lanjut, sehingga survival rates-nya lebih rendah. •
Riwayat kanker payudara : Wanita dengan riwayat pernah mempunyai kanker pada satu payudara mempunyai risiko untuk berkembang menjadi kanker pada payudara yang lainnya.
•
Riwayat Keluarga : Risiko untuk menjadi kanker lebih tinggi pada wanita yang ibunya atau saudara perempuan kandungnya memiliki kanker payudara. Risiko lebih tinggi jika anggota keluarganya menderita kanker payudara sebelum usia 40 tahun. Risiko juga meningkat bila terdapat kerabat/saudara (baik dari keluarga ayah atau ibu) yang menderita kanker payudara. 10
•
Perubahan payudara tertentu : Beberapa wanita mempunyai sel-sel dari jaringan payudaranya yang terlihat abnormal pada pemeriksaan mikroskopik. Risiko kanker akan meningkat bila memiliki tipe-tipe sel abnormal tertentu, seperti atypical hyperplasia dan lobular carcinoma in situ [LCIS].
•
Perubahan Genetik : Beberapa perubahan gen-gen tertentu akan meningkatkan risiko terjadinya kanker payudara, antara lain BRCA1, BRCA2, dan beberapa gen lainnya. BRCA1 and BRCA2 termasuk tumor supresor gen. Secara umum, gen BRCA-1 beruhubungan dengan invasive ductal carcinoma, poorly differentiated, dan tidak mempunyai reseptor hormon. Sedangkan BRCA-2 berhubungan dengan invasive ductal carcinoma yang lebih well differentiated dan mengekspresikan reseptor hormon. Wanita yang memiliki gen BRCA1 dan BRCA2 akan mempunyai risiko kanker payudara 40-85%. Wanita dengan gen BRCA1 yang abnormal cenderung untuk berkembang menjadi kanker payudara pada usia yang lebih dini.
•
Riwayat reproduksi dan menstruasi : Meningkatnya paparan estrogen berhubungan dengan peningkatan risiko untuk berkembangnya kanker payudara, sedangkan berkurangnya paparan justru memberikan efek protektif. Beberapa faktor yang meningkatkan jumlah siklus menstruasi seperti menarche dini (sebelum usia 12 tahun), nuliparitas, dan menopause yang terlambat (di atas 55 tahun) berhubungan juga dengan peningkatan risiko kanker. Diferensiasi akhir dari epitel payudara yang terjadi pada akhir kehamilan akan memberi efek protektif, sehingga semakin tua umur seorang wanita melahirkan anak pertamanya, risiko kanker meningkat. Wanita yang mendapatkan menopausal hormone therapy memakai estrogen, atau mengkonsumsi estrogen ditambah progestin setelah menopause juga meningkatkan risiko kanker.
•
Ras : Kanker payudara lebih sering terdiagnosis pada wanita kulit putih, dibandingkan wanita Latin Amerika, Asia, or Afrika. Insidensi lebih tinggi pada wanita yang tinggal di daerah industrialisasi.
•
Wanita yang mendapat terapi radiasi pada daerah dada : Wanita yang mendapat terapi radiasi di daerah dada (termasuk payudara) sebelum usia 30 tahun, risiko untuk berkembangnya kanker payudara akan meningkat di kemudian hari.
•
Kepadatan jaringan payudara :
11
Jaringan payudara dapat padat ataupun berlemak. Wanita yang pemeriksaan mammogramnya menunjukkan jaringan payudara yang lebih padat, risiko untuk menjadi kanker payudaranya meningkat. •
Overweight atau Obese setelah menopause: Kemungkinan untuk mendapatkan kanker payudara setelah menopause meningkat pada wanita yang overweight atau obese, karena sumber estrogen utama pada wanita postmenopause berasal dari konversi androstenedione menjadi estrone yang berasal dari jaringan lemak, dengan kata lain obesitas berhubungan dengan peningkatan paparan estrogen jangka panjang.
•
Kurangnya aktivitas fisik : Wanita yang aktivitas fisik sepanjang hidupnya kurang, risiko untuk menjadi kanker payudara meningkat. Dengan aktivitas fisik akan membantu mengurangi peningkatan berat badan dan obesitas.
•
Diet : Beberapa penelitian menunjukkan bahwa wanita yang sering minum alkohol mempunyai risiko kanker payudara yang lebih besar. Karena alkohol akan meningkatkan kadar estriol serum. Sering mengkonsumsi banyak makan berlemak dalam jangka panjang akan meningkatkan kadar estrogen serum, sehingga akan meningkatkan risiko kanker.
2.4. Insidensi2 Tabel 1.1. Persentase insidensi dari kanker payudara herediter, familial, dan sporadik Sporadic breast cancer
65–75%
Familial breast cancer
20–30%
Hereditary breast cancer
5–10%
BRCA-1a
45%
BRCA-2
35%
p53 (Li-Fraumeni syndrome)
1%
STK11/LKB1 (Peutz-Jeghers syndrome)
<1%
PTEN (Cowden disease)
<1%
MSH2/MLH1 (Muir-Torre syndrome)
<1%
ATM (Ataxia-telangiectasia)
<1%
Unknown
20%
12
a
Affected gene. SOURCE: Adapted with permission from Martin AM et al. 47 Risk Factors Estimated Relative Risk
Advanced age >4 Family history • Family history of ovarian cancer in women < 50y >5 • One first-degree relative >2 • Two or more relatives (mother, sister) >2 Personal history • Personal history 3-4 • Positive BRCA1/BRCA2 mutation >4 • Breast biopsy with atypical hyperplasia 4-5 • Breast biopsy with LCIS or DCIS 8-10 Reproductive history • Early age at menarche (< 12 y) 2 • Late age of menopause 1.5-2 • Late age of first term pregnancy (>30 y)/nulliparity 2 Use of combined estrogen/progesterone HRT 1.5-2 Current or recent use of oral contraceptives 1.25 Lifestyle factors • Adult weight gain 1.5-2 • Sedentary lifestyle 1.3-1.5 • Alcohol consumption 1.5 DCIS = ductal carcinoma in situ; HRT = hormone replacement therapy; LCIS = lobular carcinoma in situ. 2.5. Klasifikasi kanker payudara 1. Non invasive carcinoma a) Ductal carcinoma in situ Ductal carcinoma in situ, juga disebut intraductal cancer, merujuk pada sel kanker yang telah terbentuk dalam saluran dan belum menyebar. Saluran menjadi tersumbat dan membesar seiring bertambahnya sel kanker di dalamnya. Kalsium cenderung terkumpul dalam saluran yang tersumbat dan terlihat dalam mamografi sebagai kalsifikasi terkluster atau tak beraturan (clustered or irregular calcifications) atau disebut kalsifikasi mikro (microcalcifications) pada hasil mammogram seorang wanita tanpa gejala kanker. DCIS dapat menyebabkan keluarnya cairan puting atau munculnya massa yang secara jelas terlihat atau dirasakan, dan terlihat pada mammografi. DCIS kadang ditemukan dengan tidak sengaja saat dokter melakukan biopsy tumor jinak. Sekitar
13
20%-30% kejadian kanker payudara ditemukan saat dilakukan mamografi. Jika diabaikan dan tidak ditangani, DCIS dapat menjadi kanker invasif dengan potensi penyebaran ke seluruh tubuh. DCIS muncul dengan dua tipe sel yang berbeda, dimana salah satu sel cenderung lebih invasif dari tipe satunya. Tipe pertama, dengan perkembangan lebih lambat, terlihat lebih kecil dibandingkan sel normal. Sel ini disebut solid, papillary atau cribiform. Tipe kedua, disebut comedeonecrosis, sering bersifat progresif di awal perkembangannya, terlihat sebagai sel yang lebih besar dengan bentuk tak beraturan.
A
B
14
Gambar 1.12 Ductal Carcinoma in situ (A) dan Sel-sel kanker menyebar keluar dari ductus, menginvasi jaringan sekitar dalam mammae (B)
b) Lobular carcinoma in situ Meskipun sebenarnya ini bukan kanker, tetapi LCIS kadang digolongkan sebagai tipe kanker payudara non-invasif. Bermula dari kelenjar yang memproduksi air susu, tetapi tidak berkembang melewati dinding lobulus. Mengacu pada National Cancer Institute, Amerika Serikat, seorang wanita dengan LCIS memiliki peluang 25% munculnya kanker invasive (lobular atau lebih umum sebagai infiltrating ductal carcinoma) sepanjang hidupnya.
Gambar 1.13 Lobular carcinoma in situ 2. Invasive carcinoma • Paget’s disease dari papilla mammae Paget’s disease dari papilla mammae pertama kali dikemukakan pada tahun 1974. Seringnya muncul sebagai erupsi eksim kronik dari papilla mammae, dapat berupa lesi bertangkai, ulserasi, atau halus. Paget's disease biasanya berhubungan dengan DCIS (Ductal Carcinoma in situ) yang luas dan mungkin berhubungan dengan kanker invasif. Biopsi papilla mammae akan menunjukkan suatu populasi sel yang identik (gambaran atau perubahan pagetoid). Patognomonis dari kanker ini 15
adalah terdapatnya sel besar pucat dan bervakuola (Paget's cells) dalam deretan epitel. Terapi pembedahan untuk Paget's disease meliputi lumpectomy, mastectomy, atau modified radical mastectomy, tergantung penyebaran tumor dan adanya kanker invasif. •
Invasive ductal carcinoma
•
Adenocarcinoma with productive fibrosis (scirrhous, simplex, NST) (80%) Kanker ini ditemukan sekitar 80% dari kanker payudara dan pada 60% kasus kanker ini mengadakan metastasis (baik mikro maupun makroskopik) ke KGB aksila. Kanker ini biasanya terdapat pada wanita perimenopause or postmenopause dekade kelima sampai keenam, sebagai massa soliter dan keras. Batasnya kurang tegas dan pada potongan meilntang, tampak permukaannya membentuk konfigurasi bintang di bagian tengah dengan garis berwarna putih kapur atau kuning menyebar ke sekeliling jaringan payudara. Sel-sel kanker sering berkumpul dalam kelompok kecil, dengan gambaran histologi yang bervariasi. •
Medullary carcinoma (4%) Medullary carcinoma adalah tipe khusus dari kanker payudara, berkisar 4% dari seluruh kanker payudara yang invasif dan merupakan kanker payudara herediter yang berhubungan dengan BRCA-1. Peningkatan ukuran yang cepat dapat terjadi sekunder terhadap nekrosis dan perdarahan. 20% kasus ditemukan bilateral. Karakterisitik mikroskopik dari medullary carcinoma berupa (1) infiltrat limforetikular yang padat terutama terdiri dari sel limfosit dan plasma; (2) inti pleomorfik besar yang berdiferensiasi buruk dan mitosis aktif; (3) pola pertumbuhan seperti rantai, dengan minimal atau tidak ada diferensiasi duktus atau alveolar. Sekitar 50% kanker ini berhubungan dengan DCIS dengan karakteristik terdapatnya kanker perifer, dan kurang dari 10% menunjukkan reseptor hormon. Wanita dengan kanker ini mempunyai 5-year survival rate yang lebih baik dibandingkan NST atau invasive lobular carcinoma.
•
Mucinous (colloid) carcinoma (2%) Mucinous carcinoma (colloid carcinoma), merupakan tipe khusus lain dari kanker payudara, sekitar 2% dari semua kanker payudara yang invasif, biasanya muncul sebagai massa tumor yang besar dan ditemukan pada wanita yang lebih tua. Karena komponen musinnya, sel-sel kanker ini dapat tidak terlihat pada pemeriksaan mikroskopik.
16
•
Papillary carcinoma (2%) Papillary carcinoma merupakan tipe khusus dari kanker payudara sekitar 2% dari semua kanker payudara yang invasif. Biasanya ditemukan pada wanita dekade ketujuh dan sering menyerang wanita non kulit putih. Ukurannya kecil dan jarang mencapai diameter 3 cm. McDivitt dan kawan-kawan menunjukkan frekuensi metastasis ke KGB aksila yang rendah dan 5- and 10-year survival rate mirip mucinous dan tubular carcinoma.
•
Tubular carcinoma (2%) Tubular carcinoma merupakan tipe khusus lain dari kanker payudara sekitar 2% dari semua kanker payudara yang invasif. Biasanya ditemukan pada wanita perimenopause dan pada periode awal menopause. Long-term survival mendekati 100%.
• Invasive lobular carcinoma (10%) Invasive lobular carcinoma sekitar 10% dari kanker payudara. Gambaran histopatologi meliputi sel-sel kecil dengan inti yang bulat, nucleoli tidak jelas, dan sedikit sitoplasma. Pewarnaan khusus dapat mengkonfirmasi adanya musin dalam sitoplasma, yang dapat menggantikan inti (signet-ring cell carcinoma). Seringnya multifokal, multisentrik, dan bilateral. Karena pertumbuhannya yang tersembunyi sehingga sulit untuk dideteksi. • Kanker yang jarang (adenoid cystic, squamous cell, apocrine)
Tabel 1.2. Distribusi lokasi tumor menurut histologisnya pada semua pasien 1 Location
Lobular (%) Ductal (%) Combination (%)
Nipple
2.2
1.7
1.9
Central
6.0
5.3
6.1
Upper inner
7.3
9.2
8.3
Lower inner
3.8
4.7
3.9
Upper outer
37.0
36.9
37.1
Lower outer
5.8
6.4
5.7
Axillary tail
0.8
0.8
0.6
Overlapping*
18.6
18.2
19.9
NOS (not otherwise specified) 18.6 16.8 16.5 *Lesions overlap between two quadrants within the breast. 2.6. Staging 6 Tabel 1.3. TNM Staging System untuk Breast Cancer 17
Tumor Primer (T) TX
Tumor primer tidak dapat dinilai
T0
Tidak ada bukti terdapat tumor primer
Tis
Carcinoma in situ
Tis(DCIS)
Ductal carcinoma in situ
Tis(LCIS)
Lobular carcinoma in situ
Tis(Paget's) Paget's disease dari papilla mammae tanpa tumor (Catatan : Paget's disease yang berhubungan dengan tumor diklasifikasikan menurut ukuran tumor) T1
Tumor ≤ 2 cm
T1mic
Microinvasion ≤ 0.1
T1a
Tumor > 0.1 cm tetapi tidak lebih dari 0.5 cm
T1b
Tumor > 0.5 cm tetapi tidak lebih dari 1 cm
T1c
Tumor > 1 tetapi tidak lebih dari 2 cm
T2
Tumor > 2 cm tetapi tidak lebih dari 5 cm
T3
Tumor > 5 cm
T4
Tumor ukuran berapapun dengan perluasan langsung ke dinding dada atau kulit, seperti yang diuraikan dibawah ini :
T4a
Perluasan ke dinding dada, tidak melibatkan otot pectoralis
T4b
Edema (termasuk peau d'orange), atau ulserasi kulit [ayudara, atau ada nodul satelit terbatas di kulit payudara yang sama
T4c
Kriteria T4a dan T4b
T4d
Inflammatory carcinoma
Kelenjar Getah Bening—Klinis (N) NX
KGB regional tidak dapat dinilai (misalnya sebelumnya telah diangkat)
N0
Tidak ada metastasis ke KGB regional
N1
Metastasis ke KGB aksilla ipsilateral tetapi dapat digerakkan
N2
Metastasis KGB aksilla ipsilateral tetapi tidak dapat digerakkan atau terfiksasi, atau tampak secara klinis ke KGB internal mammary ipsilateral tetapi secara klinis tidak terbukti terdapat metastasis ke KGB aksilla ipsilateral
N2a
Metastasis ke KGB aksilla ipsilateral dengan KGB saling melekat atau melekat ke struktur lain sekitarnya.
N2b
Metastasis hanya tampak secara klinis ke KGB internal mammary ipsilateral dan tidak terbukti secara klinis terdapat metastasis ke KGB aksilla ipsilateral
N3
Metastasis ke KGB infraklavikula ipsilateral dengan atau tanpa keterlibatan KGB aksilla, atau secara klinis ke KGB internal mammary ipsilateral tetapi secara klinis terbukti terdapat metastasis ke KGB aksilla ipsilateral; atau 18
metastasis ke KGB supraklavikula ipsilateral dengan atau tanpa keterlibatan KGB infraklavikula atau aksilla ipsilateral N3a
Metastasis ke KGB infraklavikula ipsilateral
N3b
Metastasis ke KGB internal mammary dan aksilla
N3c
Metastasis ke KGB supraklavikula ipsilateral
Kelenjar Getah Bening Regional—Patologia anatomi (pN) pNX
KGB regional tidak dapat dinilai (sebelumnya telah diangkat atau tidak dilakukan pemeriksaan patologi)
pN0b
Secara histologis tidak terdapat metastasis ke KGB, tidak ada pemeriksaan tambahan untuk isolated tumor cells (Catatan : Isolated tumor cells (ITC) diartikan sebagai sekelompok tumor kecil yang tidak lebih dari 0.2 mm, biasanya dideteksi hanya dengan immunohistochemical (IHC) atau metode molekuler
pN0(i–)
Tidak ada metastasis ke KGB regional secara histologis, IHC (-)
pN0(i+)
Tidak ada metastasis ke KGB regional secara histologis, IHC (+), IHC cluster tidak lebih dari 0.2 mm
pN0(mol–) Tidak ada metastasis ke KGB regional secara histologis, pemeriksaan molekuler (-) (RT-PCR) pN0(mol+) Tidak ada metastasis ke KGB regional secara histologis, pemeriksaan molekuler (+) (RT-PCR) pN1
Metastasis ke 1-3 KGB aksila, dan atau KGB internal mammary terdeteksi secara mikroskopis melalui diseksi sentinel KGB, secara klinis tidak tampak
pN1mi
Micrometastasis (> 0.2 mm, < 2.0 mm)
pN1a
Metastasis ke 1-3 KGB aksila
pN1b
Metastasis ke KGB internal mammary terdeteksi secara mikroskopis melalui diseksi sentinel KGB, secara klinis tidak tampak
pN1c
Metastasis ke 1-3 KGB aksila dan ke KGB internal mammary terdeteksi secara mikroskopis melalui diseksi sentinel KGB, secara klinis tidak tampak (jika berhubungan dengan >3 (+) KGB aksila, KGB internal mammary diklasifikasikan sebagai pN3b)
pN2
Metastasis ke 4-9 KGB aksila, atau tampak secara klinis ke KGB internal mammary tetapi secara klinis tidak terbukti terdapat metastasis ke KGB aksilla
pN2a
Metastasis ke 4-9 KGB aksila (sedikitnya 1 tumor > 2 mm)
pN2b
tampak secara klinis ke KGB internal mammary tetapi secara klinis tidak terbukti terdapat metastasis ke KGB aksilla
19
pN3
Metastasis ke 10 KGB aksila, atau KGB infraklavikula, atau secara klinis ke KGB internal mammary ipsilateral dan terdapat 1 atau lebih metastasis ke KGB aksilla atau > 3 metastasis ke KGB aksilla tetapi secara klinis microscopic metastasis (-) ke KGB internal mammary; atau ke KGB supraklavikular ipsilateral
pN3a
Metastasis ke ≥10 KGB aksila (minimal 1 tumor > 2 mm), atau metastasis ke KGB infraklavikula
pN3b
Secara klinis metastasis ke KGB internal mammary ipsilateral dan terdapat 1 atau lebih metastasis ke KGB aksilla atau > 3 metastasis ke KGB aksilla dan dalam KGB internal mammary dengan kelainan mikroskopis yang terdeteksi melalui diseksi KGB sentinel, tidak tampak secara klinis
pN3c
Metastasis ke KGB supraklavikular ipsilateral
Metastasis Jauh (M) MX
Metastasis jauh tidak dapat dinilai
M0
Tidak terdapat metastasis jauh
M1 Terdapat metastasis jauh Tampak secara klinis didefinisikan bahwa dapat dideteksi melalui alat pencitraan atau dengan pemeriksaan klinis atau kelainan patologis terlihat jelas. Tidak tampak secara klinis berarti tidak terlihat melalui alat pencitraan (kecuali dengan lymphoscintigraphy) atau dengan pemeriksaan klinis. Klasifikasi berdasarkan diseksi KGB aksila dengan atau tanpa diseksi sentinel dari KGB. Klasifikasi semata-mata berdasarkan diseksi sentinel KGB tanpa diseksi KGB aksila yang selanjutnya direncanakan untuk "sentinel node", seperti pN-(l+) (sn). RT-PCR = reverse transcriptase polymerase chain reaction. SOURCE: Modified with permission from American Joint Committee on Cancer: AJCC Cancer Staging Manual, 6th ed. New York: Springer, 2002, pp 227–228. Tabel 1.4. TNM Stage Groupings Stage 0
Tis
N0
M0
Stage I
T1a
N0
M0
Stage IIA
T0
N1
M0
T1
N1
M0
T2
N0
M0
T2
N1
M0
T3
N0
M0
a
Stage IIB
20
Stage IIIA
T0
N2
M0
T1
N2
M0
T2
N2
M0
T3
N1
M0
T3
N2
M0
T4
N0
M0
T4
N1
M0
T4
N2
M0
Stage IIIC
Any T
N3
M0
Stage IV
Any T
Any N
M1
a
Stage IIIB
a
T1 termasuk T1 mic.
SOURCE: Modified with permission from American Joint Committee on Cancer: AJCC Cancer Staging Manual, 6th ed. New York: Springer, 2002, p 228. 2.7. Diagnosis a. Gejala Gejala yang yang paling sering meliputi 3 : 1. Penderita merasakan adanya perubahan pada payudara atau pada puting susunya a. Benjolan atau penebalan dalam atau sekitar payudara atau di daerah ketiak b. Puting susu terasa mengeras 2. Penderita melihat perubahan pada payudara atau pada puting susunya a. Perubahan ukuran maupun bentuk dari payudara b. Puting susu tertarik ke dalam payudara c. Kulit payudara, areola, atau puting bersisik, merah, atau bengkak. Kulit mungkin berkerut-kerut seperti kulit jeruk. 3. Keluarnya sekret atau cairan dari puting susu Pada awal kanker payudara biasanya penderita tidak merasakan nyeri. Jika sel kanker telah menyebar, biasanya sel kanker dapat ditemukan di kelenjar limfe yang berada di sekitar payudara. Sel kanker juga dapat menyebar ke berbagai bagian tubuh lain, paling sering ke tulang, hati, paru-paru, dan otak.4 Pada 33% kasus kanker payudara, penderita menemukan benjolan pada payudaranya. Tanda dan gejala lain dari kanker payudara yang jarang ditemukan meliputi pembesaran atau asimetrisnya payudara, perubahan pada puting susu dapat berupa retraksi atau keluar sekret, ulserasi atau eritema kulit payudara, massa di ketiak, ketidaknyamanan
21
muskuloskeletal. 50% wanita dengan kanker payudara tidak memiliki gejala apapun. Nyeri pada payudara biasanya berhubungan dengan kelainan yang bersifat jinak.6 b. Pemeriksaan fisik 1. Inspeksi Inspkesi bentuk, ukuran, dan simetris dari kedua payudara, apakah terdapat edema (peau d’orange), retraksi kulit atau puting susu, dan eritema.6
2. Palpasi Dilakukan palpasi pada payudara apakah terdapat massa, termasuk palpasi kelenjar limfe di aksila, supraklavikula, dan parasternal. Setiap massa yang teraba atau suatu lymphadenopathy, harus dinilai lokasinya, ukurannya, konsistensinya, bentuk, mobilitas atau fiksasinya.6
c. Pemeriksaan penunjang 1. Mammografi Mammografi merupakan pemeriksaan yang paling dapat diandalkan untuk mendeteksi kanker payudara sebelum benjolan atau massa dapat dipalpasi. Karsinoma yang tumbuh
22
lambat dapat diidentifikasi dengan mammografi setidaknya 2 tahun sebelum mencapai ukuran yang dapat dideteksi melalui palpasi.6 Mammografi telah digunakan di Amerika Utara sejak tahun 1960 dan teknik ini terus dimodifikasi dan diimprovisasi untuk meningkatkan kualitas gambarnya. Mammografi konvensional menyalurkan dosis radiasi sebesar 0,1 sentigray (cGy) setiap penggunaannya. Sebagai perbandingan, Foto X-ray thoraks menyalurkan 25% dari dosis radiasi mammografi. Mammografi dapat digunakan baik sebagai skrining maupun diagnostik. Mammografi mempunyai 2 jenis gambaran, yaitu kraniokaudal (CC) dan oblik mediolateral (MLO). MLO memberikan gambaran jaringan mammae yang lebih luas, termasuk kuadran lateral atas dan axillary tail of Spence. Dibandingkan dengan MLO, CC memberikan visualisasi yang lebih baik pada aspek medial dan memungkinkan kompresi payudara yang lebih besar. Radiologis yang berpengalaman dapat mendeteksi karsinoma payudara dengan tingkat false-positive sebesar 10% dan false-negative sebesar 7%. Gambaran mammografi yang spesifik untuk karsinoma mammae antara lain massa padat dengan atau tanpa gambaran seperti bintang (stellate), penebalan asimetris jaringan mammae dan kumpulan mikrokalsifikasi. Gambaran mikrokalsifikasi ini merupakan tanda penting karsinoma pada wanita muda, yang mungkin merupakan satu-satunya kelainan mammografi yang ada. Mammografi lebih akurat daripada pemeriksaan klinis untuk deteksi karsinoma mammae stadium awal, dengan tingkat akurasi sebesar 90%. Protokol saat ini berdasarkan National Cancer Center Network (NCCN) menyarankan bahwa setiap wanita diatas 20 tahun harus dilakukan pemeriksaan payudara setiap 3 tahun. Pada usia di atas 40 tahun, pemeriksaan payudara dilakukan setiap tahun disertai dengan pemeriksaan mammografi. Pada suatu penelitian atas screening mammography, menunjukkan reduksi sebesar 40% terhadap karsinoma mammae stadium II, III dan IV pada populasi yang dilakukan skrining dengan mammografi.7 2. Ultrasonografi (USG) Penggunaan USG merupakan pemeriksaan penunjang yang penting untuk membantu hasil mammografi yang tidak jelas atau meragukan, baik digunakan untuk menentukan massa yang kistik atau massa yang padat. Pada pemeriksaan dengan USG, kista mammae mempunyai gambaran dengan batas yang tegas dengan batas yang halus dan daerah bebas echo di bagian tengahnya. Massa payudara jinak biasanya menunjukkan kontur yang halus, 23
berbentuk oval atau bulat, echo yang lemah di bagian sentral dengan batas yang tegas. Karsinoma mammae disertai dengan dinding yang tidak beraturan, tetapi dapat juga berbatas tegas dengan peningkatan akustik. USG juga digunakan untuk mengarahkan fineneedle aspiration biopsy (FNAB), core-needle biopsy dan lokalisasi jarum pada lesi payudara. USG merupakan pemeriksaan yang praktis dan sangat dapat diterima oleh pasien tetapi tidak dapat mendeteksi lesi dengan diameter ≤ 1 cm.6 3. Magnetic Resonance Imaging (MRI) Sebagai alat diagnostik tambahan atas kelainan yang didapatkan pada mammografi, lesi payudara lain dapat dideteksi. Akan tetapi, jika pada pemeriksaan klinis dan mammografi tidak didapat kelainan, maka kemungkinan untuk mendiagnosis karsinoma mammae sangat kecil.6 MRI sangat sensitif tetapi tidak spesifik dan tidak seharusnya digunakan untuk skrining. Sebagai contoh, MRI berguna dalam membedakan karsinoma mammae yang rekuren atau jaringan parut. MRI juga bermanfaat dalam memeriksa mammae kontralateral pada wanita dengan karsinoma payudara, menentukan penyebaran dari karsinoma terutama karsinoma lobuler atau menentukan respon terhadap kemoterapi neoadjuvan.7 4. Biopsi Fine-needle aspiration biopsy (FNAB) dilanjutkan dengan pemeriksaan sitologi merupakan cara praktis dan lebih murah daripada biopsi eksisional dengan resiko yang rendah. Teknik ini memerlukan patologis yang ahli dalam diagnosis sitologi dari karsinoma mammae dan juga dalam masalah pengambilan sampel, karena lesi yang dalam mungkin terlewatkan. Insidensi false-positive dalam diagnosis adalah sangat rendah, sekitar 1-2% dan tingkat false-negative sebesar 10%. Kebanyakan klinisi yang berpengalaman tidak akan menghiraukan massa dominan yang mencurigakan jika hasil sitologi FNA adalah negatif, kecuali secara klinis, pencitraan dan pemeriksaan sitologi semuanya menunjukkan hasil negatif. Large-needle (core-needle) biopsy mengambil bagian sentral atau inti jaringan dengan jarum yang besar. Alat biopsi genggam menbuat large-core needle biopsy dari massa yang dapat dipalpasi menjadi mudah dilakukan di klinik dan cost-effective dengan anestesi lokal.7 Open biopsy dengan lokal anestesi sebagai prosedur awal sebelum memutuskan tindakan defintif merupakan cara diagnosis yang paling dapat dipercaya. FNAB atau core24
needle biopsy, ketika hasilnya positif, memberikan hasil yang cepat dengan biaya dan resiko yang rendah, tetapi ketika hasilnya negatif maka harus dilanjutkan dengan open biopsy. Open biopsy dapat berupa biopsy insisional atau biopsi eksisional. Pada biopsi insisional mengambil sebagian massa payudara yang dicurigai, dilakukan bila tidak tersedianya core-needle biopsy atau massa tersebut hanya menunjukkan gambaran DCIS saja atau klinis curiga suatu inflammatory carcinoma tetapi tidak tersedia core-needle biopsy. Pada biopsi eksisional, seluruh massa payudara diambil.2,7 5. Biomarker Biomarker karsinoma mammae terdiri dari beberapa jenis. Biomarker sebagai salah satu faktor yang meningkatkan resiko karsinoma mammae. Biomarker ini mewakili gangguan biologik pada jaringan yang terjadi antara inisiasi dan perkembangan karsinoma. Biomarker ini digunakan sebagai hasil akhir dalam penelitian kemopreventif jangka pendek dan termasuk perubahan histologis, indeks dari proliferasi dan gangguan genetik yang mengarah pada karsinoma. Nilai prognostik dan prediktif dari biomarker untuk karsinoma mammae antara lain (1) petanda proliferasi seperti proliferating cell nuclear antigen (PNCA), BrUdr dan Ki-67; (2) petanda apoptosis seperti bcl-2 dan rasio bax:bcl-2; (3) petanda angiogenesis seperti vascular endothelial growth factor (VEGF) dan indeks angiogenesis; (4) growth factors dan growth factor receptors seperti human epidermal growth receptor (HER)-2/neu dan epidermal growth factor receptor (EGFr) dan (5) p53. 6 2.8. Skrining Rekomendasi untuk deteksi kanker payudara dini menurut American Cancer Society 4 : Wanita berumur ≥ 40 tahun harus melakukan screening mammogram secara terusmenerus selama mereka dalam keadaan sehat, dianjurkan setiap tahun. Wanita berumur 20-30 tahun harus melakukan pemeriksaan klinis payudara (termasuk mammogram) sebagai bagian dari pemeriksaan kesehatan yang periodik oleh dokter, dianjurakan setiap 3 tahun. Setiap wanita dianjurkan untuk melakukan pemeriksaan payudara sendiri mulai umur 20 tahun. untuk kemudian melakukan konsultasi ke dokter bila menemukan kelainan.
25
Wanita yang berisiko tinggi (>20%) harus melakukan pemeriksaan MRI dan mammogram setiap tahun. Wanita yang risiko sedang (15-20%) harus melakukan mammogram setiap tahun, dan konsultasi ke dokter apakah perlu disertai pemeriksaan MRI atau tidak. Wanita yang risiko rendah (<15%) tidak perlu pemeriksaan MRI periodik tiap tahun. Wanita termasuk risiko tinggi bila : - mempunyai gen mutasi dari BRCA1 atau BRCA2 - mempunyai kerabat dekat tingkat pertama (orang tua, kakak-adik) yang memiliki gen mutasi dari BRCA1 atau BRCA2 tetapi belum pernah melakukan pemeriksaan genetik - mempunyai risiko kanker ≥ 20-25% menurut penilaian faktor risiko terutama berdasarkan riwayat keluarga - pernah mendapat radioterapi pada dinding dada saat umur 10-30 tahun - mempunyai Li-Fraumeni syndrome, Cowden syndrome, atau Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome, atau ada kerabat dekat tingkat pertama memiliki salah satu sindrom-sindrom ini. Wanita dengan risiko sedang bila : - mempunyai risiko kanker 15-20% menurut penilaian faktor risiko terutama berdasarkan riwayat keluarga - mempunyai riwayat kanker pada satu payudara, ductal carcinoma in situ (DCIS), lobular carcinoma in situ (LCIS), atypical ductal hyperplasia (ADH), atau atypical lobular hyperplasia (ALH) - mempunyai kepadatan yang tidak merata atau berlebihan terlihat pada pemeriksaan mammogram
Tabel 1.5. Penilaian risiko kanker payudara6 Faktor risiko
Relative Risk
Usia menarche (tahun) >14
1.00
12–13
1.10
<12
1.21
Umur (tahun) Pasien tanpa saudara yg menderita kanker <20
1.00
26
Faktor risiko
Relative Risk
20–24
1.24
25–29 or nullipara
1.55
≥3 1.93 Pasien dengan saudara dekat tingkat satu yg menderita kanker <20
1.00
20–24
2.64
25–29 or nullipara
2.76
≥ 30
2.83
Pasien dengan saudara dekat tingkat dua yg menderita kanker <20
6.80
20–24
5.78
25–29 or nullipara
4.91
≥
0 4.17
Breast biopsies (n) Pasien berumur < 50 tahun saat konseling 0
1.00
1
1.70
2
2.88
Pasien berumur 50 tahun saat konseling 0
1.00
1
1.27
2
1.62
Atypical hyperplasia No biopsies
1.00
At least 1 biopsy, no atypical yperplasia 0.93 No atypical hyperplasia, hyperplasia status unknown for at least 1
1.00
biopsy Atypical hyperplasia in at least 1 biopsy
1.82
2.9. Penatalaksanaan
27
Terapi dapat bersifat kuratif atau paliatif. Terapi kuratif dianjurkan untuk stadium I, II, dan III. Pasien dengan tumor lokal lanjut (T3,T4) dan bahkan inflammatory carcinoma mungkin dapat disembuhkan dengan terapi multimodalitas, tetapi kebanyakan hanya bersifat paliatif. Terapi paliatif diberikan pada pasien dengan stadium IV dan untuk pasien dengan metastasis jauh atau untuk karsinoma lokal yang tidak dapat direseksi.7 Terapi dilakukan sesuai stadium: a. Kanker payudara stadium 0 Dilakukan : - BCS (Breast Conserving Surgery) - Mastektomi simple
Terapi definitif pada T0 tergantung pada pemeriksaan blok parafin, lokasi didasarkan pada hasil pemeriksaan imaging.
Indikasi BCS o T 3 cm. o Pasien menginginkan mempertahankan payudaranya.
Syarat BCS o Keinginan penderita setelah dilakukan informed consent. o Penderita dapat melakukan kontrol rutin setelah pengobatan. o Tumor tidak terletak sentral. o Perbandingan ukuran tumor dan volume payudara cukup baik untuk kosmetik pasca BCS. o Mamografi tidak memperlihatkan mikrokalsifikasi/tanda keganasan lain yang difus (luas). o Tumor tidak multipel. o Belum pernah terapi radiasi di dada. o Tidak menderita penyakit LE atau penyakit kolagen. o Terdapat sarana radioterapi yang memadai.
28
b. Kanker payudara stadium dini / operabel : Dilakukan :
- BCS (harus memenuhi syarat di atas) - Mastektomi radikal - Mastektomi radikal modifikasi
c. Kanker payudara locally advanced (lokal lanjut) Operable Locally advanced
Simple mastektomi/mrm + radiasi kuratif + kemoterapi adjuvant
+ hormonal terapi Inoperable Locally advanced
Radiasi kuratif + kemoterapi + hormonal terapi
Radiasi + operasi + kemoterapi + hormonal terapi
Kemoterapi neo adj + operasi + kemoterapi + radiasi + hormonal
terapi. d. Kanker payudara lanjut metastase jauh Prinsip : •
Sifat terapi palliatif
•
Terapi sistemik merupakan terapi primer (Kemoterapi dan hormonal terapi)
Terapi lokoregional (radiasi & bedah) apabila diperlukan Terapi adjuvant : o Dibedakan pada keadaan : Node (-) atau Node (+) o Pemberiannya tergantung dari : - Node (+)/(-) - ER / PR - Usia pre menopause atau post menopause o Dapat berupa : - radiasi - kemoterapi - hormonal terapi
29
Adjuvant therapi pada NODE NEGATIVE (KGB histopatologi negatif) Menopausal Status
Hormonal Receptor
High Risk
Premenopause
ER (+) / PR (+)
Kh + Tam / Ov
Post menopause
ER (-) / PR (-) ER (+) / PR (+)
Kh Tam + Khemo
Old Age
ER (-) / PR (-) ER (+) / PR (+)
Kh Tam + Khemo
ER (-) / PR (-)
Kh
Adjuvant therapi pada NODE POSITIVE (KGB histopatologi positif) Menopausal Status Premenopausal
Hormonal Receptor ER (+) / PR (+)
High Risk Kh + Tam / Ov
Post menopausal
ER (-) and PR (-) ER (+) / PR (+)
Kh KH + Tam
Old Age
ER (-) and/ PR (-) ER (+) / PR (+)
Kh Tam + Khemo
ER (-) and PR (-)
Kh
High risk group : •
Umur < 40 tahun
•
High grade
•
ER/PR negatif
•
Tumor progresif (Vascular, Lymph invasion)
•
High thymidin index
Terapi adjuvant : 1. Radiasi
Diberikan apabila ditemukan keadaan sbb. :
Setelah tindakan operasi terbatas (BCS).
Tepi sayatan dekat ( T > = 2) / tidak bebas tumor. 30
Tumor sentral/medial.
KGB (+) dengan ekstensi ekstra kapsuler.
Acuan pemberian radiasi sbb :
Pada dasarnya diberikan radiasi lokoregional (payudara dan aksila beserta supraklavikula, kecuali : -
Pada keadaan T < = T2 bila cN = 0 dan pN , maka tidak dilakukan radiasi pada KGB aksila supraklavikula.
-
Pada keadaan tumor dimedial/sentral diberikan tambahan radiasi pada mamaria interna.
Dosis lokoregional profilaksis adalah 50Gy,booster dilakukan sbb : -
Pada potensial terjadi residif ditambahkan 10Gy (misalnya tepi sayatan dekat tumor atau post BCS)
-
Pada terdapat masa tumor atau residu post op (mikroskopik atau makroskopik) maka diberikan boster dengan dosis 20Gy kecuali pada aksila 15 Gy
2. Khemoterapi Khemoterapi
: Kombinasi CAF (CEF) , CMF, AC
Khemoterapi adjuvant
: 6 siklus
Khemoterapi paliatif
: 12 siklus
Khemoterapi neoadjuvant
: - 3 siklus pra terapi primer ditambah - 3 siklus pasca terapi primer
Kombinasi CAF Dosis C : Cyclophosfamide 500 mg/m2
hari 1
A : Adriamycin = Doxorubin 50 mg/m2 F : 5 Fluoro Uracil
500 mg/m2
hari 1
Interval : 3 minggu
Kombinasi CEF Dosis C : Cyclophospamide 500 mg/ m2 E : Epirubicin 50 mg/m2 31
hari 1
hari 1 hari 1
F : 5 Fluoro Uracil
500 mg/ m2
hari 1
Interval : 3 minggu
Kombinasi CMF Dosis C : Cyclophospamide 100 mg/m2
hari 1 s/d 14
M : Metotrexate 40 mg/ m2 IV
hari 1 & 8
F : 5 Fluoro Uracil 500 mg/m2 IV
hari 1 & 8
Interval : 4 minggu
Kombinasi AC Dosis A : Adriamicin C : Cyclophospamide
Optional :
Kombinasi Taxan + Doxorubicin
Capecitabine
Gemcitabine
3. Hormonal terapi : Macam terapi hormonal 1. Additive
: pemberian tamoxifen
2. Ablative
: bilateral oophorectomi (ovarektomi bilateral)
Dasar pemberian :
1.Pemeriksaan Reseptor
ER + PR + ER + PR – ER - PR +
2. Status hormonal Additive :
ER - PR + ER + PR – (menopause tanpa pemeriksaan ER & PR) ER - PR +
Ablasi
: Apabila
•
tanpa pemeriksaan reseptor
•
premenopause
•
menopause 1-5 tahun dengan efek estrogen (+)
perjalanan penyakit slow growing & intermediated growing 32
A. Terapi secara pembedahan Pengangkatan sebagian payudara yang terdiri dari: o Lumpektomi, yaitu operasi pengangkatan benjolan dan jaringan sekitar benjolan pada payudara o Quadrantektomi (disebut pula mastektomi parsial / segmental), yaitu operasi pengangkatan sebagian dari payudara yang lebih besar daripada lumpektomi. Mastektomi yang terdiri dari: o Mastektomi total, yaitu operasi pengangkatan seluruh payudara saja, tetapi bukan kelenjar di ketiak. o Mastektomi radikal termodifikasi, yaitu operasi pengangkatan seluruh payudara dan sebagian dari kelenjar getah bening di ketiak o Mastektomi radikal, yaitu operasi pengangkatan seluruh payudara, kelenjar getah bening di ketiak, dan juga otot dinding dada di bawah payudara. 1. Mastektomi simpel 1.1. Definisi Suatu tindakan pembedahan onkologis pada tumor jinak atau ganas payudara dengan mengangkat seluruh jaringan payudara yang terdiri dari seluruh stroma dan parenkhim payudara, areola dan puting susu serta kulit diatas tumornya tanpa disertai diseksi kelenjar getah bening aksila ipsilateral. 1.2. Indikasi operasi •
Kanker payudara stadium O (insitu)
•
Keganasan jaringan lunak pada payudara
•
Tumor jinak payudara yang mengenai seluruh jaringan payudara (misal: phyllodes tumor).
1.3. Kontra indikasi operasi •
Tumor melekat dinding dada
•
Edema lengan
•
Nodul satelit yang luas
•
Mastitis inflamatoar
1.4. Teknik operasi
33
1. Penderita dalam pembiusan umum, lengan ipsilateral dengan yang dioperasi diposisikan abduksi 900, pundak ipsilateral dengan yang dioperasi diganjal bantal tipis. 2. Desinfeksi lapangan operasi, bagian atas sampai dengan pertengahan leher, bagian bawah sampai dengan umbilikus, bagian medial sampai pertengahan mammma kontralateral, bagian lateral sampai dengan tepi lateral skapula. Lengan atas didesinfeksi melingkar sampai dengan siku kemudian dibungkus dengan doek steril dilanjutkan dengan mempersempit lapangan operasi dengan doek steril 3. Bila didapatkan ulkus pada tumor payudara, maka ulkus harus ditutup dengan kasa steril tebal (buick gaas) dan dijahit melingkar. 4. Dilakukan insisi (macam-macam insisi adalah Stewart, Orr, Willy Meyer, Halsted, insisi S) dimana garis insisi paling tidak berjarak 2 cm dari tepi tumor, kemudian dibuat flap. Ketebalan flap ± 0.5 cm. 5. Flap atas sampai di bawah klavikula, flap medial sampai parasternal ipsilateral, flap bawah sampai inframammary fold, flap lateral sampai tepi anterior m. Latissimus dorsi dan mengidentifikasi vasa dan N. Thoracalis dorsalis 6. Mastektomi dimulai dari bagian medial menuju lateral sambil merawat perdarahan, terutama cabang pembuluh darah interkostal di daerah parasternal. Pada saat sampai pada tepi lateral m. pektoralis mayor dengan bantuan haak jaringan maamma dilepaskan dari m. Pektoralis minor dan serratus anterior Vena-vena yang menuju ke jaringan mamma diligasi. Selanjutnya mengidentifikasi vasa dan n. Thoracalis longus, dan thoracalis dorsalis, interkostobrachialis. Setelah semua struktur tersebut di atas bisa diidentifikasi, dilanjutkan dengan melepaskan seluruh jaringan payudara dengan dasarnya 7. Melakukan hemostasis dengan baik 8. Lapangan operasi dicuci dengan larutan sublimat dan Nacl 0,9%. 9. Semua alat-alat yang dipakai saat operasi diganti dengan set baru, begitu juga dengan handschoen operator, asisten dan instrumen serta doek sterilnya. 10. Evaluasi ulang sumber perdarahan 11. Dipasang 2 buah drain, drain yang besar (redon no. 14) diletakkan dibawah vasa aksilaris, sedang drain yang lebih kecil (no.12) diarahkan ke medial. 12. Luka operasi ditutup lapis demi lapis. 2. Mastektomi partial (breast conservation)
34
Tindakan konservatif terhadap jaringan payudara terdiri dari reseksi tumor primer hingga batas jaringan payudara normal, radioterapi dan pemeriksaan status KGB (kelenjar getah bening) aksilla. Reseksi tumor payudara primer disebut juga sebagai reseksi segmental, lumpectomy, mastektomi partial dan tylectomy. Tindakan konservatif, saat ini merupakan terapi standar untuk wanita dengan karsinoma mammae invasif stadium I atau II. Wanita dengan DCIS hanya memerlukan reseksi tumor primer dan radioterapi adjuvan. Ketika lumpectomy dilakukan, insisi dengan garis lengkung konsentrik pada nipple-areola complex dibuat pada kulit diatas karsinoma mammae. Jaringan karsinoma diangkat dengan diliputi oleh jaringan mammae normal yang adekuat sejauh 2 mm dari tepi yang bebas dari jaringan tumor. Dilakukan juga permintaan atas status reseptor hormonal dan ekspresi HER-2/neu kepada patologis. Setelah penutupan luka payudara, dilakukan diseksi KGB aksilla ipsilateral untuk penentuan stadium dan mengetahui penyebaran regional. Saat ini, sentinel node biopsy merupakan prosedur staging yang dipilih pada aksilla yang tidak ditemukan adanya pembesaran KGB. Ketika sentinel node biopsy menunjukkan hasil negatif, diseksi KGB akilla tidak dilakukan.7 2. Modified Radical Mastect 2.1. Definisi Modified Radical Mastectomy adalah suatu tindakan pembedahan onkologis pada keganasan payudara yaitu dengan mengangkat seluruh jaringan payudara yang terdiri dari seluruh stroma dan parenkhim payudara, areola dan puting susu serta kulit diatas tumornya disertai diseksi kelenjar getah bening aksila ipsilateral level I, II/III secara en bloc TANPA mengangkat m.pektoralis major dan minor 2.2. Indikasi operasi
35
Kanker payudara stadium dini (I,II) Kanker payudara stadium lanjut lokal dengan persyaratan tertentu Keganasan jaringan lunak pada payudara. 2.3. Kontra indikasi operasi Tumor melekat dinding dada Edema lengan Nodul satelit yang luas Mastitis inflamatoar 2.4. Tekhnik operasi Secara singkat tekhnik operasi dari mastektomi radikal modifikasi dapat dijelaskan sebagai berikut: Penderita dalam general anaesthesia, lengan ipsilateral dengan yang dioperasi diposisikan abduksi 900, pundak ipsilateral dengan yang dioperasi diganjal bantal tipis. Desinfeksi lapangan operasi, bagian atas sampai dengan pertengahan leher, bagian bawah sampai dengan umbilikus, bagian medial sampai pertengahan mammma kontralateral, bagian lateral sampai dengan tepi lateral skapula. Lengan atas didesinfeksi melingkar sampai dengan siku kemudian dibungkus dengan doek steril dilanjutkan dengan mempersempit lapangan operasi dengan doek steril Bila didapatkan ulkus pada tumor payudara, maka ulkus harus ditutup dengan kasa steril tebal ( buick gaas) dan dijahit melingkar. Dilakukan insisi (macam –macam insisi adalah Stewart, Orr, Willy Meyer, Halsted, insisi S) dimana garis insisi paling tidak berjarak 2 cm dari tepi tumor, kemudian dibuat flap. Flap atas sampai dibawah klavikula, flap medial sampai parasternal ipsilateral, flap bawah sampai inframammary fold, flap lateral sampai tepi anterior m. Latissimus dorsi dan mengidentifikasi vasa dan. N. Thoracalis dorsalis Mastektomi dimulai dari bagian medial menuju lateral sambil merawat perdarahan, terutama cabang pembuluh darah interkostal di daerah parasternal. Pada saat sampai pada tepi lateral m.pektoralis mayor dengan bantuan haak jaringan maamma dilepaskan dari m. Pektoralis minor dan serratus anterior (mastektomi simpel). Pada mastektomi radikal otot pektoralis sudah mulai
36
Diseksi aksila dimulai dengan mencari adanya pembesaran KGB aksila Level I (lateral m. pektoralis minor), Level II (di belakang m. Pektoralis minor) dan level III ( medial m. pektoralis minor). Diseksi jangan lebih tinggi pada daerah vasa aksilaris, karena dapat mengakibatkan edema lengan. Vena-vena yang menuju ke jaringan mamma diligasi. Selanjutnya mengidentifikasi vasa dan n. Thoracalis longus, dan thoracalis dorsalis, interkostobrachialis. KGB internerural selanjutnya didiseksi dan akhirnya jaringan mamma dan KGB aksila terlepas sebagai satu kesatuan (en bloc) Lapangan operasi dicuci dengan larutan sublimat dan Nacl 0,9%. Semua alat-alat yang dipakai saat operasi diganti dengan set baru, begitu juga dengan handschoen operator, asisten dan instrumen serta doek sterilnya. Evaluasi ulang sumber perdarahan Dipasang 2 buah drain, drain yang besar ( redon no. 14) diletakkan dibawah vasa aksilaris, sedang drain yang lebih kecil ( no.12) diarahkan ke medial. Luka operasi ditutup lapais demi lapis 3. Mastektomi Radikal 3.1. Definisi Suatu tindakan pembedahan onkologis pada tumor ganas payudara dengan mengangkat seluruh jaringan payudara yang terdiri dari seluruh stroma dan parenkhim payudara, areola, puting susu dan kulit diatas tumornya disertai diseksi kelenjar getah bening aksila ipsilateral serta otot pektoralis mayor dan minor secara enbloc. 3.2. Indikasi operasi •
Kanker payudara yang mengenai otot pektoralis mayor
•
Keganasan jaringan lunak pada payudara
3.3. Kontra indikasi operasi •
Tumor melekat dinding dada
•
Edema lengan
•
Nodul satelit yang luas
•
Mastitis inflamatoar
3.4. Teknik operasi 4. Penderita dalam general anaesthesia, lengan ipsilateral dengan yang dioperasi diposisikan abduksi 900, pundak ipsilateral dengan yang dioperasi diganjal bantal tipis. 5. Desinfeksi lapangan operasi, bagian atas sampai dengan pertengahan leher, bagian bawah sampai dengan umbilikus, bagian medial sampai pertengahan mammma 37
kontralateral, bagian lateral sampai dengan tepi lateral skapula. Lengan atas didesinfeksi melingkar sampai dengan siku kemudian dibungkus dengan doek steril dilanjutkan dengan mempersempit lapangan operasi dengan doek steril 6. Bila didapatkan ulkus pada tumor payudara, maka ulkus harus ditutup dengan kasa steril tebal (buick gaas) dan dijahit melingkar. 7. Dilakukan insisi (macam-macam insisi adalah Stewart, Orr, Willy Meyer, Halsted, insisi S) dimana garis insisi paling tidak berjarak 2 cm dari tepi tumor, kemudian dibuat flap. Ketebalan flap ± 0.5 cm. 8. Flap atas sampai dibawah klavikula, flap medial sampai parasternal ipsilateral, flap bawah sampai inframammary fold, flap lateral sampai tepi anterior m. Latissimus dorsi dan mengidentifikasi vasa dan N. Thoracalis dorsalis 9. Mastektomi disertai dengan memotong m. pektoralis dimulai dari bagian medial menuju lateral sambil merawat perdarahan, terutama cabang pembuluh darah interkostal di daerah parasternal selanjutnya muskulus pektoralis dipotong dekat dengan origonya. 10.
Diseksi aksila dimulai dengan mencari adanya pembesaran KGB aksila Level I
(lateral m. pektoralis minor), Level II (di belakang m. Pektoralis minor) dan level III (medial m. pektoralis minor). Diseksi jangan lebih tinggi pada daerah vasa aksilaris, karena dapat mengakibatkan edema lengan. Vena-vena yang menuju ke jaringan mamma diligasi. Selanjutnya mengidentifikasi vasa dan n. Thoracalis longus, dan thoracalis dorsalis, interkostobrachialis. KGB internerural selanjutnya didiseksi dan akhirnya jaringan mamma dan KGB aksila dan m.pektoralis terlepas sebagai satu kesatuan (en bloc) 11.
Lapangan operasi dicuci dengan larutan sublimat dan Nacl 0,9%.
12.
Semua alat-alat yang dipakai saat operasi diganti dengan set baru, begitu juga
dengan handschoen operator, asisten dan instrumen serta doek sterilnya. 13.
Evaluasi ulang sumber perdarahan
14.
Dipasang 2 buah drain, drain yang besar (redon no. 14) diletakkan dibawah vasa
aksilaris, sedang drain yang lebih kecil (no.12) diarahkan ke medial. 15.
Luka operasi ditutup lapis demi lapis.
B. Terapi secara medikalis (non-pembedahan) 1. Radioterapi
38
Terapi radiasi dapat digunakan untuk semua stadium karsinoma mammae. Untuk wanita dengan DCIS, setelah dilakukan lumpectomy, radiasi adjuvan diberikan untuk mengurangi resiko rekurensi lokal, juga dilakukan untuk stadium I, IIa, atau IIb setelah lumpectomy. Radiasi juga diberikan pada kasus resiko/kecurigaan metastasis yang tinggi. Pada karsinoma mammae lanjut (Stadium IIIa atau IIIb), dimana resiko rekurensi dan metastasis yang tinggi maka setelah tindakan pembedahan dilanjutkan dengan terapi radiasi adjuvan.6 2. Kemoterapi a. Kemoterapi adjuvan Kemoterapi adjuvan memberikan hasil yang minimal pada karsinoma mammae tanpa pembesaran KGB dengan tumor berukuran kurang dari 0,5 cm dan tidak dianjurkan. Jika ukuran tumor 0,6 sampai 1 cm tanpa pembesaran KGB dan dengan resiko rekurensi tinggi maka kemoterapi dapat diberikan. Faktor prognostik yang tidak menguntungkan termasuk invasi pembuluh darah atau limfe, tingkat kelainan histologis yang tinggi, overekspresi HER2/neu dan status reseptor hormonal yang negatif sehingga direkomendasikan untuk diberikan kemoterapi adjuvan. Contoh regimen kemoterapi yang digunakan antara lain siklofosfamid, doxorubisin, 5fluorourasil dan methotrexate. Untuk wanita dengan karsinoma mammae yang reseptor hormonalnya negatif dan lebih besar dari 1 cm, kemoterapi adjuvan cocok untuk diberikan. Rekomendasi pengobatan saat ini, berdasarkan NSABP B-15, untuk stadium IIIa yang operabel adalah modified radical mastectomy diikuti kemoterapi adjuvan dengan doxorubisin diikuti terapi radiasi. 6 b. Neoadjuvant chemotherapy Kemoterapi neoadjuvan merupakan kemoterapi inisial yang diberikan sebelum dilakukan tindakan pembedahan, dimana dilakukan apabila tumor terlalu besar untuk dilakukan lumpectomy. Rekomendasi saat ini untuk karsinoma mammae stadium lanjut adalah kemoterapi neoadjuvan dengan regimen adriamycin diikuti mastektomi atau lumpectomy dengan diseksi KGB aksilla bila diperlukan, diikuti kemoterapi adjuvan, dilanjutkan dengan terapi radiasi. Untuk Stadium IIIa inoperabel dan IIIb, kemoterapi neoadjuvan digunakan untuk menurunkan 39
beban atau ukuran tumor tersebut, sehingga memungkinkan untuk dilanjutkan modified radical mastectomy, diikuti dengan kemoterapi dan radioterapi. 6 3. Terapi anti-estrogen Dalam sitosol sel-sel karsinoma mammae terdapat protein spesifik berupa reseptor hormonal yaitu reseptor estrogen dan progesteron. Reseptor hormon ini ditemukan pada lebih dari 90% karsinoma duktal dan lobular invasif yang masih berdiferensiasi baik. Setelah berikatan dengan reseptor estrogen dalam sitosol, tamoxifen menghambat pengambilan estrogen pada jaringan payudara. Respon klinis terhadap anti-estrogen sekitar 60% pada wanita dengan karsinoma mammae dengan reseptor hormon yang positif, tetapi lebih rendah yaitu sekitar 10% pada reseptor hormonal yang negatif. Kelebihan tamoxifen dari kemoterapi adalah tidak adanya toksisitas yang berat. Nyeri tulang, hot flushes, mual, muntah dan retensi cairan dapat terjadi pada pengunaan tamoxifen. Resiko jangka panjang pengunaan tamoxifen adalah karsinoma endometrium. Terapi dengan tamoxifen dihentikan setelah 5 tahun. Beberapa ahli onkologi merekomendasikan tamoxifen untuk ditambahkan pada terapi neoadjuvan pada karsinoma mammae stadium lanjut terutama pada reseptor hormonal yang positif. Untuk semua wanita dengan karsinoma mammae stadium IV, anti-estrogen (tamoxifen), dipilih sebagai terapi awal.6 4. Terapi antibodi anti-HER2/neu Penentuan ekspresi HER-2/neu pada semua karsinoma mammae yang baru didiagnosis, saat ini direkomendasi. Hal ini digunakan untuk tujuan prognostik pada pasien tanpa pembesaran KGB, untuk membantu pemilihan kemoterapi adjuvan karena dengan regimen adriamycin menberikan respon yang lebih baik pada karsinoma mammae dengan overekspresi HER-2/neu. Pasien dengan overekspresi Her-2/neu mungkin dapat diobati dengan trastuzumab yang ditambahkan pada kemoterapi adjuvan. REHABILITASI DAN FOLLOW UP : A. Rehabilitasi :
40
Pra operatif -
latihan pernafasan
-
latihan batuk efektif
Pasca operatif hari 1-2 - latihan lingkup gerak sendi untuk siku pergelangan tangan dan jari lengan daerah yang dioperasi. - untuk sisi sehat latihan lingkup gerak sendi lengan secara penuh. - untuk lengan atas bagian operasi latihan esometrik. - latihan relaksasi otot leher dan toraks. - aktif mobilisasi. hari 3-5 - latihan lingkup gerak sendi untuk bahu sisi operasi (bertahap). - latihan relaksasi. - aktif dalam sehari-hari dimana sisi operasi tidak dibebani. hari 6 dan seterusnya - bebas gerakan. - edukasi untuk mempertahankan lingkup gerak sendi dan usaha untuk mencegah/menghilangkan timbulnya lymphedema.
B. Follow up :
tahun 1 dan 2
→
kontrol tiap 2 bulan
tahun 3 s/d 5
→
kontrol tiap 3 bulan
setelah tahun 5
→
kontrol tiap 6 bulan
Pemeriksaan fisik
: tiap kali kontrol
Thorax foto
: tiap 6 bulan
Lab, marker
: tiap 2-3 bulan
Mamografi kontra lateral : tiap tahun atau ada indikasi
USG Abdomen/lever
: tiap 6 bulan atau ada indikasi
Bone scaning
: tiap 2 tahun atau ada indikasi 41
Prognosis Survival rates untuk wanita yang didiagnosis karsinoma mammae antara tahun 19831987 telah dikalkulasi berdasarkan pengamatan, epidemiologi dan hasil akhir program data, didapatkan bahwa angka 5-year survival untuk stadium I adalah 94%, stadium IIa 85%, IIb 70%, dimana pada stadium IIIa sekitar 52%, IIIb 48% dan untuk stasium IV adalah 18%. 6
BAB III KESIMPULAN 1. Karsinoma payudara pada wanita menduduki tempat nomor dua setelah karsinoma serviks uterus. Pencegahannya dapat dilakukan dengan pemeriksaan rutin payudara. 2. Penegakan diagnosis Karsinoma payudara dapat dilakukan melalui prosedur pemeriksaan klinis dan beberapa pemeriksaan penunjang, dengan Gold standard diagnostik menggunakan pemeriksaan histopatologik
42
DAFTAR PUSTAKA
1. De jong, Syamsuhadi. Ilmu Bedah. EGC. Jakarta. 2005. 2. Kumpulan Naskah Ilmiah Muktamar Nasional VI Perhimpunan Ahli Bedah Onkologi Indonesia. Semarang.2003 3. Moningkey, Shirley Ivonne, 2000. Epidemiologi Kanker Payudara. Medika; Januari 2000. Jakarta. 4. Profil Kesehatan Indonesia. Pusat Data Kesehatan. Jakarta, 1997 5. Survei Kesehatan Rumah Tangga (SKRT) 1995. Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan. Jakarta. 6. Tjindarbumi, 2000. Deteksi Dini Kanker Payudara dan Penaggulangannya, Dalam: Deteksi Dini Kanker. Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Jakarta 7. Vaidya, M.P, and Shukla, H.S. A textbook of Breast Cancer. Vikas Publishing House PVT LTD. 8. Fleming I D, Cooper J S, Henson D E, Hutter R V P, Kennedy B J, Murphy G P, O’Sullivan B, Sobin L H, Yarbro J W (ed), AJCC Cancer Staging Manual, 5th ed , Philadelphia, Lippincott-Raven, 1997, 171-180 9. Sobin L H & Wittekind Ch (ed), TNM Classification of Malignant Tumours, 6th ed, New York, Wiley-Liss, 2002, 131-141 10. Winer E P, Morrow M, Osborne C K, Harris J R, Malignant Tumors of the Breast, in DeVita Jr V T, Hellman S, Rosenberg S A (ed), Cancer Principles & Practice of Oncology, 6th ed, Philadelphia, Lippincott-Raven, 2001 DeVita Jr V T, Hellman S, Rosenberg S A (ed), Cancer Principles & Practice of Oncology, 6th ed, Philadelphia, Lippincott-Raven, 2001, 1651-1716
43
11. Prosnitz L R, Iglehart J D, Winer E P, Breast Cancer, in Rubin P, Williams J P, Clinical Oncology A Multidisciplinary Approach for Physicians and Students, 8th ed, Philadelphia, W.B. Saunders Company, 2001, 267-299 12. Pass H A, Benign and Malignant Diseases of the Breast, in Norton J A, Bollinger R R, Chang A E, Lowry S F, Mulvihill S J, Pass H I, Thompson R W (ed), Surgery: Basic Science and Clinical Evidence, New York, Springer Verlag, 2000, 1699-1732 13. Schnitt S J, Guidi A J, Pathology and Biological Markers of Invasive Breast Cancer : Pathology of Invasive Breast Cancer, dalam Harris J R, Lippman M E, Morrow M, Osborne C K (ed), Diseases of the Breast, 2nd ed, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2000, 425-470 14. Morrow M, Harris J E, Primary Treatment of Invasive Breast Cancer : Local Management of Invasive Breast Cancer, dalam Harris J R, Lippman M E, Morrow M, Osborne C K (ed), Diseases of the Breast, 2nd ed, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2000, 515-560 15. Osborne C K, Ravdin P M, Adjuvant Systemic Therapy of Primary Invasive Breast Cancer, dalam Harris J R, Lippman M E, Morrow M, Osborne C K (ed), Diseases of the Breast, 2nd ed, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2000, 599-632 16. Hortobagyi G N, Singletary S E, Strom E A, Treatment of Locally Advanced and Inflammatory Breast Cancer, dalam Harris J R, Lippman M E, Morrow M, Osborne C K (ed), Diseases of the Breast, 2nd ed, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2000, 645-660 17. Haagensen C, Diseases of the Breast, 3rd ed, Philadelphia: WB Saunders, 1986:
44
