NEOPLASIAS
El cáncer representa la segunda causa de muerte en EEUU después de las enfermedades cardiovasculares. Neoplasia significa “Crecimiento Nuevo” Tumor fue fue un término que se aplicó a la tumefacción causada por la inflamación, pero esta acepción no neoplásica del tumor prácticamente a desaparecido. Todos los tumores, benignos y malignos tienen dos componentes básicos: 1) Células neoplásicas neoplásicas proliferantes que constituyen constituyen su parénquima parénquima y 2) Una estroma de soporte constituida por tejido conectivo y vasos sanguíneos Aunque las células del parénquima representan el borde de corte de la proliferación de las neoplasias y determinan, de esta manera, su conducta y consecuencia patológicas el crecimiento y la evolución de las neoplasias dependen críticamente de su estroma. Algunos tumores- por ejemplo, algunos cánceres De la mama femenina tienen una consistencia pétrea o escirrosa La nomenclatura de los tumores se basa, sin embargo, en el componente parenquimatoso.
-Tumores -Tumores benig benig nos. En gen eral los tumores benignos se designan añadiendo el sufijo – – oma a la célula original. Por lo general, los tumores de las células mesenquimales siguen esta regla. Adenoma es el término aplicado a una neoplasia epitelial benigna que forma patrones glandulares así como a tumores derivados de las glándulas pero no necesariamente produciendo patrones glandulares Las
neoplasias epiteliales benignas que producen proyecciones visibles
microscópica o macroscópicamente en forma de dedos o verrugas a part ir de las superficies epiteliales se denominan papilomas. .Cuando una neoplasia benigna o maligna, produce una proyección macroscópicamente visibles sobre una superficie mucosa y se proyecta por ejemplo en la luz gástrica o del colon, se denomina pólipo.
-Tumores -Tumores mal malig nos. Los tumores malignos que surgen del tejido mesénquimal se denominan, habitualmente sarcomas porque tienen poca estroma del tejido conectivo por ello son carnosos (por ej. Fibrosarcoma, Iiposarcoma, leiomiosarcoma para el cáncer de músculo liso y rabdomiosarcoma para un cáncer que se diferencia hacia músculo estriado). En las neoplasias benignas y en las malignas diferenciadas células parenquimatosas se parecen mucho entre ellas, como si derivaran todas de una única célula como sabemos que es el caso en los cánceres de forma infrecuente una diferenciación divergente desde una única línea de células parenquimatosas a otro tejido crea lo que denominamos tumores mixtos. La gran mayoría de las neoplasias incluso de los tumores mixtos, están compuestas de células representativas de una única capa germinal. Sin embargo, los teratomas están compuestos de tipos diversos de células parenquimatosas representativas de más de una capa germinal, por lo general las tres. Derivan de células totipotentes y, de esta manera, se encuentran principalmente en las gónadas ocurren raramente en otros sitios a partir der estos secuestrados de células primitivas. Durante generaciones los carcinomas de los melanocitos se han denominado melanomas aunque correctamente deberían denominarse melanocarcinomas De igual forma, los carcinomas de origen testiculares se denominan, obstinadamente, seminomas, y Ios carcinomas hepatocelulares a menudo se denominan hepatomas. La nomenclatura de los tumores es importante porque denominaciones específicas tienen implicaciones clínicas específicas, incluso en los tumores derivados del mismo tejido. El seminoma es una forma de carcinoma testicular que tiende a diseminarse a los ganglios linfáticos en el trayecto de las arterias iliaca y aorta. Además, estos tumores son extremadamente radiosensible y se pueden erradicar se con radioterapia; así pues, pocos pacientes con seminomas mueren de la neoplasia
Biología del crecimiento tumoral: neoplasias benignas benignas y malignas La historia natural de la mayoría de los tumores malignos puede dividirse en cuatro fases: 1) cambio maligno en la célula célula diana, denominado denominado transformación transformación 2) crecimiento de de las células transformadas; 3) invasión local, y 4) metástasis a distancia Ciertas características anatómicas pueden sugerir inocencia, mientras que otr as apuntan a un potencial canceroso Al final, el diagnóstico morfológico no puede predecir la conducta biológica ni el curso clínico de una neoplasia con una certeza absoluta.
Diferenciación y Anaplasia La diferenciación se refiere al grado en que las células neoplásicas se asemejan a las células normales equivalentes tanto morfológica como funcionalmente la; falta de diferenciaciones denomina anaplasia. Las neoplasias malignas, sin embargo van desde bien diferenciadas a indiferenciadas Se dice que las neoplasias malignas compuestas de células indiferenciadas son anaplasia la falta de diferenciación, o anaplasia, se considera un distintivo de la transformación neoplásica. El cáncer bien diferenciado evoluciona desde la maduración o especialización de célula sin diferenciadas según proliferan, mientras que los tumores indiferenciados malignos derivan de la proliferación sin maduración completa, de las células transformadas. La falta de diferenciación o, anaplasia está marcada por una serie de cambios morfológicos:
Pleomorfismo
Tanto
las
células
como
los
núcleos
exhiben,
característicamente pleomorfismo variación en el tamaño y en la forma.
Morfolog Morf olog ía nuclear anor anorma mall. Característicamente los núcleos contienen un DNA abundante y se tiñen intensamente. La forma nuclear es muy variable y habitualmente en los núcleos hay grandes nucléolos.
Mitos i s . En comparación con los tumores benignos y algunas neoplasias malignas bien diferenciadas los tumores indiferenciados habitualmente tienen muchas mitosis, reflejando la actividad proliferativa elevada de las células parenquimatosas. Sin embargo Ia presencia de mitosis no indica necesariamente que un tumor sea maligno o que eI tejido sea neoplásico.
Pérdida de polaridad. A demás de las anomalías citológicas la orientación
de
las
células
anaplásicas
están
marcadamente
distorsionadas.
Otros cambios Otra característica de anaplasia es la formación de células tumorales gigantes, poseyendo algunas solamente un núcleo enorme polimórfico y otras dos o más núcleos.
Como se ha mencionado los tumores malignos difieren ampliamente en el grado de desviación de su apariencia morfológica de1 o normal. En un extremo del espectro están los tumores anaplásicos extremadamente indiferenciados y, en el otro extremo están los cánceres que se asemejan notablemente a sus tejidos de origen. La displasia se encuentra principalmente en el epitelio y se caracteriza por una constelación de cambios que incluyen una pérdida en la uniformidad de las células individuales así como una pérdida de su orientación arquitectural Las mitosis aparecen en localizaciones normales dentro del epitelio Así pues, en el epitelio escamoso estratificado displásico, las mitosis no están confinadas a las capas basales y se pueden aparecer en todas las capas e incluso en las células superficiales La arquitectura del tejido puede estar desorganizado. .A menudo los cambios displásicos se encuentran junto a los focos de carcinomas invasores, en algunas situaciones como en los fumadores crónicos y en el esófago de Barrett, una displasia epitelial intensa precede frecuentemente frecuentemente a la aparición de cáncer Sin embargo Ia displasia no necesariamente progresa a cáncer. Así las neoplasias benignas y los los carcinomas carcinomas bien diferenciados diferenciados de las glándulas endocrinas frecuentemente elaboran las hormonas características de su origen Los niveles sanguíneos aumentados de estas hormonas su utilizan clínicamente para detectar y seguir estos tumores.
En algunos casos surgen funciones nuevas e inesperadas Algunos tumores pueden elaborar proteínas fetales (antígenos) o producidas por las células comparables en el adulto, Carcinomas de origen no endocrino pueden producir diversas hormonas a, menudo denominadas hormonas ectópica.
Ritmo de Crecimiento Una cuestión fundamental en la biología tumoral es conocerlos factores que influyen sobre el ritmo de crecimiento de los tumores y el papel de estos factores en el pronóstico clínico y las respuestas terapéuticas. A pesar de ello, este cálculo resalta un concepto extremadamente importante sobre el crecimiento tumoral: cuando un tumor sólido es detectable clínicamente y ha completado Ia mayor parte de su ciclo vital. Esto es un impedimento importante en el tratamiento del cáncer y, subraya la necesidad de desarrollar marcadores diagnósticos para detectar cánceres precoces. La velocidad de crecimiento de un tumor está determinado por tres factores fundamentales: eI tiempo de duplicación de las células tumorales la fracción de las células tumorales que integran la masa replicante y, la velocidad a la que estas células se desprende y pierden de la lesión en crecimiento. Finalmente el crecimiento progresivo de los tumores y la velocidad de crecimiento están determinados por un exceso en producción celulares sobre la pérdida de células. En algunos tumores, especialmente en aquellos con una fracción de crecimiento relativamente alta, el desequilibrio es grande, dando lugar a un crecimiento más rápido que en aquellos en los que la producción celular excede a la pérdida de células solamente en un pequeño margen. Varias lecciones conceptuales y prácticas importantes pueden aprenderse de los estudios de cinética tumoral: Los tumores de crecimiento rápido pueden tener un recambio Celular alto, implicando que las velocidades de proliferación y apoptosis son altas. La fracción de crecimiento de las células tumorales tiene un marcado efecto sobre su susceptibilidad a la quimioterapia.
En general, la velocidad de crecimiento de los tumores se correlacionan con su nivel de diferenciación y, de esta manera, Ia mayoría de los tumores malignos crecen más rápidamente que las lesiones benignas.
Tras la menopausia las neoplasias pueden atrofiarse y sustituirse en gran parte por tejido colágeno a, veces calcificado Durante el embarazo los leiomiomas frecuentemente sufren un crecimiento acelerado Tales cambios reflejan el grado de respuesta de las células tumorales ante los niveles
circulantes
de
hormonas
esteroides
particularmente
Ios
estrógenos.
Algunos tumores malignos crecen lentamente durante años y después, de repente aumentan de tamaño, diseminándose de forma explosiva para producir la muerte en unos pocos meses tras su descubrimiento.
Células Madres Cancerosas y linaje de las Células Cancerosas Ha sido difícil identificar las células madre del cáncer esto es, las células en un tumor que tienen la capacidad e iniciar y mantener dicho tumor Recientemente, se han identificado las células madre de cáncer; en los tumores de mama y en la leucemia mieloide aguda.
Las T-IC constituyen menos del 2P% de las células de los tumores de mama y entre el 0,1 y el 1% de las células de la leucemia mieloide aguda Para mantener su capacidad autorrenovadora las T-IC leucémicas requieren la expresión del gen B MII que reprime los inhibidores del ciclo Celular p 16INK4a y p14ARF También existe un fuerte apoyo experimental la idea de que, en estas leucemias las células madre cancerosas son las dianas sin iniciales de la transformación. Si es éste el caso las terapéuticas para el cáncer que podrían destruir eficazmente la progenie de células madre del cáncer en replicación dejarían indemnes a las células capaces de generar el tumor. En estas
circunstancias Ios tumores pueden recidivar fácilmente tras el tratamiento. Todavía no está claro si estas células madre del cáncer existen en todos los tumores.
Invasión Local Casi todos los tumores benignos crecen como masas cohesivas y expansivas que permanecen localizadas en su sitio de origen y no tienen la capacidad de infiltrar, invadir o metastatizar a sitios distantes, como hacen los tumores malignos Como crecen y se expanden lentamente es habitual que desarrollen un cerco de tejido conjuntivo comprimido, a veces denomirnados cápsula fibrosa, que los separa del tejido del huésped.
El crecimiento de los cánceres se a compaña de infiltración progresiva, Invasión y destrucción del tejido circundante En general los tumores malignos están mal delimitados con respecto al tejido normal circundante y carecen de un plano de clivaje bien definido. La mayoría de los tumores malignos son obviamente invasores y se puede esperar que penetren en la pared del colon y del útero, por ejemplo, sobre salga por la superficie de la piel .No reconocen los límites anatómicos normales.
Después del desarrollo de metástasis la invasividad es la característica más fiable que diferencia a los tumores malignos de los benignos Dijimos antes que parece que algunos cáncer evolucionan desde un estadio invasivo denominado carcinoma in situ. Esto ocurre habitualmente en tumores de Ia piel, mama y otros sitios diversos y, el mejor ejemplo es el carcinoma del cuello uterino.
Metástasis Las metástasis son implantes tumorales discontinuos respecto al tumor primario. La metástasis marca, inequívocamente un tumor como maligno porque las neoplasias benignas no metastatizan La invasividad de los cánceres les permite penetrar en los vasos sanguíneos linfáticos y en las cavidades corporales dando la oportunidad de diseminarse.
Sin embargo, a nivel molecular, la invasión y la metástasis representan un espectro continuo de cambios. En general cuanto más agresiva de crecimiento más rápido y mayor sea la neoplasia primaria, mayor es la probabilidad de que metastatice o ya haya metastatizado.
Aproximadamente el 30% de los pacientes recién diagnosticados de un tumor sólido (excluyendo los cánceres cutáneos no melanoma) presentan metástasis.
Vías de diseminación La diseminación de los cánceres puede ocurrir a través de tres vías: 1. Siembra directa en las cavidades o superficies corporales; 2. Diseminación linfática, y 3. Diseminación hematógena.
Cavidades y superficies corporales. La siembra en cavidades y superficies corporales puede ocurrir siempre que una neoplasia maligna penetra en un “descampado” natural. La cavidad peritoneal es la implicada más a menudo pero cualquier otra cavidad- pleural, pericárdicas, subaracnoidea y a el espacio articularpuede afectarse.
Diseminación linfática. El transporte a través de los linfáticos es la vía más habitual para Ia disemlnación inicial de los carcinomas, y los sarcomas también pueden utilizar esta vía los tumores no contienen linfáticos funcionales pero los vasos linfáticos localizados en los bordes del tumor son aparentemente Suficientes para la diseminación linfática de las células tumorales1 Los carcinomas de pulmón que surgen en las vías respiratorias principales
metastatizan
primeramente
en
los
ganglios
traqueobronquiales perihiliares y mediastínicos Sin embargo los ganglios linfáticos locales pueden circunvalarse metástasis en salto (skipm etastasls) por las anastomosis venolinfáticas o porque la inflamación o la radiación hayan obliterado los canales linfáticos.
Diseminación hematógena La diseminación hematógena es típica de los sarcomas pero también se ve en los carcinomas Al tener pared es más gruesas, a penetración en las arterias es más difícil que en las venas. Sin embargo, la diseminación arterial puede ocurrir cuando las células tumorales pasan através del lecho capilar pulmonar o de las comunicaciones arteriovenosas cuando las propias metástasis pulmonares dan lugar a embolias tumorales adicionales En tal diseminación arterial, varios factores condicionan los patrones de distribución de las metástasis.
EPIDEMIOLOGIA DEL CÁNCER Estos estudios nos permiten identificar factores de riesgos ambientales, sexo y culturales.
1) Impacto global del cáncer Un estudio en EE.UU, las neoplasias malignas más fr ecuentes en varones son de próstata, pulmón y colon o recto; en la mujer, más comunes son los de mama, pulmón y colon o recto. La tasa de mortalidad en países desarrollados, como este, se han reducido en un 18,4% y un 10,4% en mujeres en el año 1990. A comparación con los países en vías de desarrollo, como el nuestro, los cánceres más frecuentes en varones son de pulmón, estómago e hígado; mientras tanto en la mujer, más comunes son los de mama, pulmón y cuello uterino.
2) Factores ambientales Estos son factores de riesgo dominantes para la mayoría de las neoplasias malignas:
Agentes infecciosos (directa e indirecta, 15% causante a nivel mundial)
Consumo de tabaco (90% muertes por cáncer de pulmón)
Consumo de alcohol (causa cirrosis alcohólica)
Factores dietéticos
Obesidad (14% muertes por cáncer en varones y 20% en mujeres)
Exposición a estrógenos
Carcinógenos
3) Edad Los casos mayoritarios de cáncer se presentan en personas mayores de 55 años, por la incidencia creciente al aumentar la edad se le atribuye a la acumulación de mutaciones somáticas y disminución de vigilancia inmunitaria. Sin embargo, hay tipos de cáncer (leucemias, linfomas, sarcomas) particularmente en pacientes menores de 15 años.
4) Trastornos adquiridos predisponentes -
Inflamación crónica: incrementa la reserva de células madres que son objeto de efectos mutágenos. Cuando esta persiste durante años, estas células potencialmente oncógenas pueden sobrevivir y expandirse.
-
Lesiones precursoras: son cambios morfológicos locales asociadas a un mayor riesgo de transformación maligna (metaplasia e hiperplasia) y benigna (adenoma velloso del colon).
-
Estados de inmunodeficiencia: relacionada especialmente con déficits en la inmunidad de los linfocitos T, incrementa el riesgo de cáncer.
5) Predisposición genética e interacciones entre los factores ambientales y hereditarios Aproximadamente el 95% de tumores malignos aparecen de manera repentina; es decir, no tienen una base familiar hereditaria evidente. El desarrollo del tumor depende de la interacción de múltiples genes o requiere factores ambientales adicionales.
-
Base molecular del cáncer: importancia de las alteraciones genéticas y epigenéticas (cambios heredables en el ADN e histonas) Principios fundamentales:
Un daño genético no letal subyace a la carcinogenia (la lesión genética puede ser heredada en la línea germinal o adquiridas por células somáticas por mutación espontánea).
Los tumores se desarrollan como descendencia clonal de una sola célula progenitora genéticamente dañada.
Clases de genes reguladores normales, son objetivo de potencial daño genético: a) Protooncogenes promotores del crecimiento b) Genes supresores de tumores por inhibición del crecimiento c) Genes que regulan la apoptosis d) Genes que regulan la reparación del ADN; la reparación de ADN defectuoso predispone a mutaciones genómicas (fenotipo mutador).
La carcinogenia adquiere un proceso llamado progresión tumoral.
Las mutaciones conductoras contribuyen al desarrollo de un
fenotipo maligno, a diferencia de las mutaciones pasajeras, que se producen por inestabilidad genética pero que pueden no tener ninguna consecuencia fenotípica.
Las mutaciones de pérdida de función, genes responsables del mantenimiento de la integridad genómica.
6) Rasgos celulares y moleculares característicos del cáncer Cambios fundamentales en la fisiología celular contribuyen al desarrollo del fenotipo maligno:
La autosuficiencia en las señales del crecimiento
Insensibilidad ante las señales de crecimiento
Alteración del metabolismo celular
Evasión de la apoptosis
Ausencia de limitación del potencial de replicación
Angiogenia (proporciona nutrición y eliminación de residuos adecuados)
Capacidad de invasión y metástasis
Capacidad para eludir el reconocimiento y la regulación de sistema inmunitario
7) Autosuficiencia de las señales de crecimiento: oncogenes La proliferación celular normal implica los siguientes pasos:
Factor de crecimiento de unión a receptor de superficie celular
Activación transitoria y limitada del receptor y de las proteínas de transducción de señal citoplasmáticas o de membrana
Transmisión nuclear a través de segundos mensajeros
Inducción y activación de factores reguladores nucleares que inician la transcripción del ADN.
-
Entrada en el ciclo celular y progresión a través del mismo.
El cáncer se caracteriza por proliferación en usencia de señales promotoras del crecimiento. Los oncogenes son genes que promueven el crecimiento autónomo en las células cancerosas; sus homologos normales no mutados son los protooncogenes. Las oncoproteinas, son productos proteínicos de los oncogenes.
-
PROTOOOCOGENES, ONCOGENES Y ONCOPROTEÍNAS: Las mutaciones convierten los protooncogenes en oncogenes constitutivamente activos, que dotan a la célula de autosuficiencia en el crecimiento.
Protooncogenes: genes celulares normales cuyos productos participan en funciones celulares relacionadas con el crecimiento y la proliferación. Las proteínas codificadas por protooncogenes pueden funcionar como factores de crecimiento o sus receptores, transductores de señal, factores de transcripción o componentes del ciclo celular.
Oncogenes: versiones mutadas de los protooncogenes que funcionan de modo autónomo sin necesitar señales normales de promoción del crecimiento. Estos oncogenes se generan por la mutación de los protoncogenes y codifican proteínas llamadas Oncoproteínas que inducen el crecimiento celular sin que
exista señal normal correspondiente ya que inactivan elementos reguladores internos. Las células que las expresan se saltan los puntos habituales de regulación y los controles que limitan el crecimiento, por tal proliferan en exceso. En condiciones normales las vías de señalización de los factores de crecimiento se resumen en estas etapas:
Unión del factor de crecimiento al receptor.
Activación pasajera y limitada del receptor, que va a activar proteínas citoplasmáticas traductoras de señal.
Transmisión de la señal traducida al núcleo, a través de nuevas proteínas y segundos mensajeros, o de una cascada traductora.
Inducción y activación de factores reguladores nucleares, que inician la transcripción de ADN.
Expresión de factores que fomentaran la división celular.
Paralelamente cambios en la expresión de otros genes que respaldan la supervivencia celular y las modificaciones metabólicas necesarias para un crecimiento óptimo.
Las anomalías de las vías de señalización que regulan el comportamiento celular intervienen en la génesis y progresión de diversos cánceres. Nos centraremos en la vía de la tirosina cinasa de los receptores ya que es la vía que más veces esta mutada en las neoplasias humanas, siendo las ramas de la vía MAPK y de PI3K/AKT, las de especial importancia para el crecimiento de las células cancerosas.
Factores de crecimiento: son lo que necesitan una célula normal para proliferar, son sintetizados por un único tipo celular y actúan sobre la célula vecina (autocrina), las células cancerosas adquieren la capacidad de sintetizarlos, creando un bucle autocrino. Cuando un tumor presenta este el propio gen del factor de crecimiento no suele encontrarse alterado ni mutado. Es más habitual que las señales traducidas por otras oncoproteínas determinen la sobreexpresión y una hipersecreción de estos factores, iniciando y amplificando el circuito autocrino.
Receptores de los factores de crecimiento: los oncogenes codifican un gran número de estos receptores, destacando principalmente los de tirosina cinasa, que son proteínas de transmembrana dominio extracelular y uno citoplasmático tipo cinasa. Las versiones oncógenas de estos receptores se asocian a mutaciones que confieren una actividad tirosina cinasa constitucional, independiente del factor de crecimiento. Los siguientes son ejemplos de las mutaciones de los receptores de mayor relevancia clínica:
ERBB1 codifica EGFR.
ERBB2 codifica HER2, más que activarse se amplifica en algunos carcinomas de mama.
Las mutaciones de RAS constituyen la anomalía más común de los protooncogenes en los tumores humanos, estas reducen la actividad GTPasa, entonces las RAS quedan atrapadas en la forma activada unida al GTP y la célula recibe constantemente señales para crecer 90% -> adenocarcinomas pancreáticos y de los colangiocarcinomas 30% -> adenocarcinomas de pulmón y mieloides Otros factores como el BRAF y PI3K situados detrás de las vías de señalización sufren mutación, en el primero estimulan las cinasas y activan otros factores de transcripción y con respecto al segundo aumentan la actividad enzimática.
Factores de transcripción abarcan los productos de los protooncogenes MYC, MYB, JUN, FOS y REL, siendo el MYC el que más participa en tumores humanos.
⁻
Oncogén MYC: regula los genes requeridos para el crecimiento celular rápido por desregulación secundaria a translocaciones cromosómicas, amplificación génica, aumento de la actividad de las vías de señalización proximales.
FALTA DE SENSIBILIDAD A LA INHIBICIÓN DEL CRECIMIENTO: GENES SUPRESORES DE TUMORES Así como los oncogenes impulsan la proliferación celular los productos de la mayoría de los genes supresores de tumores aplican frenos a la proliferación celular; las anomalías de estos genes determinan un fallo en la inhibición del crecimiento, otros rasgo característico fundamentalmente de la carcinogenia. Estas proteínas crean una red de puntos de regulación que impide el crecimiento descontrolado. Muchos supresores de tumores, como RB y p53, forman parte de una red reguladora que reconoce el estrés genotóxico de cualquier fuente y responde suprimiendo la proliferación. La expresión de un oncogén por una célula normal con genes supresores de tumores intactos da lugar a la quiescencia o detención permanente del ciclo celular (senescencia inducida por el oncogén), más que a una proliferación descontrolada. En última instancia, las vías inhibidoras del crecimiento pueden inducir la apoptosis celular. Otro grupo de genes supresores tumorales interviene en la diferenciación celular, haciendo que la célula entre en una reserva posmitótica diferenciada sin capacidad de replicación. Las proteínas producto de los genes supresores de tumores pueden actuar como factores de transcripción, inhibidores del ciclo celular, moléculas para la transducción de señal, receptores de superficie celular y reguladores de la respuesta celular al daño del ADN. Muchos de los conceptos actuales sobre los supresores tumorales provienen de los estudios sobre el gen del retinoblastoma (RB), el primer gen supresor de tumores que se descubrió y que sigue siendo un prototipo de este grupo. RB se identificó tras estudiar una enfermedad rara, el retinoblastoma familiar. Cerca del 40% de los retinoblastomas son familiares, y la predisposición al tumor se hereda como un rasgo autosómico dominante. Aproximadamente el 60% de los retinoblastomas son esporádicos (casi siempre en un solo ojo), y estos enfermos no muestran un riesgo más alto de otros tipos de cáncer. Para explicar estos dos patrones de aparición del retinoblastoma,
Knudson propuso su hipótesis de la oncogenia en “dos golpes”; esta es en la actualidad canónica. En términos moleculares, la hipótesis de Knudson se puede enunciar así:
Para producir el retinoblastoma se precisan dos mutaciones (golpes) de los dos alelos del gen RB en el locus del cromosoma 13q14.
En los casos familiares, los niños heredan una copia defectuosa del gen RB en la línea germinal (primer golpe), mientras que la otra copia es normal. El retinoblastoma surge cuando el alelo RB normal muta en los retinoblastos como consecuencia de una mutación somática espontánea (segundo golpe).
En los casos esporádicos, los dos alelos RB normales deben experimentar una mutación somática en el mismo retinoblasto (dos golpes). El resultado final: una célula de la retina pierde completamente la función RB y se transforma en cancerosa.
Tras la identificación de RB se descubrió un gran número de otros genes supresores de tumores, muchos d ellos mediante el estudio de otros tipos de cánceres familiares. Hoy se cree que algunos supresores tumorales impiden la transformación celular a través de otros mecanismos, como una modificación del metabolismo celular (ej. la cinasa de serina treonina STK11) o el afianzamiento de la estabilidad genómica (ej. los factores de reparación del ADN BRCA1 y BRCA2). Una definición más extensa de un supresor tumoral es la siguiente: una proteína o un gen que se asocia a la supresión de cualquiera de las diversas características del cáncer.
RB: la gobernadora de la proliferación: La RB, es un regulador negativo esencial de la transición del ciclo celular G1/S, sufre una inactivación directa o indirecta en l a mayoría de los cánceres humanos. La RB controla también la diferenciación celular. Se encuentra en un estado hipofosforilado activo en las células quiescentes y en un estado hiperfosforilado inactivo las que atraviesan la transición del ciclo celular G1/S. la función de RB se altera de dos formas diferentes:
Mutaciones con pérdida de la función de los dos alelos RB.
Desplazamiento del estado hipofosforilado activo hacia el estado hiperfosforilado inactivo por mutaciones con ganancia de la función que regulan la alza de la actividad CDK/ciclina D o por mutaciones con pérdida de la función que anulan la actividad de los inhibidores de CDK.
Una vez que la célula entra en la fase S, está obligada a terminar la mitosis. Los altos niveles de complejos CDK4/ciclina D, CDK6/ciclina D y CDK2/ciclina E determinan una hiperfosforilación e inhibición de la RB, liberándose factores de transcripción E2F que impulsan la expresión de los genes requeridos para la progresión hasta la fase S. Los análisis de los genomas de células cancerosas han revelado mutaciones somáticas similares de RB en un subgrupo de glioblastomas, carcinomas microcíticos de pulmón, cánceres de mama y carcinomas vesicales. Las razones por la que las personas que heredan un alelo defectuoso de RB desarrollan principalmente un retinoblastoma se desconoce, pero podrían existir otros miembros de la familia RB que complementen parcialmente la función de RB en tipos celulares distintos de los retinoblastos. Las mutaciones de otros genes que controlan la fosforilación de la RB pueden simular los efectos de la pérdida de RB, y estos genes están mutados en muchos cánceres que tienen genes RB normales. El paradigma actual es que la pérdida del control normal del ciclo celular resulta esencial para la transformación maligna y que, como mínimo, uno de los cuatro reguladores esenciales del ciclo celular (p16/INK4a, ciclina D, CDK4, RB) se encuentra desregulado en la inmensa mayoría de los cánceres humanos. Las proteínas transformantes de algunos virus ADN oncógenos animales y humanos también actúan, en parte, neutralizando las actividades inhibitorias del crecimiento de la RB. En estos casos, la proteína RB se encuentra funcionalmente inactivada por la unión de una proteína vírica y deja de actuar como inhibidora del ciclo celular.
En definitiva, la proteína RB, incapaz de unirse a los factores de transcripción E2F, se ve funcionalmente inactivada por estas oncoproteínas víricas. Y estos factores E2F quedan libres para inducir la progresión del ciclo celular.
TP53: el guardián del genoma: El TP53, es un gen supresor de tumores que regula la progresión del ciclo celular, la reparación del ADN, la senescencia celular y la apoptosis, es el gen que más veces muta en los cánceres humanos. Se han descubierto mutaciones con pérdida de la función de TP53, ubicado en el cromosoma 17p13.1, en más de la mitad de los cánceres. En la mayoría de los casos, las mutaciones se dan en los dos alelos TP53 y son adquiridas por células somáticas (no heredadas en la línea germinal). Más raramente, el sujeto hereda un alelo de TP53 mutado. El TP53 codifica la proteína p53, que se encuentra rigurosamente regulada en diferentes niveles. De forma análoga a la RB, muchos tumores carentes de mutaciones de TP53 presentan, sin embargo, otras mutaciones que afectan a proteínas que regulan la función de p53. Así, las proteínas MDM2 y otras relacionadas a la familia MDM2 estimulan la degradación de p53; estas proteínas se sobreexpresan a menudo por neoplasias malignas con alelos TP53 normales. De hecho, el gen MDM2 está amplificado en el 33% de los sarcomas humanos, causando una deficiencia funcional de p53 en esto tumores. Igualmente, como ocurre con la RB, las proteínas transformantes de diversos virus ADN se unen a la p53, fomentando su degradación. La oncoproteína vírica mejor conocida en este sentido es la proteína E6 de los virus del papiloma humano de alto riesgo, que intervienen en la etiopatogenia del carcinoma de cuello uterino y en un subgrupo de carcinomas epidermoides de la cabeza y cuello. La pérdida frecuente de la función de p53 por los tumores humanos refleja su importancia crítica para prevenir la aparición del cáncer. La p53 ejecuta su función como eje de una amplia red de señales que detectan el estrés celular, principalmente el daño del ADN, pero también los telómeros acortados, la hipoxia el estrés causado por una excesiva señalización favorecedora del crecimiento,
tal y como ocurre a veces en las células portadoras de mutaciones de genes del tipo de RAS y MYC. La activación de la p53 normal por los agentes que dañan el ADN o por la hipoxia determina una parada del ciclo celular en G1 y la inducción de la reparación del ADN a través de una regulación al alza de la transcripción del inhibidor de la cinasa dependiente de las ciclinas CDKN1A (codifica el inhibidor de la cinasa dependiente de las ciclinas p21) y los genes GADD45. La reparación satisfactoria del ADN permite a la célula proseguir con el ciclo celular; si fracasa la reparación del ADN, la p53 induce bien una apoptosis o la senescencia. Si la célula sufre una pérdida o mutación del gen p53, la lesión del ADN no induce una parada del ciclo celular ni la reparación del ADN, sino que las células con daño genético proliferan, pudiendo dar lugar a neoplasias malignas. Una vez activada, la p53 impide la transformación neoplásica al inducir una parada transitoria del ciclo celular, la senescencia (parada permanente del ciclo celular) o la apoptosis (muerte celular programada). La p53 se une al ADN con una secuencia específica y activa a transcripción de centenares de diferentes genes diana con elementos de unión la p53. Los principales genes diana que ejecutan las funciones de la p53 no se han definido por completo, pero, en principio, pertenecen a una de estas tres categorías principales: 1. Los que detienen el ciclo celular 2. Los que producen apoptosis 3. Los que potencian el metabolismo catabólico o inhiben el metabolismo anabólico. Una vez que se acumula la p53 en una célula hasta alcanzar una concentración suficiente como para activar la transcripción de los genes diana, pueden ocurrir varios desenlaces diferentes, a cual más grave, si se contempla el destino final de la célula afectada:
Parada pasajera del ciclo celular inducida por p53. Se puede considerar una respuesta primordial al daño del ADN. Ocurre al final de la fase G1 y se debe, en
parte, a la transcripción, dependiente de p53, del gen CDKN1A, que codifica el inhibidor de CDK p21. La p53 también ayuda al inducir determinadas proteínas, como la GADD45 (detención del crecimiento y daño del ADN), que fomentan la reparación del DN. Si se repara con éxito el daño del ADN, cesan las señales responsables de la estabilización de la p53 y descienden los niveles de p53, l iberándose el bloqueo del ciclo celular. Las células revierten entonces a su estado normal.
Senescencia inducida por p53. Es caracterizado por cambios específicos en la morfología y expresión génica, que lo diferencian de la parada reversible del ciclo celular. Al igual que otras respuestas a la p53, la senescencia se estimula en respuesta a diversos tipos de estrés, como la señalización desinhibida de los oncogenes, la hipoxia y el acortamiento de los telómeros.
Apoptosis inducida por p53. La apoptosis de las células con un daño reversible del AN es el mecanismo protector definitivo contra la transformación neoplásica. La p53 dirige la transcripción de varios genes proapoptósicos, como BAX y PUMA, que inclinan, al parecer, la balanza a favor de la muerte celular a través de la vía intrínseca (mitocondrial). Cuando la p53 pierde su función, no se repara el daño del ADN, se acumulan mutaciones conductoras en los oncogenes y otros genes cancerosos, y la célula marcha a ciegas por una senda peligrosa que lleva a su transformación maligna. La radioterapia y la quimioterapia convencional, dos de las modalidades habituales del tratamiento del cáncer, median sus efectos induciendo un daño del ADN con la consiguiente apoptosis. Los tumores con alelos naturales TP53 sucumben con más facilidad a este tipo de tratamiento que los tumores con alelos TP53 mutados.
OTROS GENES SUPRESORES DE TUMORES Todos los genes supresores de tumores conocidos repercuten en alguna de las características del cáncer.
APC: codifica un factor que regula negativamente la vía WNT del epitelio del colon, fomentando la aparición de un complejo que degrada la β-catenina.
Mutado en la poliposis adenomatosa familiar, trastorno autosómico dominante asociado a la aparición de miles de pólipos en el colon y el inicio temprano de carcinoma de colon; la aparición del tumor se asocia a la pérdida del único alelo APC normal.
Mutado en el 70% de los carcinomas esporádicos de colon; la aparición del tumor se asocia a defectos bialélicos adquiridos de APC.
Cadherina E: molécula de adhesión celular que cumple una misión importante en la inhibición del crecimiento, mediada por el contacto, de las células epiteliales; también se une y secuestra la β-catenina, una proteína señalizadora que opera en la vía WNT.
Mutaciones en línea germinal con pérdida de la función del gen de la cadherina E (CDH1) asociadas a carcinoma gástrico f amiliar de herencia autosómica dominante.
Se observa una pérdida de su expresión en muchos carcinomas esporádicos; asociada a la pérdida de la inhibición por contacto, la pérdida de la cohesividad, una mayor capacidad de invasión y un aumento de la señalización WNT.
CDKN2A: locus complejo que codifica dos proteínas supresoras de tumores, p16/INK4a, un inhibidor de la cinasa dependiente de ciclinas que aumenta la función de la RB, y ARF, que estabiliza la p53.
Las mutaciones germinales con pérdida de la función se asocian a melanoma familiar autosómico dominante.
La pérdida bialélica de la función se da en diversos cánceres, como leucemia, melanomas y carcinomas.
TGF- β: inhibidor potente de la proliferación celular de los tejidos normales.
Mutaciones frecuentes con pérdida de la función que afectan a los receptores de TGF- β (colon, estómago, endometrio) o a los transductores posteriores de la señal (SMAD, páncreas) en diversos carcinomas.
Función
oncógena
compleja;
puede
tener
también
una
misión
prooncógena al favorecer la evasión, por parte de los tumores, del sistema inmunitario.
PTEN: codifica una fosfatasa lipídica, un regulador negativo importante de la señalización PI3K/AKT.
Mutaciones germinales con pérdida de la función asociadas al síndrome de Cowden, un trastorno autosómico dominante que se acompaña de un alto riesgo de carcinoma de mama y endometrio.
Pérdida bialélica de la función, frecuente en distintos cánceres.
NF1: codifica la neurofibromina 1, una GTPasa que actúa como regulador negativo de RAS.
Las mutaciones en línea germinal con pérdida de la función causan la neurofibromatosis de tipo 1, un trastorno autosómico dominante asociado a un alto riesgo de neurofibromas y tumores malignos de la vaina de los nervios periféricos.
NF2: codifica la neurofibromina 2 (merlina), una proteína citoesquelética que interviene en la inhibición por contacto.
Las mutaciones germinales con pérdida de la función causan la neurofibromatosis de tipo 2, un trastorno autosómico dominante asociado a alto riesgo de schwannomas bilaterales.
WT1: codifica un factor de transcripción requerido para el desarrollo normal de los tejidos urogenitales.
Mutaciones germinales con pérdida de la función asociadas a tumor de Wilms, un cáncer renal de la infancia; también se detectan mutaciones similares de WT1 en el tumor de Wilms esporádico.
PTCH1: codifica un receptor de membrana, que es un regulador negativo de la vía de señalización Hedgehog.
Las mutaciones en línea germinal con pérdida de la función causan el síndrome de Gorlin, un trastorno autosómico dominante asociado a un alto riesgo de carcinoma basocelular y meduloblastoma.
VHL: codifica un componente de una ubicuitina ligasa, responsable de la degradación de los factores inducidos por hipoxia (HIF), factores de transcripción que alteran la expresión génica en respuesta a la hipoxia.
Las mutaciones en la línea germinal con pérdida de la función producen un síndrome de von Hippel-Lindau, un trastorno autosómico dominante asociado con un alto riesgo de carcinoma de células renales y feocromocitoma.
Las mutaciones bialélicas adquiridas con pérdida de la función son frecuentes en los carcinomas esporádicos de células renales.
ALTERACIONES METÁBOLICAS PROMOTORAS DEL CRECIMIENTO: EFECTO WARBURG Las células cancerosas presentan una forma característica del metabolismo celular, que es una elevada captación de glucosa y una mayor transformación de la glucosa en lactosa por la vía glucolítica. Este fenómeno, denominado efecto Warburg, y también conocido como glucólisis aeróbica, se conoce desde hace muchos años por Otto Warburg. En clínica, la avidez por la glucosa de los tumores se emplea para visualizarlos mediante la tomografía por emisión de positrones (PET), en la que se inyecta a los pacientes F-fluorodesoxiglucosa, un derivado de la glucosa no metabolizable. Las vías metabólicas de las células sanas y cancerosas se siguen aclarando y los detalles son complejos, sin embargo, la esencia del efecto de Warburg radica en una hecho muy simple; la glucólisis aeróbica proporciona a las células tumorales, que se dividen rápidamente, los productos intermediarios del metabolismo necesarios para sintetizar los componentes celulares, mi entras que no ocurre lo mismo con la fosforilación oxidativa mitocondrial. Este tipo de células posee un requerimiento biosintético estricto, debe duplicar cada uno de sus
componentes celulares antes de dividirse dar dos células hijas; entones así como la fosforilación oxidativa pura genera abundante ATP, no produce ninguna sustancia carbonada que sirva para elaborar los componentes celulares necesarios para el crecimiento. En cambio, en las células que crecen de forma activa, solo una fracción de la glucosa celular se aparta por la vía de la fosforilación oxidativa. Con toda probabilidad, este balance en la utilización de la glucosa resulta perfecto, desde el punto de vista metabólico, para el crecimiento. Entonces la reprogramación metabólica se da por cascadas señalizadoras que siguen al receptor de los factores de crecimiento, las mismas vías que se desregulan con las mutaciones de los oncogenes y los genes supresores de los tumores en los cánceres. Por lo que mientras que la glucolisis aeróbica de las células normales en fase de crecimiento rápido para cuando el tejido deja de crecer, esta reprogramación continúa en las células cancerosas por efecto de los oncogenes y la perdida de la función de los genes supresores de tumores.
Señalización P13K/AKT.- Este va a regular la actividad de los transportadores de glucosa y varias enzimas glucolíticas, incrementando así la glucolisis y estimula los factores que se requieren para la síntesis de proteínas
Actividad de los receptores de tirosina cinasa.- Trasmite las señales de crecimiento al núcleo e influye también en el metabolismo. Las células en fase de división rápida, expresan la isoforma M2 de la piruvato cinasa, que cataliza la última etapa de la vía glucolítica. Los receptores de tirosina cinasa fosforilan la isoforma M2 lo que atenua su actividad enzimática, esto crea un efecto de dique, por el que se acumulan los productos intermedios de la glucolisis que son desviados para la síntesis de ADN, ARN y las proteínas.
MYC.- Entre los factores metabólicos más importantes, regulados por MYC, se encuentran varias enzimas glucolíticas y la glutaminas, necesaria para la utilización mitocondrial de la glutamina. La otra función es que los supresores tumorales suelen inhibir las vías metabólicas que favorecen el crecimiento. El PTEN tiene un efecto de frenada sobre la señalización P13K/AKT, que se opone al efecto Warburg, y como el
supresor tumoral STK11 antagoniza los cambios metabólicos que produce el metabolismo Warburg.
Autofagia.- Es un estado de carencia intensa de nutrientes, en el que no solo se detiene el crecimiento celular sino que canibaliza sus propios orgánulos, proteínas y membranas como fuentes de carbono para generar energía, y cuando fracasa esta adaptación la célula muere. Las células tumorales son capaces de crecer en condiciones ambientales marginales sin inducir autofagia. En condiciones de privación intensa de nutrientes estas células tumorales pueden recurrir a la autofagia para quedarse latentes, en un estado de hibernación metabólica. La autofagia podría ser amiga o enemiga de los tumores, dependiendo de cómo estén conectadas las vías señalizadoras que las regulan en un determinado tumor.
Evasión de la muerte celular programada (apoptosis) La acumulación de células neoplásicas podrá deberse también a mutaciones en los genes que regulan la apoptosis. Se puede inducir la muerte de una célula con un daño genómico, evitando así la probabilidad de que dicha célula se convierta en neoplásica.
Vías bioquímicas que llevan a la muerte celular programada.Como ya sabemos existen dos programas diferentes que activan la apoptosis, las vías intrínseca y extrínseca. De estas dos vías, la vía apoptósica intrínseca es la que se deshabilita con mas frecuencia en el cáncer. Los mecanismos utilizados por las células tumorales para eludir la muerte celular son: 1. Pérdida de la p53, que reduce la función de los factores proapoptósicos, como BAX. 2. Salida reducida del citocromo c de las mitocondrias debido a la regulación al alza de los factores antiapoptósicos, como BCL2, BCL-XL y MCL-1. 3. Pérdida del factor apoptósico 1 activador de la peptidasa (APAF).
4. Regulación al alza de los inhibidores de la apoptosis (IAP). 5. Nivel reducido de CD95. 6. Inactivación del complejo señalizador inducido por la muerte FADD, dominio de muerte asociado a Fas. De todos estos mecanismos el mas estudiado es la función de BCL2 en la protección de las células linfoides malignas frente a la apoptosis. La yuxtaposición de este locus con actividad transcripcional a BCL2 (ubicado en 18q21) causa una sobreexpresión de la proteína BCL2. Esta, a su vez, protege a los linfocitos de la apoptosis y contribuye a la supervivencia de los linfocitos B transformados. De todas maneras, la mayoría de los hematopoyéticos y solidos sobreexpresa, por lo menos, aun miembro de la familia BCL2 de proteínas antiapoptósicas, ósea, la evasión de la apoptosis suele ser importante para el desarrollo y la progresión del cáncer. La p53 es una importante proteína proapoptosica que induce apoptosis de las células incapaces de reparar el daño del ADN. Sus acciones están mediadas en parte por la activación transcripcional de BAX y PUMA. La via extrínseca se modifica menos veces en los canceres pero también puede desempeñar una función en algunos tipos. Los niveles reducidos de CD95/Fas disminuyen la sensibilidad de las células tumorales en la apoptosis por CD95/FasL.
Potencial ilimitado de replicación: propiedades de las células cancerosas afines a las de las células madre Todos los canceres contienen células inmortales con un potencial ilimitado de replicación. No se conoce con exactitud la causa de su eterna juventud pero existen tres factores interrelacionados que resultan decisivos.
1. Evasión de la senescencia.- Una célula humana normal tiene la capacidad de dividirse entre 60 Y 70 veces. Después, la célula se vuelve senescente, abandona el ciclo celular y no se divide jamás. El estado senescente conlleva una regulación al alza de supresores tumorales, como p53 e INK4a/p16. Se cree que estos supresores tumorales contribuyen a la senescencia, ya que mantienen la RB en un estado hipofosforilado, que favorece la detención del ciclo celular.
2. Evasión de la crisis mitótica. Aunque las células resistentes a la senescencia tienen una mayor capacidad de replicación, no son inmortales, mas bien acaban entrando en una fase denominada crisis mitótica y mueren. Esto es atribuido al acortamiento progresivo de los telómeros que se sitúan en los extremos de los cromosomas. La mayoría de las células somáticas no expresa la telomerasa, enzima que mantiene los telómeros, y estos se acortan en cada división celular, si las células afectadas disponen de una p53 funcional, esa célula detiene su crecimiento y puede sufrir apoptosis, pero si esta p53 es disfuncional, se activaría la vía no homologa de unión de los extremos que une los extremos desnudos de dos cromosomas, así es como se producen cromosomas dicéntricos esto acaba produciendo una catástrofe mitótica y la muerte celular. Sin embargo, si esta célula que esta en crisis, r eactiva a la telomerasa dicha célula puede reestablecer sus telómeros y sobrevivir, estas células pueden haber sufrido daño en los oncogenes y genes supresores tumorales durante la crisis y sufren un alto riesgo de transformación maligna.
3. Autorrenovación.- Las células madre tisulares y las células germinales expresan telomerasa, lo que las vuelve resistentes a la crisis mitótica, y evitan también la senescencia. La autorrenovación significa que cada vez que una célula madre se divide, por lo menos una de las dos células hijas
seguirá siendo una célula madre. El crecimiento y mantenimiento continuado de muchos tejidos que tienen células de vida corta, depende de una población resistente de células madre tisulares con capacidad de autorrenovación. Entonces, puesto que los canceres son inmortales y tienen una capacidad ilimitada de proliferación, también tiene células que se autorrenuevan, las llamadas células madre cancerosas. El número de células madre que se calcula que existe en un determinado tumor cambia mucho dependiendo de la metodología que se aplica para cuantificar esas células, lo que genera incertidumbre acerca de cuan raro o frecuente es este tipo de células en los tumores. Otra pregunta es si las células madre cancerosas aparecen por la transformación de las células m adre tisulares o por la conversión de células somáticas convencionales. Tal parece, que estos dos interrogantes se dan en distintos tipos de tumores.
En la leucemia mieloide crónica (LMC) el gen de fusión BCE-ABL se encuentra presente en un subgrupo de células tumorales que reúne todas las propiedades de una célula madre hematopoyética normal. La LMC parece que se origina de una célula madre hematopoyética con capacidad de autorrenovación.
En cambio en la leucemia mieloide aguda las células madre cancerosas se originan a partir de progenitores hematopoyéticos mas diferenciados que se adquieren una capacidad anómala de autorrenovación, esto puede ser posible por ciertos factores de transcripción mutados, como de fusión PML-RARA, asociada a la leucemia promielocítica aguda que cumplan una función importante en la adquisición de la troncalidad. Recuerde que la expresión de un pequeño numero de factores de transcripción puede condicionar una reprogramación epigenética de una célula somática diferenciada hacia una célula madre pluripotente. Si las células madre cancerosas fueran importantes para la persistencia del tumor, habría que eliminarlas para erradicar el tumor, estas células tienen una alta resistencia intrínseca a los tratamientos convencionales por su baja velocidad de división celular y a la expresión de factores tales como el de multirresistencia a los fármacos 1 (MDR1), por ende el éxito limitado de los tratamientos puede deberse a su incapacidad de destruir las células madre malignas que se sitúan en la raíz del cáncer.
ANGIOGENIA Un tumor sólido, aunque muestre todas las aberraciones genéticas necesarias para la transformación maligna, no puede crecer por encima de un diámetro de 1 a 2 mm, a menos que pueda inducir la angiogenia. Como los tejidos sanos, los tumores precisan el aporte del oxígeno y nutrientes y la eliminación de los productos de desecho; es probable que la zona de 1-2 mm represente la distancia máxima a través de la cual se difunden el oxígeno, los nutrientes y los desechos desde los vasos sanguíneos. Los canceres en crecimiento estimulan la neoangiogenia, proceso por el que brotan vasos a partir de capilares preexistentes. La neo vascularización tiene un efecto doble sobre el crecimiento tumoral: la perfusión aporta los nutrientes y el oxígeno necesarios, y las células endoteliales recién formadas estimulan el crecimiento de las células tumorales adyacentes, al secretar factores de crecimiento, como el factor de crecimiento insulinico (IGF) y el PDGF.
La vascularización tumoral resultante aporta con eficacia los nutri entes y elimina los desechos, pero no es completamente normal; los vasos son permeables y están dilatados, y el patrón de conexiones es aleatorio, rasgos que se detectan en las angiografías. La angiogenia, al facilitar el acceso de las células tumorales a estos vasos anómalos, contribuye también a las metástasis. Así pues la angiogenia es un aspecto esencial de las neoplasias malignas. Las proteasas, elaboradas por las células tumorales o por las células estromales en respuesta al tumor, también contribuyen a regular el equilibrio entre los factores angiógenos y antiangiógenos. Muchas proteasas liberan el factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF) proangiogeno, que se almacena en la matriz extracelular; a la inversa, los inhibidores de la angiogenia, angiostatina y endostatina, son producidos por escisión proteolítica del plasminogeno y del colágeno, respectivamente. El equilibrio local de factores angiogenos y antiangiogenos depende de algunos elementos: -
La falta relativa de oxigeno, secundaria a hipoxia, estabilizando el HIFIa, un factor de transcripción sensible al oxigeno, ya mencionado, que luego activa la transcripción de las citocinas proangiogenas VEGF y bFGF.
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La ramificación de los supresores tumorales y de los oncogenes en los canceres inclinan, asimismo, la balanza a favor de la angiogenia. La p53 estimula, por ejemplo, la expresión de moléculas antiangiogenas, como la trombospondina 1, y reprime la expresión de moléculas proangiogenas, como el VEGF.
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La transcripción del VEGF también depende de señales de la via de la cinasa RAS-MAP, y las mutaciones con ganancia de la función de RAS o MYC regulan al alza la producción de VEGF. El bFGF y el VEGF son expresados a menudo por multitud de células tumorales y se detectan niveles elevados en el suero y en la orina de un porcentaje relevante de enfermos oncologicos.
Invasión y metástasis La invasión y las metástasis son el resultado de complejas interacciones entre las células cancerosas y el estroma sano, y una de las mayores causas de morbimortalidad asociada al cáncer. Por eso, se trata de temas sometidos a intensa investigación. Los estudios con ratones y seres humanos revelan que, aunque un tumor primario libere cada dia millones de células a la circulación, solo se producen algunas metástasis. Para esta exposición se dividirá la cascada metastasica en dos fases: 1) invasión de la matriz extracelular (MEC), y 2) diseminación vascular, alojamiento de las células tumorales y colonización. Luego, se presentara la genética molecular de la cascada metastasica, tal como se entiende en la actualidad.
Invasión de la matriz extracelular La organización estructural y la función del tejido sano están determinadas, en gran medida, por interacciones entre las células y la matriz extracelular. Los tejidos se organizan dentro de compartimientos, separados entre si por dos tipos de matriz extracelular: la membrana basal y el tejido conjuntivo intersticial. Pese a esta organización diferente cada uno de estos componentes de la matriz extracelular consta de colágenos, glucoproteínas y proteoglucanos. Las células tumorales deben interactuar con la matriz extracelular en diversas etapas de la cascada metastasica. El carcinoma debe salvar, en primer lugar, la membrana basal subyacente, atravesar después el tejido conjuntivo intersticial y, por ultimo, acceder a la circulación atravesando la membrana basal vascular. Este proceso se repite en sentido contrario cuando los embolos de células tumorales se extravasan hacia un lugar remoto. La invasión de esta matriz extracelular pone en marcha la cascada metastasica, un proceso activo que se puede desglosar en varias estapas:
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Aflojamiento de las interacciones entre una celula tumoral y otra.
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Degradacion de la matriz extracelular
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Adhesion a nuevos componentes de la matriz extracelular
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Migracion e invasión de las células tumorales
1. La disociación de las células cancerosas entre si suele ser el
resultado de alteraciones en las moléculas de adhesión intercelular y constituye el primer paso para la invasión. Las células epiteliales sanas están íntimamente adheridas entre si y a la matriz extracelular a través de una serie de moléculas de adhesión. Las interaciones entre una celula y otra están mediadas por la familia cadherinica de glucoproteínas transmembrana. Las cadherinas E median en la adhesión homotipica de las células epiteliales y mantienen las células unidas, además de relevar l a señal de una celula a otra. La función de la cadherina E se pierde en algunos tumores epiteliales, como los adenocarcinomas de colon, estomago y mama. Al parecer, se reduce asi la capacidad de las células para unirse entre si y se facilita su despegamiento del tumor primario y su avance hacia los tejidos vecinos.
2. La degradación de la membrana basal y del tejido conjuntivo
intersticial constituye el segundo paso para la invasión. Las células tumorales lo logran secretando ellas mismas enzimas proteolíticas o inducinedo la elaboración de proteasas por las células del estroma. En la invasión por las células tumorales intervienen muchas familias diferentes de proteasas, como las metaloproteinasas matriciales (MMP), la catepsina D y el activador del plasminogeno, urocinasa. Las MMP regulan la invasión tumoral no solo remodelando componentes insolubles de la membrana basal y de la matriz intersticial, sino también liberando los factores de crecimiento secuestrados en la matriz extracelular. De hecho, los productos de degradación del colágeno y los proteoglucanos también ejercen quimiotacticos, angiogenos y promotores del crecimiento. La MMP9,
por ejemplo, es una gelatinasa que esconde el colágeno de tipo IV de la membrana basal epitelial y vascular, y también estimula la liberación del VEGF a partir de las reservas secuestradas en la matriz extracelular. Los tumores benignos de mama, colon y estomago muestran muy poca actividad de colagenasa de tipo IV, mientras que los tumores malignos correspondientes sobre expresan esta enzima. Al mismo tiempo, se reducen las concentraciones de los inhibidores de las metaloproteinasas, de forma que el balance se i nclina en exceso hacia la degradación tisular. En efecto, se ha descrito una sobreexpresión de MMP y otras proteasas en muchos tumores.
3. El tercer paso para la invasión son los cambios en la adherencia
de las células tumorales a las proteínas de la matriz extracelular. Las células epiteliales normales disponen de receptores, como integrinas, para la laminina y los colágenos de la membrana basal que se encuentran polarizados en la superficie basal; estos receptores ayudan a las células a mantener un estado diferenciado en reposo. La pérdida de adhesión de las células normales induce la apoptosis, por lo que no es sorprendente que las células tumorales ofrezcan resistencia a ese tipo de muerte celular. Ademas, la propia matriz se modifica de una manera que fomenta la invasión y las metástasis. La escisión de las proteínas de la membrana basal colágeno IV y laminina por MMP2 o MMP9, por ejemplo, genera nuevos sitios de unión a los receptores en las células tumorales y estimula su migración. 4. La locomoción es el paso final de la invasión, e impulsa las
células tumorales a través de las membranas basales degradadas y zonas de proteólisis matricial. La migración es un proceso en varias etapas, en las que intervienen muchas familias de receptores y proteínas señalizadoras que acaban convergiendo en el citoesqueleto de actina. Para impulsarse hacia delante, las células deben adherirse a la matriz en el frente de avance, despegarse de ella en la retaguardia y contraer el citoesqueleto de actina. Este movimiento es estimulado y
dirigido, al parecer, por citocinas derivadas de las células tumorales, como los factores autocrinos de motilidad. Ademas, los productos de escisión de los componentes de la matriz y de algunos factores de crecimiento realizan una actividad quimiotactica para las células tumorales. Mas aun, la escisión proteolítica libera factores de crecimiento/dispersión de hepatocitos, que se une al receptor tirosina cinasa MET de las células tumorales. La concentración del factor de crecimiento/ dispersión de hepatocitos se encuentra elevada en el borde de avance del glioblastoma, un tumor cerebral sumamente invasivo, lo que corrobora su contribución a la motilidad
DISEMINACION VASCULAR Y ALOJAMIENTO DE LAS CÉLULAS TUMORALES Una vez alcanzada la circulación, las células tumorales son vulnerables a la destrucción por una serie de mecanismos, como la tensión mecánica por cizallamiento, la apoptosis estimulada por la p érdida de la adhesión (denominada anoikis), y las defensas de la inmunidad innata y adaptativa. Los detalles de la inmunidad tumoral se exponen más adelante. Dentro de la circulación, las células tumorales suelen agregarse en cúmulos, hecho favorecido por las adhesiones homotipicas entre las células tumorales y la adhesión heterotipica entre las células tumorales y las células de la sangre, en particular las plaquetas. La formación de agregados de plaquetas y tumor facilita la supervivencia e implantabilidad de las células tumorales. Ademas, las células tumorales se pueden unir y activar los factores de la coagulación, favoreciendo los embolos.
El lugar por donde las células tumorales circulantes abandonan los capilares para formar depósitos secundarios depende de la localización anatómica y del drenaje vascular del tumor primario y del tropismo de ese tumor concreto por los tejidos específicos. La mayoría de las metastasias suceden en el primer lecho capilar disponible para el tumor. Sim embargo, de acuerdo con muchas observaciones, las vías naturales de drenaje no explican
toda la distribución de las metastasias. Este tropismo organico podría depender de estos mecanismos: -
Las células tumorales cuentan con moléculas de adhesión, cuyos ligandos son expresados de manera preferente sobre las células endoteliales del órgano diana.
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Las quimiocinas cumplen una función esencial, determinando los tejidos destinatarios de la metástasis. Asi, algunas células del cáncer de mama expresan los receptores CXCR4 y CCR7 de las quimiocinas
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En ocasiones, el tejido diana puede resultar un medio poco permisivo, un terreno pocos favorables dichos de otra manera, para el crecimiento de las siembras tumorales.
Las células del cáncer de mama secretan una proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHRP), que estimula a los osteoclastos a sintetizar el ligando RANK (RANKL). El RANKL activa después los osteoclastos, que degradan la matriz ósea y liberan factores de crecimiento incluidos dentro de ellas, como IGF y TGF-B. Cuando se comprendan mejor los mecanismos moleculares de las metástasis, mejorara mucho la capacidad de actuación terapéutica selectiva.
Genética molecular de las metástasis -
El modelo de evolución clonal propone que, conforme se acumulan mutaciones en las células cancerosas genéticamente inestables y el tumor se va tornando heterogéneo, un subgrupo poco habitual de subclones de las células tumorales adquiere el patrón de expresión génica que permite todos los pasos necesarios para la metastasis.
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Un subgrupo de canceres de mama tiene una impronta de expresión génica metastasica similar a la detectada en las metastasis, pero sin ningún signo clínico de metastasis. Se ha formulado la hipótesis de que la mayoría, si no todas las células, de estos tumores con una impronta metastasica manifiestan una predilección por la propagación metastasica en las primeras etapas de la carcinogenia.
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Una tercera idea que combina las dos anteriores presupone que la impronta metastasica resulta necesaria, mas no suficiente, para las metastasis, y que para que estas ocurran se precisan mutaciones adicionales.
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Por último, hay indicios de que la capacidad de metastatizar no solo depende de propiedades intrínsecas a las células cancerosas, sino también de las características del microentorno, como los componentes del estroma, la presencia de células inmunitarias infiltrantes y la angiogenia.
Entre los oncogenes metastasicos aspirantes se encuentran SNAIL y TWIST, que codifican factores de transcripción, cuya función primordial es fomentar la transición desde el epitelio hacia el mesénquima (TEM). En esta transición, las células carcinomatosas regulan a la baja ciertos marcadores epiteliales y regulan al alza algunos marcadores mesenquimatosos. Se cree que estos cambios favorecen la aparición de un fenotipo promigratorio, esencial para las metastasis. Al parecer, la perdida de expresión de la cadherina E es un acontecimiento fundamental para la transición del epitelio al mesénquima, y SNAIL y TWIST son represores transcripcionales que infrarregulan la expresión de la cadherina E. La transición del epitelio al mesénquima se ha documentado, sobre todo, en canceres de mama, todavía se desconoce si se trata de un fenómeno general de otros tumores sólidos.
Evasión de las defensas del anfitrión Paul Ehrlich concibió, por primera vez, la idea de que las células tumorales fueran reconocidas como extrañas y eliminadas por el sistema inmunitario. Posteriormente, Lewis Thomas y Macfarlane Burnet formalizaron este concepto, acuñando el término vigilancia inmunitaria, según el cual una
función normal del sistema inmunitario consiste en examinar en todo momento el organismo por si aparecen células malignas para luego destruirlas. Esta idea se ha corroborado por numerosas observaciones, como la presencia de infiltrados linfociticos alrededor de los tumores y las alteraciones reactivas en los ganglios linfáticos que drenan los focos cancerosos; los resultados empíricos, en su mayoría con tumores trasplantados; la mayor incidencia de ciertos canceres entre las personas y los ratones con inmunodeficiencia; la demostración directa de la presencia de linfocitos T específicos del tumor y anticuerpos en los pacientes oncologicos; y de forma más reciente y directa, la respuesta de los canceres avanzados a preparados que actúan estimulando las respuestas latentes de los linfocitos T del anfitrión. Suponiendo que el sistema inmunitario fuera capaz de reconocer y eliminar los canceres incipientes, hay que pensar que los tumores que se expanden deben estar compuestos por células que resultan invisibles al sistema inmunitario del anfitrión o que liberan factores que suprimen activamente la inmunidad de este. El termino inmunoedicion del cáncer se ha empleado para describir la capacidad del sistema inmunitario para configurar y moldear las propiedades inmunogenas de las células tumorales, de f orma que, al final, se produce una selección darwiniana de los subclones más dotados para evitar la eliminación inmunitaria. A favor de esta idea se ha descubierto, en los últimos años, que los tumores producen una serie de factores que fomentan la
inmunotolerancia
y
la
inmunodepresión,
y
que
los
preparados
neutralizantes de estos factores pueden hacer que el tumor revierta, incluso si el enfermo sufre un cáncer avanzado.
ANTÍGENOS TUMORALES.
Antígenos específicos de tumores y Antígenos asociados a tumores. (Primera clasificación) Los linfocitos T citotóxicos son el primer mecanismo de defensa inmunitaria contra tumores.
Proteínas de genes mutados.
Que son proteínas nunca antes vistas por el sistema inmune y por tanto son reconocidas por él. Estas son sintetizadas en el citoplasma y pueden entrar en la vida de procesamiento de antígenos del CPH1 y ser reconocidas por el T-CD8+, o ser presentadas por fagocitos a T-CD4.
Sobreexpresión o expresión aberrante de células tumorales. Por ejemplo la tirosinasa, que se produce en tan baja cantidad y en tan pocas células que solo es reconocida como antígeno cuando hay sobreexpresión. Otros son los antígenos testiculares del cáncer.
Antígenos tumorales producidos por virus oncogenos.
Productos de genes mutados. Que son proteínas nunca anteslos Los más potentes son los producidos por virus ADN latentes, como el VPH y VENB.
Antígenos oncofetales. Se expresan en niveles altos en células cancerosas y fetales pero no en tejidos adultos, (salvo en ciertas enfermedades inflamatorias). Los más característicos son el CEA (antígeno carcinoembrionario) y AFP (alfafetoproteína).
Glucolipidos y glucoproteínas de superficie celular alterados. Ya sea que están mutados o se expresan en mayor cantidad de lo normal, incluyen gangliosidos (como GM2, GD2 y GD3), musina y antígenos de grupo sanguíneo.
Antígenos de diferenciación específicos del tipo celular. No inducen respuesta del anfitrión por ser normales en el cuerpo, pero su sobreexpresión tiene carácter diagnóstico para saber el origen del tumor y en inmunoterapia. La CD20 por ejemplo es marcador de linfomas derivados de células B.
MECANISMOS EFECTORES ANTITUMORALES:
Linfocitos T citotóxicos. Los T-CD8+ protegen de neoplasias asociadas a virus.
Células NK. Primera línea de defensa después de ser activadas por IL-2 e IL-5.
Macrófagos. Las dos anteriores secretan interferón gamma que activa a los macrófagos, estos pueden destruir células tumorales produciendo FNT o especies reactivas de O2.
Anticuerpos. La administración de anticuerpos monoclonales contra células tumorales puede ser eficaz terapéuticamente.
VIGILANCIA Y EVACION INMUNITARIA:
Sobrecrecimiento negativo de variantes antígeno-negativas. Porque pueden eliminarse subclones muy inmunogenicos.
Pérdida o reducción de moléculas del CPH.
Falta de coestimulación. Por ejemplo no síntesis de CD80, necesaria para la estimulación de los LT.
Inmunosupresión. Por ejemplo por la elevada expresión de TGF-β en ciertos tumores.
Enmascaramiento del antígeno. Que puede estar cubierto por glucocalix como mucopolisacaridos que contienen ácido sialico.
Apoptosis de células T citotóxicas. Por la expresión de L-FAS.
Paradójicamente el sistema inmune activado puede producir factores de crecimiento que conllevan al crecimiento tumoral. Puede producirse MMP que refuerzan la invasión tumoral.
ASAPECTOS CLINICOS DE LAS NEOPLASIAS. Efectos locales y hormonales. La ubicación del tumor puede causar daño por compresión, obstrucción, destrucción del tejido, afección endocrina por daño de las glándulas, entre otros.
Caquexia cancerosa. Que implica perdida de grasa, masa magra, anemia, anorexia y debilidad profunda. Esto se debe a que el metabolismo basal esta aumentado en la persona y no a la demanda nutricional del tumor. Probablemente la caquexia está asociada la acción de citosinas (como FNT que moviliza las grasas desde los depósitos y suprime el apetito) producidas por el tumor y el anfitrión.
Síndromes paraneoplásicos. Síntomas en pacientes cancerosos sin asociación aparente (regional o bioquímica) con el tumor. Estos son importantes de reconocer por:
Puede ser la manifestación más precoz
Puede suponer un problema clínico significativo en pacientes afectados.
Puede imitar una enfermedad metasasica
Las endocrinopatías (por producción hormonal ectópica). Son muy frecuentes entre las paraneoplasias, la más frecuente de estas es el síndrome de Cushing, secundario a cáncer del pulmón macrocítico que conlleva aumento de corticotropina o péptidos similares. Otro es la hipercalcemia relacionada con osteolisis causada por cáncer (como mama, pulmón, riñón y
ovario; carcinoma broncogeno de células escamosas) o con producción de sustancias tumorales calcemicas por neoplasias extraoseas. En la hipercalcemia se involucra la proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHRP). Otros son síndromes paraneoplasicos neuromiopaticos (neuropatías periféricas, degeneración cerebelosa cortical, polimiopatia similar a polimiositis y un síndrome miasterico similar a miastenia gravis); se cree que se trata de anticuerpos que reaccionan contra células tumorales y que generan reacción cruzada con las neuronas. La acantosis nigricans (placa gris-negruzcas de hiperqueratosis verrugosa en la piel). Osteoartropia hipertrófica en 1-10% de personas con carcinomas broncogenos que implican formación de hueso nuevo periostico en extremos distales de huesos largos, artritis de las articulaciones adyacentes y dedos en palillo de tambor. Manifestaciones vasculares y hematógenas como la tromboflebitis migratoria (síndrome de trousseau) asociado al carcinoma de páncreas y pulmón; coagulación intravascular diseminada asociada con la leucemia promielocitica aguda y el adenocarcinoma prostático. Endocarditis trombotica no bacteriana.
Gradación y estadificación de los tumores. La gradación de un cáncer se basa en el grado de diferenciación de las células tumorales y, en algunos canceres, en el número de mitosis o características arquitecturales y en esencia se refiere a la semejanza o no semejanza de la célula tumoral con su homologa normal. Es frecuente caracterizar las neoplasias en términos descriptivos (ej. Adenocarcinoma de estómago secretor de musina bien diferenciado). La estadificación de los canceres se basa en el tamaño de la lesión primaria, su amplitud de diseminación a los ganglios linfáticos regionales y la presencia o ausencia de metástasis sanguíneas. El sistema TNM (tumor, nodo y metástasis) es la empleada actualmente. El tamaño de la lesión primaria va de T1 a T4, T0 indica una lesión in situ; no indica ausencia de lesión ganglionar y llega hasta N3; M0 indica ausencia de metástasis a distancia y va hasta M2.
DIAGNOSTICO DE LABORATORIO DEL CANCER. Métodos histológicos y citológicos.
Por medio de:
resección o biopsia
Punción aspiración con aguja
Frotis citológicos
Inmunohistoquimica. Por medio de anticuerpos específicos. Algunos ejemplos son:
Clasificación de los tumores malignos indiferenciados. Por medio de anticuerpos específicos de filamentos intermedios ya que las células tumorales a menudo conservan los mismos filamentos intermedios que las células de las que proviene. Así se diferencian con precisión neoplasias similares. Citoqueratinas identificadas por este método implican un origen epitelial, mientras que la desmina apunta a un origen muscular.
Determinación del lugar de origen de las metástasis. Por marcadores contenidos en la metástasis que indican el lugar de origen del tumor. Ej. El antígeno prostático específico (PSA) en carcinoma de próstata y la tiroglobulina en tiroides.
Detección de moléculas que tienen importancia pronostica o terapéutica. Como los receptores de hormonas en ciertos carcinomas.
Citometria de flujo. Hace análisis individual de cada célula y muestra por ejemplo sus antígenos de membrana y contenido de ADN en las células tumorales. También es útil con células tumorales de origen en linfocitos T y B.
DIAGNÓSTICO MOLECULAR.
Diagnóstico de neoplasias malignas.
Distingue las policlonales (benignas) de las monoclonales (malignas). La PCR identifica molecularmente los tipos de genes en una célula y descubre si hay amplificación por ejemplo de determinados receptores. El cariotipado espectral es capaz de identificar cromosomas marcadores que son los no identificados y que se presentan en varios tumores malignos hematopoyéticos. Se usa FISH para identificar diversas translocaciones, además se emplea la hibridación genómica comparativa (micromatriz) que permite el análisis de ganancias y pérdidas cromosómicas en las células tumorales.
Pronostico de las neoplasias malignas. La amplificación de N-MYC y la delección de 1p son mala señal para los pacientes con neuroblastoma; la amplificación de HER-2/NEU implica que la implementación de anticuerpos contra el receptor ERBB2 puede ser eficaz.
Detección de enfermedad residual mínima. Después del tratamiento, las células residuales pueden ser descubiertas por PCR, lo que alerta de una posible recidiva.
Diagnóstico de la predisposición hereditaria al cáncer. Ya que con ello se prepara un tratamiento adecuado o incluso cirugía profiláctica.
Perfiles moleculares del tumor. El método más frecuente para el análisis a gran escala de la expresión génica en uso hoy se basa en la tecnología de micromatriz de ADN. Un problema fundamental en el análisis de la expresión génica en los tumores es la heterogeneidad del tejido, que además puede incluir células estromales normales e inflamatorias. Para superar este problema se emplea la microdisección mediante captura de láser.
Marcadores tumorales.
