Fisiología de las células excitables Jorge Sanhueza S. Escuela de Medicina Universidad Mayor, Temuco
1. Introducción Las células excitables engloban el grupo celular con propiedades eléctricas complejas que permiten realizar procesos que involucran desde la contracción muscular, hasta el aprendizaje. Estas células son capaces de recibir y generar una respuesta eléctrica. Dentro de estos grupos celulares se pueden mencionar las neuronas y las células musculares (lisas, esqueléticas y cardiacas). Si bien estas células no son intrínsecamente buenos conductores de la electricidad, han desarrollado mecanismos elaborados para generar señales eléctricas basadas sobre el flujo de iones a través de sus membranas plasmáticas. Por lo habitual, en un estado basal poseen un diferencial de potencial con el líquido extracelular y el principal agente que otorga resistencia a este circuito es la membrana plasmática. La diferencia de potencial en reposo varía según los diferentes tipos celulares, pero su principio es básicamente el mismo, la membrana plasmática otorga resistencia a tres condiciones generales:
Distinta permeabilidad de la membrana para la difusión de iones: un ejemplo de ellos es que +
+
la membrana plasmática es impermeable al Na , pero si posee canales de K que permiten que +
este se mueva sin dificultad a través de ella (canales de K sin compuerta), esta propiedad de la membrana de mantener el flujo de iones de forma diferencial ayuda a la mantención del +
potencial de reposo de la membrana, manteniendo una concentración de K relativamente +
elevada en el interior de la célula y una concentración de Na mayor en la superficie externa o +
medio extracelular. El movimiento de K es fundamental en la mantención del diferencial de voltaje y es quizá el principal determinante de esta diferencia, para el funcionamiento de estas +
células es muy importante que el K se mantenga mayormente concentrado dentro de la célula que fuera de ella.
Aniones con carga negativa atrapados en la célula : muchos aniones negativos son macromoléculas sintetizados por la propia célula y son demasiado grandes para salir de ella a través de la membrana plasmática. Por tanto quedan atrapados en su interior y son atraídos a la superficie interna de la membrana por las cargas positivas acumulados inmediatamente por fuera de la célula. Un ejemplo claro de esto son las proteínas, polifosfatos orgánicos, ácidos nucleicos, etc. La mayoría de estos están cargados negativamente a un pH fisiológico.
Procesos de transporte iónico : un ejemplo claro de esto lo constituye la ATPasa de Na + K+ +
+
(bombea de forma activa tres iones de Na fuera de la célula e introduce dos iones de K al interior de la célula). Este transporte se realiza en contra del gradiente de concentración por +
tanto implica un gasto de energía en forma de ATP. El bombeo activo de Na fuera de la célula
se hace tan rápido como este ingresa a la célula . Este proceso puede ser alterado cuando se ve comprometido el nivel de O 2 celular o la producción de ATP generando un desbalance entre el medio interno y el externo o por inhibidores de la ATPasa. Otros agentes importantes en la mantención de esta diferencia de potencial en reposo lo constituyen los canales iónicos presentes en la superficie de la membrana (dependientes de ligando, dependientes de voltaje, sin compuerta, mecánicos, etc.)
LEC LIC
Figura 1: Composición química del liquido extracelular (LEC) y del liquido intracelular (LIC) (Guyton y Hall, 2006). El potencial eléctrico generado a través de la membrana en equilibrio electroquímico denominado potencial de equilibrio, se puede predecir mediante una fórmula sencilla denominada ecuación de Nerst que se expresa como la fuerza de atracción eléctrica (EMF):
EMF= ±61 log [Concentración intracelular] / [Concentración extracelular] Cuando las membranas son permeables a varios iones el potencial de difusión que aparece depende de tres factores: 1. La polaridad de la carga eléctrica a cada ión. 2. La permeabilidad de la membrana a cada ión (P). 3. Las concentraciones de cada ión (C) en el lado interno (i) y externo de la membrana (e).
Para calcular el potencial de difusión para varios iones a la vez se utiliza la ecuación de
Goldman o ecuación de Goldman‐Hodgkin‐Katz. Esta ecuación indica el potencial de difusión +
+
‐
en el interior de la membrana para tres iones monovalentes (Na , K y Cl ):
EMF (mV)= ‐ 61 log [CNa +i PNa + C K+i PK+ + C Cl‐e / C Na+e PNa + C K+e PK+ + C Cl‐i] La diferencia de potencial en reposo de la membrana es eléctricamente negativo medido en milivolts (mV) por tanto si aumentamos el flujo neto de iones positivos al interior el diferencial de voltaje disminuirá y esto se denomina despolarización . Por otro lado si aumentáramos el influjo de iones negativos hacia el interior de la célula o si saliera una cantidad mayor de iones positivos del interior de la célula, provocaríamos un aumento en el diferencial de potencial en reposo fenómeno que se conoce como, hiperpolarización. El movimiento de iones es acelerado en la membrana de las células excitables por la presencia de proteínas transportadoras y canales iónicos en la superficie de la membrana celular aquí se realizan múltiples y complejos procesos de flujo iónico en ambos sentidos principalmente por los mecanismos de difusión facilitada, en canales especializados a la respuesta de un ligando o dependientes de un cambio de voltaje, mientras que el retorno al estado basal principalmente ocurre por la acción de las ATPasa.
Figura 2: Mecanismos de transporte a través de la membrana transporte activo de ATPasa (izquierda) y difusión facilitada (derecha), para un mismo par de iones (Guyton y Hall, 2006).
2. Célula nerviosa Las señales eléctricas en el sistema nervioso son esenciales para a la comunicación de estímulos sensitivos y la elaboración de respuestas motoras. Para ello en el sistema nervioso existen células especializadas denominadas neuronas. Un estimulo periférico o central puede modificar la permeabilidad iónica. Las neuronas comunican señales gracias a modificaciones de su diferencial de reposo mediante la activación de canales iónicos en la membrana plasmática, tanto en la región sináptica (comunicación de señales) como en el cono axonal (propagación +
+
+2
‐
de señales). La permeabilidad de la membrana a iones positivos (Na , K , Ca C a ) y negativos (Cl ), puede ser acelerada por la presencia de carriers en la membrana que favorecen el influjo y salida de iones desde y hacia el interior, estos transportadores pueden ser estimulados o
inhibidos por diferentes moléculas o procesos biológicos (neurotransmisores, influjo iónico y cambios conformacionales).
1 3 2
4
Figura 3: Estructura de la neurona: soma (1), dendritas (2), axón (3), terminal presináptica (4) (Sanhueza y Matamoros, 2005). La célula neuronal, la neurona, es un tipo celular especializado en la conducción del impulso nervioso, su estructura está constituida por cuatro regiones claramente definidas: Dendritas: son pequeñas prolongaciones citoplasmáticas (brazos del soma) del soma neuronal,
son las encargadas de recibir y conducir el estimulo nervioso proveniente de otras neuronas, constituye una importante región de comunicación interneuronal. Cuerpo o soma: corresponde a la zona de mayor tamaño en la que se encuentra el núcleo
celular y las organelas citoplasmáticas encargadas del procesamiento de la información, la síntesis y empaquetamiento de neurotransmisores que serán transportados hacia la región axonal, posee un abundante retículo endoplásmico liso y rugoso además de numerosas mitocondrias y un prominente aparato de Golgi, en el destacan los corpúsculos de Nissl, que corresponden a regiones densas formadas por retículo endoplásmico que forman verdaderas manchas en el soma estos son importantes para distinguir células neuronales de las células de la glía y para el estudio de la citoarquitectura neuronal importante en la clasificación fisiológica de distintas regiones cerebrales y en la actualidad importante en procesos fisiopatológicos. Axón: es la prolongación más extensa del citoplasma celular, encargada de la propagación del
impulso nervioso hacia regiones distantes, red de microtúbulos, microfilamentos y neurofilamentos que permiten el transporte de neuropéptidos hacia la terminal presináptica, además es importante en la conducción del impulso nervioso, el origen del axón ocurre en una región próxima del cuerpo celular denominada axón Hillock. El movimiento de moléculas a través del axón se puede realizar mediante dos mecanismos de transporte: el transporte axonal rápido y el fluido axonal (transporte axonal lento). El fluido axonal es el más lento de los dos (1‐2 mm/día) resulta de las contracciones rítmicas del citoplasma neuronal, genera un movimiento unidireccional hacia la terminal presináptica en el están involucrados microfilamentos y túbulos. El transporte axonal rápido es un proceso más
elaborado más activo que el anterior (200‐400 mm/día), incluye transportes hacia la terminal presináptica y en sentido inverso en él están involucrados transportadores proteicos específicos y de la actividad de los microtúbulos, los iones de Ca+2 y la actina. Terminal presináptica: región de unión o contacto con otra neurona.
Un potencial de acción se dispara cuando la despolarización de la membrana es suficiente para llevar el potencial de reposo de la membrana al potencial de umbral o cuando se produce un estimulo suficiente. En la neurona es resultado de cambios en la permeabilidad de la +
+
membrana a los iones Na y K ; y es el resultado de la sumatoria en serie de potenciales postsinápticos excitatorios.
Figura 4: sistema de estimulación y captación de la señal en una neurona específica experimentalmente se realiza en nervios periféricos, pero este modelo tiene por objetivo medir el potencial de acción generado por el estímulo (Purves y col. 2004). Para comprender la gráfica del potencial de acción y los mecanismos
que hacen menos
negativa la membrana es necesario dividirla en tres etapas básicas, entonces podemos dividir el potencial de acción en tres etapas: 1. Despolarización. a.
Despolarización primaria.
b. Despolarización secundaria. 2. Repolarización. 3. Hiperpolarización.
Figura 4: Representación gráfica del potencial de acción y sus diferentes etapas, observe el potencial de umbral momento crítico en el desencadenamiento del potencial de umbral (Sanhueza y Matamoros, 2005). La despolarización corresponde a la etapa en que disminuye el diferencial de potencial y +
coincide a su vez con un aumento en la permeabilidad de la membrana al ion Na . La podemos dividir en dos etapas: despolarización primaria y secundaria.
Despolarización primaria: la unión de varios neurotransmisores a sus receptores, las vibraciones como ocurre en las células del oído o la transducción de un estimulo como ocurren +
en la piel, permite la apertura de muchos canales de Na , al estar mayormente concentrado fuera de la célula ingresa a ella por diferencia de concentración, llevando el potencial de reposo de la membrana al potencial de umbral. Si no se llega a este potencial no puede ocurrir el potencial de acción y llamaríamos a esto potencial postsináptico excitatorio.
Despolarización secundaria: la llegada del voltaje de la membrana al potencial de umbral +
desencadena la apertura de muchos canales de Na dependientes de voltaje, gatillando la ocurrencia del potencial de acción. Estos canales de Na
+
dependientes de voltaje son
particulares pues posterior a su estimulación se inactivan, esto ocurre gracias al cierre en forma desigual de las compuerta del segmento intracelular y las del segmento extracelular (ver figura). Además de la inactivación comienzan a abrirse tardíamente los canales de K
+
dependientes de voltaje produciendo una rápida salida de este ion desde el interior de la +
célula por diferencia de concentración. La salida de K desde el interior de la célula produce un aumento en el diferencial de potencial de membrana y el potencial de acción comienza su última etapa denominada repolarización . Luego del potencial de acción la permeabilidad del +
+
K esta aumentada existen canales de K sin compuerta que se encuentran normalmente en la +
célula pero además permanecen abiertos alguno canales de K dependientes de voltaje que poseen una lenta inactivación, lo que genera una hiperpolarización de la membrana posterior a la ocurrencia de un potencial de acción. Finalmente podemos definir el potencial de acción +
en la célula neuronal como continuos cambios de la permeabilidad celular a los iones de Na y +
K.
Puerta de activación
Puerta de inactivación
Potencial de acción (ms)
Figura 5: Canales de Na+ dependientes de voltaje y su estructura sus dos compuertas se muestran en relación al tiempo de apertura y el potencial de acción (Fox y col 2005). Durante gran parte del potencial de acción la célula se encuentra refractaria a una nueva estimulación. Esto quiere decir que independientemente de la intensidad de estimulación de la célula, es incapaz de disparar un segundo potencial de acción. Este estado se denomina
periodo refractario absoluto; y coincide con los estados de despolarización y gran parte de la +
repolarización, esta condición se debe a que se encuentran inactivados los canales de Na y son incapaces de generar un nuevo potencial de acción. En la parte final de la repolarización, la célula es capaz de generar un segundo potencial de acción pero se necesita un estimulo más potente que los normales, este periodo se conoce como periodo refractario relativo.
) P (
a n a r b m e m a l e d a v i t a l e r d a d i l i b a e m r e P
Tiempo en ms
Figura 6: permeabilidad relativa de la membrana a los iones de Na+ y K+ durante el tiempo en que ocurre el potencial de acción (Widmaier y col. 2003).
Periodo refractario absoluto:
Periodo refractario relativo:
Canales de
Canales de K abiertos e
+
Na+ inactivos
inactivándose
) V m ( a n a r b m e m e d l a i c n e t o P
Tiempo (ms)
Figura 7: periodo refractario absoluto y relativo en relación con el potencial de acción de una célula nerviosa (Fox y col. 2003).
4.1 Propagación de señales en las células neuronales. Un mecanismo fundamental en la comunicación de señales es su propagación en las neuronas el segmento especializado en su propagación es el axón. El axón es una prolongación especializada del soma compuesta fundamentalmente por microfilamentos y neurofilamentos +
esta región es rica en canales de Na dependientes de voltaje y puede estar recubierta por vaina de mielina en las células mielinizadas. En el sistema nervioso periférico son las células de Schwann las encargadas de formar la vaina de mielina o neurilema, mientras en el sistema nervioso central lo realizan los oligodendrocitos. Las células que poseen vaina de mielina presentan una mayor velocidad de conducción que aquellas que no la poseen y es mayor mientras más especializada es esta membrana (grosor de la vaina de mielina). Tres factores influyen directamente en la velocidad de conducción de un impulso nervioso: 1. Diámetro de la neurona. 2. Espesor de la capa mielínica. 3. Temperatura. A mayor diámetro, espesor o temperatura mayor es la velocidad de conducción, por esta propiedad modificable de las células nerviosas las células neuronales se pueden clasificar en fibras de conducción rápida y fibras de conducción lenta (ver más adelante en este texto).
Dirección del potencial de acción.
Nodo de Ranvier activo, sitio del
Nodo inactivo,
Sitio de propagación.
potencial de acción.
membrana en reposo.
Figura 7: Mecanismo de propagación de la señal en un axón mielinizado. Los segmentos del axón que quedan desprovistos de vaina de mielina se denominan nodos de Ranvier, +
en estos sectores se encuentran los canales de Na
dependientes de voltaje. Gracias a esta
especialización del axón se produce un mecanismo de conducción saltatoria del impulso nervioso, mecanismo diferente al proceso de conducción nerviosa en un axón no mielinizado, lo que produce una mayor lentitud en la conducción en este tipo de axón. Axón no mielinizado
Axón mielinizado
Figura 8: Mecanismo de conducción del impulso nervioso entre una célula malignizada y no mielinizada (Fox y col. 2004).
4. Células musculares El tejido muscular tiene un origen mesenquimático, está constituido por: células musculares (fibras musculares), capaces de generar movimientos al contraerse bajo estímulos adecuados y luego relajarse y por tejido conjuntivo estrechamente asociado a las células musculares y que ejerce un efecto modulador de su función. El tejido conectivo actúa como sistema de amarre y acopla la tracción de las células musculares para que puedan actuar en conjunto. Además, conduce los vasos sanguíneos y la inervación propia de las fibras musculares. En los vertebrados, se distinguen 3 tipos de músculo: 1. Esquelético, estriado o voluntario. 2. Cardiaco, estriado involuntario. 3. Liso, involuntario. Cada uno posee una funcionalidad y estructura diferente que permite diferentes procesos biológicos (contracción del músculo cardiaco, esquelético y peristaltismo) y homeostáticos (búsqueda de alimentos, presión arterial y deglución de los alimentos).
Múltiples núcleos
Fibra muscular es uelética
Núcleo
Célula muscular cardiaca
Núcleo
Célula muscular lisa
Figura 9: Diferencias morfológicas entre las células musculares (observe la tabla que sigue a este esquema) (Widmaier y col. 2003).
Músculo esquelético
Músculo cardiaco
Músculo liso
Estriado, actina y miosina organizadas en sarcomeras.
Estriado, actina y miosina organizadas
No estriado, más actina que miosina; la
en sarcomeras.
actina insertada en los cuerpos densos y membrana celular.
Gran desarrollo del retículo sarcoplásmico y túbulos transversos.
Moderado
sarcoplásmico y túbulos transversos.
sarcoplásmico, sin túbulos transversos.
Troponina como proteína de unión con +2 el Ca .
Troponina como proteína de unión con
Calmodulina, como proteína de unión
+2
El Ca se libera desde el retículo sarcoplásmico.
desarrollo
del
retículo
+2
Ca
+2
desarrollo
del
retículo
+2
el Ca . El
Pobre
con el Ca . proviene
desde
el
retículo
sarcoplásmico y el LEC.
El Ca
+2
proviene
desde
el
retículo
sarcoplásmico y el LEC. Además podría provenir desde las mitocondrias.
No puede contraerse sin estimulación nerviosa.
Puede nerviosa.
estimulación nerviosa.
Sin uniones comunicantes.
Uniones comunicantes presentes en los
Uniones
discos intercalares.
presentes.
contraerse
sin
estimulación
Mantiene el tono en ausencia de
comunicantes
generalmente
Tabla 1: Comparación entre el músculo cardiaco, esquelético y liso (Fox y col. 2003).
5.1 músculo esquelético Las fibras musculares esqueléticas se caracterizan por la presencia de estriaciones transversales periódicas. Esta estriación resulta de la existencia en su citoplasma de las
miofibrillas estructuras responsables de la contracción muscular. Las miofibrillas son estructuras cilíndricas largas (1 a 3 µm de diámetro) que corren paralelas al eje longitudinal de la célula, y están formados por miofilamentos finos (actina) y
miofilamentos gruesos (miosina), dispuestos en tal forma que inducen la apariencia de bandas claras y oscuras que se repiten a lo largo de cada miofibrilla, determinando la organización de los sarcómeros. Los sarcomeros son estructuras especializadas que corresponden a la citoarquitectura de la contracción muscular. La banda oscura se conoce como banda A (de anisótropa) mientras la clara como banda I (de isótropa). Cada banda I aparece bisectada por una línea transversal oscura denominada disco o
línea Z (de Zwichenscheibe= disco intermedio,). Al centro de la banda A hay una zona más clara que corresponde a la banda H (de Hell = claro) en cuyo centro está la línea M (de Mittellmembran= membrana media).
Fibra muscular Miofibrillas
Miofibrillas Banda I Banda A
Línea Z
Línea Z
Sarcómero Línea Z
Línea Z
Cabezas cruzadas
Filamentos gruesos de miosina
Filamentos finos de actina
Figura 9: Organización estructural de una fibra muscular (Fox y col. 2003). En el citoplasma que rodea a las miofibrillas se disponen tanto las mitocondrias como las cisternas del retículo sarcoplásmico a las cuales se asocian los túbulos T, en una organización precisa con respecto a los sarcómeros y repetidas a todo lo largo de las células musculares esqueléticas. Abertura de los túbulos T al LEC
Túbulos transversos (T)
Plasmalema
Retículo sarcoplásmico
Miofibrillas
Figura 10: Organización de los túbulos T, el LEC y el retículo sarcoplásmico (Widmaier y col. 2003).
Estrechamente asociadas a las fibras musculares esqueléticas se encuentran las células satélites, separadas del endomisio por la misma membrana basal que rodea a la fibra muscular. Ellas son células musculares indiferenciadas que juegan un rol importante en el crecimiento y reparación de los músculos. Se distinguen 3 tipos de fibras musculares esqueléticas: rojas, blancas e intermedias. Las fibras rojas (fibras de contracción lenta) , que abundan en los músculos rojos, son de diámetro pequeño y contienen gran cantidad de mioglobina y numerosas mitocondrias, que se disponen en filas entre las miofibrillas y en acúmulos por debajo del sarcolema. Los músculos rojos se contraen más lentamente, por lo que se ha asumido que la fibra roja es una fibra lenta. Utilizan la respiración celular para extraer la energía y es resistente a la fatiga.
Las fibras blancas (fibras de contracción rápida) , presentes en los músculos blancos, son de diámetro mayor debido a su capacidad de hipertrofiarse y a la capacidad de almacenar glicógeno, poseen menor cantidad de mioglobina y un número menor de mitocondrias que se disponen, de preferencia, entre las miofibrillas, a nivel de la banda I. En este tipo de fibras la línea Z es más delgada que en las fibras rojas. Utiliza la glicólisis para obtener la energía. Son menos resistentes a la fatiga debido a la acumulación de ácido láctico. Las fibras intermedias presentan características intermedias entre las otras 2 variedades de fibras, pero superficialmente se asemejan más a las fibras rojas y son más abundantes en los músculos rojos. Poseen un número de mitocondrias equivalente al de las fibras rojas, pero su línea Z es delgada como en las fibras blancas.
5.1.1 Unión neuromuscular (placa motora) La unión neuromuscular o placa motora es la zona de contacto entre la fibra nerviosa terminal y la membrana especializada de la fibra muscular. La motoneurona inferior constituye el nervio presináptico, esta tiene su soma neuronal en el SNC y se dirige hacia la célula muscular para impulsar su contracción. El botón presináptico está separado de la fibra muscular esquelética por la hendidura sináptica, que contiene líquido extracelular, y una lamina basal de fibras reticulares esponjosas.
Terminal nerviosa
Pliegues de la unión
Fibra muscular
Figura 11: Unión neuromuscular o placa motora (A.D.A.M. 2005).
La membrana postsináptica posee varias características especiales que facilitan la transmisión sináptica. Entre ellas se incluyen unas
Invaginaciones que aumentan su superficie
denominados pliegues de la unión , lugar donde se sitúan los receptores (nicotínicos) para el neurotransmisor (acetilcolina). Receptor nicotínico
Figura 12: receptor nicotínico de la membrana de las células musculares esqueléticas, este receptor se + comporta como una canal de Na dependiente de voltaje (Guyton y Hall, 2006). Las neuronas motoras para los movimientos finos la conforman, una motoneurona que inerva una o un grupo de fibras musculares (ej. Músculos del ojo). Para los movimientos gruesos una motoneurona puede inervar un gran número de fibras musculares (ej. Músculos posturales). El pool de motoneuronas, corresponde al grupo de motoneuronas que inerva el mismo músculo. La fuerza de la contracción está dada por el reclutamiento adicional de motoneuronas, mientras más motoneuronas son reclutadas mayor es la tensión generada en el músculo. Son dos los tipos de neuronas motoras: Las motoneuronas pequeñas: que inervan un pequeño número de fibras musculares, posee
bajos umbrales de excitación y por tanto disparo rápido, genera las fuerzas pequeñas. Las motoneuronas grandes: inervan un gran número de fibras musculares, posee altos
umbrales de excitación y por tanto su disparo es más lento, generan grandes fuerzas. El neurotransmisor que liberan estas terminales nerviosas es la acetilcolina y su receptor es del tipo nicotínico sintetizado en la terminal nerviosa a partir de acetil‐coA y colina esta es almacenada en vesículas en zonas específicas denominadas zonas activas, ricas en mitocondrias. En reposo, existe una liberación espontánea cuántica intermitente con una frecuencia de 1‐5/seg, correspondiente a exocitosis de vesículas, que depende de la concentración de calcio extracelular y de la temperatura, produciendo potenciales postsinápticos excitatorios (tono muscular).
La llegada de un potencial de acción a la terminal nerviosa va a producir la apertura de los canales de calcio sensibles al voltaje y el influjo de Ca
+2
hacia el interior de la célula,
generando un aumento de la concentración de este ion en la terminal nerviosa dando como resultado la liberación de elevadas cantidades de acetilcolina que en condiciones normales permite suficiente número de uniones con el receptor para producir la aparición del potencial
de placa motora. La cantidad de acetilcolina liberada va a depender fundamentalmente de las vesículas disponibles para liberación inmediata y de la concentración de Ca
+2
intracelular.
Los potenciales de placa motora generalmente son los suficientes para propagar el impulso nervioso a través de toda la o las fibras y dar lugar a la contracción. Algunas alteraciones fisiológicas se producen durante el ejercicio y otras del tipo patológicas se pueden generar en patologías de la unión neuromuscular como por ejemplo la miastenia gravis. La farmacología ha desarrollado fármacos que actúan en todos los niveles de la sinapsis neuromuscular, de ahí la importancia de su estudio y comprensión para una posterior aplicación clínica. En la célula muscular esquelética existen diferentes tipos de sensores, que informan al SNC acerca de cambios producidos a este nivel, se pueden distinguir al menos cuatro tipos de sensores musculares:
Huso muscular: grupo Ia y II de neuronas aferentes, se encuentran en paralelo con las fibras extrafusales. Detectan cambios estáticos y dinámicos en la longitud del músculo.
Órgano tendinoso de Golgi: grupo Ib de neuronas aferentes, son ordenados en serie con las fibras extrafusales. Ellos detectan la tensión del músculo.
Corpúsculo de Paccini: grupo II de neuronas aferentes, están distribuidos por todo el músculo y detectan vibraciones.
Terminales nerviosas libres: grupo III y IV de neuronas aferentes, detectan estímulos nocivos en la fibra muscular. Las fibras extrafusales, corresponden a la mayor parte del músculo, son inervadas por las neuronas motoras α, proveen la fuerza para la contracción muscular. Las fibras intrafusales, más pequeñas que las extrafusales, son inervadas por la motoneuronas γ, están encapsuladas en vaina y forman el huso muscular, corren paralelas
las fibras
extrafusales pero no a lo largo de todo el músculo. Son significativamente pequeñas con respecto a la fuerza muscular que pueden generar, cumplen un rol fundamentalmente de sensor de la tensión ejercida en el músculo. El huso muscular es el receptor responsable de enviar la señal en los reflejos osteotendinosos. Las motoneuronas α y γ coactuan para definir la coordinación de la contractilidad muscular. La unidad estructural y funcional de las células musculares estriadas es el sarcómero, elemento que se repite a lo largo de las miofibrillas. El análisis de la estructura y composición molecular del sarcómero, permite entender el mecanismo de contracción de las fibras musculares estriadas, basado en el deslizamiento de los miofilamentos gruesos sobre los
miofilamentos finos.
Relajación
Contracción
Figura 13: Mecanismo de contracción y relajación muscular mediante la teoría del deslizamiento de filamentos (Guyton y Hall, 2006). Los filamentos gruesos (de 15 nm de ancho y 1.6 µm de largo) están formados principalmente por miosina y se localizan a lo largo de la banda A. Los filamentos finos (de 8 nm de ancho y 1.0 µm de largo) corresponden a microfilamentos de actina. Estos anclan en la línea Z, luego cursan a lo largo de la banda I y penetran la banda A, donde corren paralelos a los filamentos gruesos, terminando a nivel de la banda H que contiene sólo filamentos gruesos. En la banda A se observan puentes que se extienden desde los filamentos gruesos hacia los filamentos finos y que corresponden a las cabezas de las moléculas de miosina. A nivel de la línea M cada filamento grueso se asocia a 6 filamentos gruesos adyacentes, a través de puentes proteicos dispuestos radialmente. La miosina, corresponde a un polipéptido de seis cadenas, corresponde a una parte de de cadenas pesadas y dos partes de cadenas livianas. La molécula de miosina posee dos cabezas unidas a un tallo, la cabeza de miosina interactúan con la actina en el proceso de contracción muscular. Cabeza Cola
Cadenas pesadas Cadenas livianas
Figura 14: Estructura de la molécula de miosina (Guyton y Hall, 2006). Los filamentos finos están formados por actina, tropomiosina y troponinas, proteínas que se relacionan directamente con el proceso de acortamiento del sarcómero. Los microfilamentos de actina están constituídos por 2 hebras proteicas, que se enrollan para formar una
estructura helicoidal doble. Cada hebra corresponde a un polímero de moléculas asimétricas de G actina, lo que otorga a los microfilamentos de actina una polaridad definida.
Complejo de troponina
Tropomiosina
G‐actinina
Figura 15: Estructura de la actina y el complejo troponina‐tropomiosina (Fox y col. 2003). La tropomiosina es una molécula con forma de bastón, de alrededor de 40 nm de longitud, que corresponde a un dímero de 2 cadenas‐hélice idénticas, que se enrollan una respecto de la otra para formar filamentos que corren a lo largo de ambos bordes del microfilamento de actina. La troponina es un complejo de 3 subunidades que se dispone en forma discontinua a lo largo del microfilamento. El complejo está formado por TnT, que se une fuertemente a la tropomiosina, TnC que une iones calcio y TnI que se une a actina. En los filamentos finos, cada molécula de tropomiosina recorre 7 moléculas de G‐actina y tiene un complejo de troponina unido a su superficie. Los filamentos finos de sarcómeros vecinos anclan en la línea Z a través de las proteínas a‐
actinina y Cap Z, que se unen selectivamente al extremo (+) de los filamentos de actina. La actina posee sitios de unión para la miosina que están cubiertos por el complejo troponina‐
tropomiosina y que al unirse con el Ca +2 en el proceso de contracción muscular, despeja los sitios permitiendo la unión de la actina y la miosina que generan el proceso de contracción muscular. La llegada del potencial de acción, hasta la terminal presináptica de los nervios motores, produce la apertura de los canales de Ca
+2
sensibles al voltaje, permitiendo la liberación de
grandes cantidades de acetilcolina hacia la hendidura sináptica, hasta aquí la etapa es similar a lo que ocurre en cualquier sinapsis química del sistema nervioso. La unión de la acetilcolina con su receptor nicotínico permite el influjo de Na+ hacia el interior de la célula. La generación del potencial de la placa motora genera la despolarización de la célula muscular la propagación de este potencial se realiza a través de los túbulos T hacia todo el sarcolema, la intima relación existente entre los túbulos T y el retículo sarcoplásmico, conocida como
cisternas terminales , permite que este potencial de acción propagado genere la liberación de las reservas de Ca
+2
abundantes en el retículo sarcoplásmico hacia el citoplasma de la célula
muscular (sarcoplasma). Este mecanismo es generado por una canal dependiente de voltaje denominado canal de dihidropiridina (DHP) que están estrechamente relacionados con los canales de rianodina presentes en el retículo sarcoplásmico. El cambio conformacional de los canales de DHP favorece la apertura de los canales de rianodina. La liberación del Ca
+2
por parte del retículo sarcoplásmico, permite la unión de este a su sitio
de unión en la troponina, esta unión permite la liberación del sitio de unión de la miosina por parte del complejo troponina‐tropomiosina.
eceptor nicotínico.
anal de dihidropiridina
anal de Na+ dependiente
anal de rianodina
e voltaje.
Figura 16: Estructura básica que sustenta el mecanismo de contracción muscular, se puede observar la estructura de la triada fundamental en el proceso de propagación y perpetuación del potencial de acción (Fox y col. 2003). La cabeza de miosina posee una molécula de ATP desfosforilada en forma de ADP pero retiene el fósforo inorgánico, cuya energía es aprovechada para flectar el tallo de la molécula de miosina y favorecer la unión de esta a su sitio específico en la molécula de actina, una vez unido se produce la flexión del cuello de la molécula de miosina deslizándola sobre la molécula de actina, gracias a la energía aportada por el fósforo inorgánico el cual es liberado junto al ADP.
+2
Figura 17: Mecanismo molecular de la contracción muscular; unión del Ca a la troponina, elongación del tallo de la miosina y acoplamiento a la actina, elongación de la cabeza de miosina (Fox y col. 2003). La unión de la actina y la miosina y la flexión del cuello de la miosina, permite el acortamiento de la banda I en todos los sarcómeros de la fibra muscular esquelética produciéndose la contracción muscular. El desacoplamiento de esta unión solo se produce si una molécula de ATP se une y desfosforila en la cabeza de la molécula de miosina. Este paso está relacionado con el rigor mortis. +2
El Ca sarcoplásmico es reabsorbido por el retículo endoplásmico liso mediante una bomba de +2
Ca que se ubica en la membrana del retículo.
6. Anexos: Cuadros comparativos
Músculo liso
Músculo esquelético
+2
+2
↑ [Ca ]i
Ca
+2
se une a calmodulina en el citoplasma
El complejo Ca
+2
‐ calmodulina se une a la
quinasa de cadena liviana de miosina
↑ [Ca ]i
Ca
+2
se une a troponina en los miofilamentos finos
Cambio conformacional en la troponina mueve la tropomiosina y desacopla el sitio de unión de la miosina
La MLCK utiliza ATP para fosforilar las cabezas de miosina
La cabeza de miosina se une con la actina
La cabeza fosforilada de miosina se une con la actina El entrecruzamiento de las cabezas de miosina y la actina produce el acortamiento y la tensión El entrecruzamiento de las cabezas de miosina y la actina produce el acortamiento y la tensión
Anexo 1: cuadro comparativo de los mecanismos de contracción del músculo esquelético y liso.
Característica
Músculo esquelético
Musculo liso unitario
Musculo liso multiunitario
Musculo cardiaco
Filamentos finos y gruesos
Si
Si
Si
Si
Sarcómero
Si
No
No
Si
Túbulos transversos
Si
No
No
Si
Retículo sarcoplásmico
++++
+
+
++
Uniones comunicantes
No
Si
Pocas
Si
Fuente de Ca +2
Retículo sarcoplásmico
RS y extracelular
RS y extracelular
RS y extracelular
Troponina
Miosina
Miosina
Troponina
Velocidad de contracción
Rápida‐lenta
Muy lenta
Muy lenta
Lenta
Potenciales de acción espontáneos producidos por marcapasos
No
Si
No
Si
Tono (mantención de tensión en bajos niveles sin estimulación)
No
Si
No
No
Efecto de estimulación nerviosa
Excitación
Excitación o inhibición
Excitación o inhibición
Excitación o inhibición
Efecto hormonal
No
Si
Si
Si
sitio de acción del Ca
+2
Anexo 2: cuadro comparativo de las principales propiedades de los tipos de fibras musculares (Widmaier y col. 2003).
6.0 Bibliografía •
Berne, M.; Levy, M. (2004). Fisiología. Elsevier España S. A.
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Costanzo, L. (2003). Physiology; Board Review Series. Tercera edición. Lippincott Williams & Wilkins. USA.
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Guyton, A.; Hall, J. (2001). Tratado de Fisiología Médica. Décima Edición, Mc Graw‐Hill Interamericana de España.
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Widmaier, E.; Raff, H.; Strang, K. (2004) Vanders et al’s: Human Physiology: The th
Mechanisms of Body Function, 9 ed., The McGraw−Hill Companies.
Guía de autoevaluación 1. Defina el concepto de excitabilidad. _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ 2. Explique cada uno de los factores que condicionan el potencial de reposo en la membrana. _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ 4. ¿Por qué el potencial de reposo se expresa como un diferencial? _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ 5. Explique qué significa canal dependiente de voltaje y dependiente de ligando. _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ 6. ¿Quién otorga resistencia en el circuito celular? Explique la propiedad de esta que aumenta o disminuye la resistencia. _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________
7. indique que ocurre en las siguientes situaciones con el diferencial de potencial de reposo de la membrana: aumenta (↑) o disminuye (↓).
Flujo iónico
Diferencial de potencial de reposo
Na+ Ca+2 K+ Cl‐ Aminoácidos Mg+2
8. Defina corriente iónica e indique la unidad de media a nivel celular. _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________ 9. Defina voltaje e indique la unidad de medida a nivel celular. _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ 10. Marque con una cruz (X) el proceso eléctrico que ocurre en las siguientes situaciones.
Apertura de canal iónico de: Na+ Cl‐ K+ Ca+2
Despolarización
Repolarización
11. Mencione tres factores que modifiquen la velocidad de conducción del impulso nervioso y explíquelos. _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________ 9. Mencione dos funciones no eléctricas de la vaina de mielina. _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________ 10. Dibuje una neurona y reconozca zonas de recepción de señales, procesamiento, conducción de señales y comunicación de señales.
11. Mencione los tipos de fibras musculares esqueléticas indicando sus principales características. _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________
12. Realice una descripción de los componentes y organización del músculo esquelético. _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________ 13. Mencione el neurotransmisor y el receptor involucrado en el mecanismo de contracción muscular. _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ 14. Describa la regulación y el control de la actividad muscular y tipos de conducción. _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________ 15. Mencione las fuentes de energía para la actividad muscular. _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________ 16. Realice una tabla especificando las etapas de la contracción muscular y los participantes de ellas.
17. Realice un paralelo de las diferencias del músculo esquelético con el músculo cardíaco y liso mencione al menos 8 diferencias. _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ 18. Mencione las características del receptor nicotínico. _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________ 19. ¿Cómo se almacena la energía en el organismo y su relación con la actividad física muscular? _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________ 20. ¿Qué entiende por adaptación muscular y cómo se logra? Explique la biomecánica de la locomoción. _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________ 21. ¿Qué corriente iónica es la principal responsable del potencial de reposo? _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________ 22. Explique el rol del Ca+2 en los procesos de contracción muscular.
_____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________
Aplicaciones clínicas Caso 1: Alberto un niño de 10 años tiene ataques esporádicos de la parálisis de músculo. El paciente tiene cuatro hermanos, todo ellos han sufrido síntomas similares. Inicialmente estos ataques son caracterizados por el dolor asociado con contracciones de los músculos afectados. Más tarde los músculos afectados pueden sufrir espasticidad o flacidez. Análisis sanguíneos durante los episodios indican que el paciente reduce su nivel de K+ intracelular hasta los 120 meq/lt, la actividad basal de la ATPasa Na+K+ permanece normal, estudios urinarios muestran un aumento en la eliminación de K+ urinario y la electromiografía indica un correcto funcionamiento de la unión neuromuscular. Análisis con microelectrodos muestran una disminución en el potencial de reposo de la membrana en la célula muscular.
1. Cómo explicaría según sus conocimientos acerca del potencial de reposo de la membrana lo que ocurre en este paciente, fundamente su respuesta. 2. Cual seria a su parecer una posibilidad de disminuir estas complicaciones en el paciente. 3. Mencione los tres factores que condicionan el potencial de reposo de la membrana e indique cuál de ellos estaría afectado en este paciente. 4. Investigue el nombre de esta patología y su origen.
Caso 3: Una mujer de 48 años, fumadora de 30 cigarrillos al día, sin otros antecedentes patológicos de interés, ni alergias conocidas. Refiere que el proceso comenzó con sensación de debilidad generalizada, astenia y síntomas subjetivos de desinterés y anhedonia. Estos síntomas aumentan con el transcurso del día, atribuyéndolo la propia paciente a un exceso de trabajo y estrés emocional. Durante semanas la debilidad progresa hasta el punto de hacerle sentarse tras subir las escaleras de una sola planta de su casa. Dos meses después del inicio de la sintomatología, la paciente consulta por visión borrosa que aumenta con la luminosidad y el esfuerzo, mejorando con el reposo nocturno. Pocos días después de notar estas alteraciones visuales se añade claudicación mandibular con la masticación y dificultad para la elevación de brazos. No presenta síntomas de afectación respiratoria, digestiva ni urinaria. Tampoco refiere pérdida de peso reciente. A la exploración física el estado general es bueno. Piel y faneras normales, no presenta bocio, la temperatura es de 36,5ºC y la TA de 120/80. Sin hallazgos en la auscultación cardiopulmonar y la palpación abdominal. Se descubre leve ptosis bilateral que aumenta con los tests de fatiga (elevación de la mirada a un punto fijo, parpadeo repetido), signo de párpado caído positivo y diplopia. El resto de pares craneales es normal. Presenta además disminución de fuerza en cintura escapular y pelviana simétrica que también se objetiva por fatiga a los pocos segundos de mantener brazos o piernas en elevación. Reflejos y sensibilidad son normales. Ante la sospecha de miopatía y para descartar posible patología maligna intracraneal expansiva, se deriva vía urgente al hospital de referencia. Se realiza estudio complementario. Hemograma, VSG y coagulación son normales, así como el ECG. Presenta Ac. Anti‐FML y Ac. Anti‐FME positivos. El resto de estudio inmunológico (ANA, anti‐LKM, anti‐mitoc, anti‐tiroideos, crioglobulinas, FR, IEF), hormonal (T4, THS), marcadores tumorales (CEA, AFP, B2HCG), bioquímica (B12, batería básica, orina), serologías (HIV, HCV, HBV, M AT, EBV, HSV, HZV, CMV, toxoplasma, micoplasma) es normal o negativo. Las pruebas funcionales respiratorias revelan unpatrón levemente obstructivo (FVC 81%, FEV1 77%, PIM 97, PEM 104). En la Rx de tórax se observa una masa en mediastino anterior de 7 cm que se confirma con TAC. El estudio neurofisiológico es compatible con alteración de la unión neuromuscular. Se realiza una prueba de respuesta terapéutica con piridostigmina oral (MESTINOM) con el resultado de mejoría clínica muy significativa. Con el diagnóstico de MG comienza tratamiento con anticolinesterásico, corticoide y la masa mediastínica se extirpa. El diagnóstico anatomopatológico es de timoma de predominio linfocítico con hiperplasia tímica asociada. Dos años después del diagnóstico, la paciente continúa con corticoterapia a dosis descendentes y anticolinesterásicos a demanda estando asintomática la mayoría del tiempo.
1. Mencione y grafique la unión neuromuscular, mencionando cada uno de sus participantes. 2. ¿Qué pruebas diagnósticas se podrían realizar para esta enfermedad?
