Cuestionario N° 12 Hormonas sexuales 1. ¿Cuál es el origen químico y metabolismo posterior para la síntesis de hormonas sexuales masculinas y femeninas? Los andrógenos son esteroides derivados del ciclopentanoperhidrofenantreno. La testosterona, un esteroide de 19 átomos de C es sintetizada a partir del colesterol e n las células de Leydig de los testículos, la corteza suprarrenal y en las células tecales del ovario. Varios derivados se originaron a partir de modificaciones de la estructura de la testosterona: el agregado de grupos metilos en C1, C7 y C17 aumenta la actividad biológica. La 17-a- metil-testosterona es un derivado especial porque conserva su acción androgénica y es activa por vía o ral. Metabolismo: Aproximadamente el 7% de la testosterona es reducida a 5α-dihidrotestosterona (DHT) por la enzima del citocromo P450 5α -reductasa, una enzima altamente expresada en los órganos accesorios sexuales masculinos y folículos pilosos. Aproximadamente el 0.3% de la testosterona es convertida a estradiol por la aromatasa (CYP19A1) una enzima expresada en el cerebro, hígado, y tejido adiposo. La DHT es una forma más potente de la testosterona mientras que el estradiol tiene actividades completamente distintas (feminización) comparado a la testosterona (masculinización). Finalmente, la testosterona y DHT pueden ser desactivadas o eliminadas por enzimas que hidroxilan en las posiciones 6, 7, 15, o 16. Síntesis: Las células intersticiales de Leydig del testículo son e l sitio de síntesis principal de la testosterona, y la gonadotrofina hipofisaria LH, luteinizante, es el regulador específico de la producción de la testosterona. La acción de la L H o ICSH, está mediada por la activación de la adenilciclasa y proteínas específicas reguladoras de nucleótidos de guanina (proteínas G), para la producción intracelular de AMPc. Otras hormonas que influencian en grados variables la síntesis de la testosterona, son la prolactina, el cor tisol, la insulina, factor de crecimiento insulina-símil (insulin- like growth factor), e stradiol, e inhibina. Las hormonas esteroides ováricas se originan a partir del colesterol, el cual está presente en la glándula como colesterol libre o esterificado con ácidos grasos. El colesterol a su vez proviene de la captación por el ovario de las lipoproteínas circulantes ricas en colesterol (LDL, HDL) o bien puede ser sintetizado in situ a partir del acetato. El primer paso en la biosíntesis es común con las otras glándulas endocrinas, descripto previamente. Está controlado por la hormona LH hipofisaria por un paso mediado mediado por la unión de la LH a su receptor, síntesis síntesis de AMP cíclico y activación por el AMP cíclico de la proteína quinasa A. Esta última promueve promueve la fosforilación de una proteína que transporta el colesterol desde sus sus depósitos intracelulares hacia la mitocondria, donde es convertido en pregnenolona por la enzima dependiente del citocromo P450 llamada desmolasa o P450scc. La pregnenolona formada en esta vía puede convertirse en progesterona progesterona o 17 αhidroxipregnenolona. La conversión de pregnenolona a progesterona ocurre por intermedio de 2 enzimas: la 3β-ol deshidrogenasa Δ4-Δ5 isomerasa (3β-HSD). La pregnenolona pregnenolona puede, además, convertirse en 17αhidroxipregnenolona al actuar una 17α-hidroxilasa o P45017αOH (enzima microsomal q ue requiere NADPH, como todas la hidroxilasas de los tejidos esteroidogénicos). La progestero na no puede convertirse como tal en andrógenos (los prec ursores de los estrógenos) sino que también debe 17 hidroxilarse a 17α- hidroxiprogesterona por la P45017αOH, en forma similar a la
pregnenolona. Ahora, tenemos los dos productos: la 17α-hidroxiprogesterona y la 17αhidroxipregenolona. La 17 hidroxilación es un mecanismo que provoca el corte la cadena lateral, y que convierte a los compuestos de 21 átomos de carbono en andrógenos de 19 carbonos. Así, a partir de la 17αhidroxiprogesterona se forma androstenediona, mientras que a partir de la 17αhidroxipregnenolona se origina la dehidroepiandrosterona (DHEA). Ambos son andrógenos débiles, y se pueden convertir en testosterona, en forma directa la androstenediona por acción de la 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa/reductasa (17 beta-HSO). La DHEA necesita convertirse primero en androstenediona para formar testosterona. La síntesis de andrógenos en el ovario ocurre en la teca, siendo la misma estimulada por la LH hipofisaria. La conversión de andrógenos a estrógenos es catalizada por la enzima aromatasa. La estrona se sintetiza a partir de la androstenediona, y el estradiol a partir de la testosterona. La aromatasa o P450arom, de las células granulosas está estimulada por la FSH, y el estradiol así formado puede en parte ingresar al fluido folicular, o e n su mayoría pasar a sangre y ser secretado a la periferia por medio de la vena ovárica. La te ca también secreta andrógenos a la sangre, preferentemente la androstenediona que es un andrógeno débil. 2. ¿Cuál es la relación entre las hormonas corticoadrenales y las sexuales? Las hormonas corticoadrenales se sintetizan a partir del colester ol, este colesterol es esterificado y almacenado en el citosol; al ser estimulado por la hormona adrenocroticotropa (ACTH) es liberado e introducido a la mitocondria, transformándose en pregnenolona. A partir de la pre gnenolona se forman:
Mineralocorticoides: utiliza la vía de la progesterona, deoxicorticosterona (DOC) y cortisona que tiene sólo un 5% de actividad de mineralocorticoides; mediante una sintetasa forma deoxicorticosterona y aldosterona. Glucorticoides: formados por 3 hidroxilaciones en secuencia, la α17-hidroxi progesterona y luego 17deoxicortisol a partir del cual se forma cortisol. Andrógenos: formados a partir de 17hidroxipregnenolona, del cual se formará dehidroepiandrosterona.
Tanto en uno como en otro sexo, las hormonas suprarrenales incluyen pequeñas pero fisiológicamente significativas cantidades de andrógenos (hormonas masculinas) y una cantidad relativamente minúscula de estrógenos (hormonas femeninas). Estas hormonas sexuales regulan las secreciones de todas las demás glándulas sexuales, como los ovarios, los testículos y la próstata, e influyen también en las secreciones de las glándulas pituitaria, pineal y tiroidea.
3. ¿Ingresan estas hormonas al interior celular? Las hormonas esteroideas (hormonas adrenocorticales y sexuales), gracias a s u naturaleza lipídica (por ejemplo las sexuales que son pequeñas y liposolubles) atraviesan fácilmente las membranas de las células diana o células blanco. Una vez en el interior celular, se unen a las moléculas receptoras de tipo proteico, que se encuentran en el citoplasma.
De esta manera llegan al núcleo, donde son capaces de hacer cesar la inhibición a que están sometidos algunos genes y permitir que sean transcritos, es decir, influyen sobre la expresión genética. Las moléculas de ARNm originadas se encargan de dirigir en el citoplasma la síntesis de unidades proteicas, que son las que producirán los efectos fisiológicos hormonales. Por lo tanto, las hormonas esteroideas ejercen acciones variadas y de larga duración sobre la función celular. 4. ¿Requieren estas hormonas de un segundo mensajero? En términos generales, las hormonas que necesitan de seg undos mensajeros son las hormonas hidrofílicas, es decir aquellas que pueden estar libres en e l torrente sanguíneo pero que necesitan de receptores de membrana para poder iniciar una respuesta celular especifica. Esto desata una reacción interna que produce una molécula intracelular (segundo rece ptor) que inicia la transducción de la información genética para cumplir la función de esa hormona específica.
Los esteroides ejercen una gran v ariedad de efectos mediados por una genómica lenta, así c omo por rápidos mecanismos no genómicos. Para las acciones genómicas, ellos se unen al receptor nuclear en el núcleo celular. Para las acciones no genómicas, los receptores de esteroides en la membrana activan cascadas de señales intracelulares. Ya que los esteroides y esteroles son solubles en los lípidos, ellos pueden entrar con bastante libertad desde la sangre a través de la membrana celular al citoplasma de las células objetivo. En el citoplasma, el esteroide podría someterse a una alter ación enzimática como una reducción, hidroxilación, o aromatización. En el citoplasma, el esteroide se una a receptores específicos, una gran metaloproteína. A la unión del esteroide, muchos tipos de receptore s de esteroides se dimerizan: Dos subunidades receptoras se unen para formar una unidad funcional que se pueda unir al ADN y que pueda entrar al núcleo celular. Una vez en el núcleo, el complejo ligando esteroide-receptor se une a secuencias específicas del ADN e induce la tr anscripción de sus genes objetivo. Los receptores esteroideos son un subtipo de re ceptores nucleares localizados permanentemente en el citoplasma. En ausencia de hormona esteroidea, los rece ptores están unidos en un complejo denominado complejo aporreceptor, que contiene proteínas chaperonas o carabina, también conocidas como proteínas de choque térmico o de calor (HSPs del inglés Heat Shock Proteins). Las HSPs son necesarias en la activación del re ceptor porque ayuda a cambiar su conformación que le permite unirse a la secuencia de bases del ADN. Los receptores esteroides también pueden tener un efecto represivo sobre la expresión genética cuando el dominio de transactivación esté escondido, por lo que no se puede activar la transcripción. Además la actividad del receptor esteroideo puede se r aumentada por la fosforilación de residuos de serina en su N-terminal, como resultado de o tras formas de señal de transducción, por ejemplo como por un factor de crecimiento. Este comportamiento es llamado crosstalk.
5. Defina el sexo de la paciente Se trata de una mujer fenotípicamente pero genéticamente es un XY, es decir, varón.