1
HIV / SIDA In 1981, in SUA au inceput sa apara aglomerari neobisnuite de cazuri de cancere de celule endoteliale (sarcom Kaposi), foarte rar intalnite anterior. anterior. ana in 1981, in SUA fusesera descrise doar ! cazuri de sarcom Kaposi Kaposi " toate aparute la #arstnici cu comorbiditati, in special cancere tratate cu di#erse sc$eme c$imioterapice% ulterior, apar cazuri numeroase, peste &! cazuri de Kaposi la adulti tineri aparent sanatosi in conditii de imunosupresie se#era, aparent aparent brusc instalata fara o cauza care sa o e'plice. oate aceste cazuri au in comun incidenta la barbati cu comportament se'ual de tip $omose'ual. Sarcomul Sarcomul Kaposi este o tumora care se caracterizeaza prin procese de neoangiogeneza. istologic, se obser#a lacune #asculare, din ce in ce mai numeroase, numeroase, formand noduli #asculari care pot aparea pe tegumente, mucoase sau #iscere. In acelasi an, tot in SUA sunt raportate focare de cazuri cu pneumonii cu * (neumoc+stis (neumoc+stis carinii -iro#eci) un protozoar putin cunoscut, cu putine cazuri descrise. neumoniile determinate determinate de acesta sunt se#ere, cu rata mare de mortalitate. Initial, pacientii afectati erau #arstnici imunocompromisi imunocompromisi din diferite cauze, de obicei medicamentoase. medicamentoase. In situatia de fata, pneumoniile sunt complicate cu diseminari multi#iscerale, e'trapulmonare, e'trapulmonare, din nou cu incidenta la la pacienti tineri cu imunosupresie imunosupresie aparent recent instalata, singurul factor de legatura /ind comportamentul comportamentul de tip $omose'ual. 0in punct de #edere patogenic si factorul care duce la conturarea sindromului sindromului progresiva, pe o singura linie celulara – subsetul s ubsetul este imunosupresia progresiva, Thelper CD4+ care CD4+ care dispare la acesti pacienti. !"ID rimul nume o/cial al sindromului imunode/ciente umane dobandite a fost !"ID gay-related gay-related immunodefciency , pentru ca populatia $omose'uala parea a / singurul grup de risc. rimele studii clinice au #izat compusi cu potentiala actiune impotri#a noului sindrom, idiopatic. ot aceste studii au dus la de/nirea cailor de transmitere prin constatarea constatarea unor alte grupe de risc .
T"A#S$IT%"%A HIV
se&uala se&uala contact se'ual neprote-at $eterose'ual $eterose'ual si $omose'ual% infectia I este principala boala cu cale de transmitere se'uala actual% materno'(etala materno'(etala cea mai scazuta e/cienta de transmitere% transmitere% orice contact cu )ui*e in(ectioase ale corpului corpului cale parenterala percutana / percumucoasa percumucoasa transfuzii de sange contaminat, contact direct prin rani desc$ise prin zgarieturi /suri la ni#elul pielii cu lic$id infectios si prin acte me*icale sau me*icale sau non'me*icale de non'me*icale de tip parenteral in-ectiile, administrarea de anestetice, inter#entii de mica si mare c$irurgie cu instrumentar incorect si incomplet sterilizat% acupunctura, piercing, tatua-e, manic$iura, utilizarea comuna a lamelor de ras% oate oate caile de transmitere transmitere au grupe de risc asociate. asociate.
%cienta transmiterii, 1 sangele sangele si deri#at deri#atele ele din sange sange (plasm (plasma a si masa masa eritrocitar eritrocitara) a) sunt sunt cele mai mai infectioase (2, se e#alueaza la 1 m2 lic$id), & secretiile secretiile genitale genitale (sperma (sperma si lic$idul lic$idul #aginal), #aginal), 3 lic$ lic$id idul ul amni amniot otic ic..
1
Transmiterea pe cale materno'(etala se produce in 1!"345 din cazuri, cu precadere in cursul nasterii, mai putin transplacentar. ransmiterea este posibila si dupa nastere, atat prin alaptare (I e'ista in concentratii su/ciente pentru transmitere transmitere in laptele matern), cat mai ales prin contactul strans dintre mama si fat (in cursul alaptarii, e'ista ragade mici /suri la ni#elul areolei mamare, mamare, prin care #irusul poate patrunde in organismul copilului lic$id interstitial infectios e'tra#azat). In 1983 a fost izolat si agentul etiologic al sindromului denumit I ($uman immunode/cienc+ immunode/cienc+ #irus). 0escrierea cea mai completa si izolatul primar au fost realizate la Institutul asteur din 6ranta de catre 6rancoise 7arre"Sinoussi si 2uc ontagnier, pentru care au primit premiul obel pentru medicina in 1998. irusul I este un #irus putin rezistent in mediul e'tern. 0e e'emplu, o picatura de sange infectat I isi #a scadea infecti#itatea #irala la 1! minute de la e'punerea e'punerea in mediul e'tern cu 845. 0upa 34 minute practic isi pierde infecti#itatea.
!%#-$. VI"A HIV I a fost incadrat in familia :etro#iridae, genul 2enti#irinae. 6amilia 0+ cu particularitatea ca :etro#iridae :etro#iridae curpinde #irusuri cu genom A"#ss 0+ cu genomul este *iploi*, *iploi*, adica prezent in *oua copii i*entice, i*entice, cu aceeasi polaritate poziti#a. Acest genom este obligatoriu asociat cu :. :olul : este de a in#ersa procesul de transcriere utilizand o matrita *e A"#m viral ss 0+ , deci care este similar ca functionalitate cu A:m, pe care se fabrica un A0 complementar. In cazul tuturor retro#irusurilor, retro#irusurilor, replicarea #irala porneste de la genomul #iral " A"# ss+ ; ss+ ; : care genereaza un A0 complementar care se numeste AD# proviral. proviral. A0"ul pro#iral #a / integrat in A0"ul celulele"tinta, ramanand in aceasta stare integrata pentru un timp #ariabil.
1
0eosebirile intre I si alte #irusuri similare din fam. :etro#iridae sau de la animale@ suprapuse , /ecare alcatuind 1. enomul I este alcatuit din mai multe gene suprapuse, cate un cadru desc$is de citire. ='ista o serie de gene comune tuturor structurale . retro#irusurilor, retro#irusurilor, numite gene structurale. env care codi/ca < prima categorie de gene structurale sunt genele env care %nv. entru I, sunt trei astfel de gene care #or da proteinele an#elopei #irale " %nv. nastere@ gp156 super/ciala gp156 super/ciala (globulara) si gp41 transmembranara gp41 transmembranara care care strabate stratul bilipidic al an#elopei #irale. gp176. Ambele pro#in din acelasi precursor B gp176.
< a doua categorie de gene structurale sunt numite gag sau antigene de grup care grup care codi/ca in#elisurile pericapsidare pericapsidare ale #irusului@ a capsi*a virala cunoscuta si sub numele de p54% p54% b matr matric icea ea viru virusu sulu luii (strat amorf, intre capsida si an#elopa) sau p18 c si o alta proteina " nucleocapsi*a care nucleocapsi*a care leaga genomul #iral de capsida sau p8. p8. A treia categorie *e gene structurale este structurale este reprezentata reprezentata de comple&ul polimera2ic ( polimera2ic (pol pol). "T,, o protea2a si protea2a si o ). entru I, acestea codi/ca enzimele "T integra2a, integra2a, toate trei foarte importante in replicarea replicarea #irala. 6iecare din proteinele codi/cate de genele structurale are o distincta, important in practica medicala pentru ca pot / usor separate prin electroforeza, electroforeza, pot / transferate pe un un suport solid si pot reprezenta reprezenta baza dez#oltarii unui unui test de lot, pentru con/rmarea infectiei cu I (#ezi slide). diagnostic 9estern lot, !enele structurale sunt comune tuturor retrovirusurilor env gag pol. pol. &. I prezinta si alte gene care nu intra in structura #irionului " gene reglatorii, rev tat nev nev moduleaza ni#elul replicarii #irale% virale , importanti pentru 3. gene *e maturare codi/ca (actori ai in(ectivitatii virale, vpu% factorii sunt speci/ci progresia progresia infectiei in #i#o% genele se numesc vi( vpr vpu% e'clusi# I. I.
"%:ICA"%A HIV A %t %tap apa a *e ecli eclips psa a Faza de adsorbtie eclipsa , in care #irusul se ataseaza :eplicarea #irala porneste de la etapa *e eclipsa, CD4 care se leaga de la receptori speci/ci principalul receptor este receptorul CD4 care gp156. super/ciala a an#elopei #irale " gp156. :eceptorul :eceptorul *0C se regaseste regaseste pe o serie de tipuri celulare, reprezentand reprezentand celule"tinta TH (*0C;), dar si de monocite, macro(age si macro(age si CD ( CD ( principalele ale #irusului TH (*0C;), principalele APC), APC), mai ales cele de la ni#elul ganglionilor limfatici (C3 (C3). ). Atasarea la receptorul *0C este mediata de gp1&4. In cursul atasarii apar modi/cari conformationale la ni#elul gp1&4, prin care epitopi situati profund (intern se e'pun epitopi situati (intern)) la ni#elul structurii globulare a gp1&4. oile portiuni e'puse ser#esc pentru atasarea unor coreceptori " structuri secundare care permit recunoasterea completa a celulei'tinta . *oreceptorii sunt atasati de o portiune nee'pusa in conformatia initiala a gp1&4.
-
chemo;ine @ Sunt receptori pentru chemo;ine@ C
1
-
CC"= situat pe macrofage si A*. pentru beta"c$emoDine E receptorul CC"= *$emoDinele sunt citoDine, substante solubile, implicate in miscarea directionata a celulelor, atragandu"le catre un focar inFamator, apropiindu"le apropiindu"le unele de celelalte si permitand astfel comunicarea comunicarea intercelulara. In organismul uman e'ista doua tipuri de c$emoDine si /ecare are un receptor particular, de/nit de o structura aparte. oate c$emoDinele au in structura reziduuri de *+s care se repeta pe parcursul moleculei. entru unele c$emoDine, reziduurile CC<. entru alte *+s se repeta succesi# beta"c$emoDine, cu structura CC<. c$emoDine, reziduurile *+s sunt separate de un aminoacid alfa"c$emoDine, cu C
:rin urmare HIV utili2ea2a un anumit tip *e coreceptor in (unctie *e celula'tinta, celula'tinta, ceea ce inseamna ca I isi alege tropismul (in(ectea2a (in(ectea2a un anumit tip celular) celular) si totodata il poate sc$imba, trecan* *e la o celula la alta . In e#olutia bolii, /ind un #irus A:, I este e'trem de #ariabil si se prezinta sub forma unei populatii $eterogene. olimor/smul olimor/smul populational se e'prima si la ni#elul celulelor infectate asa incat in fazele timpurii ale infectiei predomina tulpinile I care infecteaza macrofage si care #or folosi coreceptorul coreceptorul pentru beta" c$emoDine **:!, in timp ce in stadiile tardi#e predomina tulpinile I care infecteaza limfocitele si se ataseaza de *G*:C *G*:C (pentru alfa"c$emoDine), in functie de barierele imunologice ale organismului si succesiunea lor in raspunsul imun. odi/carea odi/carea tropismul celular se e'plica prin structura SI la inceputul bolii, la poarta de intrare e'ista foarte multe A* pe care I le infecteaza pentru a patrunde in organism. A* prezinta coreceptorul **:!, iar I il foloseste pentru atasare. In stadiile tardi#e ale bolii, #irusul a-unge la ni#elul diferitelor organe, a#and in apropiere statii limfatice unde gaseste limfocite $elper pe care le lim(otrop), utilizand alt coreceptor pentru atasare). infecteaza (de#ine lim(otrop), atasare). In urma unor studii epidemiologice largi, s"a constatat ca e'ista persoane care sunt in mod natural rezistente la infectia I. In 1991"1993 s"au creat niste co$orte largi de grupe de risc asociate cailor de transmitere care au fost studiate timp indelungat. In ailanda si alte tari din Asia de Sud"est au fost descrise grupuri largi de prostituate care nu de#eneau infectate, desi a#eau numeroase contacte se'uale neprote-ate cu persoane I poziti#e. 2a aceste persoane au fost descrise niste antigene speci/ce apartinand * (Ag 2A) mai rare, asociate cu un coreceptor de pe suprafata macrofagelor care prezentau un defect in mod natural. 2a ni#elul genelor care codi/ca e'presia receptorului pentru beta"c$emoDine e'ista o deletie de 3& perec$i de baze care nu se e'primau patologic (nu modi/cau functionalitatea normala a organismului), insa se pare ca ar / fost protectoare impotri#a infectiei I. Studiile s"au e'tins si s"a re#elat ca in cea mai mare parte acest defect apare in stare $eterozigota, deletia de 3& perec$i de baze /ind prezenta doar pe una din cele & alele, si la mult mai putine persoane apare in stare $omozigota.
Coreceptor pentru beta'chemo;ine in stare normala infectie I cu progresie progresie standard, 14"1! ani sau mai putin in functie de tipul de #irus. De(ect e&primat in stare hetero2igota infectie mult mai lenta a infectiei, in lipsa tratamentului e#olueaza asimptomatic 14"&4 ani fara imunosupresie ma-ora% De(ect e&primat in stare homo2igota rezistenta in mod natural la infectia I.
1
Starea $omozigota este foarte rar intalnita. 2a populatia caucaziana s"a descris la H 15, iar in cazul populatiei de rasa neagra nu s"a gasit un asemenea defect. Starea $eterozigota $eterozigota e prezenta la in -ur de 145 din populatia caucaziana. Aceste de/cite genetice in structura coreceptorilor coreceptorilor e'plica modul #ariat de e#olutie a infectiei cu I la diferiti indi#izi. 3a2a *e a*sorbtie a*sorbtie #irusul se ataseaza cu gp1&4 initial de un receptor principal CD4) si ulterior de niste coreceptori pentru coreceptori pentru beta"c$emoDine sau alfa"c$emoDine. (CD4) p1&4 trece printr"o modi/care modi/care conformationala, e'punand astfel domeniile de legare pentru c$emoDine si permitandu"le sa interactioneze (sa se lege) de receptorul"tinta receptorul"tinta pentru c$emoDine. rin legarea la coreceptor, atasarea atasarea se gp41 sa penetreze stabilizeaza si permite factorului de fuziune transmembranar transmembranar gp41 sa membrana celulei"tinta. Faza de internalizare (u2iune, /ind un virus Internalizarea Internalizarea #irusului in celula"tinta are loc prin (u2iune, (u2iune reprezentat de anvelopat , astfel incat patrunde cu a-utorul unui (actor *e (u2iune reprezentat gp41 (transmembranara) gp41 (transmembranara) care are rol de mixer amesteca lipidele din an#elopa (u2iune prin care A #irusului cu lipidele din membrana celulara creand un por *e (u2iune prin #iral este internalizat in celula, iar straturile proteice protectoare raman in afara *ecapsi*are, in urma careia se /nalizeaza celulei, /ind degradate " proces numit *ecapsi*are, etapa de eclipsa a ciclului replicati#. replicati#. A"#ss " In acest moment, in interiorul celulei se aFa genomul #irusului I A"#ss " "T.. intotdeauna atasat de o enzima particulara "T 3a2a *e cres crester tere e logar logaritm itmica ica 6aza de crestere logaritmica reprezinta replicarea propriu"zisa a #irusului. :AS*:I=:=A =<U2UI I:A2. e matrita din 1 In cazul cazul repli replicar carii ii I I,, incep incepe e cu cu :==:S" :AS*:I=:=A *s . citoplasma celulara se sintetizeaza un AD# proviral *s. rocesul de formare a A0"ului pro#iral este comple' initial se formeaza un hibri* A"#'AD#, A"#'AD#, apoi re#ers"transcriptaza re#ers"transcriptaza care are si actiune de :aza distruge matrita initiala (pe care a fost sintetizat A0"ul pro#iral) si prin replicare semiconservativa A0"ul semiconservativa A0"ul simplu spiralat de#ine A0 dublu spiralat, identic cu A0" ul celular. "#a2a (ribonucleaza) care Side-note@ re#ers"tr Side-note@ re#ers"transcriptaza anscriptaza are activitate *e "#a2a (ribonucleaza) degradeaza A:"ul #iral in timpul sintezei A0"ului complementar simplu spiralat ss), dar si acti#itate de AD#'polimera2a AD#'*epen*enta (A"#m ss+ > AD#c ss), astfel incat creeaza un A0 sens sens din din A0c antisens antisens.. Impreuna, A0c si forma complementara (sens (sens)) alcatuiesc A0"ul #iral dublu spiralat (A0"ul pro#iral) care #a / integrat in nucleul celular, proces mediat de o a doua enzima a I integra2a.. integra2a & A doua doua etapa etapa a fazei fazei de crester crestere e logaritmi logaritmica ca este este reprez reprezentat entata a de I#T%!"A"%A AD#' ..I :"-VI"A I# AD#'. C%.A" A0"ul pro#iral de#ine parte integranta din genomul celulei"gazda. rocesul de integrare este mediat de doua parti importante ale #irusului@ pol numita integra2a #irala integra2a #irala care este o a de o enz enzim ima a cod codi/ i/ca cata ta prin prin comple&ul pol numita endonucleaza (taie endonucleaza (taie capetele genomului celular, creand niste locuri in care se insera genomul pro#iral)
T" ( b de capet capetele ele geno genomu mului lui #ira #irall care care se c$eam c$eama a T" (long long terminal repeat ) si care sunt >sticD+ ends? (capete (capete lipicioase), lipicioase), adica refac integritatea A0"ului celular in asa fel incat genomul #iral I integrat sa nu mai poata / in niciun fel deosebit de A0"ul celular.
1
rin urmare, urmare, odata cu integrarea in A0"ul celular, genomul HIV este o parte componenta a acestuia si acestuia si este supus acelorasi reguli de transcriere si de traducere. In orice celula infectata care primeste un semnal mitogen se #a produce replicarea replicarea A0"ului celular si, odata cu el, se #a replica si A0"ul pro#iral. Acest A0 pro#iral #a ser#i ca matrita pentru o enzima celulara A"# polimera2a'AD# *epen*enta care *epen*enta care #a fabrica diferite specii de A:m. Aceste Aceste specii de A:m ser#esc ca@ virali (/ind A:m ss (;), adica genom al #irusului I) si ca 1 noi aci2i nucleici virali (/ind & matrite pentru tra*ucerea *e proteine codi/cate de genele A0"ului pro#iral (en#, pol, gag) pentru formare formare de noi #irioni. :eplicare A0 pro#iral odata cu A0"ul celular di#erse specii de A:m genom #iral I ; matrita pentru formarea formarea proteinelor #irale (& in 1).
celulari si (actori virali care virali care inFuenteaza aceasta ='ista multi (actori celulari si replicare. In primul rand, celula reactioneaza la revers-transcriere revers-transcriere (in (in acest caz /ind mecanisme care incearca sa o opreasca@ un proces patologic) prin di#erse mecanisme care T"I$. A fost 1 descris descris la maimut maimute e pentru pentru SI sub sub forma forma unei unei proteine proteine denum denumita ita T"I$. descoperita ulterior si la specia umana. :olul :I este de a degrada comple'ul de re#ers"transcriere re#ers"transcriere directionandu"l catre proteazomul proteazomul celular% A:-%C, cu rol de con#ersie a citozinei in uracil in cursul & desc descri ris s la la om om enzi enzima ma A:-%C, sintezei de A0, astfel incat sa nu mai e'iste material genetic pentru procesul procesul de re#ers"transcriere.
In al doilea rand, I reactioneaza si el impotri#a unora dintre acesti factori celulari. virala Vi( , o enzima codi/cata de una din ='ista (actorul *e in(ectivitate virala genele de maturare (vi( (vi( ) care bloc$eaza acti#itatea A<7=* si prin asta permite continurea procesului de re#ers"transcrier re#ers"transcriere. e. ot ot procesul de re#ers"transcrier re#ers"transcriere e decurge in citoplasma, citoplasma, mai departe A0"ul A0"ul pro#iral sintetizat trebuie sa treaca de membrana nucleara pentru a / integrat in in(ectivitate Vpr A0"ul celular. Acest lucru se realizeaza printr"un alt (actor *e in(ectivitate vpr) care stimuleaza importul nuclear al (codi/cat de o alta gena de maturare maturare vpr) A0"ului pro#iral si faciliteaza integrarea in genomul celular. celular.
*and A0"ul pro#iral este integrat in A0"ul celular se e'prima genele #irale, dar si celulare. tat si rev care rev care promo#eaza e'presia preferentiala a I prezinta genele reglatorii tat si genelor #irale. tat este un important transactivator transcriptional pentru transcriptional pentru gene ena tat este #iral, astfel incat se #a transcrie preferential A0"ul pro#iral, ducand la sinteza de A"#m viral cu rol de genom pentru noii #irioni. ena rev #a rev #a e'porta A:m #iral format catre catre citoplasma si faciliteaza facil iteaza atasarea la ribozomii celulari, pentru traducere traducere de proteine #irale, in defa#oarea defa#oarea proteinelor celulare. replicare prin e'istenta genelor *apacitatea de a"si automo*ula propria replicare prin reglatorii si a genelor de maturare este speci/ca #irusului I si il deosebeste de celelalte #irusuri din familia :etro#iridae. :etro#iridae. sine, nu fac decat sa Side-note@ Side-note@ enele care alcatuiesc genomul #iral I, in sine, codi/ce proteine care #or a#ea di#erse functii. enele sunt notate cu litere mici env tat etc, tat etc, iar proteinele codi/cate de acestea sunt notate cu ma-uscula %nv, %nv, Tat etc. at etc.
1
C 3a2a a2a *e *e pla plato tou u In ultima etapa a replicarii #irale, proteinele #irale care au fost fabricate maturate , adica aduse la stadiul de proteine (unctionale. (unctionale . oate trebuie maturate, oate #irusurile #irusuril e traduc de obicei U proteinele /nite, ci niste precursori polipeptidici care trebuie cli#ati in proteine componente structurale, reglatorii etc. HIV (a treia enzima% primele doua Acest rol ii re#ine protea2ei virusului HIV (a /ind : si integraza) care cli#eaza precursorii polipeptidici in proteine functionale E proteine structurale pentru an#elopa, capsida% enzime% gene reglatorii% gene de maturare. In aceasta forma de proteine /nite, componentele proteice se asambleaza cu virionilor care parasesc celula"tinta, urmand a noii acizi nucleici si dau nastere virionilor care infecta alte celule susceptibilie. =liberarea #irionilor se face prin proces *e inmugurire la inmugurire la ni#elul membranei celulare. Si in acest punct al ciclului replicati# celula prezinta mecanisme prin care incearca stoparea procesului procesului de inmugurire. Au fost descrise recent si s"ar parea ca sunt comune pentru mai multe #irusuri an#elopate. ='ista un fel de >carlig ancora? la ni#elul membranei celulare reprezentat de teterina, care incearca sa retina in interiorul celulei acesti #irioni, o proteina numita teterina, fara a permite eliberarea lor, ii agata la nivelul raturilor lipidice membranare. membranare. ='ista noi medicamente anti#irale in curs de testare care incearca sa promo#eze actiunea teterinei (agonisti pentru teterina celulara) care ar putea / acti#i in infectia cu #irusuri an#elopate. in(ectivitate " I reactioneaza la acti#itatea teterinei printr"un printr"un alt (actor *e in(ectivitate " Vpu care Vpu care antagonizeaza actiunea teterinei crescand eliberarea #irionilor, astfel incat din celula porneste in mediul interstitial un numar ridicat de #irioni la /ecare sange . ciclu replicati# " 168 – 16? virioni per m sange. ='ista si proteina p roteina #e( care care creste infecti#itatea #irionilor si interactionea2a cu proteine celulare implicate in semnali2area celulara. celulara . In cursul acestui proces, limfocitele infectate #or / tinute in #iata pentru un timp mai indelungat decat cel normal (devin un el de rezervor viral), viral), in timp ce 2 apopto2a (moarte din -ur (in#ecinate, neinfectate inca) #or / stimulate sa intre in apopto2a (moarte celulara programata). rin aceste modi/cari apare *eletia completa a subsetului celular TH 0CD4+ 0CD4+ marca infectiei I in cadrul AI0S. In /ecare etapa a ciclului ciclu lui replicati# e'ista anumite particularitati si posibilitatea de reglare de catre factorii de infecti#itate sau reglatori ai #irusului I, accesorii (necomune necomune celorlalte retrovirusuri ) . codi/cati de genele accesorii (
In(ectia HIV
1
1 & 3
C
In mod clasic, e#olutia infectiei I trece prin C stadii@ In(ectia primara% primara % 3a2a asimptomatica% asimptomatica % A"C A"C se numeste A!S simptomatica manifesta numeste A!S related comple" comple" este o faza simptomatica manifesta prin semne si simptome determinate de infectii oportuniste cu germeni banali, putini #irulenti in mod obisnuit, dar de#in patogeni in conte'tul unui sistem imun de/citar% AIDS / SIDA SIDA apar infectii oportuniste si neoplasme oportuniste oportuniste cu risc #ital% este ultima faza a infectiei.
In(ectia HIV progresea2a pe parcursul mai multor ani . entru a urmari trecerea dintr"o etapa in alta, se monitorizeaza diferiti parametri@ :arametrul clinic clinic nu este foarte sugesti#. a :arametrul :arametrul imunologic imunologic dat de numarul de celule CD4+ care CD4+ care scad treptat, b :arametrul progresi# progresi# pe parcursul parcursul infectiei. In mod normal e'ista in medie 1444 celule *0C;, cu #ariatie larga intre se'e, pe grupe de #arsta si diurna.
1
mani(esta, pacientul are o simptomatologie similara cu 0aca este mani(esta, mononucleo2a in(ectioasa (determinata in(ectioasa (determinata de #irusul =7) si anume febra inalta, oboseala marcata si mai ales limfadenopatii (care cuprind toate grupele ganglionare, cu tume/eri destul de importante si cu faringite). 0aca intr"ade#ar intr"ade#ar este mononucleoza infectioasa, la frotiul f rotiul de sange se atipice , cu constata ca din linia alba peste 945 sunt celule mononucleate atipice, morfologie sc$imbata de Ag =7. In infectia I, nu se obser#a aceste pattern"uri, frotiul de sange periferic /ind normal. 0e cele mai multe ori, simptomatologia tipica scapa neobser#ata sau este confundata cu un debut de gripa sau orice alta #iroza pentru ca simptomele nu sunt atat de se#ere incat pacientul sa se adreseze medicului si pentru ca sunt tranzitorii in cazul I, dispar in 3"! zile. In sc$imb, contagiozitatea este foarte mare datorita incarcarii #irale foarte inalte, iar pacientul poate transmite foarte usor infectia. Acest aspect este important in siguranta transfuziilor de sange orice donator este detectat pentru I. I. rin metode serologice se detecteaza Ac anti"I anti"I . Acestia apar la 4'7 saptamani post'in(ectie. post'in(ectie . oile teste de diagnostic pot detecta titrul de Ac anti" I aparut la C saptamani de la infectie. serologica in care pacientul este ='ista o perioada scurta de (ereastra serologica in infectat I (in (in stadiul de inectie primara# find in ma$oritatea cazurilor asimptomatic), asimptomatic), dar are serologie negati#a. Se poate testa pentru A #iral A: I" I" prin teste de ampli/care ampli/care genica (*:), testul /ind poziti#, cu e#identiarea titrului #iral foarte inalt si diagnostic de in(ectie primara HIV HIV sindrom retroviral acut . u se face in mod obisnuit. obisnuit. Infectia primara coincide de obicei cu fereastra serologica E pacientul este infectat, fara serocon#ersie, la care diagnosticul se poate stabili doar prin teste de ampli/care ampli/care genica. ransfuziile ransfuziile de sange sunt sunt triate doar prin teste teste serologice pentru pentru ca testele re2i*ual (de transmitere a unor de ampli/care genica sunt costisitoare, iar riscul re2i*ual (de infectii prin transfuzii de sange) este foarte mic 1@1 milion si este considerat acceptat. 5 In(ectia asimptomatica ' nu se poate stabili clinic diagnosticul clinic diagnosticul de infectie I, pacientii sunt aparent sanatosi. "I . *aracteristic pentru aceasta faza este mobili2area puternica a "I. /m, prin *onsecuti#, scade foarte mult concentratia #irusului pana la 16'164/m, acti#itatea citoto'ica a 2 *08; care sunt puternic stimulate si distrug celulele infectate initial. e masura ce limfocitele *0C; sunt distruse de celulele *08;, < este stimulata si compenseaza de/citul din periferie, astfel incat #alorile celulelor *0C; raman mult timp in limite normale " sub 1666 celule insa peste =66 celule CD4+/mm sange (limita sange (limita inferioara), nepermitand dez#oltarea dez#oltarea de infectii oportuniste. *u toate acestea, #irusul persista in rezer#oarele stabilite inca din etapa memorie care au un timp de initiala a infectiei, in special in celulele CD4+ cu memorie care in-umatatire in-umatatire foarte lung supra#ietuiesc pana la C3"CC luni de la infectie si macro(agotrope cu care >ar$i#eaza? imaginea primelor tulpine #irale " tulpinile macro(agotrope cu in(ectat. pacientul s'a in(ectat. In (unctie *e ecienta "I 0raspunsul citoto&iv se *eci*e timpul *e supravietuire 2a un raspuns citoto'ic puternic in faza asimptomatica asimptomatica E e#olutia infectiei #a / lenta (in -ur de 14 ani)%
1
0aca raspunsul citoto'ic 2* este slab si incarcarea #irala se mentine ridicata E progresie progresie rapida a infectiei cu e#olutie la stadiul de SI0A intr"un intr"un an doi. In lipsa tratamentului, stadiul de SI0A rezulta rezulta in decesul pacientului la cate#a luni de la instalare. A"C A"C prima faza simptomatica% A!S-related simptomatica% A!S-related comple" comple" lim(oi* , In aceasta etapa, e'ista o replicare virala importanta in tesutul lim(oi*, unde e'ista *06 si 2, ambele susceptibile infectiei cu I. entru ca replicarea replicarea #irala este foarte inalta, apare o variabilitate virala e&trema. e&trema. In cursul replicarii #irale, apar erori la ni#elul re#ers"transcrierii si al transcrierii propriu"zise, propriu"zise, ceea ce duce la aparitia unei populatii unei populatii inalt %eterogene virale. virale. 0aca in stadiile initiale e'ista preponderent tulpini macroagotrope macroagotrope care in nonsinciti2ante, nu se transmit usor de la o celula la alta si general sunt tulpini nonsinciti2ante, revers'transcrierii replicare au o rata sca2uta a revers'transcrierii replicare #irala #irala scazuta, pe masura masura ce infectia e#olueaza catre A:* si mai departe la SI0A, aceste tulpini dispar. dispar. In aceste sinciti2ante , facilitand transmiterea stadii predomina predomina tulpinile lim(otropele sinciti2ante, transmiterea usoara, >in pata de ulei? a #irusului de la o celula infectata la o celula susceptibila, in mod direct in timp ce #irusul iese dintr"o dintr"o celula este preluat imediat de o alta situata in #ecinatate. Aceste celule au o rata inalta a acti#itatii re#ers"transcriptazei, re#ers"transcriptazei, adica o replicare #irala foarte marcata.
Variabilitatea virala se virala se e'plica prin incapacitatea #irusurilor A: de corectie a erorilor produse de polimerazele #irale. In cazul I, erorile pot aparea in & etape@ revers'transcriere re#ers"transcriptaza este o enzima in/dela care 1 etapa *e revers'transcriere *iploi* determina un numar enorm de erori. ai mult, #irusul I are un genom *iploi* e'ista doua copii identice ale A:"ului #iral, /ecare a#and posibilitatea de a ser#i ca matrita pentru :, :, astfel incat se dubleaza rata erorilor in functie de matrita folosita. In plus, cele doua copii de A:m ss se pot recombina intre ele. & *upa integrarea AD#'ului proviral in genomul celular intra in actiune o *epen*enta care si ea face enzima a celulei"gazda " AD# polimera2a'AD# *epen*enta care greseli, mai putine comparati# cu : si insigni/ante pentru genomul celular, insa pentru genomul #irusului I (8844 baze azotate) erorile se traduc in #ariabilitatea viral foarte mare a acestuia si e'plica practic aceasta mo*icare a tropismului viral capacitatea de a"si modi/ca celula"tinta si odata cu celula"tinta isi mo*ica si proprietatile, proprietatile, de#enind tulpina virala inalt'sinciti2anta, inalt'sinciti2anta , cu replicare #irala din ce in ce mai marcata. marcata. e masura ce #irusul se replica in concentratii foarte mari cu cresterea numarului de populatii #irale si aparitia unor tulpini foarte distincte, raspunsul imun de#ine ine/cient. Acesta incearca neutralizarea neutralizarea #irala prin diferentiere limfocitara, care are o rata mult mai lenta fata de replicarea replicarea #irala. 0in acest moti#, apar mutante virale care virale care scapa de :I si determina o crestere crestere progresi#a a concentratiei A:"ului #iral. e de alta parte, aceste tulpini infecteaza din ce in ce mai multe limfocite *0C; care #or / distruse, consecuti# urmand o imunosupresie importanta. In acest stadiu, numarul celulelor *0C; scade marcat, sub 66'=6 celule /mm. Un alt fenomen important este hiperreactivitatea imuna generali2ata " tot SI este pus in >stare de alerta? permanent, permanent, pentru ca e'ista distructie constanta a unei componente a SI (celulele *0C;), iar toate celelalte componente ale SI incearca sa faca fata disparitiei subsetului *0C;. In conclu2ie hiperreactivitatea imuna generali2ata *uce la epui2area sistemului imun si aparitia sta*iului SIDA. SIDA .
1
$ecanismul 2iopatologic in pro*ucerea hiperreactivitatii imune generali2ate ='ista din ce in ce mai multe celule *0C; infectate cu I, in consecinta sunt acti#ate. In mod normal, celulele *0C; au rolul de a sintetiza o gama larga de citoDine care diri-eaza mai departe acti#itatea altor celule din organism (unele pentru :IU, altele pentru :I*). 6unctia lor este intens perturbata si ca urmare urmare si raspunsurile imune speci/ce determinate de acestea #or / alterate in consecinta. rin urmare, urmare, sunt acti#ate in mod aberant celulele *08;, celulele K, limfocitele 7, ceea ce inseamna o acti#are a intregului SI. continua este din ce in ce mai marcata. 0e cealalta parte, replicarea virala continua este 6iecare replicare #irala #a duce la formarea formarea de proteine #irale, antigenice, antigenice, care stimuleaza suplimentar :I (de tip :I*:IU). 2imfocitele *0C; sunt tinta a infectiei I si sunt distruse de raspunsul citoto'ic, citoto'ic, permanenta a acestora, #izibila mai ales la ni#elul deci e'ista o *epletie permanenta a mucoaselor. mucoaselor. Se datoreaza atat distrugerii limfocitelor infectate cu I, cat si a limfocitelor #ecine care intra in apopotoza, mecanism diri-at de proteina reglatorie ef. 2a analiza endoscopica a intestinului subtire se constata *isparitia tesutului lim(atic asociat mucoasei ( mucoasei (!AT !AT gut-associated lymp%oid tissue). tissue). 0isparitia sistemului limfatic de la ni#elul mucoaselor determina translocarea germenilor, germenilor , parte a Forei intestinale in mod normal, in )u&ul sangvin, sangvin, ceea ce constituie un important stimul pentru receptorii Toll'li;e (2:), mediatori ai imunitatii nespeci/ce, care incep sa /e acti#ati in mod aberant de catre germeni comensuali. imunosupresie, /ind principalul trigger pentru In acelasi timp, e'ista imunosupresie, reactivarea tuturor virusurilor latente ($erpes"#irusurile, de e'emplu, care la randul lor stimuleaza SI). In timp, $iperacti#area imuna sistemica duce la epui2area completa a capacitatii *e aparare. aparare . Sistemul imun nu mai poate reactiona, incep sa apara infectii oportuniste, cu germeni banali care pun in pericol #iata pacientului. Se face trecerea la stadiul de SI0A. *oncomitent, < este epuizata prin $iperstimularea repetata determinata determinata de distructiile celulare periferice, cu *eclinul capacitatii *e regenerare celulara. celulara. Se instituie imunosenescenta imunosenescenta,, >imbatranirea sistemului imun?. Astfel, la pacientii I; cu #arste de 34"3! de ani apar boli speci/ce #arstelor inaintate@ boli CV (I, CV (I, A), fracturi, 0J, insu/cienta renala. SIDA arca de/nitorie a intrarii in stadiul SI0A este reprezentata de in(ectiile oportuniste cu risc vital. vital . Apar de obicei cand numarul de celule *0C; scade sub 566 celule / mm . 2a aceste #alori, sistemul imun nu mai raspunde, infectiile oportuniste sunt repetate, succesi#e si din ce in ce mai se#ere si mai amenintatoare pentru #iata pacientului. Cau2a acestor Cau2a acestor infectii oportuniste si a distructiei de celule *0C; este reprezentata reprezentata in special de hiperactivarea imuna generali2ata *e lunga *urata si mai putin de replicarea #irala. Acest lucru s"a do#edit prin studii efectuate pe animale doua specii de maimute@ "hesus (maimuta foarte mult inrudita cu specia umana) care face o infectie cu SI a "hesus (maimuta aproape identica cu infectia I la om, a#and aceleasi faze de e#olutie si depletie a celulelor *0C;, cu infectii oportuniste cu risc #ital% mangabeE care face o infectie cu SI asimptomatica, fara infectii b SootE mangabeE care oportuniste si fara scadere a limfocitelor *0C;, desi la ambele specii de maimute inalta , singura deosebire /ind $iperacti#area imuna e'ista replicare virala (oarte inalta, generalizata.
1
Activarea imuna *uce in timp la simptomatologia caracteristica sta*iului *e SIDA Infectii oportuniste Herpes'virusuri In infectia I, reacti#arile $erpes"#irusurilor (S"1S"&) sunt frec#ente si diseminate, cu leziuni cu aspect ulcerati#, $emoragic si care reprezinta porti de intrare pentru bacterii comensuale si care genereaza septicemii greu de stapanit. "eactivarile VFV se VFV se e'prima prin 2ona 2oster la 2oster la copii. 0e obicei, zona zoster apare la adulti 4 ani in conditii de imunosupresie. imunosupresie. In cazul copiilor, reacti#area J este indicator al imunosupresiei si se cauta infectia cu I. C$V da C$V da infectii asimptomatice asimptomatice in general, c$iar si in reacti#ari. In cazul retinita cu imunosupresatilor, imunosupresatilor, reacti#arile * dau infectii se#ere, frec#ent retinita cu echilibru . 2a e#olutie pana la orbire si ence(alopatie cu tulburari mari *e echilibru. biopsie cerebrala se obser#a incluziile citomegalice cit omegalice la ni#el celular. celular. %V se %V se poate reacti#a sub forma leu;opla2iei viloase. viloase. =ste o tumora benigna a limfocitelor 7, celulele in care isi are sediul de latenta acest #irus. 2a ni#elul limbii, pe partile laterale si pe partea anterioara, apar proliferari celulare care iau aspectul intestinali. In formele e'terne, acestia pot realiza punti de legatura intre unor vili intestinali. limba si mandibula sau limba si palat, impiedicand alimentatia si respiratia normala cu complicatii se#ere. Sunt leziuni care raspund bine la tratamentul cu I6 si medicamente A:. $ollusucum contagiosum =ste determinat de un #irus o', din familia ariolae. u este o infectie manifesta la persoane imunocompetente, imunocompetente, insa a fost descris in Africa la copii cu crize de malarie succesi#e si cu imunosupresie marcata si care determina tumori cutanate benigne, benigne , adesea localizate la ni#el palpebral, afectand functia #izuala. H:V Infectia in mod obisnuit determina aparitia unor negi#eruci fara semni/catie clinica. pui ? o 2a pacientii I;, se formeaza leziuni multiple in aspect de >closca >closca cu pui? leziune mare cu multiple leziuni satelite. :aroti*itele :aroti*itele cronice bilaterale Sunt determinate de sta/lococi si se complica frec#ent cu meningite, otite, pneumonii se#ere. Can*i*o2ele Au ca agenti etiologic fungul Candida albicans care albicans care face parte din Fora sapro/ta de la ni#elul ca#itatii bucale si de la ni#elul ca#itatii genitale. Se reacti#eaza in conditii de imunosupresie. 2a ni#elul ca#itatii bucale, aspectul este *igestiv . 2a endoscopie, se caracteristic si apare *e'a lungul intregului tub *igestiv. obser#a insule de placi de placi albicioase, albicioase, aderente la mucoasa sediul de recrutare al *andidei albicans. (ungi pot sa determine boli diseminate, in special pneumonii In plus, alti (ungi pot foarte se#ere si refractare la tratament. In stadiul SI0A apare in mod speci/c :C: pneumonia cu Pneumocystic carinii ( carinii (:C: Pneumocystis carinii pneumonia), pneumonia), una din afectiunile indicati#e pentru SI0A. SI0A. Sarcomul Gaposi este Gaposi este o alta afectiune indicati#a pentru stadiul SI0A% este determinat de &&'- care &&'- care in infectie primara este asimptomatic si in reacti#are reacti#are determina acest cancer de celule endoteliale. 2eziunile se prezinta sub forma unor no*uli hemoragici complet hemoragici complet nedurerosi, insa friabili, pro#ocand $emoragii greu de stapanit. Se localizeaza diseminat, la ni#elul intregului corp. %nce(alopatia HIV cu *ecit cu *ecit neuro'cognitiv
1
oate aparea aparea la copii cu #arste de C"! ani si stadiu de dez#oltare cogniti#a asociata in mod normal normal cu #arste de C"! luni. luni. Acesti copii nu pot articula cu#inte, nu se pot deplasa deloc, nu se pot alimenta singuri. Sin*romul *e astingJ *onsta in topirea masei musculare, /ind probabil cea mai dramatica manifestare clinica a infectiei I si apare in faza terminala a infectiei I " SI0A. inta tratamentului &' este este readucerea infectiei I la fazele initiale (infactie primara si faza asimptomatice) si stoparea stadiilor simptomatice. edicatia nu poate elimina rezer#oarele rezer#oarele #irale de-a stabilite si de unde #irusul isi poate relua acti#itatea.
T"ATA$%#T. HIV I II
*2A 2AS S= 0= 0= = =0I*A== A AI:= I:=:<I:A2= (A (A:) =:AII I I<AI= (cazuri cli clin nice)
(a2e, dintre care primele doua sunt asimptomatice Infectia I prezinta 4 (a2e, asimptomatice primara si (a2a asimptomatica), asimptomatica ), iar urmatoarele (in(ectia primara si urmatoarele doua sunt dominate de mani(estarile clinice ale in(ectiilor oportuniste , aparute in conditiile de A"C si SIDA. SIDA. imunosupresie imunosupresie A"C si simptomatice , mentinand pacientul in ratamentul ratamentul incearca incearca oprirea (a2ei simptomatice, stare de sanatate aparenta " cu mentinerea concentratiei #irusului in sange 56'46 copii A"# HIV/m (incarcarea (incarcarea #irala#iral load 2) nedetectabila plasma, plasma, H &4 nedetectabil) si CD4+ B =66. =66. ='ista numeroase medicamente acti#e in oprirea #irusului I, care actioneaza in diferite faze ale replicarii #irale@ A#TI"%T"-VI"A% A#TI"%T"-VI"A% HIV@ indreptate impotriva en2imelor HIV@ "T E in$ibitori ai "T enzima care foloseste genomul #iral A:ss; pentru a fabrica un A0 complementar (pro#iral)% integra2ei enzima care realizeaza integrarea E in$ibitori ai integra2ei integrarea A0"ului pro#iral in A0"ul celular si virale enzima care asigura taierea proteinelor /nite E in$ibitori ai protea2ei virale pornind de la un precursor precursor polipeptidic obtinut in i n urma transcrierii A total din interiorul gazdei.
A In Inh hib ibit ito ori riii "T "T@ nucleo2i*ici si analogii nucleoti*ici nucleoti*ici (A:) I analogii nucleo2i*ici si rimii nu sunt acti#i ca atare, ci trebuie trifosforilati in interiorul celulei"gazda AcEclovir unde acti#area prin spre deosebire deosebire de un alt analog nucleozidic AcEclovir fosforilare este facuta de enzime celulare si nu de catre o enzima proprie a #irusului, adverse prin ceea ce inseamna ca aceste medicamente #or a#ea reactii adverse prin interferarea interferarea in procesele de sinteza ale A0"ului in care nu e'ista #irus integrat. A: sunt incorporati preferntial in lantul de A0 pro#iral produs in urma stop si opresc re#ers"transcrierii. re#ers"transcrierii. In momentul incorporarii incorporarii ei introduc introduc co*oni stop si replicarea replicarea #irala la acest ni#el. II inhibitori non'nucleo2i*ici 0##"T Substante c$imice cu structura diferita% nu sunt analogi ai bazelor azotate, ci actioneaza prin blocarea directa a situsului catalitic al :, astfel incat acti#itatea acesteia este blocata% In concluzie, in procesul de re#ers"transcriere re#ers"transcriere al I se pleaca de la o matrita *s, deci #or e'ista me*icamente de A: #iral si se obtine astfel un AD# proviral *s, care se leaga la nivelul AD#'ului pro*us (produsul /nit), acestea /ind in$ibitori
1
de tip analogi nucleotidici si nucleozidici si me*icamente care se leaga la nivelul en2imei (: en2imei (:), ), blocandu"i acti#itatea, adica in$ibitori non"nucleozidici. a*verse sunt de tip *igestiv, *igestiv, unele sunt asociate cu rincipalele reactii a*verse sunt rash ( rash (reactie reactie de %ipersensibilitate dermica destul de severa), severa), unele medicamente peri(erice , iar cea mai se#era este aci*o2a lactica cu lactica cu steatoza dau neuropatii peri(erice, $epatica si pancreatita to'ica (foarte gra#a, trebuie atent supra#eg$eata). AFT. Are rimul medicament din aceasta clasa de in$ibitori ai : se numeste AFT. $-H E anemie, trombocitopenie oarte multe reactii adverse, adverse, in special la nivelul $-H E trombocitopenie si leucocitopenie. =ste un medicament greu de suportat. A fost destul de precoce inlocuit de alte substante acti#e. In cazul in$ibitorilor non"nucleozidici, principalele severe , simptomatica si reactii de reactii ad#erse sunt de tipul hepatitei to&ice severe, cutanate, mai se#ere decat cele determinate de prima clasa de tip eruptii cutanate, necro2anta (sin*rom sin*rom Steven' medicamente " poate a-unge la epi*ermoli2a necro2anta ( Kohnson)% Kohnson)% Inhi Inhibi bito tori riii integ integra ra2e 2ei, i, A doua tinta principala a medicamentelor antiretro#irale este intregraza #irusului I. Integraza I este o en*onuclea2a care taie la ni#elul A celular cate#a baze azotate creand o bresa in care urmeaza sa /e inserat A0 pro#iral produs prin re#ers"transcriere. re#ers"transcriere. a-oritatea in$ibitorilor interfera cu aceasta legare a A0"ului pro#iral in interiorul A0"ului celular. :eactiile ad#erse se rasfrang asupra I (greata, #arsaturi, diaree cu se#eritate #ariabila de la o persoana la alta) sau apar o serie de reactii de tip ras$ (eruptii cutanate). ='ista si alte medicamente in curs de e#aluare (inca nu sunt utilizate in practica) care interfera cu legarea integrazei la A0"ul celular. celular. C Inhi Inhibi bito tori riii pro prote tea2 a2ei ei,, A treia tinta terapeutica pentru e#itarea replicarii #irale este protea2a virusului HIV. HIV. roteaza roteaza actioneaza ca o foarfeca, taind dintr"un dintr"un lant lung polipeptidic /ecare proteina structurala corespunzatoare corespunzatoare proteinelor an#elopei, proeteinelor pericapsidare, respecti# respecti# proteinelor enzimatice pentru a le introduce in noii #irioni. In$ibitorii proteazei actioneaza prin blocarea situsului catalitic al protea2ei. protea2ei. rin analogie, procesul este asemanator introducerii unei parti metalice la ni#elul unei foarfeci, astfel incat nu mai poate / desfacuta. Acti#itatea proteazei este complet abolita prin introducerea acestor in$ibitori. Sunt medicamente e'trem de e/ciente referitor la scaderea ni#elului de replicare a #irusului I, insa are efecte ad#erse destul de se#ere, in special pe termen lung. Utilizarea lor timp indelungat@ (tabloul efectelor ad#erse este foarte di/cil suportat de pacienti) II, - hiperglicemie cu DF II, car*iovasculare si - inci*ente car*iovasculare si lipi*ic care in forme se#ere iau aspectul de - tulburari ale metabolismului lipi*ic care lipo*istroi, lipo*istroi, cu redistribuirea grasimii in special prin atro/erea atro/erea grasimii de la ni#elul fetei si a membrelor si formarea formarea de depozite de grasime in regiunea abdominala si a cefei Medicamente care vizeaza fazele initiale ale replicarii virale ='ista si alte medicamente antiretro#irale antiretro#irale care #izeaza (a2ele initiale ale replicarii – a*sorbtia si a*sorbtia si internali2area. internali2area. CC"= si a inhibitori ai legarii HIV la coreceptori blocanti CC"= si celula'ga2*a blocanti ai gp41 (factorul gp41 (factorul de b inhibitori ai (u2iunii cu celula'ga2*a fuziune al I).
1
coreceptor este aprobat pentru utilizare in practica Un singur blocant *e coreceptor este $A"AVI"-C E $A"AVI"-C E realizeaza schimbari con(ormationale ale coreceptorilor CC"=, CC"=, in urma carora apare o inhibitie alosterica a legarii gp156 , la ni#elul structurii secundare, secundare, iar #irusul care a-unge la ni#el celular se desprinde pentru ca se interpun acesti blocanti impiedicand atasarea ferma a I la celula. *a efecte ad#erse, mara#iroc da simptome inFuenza"liDe sau dureri abdominale nu foarte se#ere, dar medicamentul are un mare deza#anta- si anume este activ numai in ca2ul in care pacientul are tulpini macro(agotrope in macro(agotrope in organism, deci in fazele initiale ale infectiei cand diagnosticul se pune di/cil, sau poate / acti# in momentul in care este #orba de un pacient cu complicatii neurologice la care in S* domina tulpinile macrofagotrope macrofagotrope pe tot timpul infectiei. In consecinta, utilizarea lui este restrictionata restrictionata de e'istenta unor tulpini susceptibile (tulpinile macrofagotrope care utilizeaza coreceptorul pentru beta" tropism, scumpe si di/cil de c$emoDine) si trebuie e#identiate prin teste *e tropism, realizat in practica. celula'ga2*a e'ista 3.F%-# E 3.F%-# E realizeaza o *a inhibitor *e (u2iune cu celula'ga2*a e'ista rigidizare a factorului de fuziune gpC1.
pC1 este e'pus numai dupa atasarea I la receptorul principal si la coreceptor. Are o structura complicata compusa din mai multe domenii care in timpul acti#itatii sale se intrepatrund si pliaza factorul de fuziune (isi creeaza o conformatie de >ac de par?), actionand ca un fel de resort si apropiind cele doua membrane a#elopa #irusului si membrana membrana celulei, astfel putand sa realizeze ametecul lipidic. 7locantul factorului de fziune se interpune in portiunea super/ciala a gpC1, rigidizand"o si impiedicand patrunderea partilor secundare, care ar asigura acti#area propriu"zisa propriu"zisa a factorului de fuziune in asa fel incat a#em o prima parte foarte rigida in care nu mai poate sa intre nimic (partea de deasupra incearca sa patrunda si sa plieze factorul de fuziune, dar este respins si atunci se bloc$eaza internalizarea internalizarea #iruslui si ma-oritatea ma-oritatea #irionilor raman la suprafata suprafata celulei). pC1 este interferat in etape timpurii ale replicarii #irale, prin urmare medicamentul este utilizat ca rezer#a si nu ca tratament de prima intentie. %ste singurul me*icament care se a*ministrea2a e&clusiv inLectabil, inLectabil , restul au si forme de administrare administrare orala. Se administreaza administreaza asemanator cu insulinei, putand / autoadministrat de catre pacient. "eactiile a*verse a*verse constau constau in dureri si abcese la locul l ocul in-ectarii, insa nu e'ista efecte to'ice sau sistemice.
1
Administrarea terapeutica terapeutica #u se a*ministrea2a monoterapie, monoterapie , pentru ca induce aparitia unor tulpini I rezistente, care nu sunt create de medicamente per se, ci sunt selectate de medicamente din acea populatie $eterogena cu care este infectat pacientul la inceput. 2a >presiunea >presiunea medicatiei? re2ista medicatiei? re2ista *oar acele specii virale care sunt in mo* natural re2istente la re2istente la actiunea acestor medicamente. Terapia combinata presupune combinata presupune sc$eme terapeutice in care se asociaza &"3 medicamente cu mecanisme diferite de actiune si care actioneaza in mod diferit la HAA"T ni#elul replicarii #irale. *ombinatiile sunt cunoscute sub denumirea de HAA"T highlE active antiretroviral therapE therapE cA"T cA"T combinative antiretroviral therapE. therapE. a-oritatea combinatiilor ca prima linie de tratament se bazeaza pe asocierea a doi in$ibitori de :, analogi nucleozidici, nucleozidici, realizand impreuna o scadere su/cienta a replicarii #irale, a#and un pro/l p ro/l de rezistenta fa#orabil pentru ca nu induc mutante rezistente foarte repede, atat timp cat sunt coadministrate. Sc%ema de tratament sc%eletul tratamentului de prima intentie 5 #"TI 0nucleosi*e/ nucleoti*e reverse transcriptase inhibitors ; 1 :I 0protease inhibitors inhibitors combinatia cea mai folosita% 5 #"TI (cealalta clasa, nu e analogul ##"TI (non'nucleosi*e non'nucleosi*e / analogul nucleozidic) ; 1 ##"TI ( non'nucleoti*e reverse transcriptase inhibitors ) 5 #"TI ; #"TI ; 1 II ( II (integrase integrase inhibitor) inhibitor ) mai recent, aprobati din &411, iar din &413 a fost recomandat si ca prima linie de tratament. #"TI@ AFT ='ista un numar mare de medicamente pentru /ecare clasa #"TI@ (primul medicament administrat in infectia I), lamivu*ina I), lamivu*ina (acti# (acti# si in infectia cu 7). Aceste medicamente e'istau de multa #reme. =c$ipa care a descoperit AcEclovirul a AcEclovirul a descoperit si o serie de analogi nuceozidici, unii acti#i in cancere, unii acti#i in infectii bacteriene, altii in infectii #irale. Singurul care a trecut toate testele si a intrat in practica a fost Acyclovir fost Acyclovir . *elelalte medicamente au ramas intr"o intr"o baza de compusi c$imici si erau testati periodic pentru diferite infectii. In momentul in care a aparut sindromul sindromul de imunode/cienta umana dobandita a inceput testarea testarea pe limfocite infectate cu #irusul #irusul I si s"a constatat constatat ca AJ are o acti#itate c$imioterapeutica e'traordinar e'traordinar de buna. S"au inceput primele trial"uri clinice cu efecte ad#erse foarte importante, moti# pentru care mult timp trial"urile clinice au fost suspendate. suspendate. Apoi, s"a obser#at ca se dez#olta foarte rapid rapid rezistenta la aceste medicamente. Actual, se asociaza medicamentele in diferite ombinatii intr"o intr"o singura pilula in care sunt introduse trei substante acti#e cu un spectru mult mai redus de reactii ad#erse pentru ca e'ista doze mai mici din /ecare medicament acti#, prin urmare urmare si complianta terapeutica a pacientilor este mult mai buna. ratamentul ratamentul consta in &"3 & "3 pilule zi. Inhibitori non'nucleo2i*ici/##" non'nucleo2i*ici/##"TI TI@@ #evirapina, #evirapina, administrata pentru pre#entia transmiterii materno"fetale Inhibitori *e protea2a protea2a :I@ :I@ In*inavir a In*inavir a fost primul. Galetra (combinatie Galetra (combinatie de & in$ibitori de proteaza, pentru a imbunatati farmaceutica farmaceutica medicamentelor 1 medicament nu foarte acti#, dar care potenteaza foarte mult acti#itatea altor medicamente, sunt frec#ent utilizate). Inhibitori *e integra2a integra2a II@ II@ "altegravir Inhibitori *e intrare a virusului@ virusului @ maraviroc maraviroc blocant **:! si 3u2eon (blocantul factorului de fuziune, substanta acti#a B enfu#irtid).
1
nitierea terapiei A*' Terapia A"V se instituie can* e&ista o in(ectie simptomatica % in lipsa unei simptomatologii sau in faza asimptomatica se incepe in functie de statusul M . imunologic celule CD4+ =6 / M. ratamentul ratamentul este initat initat mai de#reme de#reme la femeile gra#ide (in special special in primele doua trimestre trimestre de sarcina) si la pacientii care au o serie de comorbiditati independente de infectia I, care care o preced, preced, mai ales in prezenta prezenta unor $epatite cronice acti#e (cu 7*). 7*). Se monitorizeaza e/cienta tratamentului in functie de nivelul sca*erii incarcarii virale, virale, scopul /ind atingerea atingerea unui ni#el ni#el nedetectabil ('+ ('+ ,.-/. imunologica , adica de refacere a copii0m+), copii0m+), si in functie de nivelul *e restaurare imunologica, numarului de celule *0C; ( pornind pornind de la valori ale celulelor C!/1 ,23.0 mm2 si 500-800# ceea ce inseamna ca tratamentul este efcient ). a$ungand la valori de 500-800# 0aca se ating #alorile tinta pentru un timp, insa pacientul prezinta o stare pacientului , iar al regresi#a, regresi#a, primul lucru la care ne gandim este complianta pacientului, doilea lucru este aparitia mutantelor re2istente care poate sa afecteze ma-or e#olutia pacientului #irusul se sec#entiaza si se obser#a daca in genele care codi/ca enzimele #irale au aparut mutatii, situatie in care se sc$imba tratamentul. 0in momentul in care s"a descoperit infectia cu #irusul I si pana astazi lucrurile au progresat. progresat. Initial timpul mediu de supra#ietuire supra#ietuire era de apro'imati# apro'imati# 3 luni, ma-oritatea /ind diagnosticata in stadiul de SI0A. e parcurs, timpul mediu de supra#ietuire supra#ietuire a crescut a-ungand la 14 de luni, iar astazi e'ista numeroase numeroase clase de substante acti#e. Se considera ca o persoana care se infecteaza cu #irusul I la &! ani si care incepe rapid tratamentul antiretro#iral, antiretro#iral, adica inainte sa aiba semne de imunospresie, imunospresie, are sanse de supra#ietuire supra#ietuire timp de aproape 39 ani, cu numai 1& ani mai putin decat o persoana neinfectata cu #irusul I de aceeasi #arsta.
Tratamentul este pe intreaga viata . Intreruperi structurate ale pacientului s"au incercat, insa ni#elul replicarii #irale se reia la ni#el foarte crescut in timp foarte scurt de la intreruperea intreruperea tratamentului datorita rezer#elor #irale din organele de depozit. In afara tratamentului clasic (combinatii de medicamente retro#irale), retro#irale), e'ista si metode speci/ce care se folosesc pentru pre#enirea transmiterii #irusului tratament prolactic, prolactic, cel mai adesea pentru a pre#eni transmiterea transmiterea materno" fetala. U este oricum o cale e/cienta de transmitere, transmitere, riscul *e in(ectie pentru copil este *e 1='6@, 1='6@, in special in cursul nasterii si de aceea se poate recomanda recomanda ce2ariana, insa este di/cila. =ste posibila si inter#entie c$irurgicala pro/lactica prin ce2ariana, transmiterea post'partum inclusi# post'partum inclusi# prin lapte matern, dar si prin e'sudat de la ni#elul ranilor (ragade de la ni#elul areolelor mamare). Transmiterea este intot*eaua *epen*enta *epen*enta *e nivelul incarcarii virale la mama. mama. 0e asemenea, durata tra#aliului inFuenteaza ma-or transmiterea, transmiterea, tra#aliile lungi crescand riscul de transmitere. *ea mai e/cienta pro/la'ie se realizeaza prin a*ministrarea AFT in monoterapie monoterapie singurul caz in care se administreaza monoterapie, monoterapie, pe timp foarte scurt, printr"o printr"o sc$ema in trei parti @ - in cursul sarcinii, in saptamana &C (uneori c$iar saptamana 3 sau 38) se incepe tratamentul, se administreaza administreaza oral de ! ori pe zi, pentru a pre#eni p re#eni e#entuala transmitere in utero% obligatoriu se administreaza AJ in-ectabil in perfuzie I in cursul nasterii - obligatoriu se pentru a pre#eni principala modalitate de transmitere% transmitere% - se administreaza AJ sirop pentru nou"nascuti timmp de saptamani dupa nastere si se e#ita alaptarea.
1
Scade astfel riscul de transmitere la !"85. =ste o metoda de pro/la'ie in tari cu status economic bun, in care o gra#ida isi urmareste sarcina si naste intr"un spital. In Africa, infectia I este un stigmat (alungarea femeii din comunitate), astfel incat nu se pot aplica mi-loacele pro/lactice mentionate. In aceste cazuri, se administreaza administreaza in doza unica mare un in$ibitor al : non"nucleozidic (#evirapina (#evirapina)) mamei in tra#aliu si in doza unica nou"nascutului in primele C8 $ de #iata. <S a facut presiuni asupra companiilor farmaceutice, care au donat medicamente pro/lactice in Africa (pilula albastra mare mare o ia mama, pilula alba mica o ia copilul). In aces mod s"a reusit in-umatatirea transmiterii in Africa subsa$ariana unde e'ista && milioane din totalul de 3C milioane de persoane I poziti#e (cea mai mare concentratie a populatiei infectate cu I). In U= si SUA recomandarea recomandarea pentru pre#entia trasmiterii materno"fetale este utilizarea tratamentului tratamentului combinat, atat mamei cat si copilului. Se administreaza administreaza mamei din momentul in care doreste sa ramana insarcinata (c$iar daca nu are Ac) sau din momentul in care e diagnosticata infectia I in cursul sarcinii si copilului timp de saptamani dupa nastere. :ata de transmitere transmitere a scazut sub !5. Asociate cu cezariana riscul scade foarte mult. Se inter2ice in .% si S.A alaptarea alaptarea la san . In Africa, acest lucru nu este posibil pentru ca sursele de apa potabila pentru lapte praf sunt foarte putine. :iscul unei entero#iroze (si deces prin bolile diareice acute produse de acestea, /ind #irusuri transmise prin apa) este mai mare decat riscul transmiterii transmiterii infectiei I si in consecinta se accepta alaptarea. A *oua interventie in interventie in scop pro/lactic este a*ministrarea me*icamentelor antiretrovirale pentru persoane HIV negative pentru a reduce riscul infectarii. rimul trial s"a facut in Africa de Sud pe persoane $eterose'uale $eterose'uale care a#eau parteneri I poziti#i sau multipli parteneri se'uali. re#enirea re#enirea s"a realizat prin administrarea administrarea unui gel #aginal care contine Teno(ovir (analog nucleotidic) cu pro/l de siguranta foarte bun si foarte putine reactii ad#erse. Utilizarea acestui gel #aginal imediat dupa contactul se'ual (la o ora) a N@ si determinat o scadere scadere importanta a riscului de infectie cu I, in medie cu N@ si =4@ " in cazul persoanelor compliante la reducerea reducerea riscului a fost semni/cati#a " =4@ " tratament. S"a incercat administrarea administrarea tratamentului anitretro#iral pentru persoane I negati#e din grupuri mari de risc@ risc@ cupluri serodiscordante, serodiscordante, persoane persoane care au foarte multe raporturi se'uale necontrolate, persoane cu comportament comportament de tip $omose'ual, $omose'ual, utilizatori de droguri intra#enoase. 2a aceste persoane se recomanda recomanda administrarea administrarea a & medicamente din clasa de in$ibitori ai : si analogi nucleozidici Truva*a contine tenofo#ir cu (combinatie a acestor & medicamente@ Truva*a emtricitabina). 2a $omose'uali a determinat reducerea reducerea riscului de noi infectii cu CC5. 0in &41&"&413 se recomanda administrarea administrarea si la persoane $eterose'uale $eterose'uale si utilizatorilor de droguri in-ectabile. himerism celule din surse diferite, se poate intampla *az clinic " himerism intampla in sarcini sarcini gemelare $eterozigote, $eterozigote, in care unul dintre gemeni este resorbit geamanul supra#ietuitor are doua tipuri de A0.