CURS 6 2.04.2014 HIV/SIDA In 1981, in SUA au inceput sa apara ag!"erari ag!"erari ne!#isnuite ne!#isnuite $e ca%uri ca%uri $e cancere $e ceue ceue en$!teiae en$!teiae &sarc!" 'ap!si(, )!arte rar intanite anteri!r. *ana in 1981, in SUA )usesera $escrise $!ar + ca%uri $e sarc!" 'ap!si t!ate aparute a -arstnici cu c!"!r#i$itati, in specia cancere tratate cu $i-erse sce"e ci"i!terapice uteri!r, apar ca%uri nu"er!ase, peste 2+ ca%uri $e 'ap!si a a$uti tineri aparent sanat!si in c!n$itii $e i"un!supresie se-era, aparent #rusc instaata )ara ! cau%a care sa ! epice. !ate aceste ca%uri au in c!"un inci$enta a #ar#ati cu c!"p!rta"ent seua $e tip !"!seua. Sarc!"u 'ap!si este ! tu"!ra care se caracteri%ea%a prin pr!cese $e ne!angi!gene%a. Hist!!gic, se !#ser-a acune -ascuare, $in ce in ce "ai nu"er!ase, )!r"an$ n!$ui -ascuari care p!t aparea pe tegu"ente, "uc!ase sau -iscere. In aceasi an, t!t in SUA sunt rap!rtate )!care $e ca%uri cu pneu"!nii cu *C &*neu"!cstis carinii / 3ir!-eci( un pr!t!%!ar putin cun!scut, cu putine ca%uri $escrise. *neu"!niie $eter"inate $e acesta sunt se-ere, cu rata "are $e "!rtaitate. Initia, pacientii a)ectati erau -arstnici i"un!c!"pr!"isi $in $i)erite cau%e, $e !#icei "e$ica"ent!ase. In situatia $e )ata, pneu"!niie sunt c!"picate cu $ise"inari "uti-iscerae, etrapu"!nare, $in n!u cu inci$enta a a pacienti tineri cu i"un!supresie aparent recent instaata, singuru )act!r $e egatura )iin$ c!"p!rta"entu $e tip !"!seua. Din punct $e -e$ere -e$ere pat!genic si )act!ru )act!ru care $uce a c!nturarea c!nturarea sin$r!"uui sin$r!"uui este imunosupresia imunosupresia progresiva, pe o singura linie celulara – subsetul Thelper CD4+, care $ispare a acesti pacienti. *ri"u nu"e !)icia a sin$r!"uui i"un!$e)iciente u"ane $!#an$ite a )!st GRID gay-related immunodeficiency, immunodeficiency , pentru ca p!puatia !"!seuaa !"!seuaa parea a )i singuru grup $e risc. *ri"ee stu$ii cinice au -i%at c!"pusi cu p!tentiaa actiune i"p!tri-a n!uui sin$r!", i$i!patic. !t aceste stu$ii au $us a $e)inirea cai!r $e trans"itere prin c!nstatarea un!r ate grupe $e risc &19811985(.
Cai de transmitere
sexuala c!ntact seua nepr!te3at eter!seua si !"!seua in)ectia HIV este principaa #!aa cu cae $e trans"itere seuaa actua materno-etala cea "ai sca%uta e)icienta $e trans"itere orice contact cu luide inectioase ale corpului cale parenterala / percutana ! percumucoasa trans)u%ii $e sange c!nta"inat c!nta"inat,, c!ntact $irect prin rani $escise / prin %garieturi %garieturi / )isuri )isuri a ni-eu ni-eu pieii cu ici$ in)ecti!s in)ecti!s si prin acte medicale sau non-medicale $e tip parentera in3ectiie, a$"inistrarea $e anestetice, inter-entii $e "ica si "are cirurgie cu instru"entar inc!rect si inc!"pet sterii%at acupunctura, piercing, tatua3e, "aniciura, utii%area c!"una a a"e!r $e ras !ate !ate caie $e trans"itere au grupe $e risc as !ciate.
"icienta transmiterii 1. sangee sangee si $eri-atee $eri-atee $in sange &pas"a &pas"a si "asa eritr!cita eritr!citara( ra( sunt cee "ai "ai in)ecti!ase in)ecti!ase &V7, se e-auea%a e-auea%a a 1 "7 ici$(, ici$(, 2. secret secretiie iie genit genitae ae &sper" &sper"aa si ici$u ici$u -agina -agina(, (, 5. ic ici$ i$u u a"ni a"ni!t !tic ic.. Transmiterea pe cale materno-etala se pr!$uce in 1+50 1+50 $in ca%uri, cu preca$ere preca$ere in cursu nasterii, "ai putin transpacentar. rans"iterea este p!si#ia si $upa nastere, atat prin aaptare &HIV eista in c!ncentratii su)iciente pentru trans"itere in aptee "atern(, cat "ai aes prin c!ntactu strans $intre "a"a si )at &in cursu aaptarii, eista raga$e "ici )isuri a ni-eu are!ei "a"are, prin care -irusu p!ate patrun$e in !rganis"u c!piuui ici$ interstitia in)ecti!s etra-a%at(. In 1985 a )!st i%!at si agentu eti!!gic a sin$r!"uui $enu"it HIV &u"an i""un!$e)icienc -irus(. Descrierea cea "ai c!"peta si i%!atu pri"ar au )!st reai%ate a Institutu *asteur $in ranta $e catre ranc!ise :arreSin!ussi si 7uc ;!ntagnier, pentru care au pri"it pre"iu
Genomul viral HIV a )!st inca$rat in )a"iia Retr!-iri$ae, genu 7enti-irinae. a"iia Retr!-iri$ Retr!-iri$ae ae curpin$e -irusuri -irusuri cu genom #R$ss %+& cu particu particuari aritate tateaa ca genomul este diploid , a$ica pre%ent in doua copii identice , cu aceeasi p!aritate p!%iti-a. Acest gen!" este !#igat!riu as!ciat cu R. R!u R este $e a in-ersa pr!cesu $e transcriere utii%an$ ! matrita de #R$m viral ss %+& , $eci care este si"iar ca )uncti!naitate cu AR<", pe care se )a#rica un AD< c!"pe"entar. 1
In ca%u tutur!r retr!-irusuri!r, repicarea -iraa p!rneste $e a gen!"u -ira #R$ ss+ = R care generea%a un AD< c!"pe"entar care se nu"este #D$ proviral. AD<u pr!-ira -a )i integrat in AD<u ceueetinta, ra"anan$ in aceasta stare integrata pentru un ti"p -aria#i. >rice $i-i%iune a AD<uui ceuar $uce a epresia AD<uui -ira integrat, generan$ #R$m care -a ser-i ca &1( nou genom viral si, $e ase"enea, ca &2( matrita pentru sinte'a de noi proteine virale. a"iia Retr!-iri$ae cuprin$e "ai "ute su#)a"iii -irae. Virusu HIV apartine su#)a"iiei 7enti-irinae, singuru -irus cun!scut a )i pat!gen pentru !". ?ista -irusuri si"iare apartinan$ 7enti-irinae, insa sunt pat!gene pentru ani"ae. !ate $eter"ina ! inectie cu progresie lenta &$e aici $enu"irea $e @enti( cu i"un!supresie. ?ista -irusuri cu tr!pis" pentru "ai"ute (I) &-irusu i"un!$e)icientei si"iene(, pentru )eine *I) &pisicie )ac ast)e $e i"un!supresie se-era(, pentru #!-ine I) si eista un -irus care $eter"ina ! ane"ie in)ecti!asa a ec-ine &?IAV equine infectious anemia virus(, cu pr!gresie enta a i"un!$e)iciente.
De!se#irie intre HIV si ate -irusuri si"iare $in )a"iia Retr!-iri$ae sau atee si "iare $e a ani"ae 1. Ben!"u HIV este acatuit $in mai multe gene suprapuse , )iecare acatuin$ cate un ca$ru $escis $e citire. ?ista ! serie $e gene c!"une tutur!r retr!-irusuri!r, nu"ite gene structurale. > pri"a categ!rie $e gene structurae sunt genele env care c!$i)ica pr!teinee an-e!pei -irae "nv. *entru HIV, sunt trei ast)e $e gene care -!r $a nastere gp. super)iciaa &g!#uara( si gp4 trans"e"#ranara care stra#ate stratu #iipi$ic a an-e!pei -irae. A"#ee pr!-in $in aceasi precurs!r gp/.. > a $!ua categ!rie $e gene structurae sunt nu"ite gag sau antigene de grup care c!$i)ica in-eisurie pericapsi$are ae -irusuui a& capsida virala cun!scuta si su# nu"ee $e p4 b& matricea virusului &strat a"!r), intre capsi$a si an-e!pa( sau p0 c& si ! ata pr!teina nucleocapsida care eaga gen!"u -ira $e capsi$a sau p0. # treia categorie de gene structurale este repre%entata $e complexul polimera'ic &pol(. *entru HIV, acestea c!$i)ica en%i"ee RT, ! protea'a si ! integra'a, t!ate trei )!arte i"p!rtante in repicarea -iraa.
iecare $in pr!teinee c!$i)icate $e genee structurae are ! B; $istincta, i"p!rtant in practica "e$icaa pentru ca p!t )i us!r separate prin eectr!)!re%a, p!t )i trans)erate pe un sup!rt s!i$ si p!t repre%enta #a%a $e%-!tarii unui test $e $iagn!stic 1estern lot, pentru c!n)ir"area in)ectiei cu HIV &-e%i si$e(. Genele structurale sunt comune tuturor retrovirusurilor env, gag, pol .
2. HIV pre%inta si ate gene care nu intra in structura -iri!nuui gene reglatorii2 rev, tat, nev "!$uea%a ni-eu repicarii -irae 5. gene de maturare c!$i)ica actori ai inectivitatii virale, i"p!rtanti pentru pr!gresia in)ectiei in -i-! genee se nu"esc vi, vpr, vpu )act!rii sunt speci)ici ecusi- HIV. 2
Ciclul de replicare virala #3 "tapa de eclipsa
Faza de adsorbtie Repicarea -iraa p!rneste $e a etapa de eclipsa, in care -irusu se atasea%a a recept!ri speci)ici principau recept!r este receptorul CD4 care se eaga $e B* super)iciaa a an-e!pei -irae gp.. Recept!ru CD4 se regaseste pe ! serie $e tipuri ceuare, repre%entan$ ceuetinta ae -irusuui T5 &CD4=(, $ar si $e "!n!cite, macroage si CD & principalele APC (, "ai aes cee $e a ni-eu gangi!ni!r i")atici & C*(. Atasarea a recept!ru CD4 este "e$iata $e gp120. In cursu atasarii apar "!$i)icari c!n)!r"ati!nae a ni-eu gp120, prin care se epun epitopi situati pr!)un$ &intern( a ni-eu structurii g!#uare a gp120.
#odificarea tropismul celular se eplica prin structura $I % la inceputul bolii, la poarta de intrare eista foarte multe APC pe care &I' le infecteaza pentru a patrunde in organism! APC prezinta coreceptorul CC(), iar &I' il foloseste pentru atasare! In stadiile tardive ale bolii, virusul a*unge la nivelul diferitelor organe, avand in apropiere statii limfatice unde gaseste limfocite " helper pe care le infecteaza +devine limfotrop , utilizand alt coreceptor pentru atasare! In ur"a un!r stu$ii epi$e"i!!gice argi, sa c!nstatat ca eista pers!ane care sunt in "!$ natura re%istente a in)ectia HIV. In 19911995 sau creat niste c!!rte argi $e grupe $e risc as!ciate cai!r $e trans"itere care au )!st stu$iate ti"p in$eungat. In aian$a si ate tari $in Asia $e Su$Vest au )!st $escrise grupuri argi $e pr!stituate care nu $e-eneau in)ectate, $esi a-eau nu"er!ase c!ntacte seuae nepr!te3ate cu pers!ane HIV p!%iti-e. 7a aceste pers!ane au )!st $escrise niste antigene speci)ice apartinan$ ;HC &Ag H7A( "ai rare, as!ciate cu un c!recept!r $e pe supra)ata "acr!)age!r care pre%entau un $e)ect in "!$ natura. 7a ni-eu gene!r care c!$i)ica epresia recept!ruui pentru #etace"!ine eista ! $eetie $e 52 pereci $e #a%e care nu se epri"au pat!!gic &nu "!$i)icau )uncti!naitatea n!r"aa a !rganis"uui(, insa se pare ca ar )i )!st pr!tect!are i"p!tri-a in)ectiei HIV. Stu$iie sau etins si sa re-eat ca in cea "ai "are parte acest $e)ect apare in stare eter!%ig!ta, $eetia $e 52 pereci $e #a%e )iin$ pre%enta $!ar pe una $in cee 2 aee, si a "ut "ai putine pers!ane apare in stare !"!%ig!ta. Coreceptor pentru beta-chemo6ine in stare normala in)ectie HIV cu pr!gresie stan$ar$, 101+ ani sau "ai putin in )unctie $e tipu $e -irus. Deect exprimat in stare hetero'igota in)ectie "ut "ai enta a in)ectiei, in ipsa trata"entuui e-!uea%a asi"pt!"atic 1020 ani )ara i"un!supresie "a3!ra Deect exprimat in stare homo'igota re%istenta in "!$ natura a in)ectia HIV.
5
Starea !"!%ig!ta este )!arte rar intanita. 7a p!puatia cauca%iana sa $escris a 1, iar in ca%u p!puatiei $e rasa neagra nu sa gasit un ase"enea $e)ect. Starea eter!%ig!ta e pre%enta a in 3ur $e 10 $in p!puatia cauca%iana. Aceste $e)icite genetice in structura c!recept!ri!r epica "!$u -ariat $e e-!utie a in)ectiei cu HIV a $i)eriti in$i-i%i. FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFF *a'a de adsorbtie -irusu se atasea%a cu gp120 initia $e un receptor principal &CD4( si uteri!r $e niste coreceptori pentru #etace"!ine sau a)ace"!ine. Bp120 trece printr! "!$i)icare c!n)!r"ati!naa, epunan$ ast)e $!"eniie $e egare pentru ce"!ine si per"itan$ue sa interacti!ne%e &sa se ege( $e recept!rutinta pentru ce"!ine. *rin egarea a c!recept!r, atasarea se sta#ii%ea%a si per"ite )act!ruui $e )u%iune trans"e"#ranar gp4 sa penetre%e "e"#rana ceueitinta.
Faza de internalizare Internai%area -irusuui in ceuatinta are !c prin u'iune, )iin$ un virus anvelopat , ast)e incat patrun$e cu a3ut!ru unui actor de u'iune repre%entat $e gp4 &trans"e"#ranara( care are r! $e mixer a"esteca ipi$ee $in an-e!pa -irusuui cu ipi$ee $in "e"#rana ceuara crean$ un por de u'iune prin care A< -ira este internai%at in ceua, iar straturie pr!teice pr!tect!are ra"an in a)ara ceuei, )iin$ $egra$ate pr!ces nu"it decapsidare, in ur"a careia se )inai%ea%a etapa $e ecipsa a cicuui repicati-. In acest "!"ent, in interi!ru ceuei se a)a gen!"u -irusuui HIV #R$ss int!t$eauna atasat $e ! en%i"a particuara RT. 3 *a'a de crestere logaritmica
a%a $e crestere !garit"ica repre%inta repicarea pr!priu%isa a -irusuui. 1. In ca%u repicarii HIV, incepe cu R?V?RSRA
;U7UI VIRA7. *e "atrita $in cit!pas"a ceuara se sinteti%ea%a un #D$ proviral ds. *r!cesu $e )!r"are a AD<uui pr!-ira este c!"pe initia se )!r"ea%a un hibrid #R$-#D$ , ap!i re-ers transcripta%a care are si actiune $e R
$ide-note re-erstranscripta%a are activitate de R$a'a &ri#!nucea%a( care $egra$ea%a AR<u -ira in ti"pu sinte%ei AD<uui c!"pe"entar si"pu spiraat &#R$m ss+ : #D$c ss (, $ar si acti-itate $e #D$-polimera'a #D$-dependenta ast)e incat creea%a un AD< sens $in ADVIRA7 I< AD<U7 C?7U7AR AD<u pr!-ira $e-ine parte integranta $in gen!"u ceueiga%$a. *r!cesu $e integrare este "e$iat $e $!ua parti i"p!rtante ae -irusuui a( $e ! en%i"a c!$i)icata prin complexul pol nu"ita integra'a -iraa care este ! endonucleaza taie capetee gen!"uui ceuar, crean$ niste !curi in care se insera gen!"u pr!-ira si #( $e capetee gen!"uui -ira care se cea"a TR &long terminal repeat ( si care sunt @stic en$s &capete lipicioase(, a$ica re)ac integritatea AD<uui ceuar in asa )e incat gen!"u -ira HIV integrat sa nu "ai p!ata )i in niciun )e $e!se#it $e AD<u ceuar. *rin ur"are, !$ata cu integrarea in AD<u ceuar, genomul 5I) este o parte componenta a acestuia si este supus ace!rasi regui $e transcriere si $e tra$ucere. In !rice ceua in)ectata care pri"este un se"na "it!gen se -a pr!$uce repicarea AD<uui ceuar si, !$ata cu e, se -a repica si AD<u pr!-ira. Acest AD< pr!-ira -a ser-i ca "atrita pentru ! en%i"a ceuara #R$ polimera'a-#D$ dependenta care -a )a#rica $i)erite specii $e AR<". Aceste specii $e AR<" ser-esc ca &1( noi aci'i nucleici virali &)iin$ AR<" ss &=(, a$ica gen!" a -irusuui HIV( si ca &2( matrite pentru traducerea de proteine c!$i)icate $e genee AD<uui pr!-ira &en-, p!, gag( pentru )!r"are $e n!i -iri!ni. Repicare AD< pr!-ira !$ata cu AD<u ceuar $i-erse specii $e AR<" gen!" -ira HIV = "atrita pentru )!r"area pr!teine!r -irae &2 in 1(.
4
?ista "uti actori celulari si actori virali care in)uentea%a aceasta repicare. In pri"u ran$, celula reactioneaza la revers-transcriere &in acest ca% )iin$ un pr!ces pat!!gic( prin $i-erse mecanisme care incearca sa ! !preasca &1( $escris a "ai"ute pentru SIV su# )!r"a unei pr!teine $enu"ita TRI;. A )!st $esc!perita uteri!r si a specia u"ana. R!u RI; este $e a $egra$a c!"peu $e re-erstranscriere $irecti!nan$u catre pr!tea%!"u ceuar &2( $escris a !" en%i"a #9<"C, cu r! $e c!n-ersie a cit!%inei in uraci in cursu sinte%ei $e AD<, ast)e incat sa nu "ai eiste "ateria genetic pentru pr!cesu $e re-erstranscriere. In a $!iea ran$, HIV reacti!nea%a si e i"p!tri-a un!ra $intre acesti )act!ri ceuari. ?ista actorul de inectivitate virala )i , ! en%i"a c!$i)icata $e una $in genee $e "aturare & vi ( care #!cea%a acti-itatea A*>:?C si prin asta per"ite c!ntinurea pr!cesuui $e re-erstranscriere. !t pr!cesu $e re-erstranscriere $ecurge in cit!pas"a, "ai $eparte AD<u pr!-ira sinteti%at tre#uie sa treaca $e "e"#rana nuceara pentru a )i integrat in AD<u ceuar. Acest ucru se reai%ea%a printrun at actor de inectivitate )pr &c!$i)icat $e ! ata gena $e "aturare vpr( care sti"uea%a i"p!rtu nucear a AD<uui pr!-ira si )aciitea%a integrarea in gen!"u ceuar. Can$ AD<u pr!-ira este integrat in AD<u ceuar se epri"a genee -irae, $ar si ceuare. HIV pre%inta genele reglatorii tat si rev care pr!"!-ea%a epresia pre)erentiaa a gene!r -irae. Bena tat este un i"p!rtant transactivator transcriptional pentru gene -ira, ast)e incat se -a transcrie pre)erentia AD<u pr!-ira, $ucan$ a sinte%a $e #R$m viral cu r! $e gen!" pentru n!ii -iri!ni. Bena rev -a ep!rta AR<" -ira )!r"at catre cit!pas"a si )aciitea%a atasarea a ri#!%!"ii ceuari, pentru tra$ucere $e pr!teine -irae, in $e)a-!area pr!teine!r ceuare. Capacitatea $e asi automodula propria replicare prin eistenta gene!r regat!rii si a gene!r $e "aturare este speci)ica -irusuui HIV si i $e!se#este $e ceeate -irusuri $in )a"iia Retr!-iri$ae. $ide-note Benee care acatuiesc gen!"u -ira HIV, in sine, nu )ac $ecat sa c!$i)ice pr!teine care -!r a-ea $i-erse )unctii. Benee sunt n!tate cu itere "ici env, tat etc, iar pr!teinee c!$i)icate $e acestea sunt n!tate cu "a3uscua "nv, Tat etc. C3 *a'a de platou
In uti"a etapa a repicarii -irae, pr!teinee -irae care au )!st )a#ricate tre#uie maturate, a$ica a$use a sta$iu $e proteine unctionale. !ate -irusurie tra$uc $e !#icei
Inectia 5I)
1. 2. 5.
4.
In "!$ casic, e-!utia in)ectiei HIV trece prin 4 sta$ii Inectia primara *a'a asimptomatica #RC se nu"este AI$ related comple este ! )a%a simptomatica "ani)esta prin se"ne si si"pt!"e $eter"inate $e in)ectii !p!rtuniste cu ger"eni #anai, putini -iruenti in "!$ !#isnuit, $ar $e-in pat!geni in c!ntetu unui siste" i"un $e)icitar #ID( ! (ID# apar in)ectii !p!rtuniste si ne!pas"e !p!rtuniste cu risc -ita este uti"a )a%a a in)ectiei.
Inectia 5I) progresea'a pe parcursul mai multor ani . *entru a ur"ari trecerea $intr! etapa in ata, se "!nit!ri%ea%a $i)eriti para"etri a( 9arametrul clinic nu este )!arte sugesti-. #( 9arametrul imunologic $at $e nu"aru $e celule CD4+ care sca$ treptat, pr!gresi- pe parcursu in)ectiei. In "!$ n!r"a eista in "e$ie 1000 ceue CD4=, cu -ariatie arga intre see, pe grupe $e -arsta si $iurna. >rice -a!are J+00 a 7H CD4= este su)icienta pentru a asigura un raspun i"un e)icient i"p!tri-a ger"eni!r #anai. i%i!!gic, ceuee CD4= repre%inta /.> din numarul total de limocite, )iin$ "ai nu"er!ase $ecat CD8= &Eraport supraunitar CD4+!CD=+ (. In cursu in)ectiei HIV -a!rie ceue!r CD4= sca$ pr!gresi- nu"eric si pr!centua, iar rap!rtu CD4=/CD8= $e-ine su#unitar. c( 9arametrul virusologic ce "ai $e incre$ere se $e)ineste prin c!ncentratia -irusuui in sange $enu"ita titru viral sau incarcare virala &eng. viral load ( repre%entan$ numarul de copii #R$ 5I) ! m plasma . In )iecare etapa a in)ectiei, t!ti acesti para"etri -aria%a. 3 Inectia primara Se pr!$uce trans"iterea -irusuui cu "utipicare a p!arta $e intrare, un pri" -a $e $ise"inare sang-ina a -irusruui si in)ectia "ai "ut!r ceuetinta. In aceasta )a%a, titru -irusuui in sange este )!arte "are ?. milioane copii #R$ 5I)!m plasma &a$esea se c!nstata un V7 10 8 109 c!pii ARH n!i ceue. ?ista ast)e un ecii#ru a ni-e peri)eric intre CD4= $istruse si n!u)!r"ate. In cursu in)ectiei pri"are sunt seectate tulpinile 5I) macroagotrope. ;acr!)agee si A*C pre%inta recept!ru CD4=. In)ectia pri"ara HIV presupune in)ectarea cu ! p!puatie inat eter!gena $e tupini -irae macroagotrope si limotrope. In aceasta etapa, sunt seectate pre)erentia tupinie "acr!)ag!tr!pe pentru ca "acr!)agee si A*C patruea%a a p!arta $e intrare a -irusuui. upinie "acr!)ag!tr!pe )!!sesc c!recept!ru pentru #etace"!ine. >$ata pr!$usa in)ectia, A*C au ca )unctie sa a$uca Ag catre i")!cite, "!ti- pentru care tre#uie sa internai%e%e -irusu si sa i preucre%e. Ceua pre%inta si aparat $e sinte%a, prin ur"are -irusu se "utipica pe "asura ce patrun$e in ceua, iar ceua $e-ine un re'ervor de noi virioni , ceea ce -a creste c!ncentratia -irusuui in sange.
6
;acr!)agee si ceeate A*C transp!rta -irusu catre ate ceue suscepti#ie &r! $e cal troian(, pentru ca e pre%inta i")!cite!r . In acest sta$iu a RI, 7 sunt ceue nai-e a ni-eu gangi!ni!r i")atici si se $i)erentia%a $!ar in "!"entu c!ntactuui cu Ag. A*C pre%inta Ag -irae a ni-eu ;HC II care interacti!nea%a cu CD4= in)ectarea -a )i !rientata prep!n$erent catre ceuee eper CD4=, a$ica ceuetinta pentru in)ectia HIV. 7H CD4= -!r )i acti-ate si se -!r $i-i$e ca ur"are a pre%entarii antigenuui / in)ectiei -irae, t!t!$ata sustinan$ "ai $eparte repicarea -irusuui. *rin ur"are, -irusu -a a3unge rapi$ a ni-eu gangi!ni!r i")atici, principaa s tatie a in)ectiei, si $e aici $ise"inea%a catre ate !rgane. Inca $in pri"ee 5 %ie $e in)ectie apar run$e i"p!rtante $e repicare -iraa si sunt in)ectate creieru, spina, BA7, $e-enin$ organe de re'erva pentru 5I) / re'ervoare virale. In ciu$a $ise"inarii rapi$e, e-!utia #!ii este pr!gresi-a pentru ca cit!pat!genitatea nu este $irecta. SIDA nu este re)ectarea actiunii $irecte a -irusuui HIV, ci este ! i"un!supresie pr!gresi-a care $eter"ina pr!i)erarea un!r ger"eni #anai car!ra !rganis"u nu p!ate sa e )aca )ata. Decesu sur-ine in ur"a un!r in)ectii !p!rtuniste, #una parte $in ti"p, SI reuseste sa se !puna repicarii -irae si sa "entina nu"aru $e ceue CD4= a ! i"ita re%!na#ia, ast)e incat in)ectiie !p!rtuniste nu apar. Durata e-!utiei #!ii $epin$e $e e)icienta raspunsuui i"un a inceputu in)ectiei. In pus, insa"anatarea rapi$a a !rgane!r &creier, tesuturi i")atice BA7( este resp!nsa#ia $e i"p!si#iitatea -in$ecarii in)ectiei HIV. Aceste !rgane/tesuturi nu p!t )i atacate $e "e$ica"entee antiretr!-irae actuae pentru ca in aceste ceue -irusu se a)a in sta$iu $e #D$ proviral integrat a ni-eu AD<uui ceuar si nu se replica activ , prin ur"are nu p!ate )i inter)erat $e agentii terapeutici eistenti "!"entan. Ast)e, tinta trata"entuui este !prirea pr!gresiei in )a%a si"pt!"atica a in)ectii!r !p!rtuniste.
.
Inectia asimptomatica nu se poate stabili clinic $iagn!sticu $e in)ectie HIV, pacientii sunt aparent sanat!si. Caracteristic pentru aceasta )a%a este mobili'area puternica a RI. C!nsecuti-, sca$e )!arte "ut c!ncentratia -irusuui pana a .@-.4!m, prin acti-itatea cit!t!ica a 7 CD8= care sunt puternic sti"uate si $istrug ceuee in)ectate initia. *e "asura ce i")!citee CD4= sunt $istruse $e ceuee CD8=, ;>H este sti"uata si c!"pensea%a $e)icitu $in peri)erie, ast)e incat -a!rie ceue!r CD4= ra"an "ut ti"p in i"ite n!r"ae sub ... celule, insa peste 8.. celule CD4+!mm @ sange &i"ita in)eri!ara(, neper"itan$ $e%-!tarea $e in)ectii !p!rtuniste. Cu t!ate acestea, -irusu persista in re%er-!aree sta#iite inca $in etapa initiaa a in)ectiei, in special in celulele CD4+ cu memorie care au un ti"p $e in3u"atatire )!arte ung supra-ietuiesc pana a 4544 uni $e a in)ectie si @ari-ea%a i"aginea pri"e!r tupine -irae tupinie macroagotrope cu care pacientu s-a inectat. In unctie de eicienta RI %raspunsul citotoxiv&, se decide timpul de supravietuire3 7a un raspuns cit!t!ic puternic in )a%a asi"pt!"atica E e-!utia in)ectiei -a )i enta &in 3ur $e 10 ani( Daca raspunsu cit!t!ic 7C este sa# si incarcarea -iraa se "entine ri$icata E pr!gresie rapi$a a in)ectiei cu e-!utie a sta$iu $e SIDA intrun an $!i. In ipsa trata"entuui, sta$iu $e SIDA re%uta in $ecesu pacientuui a cate-a uni $e a instaare.
.
#RC pri"a )a%a si"pt!"atica AI$-related comple. In aceasta etapa, eista ! replicare virala importanta in tesutul limoid , un$e eista CD si 7, a"#ee suscepti#ie in)ectiei cu HIV. *entru ca repicarea -iraa este )!arte inata, apare ! variabilitate virala extrema. In cursu repicarii -irae, apar er!ri a ni-eu re-erstranscrierii si a transcrierii pr!priu%ise, ceea ce $uce a aparitia unei populatii inalt heterogene virale. Daca in sta$iie initiae eista prep!n$erent tulpini macrofagotrope care in genera sunt tulpini nonsinciti'ante, nu se trans"it us!r $e a ! ceua a ata si au ! rata sca'uta a revers-transcrierii / repicare -iraa sca%uta, pe "asura ce in)ectia e-!uea%a catre ARC si "ai $eparte a SIDA, aceste tupini $ispar. In aceste sta$ii pre$!"ina tulpinile limotropele sinciti'ante, )aciitan$ trans"iterea us!ara, @in pata $e uei a -irusuui $e a ! ceua in)ectata a ! ceua suscepti#ia, in "!$ $irect in ti"p ce -irusu iese $intr! ceua este preuat i"e$iat $e ! ata situata in -ecinatate. Aceste ceue au ! rata inata a acti-itatii re-erstranscripta%ei, a$ica ! repicare -iraa )!arte "arcata. )ariabilitatea virala se epica prin incapacitatea -irusuri!r AR< $e c!rectie a er!ri!r pr!$use $e p!i"era%ee -irae. In ca%u HIV, er!rie p!t aparea in 2 etape 1. etapa de revers-transcriere re-erstranscripta%a este ! en%i"a in)i$ea care $eter"ina un nu"ar en!r" $e er!ri. ;ai "ut, -irusu HIV are un genom diploid eista $!ua c!pii i$entice ae AR<uui -ira, )iecare a-an$ p!si#iitatea $e a ser-i ca "atrita pentru R, ast)e incat se $u#ea%a rata er!ri!r in )unctie $e "atrita )!!sita. In pus, cee $!ua c!pii $e AR<" ss se p!t rec!"#ina intre ee. 2. dupa integrarea #D$-ului proviral in genomul celular – intra in actiune ! en%i"a a ceueiga%$a #D$ polimera'a#D$ dependenta care si ea )ace gresei, "ai putine c!"parati- cu R si insigni)iante pentru gen!"u ceuar, insa pentru gen!"u -irusuui HIV &8800 #a%e a%!tate( er!rie se tra$uc in -aria#iitatea )!arte "are a acestuia si epica practic aceasta modiicare a tropismului viral capacitatea $e asi "!$i)ica ceuatinta si !$ata cu ceuatinta isi modiica si proprietatile, $e-enin$ tulpina virala inalt-sinciti'anta , cu repicare -iraa $in ce in ce "ai "arcata. *e "asura ce -irusu se repica in c!ncentratii )!arte "ari cu cresterea nu"aruui $e p!puatii -irae si aparitia un!r tupini )!arte $istincte, raspunsu i"un $e-ine ine)icient. Acesta incearca neutrai%area -iraa prin $i)erentiere i")!citara, care are ! rata "ut "ai enta )ata $e repicarea -iraa. Din acest "!ti-, apar mutante virale care scapa $e RI si $eter"ina ! crestere pr!gresi-a a c!ncentratiei AR<uui -ira. *e $e ata parte, aceste tupini in)ectea%a $in ce in ce "ai "ute i")!cite CD4= care -!r )i $istruse, c!nsecutiur"an$ ! imunosupresie i"p!rtanta. In acest sta$iu, nu"aru ceue!r CD4= sca$e "arcat, sub @..-@8. celule !mm@.
Un at )en!"en i"p!rtant este hiperreactivitatea imuna generali'ata t!t SI este pus in @stare $e aerta per"anent, pentru ca eista $istructie c!nstanta a unei c!"p!nente a SI &ceuee CD4=(, iar t!ate ceeate c!"p!nente ae SI incearca sa )aca )ata $isparitiei su#setuui CD4=. In conclu'ie, hiperreactivitatea imuna generali'ata duce la epui'area sistemului imun si aparitia stadiului (ID#. ;ecanismul i'iopatologic in producerea hiperreactivitatii imune generali'ate ?ista $in ce in ce "ai "ute ceue CD4= in)ectate cu HIV, in c!nsecinta sunt acti-ate. In "!$ n!r"a, ceuee CD4= au r!u $e a sinteti%a ! ga"a arga $e cit!ine care $iri3ea%a "ai $eparte acti-itatea at!r ceue $in !rganis" &unee pentru RIU, atee pentru RIC(. unctia !r este intens pertur#ata si ca ur"are si raspunsurie i "une speci)ice $eter"inate $e acestea -!r )i aterate in c!nsecinta. *rin ur"are, sunt acti-ate in "!$ a#erant ceuee CD8=, ceuee <', i")!citee :, ceea ce insea"na ! acti-are a intreguui SI. De ceaata parte, replicarea virala continua este $in ce in ce "ai "arcata. iecare repicare -iraa -a $uce a )!r"area $e pr!teine -irae, antigenice, care sti"uea%a supi"entar RI &$e tip RIC/RIU(.
8
7i")!citee CD4= sunt tinta a in)ectiei HIV si sunt $istruse $e raspunsu cit!t!ic, $eci eista ! depletie permanenta a acest!ra, -i%i#ia "ai aes a ni-eu "uc!ase!r. Se $at!rea%a atat $istrugerii i")!cite!r in)ectate cu HIV, cat si a i")!cite!r -ecine care intra in ap!p!t!%a, "ecanis" $iri3at $e pr!teina regat!rie
Disparitia siste"uui i")atic $e a ni-eu "uc!ase!r $eter"ina translocarea germenilor, parte a )!rei intestinae in "!$ n!r"a, in luxul sangvin , ceea ce c!nstituie un important stimul pentru receptorii Toll-li6e &7R(, "e$iat!ri ai i"unitatii nespeci)ice, care incep sa )ie acti-ati in "!$ a#erant $e catre ger"eni c!"ensuai. In aceasi ti"p, eista imunosupresie, )iin$ principau trigger pentru reactivarea tuturor virusurilor latente &erpes-irusurie, $e ee"pu, care a ran$u !r sti"uea%a SI(. In ti"p, iperacti-area i"una siste"ica $uce a epui'area completa a capacitatii de aparare . Siste"u i"un nu "ai p!ate reacti!na, incep sa apara in)ectii !p!rtuniste, cu ger"eni #anai care pun in peric! -iata pacientuui. Se )ace trecerea a sta$iu $e SIDA. C!nc!"itent, ;>H este epui%ata prin ipersti"uarea repetata $eter"inata $e $istructiie ceuare peri)erice, cu declinul capacitatii de regenerare celulara . Se instituie imunosenescenta, @i"#atranirea siste"uui i"un. Ast)e, a pacientii HIV= cu -arste $e 505+ $e ani apar #!i speci)ice -arste!r inaintate boli C) &I;, HA(, )racturi, DL, insu)icienta renaa. 3
(ID# ;arca $e)init!rie a intrarii in sta$iu SIDA este repre%entata $e inectiile oportuniste cu risc vital . Apar $e !#icei can$ nu"aru $e ceue CD4= sca$e sub A.. celule ! mm @ . 7a aceste -a!ri, siste"u i"un nu "ai raspun$e, in)ectiie !p!rtuniste sunt repetate, succesi-e si $in ce in ce "ai se-ere si "ai a"enintat!are pentru -iata pacientuui. Cau'a acest!r in)ectii !p!rtuniste si a $istructiei $e ceue CD4= este repre%entata in specia $e hiperactivarea imuna generali'ata de lunga durata si "ai putin $e repicarea -iraa. Acest ucru sa $!-e$it prin stu$ii e)ectuate pe ani"ae $!ua specii $e "ai"ute a( Rhesus &"ai"uta )!arte "ut inru$ita cu specia u"ana( care )ace ! in)ectie cu SIV apr!ape i$entica cu in)ectia HIV a !", a-an$ aceeasi )a%e $e e-!utie si $epetie a ceue!r CD4=, cu in)ectii !p!rtuniste cu risc -ita #( (ootB mangabeB care )ace ! in)ectie cu SIV asi"pt!"atica, )ara in)ectii !p!rtuniste si )ara sca$ere a i")!cite!r CD4=, $esi a a"#ee specii $e "ai"ute eista replicare virala oarte inalta, singura $e!se#ire )iin$ iperacti-area i"una generai%ata. #ctivarea imuna duce in timp la simptomatologia caracteristica stadiului de (ID#3
FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFF
Inectii oportuniste 9
5erpes-virusuri In in)ectia HIV, reacti-arie erpes-irusuri!r &HSV1/HSV2( sunt )rec-ente si $ise"inate, cu e%iuni cu aspect ucerati-, e"!ragic si care repre%inta p!rti $e intrare pentru #acterii c!"ensuae si care generea%a septice"ii greu $e stapanit. Reactivarile )) se epri"a prin 'ona 'oster a c!pii. De !#icei, %!na %!ster apare a a$uti J60 ani in c!n$itii $e i"un!supresie. In ca%u c!pii!r, reacti-area VLV este in$icat!r a i "un!supresiei si se cauta in)ectia cu HIV. C;) $a in)ectii asi"pt!"atice in genera, ciar si in reacti-ari. In ca%u i"un!supresati!r, reacti-arie C;V $au in)ectii se-ere, )rec-ent retinita cu e-!utie pana a !r#ire si encealopatie cu tulburari mari de echilibru . 7a #i!psie cere#raa se !#ser-a incu%iie cit!"egaice a ni-e ceuar. ") se p!ate reacti-a su# )!r"a leu6opla'iei viloase. ?ste ! tu"!ra #enigna a i")!cite!r :, ceuee in care isi are se$iu $e atenta acest -irus. 7a ni-eu i"#ii, pe partie aterae si pe partea anteri!ara, apar pr!i)erari ceuare care iau aspectu un!r vili intestinali. In )!r"ee eterne, acestia p!t reai%a punti $e egatura intre i"#a si "an$i#ua sau i"#a si paat, i"pie$ican$ ai"entatia si respiratia n!r"aa cu c!"picatii se-ere. Sunt e%iuni care raspun$ #ine a trata"entu cu I< si "e$ica"ente ARV. ;ollusucum contagiosum este $eter"inat $e un -irus *!, $in )a"iia Vari!ae.
In)ectia cu 59) in "!$ !#isnuit $eter"ina aparitia un!r negi/-eruci )ara se"ni)icatie cinica. 7a pacientii HIV=, se )!r"ea%a e%iuni "utipe in aspect $e @ closca cu pui ! e%iune "are cu "utipe e%iuni sateite. #olluscum contagiosum 9arotiditele cronice bilaterale sunt $eter"inate $e sta)i!c!ci si se c!"pica )rec-ent cu "eningite, !tite, pneu"!nii se-ere. Candido'ele au ca agenti eti!!gic )ungu Candida albicans care )ace parte $in )!ra sapr!)ita $e a ni-eu ca-itatii #ucae si $e a ni-eu ca-itatii genitae. Se reacti-ea%a in c!n$itii $e i"un!supresie. 7a ni-eu ca-itatii #ucae, aspectu este caracteristic si apare de-a lungul intregului tub digestiv . 7a en$!sc!pie, se !#ser-a insue $e placi albicioase, a$erente a "uc!asa se$iu $e recrutare a Can$i$ei a#icans.
In pus, ati ungi p!t sa $eter"ine #!i $ise"inate, in specia pneu"!nii )!arte se-ere si re)ractare a trata"ent. In sta$iu SIDA apare in "!$ speci)ic pneu"!nia cu Pneumocystic carinii &9C9 Pneumocystis carinii pneumonia(, una $in a)ectiunie in$icati-e pentru SIDA. (arcomul aposi este ! ata a)ectiune in$icati-a pentru sta$iu SIDA este $eter"inat $e &&'-. care in in)ectie pri"ara este asi"pt!"atic si in reacti-are $eter"ina acest cancer $e ceue en$!teiae. 7e%iunie se pre%inta su# )!r"a un!r noduli hemoragici c!"pet ne$urer!si, insa )ria#ii, pr!-!can$ e"!ragii greu $e stapanit. Se !cai%ea%a $ise"inat, a ni-eu intreguui c!rp. "ncealopatia 5I) cu deicit neuro-cognitiv i"p!rtant p!ate aparea a c!pii cu -arste $e 4+ ani si sta$iu $e $e%-!tare c!gniti-a as!ciata in "!$ n!r"a cu -arste $e 4+ uni. Acesti c!pii nu p!t articua cu-inte, nu se p!t $epasa $e!c, nu se p!t ai"enta singuri. (indromul de EFasting c!nsta in t!pirea "asei "uscuare, )iin$ pr!#a#i cea "ai $ra"atica "ani)estare cinica a in)ectiei HIV si apare in )a%a ter"inaa a in)ectiei HIV SIDA.
"inta tratamentului &I' este rea$ucerea in)ectiei HIV a )a%ee initiae &in)actie pri"ara si )a%a asi"pt!"atice( si st!parea sta$ii!r si"pt!"atice. ;e$icatia nu p!ate ei"ina re%er-!aree -irae $e3a sta#iite si $e un$e -irusu isi p!ate reua acti-itatea.
10
