CURS 6 2.04.2014 HIV/SIDA In 1981, in SUA au inceput sa apara ag!"erari ne!#isnuite $e ca%uri $e cancere $e ceue en$!teiae &sarc!" 'ap!si(, )!arte rar intanite anteri!r. *ana in 1981, in SUA )usesera $escrise $!ar + ca%uri $e sarc!" 'ap!si t!ate aparute a -arstnici cu c!"!r#i$itati, in specia cancere tratate cu $i-erse sce"e ci"i!terapice uteri!r, apar ca%uri nu"er!ase, peste 2+ ca%uri $e 'ap!si a a$uti tineri aparent sanat!si in c!n$itii $e i"un!supresie se-era, aparent #rusc instaata )ara ! cau%a care sa ! epice. !ate aceste ca%uri au in c!"un inci$enta a #ar#ati cu c!"p!rta"ent seua $e tip !"!seua. Sarc!"u 'ap!si este ! tu"!ra care se caracteri%ea%a prin pr!cese $e ne!angi!gene%a. Hist!!gic, se !#ser-a acune -ascuare, $in ce in ce "ai nu"er!ase, )!r"an$ n!$ui -ascuari care p!t aparea pe tegu"ente, "uc!ase sau -iscere. In aceasi an, t!t in SUA sunt rap!rtate )!care $e ca%uri cu pneu"!nii cu *C &*neu"!cstis carinii / 3ir!-eci( un pr!t!%!ar putin cun!scut, cu putine ca%uri $escrise. *neu"!niie $eter"inate $e acesta sunt se-ere, cu rata "are $e "!rtaitate. Initia, pacientii a)ectati erau -arstnici i"un!c!"pr!"isi $in $i)erite cau%e, $e !#icei "e$ica"ent!ase. In situatia $e )ata, pneu"!niie sunt c!"picate cu $ise"inari "uti-iscerae, etrapu"!nare, $in n!u cu inci$enta a a pacienti tineri cu i"un!supresie aparent recent instaata, singuru )act!r $e egatura )iin$ c!"p!rta"entu $e tip !"!seua. Din punct $e -e$ere -e$ere pat!genic si )act!ru )act!ru care $uce a c!nturarea c!nturarea sin$r!"uui sin$r!"uui este imunosupresia imunosupresia progresiva, pe o singura linie celulara – subsetul Thelper CD4+, care $ispare a acesti pacienti. *ri"u nu"e !)icia a sin$r!"uui i"un!$e)iciente u"ane $!#an$ite a )!st GRID gay-related immunodeficiency, immunodeficiency , pentru ca p!puatia !"!seuaa !"!seuaa parea a )i singuru grup $e risc. *ri"ee stu$ii cinice au -i%at c!"pusi cu p!tentiaa actiune i"p!tri-a n!uui sin$r!", i$i!patic. !t aceste stu$ii au $us a $e)inirea cai!r $e trans"itere prin c!nstatarea un!r ate grupe $e risc &19811985(.
Cai de transmitere
sexuala c!ntact seua nepr!te3at eter!seua si !"!seua in)ectia HIV este principaa #!aa cu cae $e trans"itere seuaa actua materno-etala cea "ai sca%uta e)icienta $e trans"itere orice contact cu luide inectioase ale corpului cale parenterala / percutana ! percumucoasa trans)u%ii $e sange c!nta"inat c!nta"inat,, c!ntact $irect prin rani $escise / prin %garieturi %garieturi / )isuri )isuri a ni-eu ni-eu pieii cu ici$ in)ecti!s in)ecti!s si prin acte medicale sau non-medicale $e tip parentera in3ectiie, a$"inistrarea $e anestetice, inter-entii $e "ica si "are cirurgie cu instru"entar inc!rect si inc!"pet sterii%at acupunctura, piercing, tatua3e, "aniciura, utii%area c!"una a a"e!r $e ras !ate !ate caie $e trans"itere au grupe $e risc as !ciate.
"icienta transmiterii 1. sangee sangee si $eri-atee $eri-atee $in sange &pas"a &pas"a si "asa eritr!cita eritr!citara( ra( sunt cee "ai "ai in)ecti!ase in)ecti!ase &V7, se e-auea%a e-auea%a a 1 "7 ici$(, ici$(, 2. secret secretiie iie genit genitae ae &sper" &sper"aa si ici$u ici$u -agina -agina(, (, 5. ic ici$ i$u u a"ni a"ni!t !tic ic.. Transmiterea pe cale materno-etala se pr!$uce in 1+50 $in ca%uri, cu preca$ere in cursu nasterii, "ai putin transpacentar. rans"iterea este p!si#ia si $upa nastere, atat prin aaptare &HIV eista in c!ncentratii su)iciente pentru trans"itere in aptee "atern(, cat "ai aes prin c!ntactu strans $intre "a"a si )at &in cursu aaptarii, eista raga$e "ici )isuri a ni-eu are!ei "a"are, prin care -irusu p!ate patrun$e in !rganis"u c!piuui ici$ interstitia in)ecti!s etra-a%at(. In 1985 a )!st i%!at si agentu eti!!gic a sin$r!"uui $enu"it HIV &u"an i""un!$e)icienc -irus(. Descrierea cea "ai c!"peta si i%!atu pri"ar au )!st reai%ate a Institutu *asteur $in ranta $e catre ranc!ise :arreSin!ussi si 7uc ;!ntagnier, pentru care au pri"it pre"iu
Genomul viral HIV a )!st inca$rat in )a"iia Retr!-iri$ae, genu 7enti-irinae. a"iia Retr!-iri$ Retr!-iri$ae ae curpin$e -irusuri -irusuri cu genom #R$ss %+& cu particu particuari aritate tateaa ca genomul este diploid , a$ica pre%ent in doua copii identice , cu aceeasi p!aritate p!%iti-a. Acest gen!" este !#igat!riu as!ciat cu R. R!u R este $e a in-ersa pr!cesu $e transcriere utii%an$ ! matrita de #R$m viral ss %+& , $eci care este si"iar ca )uncti!naitate cu AR<", pe care se )a#rica un AD< c!"pe"entar. In ca%u tutur!r retr!-irusuri!r, repicarea -iraa p!rneste $e a gen!"u -ira #R$ ss+ = R care generea%a un AD< c!"pe"entar care se nu"este #D$ proviral . AD<u pr!-ira -a )i integrat in AD<u ceueetinta, ra"anan$ in aceasta stare integrata pentru un ti"p -aria#i. >rice $i-i%iune a AD<uui ceuar $uce a epresia AD<uui -ira 1
integrat, generan$ #R$m care -a ser-i ca &1( nou genom viral si, $e ase"enea, ca &2( matrita pentru sinte'a de noi proteine virale. a"iia Retr!-iri$ae cuprin$e "ai "ute su#)a"iii -irae. Virusu HIV apartine su#)a"iiei 7enti-irinae, singuru -irus cun!scut a )i pat!gen pentru !". ?ista -irusuri si"iare apartinan$ 7enti-irinae, insa sunt pat!gene pentru ani"ae. !ate $eter"ina ! inectie cu progresie lenta &$e aici $enu"irea $e @enti( cu i"un!supresie. ?ista -irusuri cu tr!pis" pentru "ai"ute (I) &-irusu i"un!$e)icientei si"iene(, pentru )eine *I) &pisicie )ac ast)e $e i"un!supresie se-era(, pentru #!-ine I) si eista un -irus care $eter"ina ! ane"ie in)ecti!asa a ec-ine &?IAV equine infectious anemia virus(, cu pr!gresie enta a i"un!$e)iciente. De!se#irie intre HIV si ate -irusuri si"iare $in )a"iia Retr!-iri$ae sau atee si "iare $e a ani"ae 1. Ben!"u HIV este acatuit $in mai multe gene suprapuse , )iecare acatuin$ cate un ca$ru $escis $e citire. ?ista ! serie $e gene c!"une tutur!r retr!-irusuri!r, nu"ite gene structurale. > pri"a categ!rie $e gene structurae sunt genele env care c!$i)ica pr!teinee an-e!pei -irae "nv. *entru HIV, sunt trei ast)e $e gene care -!r $a nastere gp. super)iciaa &g!#uara( si gp4 trans"e"#ranara care stra#ate stratu #iipi$ic a an-e!pei -irae. A"#ee pr!-in $in aceasi precurs!r gp/.. > a $!ua categ!rie $e gene structurae sunt nu"ite gag sau antigene de grup care c!$i)ica in-eisurie pericapsi$are ae -irusuui a& capsida virala cun!scuta si su# nu"ee $e p4 b& matricea virusului &strat a"!r), intre capsi$a si an-e!pa( sau p0 c& si ! ata pr!teina nucleocapsida care eaga gen!"u -ira $e capsi$a sau p0. # treia categorie de gene structurale este repre%entata $e complexul polimera'ic &pol(. *entru HIV, acestea c!$i)ica en%i"ee RT, ! protea'a si ! integra'a, t!ate trei )!arte i"p!rtante in repicarea -iraa.
iecare $in pr!teinee c!$i)icate $e genee structurae are ! B; $istincta, i"p!rtant in practica "e$icaa pentru ca p!t )i us!r separate prin eectr!)!re%a, p!t )i trans)erate pe un sup!rt s!i$ si p!t repre%enta #a%a $e%-!tarii unui test $e $iagn!stic 1estern lot, pentru c!n)ir"area in)ectiei cu HIV &-e%i si$e(. Genele structurale sunt comune tuturor retrovirusurilor env, gag, pol .
2. HIV pre%inta si ate gene care nu intra in structura -iri!nuui gene reglatorii2 rev, tat, nev "!$uea%a ni-eu repicarii -irae 5. gene de maturare c!$i)ica actori ai inectivitatii virale, i"p!rtanti pentru pr!gresia in)ectiei in -i-! genee se nu"esc vi, vpr, vpu )act!rii sunt speci)ici ecusi- HIV.
Ciclul de replicare virala #3 "tapa de eclipsa
Faza de adsorbtie Repicarea -iraa p!rneste $e a etapa de eclipsa, in care -irusu se atasea%a a recept!ri speci)ici principau recept!r este receptorul CD4 care se eaga $e B* super)iciaa a an-e!pei -irae gp.. Recept!ru CD4 se regaseste pe ! serie $e tipuri ceuare, repre%entan$ ceuetinta ae -irusuui T5 &CD4=(, $ar si $e "!n!cite, macroage si CD & principalele APC (, "ai aes cee $e a ni-eu gangi!ni!r i")atici & C*(. Atasarea a recept!ru CD4 este "e$iata $e gp120. In cursu atasarii apar "!$i)icari c!n)!r"ati!nae a ni-eu gp120, prin care se epun epitopi situati pr!)un$ &intern( a ni-eu structurii g!#uare a gp120.
In organismul uman eista doua tipuri de chemokine si fiecare are un receptor particular, definit de o structura aparte! "oate chemokinele au in structura reziduuri de Cys care se repeta pe parcursul moleculei! Pentru unele chemokine, reziduurile Cys se repeta succesiv beta-chemokine, cu structura CC7 Pentru alte chemokine, reziduurile Cys sunt separate de un aminoacid alfa-chemokine, cu structura C7C. iecare tip $e ce"!ina are un recept!r particuar pentru #etace"!ine CCR+, situat pe "acr!)age si A*C, iar principau recept!r pentru a)ace"!ine este C7CR4, intanit "ai aes pe 7H. 9rin urmare, 5I) utili'ea'a un anumit tip de coreceptor in unctie de celula-tinta , ceea ce insea"na ca HIV isi aege tr!pis"u &inectea'a un anumit tip celular( si t!t!$ata i p!ate sci"#a, trecand de la o celula la alta . In e-!utia #!ii, )iin$ un -irus AR<, HIV este etre" $e -aria#i si se pre%inta su# )!r"a unei p!puatii eter!gene. *!i"!r)is"u p!puati!na se epri"a si a ni-eu ceue!r in)ectate asa incat in )a%ee ti"purii ae in)ectiei pre$!"ina tupinie HIV care in)ectea%a "acr!)age si care -!r )!!si c!recept!ru pentru #etace"!ine CCR+, in ti"p ce in sta$iie tar$i-e pre$!"ina tupinie HIV care in)ectea%a i")!citee si se atasea%a $e CGCR4 &pentru a)ace"!ine(, in )unctie $e #arieree i"un!!gice ae !rganis"uui si succesiunea !r in raspunsu i"un.
#odificarea tropismul celular se eplica prin structura $I % la inceputul bolii, la poarta de intrare eista foarte multe APC pe care &I' le infecteaza pentru a patrunde in organism! APC prezinta coreceptorul CC(), iar &I' il foloseste pentru atasare! In stadiile tardive ale bolii, virusul a*unge la nivelul diferitelor organe, avand in apropiere statii limfatice unde gaseste limfocite " helper pe care le infecteaza +devine limfotrop , utilizand alt coreceptor pentru atasare! In ur"a un!r stu$ii epi$e"i!!gice argi, sa c!nstatat ca eista pers!ane care sunt in "!$ natura re%istente a in)ectia HIV. In 19911995 sau creat niste c!!rte argi $e grupe $e risc as!ciate cai!r $e trans"itere care au )!st stu$iate ti"p in$eungat. In aian$a si ate tari $in Asia $e Su$Vest au )!st $escrise grupuri argi $e pr!stituate care nu $e-eneau in)ectate, $esi a-eau nu"er!ase c!ntacte seuae nepr!te3ate cu pers!ane HIV p!%iti-e. 7a aceste pers!ane au )!st $escrise niste antigene speci)ice apartinan$ ;HC &Ag H7A( "ai rare, as!ciate cu un c!recept!r $e pe supra)ata "acr!)age!r care pre%entau un $e)ect in "!$ natura. 7a ni-eu gene!r care c!$i)ica epresia recept!ruui pentru #etace"!ine eista ! $eetie $e 52 pereci $e #a%e care nu se epri"au pat!!gic &nu "!$i)icau )uncti!naitatea n!r"aa a !rganis"uui(, insa se pare ca ar )i )!st pr!tect!are i"p!tri-a in)ectiei HIV. Stu$iie sau etins si sa re-eat ca in cea "ai "are parte acest $e)ect apare in stare eter!%ig!ta, $eetia $e 52 pereci $e #a%e )iin$ pre%enta $!ar pe una $in cee 2 aee, si a "ut "ai putine pers!ane apare in stare !"!%ig!ta. Coreceptor pentru beta-chemo6ine in stare normala in)ectie HIV cu pr!gresie stan$ar$, 101+ ani sau "ai putin in )unctie $e tipu $e -irus. Deect exprimat in stare hetero'igota in)ectie "ut "ai enta a in)ectiei, in ipsa trata"entuui e-!uea%a asi"pt!"atic 1020 ani )ara i"un!supresie "a3!ra Deect exprimat in stare homo'igota re%istenta in "!$ natura a in)ectia HIV.
Starea !"!%ig!ta este )!arte rar intanita. 7a p!puatia cauca%iana sa $escris a 1, iar in ca%u p!puatiei $e rasa neagra nu sa gasit un ase"enea $e)ect. Starea eter!%ig!ta e pre%enta a in 3ur $e 10 $in p!puatia cauca%iana. Aceste $e)icite genetice in structura c!recept!ri!r epica "!$u -ariat $e e-!utie a in)ectiei cu HIV a $i)eriti in$i-i%i. FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFF *a'a de adsorbtie -irusu se atasea%a cu gp120 initia $e un receptor principal &CD4( si uteri!r $e niste coreceptori pentru #etace"!ine sau a)ace"!ine. Bp120 trece printr! "!$i)icare c!n)!r"ati!naa, epunan$ ast)e $!"eniie $e egare pentru ce"!ine si per"itan$ue sa interacti!ne%e &sa se ege( $e recept!rutinta pentru ce"!ine. *rin egarea a c!recept!r, atasarea se sta#ii%ea%a si per"ite )act!ruui $e )u%iune trans"e"#ranar gp4 sa penetre%e "e"#rana ceueitinta.
Faza de internalizare Internai%area -irusuui in ceuatinta are !c prin u'iune, )iin$ un virus anvelopat , ast)e incat patrun$e cu a3ut!ru unui actor de u'iune repre%entat $e gp4 &trans"e"#ranara( care are r! $e mixer a"esteca ipi$ee $in an-e!pa -irusuui cu ipi$ee $in "e"#rana ceuara crean$ un por de u'iune prin care A< -ira este internai%at in ceua, iar straturie pr!teice pr!tect!are ra"an in a)ara ceuei, )iin$ $egra$ate pr!ces nu"it decapsidare, in ur"a careia se )inai%ea%a etapa $e ecipsa a cicuui repicati-. In acest "!"ent, in interi!ru ceuei se a)a gen!"u -irusuui HIV #R$ss int!t$eauna atasat $e ! en%i"a particuara RT.
5
