DASAR-DASAR BEDAH ONKOLOGI
I. PENDAHULUAN ONCOLOGY : Ilmu yang mempelajari penyakit yang disebabkan oleh Tumor Yang dimaksud Tumor disini khususnya neoplasma (Oncos = tumor, Logos = ilmu) TUMOR adalah setiap benjolan abnormal dalam tubuh Tumor dapat berupa suatu Tumor Neoplasma dan Tumor Non Neoplasma
Tumor non Neoplasma dapat bermacam-macam : KISTE : Adalah suatu tumor yang berupa kantongan dan didalamnya berisi cairan encer atau setengah padat. Sebagian besar kiste adalah suatu non neoplasmic lesion, hanya kiste tertentu yang dindingnya merupakan neoplasma Mis : kista sebaceum = atheroma non neoplasma Cysto sarcoma phylloides neoplasma
RADANG : Pembesaran/tumor akibat proses radang yang disebabkan oleh : infiltrasi / sebukan sel-sel radang oedema – vasodilatasi HIPERTROFIA : Pembesaran suatu organ akibat bertambah besarnya sel-sel jaringan penyusunnya HIPERPLASIA : Pembesaran suatu organ akibat bertambah banyaknya sel-sel jaringan penyusunnya
DISPLASIA : Pembesaran suatu organ akibat bertambah banyaknya dan bertambah besarnya sel-sel jaringan penyusunnya disertai dengan susunan sel jaringan yang berbeda TUMOR NEOPLASMA NEOPLASMA : Massa/jaringan baru – abnormal yang terbentuk dalam tubuh mempunyai bentuk dan sifat yang berbeda dari sel/ jaringan asalnya/sesungguhnya. Keadaan yang disebabkan adanya pertumbuhan dan differensiasi abnormal akibat kerusakan gen pengaturnya.
SEL NEOPLASMA Sel neoplasma adalah sel tubuh itu sendiri yang mengalami mutasi dan transformasi sehingga bentuk dan sifatnya, yang berakibat pertumbuhannya menjadi autonom dan tak terkendali. Mutasi dan transformasi ini terjadi karena kerusakan gen yang mengatur pertumbuhan dan differensiasi, dimana kerusakan yang terjadi ini dapat ringan sampai berat dan luas. Bila kerusakannya ringan akan terbentuk sel/jaringan neoplasma jinak dan bila berat dan luas akan terbentuk sel/jaringan neoplasma ganas yang lebih akrap dikenal sebagai kanker.
PERBEDAAN SEL NEOPLASMA DARI SEL TUBUH NORMAL LAINNYA: 1. BENTUK a. Mempunyai bentuk bermacam-macam, tidak homogen (=pleiomorphic) b. Perbandingan antara inti dan sitoplasma naik (n/c ratio mendekati 1) c. Warna inti sel menjadi lebih gelap (hiperchromasi) dan bermacam-macam (polichromasi) d. Kejadian mitosis sel meningkat dan terdapat mitosis abnormal (dalam keadaan normal maka mitosis berupa diploidi) e. Letak dan susunan sel tak teratur (anaplastik)
2. SIFAT a. Sifat pertumbuhan yang autonom, tidak mengenal koordinasi dan batas normal pertumbuhan umumnya mempunyai sifat pertumbuhan yang lebih cepat dan tidak homogen. b. Dapat bergerak amoeboid, yang berakibat mempunyai kemampuan untuk mengadakan infiltrasi kejaringan sekitarnya dan metastase jauh. c. Tidak menjalankan fungsi normalnya, bahkan kadang-kadang menjalankan fungsi yang sangat berbeda (sindroma paraneoplastik)
Sampai saat ini masih banyak masalah oleh karena penyakit neoplasma atau kanker ini yang memerlukan perhatian untuk penanganannya 1. Penyakit neoplasma atau kanker merupakan penyebab kematian ke-2 setelah penyakit kardiovaskuler dinegara negara barat sedangkan di Indonesia penyakit neoplasma atau kanker merupakan kematian ke-5 / 6 namun dari data statistik menunjukkan kecenderungan yang meningkat. 2. Penyakit neoplasma atau kanker dapat mengenai seluruh lapisan umur, ras, kelamin, golongan masyarakat; meskipun ada golongan masyarakat tertentu yang lebih mungkin terkena /resiko untuk suatu neoplasma tertentu.
3. Etiologi dan patogenesa dari penyakit neoplasma atau kanker ini masih belum jelas benar sehingga menjadi masalah besar dalam penanganannya. 4. Diagnosa penyakit kanker, terutama untuk stadium dini, tidak mudah, memerlukan ketrampilan dan keahlian yang tinggi; sedangkan pengobatannya memerlukan usaha yang multidisipliner dan membutuhkan biaya yang besar dengan hasil masih kurang memuaskan. 5. Follow up penanganan penyakit kanker harus berkelanjutan dalam jangka sangat panjang, oleh karena itu memerlukan kerjasama yang baik antara yang mengobati, penderita dan masyarakat.
6. Pengetahuan masyarakat akan penyakit neoplasma/kanker masih sangat kurang sehingga penderita datang berobat dalam stadium yang sudah lanjut/tidak dapat disembuhkan lagi. Keadaan ini sangat menambah anggapan bahwa kanker tidak dapat disembuhkan. II. ETIOLOGI DAN PERTUMBUHAN NEOPLASMA A. ETIOLOGI Secara pasti etiologi dari neoplasma atau kanker belum “Konfirm” meskipun diyakini bahwa multifaktorial memegang peranan penting sebagai faktor penyebabnya
Secara praktis etiologi-nya dibagi dalam 3 aspek : 1. Aspek kongenital atau genetik Diawali terjadinya perubahan susunan nukleotida dalam gen pengatur pertumbuhan dan differensiasi. Perubahan itu dapat berupa : deletion – additioninsertion – translocation – transposition dsb. Perubahan / kerusakan itu bisa terjadi pada saat fertilisasi, embryogenesis atau setelah dewasa sehingga dapat terkesan bahwa keadaan ini merupakan kelainan familial. Akibat perubahan itu akan terjadi perubahan kemampuan tubuh untuk : Menetralisir karsinogen yang masuk Mereposisi kerusakan gen Mengatur immunosurveillance tubuh Mematikan sel kanker yang baru tumbuh
Perubahan kemampuan tubuh tersebut pada akhirnya akan menentukan seseorang untuk mudah/resiko terkena penyakit kanker. Aspek genetika/kongenital atau “familial tendency” ini diperkuat dengan kenyataan epidemiologis dibawah ini: 1. Penderita xeroderma pigmentosum erat kaitannya dengan penyakit kanker kulit 2. Plyposis kolon kongenital sering merupakan predisposisi kanker kolon 3. Adanya incidence yang tinggi Ca. mamma pada ras Kaukaia 4. Terdapat jenis kanker yang sama pada kembar monozygote
2. Aspek Karsinogen Karsinogen adalah zat atau bahan yang terdapat dialam yang dapat menimbulkan kanker (karsinogenesis), melalui proses initiasi dan promosi. Macam-macam karsinogen adalah : KARSINOGEN KIMIA Misal : Aflatoksin yaitu terdapat pada kacang-kacangan yang ditumbuhi oleh jamur aspergilus Nitrosamin yang terdapat dalam makanan dan minuman Arsenikum Asbestosis Arsen Bahan-bahan industri pabrik Obat-obatan
KARSINOGEN RADIASI Misal : Sinar UV, Sinar Rontgen Virus Dapat berupa virus DNA dan virus RNA HORMONAL 3. LINGKUNGAN DAN GAYA HIDUP Lingkungan sangat berpengaruh terhadap terjadinya karsinogenesis. Misal : pekerja ditambang minyak, petugas dibagian Radiologi, petani yang terpapar sinar matahari, dll. Gaya hidup juga dapat mempengaruhi terjadinya kanker Misal : Banyak makanan berlemak Kurang makanan yang berserat Merokok, Minum alkohol, Menginang
B. PERTUMBUHAN NEOPLASMA / KANKER Pertumbuhan neoplasma / kanker pada dasarnya dibagi menjadi : 1. Fase inisiasi yaitu fase dimana berubahnya sel norma tubuh menjadi sel yang peka / terinitated 2. Fase induksi yaitu fase dimana sel tubuh yang sudah peka itu oleh karsinogen akan merubah menjadi sel kanker. Fase initiasi dan fase induksi tidak bisa diketahui, diperkirakan dapat berlangsung puluhan tahun. 3. Fase insitu yaitu fase dimana sel kanker itu bertumbuh terus tetapi masih pada tempatnya, belum menembus membrana basalis intra epitelial, intra lobuler. Fase ini lamanya sangat bervariasi bisa selamanya tetap dalam fase ini, biasanya berlangsung sampai 5 tahun
4. Fase Invasif yaitu dimana sel kanker telah keluar dari membrana basalis dan menginfiltrasi jaringan sekitarnya. Fase ini lebih cepat berlangsung kira-kira kurang dari 5 tahun. 5. Fase disseminasi yaitu fase dimana sel kanker itu sudah tumbuh jauh diluar organnya. Bila telah mencapai fase ini dikatakan kanker sudah tak dapat diobati dan biasanya berlangsung sangat cepat (1 – 5 tahun)
WAKTU GANDA Dikenali istilah WAKTU GANDA yaitu waktu yang dibutuhkan oleh tumor untuk bertambah volumenya menjadi 2x semula Waktu Ganda ini sangat bervariasi (minggu-bulan). Tumor dengan waktu ganda yang pendek mempunyai derajat keganasan yang tinggi pula dan sebaliknya. CARA PENYEBARAN Dikenal beberapa cara penyebaran yaitu : Perkontinuitatum Sel-sel kanker mengadakan invasi kejaringan sekitarnya dan dapat juga menginvasi/menginfiltrasi organ yang didekatnya berupa satelit nodule atau perlekatan perlekatan
Limfogen Sel kanker masuk kedalam saluran limfe dan menyebar ke kelenjar regional Karsinoma umumya menyebar lebih dahulu secara limfogen sebelum menyebar jauh (metastase jauh) Hematogen Sel kanker masuk kedalam pembuluh darah/vena dan selanjutnya menyebar ke organ / jaringan lainnya yang jauh Transluminal Transserosa Iatragenik Atas dasar pertumbuhan lokal dan seberapa jauh penyebarannya akan dapat ditentukan stadium/staging dari suatu kanker menurut TNM
III. KLASIFIKASI & NOMENKLATUR Pada umumnya klasifikasi & nomenkaltur neoplasma didasarkan atas gambaran morphologi dan perilaku dari neoplasma tersebut secara temuan tampilan klinis (clinical finding) dan temuan histopatologi (histopatological finding) Nomenklatur dari neoplasma pada hakekatnya juga berdasarkan klasifikasi yaitu : 1. Klasifikasi klinis a. Berdasarkan topografi b. Berdasarkan sifat 2. Klasifikasi Patologik a. Morphologi / histogenesis b. Sifat tumor c. Derajat diferensiasi sel
Nomenklatur neoplasma dianjurkan mengikuti : a. International Clasification of Diseases-IX (telah direvisi ke ICD-X) b. International Clasification of Diseases for Oncology (ICD-O) c. Manual of Tumor Nomenclature and Coding (MOTNAC) d. Systematized Nomenclature of Patology (SNOP) Menurut ICD-IX (telah direvisi ke ICD-X), Klasifikasi Neoplasma : 140 – 195 : Neoplasma ganas primer, kecuali pada jaringan Lymphatic & hematopoetic 196 – 198 : Neoplasma ganas sekunder, pada tempat tertentu ex :196 : Secondary and unspecified malignant neoplasm of lymphe nodes
197 198
199
200 – 208 210 – 229 230 – 234
: Secondary malignant neoplasm of respiratomy and diagestive systems : Secondary malignant neoplasma of other specified sites 198.0 : Kidney 198.1 : other urinary organs 198.2 : skin : Neoplasma ganas sekunder, tanpa tempat tertentu ex : - carcinomatosis - multiple cancer : Neoplasma ganas primer dari jaringan lymphatic dan hematopoetic : Neoplasma jinak : Carcinoma insitu
235 – 238
239
: Neoplasma of uncertain behaviour Mempunyai gambaran histopatologi berupa neoplasma tetapi perilaku selanjutnya sukar ditentukan dari tampilannya yang sekarang.
Misal : - Penyakit neurofibromatosis : Von Reckling Hansen Disease - Chlorioadenoma destruent - Malignant hydated mole : Neoplasma dengan gambaran morphology dan perilaku yang tak jelas dapat mengenai semua organ
Secara ringkas nomenklatur dari neplasma dibagi menjadi : Nomenklatur menurut topografi : Yaitu penamaan menurut organ/jaringan yang terbaru : Misal : - Tumor mamma - Tumor hati - Tumor paru - Tumor kelenjar lymphe Nomenklatur menurut sifat : Yaitu penamaan berdasarkan perilaku / sifat dari neoplasma Misal : - Tumor Jinak kulit - Tumor ganas payudara
Nomenklatur menurut gambaran Morphologi/histopatologi/histogenesis Yaitu penamaan berdasarkan gambaran jaringan asalnya Misal : - Adenocarsinoma - Rhabdomyosarcoma - Lipoma - Leiomyosarcoma Penamaan ini secara khusus tercantum dalam ICD dengan kode M atau pada ICD-O Nomenklatur menurut sifat patology Yaitu penamaan menurut derajat diferensisi sel jaringan pada tampilan hispatologi Misal : - Well differentiated - Moderately differentiated - Poorly differentiated - Undifferentiated
Ada penamaan lain yang disebut : Eponym Yaitu penamaan menurut orang yang pertama kali menemukan / mendiskripsi Misal : - Ewing sarcoma - Wilm’s tumor - Hodgkin disease IV. DIAGNOSA NEOPLASMA A. NEOPLASMA JINAK 1. KLINIS 1.1 Keluhan Keluhan penderita biasanya tak banyak, dapat berupa : - Adanya tumor - Akibat desakan / ekspansi tumor - Kosmetika
1.2 Perjalanan penyakit - Perjalanan lambat dalam tahunan - Bila perjalanan cepat mungkin berupa kiste atau bila ada perdarahan - Dapat tumbuh sangat besar tetapi memberikan keluhan yang tak sebanding - tumbuh terbatas pada organ asalnya dan jarang mengganggu fungsi organ tersebut 1.3 Pemeriksaan - Umumnya status penampilan baik - Pada pemeriksaan tumor : - batas tegas teratur - tumbuh expansif saja - mobilitas baik - Jarang ada hyper/neovascularisasi
- Pemeriksaan Imaging - well capsulated - Tidak infiltratif - Status homogen - Tidak ada neovaskularisasi 2. PEMERIKSAAN HISTOPATOLOGI - Mempunyai kapsul yang jelas - Bentuk sel teratur, homogen dan mirip sel asalnya - Tidak mengadakan infiltrasi ke kapsul / membran basalis
B. NEOPLASMA GANAS 1. KLINIS 1.1 Keluhan Keluhan neoplasma ganas / kanker dini pada umumnya tak ada keluhan yang khas, sangat ringan dikenal CAUTION (7-Danger Signals) dari American Cancer Society sebagai peringatan akan kemungkinan adanya kelainan yang disebabkan oleh kanker : C A U T I O
: Change in bowel or bladder habits : A sore that does not heal : a Unsual bleding or discharge : Thickening or lump in the breast or else where : Indigestion or difficulty in swallowing : Obvious change in wart or mole
N
: Nanging cough or hoarsenes
Selanjutnya oleh Yayasan Kanker Wisnu Wardhana Surabaya diadaptasi menjadi 7-Patokan : P : Perdarahan atau keluar lendir yang tak wajar A : Alat pencernaan terganggu atau kesukaran menelan T : Tumor pada buah dada atau tempat lain O : Obstipasi atau adanya perubahan kebiasaan berak atau kencing K : Koreng atau borok yang tak mau sembuh A : Andeng-andeng yang berubah N : Nada suara menjadi serak atau batuk yang tak sembuh-sembuh
Oleh Yayasan Kanker Indonesia (th. 1977) diadaptasi menjadi “WASPADA” W : Waktu buang air besar/kecil ada perubahan atau gangguan A : Alat pencernaan terganggu atau kesukaran menelan S : Suara atau batuk yang tak sembuh-sembuh P : Payudara atau tempat lain terdapat benjolan A : Andeng-andeng yang berubah sifatnya D : Darah atau lendir abnormal yang keluar dari tubuh A : Adanya kering atau basah yang tak mau sembuh Keluhan Neoplasma Ganas / kanker lainnya Pada umumnya sangat variabel dan keluhan bisa berubah regional metastase jauh
Gejala lokal : Umumnya berupa adanya tumor, erosi, ulcus atau bentuk campuran Gejala-gejala infiltrasi lokal : - retraksi jaringan / organ / kulit - Pean d’orange yaitu berupa gambaran seperti kulit jeruk yang disebabkan infiltrasi kelenjar lymphe subcutan dan kutan - Satelit nodule - Nyeri oleh karena menginfiltrasi syaraf - Perdarahan - Ulcus Gejala Regional : - terdapat pembesaran / kelenjar lymphe regional - Oedema lengan / tungkai
Gejala Sistemik / metastase jauh : - tergantung tempat metastase jauhnya Misal : - metastase paru batuk-batuk - metastase tulang nyeri-nyeri - metastase liver ikterus Gejala Sistemik umum lainnya : - Anorexia - Anemia - kurus 1.2 Perjalanan Penyakit - Tumbuhnya progresif (dalam bulanan), infiltrasi dan tak pernah mengalami fase regresi spontan - Tumbuhnya umumnya mulai dari lokal-regional dan metastase jauh - Akhirnya berakhir dengan kematian penderita
1.3 Pemeriksaan Pemeriksaan tumornya : - Bentuk tak teratur - Batas tak tegas - Konsistensi padat keras - Mobilitas terbatas sampai fixed - Teraba hangat - Ditemukan tanda-tanda infiltrasi lokal - retraksi kulit - peau d’orange - ulcus Pemeriksaan kelenjar lymphe regionalnya Ciri-ciri kelenjar lymphe yang mengandung metastase : - Diameternya umumnya > 1 cm - konsistensi padat keras - mobilitas dapat mobil seperti terjadi perekatan
Bandingkan dengan suatu reaktif hyperplasia oleh karena reaksi immunologies tubuh : - diameter kurang dari 1 cm - konsistensi kenyal - mobilitas baik 1.4 Pemeriksaan Imaging Pada tumor primernya dapat berupa : - Batas dengan jaringan sekitar yang tak tegas - Struktur jaringannya tak homogen - Tampak gambaran infiltrasi, berupa stellate sign - Adanta mikroclasifikasi - Adanya gambaran retraksi dalam tumor Gambaran metastase paru dapat berupa : - Coin lesion - Coarse nodular - Lymphangitic spread - Pleural effusion / ateletase
2. PATOLOGI Gambaran Makroskopis : - Bentuk tak jelas - Kapsul tak jelas ada - Batas tak tegas, perlekatan dengan jaringan sekitarnya - Hypervaskuler atau ada neovaskuler - Rapuh dan mudah berdarah - Ada bagian-bagian yang retraksi atau ulcerasi Gambaran Mikroskopis : - Sel yang memenuhi gambaran neoplasma yaitu : Pleomorphic, hyperchromasi, polychromasia, N/C ratio mendekati 1 - Struktur jaringan yang tidak jelas / tidak teratur (anaplasia) - Gambaran infiltrasi, neovascularisasi, hypervascularisasi
V. STADIUM NEOPLASMA Penentuan stadium neoplasma hanyalah untuk neoplasma ganas. Penentuan stadium adalah untuk menentukan seberapa jauh & luas penyakitnya yang berguna untuk penentuan terapi dan prognosa. Makin dini stadiumnya makin baik prognosanya dan makin besar kemungkinan dapat disembuhkan. Perjalanan penyakit kanker dapat dibagi 2 stadium : Stadium Pra – Klinik Adalah stadium dimana kanker itu belum dapat diketahui adanya dengan pemeriksaan klinik yang ada saat ini. Diperkirakan stadium pra klinik merupakan 2/3 perjalanan kankernya.
Stadium Klinik Stadium klinik adalah stadium pada saat kanker telah dapat dideteksi secara pemeriksaan klinik dan atau selanjutnya yang akan dibicarakan adalh stadium klinik ini Stadium didasarkan atas kesepakatan atau hasil konvensi para ahli Misalnya : Stadium Portman untuk Ca-mamma Stadium Dubes untuk Ca-colon Stadium Ann Arbar untuk Lymphoma maligna Stadium Rai untuk Leukimia Stadium Figo untuk Ca-cervix
Yang saat ini banyak dipakai adalah dengan sistem TNM Sistem TNM pertama kali ditemukan oleh sarjana Perancis yang selanjutnya diadaptasi oleh UICC ( Union Internationale Contre le Cancer) T = Tumor Primer N = Nodus regional, metastase ke kelenjar limfe regional M = Metastase jauh Tiap-tiap neoplasma mempunyai ketentuan sendiri-sendiri dalam penentuan stadium TNM-nya. Misal : Ca-mamma T0 = Tidak ditemukan adanya tumor T1 = Tumor dengan diameter < 2 cm T2 = Tumor dengan diameter 2-5 cm
T3 = Tumor dengan diameter >5 cm T4 = Setiap T dengan infiltrasi ke kulit dan atau dinding thorax N0 = Tak ditemukan pembesaran kelenjar regional N1 = Terdapat pembesaran kelenjar regional yang masih mobil N2 = Terdapat pembesaran kelenjar regional yang saling melekat M0 = Metastase jauh tak didapatkan M1 = Ditemukan adanya metastase jauh
VI. TERAPI KANKER Sebelum menentukan terapi pada penyakit neoplasma ganas / kanker maka harus ditentukan lebih dahulu : a. Diagnosa Utama Bila mungkin dengan hasil pemeriksaan histopatologi b. Diagnosa Sekunder Yaitu penyakit lain yang dapat mempengaruhi prognosa dan atau pengobatan dari penyakit utamanya c. Diagnosa Komplikasi Yaitu penyakit lain akibat penyakit utama yang memerlukan terapi khusus atau tersendiri d. Status Penampilan
A. TUJUAN TERAPI 1. KURATIF = PENYEMBUHAN Yaitu tindakan pengobatan untuk menyembuhkan penderita atau membebaskan penderita dari kanker untuk selama lamanya. Umumnya hanya pada kanker stadium dini, operabel, chemo-radio sensitif. 2. PALIATIF Yaitu semua tindakan guna meringankan beban penderita kanker yang sudah tidak dapat disembuhkan lagi. Tujuannya adalah : memperbaiki kualitas hidup – mengatasi komplikasi atau mengurangi keluhan.
B. MACAM TERAPI 1. TERAPI UTAMA Yaitu terapi yang ditujukan untuk menghilangkan penyakit kanker. Bisa dikerjakan dengan berbagai cara: misal : Tumor solid lokal . . . . Operasi Bila telah menyebar luas dan hormonal dependent maka terapi utamanya adalah hormonal terapi 2. TERAPI TAMBAHAN (ADJUVANT) Yaitu tindakan / tambahan terapi pada terapi utama yang ditujukan untuk menghancurkan sel-sel kanker yang mikroskopik mungkin masih ada Misal: Ca-Mamma std II, terapi utama operasi terapi adjuvant radiasi, hormonal, khemoterapi
Ca-Mamma std IV, terapi utama hormonal / khemoterapi terapi adjuvant operasi 3. TERAPI KOMPLIKASI Yaitu tindakan terhadap komplikasi penyakit kanker itu sendiri atau komplikasi karena pengobatan penyakit kankernya. 4. TERAPI BANTUAN Yaitu terapi berupa nutrisi, transfusi darah, fisioterapi C. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.
CARA TERAPI Operasi Radioterapi Khemoterapi Hormonal terapi Immunoterapi Lain-lain : Elektrokoagulasi Terapi kombinasi
VII. FOLLOW UP PENDERITA KANKER Follow up penderita kanker adalah pemeriksaan secara periodik dan teratur pada penderita kanker yang telah mendapatkan terapi Yang harus diamati dalam follow up penderita kanker adalah : 1. STATUS PENAMPILAN 2. KEADAAN PENYAKITNYA Harus diperiksa secara teliti TNM-nya dan juga harus mengingat perilaku dari penyakit kanker itu sendiri Dengan melihat keadaan TNM dari penyakit kanker maka dapat diketahui : - adanya residif - adanya metastase - progresivitas dari kanker - adanya kanker baru
3. KOMPLIKASI DARI PENGOBATAN Lamanya follow up yaitu selama masih mungkin timbulnya residif atau metastase. Secara umum dapat dikatakan jadwal follow up adalah : 0 - 3 tahun pertama : setiap 3 bulan 3 – 5 tahun pertama : setiap 6 bulan Lebih dari 5 tahun : setiap 1 tahun
