CAPÍTULO 19
Fisiopatología de la coagulación El conocimiento de la fisiopatología de la coagulación es clave para la comprensión de la clínica y la biología de las enfermedades hemorrágicas y trombóticas. Es importante tener presente el equilibrio que debe existir entre los mecanismos encaminados a la formación del tapón hemostático, que evitan la hemorragia, y los mecanismos encaminados a que la sangre no se coagule, que evitan la trombosis. Dentro de los mecanismos hemostáticos se analizará, en primer lugar lugar,, la hemostasia primaria (cómo se adhieren las plaquetas al endotelio y se agregan entre sí) y, posteriormente, la hemostasia secundaria (cómo se forma el coágulo de fibrina). Los mecanismos limitantes de la coagulación incluyen desde el propio flujo sanguíneo hasta el sistema fibrinolítico, pasando por la existencia de anticoagulantes naturales (antitrombina, inhibidor de la vía del factor tisular y sistema proteína C/proteína S). En este tema también se revisa la semiología y exploración de la hemostasia: ¿cuáles son las preguntas clave en la anamnesis?, ¿qué significado tiene un tiempo de protrombina o de tromboplastina prolongado?
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NOTAS
¿Cuáles son los tres componentes que intervienen en una hemostasia efectiva? Componente vascular. Componente plaquetario. Proteínas de la coagulación. • • •
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Diferencie los conceptos de hemostasia primaria y secundaria.
Cuando existe una agresión a la pared vascular, ésta se contrae por un reflejo neurohumoral. Al mismo tiempo, por la misma agresión, las plaquetas contactan con el subendotelio y comienzan una serie de reacciones que terminan con la formación de un tapón plaquetario primario o tapón he- mostático primario . La actuación vascular y plaquetaria constituye la llamada hemostasia primaria . La posterior activación de la cascada de la coagulación, que culmina con la formación de una malla de fibrina (o tapón hemostático secundario ) que completa definitivamente al tapón plaquetario, constituye la hemostasia secundaria .
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HEMATOLOGÍA
19.1 HEMOSTASIA PRIMARIA
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¿En qué tres elementos funcionales subdividimos el componente vascular? Tejido de soporte vascular, pared del vaso y endotelio . La integridad de los dos
primeros es fundamental para prevenir la hemorragia, mientras que la del tercero lo es para evitar la trombosis.
4 MIR
5 6
¿Por qué el endotelio es «resistente al trombo»?
Por su carga negativa, por tener la enzima ADPasa (transforma el ADP en AMP, que es un potente antiagregante plaquetario), y por producir óxido nítrico (NO) y prostaciclina (PGI2), que son importantes inhibidores de la agregación de las plaquetas. Por otro lado, el endotelio tiene trombomodulina (ver Cap. 19, preg. 28), glucosaminoglucanos semejantes a la heparina que activan a la antitrombina (ver Cap. 19, preg. 26) y sintetiza el activador tisular del plasminógeno (tPA); ver Cap. 19, preg. 29. ¿Cómo favorece el subendotelio la adhesión plaquetaria?
A través de la exposición del colágeno y de las microfibrillas, a las que se adherirán las plaquetas. ¿Qué estructuras distinguimos en las plaquetas? a) Membrana:
Contiene glucoproteínas (GP), como los complejos GPI b /IX y GPII b / III a , y en ella existen invaginaciones que forman parte del sistema cana- licular abierto .
b) Contenido: •
• •
Gránulos a : factor 4 plaquetario, b -tromboglobulina, factor V de la
coagulación, factor von Willebrand (FvW), fibrinógeno (factor I) y factor de crecimiento plaquetario (PDGF, del inglés platelet derived growing factor ). Gránulos d o cuerpos densos: ADP, ATP, calcio y serotonina (5-HT). Sistema tubular denso: también contiene calcio, y es donde se produce
Mitocondria Filamentos submembranosos (contráctiles)
Atmósfera periplaquetaria Gránulos delta (cuerpos densos)
Sistema canalicular abierto
Gránulos alfa Sistema tubular denso Membrana celular (glicoproteínas)
Figura 19.1. Esquema de la estructura plaquetaria.
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CAPÍTULO 19. Fisiopatología de la coagulación
el metabolismo del ácido araquidónico (prostaglandina [PG] y tromboxano A 2 [TXA 2]).
c) Atmósfera periplaquetaria: Contiene, por ejemplo, factor 3 plaquetario (soporte fosfolipídico donde interaccionan las proteínas de la coagulación).
7 MIR
¿Cuáles son las tres reacciones básicas que desarrollan las plaquetas en la hemostasia primaria? Adhesión. Liberación del contenido granular. Agregación. a) ¿Cómo se adhieren las plaquetas al subendotelio? Las plaquetas se unen al subendotelio a través de la GPI b /IX , actuando • • •
como puente el FvW (FVIII/FvW; ver Cap. 21, preg. 2).
b) ¿En qué consiste la reacción de liberación? En una serie de cambios bioquímicos encaminados a la liberación del conte-
nido de los gránulos a través del TXA 2 que activa la bomba de calcio, estimulando con ello el sistema contráctil para la expulsión al exterior del contenido de los gránulos. Existen, además, cambios morfológicos : los gránulos se colocan en el centro (por contracción del sistema actina-miosina), se establecen comunicaciones entre los gránulos y el sistema canalicular abierto, y las plaquetas pasan de ser discoides a esféricas con seudópodos. El bloqueo irreversible de la ciclooxigenasa por parte de la aspirina conduce a una disminución de la síntesis de TXA 2 responsable de su acción antiagregante (ver Cap. 20, preg. 17, y Cap. 23, preg. 26). Una concentración intraplaquetaria elevada de AMPc (provocada, p. ej., por otros fármacos antiagregantes como el dipiridamol, que inhibe a la fosfodiesterasa que degrada el AMPc) tiene un efecto contrario al del TXA 2, ya que disminuye la concentración de Ca 2+ libre en el citoplasma plaquetario, inhibiendo la reacción de liberación del contenido granular (ver Cap. 23, preg. 27). Fosfolípidos de membrana Fosfolipasa A2 Ácido araquidónico Ciclooxigenasa . o t i l e d n u s e n ó i c a z i r o t u a n i s r a i p o c o t o F . r e i v e s l E ©
PGG2 inhibe agregación plaquetaria
Célula endotelial
PGH2
PGA2 PGB2 PGC2
PGD2 PGE2 PGF2
Prostaciclín sintetasa
Prostaciclina (PGI2)
vasodilatación
Plaqueta
Tromboxano sintetasa
Tromboxano A2 → Bomba Ca2+
→
liberación
Figura 19.2. Ruta de síntesis de tromboxano y prostaglandinas.
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HEMATOLOGÍA c) ¿Cómo se produce la agregación plaquetaria? Las plaquetas exponen la GPII b /III a , y el fibrinógeno actúa como puente
entre esta glucoproteína de plaquetas adyacentes. La agregación es estimulada por el contenido liberado de los gránulos (ADP, serotonina, FvW), por componentes subendoteliales (sobre todo el colágeno) o del entorno periplaquetario (factor activador de las plaquetas: PAF, del inglés platelet activation factor, liberado por macrófagos, neutrófilos, etc.), y otras sustancias como la trombina o la adrenalina. La inhibición de la acción del ADP (por parte de las tienopiridinas) o el bloqueo de la GPII b /III a por antagonistas específicos (como el abciximab) inhiben eficazmente la agregación plaquetaria (ver Cap. 23, preg. 27).
19.2. HEMOSTASIA SECUNDARIA
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Clasifique funcionalmente las proteínas de la coagulación. a) Zimógenos o proenzimas: precursores inactivos de los factores II, VII,
IX, X, XI, XII y precalicreína. b) Cofactores: factores V, VIII y cininógeno de alto peso molecular (HMWK, del inglés high molecular weight kininogen ) que aceleran la activación de las proenzimas, y el factor XIII estabilizante de la fibrina. c) Fibrinógeno (factor I): es el sustrato final a partir del cual se produce el coágulo.
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¿Dónde se sintetizan los factores de la coagulación?
A excepción del FvW, que se sintetiza mayoritariamente en el endotelio y también en las plaquetas (ver Cap. 21, preg. 2 y 18) , todos los factores de la coagulación se sintetizan en el hígado . ¿Qué quiere decir que los factores II, VII, IX, X, XI, XII y precalicreína son «serín proteasas»?
Contienen serina como centro activo de la enzima. La activación de estos factores se produce desprendiéndose péptidos específicos de la molécula inicial. Cuando un factor está activado, lleva el sufijo «a» en subíndice (p. ej., FIX a).
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Sin la g -carboxilación, los factores circulan como precursores inactivos.
¿Cuáles son los factores «dependientes de vitamina K»? ¿Cómo actúa la vitamina K? MIR Son los factores II, VII, IX y X. La vitamina K participa en la g -carboxila- ción de los residuos de ácido glutámico de estas proenzimas. Estos residuos
gammacarboxilados permiten (a través del calcio) la unión a los fosfolípidos, indispensable para la formación de los complejos activadores. Sin la g -carboxilación, los factores circulan como precursores inactivos.
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A continuación vamos a estudiar la cascada de la coagulación al revés, es decir, comenzando por la etapa final: la formación del coágulo de fibrina. ¿Qué tres pasos tienen lugar para la formación del coágulo de fibrina a partir del fibrinógeno? Proteólisis: al actuar la trombina (FIIa ) sobre la molécula de fibrinógeno •
(FI) se liberan dos pequeños péptidos (fibrinopéptidos A y B), dando lugar a la génesis de monómeros de fibrina.
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CAPÍTULO 19. Fisiopatología de la coagulación
IIa
FIBRINÓGENO
FIBRINOPÉPTIDOS A + B
PROTEÓLISIS
Monómero de fibrina POLIMERIZACIÓN
Coágulo de fibrina (débil) IIa ESTABILIZACIÓN
XIIIa
XIII
Coágulo de fibrina (fuerte) Figura 19.3. Formación de fibrina a partir de fibrinógeno.
•
•
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Polimerización latero-lateral y término-terminal (a través de puentes H
y carga eléctrica) de los monómeros de fibrina que se han generado. Estabilización de los polímeros de fibrina, mediante el FXIII previamente activado por la trombina (FIIa ).
¿De dónde proviene la trombina (FIIa)?
Procede de la protrombina (FII), que pierde dos fragmentos polipeptídicos por la acción del FX a , que actúa en presencia de Ca 2+ y fosfolípidos, en una reacción que es acelerada por el FV a . Todos ellos forman el llamado comple- jo activador protrombínico . ¿Entiende ahora por qué dijimos que el FV es un cofactor (ver Cap. 19, preg. 8). Los fragmentos polipeptídicos (F1+2) que se liberan, al igual que los fibrinopéptidos A y B, pueden ser detectados para identificar precozmente generación de trombina y activación de la coagulación (ver Cap. 21, preg. 40).
II
X a V, Ca 2+, fosfolípidos IIa
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2 Fragmentos polipeptídicos (F1+2)
Figura 19.4. Formación de trombina.
14 15 MIR
¿Cómo se activa el factor X? (Ver fig. 19.5) Puede activarse por dos vías diferentes: vía extrínseca (más rápida) y vía intrínseca . ¿Qué es el factor tisular?
El factor tisular (FT) es una lipoproteína liberada por células endoteliales dañadas, que en presencia de Ca 2+ activa al FVII, y el complejo formado por ambos activa al FX. Este proceso se acelera en presencia de FX a y FIIa ;
Recuerde que el complejo FT/FVII activa no sólo la vía extrínseca sino también la vía intrínseca.
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HEMATOLOGÍA
VÍA
Superficie XII
INTRÍNSECA
Calicreína HMWK XI
EXTRÍNSECA
XIIa Factor tisular (FT) + VII
Ca2+
IX
XIa X a
Ca2+ IX a VIII Ca2+ fosfolípidos
IIa
VIIa/FT X Ca2+ fosfolípidos
X a
Figura 19.5. Activación del factor X. Vías intrínseca y extrínseca.
no obstante, si estos últimos se llegaran a generar en grandes cantidades, se produciría un feed-back negativo que frenaría la vía extrínseca. Además de ser liberado por daño endotelial, el FT puede proceder de monocitos u otras células vasculares, denominadas en general células portadoras de FT, tras la estimulación por endotoxinas o por citocinas como IL-1 o TNF-a.
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¿Cómo se activa la vía intrínseca?
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El factor XIIa inicia otros sistemas bioquímicos además de la vía intrínseca. ¿Conoce alguno? El sistema de las cininas , el sistema fibrinolítico y la cascada del complemen- to .
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Como hemos visto, el modelo clásico de la coagulación describe dos secuencias de reacciones lineales y casi independientes entre sí, vía intrínseca y vía extrínseca, que culminan con la activación
Muchas sustancias pueden activar esta vía in vitro (cristal, caolín, endotoxina, etc.). En condiciones fisiológicas in vivo, las superficies más importantes que activan la vía intrínseca son el colágeno y el tejido subendotelial dañado, así como la membrana fosfolipídica de las plaquetas. Lo común a todas estas sustancias o superficies es que están cargadas electronegativamente. De esta manera se activa el FXII, y esta activación se acelera por acción de la calicreína y el HMWK (retroalimentación positiva) . El FXIIa activa el paso de FXI a FXIa , y este último activa a su vez el de FIX a FIX a (fíjese que aquí cambia el orden lógico, el FXI activa al FIX en lugar de al FX). La activación del FX por la vía intrínseca se produce de forma similar a como ocurría con la de trombina (FIIa ), ya que junto al FIX a colabora un complejo formado por el FVIIIa + Ca 2+ + fosfolípidos (el FVIII es un cofactor).
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CAPÍTULO 19. Fisiopatología de la coagulación del factor X. Sin embargo, en 1994 se presentó un nuevo modelo de la coagulación que ya ha sido aceptado internacionalmente. ¿Cuáles son sus características?
El modelo clásico tiene aún vigencia porque es muy útil para entender las pruebas de laboratorio (ver Cap. 19, preg. 33), pero no explica los mecanismos que ocurren realmente in vivo . No tiene en cuenta las interacciones entre las dos vías ni las interacciones de las proteínas con las células que participan en la coagulación. Además, falla a la hora de explicar ciertos aspectos fisiopatológicos: por ejemplo, si el factor XII juega un papel importante al poner en marcha la vía intrínseca, ¿por qué el déficit congénito de FXII no produce problemas de sangrado?; ¿por qué en el déficit congénito de factor VIII (hemofilia A) (ver Cap. 21, preg. 2) o de factor IX (hemofilia B) (ver Cap. 21, preg. 15) el factor VII endógeno no compensa la falta de los otros factores deficientes para la producción de trombina?
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¿Cuáles son las características fundamentales del nuevo modelo de la coagulación que lo diferencian del modelo clásico? •
•
•
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El nuevo modelo ocurre en tres fases de forma simultánea en distintas superficies celulares. El complejo formado por el factor tisular y el factor VIIa inicia la coagulación y participa en la activación del factor IX, por lo que las dos vías de la coagulación, intrínseca y extrínseca, van unidas casi desde el principio. Considera a las células como elementos esenciales en la formación del coágulo (al nuevo modelo también se lo conoce con el nombre de modelo celular de la coagulación) frente al modelo tradicional, en el cual el papel de las células es únicamente el de ofrecer una superficie portadora de fosfatidil serina, donde los complejos procoagulantes puedan ser armados.
De acuerdo con este nuevo modelo, la coagulación es un proceso que ocurre en tres fases que se sobreponen una a otra. ¿Cuáles son las tres fases del nuevo modelo de la coagulación? Iniciación: la interacción entre el factor tisular y el factor VII es el pro•
•
. o t i l e d n u s e n ó i c a z i r o t u a n i s r a i p o c o t o F . r e i v e s l E ©
•
ceso fundamental que inicia la coagulación. Tal interacción activa al factor VII (factor VIIa ). Ahora el complejo factor tisular/factor VIIa activa a los factores X y IX y el factor X a transforma pequeñas cantidades de protrombina en trombina que son aún insuficientes para completar el proceso de formación de la fibrina. Amplificación: esta fase de amplificación es dependiente de las plaquetas. Las pequeñas cantidades de trombina generadas son capaces de activar los factores V, VIII, IX y acelerar la activación de las plaquetas. El complejo IX a/VIII a se ensambla en la superficie de las plaquetas para generar factor X a . Propagación: durante esta fase se generan grandes cantidades de factor X a que convierten la protrombina en trombina y, a expensas de ésta, el fibrinógeno en fibrina. Esta fase final se produce siempre en la superficie de la plaqueta activada y se acelera para generar de forma explosiva grandes cantidades de trombina y fibrina.
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HEMATOLOGÍA Amplificación
Iniciación
X
Célula portadora de factor tisular (FT) FT FT VIIa VIIa IX a
XI
IX
V
VIIIa V a
IIa
IX a
Xa
XIa VIII
X a
II
IX
Propagación IX a VIIIa V a
IIa
II Plaqueta Protombinasa activada
IIa Fibrinógeno Fibrina
Figura 19.6. Nuevo modelo de la coagulación.
19.3. MECANISMOS LIMITANTES DE LA COAGULACIÓN
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Con estos datos, usted podrá imaginar que es muy fácil que se active la coagulación. ¿Sabría entonces explicar por qué la sangre es líquida?
La sangre es líquida y normalmente no se coagula gracias a una serie de mecanismos limitantes de la coagulación . Los más importantes son: Flujo sanguíneo. Función hepática y renal. Compartimentación de las reacciones. Retroalimentación negativa (feed-back) . Anticoagulantes naturales. Sistema fibrinolítico.
Recuerde que si no tuviésemos factores limitantes de la coagulación, padeceríamos trombosis. Por ello, el organismo tiene sus propios anticoagulantes naturales.
• • • • • •
A continuación analizaremos el papel de cada uno de ellos:
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¿Cómo actúan el flujo sanguíneo, el hígado y el riñón? El flujo sanguíneo, con su efecto de dilución y lavado, reduce el grado de interacción entre los factores. El hígado y el riñón metabolizan y eliminan
los factores activados.
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¿A qué nos referimos al hablar de compartimentación de las reacciones?
A los requerimientos necesarios para la formación óptima del coágulo de fibrina final, que deben encontrarse en un «espacio físico» limitado («compartimento»). Por esta razón, sin la superficie fosfolipídica, el Ca 2+, los cofactores, etc., las reacciones ocurren muy lentamente o no ocurren.
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¿Cuáles son los puntos estratégicos importantes para el back ?
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feed-
CAPÍTULO 19. Fisiopatología de la coagulación
El efecto negativo de la alta producción de trombina en la activación de los cofactores (FV y FVIII), así como la inhibición del FVII por exceso de FX a y FIIa (ver Cap. 19, preg. 15).
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Indique los grupos de anticoagulantes naturales que existen. La antitrombina (AT) y otras serpinas (p. ej., cofactor II de la heparina, •
• •
26
inhibidor de la proteína C activada, inhibidor dependiente de la proteína Z [PZI], etc.). El inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI). El sistema proteína C/proteína S .
¿Qué son las «serpinas»? ¿Cómo actúa la antitrombina? ¿Qué es la proteína Z?
Las serpinas son inhibidores de las serín proteasas (ver Cap. 19, preg. 10). Así, la AT , que se sintetiza también en el hígado, aunque inhibe sobre todo al FIIa (= trombina; de ahí su nombre antitrombina), también inhibe a otras serín proteasas: FIX a, FX a, FXIa , FXIIa y calicreína. Además, su acción se ve extraordinariamente favorecida por la administración de heparina, que provoca un cambio conformacional en la AT y aumenta unas 1.000 veces la velocidad de inhibición de la trombina (ver Cap. 23, preg. 2). Otra serpina es el denominado PZI , que inhibe al FX a . Para que esta inhibición sea realmente eficaz, el FX a debe formar previamente un complejo con una proteína llamada proteína Z . Por lo tanto, la proteína Z (que es dependiente de vitamina K al igual que las proteínas C y S; ver Cap. 19, preg. 28) actuaría como un cofactor del PZI en la inhibición del FX a.
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Fíjese que la AT no inhibe al FVII a.
Resuma los conocimientos actuales sobre el inhibidor de la vía del factor tisular.
El TFPI es una proteína sintetizada predominantemente en el endotelio vascular. Puede encontrarse en la superficie endotelial, unido a las lipoproteínas (la mayor parte del TFPI circulante), libre en plasma o almacenado en las plaquetas. Inhibe de forma potente la actividad FVIIa /FT, además de inhibir al FX a. Se ha demostrado que existen niveles bajos (por consumo) de TFPI en cuadros de sepsis grave con coagulación intravascular diseminada (CID) mediada por FT (ver Cap. 21, preg. 37). La administración de TFPI recombinante en este contexto está siendo evaluada (ver Cap. 21, preg. 41).
28 . o t i l e d n u s e n ó i c a z i r o t u a n i s r a i p o c o t o F . r e i v e s l E ©
Explique cómo funciona el sistema proteína C/proteína S. ¿Conoce alguna otra función no anticoagulante de la proteína C activada? La proteína C (que es dependiente de vitamina K; ver Cap. 19, preg. 11) proteolisa a los factores VIIIa y V a (que son los que nos quedaban por ser
inhibidos). La proteína C unida a su receptor endotelial (el receptor endotelial de la proteína C, o REPC) es activada por un complejo que forma la trombina (FIIa ) con una proteína endotelial que se llama trombomodulina . Para ejercer su total función anticoagulante, la proteína C activada debe disociarse de su receptor y unirse a los fosfolípidos de la membrana plaquetaria por medio de otra proteína dependiente de vitamina K llamada pro- teína S, que actúa como cofactor. La proteína C activada que permanece unida a su receptor endotelial puede ejercer una función protectora (no anticoagulante) en la célula endotelial mediante la activación del receptor-1 activado por proteasas, más cono-
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HEMATOLOGÍA
V a VIIIa PCA
Plasminógeno PCA Plasmina
TAFIa
PC
IIa
PS
Citoplasma
TAFI
TM
V inactivado VIII inactivado
R E P C
PCA
R E P C
PAR-1
Citoplasma
Citoplasma La flecha discontinua indica inhibición PC: proteína C; PCA: proteína C activada; PS: proteína S; TAFI: (ver Cap. 19, preg. 29; TM: trombomodulina; REPC: receptor endotelial Efecto citoprotector de la proteína C. Figura 19.7. Sistema proteína C/proteína S.
cido por sus iniciales en inglés PAR-1. La activación de PAR-1 por la proteína C activada disminuye la permeabilidad de la barrera endotelial y provoca un efecto antiinflamatorio, antiapoptótico, y altera la expresión genética de las células endoteliales. Debido a este efecto citoprotector, la administración de proteína C activada está siendo evaluada en el tratamiento de la sepsis y la isquemia.
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Describa los componentes del sistema fibrinolítico y cómo inhibe la coagulación. El principal elemento del sistema es el plasminógeno, que debe transformarse en su forma activa: plasmina (o fibrinolisina ). La activación del plasminógeno puede deberse a varios agentes. El principal es el tPA, producido en
el endotelio y en otros tejidos (y que se aclara en el hígado). Además, sustancias como la urocinasa (una enzima renal) o la estreptocinasa (un producto bacteriano) pueden activar al plasminógeno. Una vez generada, la plasmina actúa sobre el coágulo (la red de fibrina), lisándolo y liberando los productos de degradación de la fibrina o del fibrinógeno (PDF), que son funcionalmente importantes porque interfieren con la agregación plaquetaria y con la polimerización de los monómeros de fibrina. Este sistema tendría un gran riesgo si siempre estuviera activado, pues provocaría hemorragias al romper los coágulos recién formados. Por ello, el
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CAPÍTULO 19. Fisiopatología de la coagulación
tPA (activador tisular del plasminógeno) PAI (inhibidor del tPA) α-2 Antiplasmina
Plasminógeno
Plasmina (fibrinolisina)
PDF Urocinasa Estreptocinasa
Coágulo de fibrina (fuerte)
Las flechas discontínuas indican inhibición.
Figura 19.8. Sistema fibrinolítico.
organismo dispone de factores limitantes del sistema: el inhibidor del acti- vador del plasminógeno (PAI) que evidentemente limita la acción del tPA, la a 2 -antiplasmina (una serpina que inhibe a la plasmina) y el inhibidor de la fibrinólisis activado por la trombina (TAFI) o carboxipeptidasa-B . Un ejemplo más de que el control de la hemostasia se basa en un sistema de interrelaciones muy bien reguladas es el siguiente: el complejo trombina-trombomodulina por una parte activa el sistema proteína C/proteína S (con acción anticoagulante; ver pregunta previa), mientras que por otra provoca el paso de TAFI a TAFIa (con acción antifibrinolítica).
19.4. SEMIOLOGÍA Y EXPLORACIÓN DE LA HEMOSTASIA
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¿Cuáles son los dos grandes medios con los que contamos para la evaluación de la hemostasia? Las manifestaciones clínicas del paciente. Los resultados de las diversas pruebas biológicas . • •
31 . o t i l e d n u s e n ó i c a z i r o t u a n i s r a i p o c o t o F . r e i v e s l E ©
¿En qué aspectos clínicos debe fijar el médico general su atención? Historia personal de hemorragias: •
•
•
•
• •
Si al nacer hubo hemorragia del cordón umbilical, si ha tenido hemorragias frecuentes en la infancia, etc. Si al sacarse alguna muela sangra tanto que debe volver al dentista o al médico. Si refiere epistaxis frecuentes, debe interrogarse si es unilateral (generalmente por problema ORL) o bilateral. Si toma antiagregantes o anticoagulantes (ver Cap. 23, preg. 1). Si tiene enfermedades hepáticas (ver Cap. 21, preg. 33 y 34) o renales (la uremia dificulta la adhesión y agregación plaquetarias; ver Cap. 20, preg. 12), etc.
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HEMATOLOGÍA
Si ingiere alcohol con frecuencia. Historia familiar de hemorragias. Como puede suponerse, la valoración del grado de hemorragia por parte del paciente o de sus familiares es algo tremendamente subjetivo, pero no por ello debe dejar de preguntarse. En términos generales, las hemorragias en mucosas y las petequias traducen defectos en la hemostasia primaria (ver Cap. 19, preg. 2), mientras que los hematomas y las hemartrosis suelen verse en las alteraciones de la hemostasia secundaria . Las hemorragias que tienen un comienzo inmediato y brusco suelen indicar fallo de la hemostasia primaria, y las de comienzo más tardío, fallo en la formación del tapón de fibrina (hemostasia secundaria) . •
•
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¿Las pruebas biológicas para evaluar la hemostasia se realizan en plasma o en suero?
Se realizan en plasma, que se obtiene a partir de sangre anticoagulada, eliminando los elementos formes (hematíes, leucocitos y plaquetas) por centrifugación. Es imposible realizarlas en suero, ya que éste se obtiene tras haberse coagulado la sangre. El suero no contiene fibrinógeno, y los cofactores y factores, o bien no están presentes en él, o bien se encuentran en forma activada.
No olvide esta importante diferencia conceptual entre plasma y suero.
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¿Cuáles son las pruebas más utilizadas? a) Para evaluar la hemostasia primaria: •
•
Tiempo de hemorragia (TH) y PFA 100 (Platelet Function Analyzer, o prueba de funcionalismo plaquetario). Recuento de plaquetas y examen de las mismas en un frotis de sangre periférica.
b) Para evaluar la hemostasia secundaria:
Tiempo de protrombina (TP) y trombotest: vía extrínseca. Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA): vía intrínseca. Tiempo de trombina (TT): funcionalidad del fibrinógeno (no es preceptivo). Niveles de fibrinógeno. Éstas son las pruebas habituales que suelen realizarse. Además pueden estudiarse: Factores concretos: tanto sus propiedades antigénicas, para dosificar cuánto factor hay (se añade al nombre del factor «:Ag»; p. ej., FVII:Ag) como su actividad coagulante o funcional (se añade «:C»; p. ej., FVII:C). Ambas se expresan en porcentaje (%) respecto a los niveles normales. PDF (productos de degradación de la fibrina o del fibrinógeno) y dímeros-D. Estudios funcionales de agregación plaquetaria (ver Cap. 20, preg. 14). Análisis de las glucoproteínas de la membrana plaquetaria (ver Cap. 20, preg. 13). • • •
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Todo médico debe conocer estas pruebas, pues se emplean en la práctica clínica diaria (preoperatorios, hemorragias, etc.).
Los tiempos de hemorragia, protrombina y tromboplastina parcial activada son utilizados diariamente por cualquier médico. ¿Cómo MIR se realizan? ¿Qué reacciones exploran?
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CAPÍTULO 19. Fisiopatología de la coagulación
Tiempo
Cómo se realiza
Qué explora
De hemorragia (TH)
Se hace una pequeña herida (1 cm × 1 mm) en la piel en condiciones estándar, y se cuenta el tiempo que tarda en cesar la hemorragia producida (aproximadamente entre 2,5 y 10 min)
Explora la hemostasia primaria : la contracción de la pared vascular y la formación del tapón plaquetario primario, que son suficientes para detener la pequeña hemorragia de los vasos superficiales
PFA 100
Mide el tiempo que tardan las plaquetas en sangre total en formar un tapón que ocluya la apertura de una membrana recubierta de activadores de la agregación plaquetaria como son el colágeno/epinefrina o el colágeno/ADP
Al igual que el TH, explora la hemostasia primaria . El PFA 100 surge por lo difícil que es estandarizar el TH
De protrombina (TP) *
A un plasma citratado se le añade «tromboplastina» (factor tisular [FT] en una suspensión de fosfolípidos), y Ca2+, y empezamos a contar hasta que coagula el plasma (aproximadamente 11-15 s)
Vía extrínseca (FT/FVII, FX, FV, FII y fibrinógeno)
Trombotest *
A un plasma citratado se le añade tromboplastina de origen bovino (FT en una suspensión de fosfolípidos), plasma rico en factor V y fibrinógeno, y Ca2+, y empezamos a contar hasta que coagula el plasma (aproximadamente 10-12 s)
Vía extrínseca, excepto FV y fibrinógeno (FT/FVII, FX y FII)
De tromboplastina parcial activada (TTPA)
A un plasma citratado se le añade tromboplastina parcial (fosfolípidos como, p. ej., cefalina, pero sin FT) y un «activador» con carga negativa (p. ej., caolín; ver Cap. 19, preg. 16), se añade Ca2+ y se cuenta hasta que aparece el coágulo (aproximadamente 30 s)
Fase de contacto y vía intrínseca (precalicreína, HMWK, FXII, FXI, FIX, FVIII, FX, FV, FII y fibrinógeno)
De trombina (TT)
Se añade trombina diluida al plasma citratado y se cuenta hasta que aparece el coágulo (aproximadamente 20 s, al estar diluida la trombina)
Funcionalidad del fibrinógeno
*Ver el concepto de INR en Cap. 23, preg. 16 y 17.
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. o t i l e d n u s e n ó i c a z i r o t u a n i s r a i p o c o t o F . r e i v e s l E ©
¿Qué problemas se plantean al realizar las pruebas anteriores en el laboratorio?
La dificultad de reproducir los resultados, ya que hay muchas variables no controlables de las que éstos dependen. Aunque hoy en día los test de coagulación son calculados y las muestras procesadas íntegramente por aparatos especialmente programados, los resultados varían en función de éstos y de los distintos reactivos que se utilicen. Por este motivo, cada laboratorio debe tener como referencia unos valores normales analizando con cada aparato y reactivo los valores de sujetos normales (no menos de 20) para asegurar la reproducibilidad cuando se analicen muestras de sujetos enfermos. En el caso del TP, es importante el concepto de INR (ver Cap. 23, preg. 16 y 17).
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A ver si es capaz de resolver estos problemas clínicos: ¿Qué tiene... a) ... un sujeto con TP largo y los demás tiempos normales? •
Una alteración del FVII.
b) ... un sujeto con TTPA largo y los demás tiempos normales?
Una alteración del FXII y/o FXI y/o FIX y/o FVIII y/o precalicreína y/o HMWK.
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HEMATOLOGÍA c) ... un sujeto con TP y TTPA largos con TT normal?
Una alteración del FX y/o FV y/o FII.
d) ... un sujeto con TP, TTPA y TT largos?
Fibrinógeno bajo o anómalo, heparina (hacer tiempo de reptilase, que es una alternativa al TT; si se normaliza, indica que es por presencia de heparina), aumento de PDF o defecto adquirido múltiple (CID, hepatopatía, déficit de vitamina K).
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¿Cómo sabría distinguir si la alteración de la coagulación es por déficit de factor o por presencia de un inhibidor (anticoagulante)?
Mezclando plasma del enfermo con plasma normal. Si el tiempo alargado se corrige, es que había déficit de factor. Si no se corrige, estaremos ante la presencia de un inhibidor (ver Cap. 21, preg. 13). Los inhibidores son inmunoglobulinas que interfieren en las pruebas de coagulación. Estos anticuerpos pueden reconocer de forma específica un factor de la coagulación, el más frecuente va dirigido frente al factor VIII, o ser inespecíficos al reaccionar con epítopos expuestos por diferentes proteínas. Otros inhibidores pueden ser inespecíficos, y están generalmente ligados a la presencia de anticuerpos antifosfolípidos (ver Cap. 21, preg. 43).
No olvide de cara al MIR que: • •
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El FvW estabiliza la unión de las plaquetas con el colágeno. La PGI2 está producida por las células endoteliales y es un inhibidor de la agregación plaquetaria. El receptor de la membrana plaquetaria GP IIb/IIIa participa en la formación de los enlaces cruzados responsables de la agregación plaquetaria. Los factores II, VII, IX y X son factores dependientes de vitamina K. El factor tisular es una lipoproteína liberada por células endoteliales dañadas, que en presencia de Ca 2+ activa al factor VII. El factor X puede activarse por la vía intrínseca y por la vía extrínseca. La proteína C proteolisa a los factores VIIIa y Va. Es fundamental conocer qué parte del sistema explora cada tiempo de coagulación.
Bibliografía recomendada Butenas S, Orfeo T, Mann KG . Tissue factor activity and function in blood coagulation.
Thromb Res. 2008;122: S42-6. Coagulation 2006: a modern view of hemostasis. Hematol Oncol Clin North Am. 2007;21:1-11. Kamal AH, Tefferi A, Pruthi RK . How to interpret and pursue an abnormal prothrombin time, activated partial thromboplastin time, and bleeding time in adults. Mayo Clin Proc. 2007;82:864-73. Hoffman M, Monroe DM.
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