TOSSICOLOGIA Prof. Grazia Mengozzi
Anno Accademico 2011- 2012
TOSSICOLOGIA SCIENZA CHE STUDIA GLI EFFETTI INDESIDERATI DEGLI AGENTI CHIMICI, FISICI E BIOLOGICI SUGLI ORGANISMI VIVENTI - GENERALE: studia i principi generali secondo i quali gli agenti chimici, fisici e biologici, in particolari condizioni, sono capaci di interagire o danneggiare in maniera reversibile o irreversibile gli organismi viventi. - SPECIALE: classifica sistematicamente le diverse sostanze responsabili di effetti tossici.
PROGRAMMA (3 CFU) TOSSICOLOGIA GENERALE Principi generali. Terminologia Classificazione degli agenti tossici Meccanismi generali di tossicità Bersagli delle sostanze tossiche Fattori che possono influenzare le proprietà tossiche di una sostanza Epidemiologia delle intossicazioni animali Diagnostica tossicologica Trattamento dell’animale intossicato Antidoti
TOSSICOLOGIA DEGLI ALIMENTI Sostanze tossiche presenti negli alimenti. Residui di xenobiotici negli alimenti di origine animale e rischi per il consumatore. Studi sperimentali per la valutazione del rischio da residui. Terminologia. Disposizioni legislative riguardanti l’igiene e la sicurezza degli alimenti.
TOSSICOLOGIA SPECIALE Insetticidi: organoclorurati, inibitori delle colinesterasi, piretrine e piretroidi, regolatori della crescita e modulatori dell’attività neuronale degli insetti Rodenticidi ad attività anticoagulante e non anticoagulante Molluschicidi Erbicidi inorganici e organici Fungicidi Metalli e minerali
segue…
Prodotti tossici di uso domestico Prodotti tossici di origine industriale (policlorobifenili, diossine, ecc.) Inquinamento ambientale: gas tossici Micotossine Piante tossiche Tossici animali Il doping negli animali
ESERCITAZIONI In aula: Epidemiologia delle intossicazioni animali Organizzazione Laboratorio di Tossicologia Veterinaria Esche (2 ore) Piante tossiche selvatiche e ornamentali
(2 ore)
In laboratorio (3 gruppi): Determinazione di residui negli alimenti di origine animale mediante HPLC (2 ore) Determinazione di metalli pesanti
(2 ore)
“
inibitori delle colinesterasi
(2 ore)
“
stricnina (2 ore)
“
metaldeide - fosfuro di zinco
(2 ore)
Testo consigliato: MENGOZZI - SOLDANI
TOSSICOLOGIA VETERINARIA
IDELSON-GNOCCHI
INDICE GENERALE Premessa PARTE I – TOSSICOLOGIA GENERALE Capitolo 1
INTRODUZIONE (GRAZIA MENGOZZI) Principi generali Terminologia Fattori che influenzano la tossicità Classificazione delle sostanze tossiche
Capitolo 2
TOSSICOCINETICA (GRAZIA MENGOZZI) Assorbimento Distribuzione Metabolismo Eliminazione Principali parametri tossicocinetici
Capitolo 3
TOSSICODINAMICA (GRAZIA MENGOZZI) Meccanismi generali Meccanismi specifici Effetti tossici
Capitolo 4 EPIDEMIOLOGIA DELLE INTOSSICAZIONI ANIMALI (GRAZIA MENGOZZI) Specie interessate Tossici coinvolti Tipi di chiamate Capitolo 5
DIAGNOSTICA TOSSICOLOGICA (LORELLA SEVERINO) Anamnesi Analisi tossicologiche
Capitolo 6
TRATTAMENTO DELL’ANIMALE INTOSSICATO (GIULIO SOLDANI) Stabilizzazione delle funzioni vitali Anamnesi Prevenzione dell’ulteriore assorbimento del tossico Somministrazione di un antidoto Aumento dell’eliminazione del tossico Monitoraggio e terapie di supporto
Capitolo 7
ANTIDOTI (GIULIO SOLDANI) Definizioni Terminologia Meccanismi d’azione e impieghi clinici in Medicina Veterinaria
PARTE II – TOSSICOLOGIA SPECIALE Capitolo 8
PESTICIDI (GRAZIA MENGOZZI) Insetticidi Molluschicidi Rodenticidi Erbicidi Fungicidi
Capitolo 9 METALLI E MINERALI (SIMONE BERTINI - ALESSANDRO MENOZZI) Alluminio Arsenico Cadmio Cromo Fluoro Mercurio Molibdeno Piombo Rame Selenio Zinco
Capitolo 10 PRODOTTI E SOTTOPRODOTTI INDUSTRIALI (MARIO GIORGI) Cianuri Alcoli Glicoli Idrocarburi Policlorobifenili Diossine e composti diossino-simili Capitolo 11 PRODOTTI PER USO DOMESTICO (CARLOTTA MARINI) Detersivi Sbiancanti Vernici e diluenti Prodotti antitarme Antiruggine Capitolo 12
PIANTE TOSSICHE (LORELLA SEVERINO) Piante pericolose per i piccoli animali Piante pericolose per i grossi animali
Capitolo 13 GAS TOSSICI (CARLOTTA MARINI) Monossido di carbonio Anidride carbonica Ammoniaca Acido solfidrico
Capitolo 14 MICOTOSSINE (VALENTINA MEUCCI) Prevenzione e decontaminazione Aflatossine Tricoteceni Fumonisine Ocratossine Zearalenone Altre micotossine Capitolo 15
VELENI ANIMALI (PIERA DE MONTIS - M. VITTORIA VARONI) Rettili Insetti Aracnidi Anfibi
Capitolo 16 IL DOPING SPORTIVO (VALENTINA MEUCCI – GIULIO SOLDANI) Definizione di doping Finalità del controllo anti-doping nelle competizioni ippiche Classi di farmaci impiegate nel doping Prelievo dei campioni Determinazione analitica PARTE III– TOSSICOLOGIA ALIMENTARE Capitolo 17 SOSTANZE TOSSICHE PRESENTI NEGLI ALIMENTI (GRAZIA MENGOZZI) Sostanze tossiche naturalmente presenti negli alimenti Contaminanti Additivi Capitolo 18 RESIDUI TOSSICI NEGLI ALIMENTI DI ORIGINE ANIMALE (LUIGI INTORRE) Residui di farmaci negli alimenti di origine animale Residui di contaminanti negli alimenti di origine animale
AREE DELLA TOSSICOLOGIA TOSSICOLOGIA CLINICA Tossicodinamica – Tossicocinetica – Diagnosi – Sintomatologia - Trattamento TOSSICOLOGIA FORENSE Aspetti medico-legali TOSSICOLOGIA A MBIENTALE Inquinamento di aria, acqua e suolo TOSSICOLOGIA ALIMENTARE (T. nutrizionale - T. da residui) Principi tossici presenti negli alimenti TOSSICOLOGIA TOSSICOLOGIA TOSSICOLOGIA TOSSICOLOGIA TOSSICOLOGIA TOSSICOLOGIA rischio) …………
DA FARMACI DA STUPEFACENTI INDUSTRIALE O OCCUPAZIONALE DESCRITTIVA O SPERIMENTALE (prove di tossicità) BELLICA NORMATIVA O REGOLATORIA (valutazione del
FONTI DI INTOSSICAZIONE FARMACI
AZIONI DOLOSE
INQUINAMENTO INDUSTRIALE USO NON CORRETTO DEI FITOFARMACI
ALIMENTI TOSSICI O CONTAMINATI PRODOTTI DI USO DOMESTICO TOSSINE ANIMALI
TERMINOLOGIA
Tossico = veleno Tossina = veleno di origine biologica Tossicosi = stato patologico indotto dall’esposizione a un veleno Dosaggio = quantità di tossico per unità di peso dell’animale Dose = quantità di tossico assunta dall’animale
TOSSICO O VELENO
“ Tutte le sostanze sono veleni, non ne esiste una che non sia un veleno. E’ la dose che differenzia un veleno da un rimedio” Philippus Aureulus Theophrastus Bombastus von Hohenheim detto Paracelsus o Paracelso (1493 –1541)
La tossicità è funzione della concentrazione
DOSE La tossicità di una sostanza viene espressa in base alle dosi che sono in grado di determinare un effetto indesiderato nell’animale DMT (Dose Massima Tollerata): è definita anche “dose soglia” ed è la quantità più alta di composto tossico che non determina effetti rilevabili clinicamente MDT (Minima Dose Tossica): è la più bassa dose in grado di determinare un effetto tossico, ma non letale (per alcuni AA è questa la dose soglia DML (Dose Minima Letale): è la dose più bassa in grado di determinare la morte dell’animale DL (Dose Letale): è la dose in grado di determinare la morte dell’animale, per convenzione, entro 24 ore dall’esposizione
DL50 (Dose Letale 50):
è la dose in grado di provocare la morte nel 50% degli animali trattati una sola volta
Nell’indicare la DL50 deve essere specificata anche la via di somministrazione, la specie animale ed eventualmente anche la razza e il sesso La DL50 è indicativa della sola tossicità acuta e riferita all’effetto letale. Non dà indicazioni sugli effetti a lungo termine, per esposizioni ripetute, né su eventuali effetti mutageni, cancerogeni o teratogeni Per le sostanze gassose assunte per via inalatoria si parla di CL50 (Concentrazione Letale 50) per la quale occorre specificare anche il tempo di esposizione
PROBABILE DL50 PER OS NELL’UOMO SOSTANZA
DL50 (mg/kg)
DEFINIZIONE Praticamente non tossiche (> 15 g/kg)
Alcool etilico
10000
Leggermente tossiche (5-15 g/kg)
Cloruro di sodio
4000
Moderatamente tossiche (0.5-5 g/kg)
Fenobarbital
150
Altamente tossiche (50-500 mg/kg)
7
Estremamente tossiche (5-50 mg/kg)
2 1 0.05 0.01 0.001 0.00001
Super tossiche (< 5 mg/kg)
Parathion Stricnina Nicotina D-tubocurarina Tetrodotossina TCDD Tossina botulinica
CLASSIFICAZIONE DELLE SOSTANZE TOSSICHE IN BASE ALLA DL50 DL50 NEL RATTO (mg/kg)
Classe
Via orale
Via cutanea
Ia
fino a 5
fino a 10
da 5 a 50
da 10 a 100
da 50 a 500
da 100 a 1000
più di 500
più di 1000
estremamente tossiche
Ib altamente tossiche
II moderatamente tossiche
III leggermente tossiche
TOSSICITA’ ACUTA
L’EFFETTO INSORGE NELL’ORGANISMO ANIMALE IN SEGUITO ALLA ESPOSIZIONE AD UNA SOLA DOSE DI AGENTE TOSSICO O A PIU’ DOSI RIPETUTE IN UN TEMPO NON SUPERIORE ALLE 24 ORE (secondi, minuti o ore, ma non più di 24). Spesso la dose è unica e alta, oppure il tossico è molto potente.
L’esposizione per via inalatoria viene definita acuta quando si protrae per un tempo abbastanza breve (max 4-6 ore)
Log dose Curva dose-risposta relativa all’effetto mortalità
Composti con diversa pendenza possono avere la stessa DL50 (B e C) Composti con la stessa pendenza possono avere DL50 diverse (A e B)
TOSSICITA’ CRONICA L’EFFETTO INSORGE NELL’ORGANISMO ANIMALE IN SEGUITO ALLA ESPOSIZIONE AD UN AGENTE TOSSICO PER TEMPI PROLUNGATI (mesi ed anni). In genere le dosi sono molto basse o comunque insufficienti a determinare danni se assunte in una sola volta.
A seconda della durata, l’assunzione ripetuta può determinare una tossicità che si distingue in:
SUBACUTA
SUBCRONICA
CRONICA
(fino a 30 giorni)
(da 1 a 3 mesi)
(oltre 3 mesi)
Tossicità acuta
Tossicità cronica
Effetto letale
Assenza di metabolismo e/o di escrezione
Effetto tossico
Accumulo del tossico
Assenza di effetti tossici
Efficiente metabolismo e/o escrezione 1a 2a 3a 4a 5a
Dose singola
Dose costante
Tipi di risposta in seguito alla somministrazione acuta o cronica di una sostanza
Fattori che possono influenzare le proprietà tossiche di una sostanza Fattori relativi all’agente tossico
Caratteristiche chimico-fisiche, purezza, veicolo
Fattori relativi all’esposizione Dose, via di introduzione, durata dell’assunzione, frequenza delle assunzioni, concentrazione nell’organo bersaglio
Fattori relativi al soggetto
Specie, razza, sesso, età, corredo genetico individuale, stato di salute, stato nutrizionale e ormonale
Fattori ambientali
Temperatura, umidità, ecc.
Interazioni chimiche
FATTORI CHE INFLUENZANO LA TOSSICITA’ VIA DI ESPOSIZIONE
La tossicità degli xenobiotici può variare in base alla diversa via di esposizione. In genere le vie parenterali (in particolare la iv), anche se meno frequenti nelle intossicazioni, determinano una tossicità più elevata e una insorgenza più rapida rispetto alla via orale, cutanea o mucosa.
FATTORI CHE INFLUENZANO LA TOSSICITA’ VIA DI ESPOSIZIONE
La coniina (curarico contenuto nella cicuta) è ugualmente tossica sia per via orale sia per via parenterale.
Il piretro e le piretrine sono praticamente atossici se assunti per via orale, mentre danno fenomeni di tossicità per via parenterale
Per via orale la tossicità può essere modulata dall’effetto di I° passaggio
FATTORI CHE INFLUENZANO LA TOSSICITA’ SPECIE Diversa tossicità per differenze anatomo-fisiologiche e biochimiche tra le specie animali (es. carnivori ed erbivori e tra questi ultimi ruminanti e non ruminanti) Nei RUMINANTI il transito intestinale è più lento e l’assorbimento più incompleto rispetto ai carnivori. Nel RUMINE lo xenobiotico viene enormemente diluito, inoltre vi possono avvenire reazioni di biotrasformazione che bioattivano o inattivano la sostanza.
FATTORI CHE INFLUENZANO LA TOSSICITA’ SPECIE Il CAVALLO e i RODITORI non hanno il riflesso del vomito, che invece nel cane e nel gatto ha una funzione protettiva. La PECORA è all’intossicazione da eliminazione biliare.
particolarmente sensibile rame per un deficit di
Il GATTO è molto sensibile ai composti aromatici (FANS, piretroidi, ecc.) per deficit di coniugazione glicuronica.
FATTORI CHE INFLUENZANO LA TOSSICITA’ RAZZA
I cani di razza Collie sono più sensibili (DT = 100 mg/ kg contro > 2000 mg/kg) agli effetti neurotossici dell’ivermectina per mancata espressione della Pglicoproteina (P-gp)
FATTORI CHE INFLUENZANO LA TOSSICITA’ ETA’ I soggetti giovani e quelli anziani sono generalmente più sensibili agli effetti tossici degli xenobiotici per ridotte capacità biotrasformative ed escretive
SESSO Si conoscono esempi di diversa sensibilità agli effetti tossici di alcune sostanze nei due sessi (femmine di cane e di gatto più sensibili agli organofosforici) per diverse capacità biotrasformative e diverso quadro ormonale
FATTORI CHE INFLUENZANO LA TOSSICITA’ STATO FISIO-PATOLOGICO In condizioni di replezione gastrica l’animale è più protetto da sostanze tossiche irritanti. Una dieta ricca di lipidi favorisce l’assorbimento dei tossici liposolubili. Lo stress, l’affaticamento e le situazioni di iperproduzione aumentano la sensibilità agli effetti tossici degli xenobiotici. Patologie epatiche e renali aumentano la tossicità degli xenobiotici.
Sommazione
L’effetto combinato di due composti è uguale alla somma dell’effetto di ciascuna singola sostanza (organofosforici)
Sinergismo
L’effetto combinato di due composti è maggiore della somma degli effetti dei singoli agenti (etanolo e tetracloruro di carbonio)
Potenziamento
Una sostanza di per sé non tossica aumenta gli effetti tossici di un’altra (propanolo e tetracloruro di carbonio)
Antagonismo
Antagonismo funzionale: barbiturici e noradrenalina Antagonismo chimico: dimercaprolo e metalli pesanti Antagonismo farmacocinetico: barbiturici (induzione enzimatica) Antagonismo recettoriale: morfina e naloxone
CLASSIFICAZIONE DEGLI AGENTI TOSSICI ORGANO BERSAGLIO (fegato, rene, SNC, sistema ematopoietico, ecc.) USO (pesticida, solvente, additivo alimentare, ecc.) ORIGINE (animale, vegetale, ecc.) EFFETTO (cancerogeno, mutageno, epatotossico, ecc.) STATO FISICO (gas, liquido, solido, ecc.) TIPO DI ETICHETTA (esplosivo, infiammabile, ecc.) STRUTTURA CHIMICA (amina aromatica, idrocarburo, acido, solfuro, ecc.) POTENZIALE TOSSICITA’ (estremamante tossico, debolmente tossico, ecc.) MECCANISMO D’AZIONE (inibitore delle colinesterasi, inibitore della citocromossidasi, metaemoglobinizzante, ecc.)
MECCANISMI DI TOSSICITA’ GENERALI Interferenza con le normali interazioni ligando-recettore Interferenza con le funzioni di membrana Interferenza con la produzione cellulare di energia Legame alle biomolecole Alterazione dell’omeostasi del calcio Perdita di cellule specifiche Alterazioni genetiche non letali di cellule somatiche
MECCANISMI DI TOSSICITA’ SPECIFICI Danno chimico Alterazione delle funzioni cellulari membrana-dipendenti Sostanze corrosive e caustiche Acidi, basi, fenoli, aldeidi, alcoli, distillati del petrolio, sali di metalli pesanti Cute, occhi, prime vie respiratorie, cavità orale
Necrosi di cellule epiteliali Ridotto apporto energetico a cellule con elevata attività metabolica o ridotto flusso sanguigno Cellule dei tubuli renali, epatociti, midollo osseo, epitelio intestinale
Inattivazione o inibizione competitiva di enzimi Struttura simile al substrato e blocco di attività enzimatiche Acido ossalico (succinico-deidrogenasi), fluoroacetato (aconitasi), organofosforici e carbamati (acetilcolinesterasi), cianuri (citocromossidasi)
Interferenza con il metabolismo ed alcune sintesi Disaccoppiamento della fosforilazione ossidativa Inibizione della fosforilazione ossidativa Inibizione della sintesi proteica e degli acidi nucleici Interferenza con la mobilizzazione lipidica Effetti sul sistema nervoso Funzionali Convulsioni Alterata permeabilità della membrana agli ioni Inibizione di enzimi Lesionali Necrosi neuronale diretta o indiretta Demielinizzazione Alterata trasmissione assonica e sinaptica
Danni ematici e vascolari Ipoplasia o aplasia delle cellule ematiche Ridotta sintesi di emoglobina, metaemoglobina, carbossiemoglobina Coagulopatie Azione simile a sostanze endogene con effetti ormonali PCB, diossine, micotossine, piante, additivi alimentari
Azione immunosoppressiva Metalli pesanti, diossine, micotossine
Effetti teratogeni Morfologici Funzionali Effetti cancerogeni Iniziatori Promotori
Progressione del danno chimico che porta a morte cellulare Tossico chimico o metabolita Inibizione del metabolismo energetico con deplezione di ATP Riduzione Na+/ K+ ATPasi
Riduzione Ca2+/ Mg2+ ATPasi
Accumulo di sodio e calcio nel citosol Influsso di H2O
Attivazione da calcio delle fosfolipasi
Rigonfiamento cellulare con formazione di vescicole e vacuoli
Danno alle membrane degli organuli
Rilascio di idrolasi acide dai lisosomi
Perdita del controllo del calcio
Morte cellulare
Sostanze gassose
Sostanze liquide
Sostanze solide
In ambiente domestico
Fughe di gas (CO) Vapori di smacchiatori, solventi, diluenti, acidi, caustici per miscele improprie di candeggina e ammoniaca
Acidi o alcali forti (disinfettanti o sgorgatori) Liquidi antiruggine (ac. ossalico e fluoridrico)
Detersivi in polvere (schiuma), polveri insetticide, farmaci, tarmicidi
In ambiente esterno
Inalazione di pesticidi, solventi, gas volatili
Solventi, pesticidi, fertilizzanti
Spazzatura, bocconi avvelenati
CLASSIFICAZIONE DEGLI EFFETTI TOSSICI Sito d’azione: Locali (caustici, corrosivi, irritanti) distruzione cellulare localizzata Sistemici (assorbimento e distribuzione) Durata: Reversibili (scompaiono dopo l’esposizione) Irreversibili (permangono o aumentano dopo l’esposizione) Tempo di latenza: Immediati (cianuro) Ritardati (sostanze cancerogene) Modificazioni: Morfologiche Funzionali Reazioni allergiche e idiosincrasiche Reazioni di fotosensibilizzazione (fototossicità e fotoallergia)
Tratto gastro-intestinale
Cute e annessi
Polmoni
Ossa Fluidi extracellulari
Grasso Tessuti molli
feci Vie di escrezione
urine
aria espirata
Siti di deposito
secrezioni
latte
METABOLISMO Principio attivo Degradazione
Biotrasformazione
Bioattivazione
Metaboliti inattivi
Metaboliti attivi
Metaboliti reattivi
Coniugati
Legame reversibile ai recettori
Legame covalente
Escrezione
Effetto
Effetto tossico sconosciuto
idrofilo
polare
lipofilo
molto lipofilo e metabolicamente stabile SEQUESTRO FISICO accumulo nel tessuto adiposo
agenti alchilanti SEQUESTRO CHIMICO legame covalente ai tessuti
Intermedi alchilanti elettrofili polare
idrofilo
circolazione sanguigna
circolazione sanguigna
escrezione biliare
escrezione renale
ultrafiltrazione riassorbimento
riassorbimento
lipofili
coniugati
idrofili
idrolizzati
FECI
URINE
Le sostanze tossiche che contraggono un legame covalente con le macromolecole dell’organismo (DNA, RNA, proteine....) sono rappresentate da metaboliti ad alta reattività biologica, identificati con gli iniziatori di diversi danni cellulari (necrosi, mutazioni, cancerogenesi, morte cellulare).
RADICALI LIBERI
RADICALI LIBERI Molecole o frammenti di molecole che hanno uno o più elettroni spaiati negli orbitali esterni
Sottraggono elettroni ad altre molecole
MOLECOLE BERSAGLIO:
Acidi nucleici Proteine Membrane biologiche
STRESS OSSIDATIVO
Il danno dei radicali liberi L’attacco alla membrana cellulare porta a patologie degenerative: arteriosclerosi, artrosi, patologie infiammatorie croniche. L’attacco al DNA può favorire la nascita di tumori maligni. RADICALI LIBERI
Danno ai mitocondri
Danno al DNA
Danno alla membrana cellulare
RADICALI LIBERI E SISTEMI ANTIOSSIDANTI
I radicali liberi sono prodotti che si formano naturalmente all’interno delle cellule quando l’ossigeno viene utilizzato nei processi metabolici per produrre energia. Dal punto di vista biochimico sono molecole particolarmente instabili perché possiedono un elettrone spaiato. Per convenzione vengono rappresentati con il simbolo • Questo li porta a ricercare un equilibrio appropriandosi dell’elettrone di altre molecole con le quali vengono a contatto, molecole che diventano a loro volta instabili ricercando un elettrone e così via. Si innesca così un meccanismo di instabilità “a catena”. Questa serie di reazioni può essere ridimensionata o arrestata dalla presenza di vari agenti antiossidanti.
RADICALI LIBERI E SISTEMI ANTIOSSIDANTI
Esistono fonti endogene e fonti esogene di radicali liberi FONTI ENDOGENE: catena respiratoria, catabolismo delle purine, sintesi delle prostaglandine, ossidazione di NADH e NADPH, ecc. FONTI ESOGENE: radiazioni, calore, metabolismo di vari xenobiotici (paraquat, paracetamolo, benzopirene, aflatossine, ecc.), eccesso di ferro, alcune disfunzioni e stati patologici, ecc.
RADICALI LIBERI E SISTEMI ANTIOSSIDANTI
Tra le specie di radicali liberi più importanti prodotte sia durante reazioni fisiologiche sia per cause esogene si annoverano quelle dell’ossigeno specie radicalica
denominazione
emivita
OH•
rad.idrossile
10 -9 sec
RO•
rad.alcossile
10 -6 sec
ROO• O2- •
rad.perossile
7 sec
anione superossido
ore/giorni*
perossido di idrogeno
ore/giorni*
H2O2
* degradazione spontanea o catalizzata da enzimi
RADICALI LIBERI E SISTEMI ANTIOSSIDANTI
Qualunque sia la genesi, i radicali liberi sono responsabili di una serie di gravi alterazioni a carico di lipidi, proteine ed acidi nucleici, che possono determinare la morte cellulare o l’avvio di patologie neoplastiche
X●+
LIPIDI
X ● + PROTEINE X ● + DNA
perossidazione lipidica (danni alle membrane) ossidazione di gruppi – SH, inattivazione di enzimi, ecc mutazioni, processi neoplastici
RADICALI LIBERI E SISTEMI ANTIOSSIDANTI
La produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) è rigidamente controllata da sistemi antiossidanti, di natura enzimatica e non enzimatica. Antiossidanti endogeni: superossidodismutasi catalasi glutatione
Superata una certa soglia è necessario un apporto esterno di antiossidanti Antiossidanti esogeni: pigmenti vegetali (polifenoli, bioflavonoidi) vitamine (vit.C, vit.E, betacaroteni) micronutrienti ed enzimi (selenio, rame, zinco, glutatione, coenzima Q10, melatonina, ecc)
Danno da radicali liberi prodotti da xenobiotici e anione superossido Xenobiotico
Ossigeno
Metabolismo (enzimi ossidativi)
X*
O2*
GSSGRx
H2O
GSSG GSH
Reazione con antiossidanti cellulari
GSHPx
SOD
CAT H2O2
H2O
OH
Reazione con macromolecole cellulari Perossidazione lipidica Danno alle membrane
Denaturazione proteica Perdita di enzimi
Danno al DNA
Mutazione Cancerogenesi Sintesi proteica
CAT = catalasi GSH = glutatione ridotto GSHPx = glutatione perossidasi GSSGRx = glutatione reduttasi GSSG = glutatione ossidato OH = radicale idrossilico O2* = radicale libero superossido SOD = superossido dismutasi X* = radicale libero
I CANCEROGENI CHIMICI CHE INTERAGISCONO CON IL DNA DIFFERISCONO DALLE ALTRE TOSSINE BIOLOGICHE IN QUANTO:
- l’effetto è persistente, cumulativo e ritardato - piccole dosi ripetute sono più deleterie della singola dose - i meccanismi d’azione individuali sono distinti e variabili
RISPOSTE DELL’ORGANISMO AI CANCEROGENI IN BASE ALLA LORO CAPACITA’ DI INDURRE NEOPLASMI - aumento della frequenza di uno o più tipi di tumori tra quelli- riscontrabili negli animali di controllo - sviluppo di tumori non riscontrabili nei controlli - comparsa di tumori più precocemente rispetto agli animali di controllo - aumento del numero di tumori nei singoli animali rispetto agli animali di controllo
CANCEROGENI GENOTOSSICI - Iniziatori puri
non sono in grado, in assenza di promotori, di produrre tumori
- Cancerogeni completi
agiscono sia come iniziatori che come promotori
- Ad azione diretta o “ULTIMI” (elettrofili) Alchil- e aril-epossidi, nitrosamine, esteri solforici, nitrosouree - Procancerogeni (necessitano di bioattivazione) Diretti Indiretti o prossimi o intermedi
DNA-REACTIVE GENOTOXIC CARCINOGENS Procarcinogens (Activation Dependent) Polycyclic aromatic hydrocarbons Aromatic and heterocyclic amines Nitrofurans AZO compounds Carbamates Mycotoxins (aflatoxin)
Direct-Acting Carcinogens (Activation Independent) Mustards Active halogens Alkylene epoxide Small ring lactones Nitrosamides
CANCEROGENI EPIGENETICI - Cocancerogeni
accrescono gli effetti dei genotossici se somministrati contemporaneamente aumentano l’assorbimento incrementano la bioattivazione diminuiscono la eliminazione
- Promotori
accrescono gli effetti dei genotossici se assunti dopo questi stimolano la proliferazione cellulare con effetti citotossici o ormonali inibiscono le comunicazioni intercellulari delle cellule normali circostanti hanno effetti immunosoppressori
Confronto fra proprietà biologiche di agenti iniziatori e promotori Agenti iniziatori
Agenti promotori
1. Cancerogeni di per sé o “cancerogeni solitari”
1. Non cancerogeni di per sé
2. Devono agire prima dei promotori
2. Devono agire dopo gli iniziatori
3. E’ sufficiente una singola esposizione
3. Richiedono esposizione prolungata
4. L’azione è irreversibile ed additiva
4. L’azione è reversibile (allo stadio precoce) e non additiva
5. Apparentemente non vi è una dose soglia
5. Probabilmente esiste una dose soglia
6. Generano addotti elettrofili: si legano covalentemente alle macromolecole cellulari
6. Nessuna evidenza di legame covalente
7. Mutageni
7. Non mutageni
Eliminazione con o senza biotrasformazione
Composto chimico (procancerogeno)
Metabolita reattivo (cancerogeno diretto)
Composto eliminato Metaboliti intermedi (cancerogeno indiretto) Legame covalente con GSH, fenoli, ecc.
Legame covalente con macromolecole
Alterazione di macromolecole critiche (materiale genetico) Replicazione
Alterazione di macromolecole non critiche Riparazione
Permanenza a livello del programma genetico (iniziazione cellule tumorali) Promozione
Metabolita coniugato
Riparazione del materiale genetico legato covalentemente (cellula normale)
TUMORE Diagramma di un cancerogeno genetico e delle sue relazioni con l’azione tumorigena. la sequenza nella colonna di sinistra porta alla formazione di tumore, quella a destra è priva di effetto.
Possibili eventi derivanti dall’esposizione ad un agente mutageno Assunzione di un composto chimicamente inerte
Composto chimico inerte nell’organismo
Escrezione
Conversione enzimatica a metaboliti reattivi
Assunzione di un composto chimicamente reattivo
Composto reattivo nell’organismo
Legame covalente al DNA
Legame persistente al DNA
Mutazione
Inattivazione ed escrezione
Riparazione del DNA
Errori di riparazione
Sequenza di eventi che possono portare alla formazione del tumore Assunzione di un composto chimicamente inerte
Composto chimico inerte nell’organismo
Escrezione
Conversione enzimatica a metaboliti reattivi
Assunzione di un composto chimicamente reattivo
Composto reattivo nell’organismo Legame covalente al DNA Legame persistente al DNA
Inattivazione ed escrezione
Riparazione del DNA Errori di riparazione
Mutazione
Morte cellulare
Trasformazione cellulare
Difesa immunologica
TUMORE INDOTTO CHIMICAMENTE
Esposizione ad un mutageno chimico Induzione di mutazione NELLE CELLULE SOMATICHE
neoplasie
tumore
effetto teratogeno
malformazioni alla nascita
NELLE CELLULE GERMINALI
alterazioni letali
aborto
Effetti genotossici su cellule somatiche o germinali
alterazioni genetiche
individui con anomalie cromosomiche e geniche
MUTAZIONE GENICA Inserzione
Delezione
Transazione purina/purina
pirimidina/pirimidina
1. 2. 3. 4. 5.
Sostituzione
Transversione purina/pirimidina
pirimidina/purina
Test su microrganismi in vitro Test su microrganismi in vivo Test su insetti Test su cellule di mammifero in coltura Test di mutazione genica nel topo (locus specifico)
MUTAZIONI “frame-shift” Direzione di lettura del DNA
DNA non mutante
DELEZIONE
INSERZIONE
TESTS DI MUTAGENESI - Prove di mutazione genica - Test sugli effetti cromosomici - Test di riparazione e ricombinazione del DNA CRITERI DI SCELTA DELLE SOSTANZE DA SOTTOPORRE AI TESTS DI MUTAGENESI 1. Sostanze chimicamente, farmacologicamente e biochimicamente riconducibili a mutageni conosciuti o sospetti tali 2. Sostanze che provocano effetti tossici sugli animali come depressione del midollo osseo, induzione di sterilità (evidenziabile nel corso degli studi riproduttivi) e di inibizione della risposta immunitaria 3. Sostanze cui l’uomo viene esposto per lunghi periodi di tempo 4. Sostanze cui è esposta una larga fascia di popolazione
CRITERI DI SCELTA DEL TEST (MUTAGENESI)
1) Mutazione genica in salmonella Mutazione genica in cellule di mammifero Alterazioni cromosomiche in cellule di mammifero - - - sostanza non mutagena + + - sostanza presunta mutagena +-2) Mutazione letale in Drosofila melanogaster 3) Prove supplementari
CRITERI PER LA DIAGNOSI TOSSICOLOGICA Valutazione del paziente e dei sintomi della malattia per determinarne la causa
1. ANAMNESI 2. SINTOMI CLINICI 3. INDAGINI POSTMORTEM 4. ANALISI CHIMICHE 5. TEST SUGLI ANIMALI DA LABORATORIO
Anamnesi Finalità: determinare la natura del tossico determinare grado e tempo di esposizione
Stima dell’esposizione sovrastimare al fine di ridurre le probabilità di verificarsi di
quadri clinici inattesi riferirsi a banche dati per determinare i segni clinici attesi contattare il centro antiveleni
ANAMNESI TOSSICOLOGICA Anamnesi negativa: nessun contatto recente con sostanze potenzialmente tossiche Anamnesi muta: non ci sono dati anamnestici Anamnesi positiva generica: sicuro contatto con una o più sostanze chimiche non identificate o di cui non si conosce la tossicità Anamnesi positiva specifica: sicuro contatto con una sostanza chimica identificata, di tossicità nota
CORRELAZIONE TRA ANAMNESI E SINTOMI CLINICI
Soggetto asintomatico/anamnesi positiva specifica o generica Tempo di latenza Soggetto sintomatico/segni obiettivi aspecifici Segni specifici latenti o mascherati Soggetto sintomatico/segni clinici incompatibili Anamnesi positiva falsa o negativa o muta (no intossicazione) Soggetto sintomatico/segni clinici concordanti Anamnesi muta da verificare o positiva probabile Soggetto sintomatico/segni clinici specifici Anamnesi negativa falsa, anamnesi positiva certa
Esame clinico Valuazione dello stato del paziente Determinare altre possibili eziologie traumi infezioni CNS trattamenti farmacologici intercorrenti
Valutazione di riflessi importante per la decontaminazione gastrica
Categorizzare in una delle sindromi tossiche
Scheda Anamnestica Data: Luogo: Proprietario Nome e Cognome: Indirizzo: Telefono: Veterinario/Ambulatorio Nome e Cognome: Indirizzo: Telefono: Identificazione dell’animale Specie: Razza: Sesso: Età: Peso: Microchip/Tatuaggio: Anamnesi Luogo in cui vive l’animale: Luoghi frequentati di recente dall’animale: Ultimo pasto (data, ora e composizione): Patologie pregresse: Trattamenti farmacologici in corso: Stato vaccinale: Recenti trattamenti ambientali (derattizzazioni, disinfestazioni, disinfezioni, ecc.): Sostanze chimiche (farmaci, fitosanitari, detergenti ecc.) presenti nei luoghi frequentati dall’animale: Numero di animali esposti: intossicati: morti: Sintomatologia Sintomi: Lesioni: Periodo di tempo intercorso tra l’assunzione della sostanza e la comparsa dei sintomi: Periodo di tempo intercorso tra la comparsa dei sintomi e il decesso dell’animale: Farmaci somministrati e risposta del paziente: Diagnosi di sospetto: Prelievi effettuati in vita: Prelievi autoptici: Esche: Altro:
Sindrome tossica Costellazione di segni che insieme è possibile
associare all’esposizione ad una certa classe di tossici al fine di stabilire un razionale per il trattamento Simpaticomimetica Anticolinergica Colinergica Oppioide
Rappresentazione schematica del sistema nervoso periferico
SINDROME SIMPATICOMIMETICA Dovuta all’azione di stimolazione del sistema nervoso autonomo simpatico, analoga a quella delle catecolamine
SINDROME SIMPATICOMIMETICA SINTOMI
Iperreflessia Allucinazioni Convulsioni - Coma Midriasi Orripilazione Sudorazione Iperpiressia Ipertensione Tachicardia
SINDROME SIMPATICOMIMETICA CAUSE
COCAINA AMFETAMINE ECSTASY DECONGESTIONANTI EFEDRINA PSEUDOEFEDRINA
SINDROME ANTICOLINERGICA Dovuta all’antagonismo competitivo con l’acetilcolina, il mediatore chimico necessario alla trasmissione dell’impulso nervoso nel sistema nervoso parasimpatico. Tale azione viene inibita.
SINDROME ANTICOLINERGICA SINTOMI
Midriasi Cute asciutta e arrossata Ipertermia
Blocco periferico
Ritenzione urinaria Tachicardia Agitazione Mioclonie e tremori Convulsioni
Blocco centrale
SINDROME ANTICOLINERGICA CAUSE
ATROPINA ANTISTAMINICI ANTIPARKINSONIANI ANTIPSICOTICI ANTISPASTICI ANTIDEPRESSIVI
TRICLICI Amanita Muscaria
SINDROME COLINERGICA Dovuta all’azione di blocco dell’acetilcolinesterasi, l’enzima che metabolizza l’acetilcolina, sia nelle sinapsi periferiche che centrali; il blocco può essere reversibile o irreversibile. L’accumulo dell’acetilcolina prima stimola il parasimpatico (recettori muscarinici), poi i gangli vegetativi (recettori nicotinici) e infine il SNC
SINDROME COLINERGICA SINTOMI
Miosi e Lacrimazione Scialorrea Sudorazione Vomito e Dolori addominali Incontinenza urinaria e fecale
muscarinici
Bradicardia Pallore Fascicolazioni muscolari Depressione respiratoria Tachicardia – ipertensione Convulsioni
nicotinici
SINDROME COLINERGICA CAUSE
INSETTICIDI
ORGANOFOSFORICI FUNGHI (a breve incubazione) FARMACI PER MIASTENIA GAS NERVINO
Sindrome oppioide SINTOMI
Letargia Coma Depressione
respiratoria Ipotensione Iporeflessia Ipotermia Miosi
Sindrome oppioide CAUSE
ETANOLO BARBITURICI BENZODIAZEPINE CLONIDINA EROINA
Sindromi tossiche BP
Pupilla
Polm
Addome (rumori)
Simpatica
Midr
NC
NC
Anticolinergica
Midr
NC
Alterato stato mentale
Miosi
Secr. bronch
Alterato stato mentale
Miosi
NC
Livello coscienza
Colinergica
Oppioide
Polso
Temp
NC
Neur Riflessi
SEGNI CLINICI (esame obiettivo)
Cute e mucose Apparato digerente Apparato respiratorio Apparato cardio-circolatorio Fegato e rene Sangue Sistema nervoso centrale
CUTE E MUCOSE Eritema – bolle – aree necrotiche profonde Sostanze irritanti, caustiche, necrotizzanti
Lesioni commessure labiali e cavo orale Erbicidi dipiridilici, tallio, processionarie
Ittero Sostanze epatotossiche (paracetamolo, aflatossine)
Mucose congeste Sostanze anticolinergiche
Mucose rosee con dispnea Acido cianidrico e cianuri
Mucose cianotiche Sostanze metaemoglobinizzanti
APPARATO DIGERENTE Sintomi frequenti e aspecifici Salivazione profusa Anticolinesterasici
Secchezza delle fauci Parasimpaticolitici
Stomatiti, gengiviti Metalli pesanti
Vomito Diarrea Odore del contenuto gastrico: agliaceo (fosfuro di zinco) mandorle amare (cianuri)
APPARATO CARDIO-CIRCOLATORIO
Bradicardia Tachicardia Aritmie Digitale, oleandro, mughetto
Collasso e shock Edema polmonare acuto: cardiogeno (digitale, glicosidi cardioattivi) infiammatorio (idrocarburi)
SISTEMA NERVOSO CENTRALE Convulsioni,Tremori, Atassia, Paresi, Depressione, Coma FEGATO E RENE Epatomegalia Ittero Ascite Aumento volume reni SANGUE Anemia Emolisi (sali di rame, clorati, disinfettanti fenolici) Anomalie coagulative
TRATTAMENTO DELL’ANIMALE INTOSSICATO 1. Stabilizzare le funzioni vitali Misure per prevenire un peggioramento dello stato clinico del paziente 2. Anamnesi/Valutazione clinica 3. Prevenire l’assorbimento 4. Antidoto (se disponibile) 5. Facilitare l’eliminazione 6. Terapia di supporto
Vie respiratorie pervie Ventilazione adeguata Prevenire aspirazione vomito Fluidoterapia Controllo equilibrio acido-base Controllare aritmie Convulsioni Iperattività Depressione
Ipotermia Ipertermia
Stabilizzazione delle funzioni vitali Funzione respiratoria Assicurare la pervietà delle vie respiratorie Normalizzare la insufficienza respiratoria Funzione cardiovascolare Volume ematico Correggere deficit circolatori Aritmie cardiache
Stabilizzazione delle funzioni vitali Equilibrio idro-elettrolitico Fluidoterapia: Ringer lattato 50-80 ml/kg/die
Equilibrio acido/base Acidosi
Na-bicarbonato 8.4% : 1-3 ml/kg in 1-3 ore Alcalosi 0.9%NaCl + K-Cloruro
Stabilizzazione delle funzioni vitali Sistema nervoso centrale Convulsioni
diazepam: 0.5 mg/kg iv o im ogni 10 min (Valium®, Noan®) fenobarbital: 6 mg/kg iv (Fenobarbital®, Luminale®) tiopentale sodico: 30 mg/kg iv (Farmotal®, Pentotal®)
Iperattività Diazepam
Stati depressivi analettici (doxapram): 5-10 mg/kg (Doxapram®)
Stabilizzazione delle funzioni vitali Temperatura corporea Ipotermia Ipertermia
Esami di laboratorio Profilo enzimatico epatico e renale Valutazione della coagulazione Analisi delle urine Ematologia (G.rossi, Hb, Hct) Elettroliti (Ca, Na, Cl, K, Mg) Equilibrio acido-base
Esame radiografico Oggetti metallici Idrocarburi alogenati (opacità intest.) Farmaci contenenti sali di ferro o di potassio Farmaci rivestiti o a lento rilascio
Trattamento Riduzione assorbimento
Aumento eliminazione
Antidoti
Riduzione assorbimento Rimozione del paziente dall’ambiente contaminato Pulizia dell’area di esposizione Diluizione Induzione del vomito Lavanda gastrica
Riduzione assorbimento
Pulizia della cute con acqua e sapone neutro
Rasatura evitando abrasioni cutanee
Via cutanea-oculare
Detersione occhio
Riduzione assorbimento
Lavanda gastrica
Diluizione
Via orale
Vomito
Diluizione Acqua Albume d’uovo Olio di vaselina o paraffina liquida
Induzione del vomito Perossido d’idrogeno (acqua ossigenata) al 3% 1-2 ml/kg Ripetere dopo 20 min – non sempre efficace
Sale da cucina (??) 1 cucchiaio Irritante per la mucosa faringea Ipersodiemia con sintomi neurologici per disidratazione cellule nervose
Solfato di rame (CuSO4) all’1% 40 mg/cane 10 mg/gatto
Induzione del vomito Sciropppo emetico di ipecacuana (Ipecacuana sciroppo 100 ml 7%) non utilizzare lo sciroppo allo 0.5% ad azione espettorante) cane: 1-2 ml/kg gatto: 3 ml/kg Efficace entro 30 min (liquidi) - 60 min (solidi)
dall’ingestione. Risomministrare entro 20 min se non si verifica il vomito.
Induzione del vomito Apomorfina (Apofin 30®) cane: 1.1 – 2.2 mg/kg im cane: 0.5 mg/kg iv Antagonista: naloxone (Narcan®)
Xilazina (Rompum®) gatto: 0.44 mg/kg im/sc Antagonista: atipamezolo (Antisedan®)
Controindicazioni al vomito Ingestione antecedente a 3-6 ore Ingestione di alcali o acidi o caustici Depressione dello stato di coscienza o dei riflessi Convulsioni Rischio di aspirazione del contenuto gastrico idrocarburi alogenati ed aromatici sostanze schiumogene
Lavanda gastrica Tecnica Intubazione in animale anestizzato
Ciclica instillazione di acqua tiepida (40-45°C) in quantità
di 5-10 ml/kg ed aspirazione dei fluidi fino a che l’effluente non è chiaro. Può essere instillato anche carbone attivato.
Lavanda gastrica Efficacia limitata ≈ 40% di rimozione entro 30 min rischio di aspirazione con laringospasmo e (polmonite ab
ingestis)
Aumento di assorbimento per aumento della superficie di
contatto e del passaggio del tossico nell’intestino
Carbone attivato Carbone ottenuto con processo che crea piccoli pori
che ne aumentano la superficie adsorbente Lega molte molecole organiche
Poco adsorbite molecole a basso PM, composti polari Idrocarburi Acidi Ferro Cianuro Etanolo Litio
Rapporto quantitativo ottimale 1:10
Carbone attivato Tecnica (Carbomix® os granulare 50 gr)
Intubazione in animale anestizzato Soluzione acquosa (1 g/5-10 ml H20) Dose: 2-6 g/kg Ripetere 3-4 volte al giorno
Carbone attivato in multidose MDAC – Multiple Doses Activated Charcoal
Aumenta l’eliminazione di molte sostanze per: Dialisi intestinale (efflusso transluminale) Interruzione del circolo enteroepatico
Tecnica Dose iniziale: 1-2 g/kg Poi: 0.25 - 0.5 g/kg ogni 2-4 ore
Indicazioni - Dosi elevate di tossico - Tossici a lento rilascio - Tossici che rallentano il transito intestinale - Tossici con circolo enteroepatico
Prevenzione assorbimento Caolino e bentonite Colestiramina (Questran®)
Accelerazione del transito intestinale Purganti Osmotici MgSO4 o NaSO4 : 1 g/kg Sorbitolo (70%): 3 ml/kg Purganti lubrificanti Olio di vaselina o minerale: 2-20 ml/kg
Aumento eliminazione Diuresi forzata infusione di 100-150 ml/kg/gg Diuresi osmotica mannitolo 20% (0.5 g/kg) destrosio
Aumento eliminazione Diuresi ionica Acidificazione urine
Cloruro NH4 Alcalinizzazione urine
Bicarbonato di Na
ANTIDOTI Gli antidoti sono sostanze che, con meccanismo aspecifico o specifico e per vie diverse, possono prevenire o limitare l’assorbimento, l’azione lesiva sui parenchimi o le alterazioni funzionali indotte dai tossici. Gli antidoti, tuttavia, non sono molti; non esiste un antidoto per ogni sostanza tossica e quindi il primo e fondamentale trattamento degli animali gravemente intossicati è sempre basato, con poche eccezioni, sulla terapia sintomatica di rianimazione.
MECCANISMO D’AZIONE DEGLI ANTIDOTI
1. Prevengono l’assorbimento 2. Formano con il tossico a livello gastroenterico composti meno lesivi 3. Inibiscono (o rallentano) la formazione di metaboliti tossici 4. Spiazzano il tossico dal bersaglio (recettore) 5. Riattivano il bersaglio modificato dal tossico 6. Apportano componenti depletate dal tossico 7. Sorpassano l’azione del tossico 8. Chelano il tossico rendendolo inattivo 9. Accelerano la formazione di metaboliti non tossici 10. Accelerano l’eliminazione del tossico
1.
Prevengono l’assorbimento
Carbone attivato Il carbone attivato è un adsorbente aspecifico di un gran numero di sostanze, la cui precoce somministrazione previene l’assorbimento dei veleni presenti nell’apparato digerente. Viene preparato per pirolisi da polpa di legno e viene quindi “attivato” attraverso un particolare processo che produce una fitta rete di pori che risultano disponibili per il processo di adsorbimento. .
Carbone attivato Lega molte molecole organiche. Poco adsorbite molecole a basso PM, composti polari.
Idrocarburi Acidi Ferro Cianuro Etanolo Litio
Rapporto quantitativo ottimale 1:10.
Carbone attivato
Carbomix® os granulare 50 gr
Soluzione acquosa (1 g/5-10 ml H20) Dose: 2-6 g/kg Intubazione in animale anestetizzato Ripetere 3 - 4 volte al giorno
Carbone attivato in multidose MDAC – Multiple Dose Activated Charcoal
Attivo su sostanze con: Circolo enteroepatico Lunga emivita Ridotto Vd Ridotto legame alle proteine plasmatiche pKa basico Formulazioni a lento rilascio Condizioni di insufficienza delle vie di eliminazione COMPLICAZIONI !!
1. Prevengono l’assorbimento
Olio di vaselina Viene somministrato in caso di ingestione di sostanze liposolubili. Non è assorbibile dalla mucosa intestinale: probabilmente solubilizza le sostanze che si sciolgono nei grassi prevenendone l’assorbimento. La sua somministrazione (alla dose di 2-3 ml/kg di peso corporeo) deve essere seguita da un purgante salino. Indicazioni: ingestione di idrocarburi, olii essenziali, solventi organici e altre sostanze liposolubili.
Calcio Impedisce l’assorbimento intestinale di fluoruri, acido ossalico e ossalati, rendendoli insolubili. L’applicazione di calcio in formulazione gel al 2,5% viene utilizzata per le esposizioni cutanee ad acido fluoridrico.
1. Prevengono l’assorbimento Terra di Fuller Adsorbe stabilmente e in misura superiore al carbone attivo (a livello del tratto gastroenterico) il paraquat e gli altri erbicidi dipiridilici. Viene usata in sospensione acquosa al 30% associata a solfato di magnesio 5%, alla dose di 500 – 1000 ml in successive porzioni refratte.
Blu di Prussia Il blu di Prussia è un colorante che non viene assorbito nel tratto gastroenterico e che viene utilizzato esclusivamente per os nella intossicazione da tallio. Si lega al tallio a livello intestinale e agisce con duplice meccanismo interrompendone il circolo enteroepatico e favorendone l’escrezione fecale.
2. Formano con il tossico a livello gastroenterico composti meno lesivi Dimeticone (Mylicon®) Silicone idrorepellente a bassa tensione superficiale. E’ indicato nelle ingestioni di sostanze schiumogene: infatti, modificandone la tensione superficiale, elimina le bolle che si formano a livello gastrico per azione dei tensioattivi.
Sodio tiosolfato (o iposolfito) A livello gastrico inattiva, alla dose di 250 ml al 5%: iodio, ipocloriti, cromati, bicromati, clorati e permanganati. Viene impiegato, per via endovenosa, nella intossicazione da cianuri, con cui reagisce formando tiocianato, composto innocuo.
2. Formano con il tossico a livello gastroenterico composti meno lesivi Albume d’uovo L’albume d’uovo viene ritenuto utile nell’ingestione di sali di metalli pesanti (si formano proteinati di metallo, insolubili) e di caustici. Può essere preparato in soluzione acquosa (pozione albuminosa: un albume in 100 ml di acqua) o lattea (pozione latteo-albuminosa: un albume in 100 ml di latte).
Amido L’amido inattiva, a livello gastrico, lo iodio, con formazione di ioduro di amido, composto di colore azzurro, insolubile. Viene utilizzato somministrando 20 – 30 g di amido (di frumento, di riso o di mais) sospeso in 300 – 400 ml di acqua o latte.
3. Inibiscono (o rallentano) la formazione di metaboliti tossici Etanolo
E’ indicato nell’intossicazione da metanolo e glicole etilenico, di cui rallenta il metabolismo e quindi la formazione dei rispettivi metaboliti tossici; inibisce anche la comparsa della gravissima acidosi metabolica tipica di questi avvelenamenti. Etanolo e metanolo seguono vie metaboliche comuni essendo ossidati dagli stessi sistemi di enzimi: l’alcool deidrogenasi che converte l’alcool ad aldeide (acetaldeide e formaldeide rispettivamente), e l’aldeide deidrogenasi che converte l’aldeide ad acido (acido acetico e formico rispettivamente). Il meccanismo d’azione dell’etanolo è basato sul fatto che l’alcool deidrogenasi metabolizza l’etanolo in modo preferenziale: infatti l’affinità dell’enzima per l’etanolo è maggiore di 20 volte rispetto al metanolo. L’etanolo può essere somministrato, a seconda della gravità del caso, sia per os che per via endovenosa.
3. Inibiscono (o rallentano) la formazione di metaboliti tossici 4 - metilpirazolo, fomepizolo, (Antizol-vet®)
Recentemente è stato utilizzato con successo nelle intossicazioni da metanolo e da glicole etilenico anche il 4 – metilpirazolo (4MP). Il meccanismo d’azione di questo antidoto è che agisce come substrato competitivo per l’enzima alcool deidrogenasi. Kit contenente una fiala da 1.5 ml di una soluzione (1g/ml) di 4MP e di una fiala da 30 ml di fisiologica (NaCl 0.9%). Contrariamente all’etanolo che causa depressione del SNC il 4MP non causa sedazione. Molto efficace nel cane, nel gatto si preferisce ancora l’etanolo.
4.
Spiazzano il tossico dal bersaglio (recettore) Atropina
Antagonista specifico dell’acetilcolina a livello delle terminazioni parasimpatiche (muscariniche) e delle sinapsi colinergiche centrali: trova indicazione nelle intossicazioni da sostanze ad azione colinomimetica o anticolinesterasica come esteri fosforici, carbamati, alcuni funghi (genere Clitocybe e Inocybe). La somministrazione di atropina blocca le manifestazioni di ipertono parasimpatico (sintomi muscarinici: bradicardia, miosi, salivazione, ipersecrezione bronchiale, broncospasmo, ecc.), caratteristiche di queste intossicazioni.
4.
Spiazzano il tossico dal bersaglio (recettore) Fisostigmina (eserina salicilato)
E’ un inibitore reversibile della acetilcolinesterasi utilizzato nelle intossicazioni da farmaci e sostanze ad azione anticolinergica centrale (atropina, iosciamina, belladonna, scopolamina, parasimpaticolitici ad azione centrale, antistaminici, fenotiazine, antiparkinsoniani atropinosimili, antidepressivi triciclici e quadriciclici, funghi (Amanita muscaria), responsabili cioè della
Sindrome Anticolinergica Centrale (SAC). La struttura chimica di amina terziaria le permette di attraversare la barriera ematoencefalica e di essere attiva quindi anche a livello centrale. Agisce elevando il tasso di acetilcolina e ripristinando quindi la conduzione colinergica.
4. Spiazzano il tossico dal bersaglio (recettore) Atipamezolo (Antisedan®)
Antagonista specifico dei recettori α2 adrenergici. Indicato nelle intossicazioni da amitraz e da α2 agonisti ad azione analgesica. Naloxone (Narcan®)
E’ l’antidoto specifico degli oppioidi
Flumazenil (Anexate®)
E’ l’antidoto specifico delle benzodiazepine (BDZ). La molecola, una benzodiazepina sostituita, agisce selettivamente e con meccanismo competitivo a livello dei recettori benzodiazepinici centrali, per i quali ha un alto grado di affinità.
4. Spiazzano il tossico dal bersaglio (recettore)
Ossigeno normobarico
5.
Riattivano il bersaglio modificato dal tossico Pralidossima (Contrathion®)
E’ il riattivatore della colinesterasi inattivata (fosforilata) dagli esteri fosforici. La riattivazione enzimatica è efficace prevalentemente a livello delle placche neuromuscolari (recettori nicotinici) con rapido ritorno (in 10-40 minuti dopo la somministrazione) alla normale risposta del muscolo scheletrico: ciò determina la normalizzazione delle escursioni diaframmatiche e della funzionalità respiratoria. A livello dei recettori muscarinici, invece, il farmaco ha un’azione modesta. Gli effetti centrali degli organofosforici non rispondono alla pralidossima poiché il farmaco, un composto ammonico quaternario, non attraversa la barriera ematoencefalica.
5.
Riattivano il bersaglio modificato dal tossico Pralidossima (Contrathion®)
L’efficacia dell’antidoto risulta strettamente legata al tempo intercorso fra l’intossicazione e l’intervento terapeutico: il legame tossico-acetilcolinesterasi può essere scindibile solo per un breve tempo (caratteristico per ogni estere fosforico) dopo il quale, in seguito a un processo definito “invecchiamento del legame”, l’antidoto non risulta più efficace. La terapia viene iniziata (e continuata) in base al monitoraggio delle colinesterasi del paziente. La pralidossima è indicata solo in pochissimi casi nelle intossicazioni da carbamati.
5.
Riattivano il bersaglio modificato dal tossico Blu di metilene Il blu di metilene agisce come catalizzatore delle reazioni ossidoriduttive mediante le quali vengono trasferiti elettroni alla metaemoglobina (metHb); esso cioè riattiva l’Hb riconvertendo il Fe+++ in Fe++. La presenza di metHb può essere grossolanamente accertata con due metodi: (i) il campione di sangue appare color cioccolato e non cambia con l’esposizione all’ossigeno; (ii) in presenza di metHb l’aggiunta al sangue di cianuro di potassio in soluzione 1:100 fa virare il colore da cioccolato a rosa.
5. Riattivano il bersaglio modificato dal tossico Blu di metilene Viene somministrato molto lentamente per via endovenosa e in soluzione all’1% alla dose di 1-2 mg/kg. Può essere necessario ripetere altre dosi senza superare i 7 mg/kg, dose alla quale il blu di metilene diventa esso stesso metaemoglobinizzante. La terapia delle intossicazioni da sostanze metaemoglobinizzanti (es. anilina, nitriti, nitrati, nitrobenzene, fenazopiridina, etc.) consiste nelle misure generali atte ad allontanare il veleno non ancora assorbito, quali il lavaggio della cute con acqua e sapone, e nel ripristino della capacità di trasporto dell’ossigeno nel sangue prima che si siano verificati danni anossici parenchimali irreversibili.
6. Apportano componenti depletate dal tossico Fitomenadione – Vitamina K
Viene utilizzata nelle intossicazioni di anticoagulanti di tipo cumarinico (warfarin e simili). A livello epatico favorisce la sintesi di fattori della coagulazione (II, VII, IX, X). Rapidamente assorbita per os, ancor meglio se associata ad un pasto di natura lipidica, nelle emergenze si usa somministrarla per via iv o per via rettale.
6. Apportano componenti depletate dal tossico N-Acetilcisteina (NAC)
L’ N-acetilcisteina è l’antidoto essenziale delle intossicazioni acute da paracetamolo; è stata utilizzata con successo nella terapia degli avvelenamenti da Amanita phalloides, fosforo, piombo, idrocarburi alogenati, e viene utilizzata sperimentalmente in altre intossicazioni. L’azione antidotica è determinata dall’apporto di cisteina (prodotta dall’idrolisi della NAC) e di gruppi –SH che rispettivamente agiscono sia come precursori del glutatione sia favorendo la riduzione del glutatione ossidato. Nel corso di trattamento antidotico con NAC è sempre necessario assicurare al paziente una buona diuresi (far bere molta acqua se trattamento per os; diuresi forzata se trattamento per via endovenosa). L’uso di questo antidoto per os è consigliabile in tutti i casi, anche solo sospetti, di intossicazione acuta o subacuta da agenti a potenziale lesività epatica. La somministrazione può essere effettuata per os diluita in bevande di sapore gradevole oppure per via endovenosa diluita in soluzione glucosata al 5%.
7. Sorpassano l’azione del tossico
Ossigeno iperbarico L’ossigenoterapia iperbarica, poco praticata in MV, è stata utilizzata in diverse intossicazioni: barbiturici, funghi, idrocarburi, esteri fosforici, monossido di carbonio, cianuri. Probabilmente questo tipo di terapia è efficace anche nelle intossicazioni da idrogeno solforato (H2S) e da tetracloruro di carbonio.
7. Sorpassano l’azione del tossico
Glucagone Attiva una ciclasi di membrana indipendente dai recettori alfa e beta della catecolamine con conseguente formazione ci cAMP a livello intracellulare. Viene impiegato per contrastare lo shock cardiogeno e l’ipoglicemia indotti da intossicazione da betabloccanti.
7. Sorpassano l’azione del tossico
Calcitonina e bifosfonati In passato nelle intossicazioni da rodenticidi a base di colecalciferolo è stata usata nel cane la calcitonina; tuttavia l’elevato costo del farmaco, la breve emivita (3-4 ore) e gli effetti collaterali (vomito, anoressia) ne hanno prograssivamente ridotto l’uso. I bifosfonati (pamidronato, clodronato, etc.) inibiscono l’attività osteoclastica e il riassorbimento di Ca dall’osso. Somministrati nel cane per via iv lenta, hanno dato risultati incoraggianti sorpassando l’ipercalcemia indotta da questi rodenticidi.
8. Chelano il tossico rendendolo inattivo
Chelanti dei metalli Utilizzati da molto tempo nelle intossicazioni umane ed animali. Principali composti: dimercaprolo o BAL (arsenico, oro, piombo, mercurio inorganico, disodio calcio edetato (piombo e forse mercurio e tallio), deferoxamina (ferro) e il succimero (piombo). Mantenere una buona idratazione ell’animale
8. Chelano il tossico rendendolo inattivo
Idrossicobalamina L’idrossicobalamina (vitamina OH-B12) lega il gruppo CN in tutti i compartimenti (tratto gastroenterico, compartimento centrale, organi bersaglio) con formazione di un composto atossico (cianocobalamina o vitamina B12). Il rapporto ottimale è di 26 mg CN-/1346 mg di idrossicobalamina. La dose consigliata, negli avvelenamenti da cianuri medio-gravi, è di 2-4 g di idrossicobalamina ripetuti in boli ravvicinati a circa 5 min di distanza l’uno dall’altro; insieme all’idrossicobalamina viene somministrato anche il sodio tiosolfato.
8. Chelano il tossico rendendolo inattivo
Sieri immuni L’utilità del trattamento con siero antiofidico deve essere valutata nei confronti del pericolo di ipersensibilità da siero; episodi di asma e allergia nell’anamnesi sono perciò una controindicazione relativa all’uso del siero. Il siero deve essere somministrato solo in presenza di segni di avvelenamento sistemico (vomito, ipotensione, leucocitosi, alterazioni della coagulazione). Effetti collaterali: shock anafilattico.
8. Chelano il tossico rendendolo inattivo
FAB I FAB hanno sostituito gli anticorpi interi perché presentano caratteristiche generali e farmacocinetiche indubbiamente vantaggiose: non sono di per sé antigenici, hanno un volume di distribuzione maggiore, emivita di distribuzione e di eliminazione più brevi, una clearance renale decisamente superiore grazie al minor peso molecolare. Gli effetti indesiderati (poco frequenti) della terapia con Fab sono rappresentati da reazioni allergiche (legate alla eterogenicità, in quanto preparati da pecore) e ipokaliemia da sblocco della attività della ATPasi di membrana. Esistono Fab-antidigitale e Fab-antivipera (Viperfav®, ma sono molto costosi).
9. Accelerano la formazione di metaboliti non tossici
Sodio tiosolfato (o iposolfito) Il CN- viene normalmente trasformato in vivo, ad opera della rodanasi, in tiocianato, composto completamente innocuo. Tuttavia in caso di intossicazione questo processo metabolico è troppo lento, a causa della limitata disponibilità di donatori di zolfo. L’uso del tiosolfato accelera la detossificazione del CN-, purchè la dose somministrata sia adeguata. Viene perciò usato, nel trattamento dell’intossicazione cianidrica, in infusione endovenosa lenta alla dose di 0,3-0,5 g/kg (in soluzione al 25%).
10. Accelerano l’eliminazione del tossico a. Per via inalatoria: Ossigeno:
intossicazione da ossido di carbonio, gas tossici
b. Per via digerente: Blu di Prussia:
intossicazione da tallio
Carbone attivato in multidose: barbiturici, digitalici c. Per via renale Sodio bicarbonato: acidi deboli (FANS, barbiturici) Cloruro d’ammonio: basi deboli (amfetamine, oppioidi)
ANTIDOTI IN MEDICINA VETERINARIA
TOSSICO
ANTIDOTO
DOSAGGIO
VIA
CONTROINDICAZIONI
Paracetamolo
N-acetilcisteina
Dose iniziale:140 mg/kg poi 70 mg/kg ogni 6 ore, per almeno 7 trattamenti
Orale
Incompatibile con agenti ossidanti, amfotericina B, tetracicline, eritromicina, ampicillina, acqua ossigenata
Anticolinesterasici
Atropina solfato
0.2 mg/kg
IV-1/4 SC-3/4
Bicarbonato di sodio
Glicole etilenico
Etanolo (20%)
Cane: 5,5 ml/kg ogni 4 ore per 5 trattamenti, poi ogni 6 ore per 4 trattamenti Gatto: 5 ml/kg ogni 6 ore per 5 trattamenti, poi ogni 8 ore per 4 trattamenti
IV
Dose iniziale: 20 mg/kg in una soluzione al 5% 15 mg/kg a 12 e 24 ore 5 mg/kg a 36 ore
IV
4-metilpirazolo
IV
Non raccomandato per il gatto
ANTIDOTI IN MEDICINA VETERINARIA TOSSICO
ANTIDOTO
DOSAGGIO
VIA
Arsenico
Dimercaprolo (BAL)
6 mg/kg ogni 8 ore per 3-5 giorni; monitorare la funzionalità renale durante la terapia
IM
Acido ascorbico
500-1000 mg al giorno
Orale
D-Penicillamina
10-15 mg/kg due volte al giorno
Orale
Rame (cane) (epatotossicità)
Rame (pecora)
Anticoagulanti
Molibdato di ammonio Tetratiomolibdato di ammonio (intossicazione acuta)
200 mg al giorno per 3 settimane 1.7-3.4 mg al giorno: tre trattamenti a giorni alterni
Vitamina K1 (fitonadione)
2-5 mg/kg al giorno per 1 settimana (1° generazione) 2-5 mg/kg al giorno per 6 settimane (3° generazione)
Orale IV
IV Orale
IV Orale
CONTROINDICAZIONI
ANTIDOTI IN MEDICINA VETERINARIA TOSSICO
ANTIDOTO
DOSAGGIO
VIA
Cianuro
Nitrito di sodio Sodio tiosolfato
22 mg/kg
IV IV
CONTROINDICAZIONI
660 mg/kg Piombo
EDTA bisodico di calcio
110 mg/kg al giorno diviso in tre-quattro dosi; diluito a 1g/ml in destrosio al 5%
IV
D-Penicillamina
110 mg/kg per 1-2 settimane
Orale
Metaemoglobinemia (gatto)
Acido ascorbico
30 mg/kg 4 volte al giorno
Orale
Nitrato, nitrito, clorato (grossi animali)
Blu di metilene (1%)
4-15 mg/kg; può essere ripetuto dopo 6-8 ore
IV
Insetticidi organofosforici
Pralidossima cloridrato
10-15 mg/kg 2-3 volte al giorno
IV
Veleno di vipera
Siero antiofidico
1 fiala in infusione lenta
IV
Zinco
EDTA bisodico di calcio
Vedi piombo
Incompatibile con materiale alcalino e sostanze ossidanti o riducenti
ANTIDOTI PER GROSSI ANIMALI (quantità da stoccare in un Centro Antiveleni Veterinario in base all’efficacia e al prezzo) Sodio tiosolfato
20 kg
Calcio EDTA Blu di metilene Carbone attivato Atropina
5 kg 0,5 kg 100 kg 500 ml
