Farmacologia

IINTRODUÇÃO Á FARMACOLOGIA Farmacologia: É o estudo do modo pelo qual a função dos sistemas biológicos é afetada por  1. Farmacologia: É agentes químicos 2. Conc Concei eio o!! Inici Iniciai ai!! •Reméd •Remédio: io: É toda toda medida medida terap terapêut êutica ica utili utiliada ada para para comba combater ter um estad estado o patol patológi ógico. co. !".:#ç !".:#ç$e $ess %síquicas &terapia'( #ç$es )ísicas &massagem' e medicamentos. medicamentos. •*edic •*edicame amento nto:: É toda toda subst+ subst+nci ncia a químic química a que que tem ação ação profi profil,t l,tica ica(( terapê terapêuti utica ca e au"i au"ilia liarr de diagnóstico. •),rmaco: É toda subst+ncia quimicamente quimicamente definida que apresenta ação benéfica no organismo •-roga: É toda subst+ncia capa de alterar os sistemas fisiológicos ou estados patológicos( com ou sem benefícios para o organismo. •)orma farmacêutica: farmacêutica: É o modo que o medicamento medicamento se apresenta( apresenta( e".: gotas( capsula( comprimido comprimido etc. •)órmula farmacêutica: É o conunto de subst+ncias( em proporç$es adequadas( que comp$em o medicamento. •%rincípio ati/o &%#': &%#': 0ubst+ncia quimicamente ati/a respons,/el pela ação do medicamento. •eículo: •eículo: É a subst+ncia líquida que d, /olume a fórmula( não apresenta ação farmacológica. farmacológica. •!"cipiente: É a subst+ncia sólida que d, /olume a fórmula( não apresenta ação farmacológica. •*edicamento de marca ou referencia: é um medicamento ino/ador que possui marca registrada( com qualidade( qualidade( efic,cia terapêutica e segurança( compro/ados atra/és de testes científicos( registrado pelo órgão de /igil+ncia sanit,ria no país. 0ua principal função é ser/ir de par+metros para registros dos posteriores medicamentos similares e genéricos( quando sua patente e"pirar. • *edicam *edicamento ento genérico: genérico: é um medicame medicamento nto com a mesma mesma subst+nci subst+ncia a ati/a( ati/a( forma forma farmacêu farmacêutica tica e dosagem e com a mesma indicação que o medicamento original( de marca. ! principalmente( são intercambi,/eis intercambi,/eis em relação ao medicamento de referência( ou sea( a troca pelo genérico é possí/el. É mais barato porque os fabricantes de genéricos( ao produirem medicamentos após ter terminado o período de proteção de patente dos originais( não precisam in/estir em pesquisas e refaer os estudos clínicos que dão cobertura aos efeitos colaterais( que são os custos inerentes 2 in/estigação e descoberta de no/os medicamentos( /isto que estes estudos , foram realiados para a apro/ação do medicamento medicamento pela ind3stria que primeiramente obtin4a a patente. #ssim( podem /ender medicamentos genéricos com a mesma qualidade do original que detin4a a patente a um preço mais bai"o. •*edicamento similar: aquele medicamento que contém o mesmo ou os mesmos princípios ati/os( apresenta a mesma concentração( forma farmacêutica( /ia de administração( posologia e indicação terapêutica( pre/enti/a ou diagnóstica( do medicamento de referência registrado no órgão federal respons,/el pela /igil+ncia sanit,ria( podendo diferir somente em características relati/as ao taman4o e forma do produto( prao de /alidade( embalagem( rotulagem( e"cipientes e /eículos( de/endo sempre ser identificado por nome comercial ou marca. 0eu registro só é liberado e publicado pela  #n/isa mediante , apresentação dos testes de equi/alência equi/alência farmacêutica e de biodisponibilidade biodisponibilidade relati/a e"igidos pelo *inistério da 0a3de. 5o entanto( não é realiado o teste de bioequi/alência6. !ste !ste test teste e de bioe bioequ qui/ i/al alên ênci cia a gara garant nte e a inte interc rcam ambi bial alid idad ade e dos dos gené genéri rico coss e de/i de/ido do a isto isto os medicamentos medicamentos similares não são intercambi,/eis. intercambi,/eis. 67este 67este de bioequi/alência bioequi/alência consiste na demonstração de que o medicamento genérico e seu respecti/o medicamento de referência &aquele com o qual foi efetuada pesquisa clínica para compro/ação da efic,cia e segurança antes do registro' apresentam a mesma biodisponibilidade8 no organismo. #

bioequi/alência( na grande maioria dos casos( assegura que o medicamento genérico ou similar  apresente a mesma efic,cia clínica e a mesma segurança em relação ao produto de marca. 8 9iodisponibilidade  é uma medida da e"tensão de uma droga terapeuticamente ati/a que atinge a circulação sistêmica e est, disponí/el no local de ação. ;ndica a /elocidade e a e"tensão de absorção de um princípio ati/o em uma forma de dosagem( a partir de sua cur/a concentração>?( =>>?( com a publi publicaç cação ão da Resol Resoluçã ução o R-@ R-@ 1?A<=> 1?A<=>>? >? e Resol Resoluçã ução o R-@ R-@ 1??<=> 1??<=>>?( >?( os medicamentos similares de/em apresentar os testes de biodisponibilidade relati/a e equi/alência farmacêutica para obtenção do registro para compro/ar que o medicamento similar possui o mesmo comportamento no organismo &in /i/o'( como possui as mesmas características de qualidade &in /itro' do medicamento de referência. # apresentação dos testes de biodisponibilidade relati/a para os medicame medicamentos ntos similare similaress , registrad registrados os segue segue uma ordem ordem de priorida prioridade( de( ou sea( sea( medicame medicamentos ntos considerados considerados de maior risco( como antibióticos( antibióticos( antineopl,sicos( antiretro/irais e alguns medicamentos medicamentos com princípios ati/os , realiaram esta adequação na primeira reno/ação após a publicação desta Resolução. Bs demais medicamentos de/erão apresentar o teste de biodisponibilidade relati/a na segunda reno/ação do registro( e até =>1A todos os medicamentos similares , terão a compro/ação da biodisponibilidde relati/a. #lém disso( os medicamentos similares passam por testes de controle de qualidade que asseguram a manutenção da qualidade dos lotes industriais produidos. 7odos os medicamentos medicamentos similares passam pelos mesmos testes que o medicamento genérico.

•9iodisponibilidade •9iodisponibilidade #dequada: #dequada: Referese 2 fração de uma dose ingerida de uma droga que tem acesso 2 circulação sistêmica( ou sea( corresponde a quantidade de f,rmaco disponí/el no organismo capa para e"ercer efeito terapêutico. •Reação ad/ersa: É qualquer resposta a um medicamento que sea "re#$%icial& "re#$%icial& n'o inencional inencional(( e que que ocor ocorra ra na! %o!e! normalmene $ili(a%a!  $ili(a%a!  em seres 4umanos para profila"ia( diagnóstico e tratamento de doenças( ou para a modificação de uma função fisiológica. •!feito colateral C !feito associado ao medicamento( que pode ser o obeti/o principal principal do remédio. !".:  ##0 é um analgésico( antitérmico &antipirético'( #;5!( utiliado para dor. Dm dos efeitos associados é a diminuição da agregação plaquet,ria.  B alcance do efeito terapêutico depende das /ias de administração( das características fisiológicas do paciente e do próprio %# do medicamento. %ara obser/ar o efeito terapêutico( é ideal que as Eplasm,ticasF ultrapassem a fai"a de EF a partir da qual o efeito terapêutico ser, obser/ado. #cima dessa fai"a to"icidade. #bai"o dessa fai"a efeito subterapêutico.

bioequi/alência( na grande maioria dos casos( assegura que o medicamento genérico ou similar  apresente a mesma efic,cia clínica e a mesma segurança em relação ao produto de marca. 8 9iodisponibilidade  é uma medida da e"tensão de uma droga terapeuticamente ati/a que atinge a circulação sistêmica e est, disponí/el no local de ação. ;ndica a /elocidade e a e"tensão de absorção de um princípio ati/o em uma forma de dosagem( a partir de sua cur/a concentração>?( =>>?( com a publi publicaç cação ão da Resol Resoluçã ução o R-@ R-@ 1?A<=> 1?A<=>>? >? e Resol Resoluçã ução o R-@ R-@ 1??<=> 1??<=>>?( >?( os medicamentos similares de/em apresentar os testes de biodisponibilidade relati/a e equi/alência farmacêutica para obtenção do registro para compro/ar que o medicamento similar possui o mesmo comportamento no organismo &in /i/o'( como possui as mesmas características de qualidade &in /itro' do medicamento de referência. # apresentação dos testes de biodisponibilidade relati/a para os medicame medicamentos ntos similare similaress , registrad registrados os segue segue uma ordem ordem de priorida prioridade( de( ou sea( sea( medicame medicamentos ntos considerados considerados de maior risco( como antibióticos( antibióticos( antineopl,sicos( antiretro/irais e alguns medicamentos medicamentos com princípios ati/os , realiaram esta adequação na primeira reno/ação após a publicação desta Resolução. Bs demais medicamentos de/erão apresentar o teste de biodisponibilidade relati/a na segunda reno/ação do registro( e até =>1A todos os medicamentos similares , terão a compro/ação da biodisponibilidde relati/a. #lém disso( os medicamentos similares passam por testes de controle de qualidade que asseguram a manutenção da qualidade dos lotes industriais produidos. 7odos os medicamentos medicamentos similares passam pelos mesmos testes que o medicamento genérico.

•9iodisponibilidade •9iodisponibilidade #dequada: #dequada: Referese 2 fração de uma dose ingerida de uma droga que tem acesso 2 circulação sistêmica( ou sea( corresponde a quantidade de f,rmaco disponí/el no organismo capa para e"ercer efeito terapêutico. •Reação ad/ersa: É qualquer resposta a um medicamento que sea "re#$%icial& "re#$%icial& n'o inencional inencional(( e que que ocor ocorra ra na! %o!e! normalmene $ili(a%a!  $ili(a%a!  em seres 4umanos para profila"ia( diagnóstico e tratamento de doenças( ou para a modificação de uma função fisiológica. •!feito colateral C !feito associado ao medicamento( que pode ser o obeti/o principal principal do remédio. !".:  ##0 é um analgésico( antitérmico &antipirético'( #;5!( utiliado para dor. Dm dos efeitos associados é a diminuição da agregação plaquet,ria.  B alcance do efeito terapêutico depende das /ias de administração( das características fisiológicas do paciente e do próprio %# do medicamento. %ara obser/ar o efeito terapêutico( é ideal que as Eplasm,ticasF ultrapassem a fai"a de EF a partir da qual o efeito terapêutico ser, obser/ado. #cima dessa fai"a to"icidade. #bai"o dessa fai"a efeito subterapêutico.

Bbs.: Reação ad/ersa e efeito colateral ocorrem na anela terapêutica. ?. )ia! %e a%mini!ra*'o: a%mini!ra*'o: É o modo pelo qual o medicamento é introduido no organismo. +., Cla!!iica*'o %a! ia! %e a%mini!ra*'o: a%mini!ra*'o: !nterais e %arenterais •

!nterais: quando o f,rmaco entra em contato com qualquer segmento do trato gastrointestinal !": ias oral( bucal( sublingual sublingual e retal

•

%arenterais: 0ão aquelas que não utiliam o tubo digesti/o. %odem ser di/ididas em parenterais diretas e parenterais indiretas

!": ias ias intra/en intra/enosa( osa( intramus intramuscula cular( r( subcut+n subcut+nea( ea( intradé intradérmic rmica( a( intraarte intraarterial rial(( intracar intracardíac díaca( a( intratecal( peridural( intraarticular G "arenerai! %irea! ias cut+nea( respiratória( respiratória( conunti/al( conunti/al( geniturin,ria( geniturin,ria( intracanal G "arenerai! in%irea! A DIF/R/NÇA NA A01ORÇÃO DO FÁRMACO /NTR/ A1 FORM FORMA A1FA 1FARM RMAC ACU UTI TICA CA1 1 3 FUNÇ FUNÇÃO ÃO DA FORM FORMUL ULAÇ AÇÃO ÃO / DA )IA )IA D/ ADMINI1TRAÇÃO • )atores que orientam orientam a escol4a escol4a da /ia de administração administração 1' %ropriedad %ropriedades es físicas físicas e químicas químicas da droga : sólida
•

ia oral C a maioria dos f,rmacos é absor/ida pelo trato gastrointestinal &principalmente pelo intestino delgado'( entram na circulação portal e fígado( antes de serem distribuídos para o organismo. @omo limitação dessa /ia( a biotransformação de primeira passagem &ou sea( absorção pelo intestino' redu a efic,cia de /,rios medicamentos e o suco g,strico do estMmago destrói a capacidade de absorção.-emorada primeiro /ai para o estomago depois intestino onde o %.# é absor/ido &corrente sanguínea @0'. -eglutição N esMfago Nestomago N no intestino( libera o %# N @0 )igado6 N coração N circulação sistêmica 6 )ígado: principal órgão relacionado com a biotransformação de medicamentos atra/és das enimas 4ep,ticas.

B %.# sai da região intestinal e cai na circulação entero4ep,tica( o fígado é o principal órgão relacionado com a biotransformação &modificação química' dos medicamentos. 5a maioria das /ees( a biotransformação inati/a o %#(em alguns casos e"istem %.# que são prédrogas só tendo

efeito após metaboliação. -o fígado o medicamento /ai para o coração e depois cai na circulação sistêmica. Bbs.: #bsorção C local onde o medicamento foi depositado ate atingir a @.0. Jimitaç$es da .B N ser 99( estar em coma( /omitar( tende a 4a/er um retardo na absorção da droga &média de ?> a L> minutos'(  ;nati/ação metabólica ou formação de comple"os( espectro de reaç$es ad/ersas: do início ao fim do trato gastrointestinal

•

ia intramuscular( os f,rmacos podem ser 2 base de soluç$es aquosas &absorção r,pida' ou preparaç$es a base de depósito &absorção lenta'. B medicamento se dissol/e lentamente( sendo sustentada a dose por um período de tempo maior &curto a médio prao'( garantindo assim um efeito prolongado. # absorção é modulada por meio do flu"o sanguíneo e modulada atra/és de agentes e"ternos &massagem local e compressas de ,gua quente'. !ssa /ia mostrase mais segura em relação 2 intra/enosa e possui ação mais r,pida que a /ia oral. @ontudo( pode causar dor( desconforto e 4ematoma.

•

ia intra/enosa C 5esse caso( o medicamento é depositado direto na @.0 &sem absorção só distribuição'.

•

ia retal ou sublingual Csão mto r,pidas( por seram regi$es mto /asculariadas

 !feito de primeira passagem &biotransformação'  consiste na passagem do f,rmaco da lu intestinal p< o fígado( por meio da /eia porta( antes de atingir a circulação sistêmica( reduindo sua biodisponibilidade &ficando na fai"a subterapeutica'. 1ol$*'o "ara i!!o: aumentar a quantidade de %# ou mudar a /ia de administração •

ia intraperitoneal: não é muito utiliada de/ido 2 dificuldade de aplicação do f,rmaco. O /antaosa no processo de r,pida absorção atra/és da /eia porta de/ido 2 /asculariação peritoneal. %or essa característica( sua ação não é prolongada e nem r,pida. @omo des/antagem( pode ocasionar peritonite e dor intensa. Dtiliada em pacientes com insuficiência renal que necessitam de di,lise.

4. Liga*'o %a! Mol5c$la! %a! Droga! com a! C5l$la!

 #s moléculas de uma droga desempen4am influencia química nos constituintes das células. Dma droga não funciona a não ser que estea ligada( essa ligação ocorre com estruturas proteicas. %roteínas al/o: !nimas( moléculas transportadoras( canais iMnicos( receptores. 6. Cla!!iica*'o %o! rece"ore! • Agoni!a!: são subst+ncias que se ligam aos receptores e os ati/a &são substancias capaes de ;ntrínseca P capacidade de uma droga em disparar uma resposta  #gonista parcial: tem um efic,cia que é subm,"ima( ou sea( não c4ega 2 1>>Q( porém é superior  a >.  #gonista total: se liga( faendo com que o ní/el constituti/o sea ele/ado para ní/eis mais altos. B agonista total conseguir c4egar 2 uma resposta de 1>>QH pois ele ati/a um grande n3mero de receptores. •Anagoni!a!: são subst+ncias que apresentam efeito contr,rio ao do agonista( a efic,cia &capacidade de disparar uma resposta' dos antagonistas é igual a ero.

6., Anagoni!mo enre Droga!: 7Anagoni!mo 8$9mico: duas substancias interagem em solução e uma impede o efeito da outra( ou sea esse tipo de antagonista inati/a o agonista se combinando com ele em solução.

!n/ol/e uma interação química direta entre o antagonista e o agonista de forma a tornar o agonista farmacologicamente inati/o. Dm bom e"emplo est, no emprego de agentes quelantes que se ligam a metais pesados e( assim( reduem sua to"icidade. %or e"emplo( o dimercaprol se liga ao merc3rio e o composto inati/o é e"cretado na urina. 7Anagoni!mo "or lo8$eio %e rece"ore!: o antagonista se liga ao receptor e não dispara uma resposta &pd ser Re/ersí/el ou ;rre/ersí/el'. 65ão apresenta efic,cia intrínseca  # #ntagonismo competiti/o re/ersí/el C um f,rmaco se liga de modo seleti/o a um receptor sem ati/alo( mas impedindo a sua ati/ação &por um agonista'.I, uma similaridade entre a estrutura química do antagonista com o agonista( os dois f,rmacos competem entre si ( uma /e que o receptor só consegue ligar um f,rmaco por /e. %ara re/erter esse quadro é necess,rio aumentar a concentração do agonista( restaurando a ocupação dos receptores por esse agonista. %or essa raão dise que o antagonismo é super,/el .  #s características importantes do antagonismo competiti/o são: a' -es/io da cur/a da concentração  efeito do agonista para a direita( sem alteração da inclinação ou do /alor m,"imo. b' Relação linear entre a raão de dose do agonista e a concentração do antagonista. c' !/idencias de competição a partir de estudos de ligação &binding'.  # mel4or forma de a/aliar esta relação é por meio do e"ame de cur/as doseresposta &/er  )ig. =.A'. 0e ti/ermos /,rias cur/as C a primeira sem antagonista e as outras com concentraç$es crescentes de antagonista C paralelas e cuo efeito m,"imo se iguala( temos um antagonismo re/ersí/el. Bu sea( o antagonista des/ia a cur/a para a direita( mas o efeito m,"imo continua a ser  possí/el. @ontudo( é necess,ria uma concentração maior de agonista para alcanç,lo. # atropina é um e"emplo de antagonista re/ersí/el da acetilcolina.

Bcorre qdo o antagonista se dissocia muito lentamente( ou mesmo não se dissocia dos receptores. @omo consequência( não ocorre uma alteração na ocupação dos receptores pelo antagonista quando o agonista é adicionado. 9 #ntagonismo não competiti/o: bloqueia( em algum ponto( a cadeia de e/entos da resposta desencadeada pelo agonista. !sta alteração ocorre em algum ponto pós receptor  Bcorre quando o antagonista bloqueia( em algum ponto( a cadeia de e/entos da resposta desencadeada pelo agonista. -essa forma( o antagonista não compete com o agonista pelo sítio de ligação no receptor( mas bloqueia o sinal que o agonista desencadeia. @ontudo( a cur/a doseresposta não é des/iada para a direita com esse tipo de antagonista e a concentração para se atingir metade da resposta m,"ima &potência' mantémse a mesma.

• Anagoni!mo i!iol;gico <$ncional=: é usado para indicar a interação entre dois f,rmacos agonistas que atuam de forma independente( mas que geram efeitos opostos. @ada um tende a cancelar ou reduir  o efeito do e"emplo cl,ssico é representado por acetilcolina e adrenalina que apresentam efeitos opostos em /,rias funç$es corporais. # acetilcolina desacelera o coração( enquanto a adrenalina o acelera. # acetilcolina estimula os mo/imentos intestinais e a adrenalina os inibe. # acetilcolina gera constrição pupilar e a adrenalina dilatação etc. 7 Anagoni!mo armacocin5ico: o antagonista redu a concentração da droga ati/a &agonista' no seu sitio de ação. %ode ocorrer de /arias formas( a /elocidade de degradação metabólica do f,rmaco ati/o pode ser aumentada &e".: a redução do efeito anticoagulante da /arfarina quando se administra um agente que acelera seu metabolismo 4ep,tico( como o fenobarbital'. Bu a /elocidade de absorção do 7S; pode ser reduida( ou a eliminação aumentada.

II-

FARMACOCIN/TICA:

Farmacocin5ica é o Tcamin4oT que o medicamento segue no organismo de seres /i/os como 4umanos. )armacocinética C absorção( distribuição( metabolismo e e"creção C en/ol/em a passagem do f,rmaco atra/és de membranas. Bs mecanismos en/ol/idos na passagem do f,rmaco e as características físico químicas das moléculas e membranas irão influenciar todos esses processos. # membrana plasm,tica representa a barreira comum entre todos os tipos de difusão e transporte de f,rmacos.

 # não ser que atue topicamente( o f,rmaco de/e ser absor/ido( penetrar no sangue e ser distribuído ao longo do organismo até alcançar o seu local de ação. B f,rmaco de/e( então( dei"ar o espaço /ascular e penetrar nos espaços intracelulares e
Jigados ao Jocal de #bsorção:

 C0olubilidade &%ara que um f,rmaco possa ser   C@irculação no local &B aumento do flu"o absor/ido com facilidade( é necess,rio que ele sangXíneo potencialia a /elocidade de sea lipossol3/el. %orém( com alguma absorção'. 4idrossolubilidade para que possaser dissol/ido em soluç$es aquosas'.  C7ipos de formulação do medicamento.B  CYrea de superfície de absorção = = = taman4o das partículas e a forma farmacêutica %ele:1(Zm < %ulmão:Z>m < 7S;:1=>m em que a droga é administrada influem na facilidade da dissolução. %ortanto( na /elocidade de absorção.  Celocidade de dissolução

CpI

 C@aracterísticas físicoquímicas

C*ecanismos de transporte  C%resença de alimentos < *otilidade intestinal

,.2 *o/imentos de f,rmacos atra/és das barreiras celulares: • %ara atra/essar as barreiras celulares &mucosa( gastrintestinal( t3bulo renal( barreira 4ematoencef,lica( placenta'( os f,rmacos de/em atra/essar membranas lipídicas. • Bs f,rmacos atra/essam as membranas lipídicas principalmente por difusão passi/a e transferência mediada por transportadores. • # lipossolubilidade de um f,rmaco é o principal fator que determina a ta"a de difusão passi/a atra/és das membranas. B peso molecular é menos importante. • *tos f,rmacos são ,cidos ou bases fracasH seu estado de ioniação /aria com o pI( de acordo com a equação de IendersonIasselbac4. • @om ,cidos ou bases fracas( apenas a espécie apolar&a forma protonada de um acido fraco ou a forma não protonada de uma base fraca' pode difundirse atra/és de membranas lipídicasH isso acarreta a participação pelo pI. • # participação pelo pI significa que os ,cidos fracos tendem a acumularse em compartimentos com pI relati/amente alto( enquanto que as bases fracas faem o oposto. • B transporte mediado por transportador &e".: t3bulorenal( barreira 4ematoencef,lica( epitélio gastrointestinal' é importante para algunsf,rmacos que são quimicamente semel4antes a substancias endógenas ,.+ *odalidade de absorção: 5os processos passi/os( não 4, interferência ati/a das membranas e nem gasto de energia. 0ão e"emplos: • Di$!'o li"9%ica: É o processo mais freqXente de absorção. #s moléculas do soluto se distribuem a partir de qualquer região em que esteam mais concentradas para as regi$es em que esteam menos concentradas segundo um gradiente de concentração. #s moléculas do soluto( para atra/essarem as membranas biológicas por difusão simples( precisam presentar as seguintes características: serem apolares( lipossol3/eis e possuir peso molecular pequeno o suficiente para ser compatí/el com a membrana lipídica. •

Di$!'o a8$o!a: Bcorre atra/és de poros aquosos formados por proteínas da membrana c4amados aquaporinas. 5ela( tanto o sol/ente quanto os solutos se difundem. B sol/ente(

geralmente a ,gua( transporta consigo moléculas 4idrossol3/eis de pequeno taman4o( moléculas polares e certas apolares. #s forças respons,/eis pelo transporte são a pressão 4idrost,tica e a pressão osmótica. 5os "roce!!o! aio!( 4, interferência das membranas e gasto de energia. 0ão e"emplos: •

•

Tran!"ore aio:B soluto combinase com a proteína transportadora presente na membrana celular e mo/ese contra seu gradiente de concentração. %ara isso( e"iste a necessidade de energia( que é fornecida pela célula. É um processo seleti/o e pode 4a/er  inibição seleti/a. Tran!"ore e!ic$lar:  &pinocitose e fagocitose'.0ão os processos de absorção nos quais a membrana celular se in/agina e e/agina( respecti/amente( em torno de uma ou ais pequenas moléculas do meio e"tracelular e as engloba. !m seguida( formamse /esículas intracelulares que se destacam da membrana. %or esse modo( fagócitos al/eolares remo/em partículas que atingem os al/éolos

• • •

Bs medicamentos tem naturea acida ou b,sica( e podem ser encontrados na forma ioniada ou molecular( dependendo do pI do meio. )ormula molecular C mais absor/ido )ormula ;oniada C tem dificuldade de atra/essar a bicamada lipídica

!quação de Ianderson Iasselbac4

,.4 !"ercício: Je/ando em consideração apenas os /alores de pI do meio analise a seguinte situação: )oi adm .B um comprimido de ##0 cua p[a é ?.>( determine qual o local onde esse %# ser, mel4or absor/ido( estomago &pIP =(>' ou no intestino &pIP L.>'

Resp.: le/ando em consideração apenas o pI do meio(o ##0 ser, absor/ido de modo mais intenso pelo estomago.

2. DI1TRI0UIÇÃO  # /elocidade com a qual uma droga atinge seu local de ação depende da sua ta"a de absorção e sua ta"a de distribuição( que determinam diretamente o período de latência do referido f,rmaco &tempo percorrido desde a administração do f,rmaco em um determinado local até a manifestação de seu efeito terapêutico'. !m termos pr,ticos( a absorção di respeito 2 passagem da droga de seu local de administração para o sangueH a distribuição en/ol/e o transporte da droga para os tecidos.  #pós absorção ou administração de um f,rmaco na circulação sistêmica( ocorre sua distribuição no interstício e no meio intracelular. 0ua distribuição é influenciada por: \

-ébito cardíaco &quantidade de sangue eetado pelos /entrículos por unidade de tempo'

\

)lu"o sanguíneo regional

\

olume tecidual

;nicialmente órgãos com boa perfusão recebem a maior parte do f,rmaco( enquanto que a liberação para os m3sculos( a maioria das /ísceras( pele e gordura é mais lenta. @om e"ceç$es( como o cérebro( a difusão do f,rmaco no líquido intersticial ocorre rapidamente de/ido 2 naturea altamente perme,/el da membrana endotelial capilar.  # distribuição tecidual de um f,rmaco é determinada pela capacidade que tem este ultimo em atra/essar barreiras biológicas multif,sicas &4idrofílicas e lipofílicas'. 0ão importantes determinantes desta capacidade:

\

Jipossolubilidade

\

-iferença de pI entre Jiquido intracelular e Jíquido e"tracelular.

\

Jigação 2s proteínas plasm,ticas

 # maioria das proteínas circulantes no sangue é transportada acompan4ada de proteínas do plasma( assim como ocorre com os f,rmacos: a estrutura química dos f,rmacos sempre fa/orece uma interação com a estrutura química de proteínas plasm,ticas para o seu transporte /ascular. 0al/o em condiç$es não fisiológicas &dist3rbios renais'( as proteínas plasm,ticas dei"am o compartimento /ascular para serem e"terioriadas na urina &de/ido a seu grande taman4o em relação as fenestraç$es do glomérulo'. @om isso( concluise que( quando o f,rmaco encontrase ligado a proteínas plasm,ticas( este não dei"ar, o compartimento /ascular passi/amente. 7emse( então( duas fraç$es do f,rmaco circulante no sangue: uma fração ligada a proteínas plasm,ticas &sendo uma ligação fraca( nãoco/alente' e uma fração li/re( sendo esta capa de dei"ar o compartimento /ascular para seguir dados destinos &sitio de ação( biotransformação( e"creção'( podendo( assim e"ecutar seu mecanismo de ação.  # fração li/re circulante do f,rmaco &)' ] também c4amada de fração ati/a( tendo então uma conotação que determina a 3nica forma da droga que age em seu sítio ati/o( sendo respons,/el( então( pelo efeito terapêutico da droga. 5esta forma( atendendo as situaç$es de solubilidade( o f,rmaco tem a capacidade de dei"ar o compartimento /ascular sem ser necess,rio ser e"traído por ação de outra enima. ^, a fração ligada do f,rmaco &%%)' pode ser c4amada fração de depósito quando ela est, temporariamente estocada no compartimento /ascular &temporariamente porque a ligação entre essas duas substancias se dê por uma interação fraca( em que a qualquer momento( para manter  o equilíbrio da ação do f,rmaco( a ligação torna se re/ersí/el'. #lém desse termo( a fraçao ligada pode ser considerada também uma fração de transporte( uma /e que na forma ligada( uma minoria dos f,rmacos pode ser retirada do compartimento /ascular por órgãos metaboliadores ou e"cretores &fígado e rins'. %ara isso( o fígado apresenta em suas células proteínas estruturais capaes e"trair f,rmacos ligados a proteínas( por meio da quebra da ligação fraca entre eles( e ogar o f,rmaco para os 4epatócitos para sofrer metaboliação ou depuração &clearence 4ep,tico'. !sse mesmo mecanismo ocorre nos rins. B termo Ufração de depósitoV é( portanto( ustificado para circunstancias em que o f,rmaco em questão &pelo menos a sua maior parte' não sea remo/ido por órgãos etaboliadores ou e"cretores( quando este se encontra ligado a proteína plasm,tica. ^_ o termo Ufração de transporteV( utiliando ambos os termos para a fração ligada do f,rmaco( é utiliado nas circunstancias em que alguns f,rmacos &a minoria' pode ser e"traído por órgãos metaboliadores ou e"cretores( mesmo ligado + proteína plasm,tica. >roe9na! "la!m?ica! *uitos f,rmacos se ligam a proteínas plasm,ticas( principalmente 2 albumina no caso dos ,cidos( e 2 `1 C glicoproteína ,cida no caso das bases. # ligação geralmente costuma ser re/ersí/el. É importante frisar que a ligação de um f,rmaco 2s proteínas plasm,ticas limita sua concentração nos tecidos e em seu local de ação( /isto que apenas o f ,rmaco li/re est, em equilíbrio atra/és das membranas.  #lguns fatores influenciam na ligação do f,rmaco 2s proteínas do plasma: \ Aini%a%e %o ?rmaco "ela "roe9na: quanto maior for a afinidade do f,rmaco pela proteína & d' menor ser, a concentração de droga li/re para atuar nos tecidos( quanto menor for a afinidade do f,rmaco pela proteína &Nd' maior ser, sua concentração na forma li/re no plasma. Concenra*'o %e "roe9na! "la!m?ica!: altos ní/eis de proteínas plasm,ticas( como ocorre( por \ e"emplo( na artrite em que aumentam o n3mero de alfa 1 glicoproteína ,cida( pode diminuir a quantidade de f,rmaco li/re. !m outros momentos( por e"emplo( no caso da 4ipoalbuminemia ocorre uma ele/ação da droga li/re.

\

Gra%iene %e concenra*'o

\

Fl$@o !ang$9neo Gr?ico! a !erem iner"rea%o!

o aumento da constante de dissociação &d' é in/ersamente proporcional 2 afinidade que um f,rmaco tem pela proteína plasm,tica. -essa forma( quanto maior o d menor ser, a afinidade do f,rmaco pela proteína estando presente em maior concentração na forma li/re.

-emonstração da proporcionalidade in/ersa entre a concentração de f,rmaco li/re no plasma e a concentração de proteína plasm,tica( neste caso( representada pela albumina.

!sclarece a saturação das proteínas plasm,ticas. 5a lin4a em /ermel4o fica claro que a partir daquele momento ocorre uma mudança de crescimento na concentração de f,rmaco li/re( que passa de um crescimento linear para um padrão de crescimento e"ponencial. ;sso ocorre pois( a partir deste momento( o f,rmaco não se liga mais a proteínas plasm,ticas o que fa com que todo o f,rmaco absor/ido ou administrado sea encontrado na forma li/re.

A1>/CTO1 CLNICO1 IM>ORTANT/1: >rinci"ai! Com"arimeno! •

 %lasma C KQ do peso corporalH

•

 Jíquido ;ntersticial C 1LQH

•

Jíquido ;ntracelular C ?KQH

•

 Jíquido 7ranscelular C =QH

•

 Sordura C =>Q

B90: #s substancias insol3/eis em lipídios estão principalmente confinadas ao plasma e ao líquido intersticial \ uando uma determinada droga é utiliada em concomit+ncia com outra e( esta outra apresenta um efeito competidor com a droga inicial pela proteína plasm,tica pode ocorrer um aumento da concentração da primeira droga na forma li/re( proporcionando( portanto( um efeito sinérgico. \ *uitas drogas apresentam grande afinidade pelos componentes dos tecidos se ligando rapidamente a eles. !stas drogam apresentam grande /olume de distribuição &d'. !stas drogas podem ficar armaenadas nos tecidos por longos períodos e ir sendo liberada na corrente sanguínea de forma gradual.

FATOR/1 BU/ ALT/RAM A DI1TRI0UIÇÃO •%ermeabilidade capilar •7a"a de perfusão tecidual •Jigação a proteínas plasm,ticas •-esnutrição •-istribuição no tecido adiposo •-iferença de pI

0arreira! i!!$lare!  # distribuição de f,rmacos no 05@ a partir do sangue é peculiar( porque 4, barreiras funcionais que restringem a penetração dos f,rmacos nesse local crítico. Dma causa disso é que as células endoteliais dos capilares do cérebro tem unç$es de oclus$es contínuasH portanto( a penetração dos f,rmacos no cérebro depende mais do transporte transcelular que do paracelular entre as células. •

transporte paracelular: é a passagem de soluto atra/és das unç$es celulares . !sse transporte d,se a fa/or do gradiente &elétrico
•

transporte transcelular: é realiado atra/és de transportadores
)ol$me %e %i!ri$i*'o e "ro"rie%a%e! 9!ico-8$9mica! %a %roga  #s propriedades físicoquímicas mais rele/antes da droga são: solubilidade em ,gua e lipídeos e capacidade de se ligar 2s proteínas &plasm,ticas ou teciduais' . @om base nestas propriedades( de/emos entender as seguintes definiç$es: •

 olume de distribuição ele/ado indica que a droga ] distribuída a /,rias partes do corpo( com a permanência de pequena fração no sangueH

•

  olume de distribuição pequeno indica que a maior parte da droga permanece no plasma ro/a/elmente como resultado da ligação +s proteínas plasm,ticas &J%%': enquanto o f,rmaco est, ligado + proteína plasm,tica( permanecer, confinado no compartimento /ascular( inabilitando a possibilidade de agir no seu sítio de ação.

•

uando se trata de e"creção e biotransformação( e"cetuase esta regra: tanto a fração li/re do f,rmaco quanto a fração ligada podem ser biotransformadas ou e"cretadas( independente de suas afinidades.

•

 #lteração de f,rmacos em ní/el de distribuição entre dois componentes medicamentosos se d, principalmente por mecanismo competiti/o frente a sítios comuns de ligação proteica.

R/1UMO:  # distribuição é o processo pelo qual um f,rmaco abandona C re/ersi/elmente C a corrente circulatória( passando para o interstício e
+. R/1/R)ATRIO *uitas drogas se acumulam em alguns tecidos em concentraç$es maiores que no fluido e"tracelular e em outros tecidos( l, elas estão ligadas a proteínas( fosfolipídios( íons... uando esta ligação é re/ersí/el( o local pode ser  considerado como um reser/atório N R!-;07R;9D;_B . Dma ação terapêutica curta pode se torna longa de/ido ao processo de redistribuição. O!.:  !m indi/íduos obesos( a quantidade de f,rmaco que pode ir para o tecido adiposo é muito grande. ;sso fa com que diminua a quantidade de f,rmaco q c4ega ao tecido al/o. B tecido adiposo( pode ser considerado um sequestrador de medicamento. /limina*'o: remoção do %# C o medicamento não /ai somente para o tecido al/o( ele /ai para outros tecidos também e pode causar efeitos colaterais &não preudiciais' e reaç$es ad/ersas &causa preuíos'. 4. 0IOTRAN1FORMAÇÃO @onceituase biotransformação como toda alteração química que os f,rmacos sofrem no organismo( o que geralmente ocorre por processos enim,ticos. 5o conceito lato da pala/ra( temos que

biotransformação é a transformação na estrutura química do f,rmaco( com o obeti/o de con/erter um f,rmaco lipossol3/el em 4idrossol3/el para assim ser e"cretado mais facilmente. ),rmacos pequenos ou que apresentam características polares( são facilmente eliminados pelos rins. !ntretanto( os f,rmacos em sua forma ati/a tendem a ser lipofílicos( a permanecerem não ioniados e( com frequência( ligados a proteínas. 0ubst+ncias com essas características são dificilmente e"cretadas na urina. -essa forma( um processo alternati/o que pode le/ar ao término da ati/idade da droga é o metabolismo. %or e"emplo( barbit3ricos lipofílicos( como o tiopental( teriam uma meia/ida muito longa(não fosse sua con/ersão metabólica em compostos 4idrossol3/eis. #ssim( muitos f,rmacos( para serem e"cretados( necessitam sofrer transformaç$es químicas.  # biotransformação química de uma substancia fa com ela se torne inati/a( ati/a ou to"ica para o corpo. •  #umenta a biotransformação: diminui o tempo de efeito • -iminui a biotransformação: aumenta o tempo de efeito 6%rofarmaco ou prodroga: precisa sofrer biotransformação 4ep,tica para ser um metabolito ati/o. 5a maioria das /ees ocorre o término da ação da droga(pela geração de um metabólito inati/o( seguida de umaeliminação mais r,pida da droga. 7ransforma o f,rmaco em uma subst+ncia mais polar( e portanto menos produtos sol3/eis em lipídios. @omo consequência le/a a uma menor  reabsorção renal e maior e"creção *etabolismo é o conunto de reaç$es químicas que acontece no corpo. !mbora todos os tecidos ten4am capacidade de metaboliar f,rmacos(o principal órgão metaboliador( sem d3/idas( é o fígado. Butros tecidos que apresentam ati/idade metabólica importante incluem o trato gastrintestinal( pele( rins e plasma sanguíneo. # função da biotransformação tem( portanto( como funç$es: transformar a molécula lipofílica em 4idrofílica para facilitar sua eliminação renal &se o f,rmaco c4egar ao rim na forma lipofílica( ele ser, reabsor/ido para o sangue'H finaliar as aç$es terapêuticas da droga no organismo &por meio da eliminação da pródroga( que é uma subst+ncia farmacologicamente inati/a( tendo que ser  biotransformada para realiar sua ação'H e ati/ar a pródroga.  # modificação aumento da 4idrossolubilidade &e"cretado mais r,pido'( aumento ad polaridade das substancias. • %ara ser absor/ido( quanto mais lipossol3/el &fórmula molecular' mel4or • %ara ser eliminado quanto mais 4idrossol3/el &mais polar' mel4or  !ssa biotransformação não acontece em uma 3nica etapa( mas sim em duas fases: &1' na primeira fase( ocasionase uma certa reati/idade na estrutura química do f,rmaco e &=' na segunda fase( 4, a conugação do f,rmaco a outras estruturas químicas. 5ão é regra para que um f,rmaco passe por essas duas fases( podendo passar apenas por uma delas. B próprio f,rmaco pode interferir no metabolismo de outro f,rmaco por meio de uma interação medicamentosa do tipo farmacocinética na biotransformação( podendo induir ou inibir enimas que atuam nesse outro f,rmaco que ser, metaboliado. JB@#;0 -! 9;B7R#50)BR*#_B ! !5;*#0 Bs principais órgãos en/ol/idos no processo de metaboliação são: fígado &principalmente'( pulmão( intestino e o próprio sangue( faendo uso das seguintes fraç$es enim,ticas: • )ração mitocMndrica &monoaminoo"idase  *#B': biotransforma as aminas biológicas( que são: dopamina( noradrenalina( adrenalina( e KBItriptamina &ou serotonina'. #s *#B são enimas presentes na membrana das mitocMndrias que contribuem para um controle na concentração das aminas biológicas que ser/em como neurotransmissores. • )ração microssMmica &citocromo %AK>': *icrossoma é o nome que se d, a uma /esícula que se forma em um processo anormal de centrifugação de um 4omogeiniado de células( que por ter uma membrana lipofílica( formando uma estrutura esferóide( em particular do R!J. # fração microssMmica é( portanto( uma fração oriunda de um processo de fragmentação e sedimentação do retículo endoplasm,tico liso &R!J'. B citocromo %AK> é um comple"o enim,tico muito importante por biotransformar principalmente f,rmacos com alto grau de lipossolubilidade( que na sua maioria( atuam no sistema

ner/oso central &sendo necess,rio esse car,ter para transpor a barreira 4ematoencef,lica'. ),rmacos com essas características( se não fosse a ação do comple"o enim,tico citocromo %AK>( demorariam muito tempo para serem e"cretados &uma 3nica dose desse f,rmaco lipossol3/el poderia le/ar até 1>> anos para ser  e"cretado se não fosse esse sistema enim,tico( que o fa em ? dias'. • )ração sol3/el &amidases( desidrogenases e transferases': fração que não est, contida em nen4uma organela( mas est, li/re no citoplasma. #s desidrogenase são enimas que realiam reaç$es de o"iredução.  #s transferases transferem e conugam grupos químicos para fa/orecer a 4idrossolubilidade do f,rmaco para assim ser e"cretado.  #s reaç$es de metaboliação ocorrem principalmente por meio de enimas localiadas no retículo endoplasm,tico &R.!.' agranular 4ep,tico. @omo os f,rmacos 4idrossol3/eis demoram ac4egar no R.!. C a não ser que dispon4am de sistemas de transporte específicos C o metabolismo 4ep,tico é mais importante para f,rmacos lipossol3/eis. #té porque( como dito( f,rmacos 4idrossol3/eis são facilmente e"cretados pelos rins.  #s enimas encerradas nos R.!.s também são c4amadasenimas UmicrossMmicasV. -urante centrifugaç$es( os R.!.s se rompem e( como suas membranas tendem a se soldar( durante a 4omogeneiação( formamse /esículas c4amadas microssomos. B grupo de enimas microssMmicas mais importante no metabolismo de f,rmacos fa parte do sistema citocromo %AK>. Dma família de enimas que possuem um grupamento 4eme &como os citocromos da cadeia respiratória' e( por isso( se ligam ao o"igênio. 0ão( dessa forma( enimas en/ol/idas em reaç$es de o"idação. B sistema o"idati/o microssomal também metabolia ,cidos gra"os e"ógenos e esteróides. !m alguns casos( o f,rmaco só se torna farmacologicamente ati/o após ter sofrido metaboliação. %or e"emplo( o enalapril é 4idrolisado em sua forma ati/a enapril at.  #s principais reaç$es pelas quais os f,rmacos de/em ser submetidas podem ser( didaticamente( di/ididas em duas fases:

4., Rea*e! %e a!e I &ati/ação ou alteração do f,rmaco': 4, uma alteração necess,ria para que se possa acontecer a segunda reação &que consiste em uma conugação'. !ssa fase de ati/ação não determina a ati/ação das propriedades terapêuticas da droga( ou sea( ele pode ter sua composição alterada mas não ser ati/ado. !ssa fase conota uma introdução para a = fase( ao passo que o f,rmaco tornase capa de receber a molécula a ser conugada a ele. !ssa fase( muitas /ees( é composta por /,rias reaç$es químicas associadas. #s reaç$es mais comuns da primeira fase são: o"idação( redução ou 4idrólise( e con/ertem o f,rmaco original num metabólito mais polar. Bs produtos destas reaç$es são( frequentemente( mais reati/os quimicamente. %ortanto( algumas /ees( os metabólitos da fase ; são mais tó"icos ou carcinogênicos que o f,rmaco original. 0ão reaç$es( por assim dier( preparatórias para as sínteses de fase ;;.

&o"idação C produtos h reati/os farmacologicamente ati/os C en/ol/e o sistema monoo"igenase C citocromo %AK> C que introdu uma molécula de o"igênio no medicamento'.  #s reaç$es de fase ; mais frequentes são reaç$es de o"idação catalisadas pelo sistema citocromo %AK>. @ontudo( nem todas as reaç$es de o"idação en/ol/em o sistema citocromo %AK>. I, enimas nas

mitocMndrias ou sol3/eis no citosol que são respons,/eis pela metaboliação de um pequeno n3mero de compostos. B etanol( por e"emplo( é metaboliado por uma enima citoplasm,tica sol3/el( a ,lcool desidrogenase. Butras e"ceç$e ssão a tirosina 4idro"ilase que 4idro"ila a tirosina em -B%# e a onoamina o"idase C *#B importante no metabolismo das aminas simpaticomiméticas.  #s reduç$es de fase ; também ocorrem tanto no sistema microssomal quanto não microssomal do metabolismo( sendo de ocorrência menos freqXente que as reaç$es de o"idação. Dm f,rmaco metaboliado por redução microssomal é o cloranfenicol( e por não microssomal( 4idrato de cloral. B metabolismo por 4idrólise também ocorre em ambos os sistemas microssomal e não microssomal. @omo e"emplo( temos as reaç$es com esterases inespecíficas de f,rmacos como a acetilcolina &/er @ap. 11'. obs.: eliminação présistema significa que o f,rmaco sofre metabolismo de primeira fase. 4.2 Rea*e! %e a!e II &conugação': é uma fase imprescindí/el para a e"creção do f,rmaco( pois o torna lipossol3/el. #s reaç$es de conugação são  #s Reaç$es de fase = le/am a formação de uma ligação co/alente entre um grupo funcional no f,rmaco ou metabólito de fase 1 com:     

Ycido glicurMnico: glicuronidação C adiciona um acido glicurMnico ao medicamento' 0ulfato Slultationa #mino,cidos #cetatos endógenos

7ais conugados geralmente altamente polares em geral são inati/os e rapidamente e"cretados. !n/ol/em a conugação &glicuronidação C adiciona um ,c glicurMnico a molécula do medicamento'( resultando( geralmente( em compostos inati/os. @om frequência( as reaç$es de fase ; introduem um grupo relati/amente reati/o(como uma 4idro"ila( na molécula &funcionaliação'( que ser/ir, como ponto de ataque para o sistema de conugação fi"ar um substrato endógeno como( por e"emplo( glicuronídio.@omo outros e"emplos de grupos funcionais de subst+ncias endógenas( temos metila( ,cido acético( ,cido sulf3rico e amino,cidos. !m geral( ambas as etapas diminuem a lipossolubilidade( aumentando( assim( a eliminação renal do f,rmaco que( caso contr,rio( poderia ficar indefinidamente no organismo. 0e o metabólito oriundo da fase ; for suficientemente polar( ser, eliminado pelos rins. !ntretanto( muitos metabólitos são lipofílicos demais para ficarem retidos nos t3bulos renais. Dma reação de conugação subsequente com um substrato endógeno resulta no aparecimento de compostos mais polares. !m geral( mais 4idrossol3/eis e terapeuticamente inati/os. # glicuronidação é a reação mais comum e mais importante de conugação. Bs recém nascidos são deficientes deste sistema de conugação( o que os torna particularmente /ulner,/eis a f,rmacos como o cloranfenicol. ),rmacos que , possuem um grupamento BI( I5 ou @BBI podem passar diretamente ao metabolismo de fase ;;. Bs conugados de f,rmacos( altamente polares( podem( então( ser eliminados pelos rins.  # isoniaida &,cido isonicotínico' é uma e"ceção e sofre uma reação de fase ;; &acetilação' antes de passar por uma reação de fase ;( sendo( então( 4idroliada a ,cido nicotínico. Bbs.:  0e o medicamento é muito 4idrossol3/el ele é e"cretado sem biotransformação  e"istem compostos que mesmo sofrendo reação de fase ; e ;; /ão para a /esícula biliar na região do intestino e são eliminado pelas fees.  0e as bactérias intestinais remo/erem o acido glicuronico a droga pode ser reabsor/ida.  toler+ncia ao f,rmaco aumenta a biotransformação 4.+ Inera*'o armacol;gica  #lguns f,rmacos agem nas enimas que os metaboliam( aumentando a ati/idade ou o n3mero de moléculas de enimas presentes. ;sto é denominado Uindução metabólica de enimasV e uma droga que apresenta este efeito é o etanol. I, f,rmacos( por e"emplo( capaes de induir aumento nos ní/eis de citocromo %AK>( o que pro/oca aumento da /elocidade de metaboliação do f,rmaco indutor( bemcomo de outros f,rmacos

biotransformados pelo sistema %AK>. %or outro lado( muitos f,rmacos podem inibir o sistema %AK> e( assim( potencialiar as aç$es de outros f,rmacos que são metaboliados pelas enimas do citocromo &p. e".( quinidina'. in%$ore! en(im?ico!:

inii%ore! en(im?ico!:

rifampicina (antibiótico)( carbamaepina ou fenitoína &antiepilépticos'( barbit3ricos & sedativos)( glutetimida (calmante) ( primidona &anticonvulsivante)( tabaco &cigarro) ( de"ametasona &corticóide)( etanol &,lcool etílico'( isoniaida &antiepiléptico'( omepraol &antiulceroso' e muitos outros.

alopurinol &anti-hiperuricêmico) ( cloranfenicol (antibiótico)( cimetidina (antiulceroso) ( ciproflo"acino &antibiótico'( de"tropropo"ifeno & opióide) ( dissulfiram &coadjuvante no tratamento do alcoolismo) ( eritromicina &antibiótico)( fluconaol &antimicótico)( fluo"etina &antidepressivo - Prozac) ( isoniaida (anticonvulsivante)( cetoconaol &antifúngico)( metronidaol &antiprotozoário) ( fenilbutaona (antiinflamatório) e /erapamil (antiarrítmico) ( antidepressi/os da classe dos inibidores da *#B( entre outros.

4.4 aore! inerno! e e@erno! na ioran!orma*'o • )atores ;nternos @onstitucionais: são fatores inerentes ao indi/íduo. 0ão eles: a. ;dade: tem maior peso quanto a biotransformação( principalmente os e"tremos de fai"a et,ria: os recémnatos &pouca maturação das enimas 4ep,ticas e função renal' e idosos &funç$es enim,ticas em processo de incapacitação'. b. !spécie &raça': os orientais( por e"emplo( tem uma deficiência da enima aldeído desidrogenase( tendo uma maior intoler+ncia ao ,lcool. c. 0e"o: as diferenças 4ormonais entre os se"os &testosterona no 4omem e estrógeno na mul4er' influenciam na biotransformação de alguns f,rmacos( sendo estes 4ormMnios indutores de algumas enimas biotransformadoras. d. %eso corporal: de uma forma indireta( influencia na absorção das drogas( armaenando de maneira e"agerada f,rmacos lipossol3/eis( aumentando demasiadamente seu /olume de absorção aparente. e. )ator genético: relacionado 2 transcrição de enimas biotransformadoras. • )atores ;nternos @ondicionais: são fatores transitórios que acometem o indi/íduo. 0ão eles:

a. !stado nutricional: a biotransformação é realiada por meio de enimas( que são oriundas de amino,cidos da dieta. B estado nutricional pode interferir na síntese dessas enimas biotransformadoras. b. 7emperatura corporal: as enimas são estruturas catalisadoras de reaç$es que são influenciadas( entre outros fatores( pela temperatura corporal. # ele/ação da temperatura normalmente acelera o processo de biotransformação. c. !stado patológico: patologias que acometem o fígado( por e"emplo( comprometem a biotransformação. d. Sra/ide: a modificação fisiológica e alteraç$es 4ormonais que acometem o organismo feminino durante esta fase( 4, uma interferência direta da biotransformação( como a progesterona( que predomina na gra/ide( estimula enimas biotransformadoras. • )atores !"ternos: influência do meio ambiente na biotransformação dos f,rmacos. 0ão eles:

temperatura( lu e tensão de o"igênio. 4.6 Meia-i%a

É o tempo necess,rio para a concentração de determinado f,rmaco no corpo ser reduida pela metade. *eia/ida &tj' é um par+metro deri/ado da depuração e do /olume de distribuição e /aria em função deles B tempo de meia /ida para um dado medicamento independe da concentração desse medicamento( a meia /ida esta relacionada com a cinética de e"creção e de acordo com as propriedades físico químicas das drogas. -ose de ataque C administrar de uma dose muito alta quando o paciente esta debilitado 6. /limina*'o "r5-!i!Emica: !liminação( do ponto de /ista farmacocinético( tem uma conotação diferente de e"creção: aquela representa o momento em que o f,rmaco foi inati/ado &menor biodisponibilidade'( perdendo seu efeito terapêuticoH esta representa o momento em que o f,rmaco( inati/ado ou não( dei"a o organismo por meio de órgãos &como os rins( pulm$es( sistema 4epatobiliar' ou por secreç$es e produtos metabólicos &sali/a( fees( urina( l,grima( suor( leite materno( secreção biliar( etc.'. # eliminação présistêmica( portanto( é sinMnimo de inati/ação do f,rmaco antes de cair em /ia sistêmica( que acontece durante o processo de primeira passagem que acontecem no fígado após a administração. -iferentemente do que é dese,/el que aconteça com as pródrogas( que de/em sofrer efeito de primeira passagem para sofrer ati/ação pré sistêmica. uando se trata de eficiência terapêutica( portanto( a ati/ação présistêmica da pródroga assim como a inati/ação de alguns f,rmacos é dese,/el. B90: Dma pródroga não é ati/ada necessariamente no fígado &ati/ação présistêmica'( podendo ser  ati/ada em outros órgãos biotransformadores &como por e"emplo( os pulm$es'( que seria uma ati/ação sistêmica. uando se trata de efeitos tó"icos( essa eliminação présistêmica pode gerar metabólitos reati/os e ele/ar as concentraç$es sistêmica do f,rmaco( sendo necess,rio um auste posológico. . /@cre*'o  # !"creção é sinMnimo para e"terioriação corporal. Bs órgãos que predominam na e"terioriação são os rins( mas pode ser au"iliado pelos pulm$es e sistema 4epatobiliar( bem como a eliminação pelas fees. -e forma secund,ria( temos a e"terioriação por meio da sali/a( muco( l,grima( suor( leite materno( etc. Bs f,rmacos podem ser eliminados inalterados ou con/ertidos em metabólitos. Bs órgãos e"cretórios &com e"ceção dos pulm$es' eliminam subst+ncias polares com mais facilidade.  # /ia e"cretória mais importante é a renal( por meio da urina. Butras /ias e"cretórias incluem a bile(o intestino( os pulm$es( o leite etc. %rincipais /ias: ., )ia Urin?ria: i%ro!!olHei!  # eliminação renal se d, pelos seguintes processos de: filtração glomerular( secreção tubular e difusão atra/és do epitélio tubular. Filra*'o glomer$lar : Bs f,rmacos penetram nos rins pelas artérias renais( as quais se di/idem para formar o ple"o capilar glomerular. # filtração é um processo passi/o para moléculas de pequeno taman4o ou bai"o peso molecular. Bs f,rmacos li/res &não ligados a proteínas' atra/essam a rede capilar para o espaço de 9okman como parte do filtrado glomerular. Bs capilares glomerulares permitem a difusão de moléculas de f,rmacos com peso molecular inferior a =>.>>> &moléculas pequenas' no filtrado glomerular. B f,rmaco em sua forma li/re( por e"emplo( é passi/amente filtrado. %ara ,cidos e f,rmacos conugados &na segunda fase da biotransformação' na forma aniMnica e bases na sua forma catiMnica( a secreção se d, de forma ati/a( como receptores específicos para estes f,rmacos. %ortanto( a secreção ati/a pode ser de dois tipos: secreção aniMnica ¶ ,cidos e conugados' e catiMnica ¶ bases'. uando estes estão na sua forma apolar( são reabsor/idos. %ara os f,rmacos ligados a proteínas plasm,ticas &J%%'( e"istem proteínas transportadoras que arrancam esses f,rmacos da fração de transporte para serem e"terioriados. # filtração glomerular passi/a( ou sea( para f,rmacos li/res( é produto da pressão sanguínea arteriolar( pressão glomerular e pressão oncótica:

Raros f,rmacos( como a 4eparina( são retidos. @omo a albumina não atra/essa li/remente a barreira( quando um f,rmaco se liga considera/elmente 2 albumina plasm,tica( sua concentração no filtrado é menor que a concentração plasm,tica. Dm f,rmaco como a arfarina ligase em Q 2 albumina e só =Q permanecem no filtrado. %ortanto( a depuração por filtração ser, muito reduida. 1ecre*'o e rea!or*'o $$lare!:. #té =>Q do flu"o plasm,tico renal são filtrados atra/és do glomérulo( de modo que( pelo menos >Q do f,rmaco podem passar para os capilaresperitubulares do t3bulo pro"imal. 5este local( os f,rmacos são transferidos para a lu tubular mediante dois sistemas transportadores independentes e relati/amente não seleti/os. Dm deles transporta ,cidos e( o outro( bases org+nicas. !sses sistemas podem reduir a concentração plasm,tica do f,rmaco a quase ero( transportandoo contra um gradiente químico. @omo( pelo menos( >Q do f,rmaco que c4ega ao rim é apresentado ao transportador( a secreção tubular  representa o mecanismo mais efica para eliminação de f,rmacos pelos rins.  # probenecida compete pelo mesmo sistema de transporte que a penicilina( diminuindo( dessa forma( sua eliminação. Di$!'o "elo ilra%o:  medida que o filtrado glomerular atra/essa o t3bulo( a ,gua é reabsor/ida( sendo que o /olume que emerge como urina é apenas 1Q daquele filtrado.0e o t3bulo fosse li/remente perme,/el a moléculas de f,rmacos( Q do f,rmaco seriam reabsor/idos passi/amente. -eforma que f,rmacos com alta lipossolubilidade e( portanto( ele/ada permeabilidade tubular( são e"cretados lentamente. Bu sea( f,rmacos lipossol3/eis são mais reabsor/idos por atra/essarem mais facilmente as membranas das células tubulares. 0e( por outro lado( o f,rmaco for polar( o mesmo permanecer, no t3bulo e sua concentração aumentar, até ficar cerca de 1>> /ees mais alta na urina que no plasma &p. e".( digo"ina e antibióticos aminoglicosídeos'. *uitos f,rmacos( por serem ,cidos fracos ou bases fracas( alteram sua ioniação com o pI( o que afeta sua e"creção renal. B efeito de aprisionamento de íons( significa que um f,rmaco b,sico é mais rapidamente e"cretado na urina ,cida( /isto que o pI bai"o no interior do t3bulo fa/orece sua ioniação e( portanto( inibe sua reabsorção. %or outro lado( os f,rmacos ,cidos são mais facilmente e"cretados se a urina for alcalina. # alcaliniação da urina( por e"emplo( é usada para acelerar a e"creção da aspirina em casos de superdosagem. .2 Fecal: n'o a!ori%o e ile& !em a!or*'o o$ li"o!!olHei!. /@cre*'o iliar   #s drogas e seus metabólitos que são e"tensi/amente e"cretados na bile são transportados atra/és do epitélio biliar contra um gradiente de concentração( e"igindo um transporte secretório ati/o. B transporte secretório pode se apro"imar de um limite superior em concentraç$es plasm,ticas ele/adas de uma droga &transporte m,"imo' e as subst+ncias com propriedades físicoquímicas similares podem competir para a e"creção atra/és do mesmo mecanismo. -rogas com um peso molecular N ?>>g
intestino( 4, uma grande possibilidade do mesmo retornar ao compartimento /ascularH caso estea 4idrossol3/el( permanecer, na lu do intestino até a sua e"creção'. B ciclo entero4ep,tico tem rele/ante import+ncia para 4ormMnios( seus an,logos sintéticos &como anticoncepcionais'e morfina. !ssas são subst+ncias que sofrem ação direta da flora intestinal( interferindo no destino que a droga /ai tomar após sofrer o ciclo. ;sso acontece quando o f,rmaco( na sua forma 4idrossol3/el( retorna ao intestino e sofre interaç$es com bactérias da microbiota intestinal( sofrendo alteraç$es químicas na sua estrutura( como o rompimento da ligação que o f,rmaco estabeleceu na segunda fase da sua biotransformação 4ep,tica &conugação'( apresentando no/amente um car,ter lipossol3/el( o que fa com que o f,rmaco retorne 2 corrente sanguínea( determinando um aumento do tempo de permanência do f,rmaco no organismo. B90: #pós ser administrado( o f,rmaco encontrase no 7S; com car,ter lipossol3/el. #o gan4ar a corrente sanguínea( ele apresenta passagem obrigatória pelo fígado( onde sofrer, ação de in3meras enimas que os biotransformarão. -urante este processo( o f,rmaco passar, por suas fases: &1' a primeira fase( em que este gan4a uma certa reati/idade(  &=' e uma segunda fase( em que é conugado. 5esse processo( o f ,rmaco pode gan4ar um car,ter  de 4idrossolubilidade para ser e"cretado. 5este momento( ele c4ega 2 /esícula biliar e desemboca na segunda porção do duodeno( alcançando no/amente o intestino.  # possibilidade de o f,rmaco ser e"cretado pelas fees &de/ido ao fato de estar conugado e bastante 4idrossol3/el' seria muito grande se este não sofresse interação com bactérias intestinais( que interferem diretamente na conugação deste f,rmaco( tornandoo lipossol3/el( podendo assim ser  reabsor/ido. !ste processo aumenta( portanto( o tempo de permanência do f,rmaco no organismo.

9etaglicuronidase produida pela microflora do intestino remo/e os glicuronideos( restaurando a forma original da droga que pode então reentrar na circulação 4ep,tica atra/és do sistema portal.  B90: É de e"trema import+ncia o con4ecimento do processo précitado( principalmente quando nos referimos a interação antibióticos " anticoncepcionais. #ntibióticos como a tetraciclina e seus deri/ados comprometem( em grande escala( a flora normal do intestino. !sse fato diminui o tempo de permanência e efic,cia dos anticoncepcionais no organismo( uma /e que o tempo necess,rio &pre/iamente calculado farmacocineticamente' para a ação efica desse anticoncepcional é diminuindo( passando a apresentar efeitos sub terapêuticos e( portanto( não contracepti/os.  # tetraciclina diminui população de bactérias que interferem diretamente na conugação deste f,rmaco( que o torna anticoncepcional lipossol3/el reabsor/í/el com isso anticoncepcional não é reabsor/ido e é e"cretado em maior quantidade o que diminui sua concentração no organismo. .+ /@cre*'o "$lmonar: Sases ou /ol,teis .4 Leie Maerno: efeitos to"icológicos no lactente .6 /@erc9cio: B paciente Senérico da 0il/a &KA anos' apresentou na 0ua )arm,cia a seguinte receita:

alium &diaepam' 1>mg Cuma cai"a: tomar 1&um' comp . ? " ao dia ¶ tratar  dist3rbios psicossom,ticos'. 7randate &labetalol' =>>mg C uma cai"a: tomar 1&um' comp . = " ao dia &como agente anti 4ipertensi/o' 7agamet &cimetidina' =>>mg  uma cai"a: tomar 1&um' comp . ? " ao dia 2s refeiç$es . &%ara o tratamento de 3lcera'  #lguns betabloqueadores( como o Jabetalol &7randate'( sofrem uma forte metaboliação na passagem pelo fígado &efeito de primeira passagem'. )alase também de efeito de primeira passagem quando um f,rmaco é biologicamente inati/ado pela primeira passagem nas paredes g,stricas( no pulmão ou no sangue portal e( com isto( fica disponí/el uma concentração reduida no organismo . # metaboliação do Jabetalol depende fortemente da irrigação sangXínea do fígado. @imetidina &7agamet' bloqueia o sistema metaboliador citocromo %AK> no fígado e pode( além disto( reduir a irrigação sangXínea 4ep,tica. @om isto a concentração sangXínea do Jabetalol -iaepam é desmetilado pelo citocromo %AK> e o"idado a o"aepam. @imetidina &7agamet' aumenta e prolonga o efeito do diaepam atra/és do bloqueio do citocromo %AK>. @om isto diminui significati/amente a depuração plasm,tica &cerca de A>Q' e aumenta o efeito sedati/o. %arece também 4a/er uma redução do /olume de distribuição &aumento da concentração no compartimento central'. I, influência sobre a eliminação do metabólito ati/o da fase ;( desmetildiaepam. -e/e ser igualmente considerado que este metabólito pode e/entualmente alcançar concentraç$es( que podem ocasionar a redução da metaboliação do f,rmaco .  # alternati/a é escol4er aqueles 9enodiaepínicos que não esteam e"postas a metaboliação da fase ;( como o o"aepam e loraepam. III-

Farmaco%inmica:

A farmacodinâmica (em estrito senso: dinâmica que o fármaco realiza no organismo) demonstra a innidade de modos pelos quais os fármacos interagem com seus sítios alvo (o que depende do seu mecanismo de ação). epois de terem sido administrados e a!sorvidos nos compartimentos orgânicos" quase todos os medicamentos alcançam a corrente sanguínea" circulam pelo corpo e interagem com diversos sítios especícos de ação. #or$m" dependendo de suas propriedades ou da via de administração" um medicamento pode atuar apenas em uma área especíca do corpo (por e%emplo" a ação dos antiácidos ca em grande parte connada ao est&mago). A interação com o sítio'alvo comumente produz o efeito teraputico deseado" enquanto a interação com outras c$lulas" tecidos ou *rgãos pode resultar nos c+amados efeitos colaterais (reaç,es medicamentosas adversas).

,. -ecanismo de ação : #odemos denir o termo mecanismo de ação como a atividade pela qual o fármaco desencadeia eventos que culminam com um efeito !iol*gico. ste pode ser classicado em dois tipos:

• -ecanismo de ação especíco: o fármaco interage" de forma especíca" com macromol$culas" como por e%emplo:  #roteínas transportadoras (%: carreadores de colina'+emicolina: esta proteína $ responsável por fazer a captação da colina e do acetato na fenda sináptica" oriundos da que!ra da acetilcolina pela acetilcolinesterase" depois que a acetilcolina realizou o seu efeito de neurotransmissor" sendo recaptada por proteínas transportadoras de mem!rana da !ra pr$'sináptica para uma nova reutilização).  ácidos nucleicos (%: antimicro!ianos !acteriostáticos ou !actericidas com ação de ini!ir o crescimento ou o desenvolvimento das !act$rias" respectivamente" interferindo no /A ou 0/A desses microrganismos)  nzimas (%: ciclo%igenase: participa da cascata do ácido araquid&nico na formação das prostaglandinas)  0eceptores farmacol*gicos acoplados á proteína 1 (2 e 3 receptores4 receptores -uscarínicos): nesse caso" o fármaco reage com proteínas que são responsáveis por desencadear uma atividade em cascata. • -ecanismo de ação inespecíco: o fármaco e%erce ação so!re mol$culas muito pequenas ou at$ mesmo íons. 5uas propriedades são as seguintes:  6aracterizados por interagir com mol$culas simples ou íons (%: antiácidos).  0ealizam alteração da pressão osm*tica (%: sulfato de -g).  0ealizam alteração da tensão supercial (%: dimeticoma: utilizado para diminuir a tensão nas vísceras causada por gazes)  Apresentam um alto grau de lipossolu!ilidade (%: anest$sicos gerais: clorof*rmio e $ter etílico).

2. Rece"ore!: sítios de ligação das subst+ncias transmissoras de sinais fisiológicos =.1 Jocaliação: • 7!@;-B SJ#5-DJ#R • 7!@;-B *D0@DJ#R • 7!@;-B 5!RB0B =.= %rincipais tipos de ligantes: • neurotransmissores: • IormMnios • autacóides =.? Bs receptores podem ser di/ididos em = grupos: a'   Rece"ore! subcelulares ou inracel$lare!: o f,rmaco de/e entrar na célula &precisa ser  lipossol3/el'( os receptores são nucleares e citoplasm,ticos.

0eceptores e%istentes no interior da c$lula" e não na mem!rana e%terna. #ara alcançá'los" o fármaco deve atravessar a !arreira lipídica dessas c$lulas" devendo ser" portanto" lipossol7veis. 6ontrolam" de maneira direta ou indireta" a transcrição gnica. 8s ligantes incluem +orm&nios ester*ides" +orm&nios tiroideanos" vit " Ac. retin*ico. 8s receptores são proteínas intracelulares" com isso" os ligantes devem penetrar nas c$lulas. 8s efeitos são produzidos em consequncia da síntese alterada de proteínas e" portanto" de início lento.

b' Rece"ore! memrana "la!m?ica: receptores acoplados a canais iMnicos &inotrópicos'( receptores acoplados a proteínas S &metabotropicos' e receptores com ati/idade enim,tica.

•

Rece"ore! Inor;"ico! - Canais iônicos não-dependentes de ligante:   o fármaco pode se ligar diretamente a canais i&nicos (%: colinoceptores: nicotínicos e muscarínicos). 9uando estes receptores são estimulados" interferem diretamente so!re o eu%o e inu%o de um determinando íon. 5ão ini!idos por fármacos classicados como !loqueadores e ativados por ativadores.

5ote que quando 4, influ"o de substancias negati/as 4,4iperpolariação &efeito inibitório'H quando de substancias positi/as 4, despolariação &efeito e"citatório'.

• Rece"ore! meaor;"ico! 1-#c4 -? e -@ > A-#c).

Bs receptores metabotrópicos são normalmente encontrados em comple"os de proteínas que ligam funcionalmente o e"terior com o interior da célula e( uma /e ati/ados( afetam o metabolismo celular  atra/és de enimas.

uando um receptor metabotrópico recon4ece e liga um neurotransmissor pro/oca a ati/ação coleti/a de enimas associadas 2 membrana( incluindo moléculas de sinaliação como as proteínas S. # ligação de um transmissor a um local de recon4ecimento do tipo metabotrópico pode ser  comparada 2 ação iniciada por uma c4a/e de ignição do automó/el. 5ão abre a porta a íons( na membrana( tal como faem os receptores ionotrópicos( mas indu a r,pida formação de segundos mensageiros( e desencadeia uma sequência de acontecimentos bioquímicos. A proteína 1 $ uma proteína de mem!rana que consiste em trs su!unidades ( α" β e γ )" em que a su!unidade α possui atividade 1#ase e" quando se encontra em repouso (quando está ligada a 1#)" está ligada as outras su!unidades. 9uando a su!unidade alfa" so! estímulo da interação do receptor com o fármaco (primeiro mensageiro)" se ativa (trocando 1# por 1#)" ela adquire a capacidade de se mo!ilizar na mem!rana plasmática" separando'se das demais unidades" e alcançar a enzimas catalíticas como a fosfolipase'6 (#B6) eCou a adenilato ciclase" alterando a capacidade catalítica dessas enzimas. a) Dia da fosfolipase 6: esta enzima catalisa" a partir dos lipídios de mem!rana" a formação de dois mensageiros intracelulares: o trifosfato inositol (E#<) e o diacilglicerol (A1): ' 8 E#<" funcionando como segundo mensageiro" aumenta a concentração intracelular de cálcio: este aumento intracelular de cálcio desencadeia eventos como: contração" secreção" ativação enzimática e +iperpolarização de mem!rana. ' 8 A1 ativa proteína quinase 6 que controla muitas funç,es celulares" como o aumento da atividade catalítica da fosfolipase'A?" enzima perif$rica da face interna da mem!rana que cliva fosfolipídeios de mem!rana e dá início a cascata do ácido araquid&nico. 8 A1 pode interferir diretamente fosforilando uma proteína quinase. Al$m disso" a #F6 fosforila e ativa canais para a passagem de 6álcio do meio e%terno !) Dia da adenil ciclase: converte A# em A-#c" o qual ativa proteínas quinases (responsáveis por fosforilar e ativar outras proteínas intracelulares).

•

Receptor com ati/idade enim,tica & receptores ligados a quinases':  o fármaco se liga a parte e%terna de um enzima e estimula ação catalítica da mesma. stão envolvidos principalmente em eventos que controlam o crescimento e a diferenciação celulares e atuam indiretamente ao regular a transcrição gnica. 8s receptores de vários +orm&nios (como a insulina) e fatores de crescimento incorporam a tirosina quinase em seu domínio intracelular. 5ão ini!idas por fármacos classicados como ini!idores.

+. 1TIO D/ LIGAÇÃO:  #s drogas produem( em sua maioria( efeitos atra/és de sua J;S#_B a moléculas proteicas: Mol5c$la! "roeica!

CLA11/

/F/ITO

/J/M>LO

/n(ima!

;5;9;-BR!0

;nibição da reação normal

0in/astatina &inibidor IS* @o# redutase'

0D907R#7B )#J0B

%rodução anormal

*etildopa 0ubstrato falso &inibidor IS*@o# redutase'

%R-RBS#

%rodução de droga ati/a

@ortiona &pró 4idrocortiona'

;5;9;-BR!0

9loqueia do transporte

@ocaína &inibidor recaptação 5!'

0D907R#7B )#J0B

#cumulo natural

9JBD!#-BR!0

%ermeabilidade bloqueada

#miodarona canal 5ah'

&bloqueador  

*B-DJ#-BR!0

#umento ou redução da probabilidade de abertura

-iidropiridina canal 5ah'

&modulador 

#bertura
5;@B7;5# &agonista na@4Rs'

 #ti/ação
7I@ & agonista @91'

*odulação iMnicos

-iaepam benodiaepínico'

Mol5c$la! ran!"ora%ora!

Canai! iKnico!

Rece"ore! %e  #SB5;07# memrana o$ n$cleare!

 #57#SB5;07#

4. )ARIÁ)/I1 DA FARMACODINMICA

se

metabólito

composto

de

não

canais

*etildopa &substrato recaptação de 5!'

droga

falso

&ligante

!"pressão gênica

!tinilestradiol &ligante recaptação estrogênio'

9loqueia dos mediadores

-anaol &bloquear recaptação de estrogênio'

• •

•

Aini%a%e: *ede a força de ligação entre droga e receptor e é determinada pelos tipos e n3mero de ligaç$es químicas. Reflete a tendência de um f,rmaco se ligar ao receptor. /ic?cia o$ eeio m?@imo: é a resposta m,"ima produida pelo f,rmaco. -epende de quantos comple"os f,rmacoreceptor são formados e da eficiência com que o receptor ati/adoprodu a ação celular. Bu sea( enquanto a afinidade é a tendência de um f,rmaco se ligar ao receptor( a efic,cia é a tendência de( uma /e ligado( esse f,rmaco modificar a função do receptor desencadeando uma resposta. ;ndependentemente da concentração do f,rmaco( atingese um ponto além do qual não ocorre mais nen4um incremento na resposta. 7emse( aí( respostaou efeito m,"imo. >oEncia o$ !en!iili%a%e: é a medida de quanto f,rmaco é necess,rio para desencadear uma determinada resposta. uanto menor a dose necess,ria para gerar tal resposta( mais potente é o f,rmaco. É calculada pela dose de f,rmaco que desencadeia K>Q da resposta m,"ima &!@ K>Eeffecti/e concentrationK>QF ou -! K>'. !m geral( os f,rmacos de alta potência apresentam alta afinidade pelos receptores( ocupando uma proporção significati/a destes( mesmo em bai"as concentraç$es.

6. INTENSIDADE DO EFEITO epois de esta!elecida a ligação do fármaco e seu receptor" a intensidade do efeito $ dada de maneira proporcional ao comple%o fármaco'receptor atendendo a certas e%igncias. Esto quer dizer que" quanto maior for o n7mero de mol$culas ligadas aos seus receptores (atendendo a propriedades como anidade" efetividade e ecácia)" mais intenso será o efeito gerado por esta interação.

8G5 : A potncia refere'se H quantidade de medicamento (comumente e%pressa em miligramas) necessária para produzir um efeito" como o alívio da dor ou a redução da pressão sanguínea" por e%emplo. %emplicando" se = miligramas da droga G alivia a dor com a mesma ecincia que ;I miligramas da droga A" diz'se" então" que a droga G $ duas vezes mais potente que a droga A. 6ontudo" maior potencia não signica necessariamente que uma droga $ mel+or que a outra. 8s m$dicos levam em consideração muitos fatores ao  ulgar os m$ritos relativos dos medicamentos" como seu perl de efeitos colaterais" to%icidade potencial" duração da ecácia (e" consequentemente" numero de doses necessárias a cada dia) e custo. 8G5: A ecácia refere'se a resposta teraputica má%ima potencial que um medicamento pode produzir. %emplicando" o diur$tico furosemida elimina muito mais sal e água por meio da urina" que o diur$tico clorotiazida. Assim" furosemida tem maior ecincia" ou ecácia teraputica" que a clorotiazida. a mesma forma que no caso da potencia" a ecácia $ apenas um dos fatores considerados pelos m$dicos ao selecionar o medicamento mais apropriado para determinado paciente.

. A1>/CTO1 BUANTITATI)O1 DA INT/RAÇÃO /NTR/ FÁRMACO1 / R/C/>TOR/1 ., Alo "ara a*'o %a! %roga!:  uma droga é uma substancia química que afeta a função fisiológica de modo especifico.  #s drogas em sua maioria( são eficaes( porque se ligam a proteínas al/o particulares( que consistem em enimas( transportadores( canais iMnicos e receptores.  # especificidade é recíproca: classes indi/iduais de drogas ligamse apenas a determinados al/os( e al/os indi/iduais recon4ecem apenas determinadas classes de drogas.  5en4uma droga é totalmente especifica nas suas aç$es. !m muitos casos( o aumento da dose afeta outros al/os diferentes do principal e pro/oca efeitos colaterais. .2 Di!in*'o enre liga*'o %e ?rmaco! e aia*'o %o! rece"ore! Bs receptores podem ser encontrados de duas formas ati/ados ou inati/ados. B agonista aumenta a afinidade e efic,cia para promo/er resposta celular. # efic,cia descre/e a tendência do comple"o f,rmacoreceptor a adotar o estado ati/o &#R6'( em /e do estado de repouso &#R'. Dm f,rmaco com efic,cia ero não apresenta nen4uma tendência a desencadear a ati/ação dos receptores e não le/a a uma resposta tecidual. Dm f,rmaco com efic,cia m,"ima &igual a 1' é um agonista pleno( enquanto os agonistas parciais estão situados no inter/alo > e 1. . CLASSIFICA!O DOS F"#$ACOS %&ANTO AO EFEITO  A atividade intrínseca consiste no conunto de efeitos que foram desencadeados a partir da interação do fármaco com o seu sítio de ação. uas propriedades importantes para a ação de uma droga são a anidade e a pr*pria atividade intrínseca. A anidade $ a atração mutua ou a força da ligação entre uma droga e seu alvo" sea um receptor ou enzima. A atividade intrínseca $ uma medida da capacidade da droga em produzir um efeito farmacol*gico quando ligada ao seu receptor. -edicamentos que ativam receptores (agonistas) possuem as duas propriedades: devem ligar'se efetivamente (ter anidade) aos seus receptores4 e o comple%o droga'receptor deve ser capaz de produzir uma resposta no sistema alvo (ter atividade intrínseca). #or outro lado" drogas que !loqueiam receptores (antagonistas) ligam'se efetivamente (tem anidade com os receptores)" mas tem pouca ou nen+uma atividade intrínseca J sua função consiste em impedir a interação das mol$culas agonistas com seus receptores. '() Agonistas:  possuem grande anidade ao seu receptor e" ao se ligar a este" e%ercem uma consequncia: desencadeia uma cascata de eventos (atividade intrínseca) que promove uma determinada ação. %istem trs tipos diferentes de agonistas: • Agonista pleno *ou total+: desencadeia um efeito má%imo" ocupando o numero má%imo de receptores ativos (e apenas estes) para desencadear o seu efeito. ste tipo de agonista impede tam!$m que os receptores ativos tornem'se inativos. • Agonista parcial: desencadeia um efeito parcial" uma vez que tem anidade tanto por receptores ativos (que realizam efeito !iol*gico) quanto por receptores inativos (que não realizam efeito)" diferentemente dos receptores agonistas plenos" que s* se ligam a receptores ativos. • Agonista in,erso:  tem anidade apenas por receptores inativos" sem desencadear" portanto" um efeito !iol*gico (atividade intrínseca). ste tipo de agonista pode ser confundido com fármacos antagonistas. #or$m" a diferença !ásica entre am!os estão no fato de que um fármaco antagonista $ empregado no o!etivo de !loquear um atividade intrínseca (que geralmente" nos casos da administração desses fármacos" $

uma atividade e%acer!ada)4 á o agonista inverso não realiza o efeito por uma falta de competncia ou anidade deste por seus receptores. K.?Antagonistas: apesar de apresentarem anidade ao seu receptor" estes fármacos não tem a capacidade de desencadear uma resposta intrínseca a partir do seu sitio de ação. 8 seu o!etivo" na realidade" $ ustamente impedir a pr*pria atividade intrínseca. -uitas drogas aderem (se ligam) as c$lulas por meio de receptores e%istentes na superfície celular. A maioria das c$lulas possui muitos receptores de superfície" o que permite que a atividade celular sea inuenciada por su!stancias químicas como os medicamentos ou +orm&nios localizados fora da c$lula. 8 receptor tem uma conguração especíca" permitindo que somente uma droga que se encai%e perfeitamente possa ligar'se a ele J como uma c+ave que se encai%a em uma fec+adura. Lrequentemente a seletividade da droga pode ser e%plicada por quanto seletivamente ela se %a aos receptores. Algumas drogas se %am a apenas um tipo de receptor4 outras são como c+aves'mestras e podem ligar'se a diversos tipos de receptores por todo o corpo. #rovavelmente a natureza não criou os receptores para que" algum dia" os medicamentos pudessem ser capazes de ligar'se a eles. 8s receptores tem nalidades naturais (siol*gicas) mas os medicamentos tiram vantagem dos receptores. %emplicando" morna e drogas analg$sicas ans ligam'se aos mesmos receptores no c$re!ro utilizados pelas endornas (su!stancias químicas naturalmente produzidas que alteram a percepção e as reaç,es sensitivas). Mma classe de drogas c+amadas agonistas ativa ou estimula seus receptores" disparando uma resposta que aumenta ou diminui a função celular. %emplicando" o agonista car!acol liga'se a receptores no trato respirat*rio c+amados receptores colin$rgicos muscarínicos" fazendo com que as c$lulas dos m7sculos lisos se contraiam e causando !roncoconstrição (estreitamento das vias respirat*rias). 8utro agonista" o al!uterol" liga'se a outros receptores no trato respirat*rio" c+amados receptores adrenergicos 3?" fazendo com que as c$lulas dos m7sculos lisos rela%em e causando !ronco dilatação (dilatação das vias respirat*rias). 8utra classe de drogas" c+amadas antagonistas" !loqueia o acesso ou a ligação dos agonistas aos seus receptores. 8s antagonistas são utilizados principalmente no !loqueio ou diminuição das respostas celulares aos agonistas (comumente neurotransmissores) normalmente presentes no corpo. %emplicando" o antagonista de receptores colin$rgicos ipratrHpio !loqueia o efeito !roncoconstritor da acetilcolina" o transmissor natural dos impulsos nervosos colin$rgicos. 8s agonistas e os antagonistas são utilizados como a!ordagens diferentes" mas complementares" no tratamento da asma. 8 agonista dos receptores adrenergicos al!uterol" que rela%a os m7sculos lisos dos !ronquíolos" pode ser utilizado em conunto com o antagonista dos receptores colin$rgicos ipratrHpio" que !loqueia o efeito !roncoconstritor da acetilcolina. Mm grupo muito utilizado de antagonistas $ o dos !eta'!loqueadores" como o propranolol. sses antagonistas !loqueiam ou diminuem a resposta e%citat*ria cardiovascular aos +orm&nios do estresse J adrenalina e noradrenalina4 esses antagonistas são utilizados no tratamento da pressão sanguínea alta" angina e certos ritmos cardíacos anormais.

P. ANTAGONI1MO /NTR/ DROGA1:

B antagonismo entre drogas ocorre por meio de /,rios mecanismos: .1 #ntagonismo químico&interação em solução' .= #ntagonismo farmacocinético&uma droga q afeta a absorção( metabolismo ou e"creção da outra'. .? #ntagonismo competiti/o&ambas as drogas ligamse aos mesmo receptores'( o antagonismo pd ser re/ersí/el ou irre/ersí/el. @ur/as de doseefeito para um agonista na ausência e na presença de um antagonista

competiti/o. 0e( na ausência do antagonista( o agonista tem a cur/a # como sua representação gr,fica e se na presença da concentração " do antagonista a cur/a passa para a posição 9( então 1>" do antagonista deslocarão a cur/a para a posição @ e 1>>" para a posição -( uma /e que( multiplicando também por 1>a concentração do agonista( ele ter, de pro/ocar sempre o mesmo efeito &K>Q da resposta m,"ima' •

 #57#SB5;0*B @B*%!7;7;B 0;*%J!0 &R!!R0W!J': #ntagonista ocupa o mesmo sítio do agonista no receptor. É super,/el baseado na re/ersibilidade da ligação. @ompetição regida pela UJei de #ção das *assasV.

 #ntagonismo competiti/o re/ersí/el •

 #57#SB5;0*B %BR #SB5;07# %#R@;#J BD -D#J;0*B: onde duas drogas que apresentam afinidades semel4antes pelos mesmos receptores( porém com ati/idades intrínsecas diferentes são associadas. uando isso ocorre( elas inicialmente atuam de forma sinérgica( de/ido a grande disponibilidade de receptores. %orém( quando se esgotam os receptores elas passam a atuar de forma antagMnica( ou sea( a que apresenta ati/idade intrínseca mais bai"a &agonista parcial' ocupa receptores e não atuam de forma muito efica atrapal4ando a ação do agonista total &ati/idade intrínseca mais alta'. %ara isso obser/e a figura abai"o:

 #ntagonismo por agonista parcial ou dualismo

.A #ntagonismo não competiti/o&antagonista interrompe a ligação receptorefetor' a'5ão super,/el ou pseudoirre/ersí/el: 7ambém denominado #57#SB5;0*B @B*%!7;7;B ;RR!!R0W!J • #ntagonista ocupa o mesmo sítio do agonista no receptor  • #ntagonista se dissocia lentamente do receptor de modo a ser essencialmente irre/ersí/el na sua ação

b' #lostérico negati/o •#ntagonista ocupa sítio distinto do agonista no receptor &sítio alostérico' •#ntagonista redu afinidade do agonista ariante de antagonista nãocompetiti/o: antagonista diminui efic,cia do agonista

.K #ntagonismo fisiológico&dois agentes produem efeitos fisiológicos opostos'.

 #ntagonismo não competiti/o ou fisiológico.

 DESSENSI.ILI/!O 0I1E#SENSI.ILI/A!O

E

Mm fármaco" normalmente" se liga ao seu receptor" desencadeia uma atividade intrínseca" resultando em um efeito !iol*gico. • Dessensibili2a3ão *Ta4ui5la6ia ou Do7n #egulation+ : acontece quando o fármaco" mesmo interagindo com o receptor" não responde ao sinal e não se modica quimicamente e" consequentemente" não desencadeia a atividade intrínseca" ine%istindo então qualquer efeito !iol*gico. ntão" diz'se que +ouve dessensi!ilização quando o receptor não reage" mesmo interagindo com o fármaco" de maneira aguda. Esso ocorre"

por e%emplo" com alguns corticoides utilizados na dermatologia que" depois de algum tempo de uso" mais e mais aplicaç,es do medicamento são necessários para realizar um efeito cada vez mais reduzido. • 0ipersensibili2a3ão *Supersensibili2a3ão ou &p #egulation+:  ao contrario do tipo de interação e%planada anteriormente" na +ipersensi!ilização +á uma reposta e%acer!ada ou acentuada. Acontece" então" um efeito !em mais intenso e potente do que se era esperado da decorrncia da interação entre o fármaco ligante e seu receptor. • Toler8ncia: termo utilizado para uma adaptação de receptores H interação com o fármaco" sendo este utilizado á de modo cr&nico. 6om isso" o receptor dei%a de responder e não desencadeia mais um efeito !iol*gico. N o que acontece com as O!om!in+asP agonistas 3? de uso dos asmáticos (utilizada para realizar a !roncodilatação)" que tende a reagir com tolerância ao uso cr&nico" e%igindo um auste posol*gico ou at$ mesmo e%igindo a su!stituição da droga para um mel+or tratamento. A teoria que e%plica estes fen&menos encontra fundamento nos mecanismos de controle intracelular de e%teriorização dos receptores: e%istiriam então receptores ancorados na mem!rana plasmática assim como tam!$m e%istiriam receptores na mem!rana de vesículas citoplasmáticas" intracelularmente. 5eria preciso então um sinal diferenciado para que estas vesículas pudessem então e%teriorizar os seus receptores. 6om isso" conclui'se que no caso da dessensi!ilização" +averia um d$cit na produção dessas vesículas intracelulares contendo os receptores" enquanto que na +ipersensi!ilização" +á uma produção e%agerada e contínua desses receptores.

,Q R/C/>TOR/1 D/ R/1/R)A: Bcorrem quando um agonista pode e/ocar a resposta m,"ima em uma concentração que não acarrete a ocupação de todos os receptores disponí/eis. !sses receptores apresentam uma reser/a numérica.

I))-

% a