Farmacologia I.

UNIVERSIDADE GAMA FILHO RIO DE JANEIRO - 2010 CBM 343 - Farmacologia I Monitor - Rômulo Piloni

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Ao mestre de coração brasileiro Anicet Okinga

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Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo Piloni – ÍNDICE

ÍNDICE Módulo 01 Capítulo 01 – Introdução à Farmacologia – Receptor Capítulo 02 – Vias de Administração Capítulo 03 – Farmacodinâmica – Afinidade, Eficácia, Potência, Índice terapêutico

Capítulo 04 – Agonistas – Tipos de agonismos, Receptores de reserva

Capítulo 05 – Antagonistas – Tipos de antagonismos

Capítulo 06 – Farmacocinética Capítulo 07 – Absorção – Biodisponibilidade, Bioequivalência, Metabolismo hepático de primeira passagem

Capítulo 08 – Distribuição Capítulo 09 – Biotransformação – Interação farmacológica

Capítulo 10 – Excreção – Eliminação renal, biliar e fecal

Capítulo 11 – Farmacocinética Clínica – Clearance, Volume de distribuição, distribuição, Meia-vida, Concentração Concentração Plasmática 3

Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo Piloni – ÍNDICE

Módulo 02 Capítulo 12 - Sistema Nervoso Autônomo – Neurotransmissores, Neurotransmissores, Segundo Mensageiros

Capítulo 13 – Agonistas Adrenérgicos – Catecolaminas

Capítulo 14 – Bloqueadores Adrenérgicos – Bloqueadores Bloqueadores Alfa, Bloqueadores Beta

Capítulo 15 – Agonistas Muscarínicos e Colinesterásicos – Receptores Colinérgicos

Capítulo 16 – Anticolinérgicos – Nicotina

Capítulo 17 – Bloqueadores Neuromusculares Capítulo 18 - Anestésicos Gerais Capítulo 19 – Anestésicos Locais Anexo – Formulário – Fórmulas, Tabela de conversão de unidades

Referências Bibliográficas

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Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo Piloni – CAP 01

MÓDULO 1 Capítulo1 INTRODUÇÃO A farmacologia é uma ciência muito mui to jov jovem em e está está profun profunda damen mente te enraizad enraizadaa no empirism empirismo. o. Envolve Envolve o conhec conhecim iment entoo de histó história ria,, origem origem,, pro propr prie ieda dade dess físi física cass e quím químic icas as,, compos composiç ição, ão, efeit efeitos os bioqu bioquími ímicos cos e fisio fisiológ lógico icos, s, mecani mecanismo smoss de ação, ação, absorção absorção,, distribu distribuição ição,, eliminaç eliminação ão e

administrados para se obter um efeito terapêut terapêutico ico benéfico benéfico sobre determi determi-nado processo em um pacientes ou ainda, pelos efeitos tóxicos causados sobr sobree proc proces esso soss regu regula lado dore ress em parasitas que infectam um paciente. É na farmacoterapia que se unem as

biotran biotransform sformaçã ação. o. Pode-se Pode-se defini-l defini-laa como sendo o estudo das substâncias que interagem com os sistemas vivos por por meio meio de proc proces esso soss quím químic icos os,, par parti ticu cula larm rmen ente te,, da sua sua li liga gaçã çãoo a molé mo lécu cula lass regu regula lado dora ras, s, além além da ativa ativação ção ou ini inibi biçã çãoo dos proce processo ssoss orgânicos normais. Estas substâncias podem ser compostos químicos

discipl disciplinas inas experime experimentai ntaiss e clínica clínicass com com méto método doss efic eficaz azes es para para trat trataamento mento,, preven prevençã çãoo e diagn diagnóst óstic icoo de muitas enfermidades. Então, o papel fundamental da farmacologia médica apóia-se -se na aplicação terapêutica que a define como ciência 5

de subs substâ tânc ncia iass util utiliz izad adas as na proprofilaxia, diagnóstico e tratamento das doenças de determinados pacientes. Trat Trataa-se se,, port portan anto to,, de um umaa ciênc ciência ia onde onde os prime primeiro iross regist registros ros

escrit escritos os já reconh reconhec eciam iam os efeit efeitos os benéficos ou tóxicos de determinadas pla plant ntas as e mate materi riai aiss anim animai aiss e que que rapida rapidamen mente te tem tem se transf transform ormado ado a partir dos estudos do genoma de

Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo Piloni – CAP 01 muitas espécies – farmacogenômica – relacionando a composição composição genética de um indivíduo, com sua resposta a fárm fármac acos os espe especí cífi fico cos, s, ou seja seja,, é o estudo estudo de varia variaçõe çõess genét genétic icas as que caus causam am dife difere renç nças as na resp respos osta ta ao fármaco entre indivíduos ou populações. Dois Dois prin princí cípi pios os gera gerais is são são muito importantes: primeiro – todas

as substân substâncias cias podem, podem, sob determideterminadas nadas circu circunst nstânc ância ias, s, ser tóxic tóxicas as – Paracelsus (1493-1541) afirmou: “a dose faz o vene veneno no”; ”; segundo – todos os

supl suplem emen ento toss diet dietét étic icos os e toda todass as terapias lançadas como promotoras de saúde deveriam atender aos mesmos padrõ padrões es de “qual “qualida idade” de”,, eficá eficácia cia e segu segura ranç nça, a, não não have havend ndoo nenh nenhum umaa separação artificial entre a medicina científica e a medicina “alternativa”.

PRINCÍPIOS GERAIS Natureza Um fármaco pode ser definido como qualquer substância que cause muda mu danç nçaa na funç função ão biol biológ ógic icaa por por meio meio de suas suas açõe açõess quím químic icas as.. A moléc mol écula ula do fárma fármaco co inte interag ragee com uma molécula específica no sistema biológico, desempenhando um papel regulador – que é o receptor (conceito introduzido por Langley e Ehrlich). Seria com omoo um umaa im imaagem gem neg negativa da substância a que se liga. Todo efeito pro produ duzi zido do por por um umaa drog drogaa em um sistema biológico pode ser considerado rado como como conse conseqüê qüênci nciaa de int intera era-ções físico-químicas entre moléculas da droga e moléculas do organismo vivo. Ocorre uma interação “drogarece recept ptor or”, ”, próx próxim imoo às conh conhec ecid idas as interações “substrato-enzima”.

D + R ↔ DR (complexo) → efeito *na formação do complexo DR pode haver apenas uma ligeira interação entre molécula da drog drogaa e o rece recept ptor or ou uma uma li liga gaçã çãoo química mais ou menos prolongada;

A combinação da droga com o rece recept ptor or resu result ltaa em mo modi difi fica caçõ ções es molecula moleculares res no receptor receptor que desendesencadeia cadeiam m uma série série de evento eventoss que levam a uma resposta, sendo válido também para substâncias endógenas como hormônios e neurotransmissores. res. É a teor teoria ia dos dos rece recept ptor ores es que que permite explicar, por exemplo, ações de antagonismo específico e agonista. Para Para inter interagi agirr qui quimi micam camen ente te com seus receptores, a molécula do fármaco tem de ter o tamanho, a carga elét elétri rica ca,, a form formaa e a comp compos osiç ição ão quí quími micca apro propri priados. dos. E para para tal fármaco ser útil, deve apresentar as pro propr prie ieda dade dess nece necess ssár ária iass para para ser ser transportado de seu local de administração até seu local de ação. - Natu Nature reza za Físi Física ca – podem ser sólidos a uma temperatura ambiente, ente, lí líqui quidos dos ou gasos gasosos, os, determ determiinando a melhor via de administração; - Tamanho – o limite máximo de peso molecular é determinado pela exi exigên gência cia da mo movi vim menta ntação do fármaco dentro do organismo; 6

- Reatividade e ligações fárinterag ragem em com maco-r maco-rece ecepto ptorr – inte rece recept ptor ores es por por meio meio de forç forças as ou liga li gaçõ ções es quím químic icas as,, pode podend ndoo ser: ser: covalentes, eletrostáticas e hidrofóbi-

cas; o formato do fármaco é complementar àquele do local do receptor. Deve Deve-s -see leva levarr em cont contaa tamb também ém a quir quiral alid idad ade, e, que que form formaa os pare paress enantioméricos, enantioméricos, tão comuns, apresen-

Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo Piloni – CAP 01 tando mais potência que o seu enantiôm enantiômetro etro-imag -imagem, em, o que reflete reflete um ajuste na molécula receptora, já que que pequ pequen enas as vari variaç açõe õess nas nas suas suas molécula moléculass podem podem acarreta acarretarr grandes grandes alterações na intensidade dos efeitos.

Interação Fármaco-Corpo As interações entre fármaco e corpo são divididas em duas classes: farmacodinâmicos farmacodinâmicos – ação da droga no corpo; as propriedades determinam determinam o grupo no qual o fármaco é classificado, apresentando papel crucial na decisão da terapia apropriada para um sintoma ou uma doença em particular; ação do corp corpoo farmacoci farmacocinétic néticos os – ação sobr sobree o fárm fármac aco; o; este estess proc proces esso soss governam a absorção, distribuição e eliminação de fármacos , são ainda, de gran grande de im impo port rtân ânci ciaa prát prátic icaa na escol escolha ha e admin administ istraç ração ão deles deles para para dete determ rmin inad adoo paci pacien ente te,, como como,, por por exempl exemplo, o, um pacie paciente nte com funçã funçãoo renal prejudicada.

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Tabela 01.01 Qualquer substância simples ou composta, de origem variada e utilizada para inúmeros fins, que, administrada a organismos vivos em quantidades tão pequenas, produza alterações somáticas ou funcionais; não cria funções do órgão sobre o qual atua, apenas modifica as funções preexistentes. Droga É a droga que atuando em organismos vivos, provoca efeitos Medicamento benéficos ou úteis; Sítios específicos moleculares ou estruturas localizadas em células, com as quais as moléculas das drogas reagem provocando uma resposta característica da célula; unidades tridimensionais constituídas de aminoácidos integrantes de proteínas; Receptor Tabela 01.02 - Formas Farmacêuticas Para uso interno - Oral Para uso externo Para uso parenteral Sólidos (pós e aglomerados Cutâneo - tópico - pílulas, pastilhas, (pomadas, cremes, Grandes volumes (nutrição comprimidos, cápsulas, unguentos, pastas, drágeas, granulados); loções); parenteral prolongada); Líquidos (soluções: simples, compostas, xaropes, elixires, etc.); Dispersões (emulsões e suspensões);

Pequenos volumes ampolas, injeções (intramuscular, intravenoso); intravenoso); Retal (supositórios); (intramuscular, Vaginal (geléias, Contraste radiológico e comprimidos); intradérmicos;


Capítulo 2 VIAS DE ADMINISTRAÇÃO Alguns termos tiveram grande aceitação, porém têm seu uso restrito atualmente. Tais como: uso interno – sign signif ific icaa inge ingest stão ão de drog drogas as;; uso uso

externo externo – referent referentee à administ administraçã raçãoo por por proce processo ssoss disti distint ntos os do anteri anterior; or; vias indiretas – condicionam a penetração de drogas através de 8

superfícies limitantes (pele, mucosa, serosa); vias diretas – representadas ppel eloo espa espaço ço celu celula larr subc subcut utân âneo eo,, músculo, veia, artéria; vias extras – como no caso de lesões cutâneas e cáries. A absorção do fármaco no TGI depende de: formulação farmacêutica, características físico-químicasliposs lip ossolu olubil bilida idade, de, estabi estabilid lidade ade do pH ácido, não ser degradado por enzima enzimass digest digestiva ivass ou da pare parede de intestinal, área de superfície disponíve nívell para para a abso absorç rção ão,, temp tempoo de esvazi esvaziame amento nto gástri gástrico co,, tempo tempo de contato com a superfície absortiva e metabolismo hepático de primeira passagem. (ver melhor sobre absorção no capítulo 05);

A presente exposição apresentará tará as princi principa pais is vias: vias: A – VIA ORAL ORAL – a abso absorç rção ão de fárm fármac acos os dado dadoss por por via via oral oral é regu regula lada da por por fator fatores es do própri próprioo pacie pacient nte, e, como: como: superfície de absorção e fluxo sanguíneo no local de absorção, além das carac caracte terís rísti ticas cas da droga, droga, como: como: estado físico, solubilidade e concentração no local de absorçã rção; o fármaco que é ácido fraco será melhor absorvido no estômago que no

intestino e vice-versa, devido ao pH dest destes es órgã órgãos os,, poré porém m o fárm fármac acoo semp sempre re será será melh melhor or abso absorv rvid idoo no intestino devido à sua maior superfície de absorção; podem ter a absorção modificada modificada (biodisponibili(biodisponibilidade afetada) por: esvaziamento gástri trico, pelo tempo do trâ trânsito inte intest stin inal al,, pelo pelo pH do meio meio,, pelo pelo tempo de desintegração e diss dissol oluç ução ão,, pela pela inte intera raçã çãoo com com alim alimen ento tos, s, pela pela supe superf rfíc ície ie e pelo pelo flux fluxoo sanguí nguíne neoo mes mesenté entérrico, ico, absorç absorção ão incomp incomplet letaa e inativ inativaç ação ão do TGI, metabolismo de primeira passagem e velocidade de dissolução da preparação farmacêutica; as forma formass farma farmacêu cêutic ticas as orais orais podem podem soluções ões - úteis ser: soluç úteis para adminisadministração em crianças ou outros pacientes impossibilitados de ingerir drágea drágeass ou cápsu cápsula las, s, porém porém podem podem apresentar sabor desagradável; a etapa limitante da velocidade de absorção global de um fármaco em solução é o esvaziamento gástrico; suspensões – úteis em pacientes impossibilitados de ingerir sólidos, além de poderem conter a dose de uma substância em um volume menor, apresentando uma dis ponibilidade imediata para absorção;

Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo Piloni – CAP 02 cápsulas; compr comprimi imidos dos – a solu solubi bilidade dade limita a velo elocidad dade de forn fornec ecim imen ento to do fárm fármac acoo para para a circulação circulação sistêmica; sistêmica; drágeas – pode ter ter reve revest stim imen ento to para para some soment ntee ser ser desintegrada desintegrada no intestino, protegendoprotegendoa do meio ácido do estômago; B – VIA SUBLINGUAL – fármacos que não podem dem ser dest destru ruíídos pel pelos líquidos gastrintestinais, dissolvem-se dissolvem-se rapidamente e evitam o intestino e o fígado, consequentemente o fármaco não sofre efeito de primeira

pas passa sage gem, m, fica ficand ndoo prot proteg egid idoo do metaboli metabolismo smo hepátic hepático; o; C – VIA 9

evitaa a dest destru ruiç ição ão por por RETA RETAL L – evit enzimas digestivas ou pelo baixo pH do estômago; D – VIA parenterall INTRAV INTRAVENO ENOSA SA – via parentera mais comum; utilizada para fármacos de difícil absorção por via oral ou que são são dest destru ruíd ídos os pelo pelo trat tratoo gast gastri rinntestinal, testinal, não sofrendo metabolismo metabolismo de prim rimeira passagem no fígado, per perm mitindo ndo um grau rau máxim ximo de cont contro role le dos dos níve níveis is circ circul ulan ante tes, s, evitando evitando concentr concentraçõe açõess transitó transitórias rias excessivamente elevadas e minimiza sua precipitação súbita, reduzindo a formação de êmbolos, sendo útil em fármacos de estreito índice terapêutico, porém não podem ser removidos por por manobr nobraas com omoo vôm ômiitos ou carv carvão ão ativ ativad ado, o, além além de pode podere rem m intr introd oduz uzir ir bact bactér éria iass por por cont contam amiinação, devendo ser feita lentamente e com com mo moni nito tori riza zaçã çãoo cons consta tant ntee das das respostas do paciente;

FIGURA 02.01 .01 – O gráf gráfic icoo apresenta dois possíveis métodos no caso de uma infusão venosa: Dose de Ataque (DA) e Dose de Manutenção (DM); Dose de ataque – é utilizada

no int intuito uito de ati atingir ngir imediata imediatament mentee nívei níveiss terap terapêu êuti ticos cos do fárma fármaco, co, ou

sej seja, a, alca alcanç nçar ar conc concen entr traç açõe õess do estado de equilíbrio desejadas; Dose de Manutenção – é a administração periódica de uma quantidade suficiente do fármaco para repor a ffra raçção elimina minada da desde esde a dose ant anteri erior, or, de modo odo a mant manteer um estado de equilíbrio dentro da janela terapêutica; a dose de ataque alc alcanç ança a dose ose de man manute utenção ção aproximada-mente após 5 meia-vidas (ver Cap. 11 – Farmacocinética Clínica);

E – VIA INTRA-ARTERIAL - útil em administração de agentes antineoplásicos antineoplásicos em arteríolas de fluxo sang sanguí uíne neoo rela relati tiva vame ment ntee lent lentoo e situada próxima ao tumor, minimi min imiza zando ndo a expos exposiç ição ão corpor corporal al total; F – VIA INTRA-MUSCULAR – o músculo possui elevada vasc vascul ular ariz izaç ação ão e pouc poucaa iner inerva vaçã çãoo tendo, portanto, facilidade na abso absorç rção ão medi medica came ment ntos osaa e send sendoo menos dolorosa para fárma rmacos irri irrita tant ntes es;; util utiliz izad adaa em cond condut utas as emergenci emergenciais ais e contra-in contra-indic dicadas adas em pacientes com mecanismos de coag coagul ulaç ação ão prej prejud udic icad ados os,, doen doença ça vascular periférica oclusiva, edema e choque, além de não serem administrados em locais inflamados; G – VIA

Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo Piloni – CAP 02 SUBCUTÂNEA (HIPODÊRMICA) – após ser injetada por baixo da pele, a droga alcança os pequenos vasos e chega chega a corre corrente nte sangu sanguín ínea ea onde onde é tran transp spor orta tada da;; é mais mais lent lentaa que que a intravenosa e seus riscos são menores; H – VIA TÓPICA - pele – admi-nistrada sob a forma de cremes e pomada pomadass quando quando se necess necessit itaa de liberação lenta e constante, sendo a abso absorç rção ão prop propor orci cion onal al à área área de superfície aplicada e também à sua

lipossolubilidade, no entanto a derme é livremen livremente te permeável permeável;; mucos mucosaa – efeitos locais rápidos; olhos – efeito β-adrenérgicos loca ocal, fárm ármacos cos podem causar efeitos indesejáveis; indesejáveis; I – VIA INTRATECAL – apenas fármacos fármacos com alta alta lip liposso ossolubi lubilida lidade de conseguem transpor a barreira hema hemato toen ence cefá fáli lica ca (SNC (SNC)) ínte íntegr gra, a, faze fazend ndoo com com que que mu muit itas as veze vezess se injete fármacos diretamente no espaço subaracnóideo subaracnóideo vertebral, para se obter 10

efei efeito toss rápi rápido dos; s; J – VIA INTRAP INTRAPERI ERITOTO-NEA NEAL L – entram rapi rapida dame ment ntee na circ circul ulaç ação ão port porta, a, sendo altamente infecciosa; K – VIA PULMONAR – fármacos gasosos e voláteis podem ser inalados e absorvidos pelo epitélio pulmonar e

pelas pelas mucosas mucosas do trato trato respirat respiratório ório,, sendo o acesso à circu-lação rápido (imediato) e não havendo perda pela primeira passagem hepática, hepática, porém há peq peque uena na capa capaci cida dade de de dosa dosage gem m adequada e administração administração trabalhosa;

FIGURA 02.02 - A via via endove endovenos nosaa possu possuii maior conce oncenntraçã raçãoo plasmática por não submeter-se ao metabolismo hepá hepáti tico co de prim primei eira ra passa passage gem, m, permi permiti tindo ndo,, com isto, um grau má xim ximoo de cont contro role le dos dos níveis do fármaco circulante lante,, porém porém aprese apresenta nta um menor tempo de atuaç atuação ão no organi organismo smo,, por estar diretamente na circulação – é útil em fármacos com estreito índice terapêutico, já a via oral, por obrigatoriamente passar pelo TGI, submete-se ao meta metabo boli lism smoo hepá hepáti tico co de prim primei eira ra pass passag agem em,, dimi diminu nuin indo do,, com com isto isto,, sua sua concen concentra tração ção plas plasmát mátic ica, a, contu contudo, do, aument aumentand andoo o tempo tempo de atu atuaçã ação; o; na via via intramuscular, ambos os parâmetros são intermediários;

LEMBRETE – metabolismo de primeira passagem – é a passagem do fármaco pelo pelo fí fígad gadoo atrav através és da circu circulaç lação ão porta, porta, após após ter sido sido absorv absorvido ido pelo pelo trato trato gastr gastrint intest estin inal al e ant antes es de ati atingi ngirr a circul circulaçã açãoo sist sistêmi êmica ca,, sofre sofrendo ndo exte extensa nsa biotransformação e limitando consideravelmente sua biodisponibilidade.


Capítulo 3 FARMACODINÂMICA 11

A farma rmacodi codinâ nâm mica ica é uma ciên ciênci ciaa médi médica ca expe experi rime ment ntal al que que estuda estuda quantit quantitativ ativamen amente te os efeitos efeitos bioquímicos e fisiológicos das drogas e de seus mecanismos de ação, por meio da combinação do receptor com a drog droga, a, caus causan ando do mo modi difi fica caçõ ções es molecula moleculares res no receptor receptor.. Quando a acetilcolina se liga à subunidade α do receptor receptor nicotíni nicotínico, co, por exemplo, exemplo, o canal é aberto, permitindo a pa passag ssagem em de sódi ódio. Já outros rece recepptore ores, que que não não são são canais ais iônicos, desencadeiam desencadeiam uma cascata de even ventos pel pela ação de segund gundos os mensa ensaggeiro eiros, s, conduz nduziidos dos pela elas proteínas G (vários tipos). Essas pro-

teína teínass podem podem agir agir diret diretame ament ntee nos nos can canais ais iônic nicos (re (recepto ptores res para para adrenali adrenalina na e noradrena noradrenalin linaa são aco plados à proteína G) ou hidrolisarem o trif trifos osfa fato to de guan guanos osin inaa (GTP (GTP)) a dif difosfa osfatto de guanos anosiina (GDP (GDP), ), transm transmit itin indo do uma série série de reaçõe reações, s, que que em mu muiitos casos asos envol nvolvve a enzima adenilciclase (pode ser estimu estimulad ladaa ou ini inibi bida da por div divers ersos os receptores através das proteínas G), a qual catalisa a transformação de ATP em AMPc, que, por sua vez, ativa as enzimas quinases, que irão fosforilar dive divers rsas as prot proteí eína nas, s, resu result ltan ando do na abertura dos canais de cálcio e outras enzimas.

Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo Piloni – CAP 03 A farmacodinâmica demonstra, ainda, ainda, o efeito efeito terapêut terapêutico ico esperado esperado da droga e, quando possível, o seu mecanismo de ação, além de fornecer informações adequadas para o tratam tratament entoo das das intox intoxica icaçõe çõess pelas pelas drogas.

Aspectos Quantitativos A maior parte das drogas difere dos produtos químicos inertes ou dos aliment alimentos os por suas suas variáv variáveis eis farmac farmacoodinâmicas. Um medicamento é potente

Tabela 02.01 - Variáveis da Farmacodinâmica Mede a força de ligação entre droga e receptor, além de ser determinada pelos tipos e números de ligações químicas; reflete a tendência de r eceptor; Afinidade um fármaco se ligar ao receptor; Resposta máxima produzida pelo fármaco - depende da quantidade de complexo fármaco-receptor fármaco-receptor que são formados e da eficiência eficiência com que Eficácia (efeito o receptor ativado produz a ação celular, é a tendência deste fármaco máximo) em modificar a função do receptor; Medida de quanto fármaco é necessário para desencadear uma determinada resposta, quanto menor a dose necessária, mais potente é o fármaco - calculada pela dose de fármaco que desencadeia 50% da res posta máxima (EC ₅₀ ou DE₅₀) - em geral, fármacos de alta potência apresentam alta afinidade pelo receptor, ocupando proporção significativa deste; influenciada pela absorção, distribuição, biotransformaPotência ção e eliminação do medicamento; a baixa potência só é uma desvan(sensibili- tagem se a dose eficaz de um medicamento é tão grande que não é 12 possível administrá-la; administrá-la; dade)

quando tem grande atividade biológica por unidade de peso. Quando se dispõem a dose de um fármaco em escala logarítmica, contra um efeito mensurável, se obté obtém m um umaa curv curvaa sigm sigmói óide de – curva onde qualqu qualquer er ponto ponto dose-resp dose-resposta osta – onde

desta curva poderia indicar a potência de um fármaco, contudo, o mais freqüente, é selecionar a dose que proporciona 50% do efeito máximo (EC₅₀ ou DE₅₀).

Os gráfi gráficos cos acima acima mostr mostram am a dife diferen rença ça entre entre pot potên ênci ciaa e efic eficáci áciaa – o medicamento A é muito mais potente que o medicamento B, porém ambos têm o mesmo efeito máximo; A não é somente mais potente, mas também possui maior eficácia, produzindo efeito máximo mais intenso que B; os medicamentos A e B produzem curvas paralelas de doses-respostas. A EC ₅₀ do medicamento B pode ser 10 vezes maior que a curva do medicamento A, em conseqüência, pode-se dizer que o A é 10 vezes mais potente que B; é importante perceber que as potências se comparam apenas em doses que produzem o mesmo efeito e não os efeitos desencadeados por uma mesma dose; potência e eficácia se confundem muito na terminologia terminologia médica – a potência não constitui somente uma janela terapêutica, se A é 10 vezes mais potente que B, mas não possui outra virtude, isto significa que o paciente terá somente que tomar comprimidos menores. Alteraçõe Altera çõess estrut estrutura urais is podem podem modifica modificar, r, não somente somente a potência potência,, mas também originar compostos que inibem bem a ação do medic dicamen mento original (muito comum em enantiômeros). Uma Uma subs substâ tânc ncia ia quím químic icaa semelhante à acetilcolina, por exem plo, pode ser quimicamente atraída ao receptor da mesma forma que a

acetilcolina e, desta forma, levar à contração muscular, a nicotina age desta desta forma forma.. As subs substâ tânc ncia iass que que interagem com um receptor e desencad desencadeiam eiam uma resposta resposta celular celular,, são denomi denominad nadas as agonistas – a acetilcolina e a nicotina são agoni agonista stass dos recept receptore oress da pla placa ca terminal muscular esquelética (re-

Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo Piloni – CAP 03 ceptores nicotínicos). nicotínicos). Por outro lado, há substâncias que, apesar de serem semelh semelhant antes es à acetil acetilcol colina ina,, são em menor grau. Estas substâncias interagem com o receptor, mas não

são capazes de induzir uma alteração necessária para provocar a entrada de sódio na célula, com isso, a contração da fibra não é desencadeada, contudo, por ocupar o sítio ativo do receptor, a 13

substância inibe a interação da acetilcolina com o mesmo – este tipo de fármaco é denominado de antagonista.

FARMACODINÂMICA CLÍNICA Índice Terapêutico É a raz razão entre ntre a dose dose que pro produ duzz toxic xicidade ade e a dose dose que que pro produ duzz a resp respos osta ta clin clinic icam amen ente te desejada, trata-se de uma medida de segurança do fármaco, calculada em

termos da relação entre a média das doses mínimas eficazes e a média das doses máximas toleradas em determinado grupo de indivíduos. A dose letal média de um medicamento não tem tanta importância quanto seu índice terapêutico. Um médico pode não estar muito interessado em saber o número exato de miligramas de um medicame medicamento nto que produzirá produzirá efeitos efeitos tóxi tóxico cos, s, poré porém m tem tem um inte intere ress ssee extraordinário em saber até que ponto pode pode exced exceder er as doses doses terap terapêut êutica icass ante antess que que se apre aprese sent ntem em efei efeito toss adversos, segundo a fórmula:

Índice Terapêutico = Dose máxima não-tóxica (tolerada) Dose eficaz mínima Quando o índice terapêutico é bai baixo xo,, há sobr sobrep epos osiç ição ão de efei efeito toss terapêuticos tóxicos. A Varfa Varfarin rina, a, por exemp exemplo lo,, é um anticoagulante (duplica o tempo de prot protro romb mbin inaa – uma uma medi medida da da coagulação sanguínea) que apresenta baix baixoo índi índice ce tera terapê pêut utic ico; o; aume aumenntando-se a dose de Varfarina, mais pacientes respondem, até mesmo os que que não não resp respon ondi diam am,, come começa çam m a produzir a anticoagulação esperada, o problema é que, em doses elevadas, a Varf Varfar arin inaa prov provoc ocaa muit muitaa anti anti-coagulação e, portanto, hemorragia. A mesma dose de Varfarina que leva pacientes a duplicarem seu tempo de ppro rotr trom ombi bina na,, faz faz com com que que outr outros os

pacientes entrem em hemorragia. A penic penicili ilina, na, por out outro ro lad lado, o, possu possuii elevado índice terapêutico, com isso, po pode-s de-see admi adminnistra strarr dose oses em excesso excesso sem maiores maiores preocup preocupaçõe açõess com com efei efeito toss adve advers rsos os,, até até mesm mesmo, o, doses dez vezes maiores do que a necessária para obtenção da resposta esperada. Existe uma margem de seguranç segurançaa terapêut terapêutica ica que se baseia baseia no intervalo de concentração de um fármaco, dentro do qual existe uma alta alta prob probab abil ilid idad adee de cons conseg egui uirr a eficácia eficácia terapêut terapêutica ica com toxi toxicid cidade ade mínima mín ima,, na maiori maioriaa dos pacie pacient ntes, es, podendo ser ampla ou estreita.

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Capítulo 4 AGONISTA

Agonistas são substâncias que interagem com um receptor e, com isto isto,, dese desenc ncad adei eiam am um umaa resp respos osta ta celular. Podem diferir em suas afinidades pelo receptor, de maneira que são necessárias doses diferentes para se prod produz uzir ir a mesm mesmaa resp respos osta ta.. É necessário que possua a capacidade de exercer sua ação depois de fixado, ou seja, para produzir um efeito, a drog drogaa prec precis isaa ter ter afin afinid idad adee pelo pelo rece recept ptor or para para have haverr comb combin inaç ação ão e produzir sua atividade. atividade. Com base na resposta farmacológi lógica ca máxi máxima ma (efi (eficá cáci cia) a),, quan quando do todos todos os receptor receptores es estão estão ocupados ocupados,, os agonistas podem ser divididos em:

A – Agon Agonis ista ta inte integr gral al – agonista clássico que quando em concentração suficiente, provoca resposta máxima desencad desencadeada eada pelo receptor, receptor, por ter grande afinidade pelo receptor; B- Agonista parcial – mesmo com uma ocupaç ocupação ão tota totall dos dos recep receptor tores, es, pro produ duzz um umaa resp respos osta ta meno menorr que que o agonista integral;

FIGURA 04.01 – Agonista integral, com ação máxima; ação conj conjun un-t -taa de dois dois agon agonis ista tas, s, com com dimi diminu nuiç ição ão na resp respos osta ta máxi máxima ma;; ação do agonis-ta parcial, que por compet competir ir com agoni agonista stass integ integrai rais, s, desce a curva para a direita e produz uma resposta menor (mesmo ocupando todos os receptores); receptores);

C – Agon Agonis ista ta inve invers rsoo – mutações podem podem ocorrer ocorrer espontan espontaneam eamente ente ou em processos patológicos e resultarem na ativação de receptores, mesmo sem ligantes (ex: receptores dopamina); dopamina); um agonista inverso pode ser considerado como droga de eficácia cia nega negati tiva va,, dife difere renc ncia iand ndo-s o-see do agonista que possui eficácia positiva e do antagonista com eficácia nula. LEMBRETE – mesmo que alguns agonista agonistass dêem resposta respostass máximas máximas iguais, eles podem possuir eficácias dife difere rent ntes es,, ocup ocupan ando do prop propor orçõ ções es dife-rentes de receptores e pro provo voca cand ndoo resp respos osta tass de mesm mesmaa intensidade - o efeito não é diretamente proporcional ao número de receptores ocupados, pois, se tiver uma uma efic eficác ácia ia muit muitoo gran grande de,, pode pode produzir um efeito máximo ocupando apen apenas as part partee dos dos rece recept ptor ores es – RECEPTORES DE RESERVA.

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Capítulo 5 ANTAGONISTA Antagonismo ocorre quando o efei efeito to conj conjun unto to de duas duas drog drogas as é menor que a soma dos efeitos isolados de cada uma delas, ou seja, ocor ocorre re quan quando do dua duas subs substâ tânc ncia iass pod podem em inte intera ragi girr com com um mesm mesmoo rece recept ptor or,, mas mas some soment ntee um umaa dela delass inte intera rage ge com com ele. ele. Cont Contud udo, o, esta esta substância não é capaz de induzir uma alte alteraç ração ão neces necessár sária ia para para provoc provocar ar uma mudança em determinada célula, sendo assim, por ocupar o sítio ativo do rece recept ptor or,, um umaa das das subs substâ tânc ncia iass inib inibee a inte intera raçã çãoo da outr outraa com com o mesm mesmoo rece recept ptor or,, dimi diminu nuin indo do ou anulando suas ações. Os antagonismos antagonismos medicamentosos medicamentosos podem ser de diversos tipos: antagonismo nismo farmacol farmacológic ógico, o, antagon antagonismo ismo fisiológ fisiológico ico e antagoni antagonismo smo químico, químico, toda todavi via, a, o mais mais comu comum m entr entree os fárm fármac acos os enco encont ntra rado doss na prát prátic icaa clínica, é o competitivo; estes antagonistas se ligam aos receptores, mas ao cont ontrári rárioo dos agon gonista stas, não não os ativam, ou seja, apresentam eficácia peq peque uena na ou nula nula exer exerce cend ndoo seus seus efeit efeitos os ao imp impedi edirem rem a li liga gação ção do agonista ao receptor.

A - Antagonismo Farmacológico – dois medicamentos podem se estabelecer em um mesmo receptor, impedindo o acesso do fármaco mais potente e podem ser: A.1 - Antagonismo competitivo reversível – se a ligação é “frouxa”, denomina-se “competitivo reversível” e o antagonismo aumenta à medida que a concen concentra traçã çãoo do antag antagoni onista sta

aumenta, contudo, a ação deste antagoni gonist staa pode pode ser ser supe supera rada da aume aumenntando-se a concentração do agonista par paraa os rece recept ptor ores es;; ex: ex: atropi atropina na agonista reversível da acetilcolina;

FIGUR FIGURA A 05.0 05.011 A - agoni gonist staa isolado; B – agonista em presença de 16

antagonista reversível; C – agonista em pres presen ença ça de mais mais anta antago goni nist staa irreversível; irreversível; se tiverem várias curvas, a prim primei eira ra sem sem anta antago goni nist staa e as outras com concentrações crescentes

de anta antago goni nist sta, a, para parale lela lass e cujo cujo efeito máximo se iguala, tem-se um antago ant agoni nismo smo revers reversíve ível,l, ou seja, seja, o antagonista desvia a curva para a direita, mas o efeito máximo continua

Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo Piloni – CAP 05 a ser possível, sendo necessária uma concentração concentração maior de agonista para alcançá-la;

A.2 - Anta Antago goni nism smoo compe ompeti titi tivvo irreversível irreversível – se a ligação é covalente (firme), a combinação do antagonista é denomina denominado do “competi “competitiv tivoo irreverirreversível”.

receptor, mas bloqueia o sinal que o agonista desencadeia.

FIGURA 05.03 – A curva não é desviada para a direita com este tipo de antagonista e a concentração concentração para se atingir metade da resposta máxima (potência) mantém-se a mesma.

Antagonistas Afetam somente a Reversíveis potência; Afetam potência e Competitivos Irreversíveis eficácia; Afetam somente a eficácia; Não - competitivos

Nas curvas, mesmo FIGURA 05.02 – Nas aument mentaando ndo a conce ncentr ntração ação de anta antago goni nist sta, a, na qual qual não não exis existe te quan quanti tida dade de de agon agonis ista ta capa capazz de desencadear qualquer resposta.

A.3 - Antagonismo não-competitivo ocorre re quan quando do o anta antago goni nist staa – ocor bloqueia, em algum ponto, a cadeia de eventos da resposta desencadeada pelo agonista, dessa forma, o anta ntagoni onista sta não comp mpet etee com o agon agonis ista ta pelo pelo síti sítioo de li liga gaçã çãoo no

Nem Nem todo todoss os anta antago goni nism smos os envol envolvem vem inter interaç ações ões de droga drogass ou ligantes ligantes endógeno endógenoss a receptor receptores es ou, ainda, a um único tipo de receptor, os que assim agem são os antagonistas químicos e fisiológicos.

B - Antagonismo químico – envolve uma interação química direta entre o antagonista e o agonista de forma a tornar o agonista farmacologicamente inat inativ ivo, o, tem-s tem-see como como exem exempl plo, o, o emprego de agentes quelantes que se liga li gam m a meta metais is pesa pesado doss e, assim ssim,, reduzem sua toxicidade – dimercaprol se liga ao mercúrio e o comp compos osto to inat inativ ivoo é excr excret etad adoo na urina. C – Antagonismo fisiológico (funcional) – é utilizado para indicar 17

a interaç ração entre ntre doi dois fárma rmacos agonistas que atuam de forma rma independente, mas que geram efeitos opos oposto tos, s, send sendoo que que cada cada um dele deless tende a cancelar ou reduzir o efeito do outro. Ex.: acetilcolina e adrenalina apresentam efeitos opostos em várias funções corporais;


Capítulo 6 FARMACOCINÉTICA A farmacocinética descreve as relações entre: administração de um fármaco, tempo de distribuição, concentr centraçã açãoo obt obtid idaa nas difere diferent ntes es regiões do corpo e posterior eliminação. Os princípios básicos da farmacodinâmica são: absorção, distribuição, metabolismo e excreção. Eles envolvem a passagem do fárma rmaco atrav ravés de membr embraanas nas celulares. Os mecanismos envolvidos na passagem do fármaco e as carac caracte terís rístic ticas as físic físico-q o-quím uímic icas as das

moléculas molécu las e membra membranas nas irão irão influ influ-enciar todos estes processos, sendo a membrana plasmática, a representante representante da barreira mais comum entre todos os tipos de difusão e transporte de fármac fármacos. os. As carac caracte terís rísti ticas cas de um medicamento tais como: peso molecular, tamanho, grau de ionização e solubilidade relativa de formas ionizadas zadas e não-io não-ioni nizad zadas as em li lipí pídeo deos, s, são são de gra grande nde import portâância cia para para influe influenci nciar ar a passa passagem gem do fárma fármaco co por estas barreiras.

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FIGURA 06.01 – Representação esquemática das relações entre absorção, distribuição, biotransformação, eliminação de um fármaco e suas concentrações no local de ação;


Capítulo 7 ABSORÇÃO A absorção é a disponibilidade de um fármaco desde seu sítio (local de admi admini nist stra raçã ção) o) até até a corr corren ente te sanguínea, sanguínea, portanto, é importante para todas as vias de administração (com exce exceçã çãoo da veno venosa sa e da arte arteri rial al). ). O fármaco necessita penetrar no plasma para alcançar o seu local de ação. A velocidade e a eficiência da absorção dependem da via de administração, da solubilidade e de outras propriedades físic sicas do medi mediccame amento nto; na via endovenosa, por exemplo, a absorção “já ocorreu”, ou seja, a dose total do fárma fármaco co alcanç alcançaa a circul circulaçã açãoo sistê sistê-mica. Já por outras vias, pode ocorrer absor bsorçção apena enas parc parciial, o que que diminui sua biodisponibilidade (fraç (fração ão do fárm fármac acoo qu quee atin atinge ge a Port rtan anto to,, as drog drogas as circulação). Po entram na circulação geral de duas maneiras: diretamente, sem enfrentar barreira barreiras, s, por inj injeção eção intravas intravascula cular, r, ou indiretamente, quando introduzidas em compartimentos do organismo onde onde nece necess ssar aria iame ment ntee não não agem agem,, como como,, por por exem exempl plo, o, nos nos caso casoss de

administração pelo tubo digestivo ou de inj injeç eção ão não int intrav ravasc ascul ular, ar, entre entre outros. Na eventualidade de administração indireta, antes de atingirem a circ circul ulaç ação ão,, as drog drogas as nece necess ssit itam am atravessar barreiras, que são repres represen enta tadas das por membra membranas nas bio bio-lógicas, desde o seu sítio de aplicação até o plasma. Em geral, quanto menos polar for uma substância, mais lipossolúvel ela será. O caso extremo de polaridade é representado pelos íons, os quais, quais, não possui possuindo ndo li lipos possol soluu bili bilidad dade, e, não passam passam pela pela barrei barreira ra lipídica, que é o mosaico fluido das membranas plasmáticas celulares. Por isto, é importante a influência do pH na absor sorção de ácid ácidoos e bas bases fracos. Assim, as drogas compostas por íons funcionam como eletrólitos fracos, ou seja, contêm grupos ácidos ou básicos que podem ionizar em pH fisiológico. Ficam ret retidos em membra membrana nass por apres apresen enta tarem rem baixa baixa li lipos possol solubi ubili lidad dadee e serem serem em geral geral 19

muito grandes para atravessarem os poros. A absorção depende, então, do grau de ionização da droga e esta, por sua vez, depende do pH do meio e da constante de ionização da substância (pKa).

- Um ácido será melhor absorvido em meio de pH ácido, porque estará menos ionizado, o contrário se aplica a uma base, a qual, quanto menor o pH, mais ionizada estará e será menos absorvida.

Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo Piloni – CAP 07 Como exemplo prático tem-se: Porque a lidocaína, uma base fraca (pKa = 8,9) não provoca uma boa anestesia em regiões inflamadas (pH ácido)?

Observ Observand andoo a tabel tabelaa e a fórmu fórmula, la, tem-se: Ácido Fraco Base Fraca pH < pKa Neutro pH < pKa Ionizado pH > pKa Ionizado pH > pKa Neutro

Log [HA] / [A⁻] = pKa - pH Como a lidocaína é uma base fraca, com pKa (8,9) e o meio é uma região inflama amada de pH áci ácido, ambo mbos fo forne rnecidos pelo elo enunc nunciiado, do, ao analisá-los, observa-se que o pH(meio) > pKa(lidocaína) , , a partir A reabsorção de um fármaco ou met metabóli ólito ativo a part partiir do inte intest stin ino, o, após após ser ser excr excret etad adoo pelo pelo fígado, podem ocorrem sem alteração nenh nenhum umaa ou o fíga fígado do pode pode gera gerar r metab metabóli ólito toss ativo ativoss que são, são, entã então, o, excre xcrettado ados na bil bile e como ela é reab reabso sorv rvid idaa dura durant ntee a dige digest stão ão,, o fárm fármac acoo ou o meta metabó bóli lito to ativ ativoo é reabsorvi reabsorvido do também, também, resultan resultando do em um aumento em sua duração de ação.

Fatores que alteram: absorção

daí, consulta-se a tabela e afirma-se que a lidocaína, neste meio, possui maior fração ionizada, já que quanto menor o pH, mais fração ionizada estará presente no meio, consequentemente, será menos absorvida, pois somente a fração neutra do fármaco (lidocaína em questão) sofre difusão passiva simples, sendo então absorvido, é por isto, que o grau de ioniza ion izaçã çãoo de um fármac fármacoo depend dependee não somente do pKa deste fármaco, mas também o pH do meio; Qualquer que seja o modo de absorção de uma droga, é necessário que que ela ela se diss dissol olva va,, pelo pelo meno menoss parcialm parcialmente ente,, pois substân substância ciass tot totalalmente insolúveis, não são absorvidas e dive divers rsos os fato fatore ress infl influe uenc ncia iam m a absorção, tais como: - Polaridade do fármaco e pH do meio – a maior parte dos fármacos são bases ou ácidos fracos presentes em solução na forma ionizada e nãoioni ioniza zada da.. A form formaa não não ioni ioniza zada da é lipo li poss ssol olúv úvel el e pode pode atra atrave vess ssar ar a membrana, o que não acontece com a forma ionizada. A distribuição de um eletrólito eletrólito fraco através da membrana e por seu pKa (quanto mais baixo for o 20

pKa, mais forte é o ácido e quanto mais alto, mais forte é a base). Assim, um fármaco ácido irá, em equilíbrio, se acumular no lado mais básico da membrana, o oposto servindo também para as bases – fenômeno denominado “aprisionamento iônico”; - Solubilidade – para que um fárma fármaco co seja seja absorv absorvid idoo com faci facili li-dade dade,, ele ele deve deve ser ser li lipo poss ssol olúv úvel el,,

cont contud udo, o, com com algu alguma ma hidr hidros osso solu lu- bili bilidad dade, e, para para que assim, assim, possa possa ser dissolvido em soluções aquosas; - Estab stabil ilid idad adee qu quím ímic icaa – alguns fármacos são instáveis no pH gástrico ou são destruídos por enzimas digestivas; - Tipo Tiposs de for formu mula laçção de medicamentos – o tamanho das partí-

Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo Piloni – CAP 07 culas em que a droga é administrada, além da forma farmacêutica, inflem na facilidade da dissolução, portanto, na velocidade de absorção; - Concentração – os fármacos administrados em soluções altamente concen concentra tradas das são são absor absorvi vidos dos mais mais rapi rapiddame amente nte do que que aquel ueles em soluções de baixa concentração; - Circulação no loc local da administração – o aumento do fluxo sanguíne sanguíneoo potencia potencializ lizaa a velocida velocidade de de absorção, em processos passivos, não há interferência ativa das membranas e nem gasto de energia (exemplo (exemplo:: difusão difusão lip lipídic ídica, a, difusão difusão aquosa), já nos processos ativos, há interferência das membranas e gasto de energia (exemplo: transporte ativo e transporte vesicular – pinocitose e fagocitose);

BIODISPONIBILIDADE É a fração do fármaco administrado administrado que alcança a circulação sistêmica quimicamente inalterada, ou seja, é a fração de fármaco que atinge o seu local de ação ou fluido biológico, a partir do qual o fármaco tem tem aces acesso so ao seu seu loca locall de ação ação,, sendo assim, se 100 mg de um certo

fármaco fármaco são administ administrados rados por via oral e 70 mg chegam inalterados ao sangue, sua biodisponibilidade é de 70%. Na administração via intravenosa, nosa, 100% 100% do fármac fármacoo admini adminisstrado atinge o plasma. Analisandose as conc concen entr traç açõe õess plas plasmá máti tica cass contra o tempo, em um gráfico, podese calcular a área sob a curva (ASC), que reflete a extensão da absorção do fármaco. O percentual de biodisponibilidade depende da taxa de absorção do fármaco e quanto do mesmo é met metaboli bolizzado ante ntes de cheg hegar à circ circul ulaç ação ão sist sistêm êmic ica, a, leva levand ndoo em consi consider deraçã açãoo fator fatores es de absorç absorção ão e metabo metaboliz lizaçã ação. o. Várias Várias enzim enzimas as podem dem inat inativ ivar ar o fárm fármac acoo aind aindaa na parede intestinal e também no fígado, estes fatores que limitam a absorção, também irão limitar a biodisponibilidade.

METABOLIS METABOLISMO MO HEPÁTIHEPÁTICO DE PRIMEIRA PASSAGEM – é a passagem do fármaco pelo fígado através da circulação porta, após ter sido absorvido pelo trato gast gastri rint ntes esti tina nall e ante antess de atin atingi girr a circulação sistêmica, sofrendo extensa biotran biotransform sformaçã açãoo e lim limitan itando do consiconsi21

deravelmente sua biodisponibilidade, contudo, há casos em que a capacidade metabólica do fígado pode sofrer sofrer alteraç alterações, ões, gerando gerando variaçõe variaçõess na biod biodis ispo poni nibi bili lida dade de:: quan quando do há redução no fluxo sanguíneo hepático, como por exemplo na cirrose hepática ou no uso de β-bloqueadores, aument aumentan ando, do, com isto, isto, a biodi biodispo spo-nibilidade; quando há diminuição na ativ ativid idad adee meta metabó bóli lica ca das das enzi enzima mass

hepá hepáti tica cas, s, como como na insu insufi fici ciên ênci ciaa hepática ou com o uso de fármacos inibi ini bidor dores es das enzim enzimas as do metab metaboolismo hepático, havendo também um aume aument ntoo da biod biodis ispo poni nibi bili lida dade de;; quando há fármacos, como os barbitúrios, que aumentam a atividade de enzi enzimas mas metab metabóli ólica cass do fígado fígado,, diminuin dimi nuindo, do, assim, assim, a biodispo biodisponibi nibililidade.

Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo Piloni – CAP 07 BIOEQUIVALÊNCIA O conceito de biodisponibilidade é conveniente para se fazer gene genera rali liza zaçõ ções es,, poré porém m quan quando do se tent tentaa util utiliz izá-l á-loo com com um umaa prec precis isão ão numérica, há grandes falhas. A razão disso é que se trata de um conceito que não depende somente do fármaco, mas será afetado também por vari ariações ões no pH esto stomac macal, al, nas nas atividades da parede intestinal e do fígad gado, ou sej seja, varia ria muit uito de indivíduo indivíduo para indivíduo. indivíduo. Além disso, é um conceito falho por não levar em cont contaa a velo veloci cida dade de de abso absorç rção ão,, por porttanto nto, a não ser ser que que a met meta bolização e a excreção de determinada nada drog drogaa aume aument ntee na prop propor orçã çãoo

necessária, se essa droga for absorvida absorvida rapidame rapidamente, nte, ela atingirá atingirá uma concen concentra traçã çãoo plasm plasmát átic icaa mais mais elevada, causando um efeito maior do que se fosse fosse absorv absorvid idaa lenta lentamen mente te.. Por estas razões, quando se quer, por exemplo, licenciar produtos genéricos a produtos já comercializados, comercializados, utilizautilizase a bioequivalência. Para que sejam bioequivalentes, devem apresentar as segui seguinte ntess carac caracte terís rísti ticas cas:: mesma mesmass área áreass sob sob a curv curvaa (con (conce cent ntra raçã çãoo x temp tempo) o) após após a admi admini nist stra raçã çãoo de formulações diferentes, concentração plasm plasmáti ática ca máxima máxima equiv equivale alent ntes es e tempo para atingir essas concentrações. - Bioinequiv Bioinequivalênc alência ia – quando dois dois fárm fármac acos os não não são são bioe bioequ quiv ivaalentes;

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Capítulo 8 DISTRIBUIÇÃO É o proc rocesso sso pel pelo qual qual um fármaco abandona, reversivelmente, a corrente circulatória, passando para o interstício interstício e/ou interior das células, ou seja, é um processo de distribuição através através do sangue/l sangue/linfa infa,, não necesnecessariamente de maneira uniforme para todos os tecidos, são dependentes: do fluxo fluxo sanguín sanguíneo, eo, da permeabi permeabilida lidade de capilar, capilar, das caracte característi rísticas cas química químicass (pol (polar arid idad adee e hidr hidrof ofob obic icid idad ade) e) do composto e do grau de ligação do fárm fármac acoo a prot proteí eína nass plas plasmá máti tica cass e teciduais. A – Flux Fluxoo sang sanguí uíne neoo – vari variaa de órgão a órgão; B - Permeabilidade capilar – depe depend ndee da estr estrut utur uraa capi capila lar, r, por por

exemplo, fárma fármacos cos li lipos possol solúve úveis is penetram facilmente no SNC mesmo na ausê usência cia de fendas das ent entre as células endoteliais adjacentes; C – Ligação de fármacos a proteínas – muitos fármacos encontramse no plasma, em concentrações tera pêuticas, ligados a proteínas, sendo a

fração não-ligada a forma fármacologicamente ativa ; quando ocorre a li liga gaçã ção, o, esta esta é rela relati tiva vame ment ntee nãonãoseletiv seletivaa quanto quanto à estrutu estrutura ra quí química mica,, ocor ocorre rend ndoo em síti sítios os da mo molé lécu cula la protéica e à medida que a concentraç tração ão do fárm fármac acoo li livr vree deca decaii por por eliminação metabólica ou excreção, o fármaco ligado se dissocia da proteí23

na, na, mant manten endo do a conc concen entr traç ação ão do medic medicame amento nto li livre vre,, como como se fosse fosse uma fração total constante no plasma deste fármaco.

altas que aquelas dos fluidos extracelulares e sangue, formando potenciais ciais reservató reservatórios rios medicame medicamentoso ntosos. s. Este mecanismo cria um reservatório

Fárm Fá rmac acoo Liga Liga-s -see a: Ácido albumina Básico α-1-glicoproteína que prolonga a ação do fármaco. Alguns fármacos se acumulam nos nos teci tecidos dos em conce concentr ntraç ações ões mais mais


Capítulo 9 BIOTRANFORMAÇÃO Algun Algunss fárma fármacos cos,, para para serem serem excretad excretados, os, necessit necessitam am sofrer sofrer transtransformações químicas, já que estes, em sua forma ativa, tendem a ser lipofí ofílicos e a perm permaanecer cer não nãoioniz ionizado ados, s, dific dificul ulta tando ndo a excreç excreção ão pela urina. Em alguns casos, os fármacos macos só se tornam tornam farmacol farmacológic ógicaament mentee ativ ativos os,, após após tere terem m sofr sofrid idoo metabolização. Somente os medicament mentos os hidr hidros osso solú lúve veis is são são fáci fácillmente excretados pelos rins. Muitos medicamentos que são lipossolúveis, ácidos ou bases orgânicas fracas não são são faci facilm lmen ente te elim elimin inad ados os pelo pelo

organismo, como, por exemplo, após a filtração pelo glomérulo renal, são rapidamente reabsorvidos por difusão, através das células tubulares renais A biotransformação dos fármacos constitui processos complexos de intera int eraçã çãoo entre entre fárma fármacoco-org organi anismo smo em algum ponto entre a absorção e a eliminação renal, sendo o fígado, o princip principal al órgão órgão envolvi envolvido do no metameta bolismo, mas ocorrendo também no plasma e em outros ros tecidos. O meta metabo boli lism smoo de um umaa drog drogaa que que é rapidamente depurada pelo fígado, é susc suscep eptí tíve vell a alte altera raçõ ções es do flux fluxoo 24

san sanguí guíneo neo hepá epático, co, com omo, o, por exemplo, a inibição do metabolismo hepáti hepático co da li lidoc docaín aínaa pelo pelo propa propa-nolol, além de poder sofrer inibição competitiva competitiva com outras drogas. O metabolismo envolve básicament mentee dois dois ti tipo poss de reaç reaçõe õess biobioquímicas conhecidas conhecidas como reações de fase I e fase II, que ocorrem principal-

Reações Fase I

Conceito São reações preparatórias para as sínteses de fase II: oxidação, reduçã reduçãoo ou hid hidról rólise ise conver conver-tem tem o fárm fármac acoo orig origin inal al num num meta metabó bóli lito to mais mais pola polarr e os pro produ duto toss dest destas as reaç reaçõe õess são são quimic qui micame ament ntee mais mais reati reativos vos;; frequentemente são catalisadas pelo sistema citocromo P450, mas também há enzimas mito mi toco cond ndri riai aiss ou no cito citoso soll respon responsáv sávei eiss pela pela meta metabol boliização de um pequeno grupo de Fase II compostos; ex: MAO (monoamin amina a oxid oxidas ase) e) metaboliza

aminas aminas simpatic simpaticomimé omimétic ticas as e tirosina hidroxilase que hidro xila a tirosina em DOPA; Envolve Envolve a conjugaç conjugação, ão, resulresultando em compostos inativos; se um metabólito oriundo da fase I estiver estiver suficie suficientem ntemente ente polar será eliminado pelos rins, caso contrário, sofrerá reações de conju conjugaç gação ão subseq subsequen uentes tes,, até até torn tornar ar-s -see mais mais pola polar; r; a glicuronidação é a reação mais comum;

Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo Piloni – CAP 09 mente por meio de enzimas loca locali liza zada dass no retí retícu culo lo endo endopl plas as-máti mático co agra agranu nula larr hepá hepáti tico co,, esta estass enzi enzima mass faze fazem m part partee do sistema citocromo P450 e promovem reações de oxidação com liberação de radicais li livre vres, s, ambas ambas as fases fases dim diminu inuem em a lipossolubilidade lipossolubilidade dos medicamentos medicamentos e aument aumentam, am, com isso, isso, a elim elimina inaçã çãoo renal, caso contrário, poderiam ficar indefinidamente no organismo.

Interação Farmacológica Alguns fármacos agem em enzimas zimas metaból metabólicas icas aumentan aumentando do suas atividades ou o número de moléculas

de enzi enzima mas, s, send sendoo este ste proc proces esso so denomidado – indução metabólica de

enzimas – ex: etanol; alguns fármacos são capazes de induzir aumento nos nos níveis eis de citocrom cromoo P450 450, aumentando, com isso, a velocidade de metabolização do fármaco indutor.

Fatores que afetam metabolismo Os fatores que afetam o metaboli metabolismo smo são: fatores fatores genétic genéticos, os, idade idade (efeitos (efeitos tóxi tóxicos) cos),, diferenç diferenças as individu indi viduais, ais, fatores fatores ambienta ambientais is (ex: 25

fumo), fumo), propri propried edade adess quí químic micas as dos dos fárm fármac acos os,, vias vias de admi admini nist stra raçã ção, o, dosagem, sexo, doenças (ex: hepatite

crônic crônica, a, cirro cirrose se e cânce câncerr hepát hepático ico), ), além além de inte interaç rações ões entre entre fármac fármacos os durante o metabolismo.


Capítulo 10 EXCREÇÃO O organismo tende a eliminar drogas que nele sejam introduzidas e o faz através de diversas vias, a via excretória mais importante é a renal, por por meio meio da urin urina, a, mas mas exis existe tem m

outras, tais como: a bile, o intestino, os pulmões, o leite, dentre outras. Os fárm fármac acos os pode podem m ser ser elim elimin inad ados os inal nalterad rados ou conver nverttidos em metabólitos, a grande maioria, porém 26

sofre sofre bio biotra transf nsform ormaç ação ão parci parcial al ou total, sendo, portanto, de uma maneira gera geral, l, quan quanto to mais mais pola polarr for for um umaa subs substâ tânc ncia ia,, mais mais faci facilm lmen ente te será será excret excretada ada,, poi poiss grande grande li lipos possol solubi ubi-lidade ade prop propor orcciona ona o ense nsejo de reabsorçã rção pelas mucosas dos sistemas excretores. A eliminação de drogas, em função do tempo, pode ser feita de modo rápido ou lento.

Eliminação Renal A eliminação de medicamentos e metabólitos pela urina envolve os seguintes processos: filtração glomerular, secreção tubular ativa, reabsorção ção tubul tubular ar passi passiva va e difusã difusãoo pelo pelo filtrado; A – Filtr iltraação ção glo glomer merular ular – os fárm fármac acos os li livr vres es pene penetr tram am nos nos rins rins pel pelas as arté artéri rias as rena renais is,, as quai quaiss se dividem para formar o plexo glomerular, atravessam a rede capilar para o espaço de Bowman como parte do filtrado glomerular. A quantidade de medi medica came ment ntoo que que entr entraa na luz luz tubular por filtração é dependente da

ligação fracionada deste medicamento medicamento com as proteínas plasmáticas. Quando um fármaco se liga a albumina plasmática, sua concentração no filtrado é menor que a concentração plasmática, pois a albumina não atravessa livremente a barreira. B – Secreção e reabsorção tub tubular ularees – os fármacos são tran ransferidos para a luz tubular media mediante nte dois dois siste sistemas mas transp transport ortaadores independentes e relativamente não-se não-sele leti tivos vos.. Um dele deless transp transport ortaa ácidos ácidos e, o out outro, ro, bases bases orgâni orgânicas cas.. Esse Essess siste stemas mas pode podem m red reduzi uzir a concentração concentração plasmática do fármaco a quase zero, transportando-o contra um gradiente químico. Como, pelo menos, 80% do fármaco que chega ao rim é apresentado ao transportador, a secreção tubular representa o mecanismo mais eficaz para eliminação de fármacos pelos rins. C – Difusão pelo filtrado – à medida que o filtrado glomerular atravessa o túbulo, a água é reabsorvida, sendo que o volume que emerge como urina é apenas 1% daquele filtrado. Se o tú-

Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo Piloni – CAP 10 bulo bulo fosse fosse li livre vremen mente te permeá permeável vel a molé mo lécu cula lass de fárm fármac acos os,, 99% 99% do fárma fármaco co seria seria reabso reabsorvi rvido do passi passiva va-mente, de forma que, fármacos com alta alta li lipos possol solubi ubili lidad dadee e, porta portant nto, o, elevada elevada permeabi permeabilida lidade de tubular, tubular, são excr excret etad ados os lent lentam amen ente te,, ou seja seja,, fárm fármac acos os li lipo poss ssol olúv úvei eiss são são mais mais reabsorvi reabsorvidos dos por atravess atravessarem arem mais facilmente as membranas das células tubulares. Se, por outro lado, o fármaco for polar, o mesmo permanecerá cerá no túbul túbuloo e sua concen concentra tração ção aume aument ntar aráá até até fica ficarr cerc cercaa de 100 100 veze ezes mais alta na uri urina que que no

plasma. O gradiente de concentração para a difusão retrógrada é criado pela rea reabsor bsorçção de água com sódi sódioo e outros íons inorgânicos.

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Quan Quando do a urin urinaa tubu tubula larr se torna mais alcalina, os ácidos fracos são eliminados com mais rapidez, a prin princí cípi pioo porq porque ue eles eles se torn tornam am mais ionizados e a reabsorção tubular diminui. Quando a urina tubular se torna mais ácida, a eliminação de ácidos fracos é reduzida. A alcalinização e a acidificação da urina têm efeitos opostos na eliminação de bases fracas.

LEMB LEMBRE RETE TE - a urina rina tamb também ém seg segue ue a tabe tabela la abai abaixo xo,, para para ser ser eliminada quando ácida ou quando básica; Ácido Fraco Base Fraca pH < pKa Neutro pH < pKa Ionizado pH > pKa Ionizado pH > pKa Neutro

Desde que as células tubulares são são meno menoss perm permeá eáve veis is às form formas as ioni ioniza zada dass de elet eletró róli lito toss frac fracos os,, a reabsorção passiva destas substâncias é depe depend nden ente te do pH, pH, ocor ocorre rend ndoo o aprisionamento de íons.

Eliminação Biliar e Fecal A maioria dos metabólitos dos medicamentos formados no fígado é eliminada para o trato intestinal pela bile e serão eliminados nas fezes; na maioria das vezes, eles são reabsorvido vidoss para para o sang sangue ue e fina finalm lmen ente te eliminados na urina. Há também eliminação de medicamentos por meio do suor e da saliva, que são altamente dependentes da difusão não-ionizada, li lipos possol solubi ubili lidad dadee e també também m pH do meio.


Capítulo 11 28

FARMACOCINÉTICA CLÍNICA Os princípios farmacocinéticos relacionam especificamente, a variação com o tempo da concentração do medi medica came ment nto, o, part partic icul ular arme ment ntee no sangue, soro ou plasma, ou seja, tratase de uma hipótese fundamental da farma farmacoc cociné inéti tica ca clíni clínica ca,, a relaç relação ão entre os efeitos farmacológicos de um medicamento e a concentração acessív sível dest destee medi edicament mento, o, o que que determina, por exemplo, o ajuste de dosa dosage gem m nas nas dife difere rent ntes es vari variáv ávei eiss fisio fisiológ lógica icass e fisio fisiopat patoló ológic gicas as em pacientes individuais. Apli Aplica cado do à tera terapê pêut utic ica, a, os princípi princípios os farmacoc farmacocinét inético icoss ajudam ajudam na seleção e ajuste da dose do fárm fármac aco, o, dos dos esqu esquem emas as de dose dose e facilitam a interpretação das concentraç traçõe õess séri sérica cass medi medida dass para para eles eles.. Este Estess prin princí cípi pios os têm têm um umaa ampl amplaa utilida uti lidade de como guia da terapêut terapêutica, ica, considerando o organismo um com partimen partimento to único único – modelo modelo cinétic cinéticoo elementar. Sendo assim, empreendese que que o efei efeito to fárm fármac acoo-ló lógi gico co e, conseque consequentem ntemente ente,, o efeito efeito terapêuterapêutico estão mais relacionados à concentr concentraçõe açõess plasmáti plasmáticas cas da droga que à dose administrada, ou seja, do pon pontto de vista sta clí clínico, a drog drogaa proporciona maior benefício quando

atin atinge ge a conc concen entr traç ação ão plas plasmá máti tica ca constante terapêutica. Os parâmetr parâmetros os farmacoc farmacocinét inétiicos mais importantes são: depuração, volume de distribuição, biodisponibilidade e meia-vida de eliminação.

Parâmetros

Conceito Medida de eficiência do organismo em eliminar Depuração um fármaco; (clearance) Medida de espaço aparente para conter o Volume de distribuição fármaco do corpo; Fração do fármaco inalterado a atingir a Biodisponibilidade circulação sistêmica; Medida da velocidade de remoção do fármaco Meia-vida de eliminação do organismo;

DEPURAÇÃO (CLEARANCE)

Indica a remoção completa de determinado soluto ou substância de um volume específico de sangue na unidade de tempo por todos os tipos de vias, ou seja, o sangue se livra e é depurado da substância em questão na unidade de tempo (minuto). Assumind Assumindoo uma biodispo biodisponibi nibilida lidade de completa, o estado de equilíbrio será

Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo Piloni – CAP 11 atin atingi gido do quan quando do a velo veloci cida dade de de elimi elimina nação ção do fármac fármacoo igu igual alar ar sua velocida velocidade de de administ administraçã ração, o, assim, assim, se um desejado estado de equilíbrio dinâmico é conhecido, a velocidade de depuração do fármaco pelo paci pacient entee dete determi rminar naráá a veloc velocida idade de

com que o fármaco deve ser admin administ istrad rado. o. A elimin eliminaçã açãoo não é, normalmente, passível de saturação e a taxa de eliminação de uma droga é dire direttame amente nte propo roporc rciional nal à sua sua concentração. concentração. Esse tipo de eliminação eliminação é den denom omiinado nado elim elimin inaç açãão de 29

prim primei eira ra orde ordem, m, na qual os mecanismos de eliminação do fármaco não estão saturados, quando este estess meca mecani nism smos os de elim elimin inaç ação ão satu satura ram, m, a ciné cinéti tica ca torn tornaa-se se um umaa ciné cinéti tica ca de satu satura raçã çãoo ou orde ordem m zero, ou seja, a droga é removida nu-

não será possível alcançar um estado de equilíbrio dinâmico: a concentração continuará aumentando enquanto continuar a administração da droga.

O clearance é inversamente proporcion cional al à sua sua meia meia-vi -vida da de elim elimiinação (t ⅟ ₂) e diretamente proporcion ional ao volu volume me apa aparente nte de distribuição (Vd); quanto maior o volume volume apare aparente nte de distri distribui buição ção,, mais mais acha achata tada da será será a curv curvaa da concentração na fase de eliminação (β) e mais lentamente diminuirá a concentração plasmática, portanto, para qualquer valor de V d, quanto maio maiorr for for o clea cleara ranc ncee da drog droga, a, maior será a sua eliminação; para qual qu alqu quer er valo valorr de meia meia-v -vid idaa de eliminaçã eliminaçãoo (t⅟ ₂), quanto maior o volume de distribuição (V d), maior será o clearance da droga;

Volu Volume me é outr outroo parâ parâme metr troo fund fundam amen enta tall quan quando do se cons consid ider eraa pro proce cess ssos os de dist distri ribu buiç ição ão de fárfármacos. Trata-se, neste caso, de um volume no qual a droga teria que se dissolver, a fim de atingir a mesma concentração em que ela se encontra no plasma sanguíneo, sanguíneo, nesta definição, a concentração plasmática da droga é aque aquela la obse observ rvad adaa após após abso absorç rção ão e distribuição e antes da eliminação. O volume vol ume de distri distribui buiçã çãoo descre descreve ve a relação entre a quantidade de droga no corp corpoo inte inteir iroo e da quan quanti tida dade de existente no plasma. O volume de distribuição (V d) rel relaciona ona a qua quanti ntidade ade total de fárm fármaaco no corp orpo (Dose Dose)) com com a conc concen entr traç ação ão do fárm fármac acoo (Css) no plasma ou no fluido medido. Não se trat rata de um vol volum umee fisio siológi ógico iden identi tifi fica cado do,, mas mas mera merame ment ntee um volume de fluido que seria necessário pa para arma rmazena enar todo o fárma rmaco contido no corpo na mesma concentração presente no plasma. O volume de distribuição varia de acordo com o sexo, a idade, as

CL = Taxa de eliminação C CL = 0,693 x Vd t⅟ ₂ ma velocidade constante, que independ independee da concent concentraçã raçãoo plasmáplasmática, com isto, se a dose administrada superar a capacidade de eliminação,

VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO

Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo Piloni – CAP 11 doenças, doenças, etc. Os benzodia benzodiazepí zepínico nicoss com omoo o diaze azepan, an, por exemp mpllo, devido à alta lipossolubilidade, acumula mu la-se -se grad gradua ualm lmen ente te na gord gordur uraa corporal, com isto, pacientes idosos

tend tendem em a acum acumul ular ar drog drogas as li lipo posssolúveis em maior quantidade.

Vd = Dose Css 30

Nessa equação, considera-se o corpo orpo como um comp compaarti rtiment mentoo homogêneo, seguindo um modelo de um só compartimento, no qual todo o fármaco é administrado diretamente no compartimento central e a distribuição do medicamento é instantânea instantânea pelo volume. A depuração do fármaco desse compartimento ocorre segundo cinética de primeira ordem, ou seja seja,, a quan quanti tida dade de de fárm fármac acoo elim elimin inad adaa por por unid unidad adee de temp tempoo depende da quan-tidade (con (conce cenntraçã ração) o) de fárma ármacco no compartimento do corpo.

Na equ quaação, ção, o volum olumee de dist distri ribu buiç ição ão é expr expres esso so em mi mili li-litros por quilo (ml/Kg), a dose total da droga em miligramas por quilo (mg/ (mg/Kg Kg)) e a conc concen entr traç ação ão plas plas-mática mática ini inicia ciall em mil miligr igrama amass por litro (mg/l);

MEIA-VIDA Trata-se de um conceito cronológic lógico, o, indic indicand andoo o tempo tempo em que uma grandeza considerada se reduz à meta etade do valo alor inicial, al, sen sendo, do, portanto, em farmacocinética, o tem po necessário para a concentração de determin determinado ado medicame medicamento nto no corpo corpo ser reduzido pela metade. É um índice básico que origina dados importantes para a interpretação dos efeitos tera pêut pêutic icos os ou tóx tóxic icos os das droga drogas, s, da

duração do efeito farmacológico e do regime posológico adequado. Meia-vida (t⅟ ₂) é um parâmetro derivado da depuração e do volume de dist distri ribu buiç ição ão e vari variaa em funç função ão deles, como na equação:

(t⅟ ₂) = 0,7 x Vd CL *a cons constan tante te 0,7 0,7 é uma uma apro aproxi xima maçã çãoo do logaritmo natural de 2.

A meia-vida do diazepam, por exemplo, aumenta com a idade, não porqu porquee a depura depuração ção dimin diminui, ui, mas por porqu quee o volu volume me de dist distri ribu buiç ição ão aumenta.

FIGURA 11.01 – Observando o esquema abaixo, tem-se que: a meiavida propicia uma boa indicação do tempo requerido para se atingir um estado de equilíbrio, ou seja, após a primeira meia-vida, a concentração da primeira dose do fármaco cairá para 50% quando, então, ministra-se a segun egunda da dose dose,, passan ssando do uma uma segunda meia-vida, esses 50% cairão para 25%, mas, como foi ministrada uma segund segundaa dose dose a concen concentra tração ção total subirá para 75% (25% + 50%), na terceira, atinge-se 87,5% (12,5% + 25% + 50%), já na quarta dose, finalmente, 93,75% (6,25% + 12,5% + 25% + 50%) da dosagem ministrada, trada, um percent percentual ual conside consideráve rável.l. Conclui-se, então, que o tempo para um fármaco ser removido do corpo é um meio de estimar um intervalo de dosagem apropriada.


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O conhecim conhecimento ento da meia-vida meia-vida da droga é útil para se conseguir a concen concentra traçã çãoo máxima máxima plasmá plasmátic ticaa média constante constante, após doses repetidas em intervalos que representem a sua meia-vida. Quando se administra um medicamento em doses repetidas, a intervalos regulares, após um período de tempo que varia de 4 a 6 meias-vidas, obtémobt ém-se se a chamad chamadaa conce concentr ntraç ação ão plasmática máxima constante média, que orienta o regime posológico. Este platô platô da concen concentra traçã çãoo consta constante nte é mantido pela repetição das doses com a finalidade de substituir a parte da droga que é eliminada. Observou-se, por por outr outroo lado lado,, que que a elim elimin inaç ação ão ocor ocorre re tamb também ém em um perí períod odoo de tempo que varia de 4 a 6 meias-vidas da droga. É importante lembrar que o termo eliminação inclui não somente excreção, mas também o metabolismo inativador sofrido pela droga. Quando a meia-vida é prolongada acima do valor normal, o tempo é maior para se alcançar a concentração plasmática máxima constante. Isto Isto pode pode leva levarr a conc concen entr traç açõe õess sanguíneas muito mais elevadas que as normai normais, s, podend podendoo atingi atingirr nívei níveiss tóxicos, a dose, nesses casos, deve ser dimi diminu nuíd ídaa e os inte interv rval alos os entr entree as doses doses prolonga prolongados. dos. A concentr concentraçã açãoo plasmát plasmática ica máxima máxima constan constante te média média de uma droga, após doses repetidas, pode ser calculada a partir do conhe-

cimento cimento do comporta comportament mentoo cinétic cinéticoo de uma única dose, obtendo-se, então, com a seguinte fórmula:

Css máx. = F x D x Vd 1 – Onde: K = 0,693 t⅟ ₂

1

O passo imediato de interesse clín clínic icoo cons consis iste te em aver averig igua uarr se a concentração plasmática da droga se enc encont ontra em nível vel terap rapêuti utico, subterapêutico ou excessivamente elevado e tóxico. O esquema posológico adeq adequa uado do mant manter eráá a conc concen entr traç ação ão plasmática da droga em níveis tera pêuticos desejados e constantes. Esta constânc constância, ia, na realida realidade, de, represent representaa umaa séri um sériee de pequ pequen enas as vari variaç açõe õess mantidas em estreita faixa de oscilaçõ ações, es, isto sto é, em torno rno de um umaa conc concen entr traç ação ão ou plat platôô médi médioo que que permite permite razoável razoável correlação correlação com os efeitos terapêuticos. A concentração constante das drogas é chamada de média porque varia continuamente continuamente em decorrênc decorrência ia da meia-vida meia-vida,, da distridistri buição e da eliminação da droga. A constânc constância ia da concentr concentração ação plasmáplasmática máxima média é contingencial e reflete um estado estável de equilíbrio dinâmico entre a dose da droga que é administrada e a taxa da droga que é d distribuída distribuída (sangue para tecidos).

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Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo Piloni – CAP 11 FIGURA 11.02 – O gráf ráfico do logaritmo da concentração da dro ga ga no comp compar arti ti-mento central (sangue) apresenta dois componen componentes tes lineare lin earess distint distintos. os. A parte inicial de qued quedaa rápi rápida da da conc oncent entraç ração é chamad chamadaa de fase alfa alfa ou dist distri ribu bu-tiva ,

porque representa o processo relativamente rápido da distribuição da droga do compartimento central (sangue) para os compartimentos periféricos (tecidos). Depois que e completa a fase de distribuição, surge a fase beta ou de eliminação , durante a qual a droga desaparece, principalmente pela saída irreversível do compartimento central (sangue). As unidades dessa fase são dadas em relação ao minuto ou hora.

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MÓDULO 2 Capítulo 12 SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO O sist sistem emaa nerv nervos osoo pode pode ser ser analisad analisadoo segundo segundo duas importan importantes tes divisões: (1) divisão anatômica e (2) divisão funcional. Para o estudo da Farm Farmaacolo ologia gia I, é imp mpor orttante nte a divisão funcional, mais precisamente, o compo componen nente te eferen eferente te do Siste Sistema ma Nervoso Visceral ou Sistema Nervoso Autônomo Autônomo,, particu particularme larmente, nte, a fisiofisiologia logia dos compo compone nente ntess simpá simpáti tico co e parassim parassimpáti pático. co. Portanto Portanto,, a divisão divisão bas basea eada da em crit critér ério ioss func funcio iona nais is,, aprese apresent nta-s a-see em: Siste Sistema ma Nervos Nervosoo Somá So máttico (da (da vid vida de rel relação) e Sistem Sistemaa Nervos Nervosoo Viscer Visceral al (da vid vidaa vege vegeta tati tiva va), ), ambo amboss apre aprese sent ntan ando do

compon component entes es aferen aferente tess e eferen eferente tes. s. Este sistema regula os processos cor póreos que não estão sob a dependênc dênciia de contro ntrolle volu oluntá ntário rio e compõem-se em partes centrais (localizadas no cérebro, cerebelo, bulbo e medula) e periféricas (formadas pelas cadeias cadeias ganglion ganglionares ares,, plexos plexos e seus ramos, além de fibras). É relevante ressaltar que os termos “simpáticos” “simpáticos” e “parassim “parassimpát páticos icos”” são anatômic anatômicos os e não dependem do tipo de transmissor químico químico liberado liberado pelas pelas termina terminações ções nerv nervos osas as,, nem nem tamb também ém do ti tipo po de efeito, seja excitatório ou inibitório, produzido pela atividade do nervo, ou seja, resultam de uma subdivisão anatômica tôm ica dentro dentro da divis divisão ão funcio funcional nal Sistema Nervoso Autônomo. A inervação do Sistema Nervoso Autônomo é usualmente dupla, todavia, um sistema costuma predominar: - Sist Sistem emaa Simp Simpát átic icoo – as fibr fibras as simpáti simpáticas cas pré-gangl pré-gangliona ionares res abandoabandonam o sistema nervoso central a partir de T1 a L2 (toracolombares), passam pela cadeia simpática e seguem para 34

os tecidos e órgãos pelos neurônios pós-ganglionares; as cadeias simpáti-

Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo Piloni – CAP 12 cas são formadas por gânglios paravertebra vertebrais is simpáti simpáticos cos disposto dispostoss dos dois lados da coluna vertebral, onde há sinapses de neurônios préganglionares com corpos celulares de neurônios pós-ganglionares. Exceção – adrenais, pois as fibras pré-ganglionare naress pass passam am sem sem faze fazerr sina sinaps pses es desde a medula espinhal até atingirem célul células as neuron neuronai aiss modif modifica icadas das nas nas medula medulass das adrena adrenais is que que secre secreta tam m adrenalina e noradrenalina; mantém o tônu tônuss vasc vascul ular ar perm perman anen ente teme ment nte, e, além de responder a situações não permanentes de estresse, aumentar a PA, a FC, mobilizar estoques energétic géticos, os, promov promover er vasoc vasocons onstri tricç cção ão periférica e interna e dilatar pupilas e bronquíolos; as alterações promovidas

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pelo organismo durante emergências são são medi mediad adas as pela pela ativ ativaç ação ão dire direta ta simpát simpátic icaa dos órgão órgãoss efetua efetuador dores es e por por estí estímu mulo lo da medu medula la adre adrena nal, l, liberando adrenalina (reações de lutafuga); - Sistema Parassimpático – as fibras parassimpáticas parassimpáticas (craniossacrais) (craniossacrais) abandonam o sistema nervoso central pelos nervos cranianos III, VII, IX e X e

aind aindaa pela pela terc tercei eira ra e quar quarta ta raíz raízes es espinhais sacrais. Cerca de 75% de todas as fibras nervosas parassimpáticas estão nos dois nervos vagos que proporcionam uma extensa inervação toracoabdominal. As fibras parassim páticas pós-ganglionares encontramse nas paredes dos órgãos; mantém funções essenciais à vida;

Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo Piloni – CAP 12 NEUROTRANSMISSORES Neurotransmissor é uma substânci tânciaa quí químic micaa li liber berada ada pela pela termi termi-nação nervo rvosa. Na célula póssináptica, ele alcança seus receptores mantendo uma interação, interação, estimulando estimulando ou inib inibin indo do esta esta segu segund ndaa célu célula la..

Porta Portanto nto,, a neurot neurotran ransmi smissã ssãoo é um exempl exemploo de comuni comunicaç cação ão quí químic micaa entre células, já que os neurônios são célu célula lass indi indivi vidu dual aliz izad adas as e para para se comunicarem, necessitam de mediadores. No caso do sistema nervoso autônomo, as fibras nervosas secretam acetilcolina e noradrenalina (termo brit britân ânic icoo para para nore norepi pine nefr frin ina) a).. Outros Outros neurotra neurotransmi nsmissore ssoress também também 36

importan importantes tes são: dopamina dopamina,, adrenaadrenalina, hitamina, glicina, GABA, dentre outros. São estes neurotransmissores que desencadeiam respostas teciduais e glandulares, além de estimularem a produção de enzimas e hormônios. Os neurônios são células individu indi vidualiz alizada adass que se comunica comunicam m por meio dos neurotransmissores, os quais se difundem através da fenda sináptica , agindo sobre os receptores pós-sinápticos.

Neurotransmissor

Acetilcolina Noradrenalina

Área de de aç ação Todos os neurônios pré-ganglionares; neurônios parassimpáticos pósganglionares; medula das adrenais; nervos somáticos; Neurônios simpáticos pósganglionares;

- ACETILCOLINA – transmissor parassimp parassimpático ático - se a transm transmis issão são auto autonô nômi mica ca é medi mediad adaa por por acet acetil il-colina, o neurônio é dito colinérgico e todos todos os neurônio neurônioss pré-gangl pré-gangliona ionares res são são coli coliné nérg rgic icos os,, send sendoo assi assim, m, a aceti acetilc lcoli olina na medei medeiaa a transm transmiss issão ão nervos nervosaa dos gângl gânglios ios auton autonômi ômicos cos,, tanto simpáticos quanto parassimpá-

ticos. É também o neurotransmissor na medula adrenal, no sistema parassimpático pós-ganglionar e nos nervos somáticos; substâncias semelhantes à acetilcolina ou ela própria, quando aplicadas nos gânglios, estimularã mul arãoo os neurôn neurônios ios pós-ga pós-gangl nglio io-nare naress (sim (simpá páti tico coss ou para parass ssim impá pá-ticos);

- NORADRENALINA – transmissor simpático - no caso de o transmissor ser noradrenalina ou adrenalina, a fibra é denominada adrenérgica – medeia transmissões pós-ganglionares no sistema parassimpático; praticamente todas as terminações nervosas nervosas do sistema sistema parassim parassimpát pático ico secr secret etam am acet acetil ilco coli lina na,, enqu enquan anto to a maioria maioria das terminaç terminações ões do sistema sistema simpático liberam noradrenalina; noradrenalina;

SEGUNDO MENSAGEIRO Segu Segund ndoo mens mensag agei eiro ro é um umaa molé mo lécu cula la orig origin inad adaa pela pela uniã uniãoo do transmissor com o receptor, ou seja, intervêm entre a mensagem original e o efei efeito to fina finall sobr sobree a célu célula la.. São São exemplos: adeniciclase, óxido nítrico e fosfatidilinositol. fosfatidilinositol. São os neurotransmissores que ativam processos enzimáticos, ao atuarem em seus receptores, tores, produzin produzindo do resposta resposta celular celulares es como como:: fosf fosfor oril ilaç ação ão de prot proteí eína nass e ativação de canais iônicos.


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Classificação das drogas Autonômicas

Drogas sinapse adrenérgica Drogas sinapse colinérgica

Adrenérgicos (Simpatomiméticos) Antiadrenérgicos Colinérgicos (colinomiméticos) Anticolinérgicos

α-adrenérgicos; α-adrenérgicos; β-adrenérgicos; β-adrenérgicos; Diretos simultaneamente α e β-adrenérgicos; Estimulando biossíntese e liberação de noradrenalina; noradrenalina; IMAO; evitando Indiretos recaptação de noradrenalina; Dire Direto toss α-bl α-bloq oque uead ador ores es;; β-bl β-bloq oque uead ador ores es;; Dire Direto toss Musc Muscar arín ínic icos os;; Nico Nicotí tíni nico cos; s; Indire Indiretos tos Antico Anticoli lines neste teras rasíc ícos; os; Dire Direto toss Anti Antimu musc scar arín ínic icos os;; Antin Antinic icot otín ínic icos os;;

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Capítulo 13 AGONISTAS ADRENÉRGICOS Agon Agonis ista tass adre adrené nérg rgic icos os são são fárm fármac acos os que, que, dire direta ta ou indi indire reta ta-mente, estimulam o adrenorreceptor e mimetizam os efeitos simpáticos, já que são estimulados por adrenalina ou noradrenalina. As drog drogas as adre adrené nérg rgic icas as ou simatomiméticas, quando agem, nada mais ais fazem do que que esti stimula ular as funçõe funçõess do siste sistema ma nervo nervoso so simpá simpá-tico, isto é, as respostas ou efeitos obti obtido doss atra atravé véss da ativ ativaç ação ão dos dos receptor receptores es adrenérgi adrenérgicos cos alfa e beta. beta. Os efeitos destes medicamentos são parec parecido idoss com com as respos resposta tass provoprovocadas cadas pela pela estim estimula ulação ção dos nervos nervos simpáticos adrenérgicos, pois os sufixos érgico e mimético significam, respectivamente, de ação semelhante a e parecido com. Os termos adrenérgicos gicos e simpatom simpatomiméti iméticos cos denotam, denotam, portanto, semelhança com a estimulação do sistema simpático ou adrenérgico. Além disso, a adrenalina atua atua tamb também ém como como horm hormôn ônio io,, por por isso, isso, as drogas drogas simpati simpaticomi comiméti méticas cas possuem uma ampla gama de efeitos. Quando o sistema simpático é ativado ao mesmo tempo como uma unid unidad adee comp comple leta ta – desc descar arga ga em massa – ocorre a chamada resposta de alarme.

Resposta de alarme Aumento da PA; Aumento do fluxo sanguíneo para os músculos ativos concomitantemente com a diminuição do fluxo para o TGI e rins; Aumento do metabolismo metabolismo celular corporal; Aumento da concentração de glicose no sangue; Aumento da glicólise no fígado e nos músculos; Aumento da força muscular; Aumento da atividade mental; Aumento da velocidade de coagulação do sangue; Etapa bási básicca de sínte ntese de nora noraddren renali alina nas termi rminaçõe ções adrenérgicas, sendo que estas reações passam por uma etapa adicional na medula adrenal, transformando cerca de 80% da noradrenalina em adrenalina:

Síntese de Noradrenalina 1 – Tirosina → hidroxilação→ DOPA 2 - DOPA → descarboxilação→ Dopamina 3 - Transporte da dopamina para as vesículas; 4 - Dopamina → hidroxilação → Noradrenalina 5Noradrenalina → metilação → Adrenalina

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A noradrenalina liberada ligase a rece recept ptor ores es póspós-si siná nápt ptic icos os do órgão efetor, mas também a recepto-

Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo Piloni – CAP 13 res pré-sinápticos no próprio neurônio (α₂). A li liga gaçã çãoo com com os rece recept ptor ores es leva à ativação de segundos mensageiros como o AMPc ou o ciclo dos fosfoinositideos, que irão tran transf sfor orma marr o sina sinall em efei efeito to.. A nora noradr dren enal alin inaa pode pode pass passar ar para para a circulação geral, pode ser metabolizada pela enzima catecol-Otranferase (COMT) ou ser transportada de volta ao neurônio de forma ativa.

Adre Adrena nali lina na e nora noradr dren enal alin ina, a, quas quasee semp sempre re,, são são li libe bera rada dass pela pelass medu medula lass das das adre adrena nais is ao mesm mesmoo tempo que os diferentes órgãos são estimulados estimulados diretamente pela ativação ativação simpá simpáti tica ca gener general aliza izada da.. Esses Esses doi doiss modos apóiam-se mutuamente. Outra importância das medulas adrenais é a capacidade da adrenalina e noradrenalina noradrenalina estimularem estimularem estruturas do corp orpo que que não não são são inerv nervad adaas diretamente por fibras simpáticas.

Receptores Adrenérgicos Tipos Respostas α₁

α₂ β₁

β₂ β₃ D₁ Ação

Contração da musculatura lisa vascular; Contração da musculatura lisa genitourinária; Glicogenólise no fígado; Diminuição da secreção de insulina pelas células βpancreáticas; Diminuição da liberação de noradrenalina; Contração da musculatura lisa vascular; Agregação plaquetária; Coração: aumento da contratilidade, aumento da FC; Liberação de renina no aparelho justaglomerular; Relaxamento da musculatura lisa vascular; Relaxamento da musculatura lisa brônquica; Relaxamento da musculatura lisa uterina; Glicogenólise e gliconeogênese no fígado; Glicogenólise no músculo esquelético; Lipólise do tecido adiposo; Dilatação da musculatura lisa dos vasos sanguíneos renais;

Mecanismo de ação dos Agonistas Adrenérgicos Exemplo e conceito

Adrenalina, noradrenalina, isoproterenol e fenilefrina agem diretamente em receptores α e/ou β, mimetizando a ação do sitema Direta simpático; Anfetamina e tiramina agem liberando noradrenalina do citosol ou Indireta vesículas; vesículas; esta noradrenalina comporta-se como na ativação neuronal; Efedrina e metaraminol combinam os dois mecanismos agem Mista 40

diretamente nos receptores e liberam noradrenalina na fenda sináptica;

CATECOLAMINAS EPINEFRINA

Epinefrina ou adrenalina é uma catecolamina de ação direta. É sintetizada na medula adrenal pela metilação da noradrenalina e age tanto em

Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo Piloni – CAP 13 receptores α quanto em β, ou seja, é alfa e beta-agonista – em pequenas doses é predominante-mente betaagonista porque os receptores beta são mais sensíveis que os receptores Port rtan anto to,, em dose dosess baix baixas as,, alfa. Po predominam os efeitos β de vaso vasodi dila lata taçã ção, o, send sendoo que que nas nas vias vias aéreas causa potente bronco-dilatação (β₂) e no coração tem efeito ionotrópi ionotrópico co e cronotróp cronotrópico ico positivo positivo (aumentando a força e a velocidade de contra contraçã ção, o, respec respecti tivam vamen ente) te) por ação em β₁, já em doses altas, pre predo domi mina nam m os efei efeito toss α de vaso vaso-constricção, com contração das arteríol ríolas as da pele pele e das das vísc víscer eras as (α ₁), send sendoo o efei efeito to:: aume aument ntoo maio maiorr da pressão sistólica que diastólica. Além disso, dilata os vasos do fígado e da musculatura esquelética ( β₂), apresen-ta efeito hiperglicemiante por estimu-lar a glicogenólise hepática e muscu muscu-la -larr (β₂), caus causaa aume aument ntoo na liberação de glucagon ( β₂) e diminuiç dimi nuição ão na lib liberaç eração ão de insulin insulinaa (α₂) e ainda estimula a lipólise no tecido adiposo ( β₃). Pode ser metabolizada metabolizada pela COMT e MAO. No miocárdio, como dito anteriormente, a epinefrina provoca: (a) (a) efe efeito cron ronotró otróppico, isto é, acele eleraç ração cardí rdíaca atrav ravés da estimulação do nódulo sinoatrial; (b) efeito inotrópico, isto é, aumento da forç forçaa cont contrá ráti till do mi mioc ocár árdi dio; o; (c) (c)

arrit arritmia mia ventr ventric icula ular, r, com com aparec apareciimento mento de extraextra-sís sísto tole le ventri ventricul cular, ar, taquicardia e possível fibrilação. Estas respostas do miocárdio são acompanhadas de maior consumo de oxigênio e mais intenso metabolismo celular. A elevação da pressão arterial causada pela epinefrina desencadeia o reflexo vagal, que pode diminuir a taqu taquic icar ardi dia. a. Quan Quando do a freq frequê uênc ncia ia card cardía íaca ca aume aument ntaa mu muit ito, o, o débi débito to cardíaco diminui por insuficiência do tempo de enchimento ventricular. O débito cardíaco, além de refletir esta ação de bomba do coração, também depe depennde do ret retorno rno venoso noso e da resistência resistência arterial periférica. A epine epinefri frina na é util utiliz izada ada para para fins terapêuticos em casos de: broncoes broncoespasm pasmos, os, glaucoma glaucoma,, choque choque anafilático e parada cardíaca, além de ser util utiliza izada da junta juntamen mente te com anesanestésicos locais, diminuindo, assim, os risc riscos os de efei efeito toss sist sistêm êmic icos os.. Seus Seus efeitos adversos podem ser: alterações psíquicas, hemorragia cerebral, arritmias e edema pulmonar. Não pode ser admin administ istrad radaa por via via oral oral porque porque é inativada no trato gastrintestinal.

NOREPINEFRINA Norepinefrina ou noradrenalina é uma catecolamina de ação direta. É um neur neurot otra rans nsmi miss ssor or adre adrené nérg rgic icoo fisiológico e quando administrado em 41

humanos, apresenta ação α-adrenérgica. Causa vasoconstricção generalizada e, com isto, aumento da pressão sist sistól ólic icaa e dias diastó tóli lica ca.. Devi Devido do ao reflexo barorreceptor, a pressão cardíaca aumentada leva à estimulação vagal vagal reflexa, reflexa, desenvol desenvolvend vendoo bradibradicardia. In vivo vivo,, mesmo mesmo possuind possuindoo

ação ação inotr inotrópi ópica ca posit positiv iva, a, não causa causa estimula estimulação ção cardíac cardíaca. a. É empregada empregada para fins terapêuticos principalmente pa para a norm normaalizaçã ação da pre pressã ssão sanguínea nos estados de hipotensão estimula estimulação ção cardíac cardíaca. a. É empregada empregada para fins terapêuticos principalmente pa para a norm normaalizaçã ação da pre pressã ssão sangínea nos estado de hipotensão

Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo Piloni – CAP 13 aguda, observados, por exemplo, na retirada retirada de feocromoc feocromocitom itomas, as, poli polioomeli melite te,, raqu raquea eane nest stes esia ia,, enfa enfart rtee do miocárdio, dentre outros. Seus efeitos adve advers rsos os são são seme semelh lhan ante tess ao da epin epinef efri rina na.. Tamb Também ém não não pode pode ser ser admini administ strad radaa por via oral oral porque porque é inativada no trato gastrintestinal.

ISOP ISOPRO ROTE TERE RENO NOL L (β₁ + β₂) Isoproperenol ou isoprenalina é uma catecol catecolamin aminaa sintétic sintéticaa de ação diret direta, a, um agoni agonista sta que atua atua quase quase exclusiv exclusivamen amente te nos receptor receptores es beta (tanto em β₁ quanto em β₂), exer exerce cend ndoo pouc poucoo efei efeito to sobr sobree os receptores alfa. Desta forma, trata-se de um potente vasodilatador, atuando em recept receptore oress β₂ na muscula musculatura tura esquelética, provocando vasodilatação per periiféric rica, aprese resenntando ndo ações ões cronotrópicas e inotrópicas positivas em β₁, além de rápi rápidda e intensa nsa bronc bronco-d o-dil ilat ataçã ação, o, li lipól pólise ise em β₃ e aumento da secreção de insulina em β₂. As ações cronotrópicas e inotrópicas positivas da droga aumentam o débito cardíaco, além de provocar um aumento do retorno venoso para o cora coraçã ção. o. Nas Nas dose dosess tera terapê pêut utic icas as usuais o aumento do débito cardíaco é sufic suficie iente nte para para mante manterr ou eleva elevarr o

nível da pressão sistólica e diminuir a resis resistên tênci ciaa vascu vascula larr perif periféri érica ca pela pela sua ação beta-agonista, o que leva a uma queda da pressão diastólica nos indi indiví vídu duos os norm normai ais, s, dimi diminu nuin indo do a pressão arterial média.

FIGURA 13.01 - Como pode se observar no gráfico abaixo, a comparação das catecolaminas epinefrina, norepinefrina e isoprenalina, isoprenalina, com as variá variávei veiss pressã pressãoo arteri arterial al (si (sitólica, média e diastólica, resp respec ecti tiva vame ment nte) e),, a frefre-qu quên ênci ciaa cardíaca cardíaca e a resistên resistência cia perifér periférica, ica, tem-se: - EPIN EPINEF EFRI RINA NA - com com a admi admini nisstração do fármaco, ocorre um aume aumennto mode oderado rado da pres ressão sistólica, porém a pressão diastólica geral geralmen mente te dimin diminui. ui. A pressã pressãoo de pulso pulso aumen aumenta ta també também, m, contu contudo do a pressão arterial média raramente se eleva muito, o que não é suficiente par paraa ativ ativar ar os baro barorr rrec ecep epto tore res, s, fazendo com que a frequência cardíaca aumente, ou seja, uma vez que a pressão arterial, via de regra, não é muito muito aumentad aumentada, a, os reflexo reflexoss com pensatór pensatórios ios não antagoni antagonizam zam apreapreciavelmente as ações cardíacas diretas. A resistência periférica diminui devido à ação sobre os receptores β ₂ dos dos vaso vasoss da musc muscul ulat atur uraa esqu esqueeléti lética ca,, onde onde o fl flux uxoo sang sanguí uíne neoo é aume aument ntad ado. o. Quan Quando do subm submet etid idaa a 42

doses maiores, há ativação também dos receptores α e o efeito global da ativação completa dos receptores α e β é um aume umento da resi esistê stênci ncia periférica, tendo como consequência o aume aument ntoo da pres pressã sãoo arte arteri rial al.. A frequência cardíaca, o débito cárdiaco, o volume sistólico e o trabalho realizad realizadoo pelo pelo ventrícu ventrículo lo esquerd esquerdoo em cada batimento são aumentados devido ao estímulo cardíaco direto e pelo aumento do retorno venoso ao

cora coraçção, ão, o que é refleti etido pela elevação da pressão no átrio direito. Comumente Comumente,, o efeito efeito vasodila vasodilatado tador r da epin pinefrina rina domina mina o quad quadro ro circulatório e o aumento da pressão sistólica é em grande parte devido ao aume aument ntoo do débi débito to card cardía íaco co.. Os efei efeito toss das das dose dosess e as resp respos osta tass bifásicas decorrem de que os recepto ₂ vasodi res β vasodila latad tadore oress são mais mais sensíveis à epinefrina que os


recept receptore oress alf alfaa vasoco vasoconst nstri ricto ctores res,, entretanto, entretanto, estes possuem maior ação quando submetidos a doses maiores de epinefrina; caso se administre um β-bloqueador, haverá vasodilatação; - NOREP OREPIN INE EFRIN FRINA A – difere da epine epinefri frina na na int inten ensid sidade ade com com que estimu estimula la os recep receptor tores es α e β , atuando principalmente nos receptores α e com pequena atuação nos receptores β , excetuando os do cora coraçã ção. o. Quan Quando do admi admini nist stra rado do o fármaco, atuará mais em β₁ que em α , fazendo com que ocorra

vasodilatação; as pressões sistólica e diastólica diastólica e, geralmente, geralmente, a pressão de pul pulso so são são aume aument ntad adas as.. O débi débito to cardíaco fica inalterado ou diminuído e a resistência periférica total aumentada. A atividade reflexa vagal vagal compensa compensatóri tóriaa produz produz bradibradicardia ao ativar os barorreceptores, predominando sobre a ação cárdioacelerada direta e o volume sistólico é assi assim m aume aument ntad ado. o. A resi resist stên ênci ciaa vascular periférica periférica aumenta na maioria das regiões. Contribui para o

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aumen aumento to da resis resistên tênci ciaa uma acenacentuada venoconstricção. Os α-bloqueadores abolem os efeitos hipertensores res sem causa causarr hip hipote otensã nsãoo signi signifi fi-cativa. - ISOPRENALINA – possui poderosa ação ação em todo todoss os rece recept ptor ores es β e quase nem uma ação em receptores α , por isto, atua principalmente no cora coraçã ção. o. Quan Quando do admi admini nist stra rado do o ffár árma maco co,, dimi diminu nuir iráá a resi resist stên ênci ciaa vascular periférica ao atuar em β₂ ,

diminuindo a pressão diastólica. O débit débitoo cardí cardíac acoo está está elev elevado ado pelo pelo aume aument ntad adoo do reto retorn rnoo veno venoso so ao coração, associado às ações inotró pica pica e cronotró cronotrópic picaa positiva positivass desta desta substânc substância ia em β₁. O aume umento nto do débito cardíaco é geralmente suficiente para manter ou elevar a pressão sistó sistóli lica, ca, embora embora a pressã pressãoo média média seja diminuída; grandes doses cau sam redução da pressão arterial média.

Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo Piloni – CAP 13 DOPAMINA (D₁ > β > α) Dopamina é uma catecolamina de ação direta, precursor metabólicobiosintético imediato da nora noradr dren enal alin inaa e adre adrena nali lina na.. É um neurotransmissor no SNC e medual adrenal, que em doses altas, causa estimulação de α₁ e, em doses baixas, estimula receptor receptores es cardíac cardíacos os β₁, caus causan ando do aumento da pressão sistólica. Liga-se tamb também ém a rece recept ptor ores es espe especí cífi fico cos, s, denomina denominados dos dopaminé dopaminérgic rgicos os (D ₁ e D₂) existentes em leitos mesentéricos e renais, causando vasodilatação em dose dosess baix baixas as e mo mode dera rada das, s, já em doses altas, provoca vasoconstricção em α₁, com perda da função renal. É util utiliza izado do para para fins fins terap terapêu êuti ticos cos em tratamento de choque e pode causar efeitos adversos, tais como: hiperati hiperativida vidade de simpáti simpática ca quando quando em doses altas. A dopamina é admini administ strad radaa por via endove endovenos nosaa e distribui-se por todos os setores do orga organi nism smo, o, poré porém m não não atra atrave vess ssaa a barreira barreira hematoen hematoencefá cefálica lica,, por isto, isto, utiliza-se a L-dopa como precursora da dopamina no tratamento do

parkinsonismo, já que ela atravessa a bar barre reir iraa hema hemato to-e -enc ncef efál álic icaa e no cérebro transforma-se em dopamina. dopamina. Nos vasos sanguíneos a dopamina pode causar tanto vasodilatação vasodilatação como vasoconstricção, vasoconstricção, o efeito predominante dependerá do fat fato de pos possui suir mais rec receptore ores dopaminérgicos dopaminérgicos (vasodilatadores) (vasodilatadores) ou maio maiorr núme número ro de rece recept ptor ores es alfa alfa (vasoc (vasocons onstri trict ctore ores), s), e també também m das doses doses admini administ strad radas. as. Além Além da ação ação diret diretaa sobre sobre os recep receptor tores, es, provoc provocaa efeitos cardiovasculares por mecanismoss refl mo reflex exos os e neur neurog ogên ênic icos os – as doses que elevam a pressão arterial provo provoca cam m bradi bradica cardi rdiaa refle reflexa. xa. Em contraste com a dopamina, a adrenali adrenalina na reduz reduz o fluxo fluxo sanguíne sanguíneoo renal e aumenta a frequência cardíaca.

TERBUTALINA Simpatomimético Simpatomimético beta-agonista beta-agonista com ação preferencial nos receptores β₂, especialmente aqueles localizados na muscul musculat atura ura li lisa sa dos brônqu brônquio ios. s. Estudos clínicos indicam ações mais pronunci pronunciadas adas nas funções funções respirató respirató-44

rias que na frequência cardíaca e na pressão sanguínea. Apesar desta seletividad tiv idade, e, pode-se pode-se observar observar também, também, os efeit efeitos os cardi cardiova ovascu scula lares res usual usual-ment mentee regi regist stra rado doss com com as amin aminas as simpatomiméticas. Utilizada em fins terapêuticos como broncodilatador na asma brônquica e no broncoespasmo associado à bronquite e enfisema. As reações adversas podem ser: nervosismo, tremores, cefaléia, palpitações, tações, sonolênc sonolência, ia, vômitos vômitos e sudosudorese, sendo efeitos transitórios e não exigem cuidados especiais.

ANFETAMINA A palavra anfetamina se refere à mi mist stur uraa racê racêmi mica ca dos dos isôm isômer eros os dextroan dextroanfeta fetamina mina e levoanf levoanfetam etamina. ina. Trata-se de um fármaco não-catecolamínico de ação direta, que induz o neurôn neurônio io a li liber berar ar norad noradren renali alina na na fenda sináptica. Sua principal ação se verifica no SNC, onde penetra com muit mu itaa faci facili lida dade de e exer exerce ce efei efeito toss esti estimu mula lant ntes es acen acentu tuad ados os sobr sobree o humor e o estado de alerta, com efeito depres depressor sor sobre sobre o apeti apetite te.. Promov Promovee melhorias no bem-estar, na auto-

Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo Piloni – CAP 13 satisfação e na estima própria, diminuindo a fadiga física e aumentando aumentando a ativ ativid idad adee inte intele lect ctua uall subj subjet etiv iva, a, entreta entretanto, nto, os efeitos efeitos aparente aparentement mentee bené benéfic ficos os desapa desaparec recem em com o uso uso cont ontinua nuado da drog drogaa, surgi urginndo depr depres es-s -são ão,, apre apreen ensã são, o, agit agitaç ação ão e pânico, além de um estado de esquiz esquizofr ofreni eniaa paranó paranóide ide.. Pod Podee ser util utiliz izad adaa em caso casoss de depr depres essã são, o, dist distúr úrbi bioo de hipe hipera rati tivi vida dade de com com défi défici citt de aten atençã çãoo e cont contro role le do apet apetit itee em cria crianç nças as.. Su Suas as açõe açõess periféricas são mediadas, pri prima mari riam amen ente te,, pela pela li libe bera raçã çãoo de catecolaminas. Atua, também, como estim estimula ulante nte de recept receptore oress β₁ no coraç coração, ão, aumen aumenta tando ndo a frequ frequênc ência ia cardíaca e a contratilidade.

DOBUTAMINA (β₁ > β₂ > α) Dobut Dobutami amina na é uma catec catecola ola-mina mi na sint sintét étic icaa de ação ação dire direta ta,, um agon agonis ista ta dire direto to de rece recept ptor ores es β₁ (agonista β₁ selet seletivo ivo), ), não sendo sendo

abso absorv rvid idoo via via oral oral e apre aprese sent ntan ando do umaa meia-v um a-vida de doi dois mi minnuto utos quando quando admini administr strada ada intra intrave venos nosa. a. Utili Uti lizad zadaa em fins fins terapê terapêut utico icoss para para insuficiência cardíaca por aumentar o débito cardíaco sem afetar a frequência, porém deve ser utilizado com com caut cautel elaa em fibr fibril ilaç ação ão atri atrial al,, tendo os efeitos adversos semelhantes semelhantes aos da adrenalina.

FENILEFRINA A feni fenile lefr frin inaa é um fárm fármac acoo não-ca não-cate tecol colamí amínic nicoo de ação ação diret direta, a, um adrenérgico sintético que se liga a receptores α, principalmente α ₁. Não é metabolizado pela COMT e, por isto, possui uma duração de ação maior que adrenalina, com efeitos semel semelhan hante tes, s, porém porém mais mais fracos fracos.. É um vasoconstrictor que aumenta tanto a pressão sistólica quanto a diastólica, diastólica, causan causando do bradi bradicar cardia dia refle reflexa. xa. Para Para fins fins terap terapêut êutic icos, os, é uti utili lizad zadaa top topii45

came cament ntee em mu muco cosa sass nasa nasais is e em soluções oftálmicas para provocar midríase, contudo, altas doses provocam hipertensão e arritmias.

o que pode levar a crises hipertensivas graves.

EFEDRINA TIRAMINA Medicamento Medicamento não-catecolamínão-catecolamínico nico de ação ação indi indire reta ta,, send sendoo um subprodut subprodutoo normal normal do metaboli metabolismo smo da tirosina no organismo. Encontrado em alim alimen ento toss ferm fermen enta tado doss como como queijos e vinhos. A tiramina é rapidamente metabolizada pela MAO no fíga fígado do,, poré porém, m, caso caso o paci pacien ente te estej estejaa medic medicado ado com com inibi inibidor dores es da MAO, a droga não será metabolizada, metabolizada,

A efedrina é um fármaco nãocatecola catecolamíni mínico co de ação ação direta, direta, clasclassificado entre os adrenérgicos mistos que que agem agem na sina sinaps psee adre adrené nérg rgic ica, a, pro produ duzi zind ndoo açõe açõess seme semelh lhan ante tess à adrena adrenali lina, na, porém porém menos menos int inten ensas sas.. Pode ser administrada por via oral ou parenteral, sendo de fácil absorção e distribuindo-se por todo o organismo. Suas ações são tipicamente adrenérgicas e simpatomiméticas, com ação duradoura por não ser metaboli-zado pela COMT. Uso clínico em desuso.

Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo Piloni – CAP 13 LEMBRETE – digitálicos – os digitálicos são originados da família de plant plantas, as, cujo cujo gêner gêneroo é Digit Digital alis is e que forne fornecem cem a maiori maioriaa dos glic glicosí osídeo deoss cardíacos de utilidade clínica, como a digoxina (protótipo dos cardenolídios). Estes fármacos aumentam a contratilidade cardíaca e encurtam a duração do potencial de ação. O aumento da intensidade da interação dos filamentos de actina e miosina do sarcômero cardíaco ocorre após aumento da concentração de cálcio livre nas proximidades das proteínas contráteis durante a sístole.

INDICAÇÕES DOS AGONISTAS ADRENÉRGICOS Recep Fármaco N. Comercial Uso Clínico Efeitos Adversos Sorine, Adnax Descongestionante Hipertensão -1 Nafazolina Fenilefrina Coristina-D Epinefrina

Prolonga efeito de VV

anestésicos locais Hipertensor

-2

Clonidina α

-1

-metil-dopa

Dobutamina

Atensina

Choque anafilático Hipert Hiperten ensão são arte arteria riall Hipote Hipotensã nsãoo postu postural ral

Aldomet

Congestão nasal

VV

Cefaléia Taquicardia

Parada cardíaca

46

Epinefrina

-2

VV

Choque

Hipertensão

Salbutamol

Salbutamol

cardiogênico Asma

Hipertensão

Fenoterol

Berotec

Asma

Taquicardia

Epinefrina

VV

Asma (emergência) Arritmias

Terbutalina

Brycanil

Evitar abortamento


Capítulo 14 BLOQUEADORES ADRENÉRGICOS As drogas que antagonizam os agonis agonista tass adrené adrenérgi rgicos cos e cujo cujo prinprincipal cipal efei efeito to consi consist stee em ocupar ocupar os rece recept ptor ores es α ou β fora fora do sist sistem emaa nerv nervos osoo cent centra ral, l, são são deno denomi mina nada dass anta antago goni nist stas as ou bloq bloque uead ador ores es de rece recept ptor ores es α ou β. Esta Esta ativ ativid idad adee adrenérgica pode ser bloqueada em vários pontos do processo estimulante estimulante simpático. A expressão bloqueador adrenérgi nérgico co desig designa na um compo compost stoo que inibe seletivamente certas respostas à atividade dos nervos adrenérgicos e à adrena adrenali lina, na, norad noradren renal alina ina e out outras ras aminas aminas simpati simpaticomi comiméti méticas. cas. O local local

da ação ação é a célu célula la efet efetor oraa e este este crit critér ério io dist distin ingu guee tais tais agen agente tess das das substâncias que impedem a descarga simpáti simpático-su co-supra-re pra-renal nal pelo pelo bloquei bloqueioo da transm transmiss issão ão do im impul pulso so nervo nervoso so dentro dentro do eixo eixo cereb cerebroe roespi spinha nhall nos gâng gângli lios os autô autôno nomo moss ou que que inte interrferem com a liberação do mediador adrenérgico. Na Na terap rapêut êutica ica clínica nica,, os antagonistas α não-seletivos têm sido utilizad util izados os no tratame tratamento nto do feocrofeocromoci mo cito toma ma (tum (tumor ores es que que secr secret etam am catecolaminas), enquanto os antagonistas α₁-seletivos são utilizados em hiperten hipertensão são e, recentem recentemente ente,, estabeestabe47

leceu-s eu-see seu seu uso na hiperp perpllasia sia pros prostá táti tica, ca, por out outro ro lado, lado, antago antago-nistas de receptores β mostraram-se úteis eis numa vari varieedad dade ampla pla de situações clínicas e seu uso está bem estabelecido. Os bloquead bloqueadores ores adrenérgi adrenérgicos cos divi divide demm-se se em: em: bloq bloque uead ador ores es α e bloqueadores bloqueadores β.

Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo Piloni – CAP 14 mente, controla a pressão arterial com ações agonísticas sobre receptores α e seu blo bloque queio io causa causa vasod vasodil ilat ataçã ação. o. Como Como conseq consequê uênci ncia, a, tem-s tem-see taqui taqui-card cardia ia baro barorre rrefl flex exaa em resp respos osta ta à queda de pressão arterial secundárias à vasodilatação. Os bloq bloque uead ador ores es pode podem m ser ser considerados como atuantes na redução da população total de receptores alfa. Os anta antagon gonist istas as α podem podem ser reversíveis ou irreversíveis. irreversíveis.

Antag Antagon onis ismo mo Tipo Tiposs Reversível Irreversível

Fentolamina, tolazonine, labetalol e prazosin; Fenoxibenzamina;

A dura uração ção do efeito de um antag antagoni onista sta revers reversíve ívell (aumen (aumenta ta o agonista e desloca o antagonista) está associada à meia-vida do fármaco e à consta constant ntee de dissoc dissocia iaçã çãoo fármac fármacoorecep receptor tor,, enquan enquanto to que no caso caso de anta antago goni nism smoo irre irreve vers rsív ível el,, ele ele se mani manife fest staa por por mu muit itoo temp tempoo após após o fármaco ter desaparecido do plasma. No No caso da fenoxi noxibbenz enzami amina, na, é necessária a síntese de novos receptores, o que pode levar dias.

BLOQUEADORES ALFA Os bloqueadores alfa apresentam efeito vigoroso sobre a pressão arterial. O sistema simpático, normal-

Receptores Adre Adrené nérg rgic icos os Loca Locali liza zaçõ ções es típi típica cass Células efetores pósα₁ sinápticas (músculo liso); Terminações Terminações adrenérgicas pré-sinápticas pré-sinápticas α₂ (plaquetas); Células efetoras póssinápticas (coração, cére bro), terminações nervosas pré-sinápticas adreβ₁ nérgicas e colinérgicas; Células efetoras póssinápticas (músculo liso e β₂ cardíaco); Células efetoras pósβ₃ sinápticas (lipócitos); O uso terapêutico dos antago antagonis nistas tas α compr compree eende nde:: hip hiperertensão tensão arterial arterial sitêmica sitêmica,, hiperten hipertensão são secu secunndári dáriaa – feoc eocromo romoccito itoma, ma, disfunção sexual, hiperplasia benigna prostática, prostática, dentre outros. Os efei efeito toss card cardio iova vasc scul ular ares es compreendem: o tônus arterial e venoso dependem da ativação de receptores α no músculo liso vascular, porta portant nto, o, antago antagonis nismo mo de α-rece α-recepptore ores causa uma dimi minnuiçã ição na resistência resistência vascular periférica e pressão são arte rteria rial; no cas caso de se usar concomitantemente um agonista com efeito tanto α quanto β (adrenalina, por exemplo), os antagonistas α, ao blo bloqu quea eare rem m apen apenas as os efei efeito toss α, convertem a resposta da adrenalina de hipertensora para hipotensora, o que é chamado de reversão vasomotora da adrenalina, ou seja, o antagonista αseletivo bloqueará a ação α, mas os efei efeito toss β dila dilata tado dore ress do agon agonis ista ta 48

permanecem ativos; como os antagonist nistas as de rece recept ptor ores es α rela relaxa xam m as fibras dos músculos lisos vasculares, eles podem causar hipotensão postural e taquicardia reflexa, esta é ainda mais acentuada com antagonistas que bloqueiam também os receptores α₂ pré pré-s -sin ináp ápti tico coss no cora coraçã ção, o, pois pois a liberação acentuada de noradrenalina estimula estimulará rá ainda ainda mais os receptor receptores es β₁ cardíacos; o uso crônico de antagonist nistas as α resu result ltaa em um aume aument ntoo compensatório de volume sanguíneo. Os efei efeito toss de meno menorr im impo porrtânc tância ia que que indi indica cam m bloq bloque ueio io dos dos rece recepptore ores α em out outros ros tecidos dos incluem miose e congestão nasal; o

bloqueio dos receptores α ₁ da base da bexiga e da próstata está associado a uma redução da resistência ao fluxo de urina.

Efeitos adversos dos αbloqueadores Efeito Tontura - hipotensão postural Fraqueza, sonolência sonolência e cefaléia Palpitação Congestão nasal Ejaculação Ejaculação retrógrada Síncope

Porcentagem 4 - 12% 6% 3 - 10% 5% 5% < 0,5%

Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo Piloni – CAP 14 FÁRMACOS FENTOLAMINA Trata-se de um bloqueador α não-seletivo, não-seletivo, com particular particular atenção à sua atividade bloqueadora adrenérgica alfa, permitindo um bloqueio adre adrené nérg rgic icoo alfa alfa comp compet etit itiv ivoo de mode mo dera rada da efic eficác ácia ia rela relati tiva vame ment ntee trans ransiitória, ria, além lém da inibiç bição às respostas de 5-HT. Causa uma diminuiç dimi nuição ão na resistên resistência cia periféri periférica ca devido à associação ao antagonismo α₁ e α₂ no músculo liso vascular e uma estimul estimulação ação simpáti simpática ca cardíac cardíacaa em resp respos osta ta a meca mecani nism smos os baro barorrrefle reflexos xos compe compensa nsató tório rioss ind induzi uzidos dos pela queda de pressão arterial. O antago antagonis nismo mo de recept receptore oress pré-sinápticos α₂ leva a um aumento na liberação de norepinefrina, o que estimula os receptores cardíacos β ₁. Também, como citado anteriormente, é antagonista de rec receptores res de serotonina e um agonista dos recep-

tores tores hista histamí mínic nicos os H ₁ e H₂. Em terapê terapêuti utica ca,, tem tem sido sido uti utili liza zada da em feocro feocromoc mocit itoma oma e disfun disfunçã çãoo eréti erétill masculina.

FENOXIBENZAMINA Trata-se de um bloqueador α não-s não-sel elet etiv ivoo que que se li liga ga de form formaa covalente e irreversível a receptores α₂ pré-sinápticos e α ₁ pós-sináticos; por por anta antago goni niza zarr os rece recept ptor ores es α₁, causa vasodilatação, diminuindo com isto isto,, a pres pressã sãoo arte arteri rial al,, poré porém m sua sua ação ação nos nos rece recept ptor ores es α ₂ cardíacos, aumenta o débito cardíaco e a frequência cardíaca, tornando seu uso em hipertensão ineficaz, pois faz com que a resposta hipertensora à adrena adrenali lina na transf transform orme-s e-see em hipohipotensora (ação vasoconstrictora α ₁ da adrenalina é bloqueada, contudo não blo bloqu quei eiaa a ação ação β₂ vasodilatadora, ocasiona ocasionando ndo a reversão reversão vasomoto vasomotora ra da adrenalina).

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PRAZOSIN Bloque Bloquead ador or α selet seletiv ivo, o, sendo sendo principalmente para os receptores α ₁ e, por isto, utilizado no tratamento da hipertensão. Por não se ligar muito a recep receptor tores es α₂ pré-sináp pré-sináptic ticos, os, causa causa pou pouca ca taqu taquic icar ardi dia. a. É mu muit itoo meta metabolizado no fígado e somente aproximad ximadam ament entee 50% fica fica dispo disponív nível el após após admini administ straç ração ão oral, oral, devid devidoo ao efei efeito to de prim primei eira ra pass passag agem em que que reduz sua biodisponibilidade. Um dos efei efeito toss cola colate tera rais is im impo port rtan ante tess é a hipotensão postural significativa que aparece em suas primeiras doses.

BLOQUEADORES BETA

Os rece recept ptor ores es β₁ e β₂, em termos termos operac operacion ionai ais, s, são defin definido idoss por suas afinidades pela adrenalina e nora noradr dren enal alin ina. a. Os rece recept ptor ores es β ₁ aprese apresent ntam am afini afinida dade de aproxi aproximad madaamente mente igual igual por adrena adrenali lina na e noranoradrenalina, enquanto os receptores β ₂ possuem maior afinidade pela adrenali nalina na do que que pela pela nora noradr dren enal alin ina. a. Constituem, em sua grande maioria, de antag antagoni onista stass compet competit itiv ivos, os, sem ação ação estim stimul ulad ador oraa próp própri ria. a. Não Não obsta obstante nte,, algun algunss poucos poucos,, como como por exempl exemploo o pindo pindolo lol,l, são agoni agonista stass fracos, desempenhando pequena ação simpaticomimética. Diferem entre si, quanto à sua especificidade por recep-

Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo Piloni – CAP 14 res β₁ e β₂. Já os ditos β bloqu bloquea eador dores es selet seletiv ivos os bloqu bloquei eiam am primeiramente primeiramente receptores β ₁. Os recept receptore oress adrené adrenérgi rgico coss β mais importantes para a economia do organismo são os que estão situados no coração, tendo este órgão recebido a aten atençã çãoo prim primár ária ia no estu estudo do das das aplicações clínicas dos bloqueadores adrené adrenérgi rgico coss beta. beta. São bem bem absorabsorvidos e seu pico de ação ocorre em 23 horas. A biodisponibilidade do pro panolol, por exemplo, é baixa, pois ele sofre extensa metabolização metabolização hepática. De um modo geral, a biodis ponibilidade é uma limitação na ação de grande parte dos β-bloqueadores. São rapidamente distribuídos e possuem grande volume de distribuição. As indicações ao uso terapêutico compreendem: angina estável e instável, infarto agudo do miocárdio, hiperten hipertensão são arterial arterial sistêmic sistêmica, a, arritarritmias cardíacas, insuficiência cardíaca, prolapso da valva mitral, aneurisma da aorta, glaucoma, hipertireoidismo,

ansiedade, tremor essencial, profilaxia da enxaqueca, dentre outros. O efeitos adversos são: broncoespasmos, bradicard cardia ia,, hipo hipote tens nsão ão,, fadi fadiga ga,, vaso vaso-constric constricção ção periféri periférica, ca, retardame retardamento nto na recu recupe pera raçã çãoo de hipo hipogl glic icem emia ias, s, distúrbios no sono e depressão, disfunção erétil, sedação, dentre outros. As contra indicações são: bradicardia grav grave, e, bloq bloque ueio io atri atrioo-ve vent ntri ricu cula lar, r, asma grave, DPOC grave, depressão, vasculop vasculopatia atiass periféri periféricas, cas, fenômeno fenômeno de Rayn Raynau aund nd e outr outros os.. β-bloqueadores podem interagir com verapamil e causar severos distúrbios de condução no coração, a retirada deve ser lenta, pois há relatos de piora em pacientes com cardiopatia isquêmica

após retirada abrupta do fármaco. Na Na hipe hipert rten ensã sãoo não não ocor ocorre re hip hipote otensã nsão postu stural ral, porque rque os receptores α₁ não não são são afet afetad ados os,, porém porém,, em algun algunss pacie pacient ntes, es, pode pode levar à retenção de sódio por 50

diminuição da perfusão ren renal, ocasionando aumento no volume do plasm plasma, a, que pode pode eleva elevarr a pressã pressãoo sanguínea, que, neste caso, deve ser adic adicio iona nado do um diur diuréé-ti tico co ao β bloqueador. Na Na cardi rdiopat patia isquêm quêmiica ocor ocorre re dimi diminu nuiç ição ão de epis episód ódio ioss anginosos ao se diminuir o trabalho cardíaco e o consumo de oxigênio, já nas arritmias cardíacas são utilizados em taqu taquic icar ardi diaa sinu sinusa sal, l, arri arritm tmia iass supra supraven ventri tricul culare aress e ventri ventricu cular lares, es, dife difere rent ntem emen ente te de outr outras as doen doença çass cardiova cardiovascul sculares ares que os β-bloqueadores aumentam a fração de ejeção em paci pacien ente tess com com mi mioc ocar ardi diop opat atia ia obstrutiva, tornando a ejeção ventricula cularr mais mais lent lentaa e dimi diminu nuin indo do a resistência ao fluxo de saída.

Em glau glauco coma mass dimi diminu nuem em a pressão intra-ocular por ação tópica e sistê sistêmic mica, a, no hiper hiperti tireo reoidi idismo smo são eficazes na “tormenta tirotóxica”. Em doen doença çass neur neurol ológ ógic icas as redu reduze zem m a frequência e intensidade de episódios de enxaq enxaque ueca, ca, além além de dim diminu inuíre írem m tremores tremores e manifest manifestaçõe açõess somátic somáticas as de ansiedade, podendo ser utilizados também em doença do pânico.

EFEITOS - SISTEMA CARDIOVASCULAR – possu possuem em efei efeitos tos cronot cronotróp rópic icos os e inot notrópi rópiccos neg negativos, vos, além de diminuírem a velocidade de condução no nodo atrioventricular (aumentam o

Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo Piloni – CAP 14 intervaloo PR no eletroc interval eletrocardi ardiogram ograma); a); débito, trabalho e consumo de oxigênio são reduzidos pelo bloqueio dos receptores β₁, efeitos muito úteis no tratamento das arritmias supraventriculares e nas ventriculares ventriculares secundárias a exercício e emoções; a bradicard cardia ia resu result ltan ante te li limi mita ta o uso uso do medicamento; muito utilizados tam bém bém em paci pacien ente tess após após infa infart rtoo do miocárdio, prolongando a vida destes pacientes; pacientes; diminuem a pressão arterial em pacientes com hipertensão, como ocorre, pro exemplo, com o propa propanol nolol ol,, que dimin diminui ui a pressã pressãoo arteri arterial al,, princi principa palme lmente nte em decordecorrênc rência ia de um umaa redu reduçã çãoo do débi débito to cardíaco, além de inibir a produção de renina pelas catecolaminas mediadas pelos receptores β₁; doses pequenas em certos pacientes são muito úteis por aumentar a estimulação simpática, porém pode ser trágico em pacientes com insuficiência cardíaca;

- TRATO TRATO RESPI RESPIRAT RATÓR ÓRIO IO – o blo bloqu quei eioo dos dos rece recept ptor ores es β₂ no músc mú scul uloo li liso so brôn brônqu quic icoo leva leva a um aume aument ntoo na resi resist stên ênci ciaa das das vias vias aéreas, aéreas, especia especialmen lmente te em paciente pacientess com doenças nas vias respiratórias;

- GLOBO OCULAR – reduzem a pro produ duçã çãoo de humo humorr aquo aquoso so e são são usados em glaucoma; - ENDÓCRINO E METABÓLICO – inibem a estimulação simpática da lipólise; inibem a glicogenólise hepática e reduzem a secreção de glucagon; uso crônico acarreta diminuição das das conc concen entr traç açõe õess plas plasmá máti tica cass de HDL e aumento nas de VLDL, possuindo, portanto, efeitos potencialmente ateroscleróticos; Os medicamentos diferem em potência, seletividade para o receptor β, atividade agonista e ações estabilizadora zadorass da membr membran anaa e podem podem ser 51

diferenciados diferenciados farmacologicamente farmacologicamente como β₁ (coração) e β₂ (a maioria dos músculos lisos).

FÁRMACOS PROPANOLOL

nist nistaa de β₁ e β₂, que que dim diminui nui a frequência e o débito cardíaco, prolong longaa e dimi diminu nuii a velo veloci cida dade de da sístole mecânica e diminui levemente a pressão arterial em indivíduos em repouso; repouso; quando quando injetado injetado int intraart raarteerialmente, causa breve vasodilatação não relacionada ao bloqueio do recepβ; tor possui baixa biodisponibilidade,

É o fármaco protótipo dos β bloquea bloqueadores dores,, agindo agindo como antagoantago-

Classificação dos β-bloqueadores por seletividade Farmacologia I – CBM 343

– Gama Filho – Rômulo Piloni – CAP 14 que é dose dependente e pode bloquear alguns receptores para serotonina no cérebro. O prop propan anol olol ol e outr outras as subs subs-tâncias bloqueadoras adrenérgicas adrenérgicas β não-se não-sele leti tivas vas bloqu bloquei eiam am os efei efeitos tos vasodepressores e vasodilatadores do isop isopro rote tere reno nol, l, poré porém m aume aument ntam am o efeito pressor da adrenalina.

NADOLOL – TIMOLOL Age como antagonista de β₁ e β₂ e possuem ação hipotensora ocular local.

β-bloqueador

Fármaco

Propanolol, Antagonistas β ₁ e Nadolol, Timolol, β₂ Pindolol; Metoprolol, Atenolol, Acebutolol, Esmolol, Bisoprolol, Antagonistas β ₁ Nebivolol (+ NO); Labetalol, Antagonistas β ₁ e Carvedilol, β₂ + antagonista Medroxalol, α₁ Bucindolol; Antagonistas β ₁ + antagonista α ₁ Bevantolol; Antagonistas β ₁ + Celiprolol, agonistas β ₂ Dilevalol;

PINDOLOL – ACEBUTOLOL Possue Possuem m ativi ativida dade de simpá simpáti tica ca intrínseca.

METOPROLOL – ATENOLOL São selet seletivo ivoss para para recept receptore oress β₁ (an (antagon agoniista stas β ₁), sendo preferíveis preferíveis em pacientes com diabetes diabetes e doença vascular periférica, pois os recep receptor tores es β₂ são são im impo port rtan ante tess no fígado para recuperação de episódios de hipo hipo-g -gli lice cemi miaa e na vasc vascul ulat atur uraa periférica promovendo vasodilatação.

LABETALOL Mistura racêmica em que um isômero é um bloqueador α ₁ e o outro um pot potent entee β-blo β-bloque quead ador or não seleseletivo ti vo,, ou seja seja,, é ao mesm mesmoo temp tempoo antagoni antagonistas stas β ₁ e β₂ e ainda nda um antagonista antagonista α ₁. A hipotensão hipotensão induzida por este medicamento medicamento é acompanhada acompanhada de meno menoss taqu taquic icar ardi diaa que que outr outros os 52

bloqueadores α. Pode causar hipotensão postural e icterícia.

Interações Medicamentosas Ação Aumentam o efeito do β-bloqueador inibindo as enzimas microssomais; Diminuem o efeito do β-bloqueador provocando indução enzimática;

Fármacos Cimetidina, Clorpromazina, Furosemida; Barbitúricos, Rifampicina, Fumo;

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LEMBRETE – EFEITO SIMPÁTICO INTRÍNSECO – não se sabe até que ponto o efeito simpático intrínseco ( β-bloqueadores com agonismo parcial) é real realme ment ntee bené benéfi fico co;; há suge sugest stõe õess de que que a ativ ativid idad adee simp simpát átic icaa intr intrín ínse seca ca beneficiaria beneficiaria os pacientes pacientes com doenças nas vias respiratórias, respiratórias, de fato, parecem ser úteis úteis em pacient pacientes es que desenvol desenvolvem vem broncoes broncoespasmo pasmoss ou bradicar bradicardia dia com βbloqueadores puros;


Capítulo 15 AGONISTAS MUSCARÍNICOS E COLINESTERÁSICOS A farmacologia de transmissão ganglio ganglionar nar baseia-se baseia-se principal principalment mentee nas modific modificaçõe açõess do sistema sistema acetil acetil-colina-acetilcolinesterase. Desse modo, a passagem de impulsos através dos dos gâng gângli lios os autô autôno nomo moss pode pode ser ser dificul dificultada tada por substânc substâncias ias que: (1) interf erfiram ram no arma rmazen zenament mentoo e síntese do transmissor, (2) previnam a liberação da acetilcolina nas terminações nervosas pré-ganglionares (ex.: toxina botulínica, anestésicos locais), (3) inative inativem m a colines colinestera terase se gangliganglionar (ex.: fisostigmina) e (4) previnam ou imitem as interações entre a acetilc acetilcolin olinaa e seus sítios sítios colinoc colinocepeptivos ganglionares. Ao se estudar as

ações farmacológicas da acetilcolina e as substâncias que estimulam os sítios colinoce colinoceptiv ptivos os dos gânglios gânglios autônoautônomos, mo s, pode pode-s -see agru agrupá pá-l -las as em duas duas grandes grandes categoria categorias, s, distingu distinguindo indo-se -se dois tipos de atividades designadas: muscarínicas e nicotínicas. O primeiro grupo consiste em substâncias substâncias com ações nicotínicas. nicotínicas. No início, seus efeitos excitantes não são rápi rápido dos, s, send sendoo bloq bloque uead ados os pelo peloss agentes agentes bloquea bloqueadores dores não-despo não-despolari lari-zantes e imitam o PPSE inicial. O segundo grupo é composto de susbstâncias como a muscarin rina e os agente agentess anti anticol colin inest esterá erásic sicos. os. Seus Seus efeitos efeitos excitan excitantes tes ganglion ganglionares ares têm 54

sido insidiosos, são bloqueados pelas subst substânc âncias ias atrop atropíni ínica cass e imi imita tam m o PPSE tardio. As ações muscarínicas da acetilcolina são as que podem ser reproduzidas pela injeção de muscarina e abolidas com pequenas doses de atro atropi pina na.. Em seu seu conj conjun unto to,, as ações ações musca muscarín rínic icas as corre correspo sponde ndem m àquelas àquelas da estimula estimulação ção parassim parassimpápática. Apó Após bloque oqueiio dos efe efeitos muscarín muscarínico icoss (aumento (aumento da secreção secreção glandula glandular, r, contraçã contraçãoo da musculat musculatura ura li lisa sa,, inib inibiç ição ão card cardía íaca ca,, etc. etc.)) pela pela atro atropi pina na,, dose dosess maio maiore ress de acet acetil il-colin colinaa produ produzem zem os efeit efeitos os nicot nicotíínicos nicos,, que inclu incluem em estimu estimulaç lação ão de

todos os gânglios autônomos, estimulaçã laçãoo da mu musc scul ulat atur uraa volu volunt ntár ária ia e secreção da adrenalina pela medula da glându glândula la suprasupra-ren renal. al. Ao se injet injetar ar doses moderadas de acetilcolina em um animal, há uma queda de pressão arterial arterial pela vasodila vasodilataçã taçãoo arterial arterial e red reduçã ução da frequ requên ênccia card ardíaca aca (efeitos muscarínicos), muscarínicos), após a inibição pela atropina, a administração de uma dose elevada de acetilcolina produz os efeitos efeitos nicotín nicotínicos icos:: vasocons vasoconstric tricção, ção, elevação inicial da pressão arterial por estímu estímulo lo dos gângl gânglios ios simpá simpáti tico cos, s, bem bem como como eleva elevação ção secund secundári áriaa da pressão arterial pelo aumento na se-

Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo Piloni – CAP 15 creção de adrenalina pela supra-renal. A ação parassimpaticomimética da muscarina ocorre mediante seu efeito efeito sobre os receptor receptores es present presentes es nas células efetoras autônomas. Já a nicotina estimula os gânglios autônomos e as junções neuromusculares do músc mú scul uloo esqu esquel elét étic ico, o, mas mas não não as células efetoras autônomas. As ações muscarínicas correspondem às ações da acetilcolina liberada nas terminações nervosas nervosas parassim parassimpát páticas icas pósgang gangli lion onar ares es com com duas duas exce exceçõ ções es impor im porta tant ntes: es: mesmo mesmo que a maiori maioriaa dos vasos careça de inervação parassimpática, uma infusão de acetilcolina causa vasodilatação generalizada, isto porqu porquee os agonis agonista tass muscar muscarín ínico icos, s, como como a acet acetil ilco coli lina na,, li libe bera ram m um umaa substância (fator de relaxamento do endo endoté téli lioo cons consti titu tuíd ídoo de NO) NO) das das célu célula lass endo endote teli liai ais, s, que que prod produz uz relaxamento do músculo liso e quando age como agonista em glândulas sudor sudorípa íparas ras que são são inerv inervada adass por fibras colinérgicas do sistema simpático. As ações nicotínicas correspondem às ações da acetilcolina sobre os gânglios autônomos (do simpático e

parassimpático), sobre a placa terminal motora do músculo voluntário e sobre as células secretoras da medula supra-renal.

RECEPTORES COLINÉRGICOS Os receptores colinérgicos são membros das famílias ligadas à proteína G (receptores muscarínicos) ou de canais iônicos (receptores nicotínicos).

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NICOTÍNICOS

MUSCARÍNICOS

Os recepto receptores res nicotíni nicotínicos cos são divididos divididos em: musculares e neuronais. Os receptores nicotínicos musculares são são enco encont ntra rado doss na junç junção ão neur neuroomuscular e os receptores nicotínicos neuronais, nos gânglios autônomos e cére cérebr bro, o, onde onde a acet acetil ilco coli lina na é um transmissor. A estrutura desses receptores é a de um canal iônico regulado pelo “ligante” acetilcolina.

Todos Todos os receptor receptores es muscarímuscarínicos pertencem à família dos receptores acoplados à proteína G , os de núme número ro ím ímpa parr (M₁, M₃) atua atuam m pel pelaa via via inos inosit itol ol (fos (fosfo foli lipa pase se C), C), enqua enquanto nto os recep receptor tores es pares pares (M ₂) inibem a adenil-ciclase, reduzindo o AMPc. São divididos em:

- M₁ (neuronais) – encontrados princip principalme almente nte em neurônio neurônioss (tanto (tanto no SNC quanto no SNP) e células

Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo Piloni – CAP 15 par parie ieta tais is gást gástri rica cas; s; atua atuam m como como mediadores excitatórios, excitatórios, por exemplo, inter intermed media iando ndo a exci excitaç tação ão musca musca-ríni rínicca lent enta da acetilc ilcoli olina nos nos gângli gânglios os simpá simpáti tico coss e SNC; SNC; envolenvolvido vidoss no aume aument ntoo da secr secreç eção ão do ácid ácidoo gást gástri rico co e mo moti tili lida dade de gasgastrintestinal, além de quando ausente no cérebro, associa-se à demência.

- M₂ (cardíacos) – encontrados encontrados no coração e terminações pré-sinápticas dos neurônios (periféricos e centrais); exerc xercem em efeitos inibit bitório rios e a ativação dos receptores res M ₂ é respon responsáv sável el pela pela ini inibi bição ção vagal vagal do coraç coração ão e inibi inibiçã çãoo pré-si pré-siná nápti ptica ca no sistema nervoso.

- M₃ (glandulares/musculares lisos) – pro produ duze zem m efei efeito toss excit excitat atóri órios os como como estimu estimulaç lação ão das secr secreç eçõe õess glan glandu dula lare ress (sal (saliv ivar ares es,, brô brônq nqui uica cas, s, sudo sudorí rípa para ras, s, etc. etc.)) e contração da musculatura lisa vascu-

lar lar em resp respos osta ta ao óxid óxidoo nítr nítric icoo prove provenie niente nte de célul células as endote endoteli liai aiss adjacentes.

TRANSMISSÃO COLINÉRGICA A acetilcolina é sintetizada na terminação nervosa a partir da colina captada por um sistema de transporte ativo. ativo. A colin colina, a, no cito citopla plasma sma das terminações nervosas, é acetilada pela enzima enzima colina colina aceti acetilt ltran ransf sfera erase se e a maior parte da acetilcolina sintetizada é acondicionada em vesículas a partir das quais ocorre rre liberação por exocitose, desencadeada pela entrada de cálcio na terminação nervosa. A acetilcolina acumula-se nas vesículas pela ação de um transporta rtador específico, diferente do transportador de coli colina. na. A coline colineste steras rasee presen presente te nas termi rminações nervosas présinápticas faz com que a acetilcolina seja seja consta constante ntemen mente te hidro hidroli lisad sadaa e ressintetizada.

Agonistas muscarínicos 56

Atividade Fármaco Muscarínica Acetilcolina ↑↑↑ Metacolina ↑↑↑ Oxotremorina ↑↑ Pilocarpina ↑↑

Atividade Nicotínica ↑↑↑ ↑ _--_---

Hidrólise AChE ↑↑↑ ↑↑ _--_---

Betanecol Carbacol Muscarina

_--↑↑↑ _---

_--_--_---

↑↑↑ ↑↑ ↑↑↑

Usos clínicos Nenhum Nenhum Nenhum Glaucoma Hipotonia vesical / TGI Nenhum Intoxicação

Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo Piloni – CAP 15 COLINÉRGICOS As drog drogas as que que exer exerce cem m sua sua ação atrav ravés do sist sisteema para parasssimpático ou colinérgico podem ser classificadas em dois grupos gerais: (1) colinérgicos – estimulantes e (2) anticolinérgicos – inibitórios; os colinérg nérgic icos os,, por por sua sua vez, vez, pode podem m ser ser distribuídos em: (1) colinérgicos ou colinomiméticos colinomiméticos ou parassimpatomiparassimpatomiméticos diretos e (2) colinérgicos ou colinomiméticos colinomiméticos ou parassimpatomiparassimpatomiméticos indiretos (inibidores da colinesterase ou anticolinesterásicos).

COLINÉRGICOS DE AÇÃO DIRETA São agonistas de receptor, pois agem agem nos nos rece recept ptor ores es coli coliné nérg rgic icos os ativando-os e desencadeando respostas semelha semelhantes ntes às provocad provocadas as pela pela esti estimu mula laçã çãoo do para parass ssim impá páti tico co.. Alguns Alguns destes destes fármacos fármacos apresent apresentam am alta alta seletiv seletividad idadee para os receptore receptoress muscarínicos ou nicotínicos e muitos pos possu suem em efei efeito toss sobr sobree ambo amboss os receptores, como a aceticolina. Apenas o betanecol e a pilocarpina são

utilizados utilizados clinicamente. clinicamente. Seus efeitos são: diminuição da frequência e do débit débitoo cardí cardíaco aco,, além além de causa causarem rem vasodila vasodilataçã taçãoo generali generalizada zada devido devido à liberação de óxido nítrico, o resultado fina finall é um umaa qued quedaa im impo port rtan ante te na press pressão ão arteri arterial; al; a muscul musculat atura ura li lisa sa sof sofre contra ntraçção, ão, aum umeenta ntando a atividade peristáltica peristáltica do TGI, também ocorrem contrações na bexiga e no músculo liso brônquico, aumento da secreção brônquica, da salivação, da sudorese e do lacrimejamento; lacrimejamento; nos

olhos, reduzem a pressão intra-ocular em pacientes com glaucoma.

ACETILCOLINA Apesar de não ter uso clínico habitual, tem importância fund fundam amen enta tall em medi medici cina na,, isto isto se justifica pela multiplicidade de locais do organismo em que esse neurotransmissor neurotransmissor está presente. Tratase de um vasodilatador e depressor cardíaco e sua ação vasodilatadora é mais pronunciada nas áreas vasculares periféricas, além de estimular o 57

sistema parassimpático e a musculatura tura li lisa sa das das vísc víscer eras as,, aume aument ntaa a secr secreç eção ão das das glân glându dula lass sali saliva vare res, s, lacr lacrim imai aiss e de outr outras as glân glându dula las. s. É util utiliz izad adaa na Euro Europa pa como como agen agente te miótico na cirurgia da catarata, a fim de contrair a pupila dentro de poucos segundos. Também tem sido utilizada na doen doença ça de Rayn Raynau aud, d, em clau clau-dicaç dicações ões int interm ermit itent entes, es, em úlcer úlceras as tróficas, em gangrenas, em distensão pós-operatória, no íleo-paralítico, em taquicar taquicardia dia paroxísti paroxística, ca, no espasmo espasmo das artérias retinianas, em glaucoma crônico, dentre outros. Os resultados

desta desta terap terapêu êuti tica ca são variáv variávei eiss por por causa da ação fugaz da acetilcolina, porque é hidrolisada hidrolisada rapidamente pela colinest colinesteras erase. e. Não é comercia comercializa lizada da no Brasil como especialidade farmacêutica para uso clínico por causa da sua sua toxi toxici cida dade de pote potenc ncia iall e do seu seu efeito farmacológico fugaz e difuso.

METACOLINA Análo Análogo go da acet acetil ilcol colin ina. a. Sua conf confor orma maçã çãoo estr estrut utur ural al dife difere re da acetilcolina quanto às propriedades:

Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo Piloni – CAP 15 hidr hidról ólis isee mais mais lent lentaa e açõe açõess mais mais duradouras. Age primordialmente no coração e nos músculos lisos, produzi produzindo ndo efeitos efeitos similare similaress aos da aceti acetilc lcoli olina, na, porém porém não atua atua signi signi-ficamente nos músculos esqueléticos e nos gânglios autônomos. Seus usos terap terapêut êutic icos os atual atualmen mente te são são mui muito to limitados.

esqueléticos como a metacolina e nem sendo hidrolisado pela colinesterase. Possui ação seletiva que se localiza no trat tratoo gast gastri rint ntes esti tina nall e bexi bexiga ga,, motivo por que é indicado em retenç retenção ão gástri gástrica ca após após vagot vagotomi omia, a, retenç retenção ão urinár urinária ia e disten distensão são abdoabdominal pós-operatória. pós-operatória.

CARBACOL PILOCARPINA Provoca Provoca efeitos efeitos similare similaress aos da muscarina e da metacolina, que são antagonizados pela atropina. É utilizada em oftalmologia como miótico em doentes selecionados de glaucoma e para antagonizar a midría ríase produzida pela atropina, na urologia pode ser usada na retenção urinária nãonão-ob obst stru ruti tiva va e exer exerce ce inte intens nsaa estimulação na secreção salivar.

O carbacol é o colinérgico colinérgico mais potente e suas propriedades farmacológi lógica cass são são idên idênti tica cass às da acet acetil il-colina, porém não sofre praticamente ação ação hidro hidrolí líti tica ca da colin colinest estera erase se e tamb também ém não não é anta antago goni niza zado do pela pela atropina. Seu uso terapêutico terapêutico restringe a auxiliar no esvaziamento da bexiga ou estimular a motilidade do TGI.

MUSCARINA BETANECOL Propriedades comuns à metacolina e ao carbacol, não estimulando estimulando os gângli gânglios os autôn autônomo omoss e os múscul músculos os

Alcalóide encontrado no cogumelo que é responsável por intoxicação relativamente comum (ingestão). É mais potente que a acetilcolina, acetilcolina, pois possui resistência à ação da colines58

tera terase se.. A atrop atropin inaa é util utiliz izad adaa no tratamento em casos de intoxicação.

COLINÉRGICOS DE AÇÃO INDIRETA Provoc Provocam am os mesmos mesmos efei efeitos tos dos dos coli coliné nérg rgic icos os dire direto tos, s, poré porém m através de um caminho diferente: são anticolinesterásicos, isto é, inibem a colinesterase colinesterase e, deste modo, impedem a inativação da acetilcolina, fazendo com que este mediador se concentre em maio maiorr quan quanti tida dade de na sina sinaps psee colinérgica, permitindo sua ação mais

intensa e mais prolongada, ou seja, são inibi inibidor dores es da coline colinest stera erase se que tem sua ação interrompida por meio da hidrólise hidrólise pela enzima enzima acetilcoacetilcolinesterase presente em altas concentraç traçõe õess nas nas sina sinaps pses es coli coliné nérg rgic icas as.. Exercem seus efeitos, principalmente, principalmente, sobre os sítios ativos dessa enzima, dessa forma, os inibidores da colinesterase ou anticolinesterásic anticolinesterásicos, os, aumentam a conce concentr ntraçã açãoo de aceti acetilc lcoli olina na endógena nos receptores colinérgicos. Quando há necessidade de efeitos colinérgicos, usam-se em clínica, com mais frequência, os colinérgicos indiretos. Afetam as sinapses colinér-

Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo Piloni – CAP 15 gicas gicas autonômi autonômicas, cas, a junção junção neuroneuromuscular e o SNC, nas sinapses pósganglionares ganglionares parassimpáticas, parassimpáticas, potencial cializa izam m os efeit efeitos os da acet acetil ilcol colin inaa levando a um aumento de secreção, persitaltismo, persitaltismo, etc. Os anticol anticolines inesterá teráricos ricos podem podem ser: anti antico coli line nest ster erás ásic icoo de ação ação curt curtaa – edrofônio; anticolinesterásico de ação média – neostigmina, piridostigmina piridostigmina e fisostigmina; fisostigmina; anticolinesterásico irreversível – compostos tos orga organo nofo fosf sfor orad ados os (der (deriv ivad ados os orgânicos do ácido fosfórico);

EDROFÔNIO Anticoli Anticolinest nesterás erásico ico cujas cujas pro pri prieedade ades se asse ssemelha lham às da neostigmina, neostigmina, distinguindo-se dela por: o começo da ação ser mais rápido e o período de ação mais curto. É utilizado no diag diagnó nóst stic icoo dife difere renc ncia iall da myasthen myasthenia ia gravis gravis e tamb também ém para para diferenciar esta doença da crise colinérgica, além de ser anticurarizante.

NEOSTIGMINA Anticolinesterásico sintético de absorção intestinal difícil e irregular, pois se distribui pouco no organismo, devido à dificuldade de atravessar as membra membrana nass bioló biológic gicas. as. Aument Aumentaa a salivação e a sudorese, produz bradicardia, miose, broncoconstricção, cãi bras abdominais, defecação involuntári tária, a, tont tontur uras as,, tens tensão ão,, cefa cefalé léia ia e tremores. Exibe intensa ação anticurarizane, produzida pelo aumento da acetilcolina liberada pelas terminações nervosas, pela falta de degradação enzimática da acetilcolina e por ação ação dire direta ta sobr sobree a plac placaa mo moto tora ra.. Pode Po de ser ser util utiliz izad adaa para para desf desfaz azer er a paralis paralisia ia dos músculo músculoss esquelé esquelético ticoss produzidas pelo curarizante. curarizante.

FISOSTIGMINA Alca Alcaló lóid idee de boa boa abso absorç rção ão,, com distribuição ampla pelo organismo, atravessando facilmente a barrei59

ra hematoencefálica; seus efeitos são idênt idêntic icos os aos aos do exces excesso so de aceti acetillcolina: miose acentuada, bradicardia modera moderada, da, fasci fascicul culaçã açãoo e fraque fraqueza za dos dos mú músc scul ulos os esti estira rado dos, s, náus náusea eas, s, vômitos, diarréia, cãibras abdominais, abdominais, tontura, ansiedade e inquietação. Utilizada como como mióti ótico e tamb mbéém antagoniza a midríase produzida pela atrop atropina ina.. No mú múscu sculo lo estria estriado, do, em dose dosess elev elevad adas as prov provoc ocaa para parali lisi siaa muscular.

PIRIDOSTIGMINA

Propri Proprieda edades des idênt idêntica icass às da neostigmina. Usada no tratamento da myasthenia gravis por possuir maior tempo de duração do efeito muscular, exigindo menor frequência de administração, além de melhoria na uniformizaçã mizaçãoo da força força muscul muscular, ar, menor menor perigo de intoxicação e menor incidência de efeitos colaterais no TGI.

ECOTIOFATO Permite uma recuperação mais rápida da colinesterase. Utilizado no tratamento de glaucoma.


Capítulo 16 ANTICOLINÉRGICOS Os anticol anticolinér inérgico gicoss ou parasparassimpati simpaticolí colític ticos os ou, ainda, ainda, bloqueabloqueadores dores dos recept receptore oress musca muscarín rínic icos os (antimuscarínicos) inibem as respostas da estimulação dos nervo rvos coli coliné nérg rgic icos os póspós-ga gang ngli lion onar ares es do sistema parassimpático, especialmente aqueles que inervam as glândulas exócrinas e os músculos lisos, ou seja, bloqueiam seletivamente a atividade parassim parassimpáti pática. ca. Os anticol anticolinérg inérgicos icos evitam que a acetilcolina exerça sua atividade ao nível dos seus receptores exist existent entes es nas nas célu células las efeto efetoras ras.. Os anti antico coli liné nérg rgic icos os não não im impe pede dem m a biossíntese da aceticolina. São lipos-

solúveis e por isto, rapidamente são absorvido absorvidoss pelo int intesti estino no e atravesatravessam a barreira hematoencefálica. hematoencefálica. Os anti antimus musca carín rínic icos os inclu incluem em alcalóides naturais como a atropina e a ecopolamina, estes fármacos com petem com a acetilcolina por um sítio comum de ligação no receptor muscarínico. As ações anticolinérgicas dos derivados relacionados à atropina são simi simila lare ress do pont pontoo de vist vistaa qual qualiitativo, mas diferem quantitativamente quantitativamente em consequência de certas diferenças farmacocinéticas. Os antim antimusc uscarí arínic nicos os não são tão úteis quanto os fármacos estimulantes dos receptores β-adrenérgicos; 60

tenç tenção ão de cont conteú eúdo do infe infecc ccio ioso so no TGI). Os alcalóides naturais e demais antimusc antimuscarín arínicos icos terciári terciários os são bem absorvidos a partir do TGI e mucosas, por outro outro lado, lado, antimusc antimuscaríni arínicos cos de amina quartenária, em função da sua baix baixaa solubi solubili lida dade, de, são são mal absorabsorvidos, seja por via oral, pulmonar ou conjuntiva. Os efeitos adverso rsos são: xerostom xerostomia, ia, xeroftal xeroftalmia, mia, ciclope ciclopegia, gia, perda perda da acomod acomodaç ação ão visual visual,, consconstipação tip ação intestin intestinal, al, retensão retensão urinária urinária,, midríase midríase,, taquicar taquicardia, dia, dentre dentre outros. outros. São contra indicados em: glaucoma de ângulo fechado (glaucoma agudo cong conges esti tivo vo,, por por risc riscoo de lesã lesãoo na retina) hiperplasia prostática benigna (bexigoma) e diarréia infecciosa (re-

HIERARQUIA DE AÇÃO É o resultado do grau de ações com que as funções dos órgãos são reguladas pelo tônus parassimpático, ou seja seja,, quan quando do se util utiliz izaa dose dosess pequenas de atropina ocorrem secreções salivares, brônquicas e sudorese, já com doses maiores, a pupila dilata, a acomo acomodaç dação ão do crista cristali lino no para para a visão próxima é inibida e a frequência cardíaca aumenta devido à inibição da ação vagal cardíaca. Doses ainda

Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo Piloni – CAP 16 maiores inibem a micturação e diminuem o tônus e motilidade do intes intesti tino. no. Uma conse conseqüê qüênc ncia ia dest destaa hierarquização de efeitos é que, por exemplo, uma dosagem de atropina que causa causa efeit efeitos os no trato trato gastri gastrinntest testin inal al,, inva invari riav avel elme ment nte, e, afet afetaa a secreção salivar, a acomodação acomodação ocular e a micturação.

EFEITOS recepto ptores res - coração – os rec muscarínicos M ₂ estão presentes no coração e nas terminações neuronais pré-s pré-sin inápt áptic icas as e, quando quando ativa ativados dos,, exercem efeitos inibitórios; - sistema circulatório – mesmo os neurônios pós-ganglionares do sistema simpático que, em sua maioria, li libe bera ram m nora noradr dren enal alin ina, a, pode podem m ser ser tamb também ém coli coliné nérg rgic icos os,, como como,, por por exemplo, os que inervam a maioria

das células sudoríparas, outro exem plo são os que inervam alguns vasos que que irri irriga gam m teci tecido do mu musc scul ular ar;; esta esta inerva inervação ção simpá simpáti tica ca da vascu vasculat latura ura dos músculos músculos esquelétic esqueléticos os é imporimportante, pois os vasos sanguíneos não recebem inervação direta do sistema nervoso parassimpático, não obstante, os nervos nervos simpát simpátic icos os coliné colinérgi rgico coss causam vasodilatação nos vasos dos músculos esqueléticos – note que esta vasodilatação é mediada pela acetilcolina e não pela ação da adrenalina nos receptores β₂ adrenérgicos; adrenérgicos; quase todos odos os vaso vasoss contê ntêm rec recepto ptor muscarínico endotelial que medeia a vasodilatação vasodilatação por meio do EDRF; - olhos – a pupila é dilatada (midríase (midríase,, paralisa paralisam m a acomodaç acomodação ão ocular e a lente é fixada para visão à distância; - trat tratoo respir piratór tório – tanto o múscul músculoo li liso, so, quanto quanto as glând glândul ulas as secret secretora orass das vias vias aérea aéreass receb recebem em inervação vagal e contêm receptores muscarínicos; 61

- TGI – o interesse no uso destes fárm fármac acos os vem vem de suas suas açõe açõess anti anti-espa espasm smód ódic icas as e no trat tratam amen ento to da úlcera péptica;

FÁRMACOS Uso Clíncico dos Antagonistas Muscarínicos Fármaco Ciclopentolato, Tropicamida, Agente Midriático Atropina; Bradicardia pósIAM Atropina;

Cólica intestinal, renal, biliar Asma brônquica, enfisema, bronquite crônica Rinorréia

Utilidade

Parkinsonismo

Hioscina, Brometo de N-Butilescopolamina (Buscopan®), Atropina (Atroveran®, Atropina Sulfato®) Brometo de Ipratrópio (Atrovent®) Brometo de Ipratrópio (Atrovent nasal®) Biperideno (Akineton®), Trixifenidil (Artane®, Triexidil®) Escopolamina, Dimenidrato (Dramin®)

Cinetose Intoxicação Intoxicação por anticoli anticolinest nesterás erásicos icos Atropina; Atropina; Úlcera péptica Pirenzepina;

Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo Piloni – CAP 16 ATROPINA Prefere-se a atropina, do ponto de vist vistaa tera terapê pêut utic ico, o, por por ser ser mais mais está estáve vell e mais mais prev previs isív ível el nos nos seus seus efeitos. É absorvida de forma completa e, inicialmente, provoca à estimulação e depois depressão do sistema nervoso central suas ações antiespasmódicas se observam na musculatura lisa das vísceras, onde se opõe à ação estimuladora da acetilcolina por com petição pelo receptor muscarínico. Ela provoca um bloqueio reversível das ações colinomiméticas nos receptores muscarínicos, ou seja, o bloqueio por uma pequena dose de atropina pode ser superado com uma concentração maio maiorr de acet acetil ilco coli lina na ou agon agonis ista ta muscarínico equivalente, além disso, não distingue os subgrupos M ₁, M₂, M₃ dos dos recep receptor tores es musca muscarín rínic icos os e aprese apresent ntaa alta alta selet seletiv ivida idade de para para os

receptore receptoress muscarín muscarínico icos, s, sendo sendo que, suas ações em receptores não-muscarínicos, geralmente, são clinicamente indetectáveis. Por via oral, a atropina reduz o tônus muscular e a motilidade gastrointestinal, além de quadros em que pre predo domi mina na o espa espasm smoo mu musc scul ular ar,, entretanto, mesmo que o medicamento tenha a capacidade de abolir a ação da acetilcolina e outros colinérgicos na motilidade e secreção gastrintesti tinai nais, s, não ini inibe be comple completam tament entee os estímulos vagais. Esta droga também diminui as secreções, principalmente a salivar, a brônquica, a gástrica e a sudo sudorí rípa para ra,, poré porém m não não infl influi ui na secreção biliar ou láctea. Bloqueia os receptores M₂ no coração (nó sinoatria atrial), l), causan causando do taqui taquicar cardia dia,, poi poiss inibe o bloqueio vagal sobre o coraçã coração, o, contud contudo, o, em doses doses mui muito to baixas, baixas, causa causa bradicar bradicardia dia paradoxa paradoxal,l, 62

isso isso ocorre ocorre,, poi pois, s, inici inicial almen mente, te, ela ela bloqueia os receptores M₂ neuronais pré-s pré-sin inápt áptic icos os das das fibras fibras pós-g pós-gananglionares que suprimiam a liberação de acetilcolina, ou seja, os receptores que impediam a liberação de acetilcolina no coração são inibidos pelo fárm fármac aco, o, have havend ndo, o, com com isto isto,, um aume aument ntoo inic inicia iall e pass passag agei eiro ro na atividade vagal. No tratamen tratamento to da int intoxic oxicaçã açãoo pelos pelos anticoli anticolinest nesterás erásicos icos irreversí irreversí-veis (insetic (inseticidas idas organofos organofosfora forados) dos) usam-se doses muito mais elevadas de atropina. Pode, ainda, ser utilizada antes da indução da anestesia geral, a fim de diminuir a inibição vagal do coração e reduzir as secreções brônquicas e salivares.

Fármac Fármacoo que compet competee com com a acetilcolina por um sítio comum de li ligaç gação ão no recep receptor tor musca muscarín rínic ico. o. É um dos remédios mais antigos para enjôo no mar, além de possuir forte ação anti-cinetose (distúrbio vestibular que causa tonturas ou enjôos do movimento) e proporcionar alívio no tratamento da diarréia do viajante por promover o relaxamento da musculatura tura li lisa sa gast gastri rint ntes esti tina nal. l. Po Pode de ser ser utilizado como terapia adjuvante em algu alguns ns paci pacien ente tess com com Park Parkin inso sonn Possui, Possui, ainda, ainda, efeitos efeitos centrais centrais mais pronunciados, produzindo sonolência quando administrado nas doses recomend mendad adas as,, bem bem como como amné amnési siaa em indivíduos sensíveis, tendo, também, sido sido usad usadoo em anes aneste tesi siaa por por esta estass propriedades depressivas e amnésicas. amnésicas.

ESCOPOLAMINA

Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo Piloni – CAP 16 Em doses tóxicas, pode causar excitação, agitação, alucinações e coma.

PIRENZEPINA É um antagonista M ₁-seletivo que age nos receptores M ₁ presentes no estômago e inibe a secreção de ácido gástrico.

LEMBRETE – Nicotina – apesar de não ser usada em terapêutica, possui grande importância importância pelo seu elevado potencial tóxico intrínseco, intrínseco, além de sua ação insidiosa no uso e abuso do fumo. É absorvida prontamente pelas mucosas e também pela pele íntegra e após a absorção, acumula-se no fígado, nos rins e no cérebro. A nicotina age combinando-se ao receptor da acetilcolina da membrana pós-sin pós-sinápti áptica ca nos gânglios gânglios aut autonômi onômicos, cos, onde se observa observa despolar despolarizaç ização ão da membrana com estimulação passageira dos neurônios ganglionares. Quando se aplicam maiores doses de nicotina, a estimulação é sucedida por um bloqueio prolongado da transmissão sináptica, ou seja, a nicotina combinada ao receptor impede a atividade da acetilcolina, acetilcolina, deprimindo, assim, seus efeitos. As respostas à 63

ação deste composto se refletem principalmente ao nível dos sistemas nervoso central, central, autonômi autonômico, co, respirat respiratório ório,, cardiova cardiovascul scular, ar, gastrint gastrintesti estinal, nal, muscular muscular estriado, urinário e da pele.


Capítulo 17 BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES Bloqueadores neuromusculares são são usad usados os via via intr intrav aven enos osaa como como adjuva adjuvant ntes es na anest anestesi esiaa geral geral,, por provocar provocarem em relaxame relaxamento nto muscula muscular. r. Podem exercer seu bloqueio na présinapse (neurônio) ou na pós-sinapse (fibra (fibra muscul muscular) ar),, contud contudo, o, tod todos os os fárma fármacos cos clini clinicam cament entee imp import ortant antes es atuam atuam na pós-si pós-sinap napse se (placa (placa termi termi-nal), carecendo de atividade no SNC. São São vári váriaas as subst ubstâânci ncias empregadas na clínica que têm como ação principal a interrupção da trans-

missão do impulso nervoso na junção neuromuscular esquelética. Com base em um aspecto característico associado à produção deste efeito, são elas classi classific ficad adas as em: agent agentes es compet competiitivos de bloqueio não-despolarizante por por meio meio de um anta antago goni nist sta, a, cujo cujo exemplo clássico é o curare e agentes de bloqueio despolarizantes por meio de um agonista, como a succinilcolina. lina. Os bloquead bloqueadores ores neuromusc neuromuscuulare ares têm tamb mbém ém out outros ros loca ocais impo im port rtan ante tess de ação ação,, incl inclui uind ndoo os gânglios autônomos. 64

Antes da introdução dos blo bloqu quea eado dore ress neur neurom omus uscu cula lare res, s, o relaxa relaxamen mento to profun profundo do do mú múscu sculo lo esquelético para operações era obtido somente com altos níveis de anestesia, o que deprimia o sistema cardiovascular cardiovascular e respiratório.

BLOQUEIO NÃODESPOLARIZANTE Fármacos Fármacos sintéti sintéticos cos desenvol desenvol-vidos dos a part partiir da tubo ubocura curari rinna e usad usados os em anes aneste tesi sia, a, atua atuam m como como bloqueadores competitivos da acetilcolina colina nos receptore receptoress nicotíni nicotínicos cos da placa placa termi termina nal,l, acarre acarreta tando ndo,, desta desta forma, forma, paral paralis isia ia mot motora ora.. Em geral geral,, músculos volumosos são mais resistent tentes es ao bloq bloque ueio io e se recu recupe pera ram m

mais rapidamente que os músculos de menor menor volum volume. e. Geral Geralmen mente te,, o diadiafragma é o último a ser paralisado.

TUBOCURARINA Drog Drogaa alca alcaló lóid idee reti retira rada da de uma planta amazônica genericamente denominada curare (indicando inumeros ros vene veneno noss usad usados os pelo peloss índi índios os)) consi consider derada ada o protót protótip ipoo deste destess blo blo-queadores neuromusculares. Sua localização celular e o mecanismo de ação e tamb também ém de outr outros os bloq bloque uead ador ores es neuromusc neuromuscular ulares es competit competitivos ivos indi indi-cam que a tubocurarina combina-se com os síti sítios os coli colinor norrec recept eptore oress na membrana pós-juncional e bloqueia, assim, a ação transmissora da acetilcolina.

Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo Piloni – CAP 17 Quando a substância é aplicada diretamente na placa motora de uma únic únicaa fibr fibraa mu musc scul ular ar isol isolad adaa sob sob controle microscópico, a célula muscular torna-se insensível a impulsos do nervo rvo mo mottor e a aceti etilcoli olina diret diretame amente nte aplic aplicada ada;; entret entretant anto, o, a região da placa motora e o restante da membra membrana na da fibra fibra muscu muscula larr retêm retêm sua sensibilidade normal à aplicação de íons potássio e a fibra muscular ainda ainda responde responde à excitaç excitação ão elétric elétricaa direta. Causa, portanto, paralisia motora. Seus efeitos adversos incluem: queda de pressão arterial (devido ao bloquei bloqueioo ganglion ganglionar) ar) e liberaçã liberaçãoo de histamina dos mastócitos.

BLOQUEIO DESPOLARIZANTE

A ação dos bloqueadores des pol polar ariz izan ante tess cons consis iste te em caus causar ar a despolar despolarizaç ização ão persiste persistente nte na placa placa terminal da fibra muscular, levando à perda perda da excitabi excitabilid lidade ade elétrica elétrica.. Os efeitos adversos incluem: bradicardia, li liber beraçã açãoo de pot potás ássio sio,, aumen aumento to da pressão intra-ocular, paralisia prolongada, dentre outros.

SUCCINILCOLINA O agente despolarizante succinilcolina age por um mecanismo diferente, no qual seu efeito inicial é despolarizar a membrana do mesmo modo que a acetilcolina, embora com maior maior persi persistê stênci ncia, a, poi poiss a succ succini inillcolina não é metabolizada nas sinapses. Com isto, resulta um breve 65

período período de disparo disparo manifest manifestado ado por fasci fascicul culaç ação ão muscu muscular lar transi transitó tória ria,, onde onde as memb membra rana nass perm perman anec ecem em despol despolari ariza zadas das e não respon respondem dem a impulsos subsequentes. Esta fase, na

qual qual são necess necessári árias as repeti repetida dass desdescargas para manter a tensão muscular, logo é sucedida por paralisia neuromuscular flácida.


Capítulo 18 ANESTÉSICOS GERAIS A abolição temporária da percepção geral ral e das reações aos estímulos dolorosos pode ser obtida tant tantoo com com o empr empreg egoo de agen agente tess inalatórios quanto com a administração de certas drogas por via parenteral teral,, retal retal ou oral. oral. Os anesté anestésic sicos os gerais, gerais, ao contrário contrário dos anestési anestésicos cos locais, são administrados sistemáticamente, exercendo seus efeitos sobre o sistema nervoso central.

Anes Aneste tesi siaa gera gerall refe refere re-s -see a um conjunto de analgesia, amnésia, perda da consciência, inibição dos reflexos sensoriais e autônomos e, em muitos casos, relaxamento dos músculos esqueléticos. A perda de sensação dolorosa e o estado estado de inconsci inconsciênc ência ia decorrem decorrem de um umaa depr depres essã sãoo prog progre ress ssiv ivaa e irregular do sistema nervoso central e estão sempre associados à redução do 66

tônus muscular e da atividade atividade reflexa. Verifica-se com a anestesia geral: (1) bloqu bloquei eioo sensor sensorial ial,, isto isto é, o córte córtexx não interpreta como dor os estímulos aplicados aos órgãos sensitivos periféri férico cos; s; (2) (2) bloq bloque ueio io mo moto tor, r, com com depr depres essã sãoo do córt córtex ex mo moto torr e préprémotor, dos impulsos eferentes e extra piramidais piramidais que controlam a função e o tônus muscular; (3) bloqueio de reflexos xos inde indese sejá jáve veis is para para a anes aneste tesi sia, a, como a formação de muco, espasmos da laringe e dos brônquios, arritmia e bradicar bradicardia, dia, salivaç salivação ão e vômito; vômito; (4) bloqueio da atividade psíquica. A inalação continua sendo a via mais mais comu comum m de admi admini nist stra raçã çãoo de anest anestési ésicos cos,, embora embora a induç indução ão seja seja geral geralmen mente te execu executad tadaa com com agente agentess intravenosos. A ação ação farm farmac acol ológ ógic icaa está está relacio relacionada nada a determi determinada nadass propriepropriedades físico-químicas, que devido à

inespecificidade química, não se deve analisar como sendo receptores específi cífico cos, s, mas mas sim, sim, um umaa ação ação mais mais diversa na célula, onde os anestésicos gerais gerais parecem parecem atuar atuar principa principalmen lmente te sobr sobree a memb membra rana na celu celula lar, r, ao se relacionarem com os dois principais componentes da membrana, as proteínas e os lipídios. Onde a ação anestésica seria consequência de um aumen aumento to na fluid fluidez ez por desorg desorgan aniização de fosfolipídios da membrana ou seguindo outra teoria, os anestésico sicoss inte intera ragi giri riam am com com prot proteí eína nass funci funciona onais is da membr membran ana, a, inibi inibindo ndo rece recept ptor ores es exci excita tató tóri rios os como como,, por por exemplo, os de acetilcolina e serotonina nina e, aind ainda, a, pote potenc ncia iali liza zari riam am a função de receptores inibitórios como o GABA e a glicina. Estudos mais recentes demonstram que existem sítios moduladores específicos específicos na proteína receptora por

Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo Piloni – CAP 18 meio dos quais os anestésicos exercem seus efeitos sobre a função do canal. Portanto, é bem provável que mais de um tipo de interação contri bua para os efeitos dos anestésicos.

EFEITOS SOBRE O SISTEMA NERVOSO

como como nas nas cent centra rais is,, com com o uso uso de anes anesté tési sico cos. s. A ação ação das das sina sinaps pses es inib inibit itór ória iass pode pode ser ser aume aument ntad adaa ou reduzi reduzida da pelos pelos anest anestési ésicos cos,, porém porém,, quando quando a concentr concentração ação anestés anestésica ica é aumentad aumentada, a, são afetadas afetadas as funções funções cerebrai cerebrais, s, incluin incluindo do controle controle motor, motor, ativi atividad dades es refle reflexa xass e regula regulaçã çãoo da respiração autônoma.

Estágios da Anestesia No nível celular, os anestésicos inibem a transmissão sináptica e esta Caracteriza o lento inícioda ação até o desenvolvimento do pode ocorrer devido a uma redução na anestésico; liberaç lib eração ão de transmis transmissores sores,, ini inibiçã biçãooIndução Período de tempo em que o da ação do transmissor ou redução da paciente está anestesiado e excitabilidade excitabilidade da célula pós-sináptica. ocorre monitorização dos sinais Há tam também bém uma dimi minnuiç uição na vitais e da resposta a vários liberação de acetilcolina em sinapses estímulos estímulos para ajustar a per perif ifér éric icas as e um umaa sens sensib ibil ilid idad ade e Manutenção profundidade da anestesia; reduzida aos transmissores excitató-Recuperação Interrupção do fornecimento do rios, rios, tant tantoo nas nas sinap sinapses ses perif periféri éricas cas anestésico anestésico e retorno da 67

consciência;

EFEITOS DOS ANESTÉSICOS

Profundidade de Anestesia

- SISTEMA CARDIOVASCULAR Indi Indivvíduo duo consc onsciie – nte ntediminuem , a contratilidade cardíaca, porém sonolento; reduzida mas os efeitos sobre o débito cardíaco resposta a estímulos doloe a PA variam devido a ações concorosos, variando com o tipo Estágio 1 mita mi tant ntes es no SN SNC; C; pode podem m ocor ocorre rer r Analgesia do anestésico; arri arritm tmia ias, s, prin princi cipa palm lmen ente te,, extr extraaIndivíduo perde a conscisísto sístoles les,, podend podendoo levar levar à fibri fibrila laçã çãoo ência e não responde mais ventricular em decorrência da excesa estímulos indolores, consiva secreção de catecolaminas; tudo responde de maneira reflexa a estímulos doloro- SISTE SISTEMA MA RESPI RESPIRAT RATÓRI ÓRIO O – sos; respiração irregularcaus e Estágio 2 causam am depr depres essã sãoo acen acentu tuad adaa da Excitação PA aumentada; respiração e aumentam a PCO ₂; Respiração regular e leve; alguns reflexos e o tônus muscular muscular continua continuam m apreapreANESTÉSICOS ciáveis; com o aprofundamento desaparecem os INALATÓRIOS reEstágio 3 flexos e os músculos relaAnestesia Cirúrgica xam; Utilizados Utilizados para manter o estado Desaparecem Desaparecem respiração anestésico e Estágio 4 após administração de um Paralisia Bulbar controle vasomotor; agente intravenoso; possuem indução

Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo Piloni – CAP 18 e recuperação rápida, permitindo um controle flexível sobre a profundidade profundidade da anestesia. A solubilidade dos anestésicos inalatórios é expressa como coeficiente ente de part partiç ição ão,, defi defini nido do como como a relação da concentração do agente em equilíbrio nas duas fases: sangue/gás. Agentes com coeficiente sangue/gás baixos produzem indução e recuperação rápidas, por outro lado, agentes com coeficiente sangue/gás altos produzem indução e recuperação lenta.

ANESTÉSICOS INALATÓRIOS Fármaco

Ação

Analgésico eficaz, porém anestésico anestésico fraco; utilizado para reduzir a dor no tra bal balho ho de part parto; o; rápi rápida da Óxido Nitroso indução e recuperação; Não é analgésico, contudo é um potente anestésico; co; mu muit itoo util utiliz izad adoo em crianças; indução e recu per peraç ação ão rápi rápida das; s; a conconcentração deve ser cuidadosamente calculada para não causar falência respirató ratóri riaa e card cardiv ivas ascu cula lar; r; causa queda de PA e arrit arritmia mias, s, levan levando do a neneHalotano crose hepática; Potente Potente anestési anestésico co inalainalatório; usado em obstetríMetoxiflurano cia; Rápida indução e recupeEnflurano raçã ração, o, pode podend ndoo caus causar ar 68

Isoflurano

convulsão; Pouco tóxico e sem efeito convulsivo; convulsivo; hipertensor e vasodilatador vasodilatador coronariano;

Propofol

Sedat Sedativo ivo hip hipnót nótico ico uti utili liza zado do na indução ou manutenção da anestesi tesia; a; não não have havend ndoo "res "ressa saca ca"; "; utiliz uti lizado ado em cirurgia cirurgiass ambulat ambulatooriais;

ANESTÉSICOS INTRAVENOSOS São São util utiliz izad ados os para para a rápi rápida da indução de anestesia, a qual é, então, manti mantida da com um agent agentee inala inalatór tório io;; agem agem rapid rapidame ament nte, e, produz produzin indo do ininconsciência tão logo o fármaco atinja seu local de ação (em geral, cerca de 20 segu segund ndos os), ), poré porém m por por sua sua esti esti-mula mu laçã çãoo corp corpór órea ea lent lenta, a, não não são são satisfatórios para manutenção de uma anestesia.

ANESTÉSICOS INTRAVENOSOS Fármaco

Ação O mais mais util utiliz izad ado, o, pois pois sua sua alta alta lipossolubilidade lipossolubilidade explica seu efeito rápido e transitório, além de sua redistri redistribuiç buição, ão, gerando gerando "ressaca "ressaca"" de longa duração; hipertensor leve e causa broncoespasmo, não sendo Tiopental analgésico; De efeito mais lento, causa aneste anestesia sia dissoc dissocia iati tiva, va, na qual qual o paciente parece estar acordado, não perdendo inteiramente a consciência, cia, mas mas ocor ocorre rend ndoo anal analge gesi sia, a, perda sensorial, amnésia e paralisia dos movimentos; causa aumento da PA a do DC, não afetando o sistema respiratório; desvantagem: aluc alucin inaç açõe õess e comp compor orta tame ment ntos os Quetamina irracionais; Maior margem entre a dose anestésica e a dose necessária para produzir depressão respiratória ou cardíaca; metabolizado mais rapidamente damente,, produzin produzindo do uma "ressa"ressaEtomidato ca" menor; 69


Capítulo 19 ANESTÉSICOS LOCAIS Anesté Anestésic sicos os locai locaiss são subssubstâncias capazes de impedir, de modo revers reversíve ível,l, a condu conduçã çãoo de imp impuls ulsos os nas fibras nervosas; as sensações que vêm da periferia para o SNC (aferentes) e as mensagens que o SNC manda para a periferia (eferentes), ou seja, quando o anestésico entra em contato com o tronco nervoso pode causa causarr a paral paralisi isia, a, tanto tanto sensit sensitiv iva, a, quanto motora, da área inervada, com isto, deixam de ser conduzidas pelo nervo, sob ação do anestésico local, desaparecendo as diversas formas de sensibilidade (táctil, térmica, dolorosa) e a atividade motora da área em que se distribui o nervo ou grupo de nervos bloqueados. Atuam sobre todo o sistema nervoso e sobre todos os tipos de fibras nervosas. Dos efeitos resultantes da ação dessas drogas, o que mais interessa é a abolição da dor. A ação farmacodinâmica mais impor im porta tant ntee (bloqu (bloquei eioo da conduç condução ão nerv nervos osa) a) resu result ltaa da depo deposi siçã çãoo do agente nos compartimentos tissulares em que se encontram os nervos que se quer bloquear. Ao contrário disso, os anest anestési ésicos cos gerai geraiss atuam atuam depoi depoiss de entrar na corrente sanguínea e têm um

comp compor orta tame ment ntoo farm farmac acod odin inâm âmic icoo glob global al,, ou seja seja,, todo todoss os órgã órgãos os e tecidos sofrem impacto desses agentes e alteraç alterações ões funciona funcionais is diversas diversas são insep insepará arávei veiss da sua ação. ação. Essa Essa dife difere renç nçaa conf confer eree vant vantag agen enss aos aos anestési anestésicos cos locais, locais, justifi justificand candoo seu grande grande uso em medic medicin inaa e odont odontoologia. O prim primei eiro ro anes anesté tési sico co loca locall desco descober berto to foi foi a cocaín cocaína, a, um alcaalcalóid lóide, e, cont contid idoo em porc porcen enta tage gens ns cons consiiderá deráve veiis nas nas folh olhas de um arbusto das montanhas dos Andes.

PROPRIEDADES GERAIS Um anestésico local consiste de uma porção hidrofóbica separada de umaa porç um porção ão hidr hidrof ofíl ílic icaa por por um umaa ligação amida ou éster. São instáveis e pouco solúveis em água, por isto, aprese apresent ntam-s am-see na forma forma de sais sais de ácidos fortes para que tenham maior esta estabi bili lida dade de e seja sejam m solú solúve veis is em água. A lip liposs ossol olubi ubili lidad dadee aumen aumenta ta tanto a potência quanto a duração de ação ação dos dos anes anesté tési sico coss loca locais is.. Isto Isto acontec acontecee porque porque a lip liposso ossolubi lubilida lidade de 70

aumenta o transporte do fármaco a seus seus loca locais is de ação ação e dimi diminu nuii seu seu metab metaboli olismo smo por estera esterases ses plasmá plasmá-ticas e enzimas hepáticas.

Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo Piloni – CAP 19 MECA MECANI NISM SMO O DE AÇÃO AÇÃO E METABOLISMO Os anestésicos locais impedem ao mesmo tempo a origem e a cond conduç ução ão dos dos im impu puls lsos os nerv nervos osos os,, reversive reversivelme lmente. nte. Seu principal principal local local de ação acha-se na membrana celular, ao impedir o aumento na condutância do sódio dependente de voltagem. Os anestésicos locais e outras classe sses de agente ntes bloque oqueiiam a conduçã conduçãoo por meio da int interfe erferênc rência ia no processo fundamental de origem do potencial de ação do nervo, principalmente o grande aumento transitório da permeabilidade da membrana aos íons sódio, produzidas por leve despolarização despolarização da membrana. À medida em que a polarização progride num nervo, o limiar de excitabilid tabilidade ade elétric elétricaa aumenta aumenta gradualgradualmente e o fator de segurança para a condução diminui; diminui; quando esta ação é sufi sufici cien ente teme ment ntee inte intens nsa, a, dá-s dá-see o bloqueio da condução.

Principal ação: bloqueio dos canais de sódio. Muitos anestésicos locais exi bem a propriedade de bloqueio dos canais de sódio dependentes de uso. A dependência de uso significa que, quanto mais os canais estão abertos, maio maiorr o bloq bloque ueio io.. Este Este fenô fenôme meno no ocor ocorre re porq porque ue a mo molé lécu cula la pene penetr traa mais facilmente no canal quando ele está aberto. Os anestésicos locais também reduzem a permeabilidade do nervo,

em estado de repouso, quanto aos íons potássio e sódio. Isto explica por que o bloqueio da condução não é acom panhado de nenhuma mudança considerável ou consistente no potencial de repouso. Contudo, os anestésicos li possolúveis, por comparação, podem caus causar ar bloq bloque ueio io mesm mesmoo quan quando do o canal não está aberto. A atividade anestésica local é dependente do pH, sendo aumentada em pH alcalino (quando as moléculas estão pouco ionizadas). Isto se deve à necessidade necessidade de a substância penetrar a bainha do nervo e a membrana do axônio axônio para alcança alcançarr a extremid extremidade ade interna do canal. No entanto, uma vez no inte interi rior or do axôn axônio io,, é a form formaa ionizada da molécula anestésica que se li liga ga ao cana canal. l. É clin clinic icam amen ente te importante, pois os tecidos inflamados dos são são freq freque uent ntem emen ente te ácid ácidos os e, portanto, não permitem a entrada do anestésico, sendo levemente resistentes a anesté anestésic sicos os locais locais.. Ligam Ligam-se -se mais ao estado inativado dos canais. A veloci velocida dade de de absorç absorção ão de ane anesté stésic sico loca ocal pode ode ser ser mu muiito redu reduzi zida da pela pela inco incorp rpor oraç ação ão de um vasocons vasoconstric trictor. tor. Alguns Alguns anestés anestésicos icos li livre vress comun comuns, s, como como por exemp exemplo lo,, tetrac tetracaín aína, a, proca procaín ína, a, benzoc benzocaí aína na e cocaín cocaína, a, são são éste ésteres res e são metabo metabo-lizados por hidrolise, além de inativados pela butirilcolinesterase plasmática, enquanto a ligação amidica é resis resisten tente te à hidro hidroli lise se.. Já os anest anestéésic sicos que poss possuuem um umaa ligação ção amida, como por exemplo, lidocaína, bup bupiv ivac acaí aína na e pril priloc ocaí aína na,, são, são, em gera gerall, degra gradad dados pelo ret retículo ulo endoplasmático do fígado e ligam-se 71

extensivamente a proteína plasmática – α-1-glicoproteína ácida . A cocaína, apesar de se um éster, também é metabolizada no fígado;

SENSIBILIDADE DE FIBRAS NERVOSAS As funções dos nervos não são igualmente afetadas pelos anestésicos

Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo Piloni – CAP 19 loca locais is.. Este Este bloq bloque ueio io dife difere renc ncia iall relaciona-se às dimensões do nervo e à presença ou não de mielina, sendo as fibras classificadas em três classes principais com base na velocidade de condução: A, B e C; - Fibras A – são os grandes nervos somát somátic icos os mi mieli eliniz nizado adoss e de rápida rápida transmissão, cujo grupo mais fino, o delta, também transmite dor aguda e bem localizada; - Fibras B – nervos simpáticos préganglionares finamente mielinizados; - Fibras C – correspon correspondem dem aos nerv nervos os de tran transm smis issã sãoo lent lentaa que que transmitem a dor difusa e profunda;

Os anestésicos locais bloqueiam a condução na seguinte ordem: B → C→ A;

VASOCONSTRICTORES: PROLONGAM AÇÃO Em condições clínicas, preparações de anestésicos locais, frequentemente, contêm um vaso-constrictor – geralmente adrenalina; o vasoconstrictor, ao diminuir a velocidade de reabsorção, restringe o anestésico ao local desejado e reduz sua toxicidade sistêmica. Além disso, impedem a elevação de seus níveis sistêmicos e redu reduze zem m os peri perigo goss de rea reações ões tóxic tóxicas. as. Alguns Alguns dos agent agentes es vasovasoconstrictores podem ser reabsorvidos ocas ocasio iona nand ndoo reaç reaçõe õess secu secund ndár ária iass

indesejáveis e também podem causar atra atraso so na cica cicatr triz izaç ação ão de feri ferida das, s, edema tecidual e necrose.

FIGURA 18.01 – adrenalina na duração isolado;

do

bloqueio

nervoso

EFEITOS INDESEJÁVEIS - SNC – podem causar estimulação produzindo inquietude e tremores que podem evoluir para convulsões, pode ou não haver uma estimulação central inicial, que é seguida por depressão e morte por insufici insuficiênci ênciaa respirató respiratória, ria, sono sonolê lênc ncia ia (que (queix ixaa mais mais comu comum) m),, alteração de humor e contrações musculares; a cocaína tem efeito especial no comp compor orta tame ment ntoo e humo humor, r, proproduzindo euforia ria em doses bem inferiores às que causam convulsões, devido ação inibitória da captação de monoaminas; 72

- Sistema cardiovascular – depres depressor sores es cardí cardíaco acos: s: dimin diminuem uem a exci excita tabi bili lida dade de,, a velo veloci cida dade de de condução e a força de contração do miocárdio, além de dilatação arterial (em parte rte por efeito direto no músculo liso vascular e em parte por

inibição do sistema simpático), queda da PA (podendo ser súbita e potencialmente potencialmente fatal); lidocaína e procainamida são utilizados como antiarrítmicos e a cocaína provoca taquicardia, aumento do débito cardíaco, vasoconstricção e aumento da PA;

Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo Piloni – CAP 19 relaxamento, nto, em - Músc Múscul uloo liso liso - relaxame geral, além de deprimirem a contrati contratilida lidade de do int intesti estino no delgado, delgado, músculo liso vascular e brônquico; - Hiper Hipersen sensib sibili ilidad dadee a anesté anestésic sicoo locais – manifesta-se como dermatite alérgica ou ataque típico de asma;

APLICAÇÕES CLÍNICAS injeçã çãoo de - Anes Aneste tesi siaa tópi tópica ca – inje anestésico diretamente no tecido, sem toma tomarr em cons consid ider eraç ação ão a rota rota de nervos sistêmicos; utiliza-se: lidocaína, bupivacaína e procaína; a vantagem é que não interro rrompem as funções corpo rporais normais e a desvantagem desvantagem é que grande quantidade quantidade do fárm fármac acoo prec precis isaa ser ser usad usadaa para para anestesiar áreas pequenas; - Anestesia de bloqueio nervoso – produz efeitos maiores e consiste em injetar uma solução de anestésico local ao redor de nervos ou plexos periféricos. Também produz bloqueio de

Anestésico

Cocaína Procaína

Exemplos: nervos nervos somátic somáticos, os, causando causando relaxarelaxamento muscular; utiliza-se: lidocaína e bupivacaína; - Anestesia regional intravenosa – usa a vasculatura para levar a solução de anestésico local para os troncos e terminações nervosas; utiliza-se preferencialmente lidocaína; - Anestesia raquidiana ou espinhal – injeção de anestésico local (região lombar – dentro do espaço aracnóide, que contém fluido cérebro-espinhal); os efei efeito toss fisi fisiol ológ ógic icos os são são cons conseequênc quência ia da ini inibi bição ção simpát simpátic icaa proproduzida pelo bloqueio anestésico local das das fibras ras nas raí raízes zes de nervos rvos espi espinh nhai ais; s; é um méto método do segu seguro ro e eficiente em cirurgias envolvendo a porção baixa do abdome; utiliza-se lidocaína, tetracaína e bupivacaína; - Aneste Anestesia sia epidur epidural al – injeção injeção de anestési anestésico co no espaço espaço epidural epidural,, com menor menor resposta resposta cardiova cardiovascul scular; ar; utiliza-se lidocaína e bupivacaína;

Ações Ações clínicas desejadas: bloqueio do impulso nervoso como consequência de suas ações locais anestésicas, vasoconstricção local secundária à inibição local da reentrada de noradrenalina; sua toxicidade está associada ao bloqueio da entrada de catecolaminas tanto no SNP, quanto no SNC e suas propriedades euforizantes (pequenas doses) são devidas à inibição da entrada de catecolaminas, principalmente principalmente dopamina na sinapse do SNC; utilizada para anestesia tópica das vias aéreas superiores , proporcionando contração e anestesia das mucosas; aumenta a FC, o débito cardíaco a PA e causa vasoconstricção; vasoconstricção; Nome comercial: novocaína; protótipo dos anestésicos locais; pó branco cristalino muito solúvel em água; elevada incidência de reações alérgicas;

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Anestésico local mais utilizado por ser mais rápido, mais extenso, de duração maior e mais intenso que a procaína, além de menor toxicidade toxicidade em presença de adrenalina; efeitos colaterais: sonolência, tremores, contração muscular e alteraLidocaína ções de humor; doses maiores: convulsões, convulsões, paradas respiratória e cardíaca; Semelhante à lidocaína, porém com início e duração maiores; produz efeito sePrilocaína cundário tóxico: metemoglobinemia; Cerca de 10 vezes mais tóxico e mais ativo que a procaína quando injetado venoTetracaína samente, com efeitos muito duradouros; Muito potente, produz anestesia de longa duração, ocasiona bloqueio mais semBupivacaína sório que motor; utilizada em trabalho de parto e pós-operatório, cardiotóxica;

Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo Piloni – FORMULÁRIO

Anexo: Formulário DOSE DE ATAQUE DEPURAÇÃO (CLEARANCE)

CL = Taxa de eliminação C

Vd = Css x Vd F Obs.: F = biodisponibilidade endovenosa (100%) = 1

CL = 0,693 x Vd t⅟ ₂ VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO

Vd = Dose Css

DOSE DE MANUTENÇÃO

MEIA-VIDA

Vd = Css x CL F

(t⅟ ₂) = 0,7 x Vd CL

CONCENTRAÇÃO PLAMÁTICA MÁXIMA

74

Css máx. = F x D x Vd 1 – Onde: K = 0,693 t⅟ ₂

1

UNIDADES

CSS min = CSS máx . e (-kT)

1 mg 1 ml 1 ng 1 μg

TABELA DE AUXÍLIO À CONVERSÃO DE

1 mg . ml-1 1 dl 1 μg 1 ng

10 ⁻³ g 10 ⁻³ l 10⁻⁹g 10 ⁻⁶g

0,001 g 0,001 l 0,000000001 g 0, 000001 g 1 mg/ml 1 g . 1⁻ = 1 g/l 10⁻ l 0,1 l 10⁻³mg 0,001 mg 10⁻³μg 10⁻⁶ mg

Farmacologia I – CBM 343 – Gama Filho – Rômulo Piloni – REFERÊNCIAS

Referências Kuschinsky & Lüllmann - Manual de Farmacologia – Editorial Marían, S.A. – Barcelona 1969 – Espanha; Goth, Andres - Farmacologia Medica – Principios y Conceptos – Nueva Editorial Interamericana, Interamericana, S. A. de C. V. – D.F. México 1973 – México; Bowman Rand & West - Textbook of Pharmacology – Pharmacology – 1975 – USA; Corbett, Charles Edward - Farmacodinâmica Farmacodinâmica – – Guanabara Koogan, S. A. – Rio de Janeiro 1980 – Brasil; Junqueira L. C. e Carneiro J. – Biologia Celular e Molecular – Guanabar Guanabaraa Koogan, S.A. - Rio de Janeiro 2000 – Brasil; Machado, Ângelo – Neuroanatomia Funcional – Editora Atheneu – São Paulo 2000 - Brasil Guyton, Arthur C. & Hall, John E. – As bases da Fisiologia - Guanabara Koogan, S. A. – Rio de Janeiro 2002 – Brasil; Rang, H. P. - Farmacologia Farmacologia – Elsevier Editora Ltda – São Paulo 2004 – Brasil; Silva, Penildo - Farmacologia Farmacologia – Guanabara Koogan, S. A. – Rio de Janeiro 2006 – Brasil; 75

Goodman & Gilman - As Bases Farmacológicas da Terapêutica – McGraw-Hill Companies 2006; Katzung, Bertram G. - Farmacologia Básica e Clínica – Guanabara Koogan S. A. – Rio de Janeiro 2007 – Brasil;

76

Farmacologia I.

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