FARMACOQUIMICA II: IF
ESCUELA :
ASIGNATURA:
CICLO :
DOCENTE :
Farmacia Y Bioquímica
Farmacoquimica
VI
Q,F Fernando Sanchez Zavaleta
INTEGRANTES: Acosta Vera Jaine Janeth Amaranto Roncal, Yris Jovanna (coordinadora) Cerna Quevedo Walter Guerra Ñike Manuel , Jesus Ruiz Aranda , Mariela Urbina Peralta Mirian VELASQUEZ PITA ROXANA GASDALI
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DROGAS ANTIARRÍTMICAS I. INTRODUCCIÓN Los recientes progresos en los conocimientos, a nivel celular y molecular, en la electrofisiología de las células cardíacas normales y patológicas, permitieron conocer la estructura y la función de los canales iónicos, que son los responsables de la actividad eléctrica y el sitio de acción de las drogas antiarrítmicas. El mecanismo de acción de una droga antiarritmica esta relacionado a sus efectos sobre la generación del impulso en los diferentes tipos de células cardíacas, determinado a su vez, por el funcionamiento y los rangos de apertura y cierre de los canales iónicos. Se analizan aspectos de la electrofisiología celular en relación con los efectos de las drogas antiarrítmicas. Potencial de membrana y potencial de acción: el potencial de reposo de la membrana en las células marcapasos (nódulo sinusal) disminuye en forma gradual, a diferencia de las células miocárdicas (auriculares y ventriculares) que tienen un potencial de reposo estable entre -70 y -90 mV. El valor negativo del potencial de reposo refleja el efecto dominante de un eflujo estable de iones potasio transportados por una corriente (IK1) a traves de un canal denominado “rectificador interno”. Las células marcapasos (nódulo sinusal y Purkinje) carecen de una IK1 significativa y muestran un potencial marcapasos que las despolariza gradualmente hasta desencadenar el potencial de acción. El potencial de acción provoca cambios positivos en el potencial de membrana (despolarización) por la apertura de canales iónicos selectivos que permiten la entrada de iones de sodio y calcio. La velocidad de despolarización durante el ascenso del potencial de acción (fase 0) en las células miocárdicas o de Purkinje es más rápida que en las células automáticas del nódulo sinusal, debido a que predomina la corriente transportada por los canales de sodio, mientras que en las células marcapasos predomina la corriente vehiculizada por canales de calcio. Después del pico del potencial de acción (overshoot), el potencial de membrana es restaurado a sus valores negativos a través de un proceso denominado repolarización. Los canales responsables de la despolarización se cierran y los canales de la repolarización (predominando los canales de potasio) se abren. La Página 2
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fase 1 o repolarización precoz, es rápida y fugaz. La fase 2, plateau, es más evidente en células miocárdicas o de Purkinje. La fase 3, repolarización tardía, completa la recuperación del potencial de membrana. Finalmente, la fase 4 o período post repolarización, es estable en las células de miocardio común y tiene despolarización diastólica espontánea en las células marcapasos.
II. CLASIFICACIÓN DE LOS FÁRMACOS ANTIARRÍTMICOS
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III. FARMACOS ANTIARRITMICOS Los potenciales de acción se deben a la despolarización de la membrana, por la distinta permeabilidad a los diferentes iones. En musculatura contráctil y algunas zonas especializadas de la conducción, el Na+ es el que rige el potencial de membrana; pero en células marcapasos es Ca 2+‐dependiente. En el caso de un potencial Na +‐dependiente consta de: Fase 0= entrada de Na +. (Despolarización) Fase 1= Inactivación canales Na+ Activación canales de K+ Inicio salida K+ Inicio repolarización Fase 2= mantenimiento de la despolarización, por entrada de Ca
2+, y salida de K
+. (Meseta) Fase 3= Repolarización, por salida de K+. Fase 4 = Cierre de canales de K+ y Reposo Arritmias cardiacas se producen por: • Por despolarización retrasada o temprana. • Bloqueo cardiaco que se produce por la alteración de los sistemas de conducción ventricular o del nodo AV. •Reentrada, como consecuencia de un bloqueo parcial de la conducción, que se ve f acilitada cuando se despolarizan partes del miocardio, se produce la reexcitación de el tejido proximal al lugar de la iniciación del bloqueo, en dirección retrógrada. • Actividad de marcapasos ectópicos que se estimula por la actividad simpática.
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Estructura química de algunos fármacos antiarritmicos
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IV.- ESTRUCTURAS QUÍMICAS DE PRICIPALES REPRESENTANTES
Nifedipino: El nifedipino es un bloqueador de canales de calcio del tipo dihidropiridina, usado en medicina para el alivio de la angina de pecho, en especial la angina de Prinzmetal, así como para la hipertensión arterial. Otros usos clínicos del nifedipina incluyen la terapia del fenómeno de Raynaud, nacimientos prematuros y los espasmos dolorosos del esófago en pacientes con cáncer y tétano.
Verapamilo: El verapamilo es un medicamento bloqueador de canales de calcio tipo L, indicado en medicina para el tratamiento de la hipertensión, angina de pecho, trastornos del ritmo cardíaco y, recientemente, para los dolores de cabeza.2 El verapamilo también ha sido usado como vasodilatador durante la criopreservación de los vasos sanguíneos. Es un antiarrítmico de clase 4, más efectivo que la digoxina en controlar la velocidad de contracción cardíaca
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Prenilamina: El prenilamina es un bloqueador del canal de calcio que actúa principio activo utilizado para tratar la angina de pecho en virtud de sus propiedades vasodilatadoras en las arterias coronarias
Diltiazem: El diltiazem es un medicamento que pertenece a los bloqueadores de los canales de calcio a nivel muscular produciendo vasodilatación, por lo que son usados en medicina en el tratamiento de la hipertensión, la angina de pecho y algunos trastornos del ritmo cardíaco. El diltiazem se categoriza como una droga antiangina de la clase 3 y como antiarrítmico de clase IV e incita cambios mínimos en el sistema nervioso simpático
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Diltiazem: El diltiazem es un medicamento que pertenece a los bloqueadores de los canales de calcio a nivel muscular produciendo vasodilatación, por lo que son usados en medicina en el tratamiento de la hipertensión, la angina de pecho y algunos trastornos del ritmo cardíaco. El diltiazem se categoriza como una droga antiangina de la clase 3 y como antiarrítmico de clase IV e incita cambios mínimos en el sistema nervioso simpático
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V.- CÓDIGO ATC; Clase I: Bloqueantes de canales de Na Ia: Quinidina,..
CODIGO ATC: C01BA01
Ib: Lidocaína,..
Código ATC : NO1BB02
Ic: Propafenona,.
CODIGO ATC: CO1BC
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Clase II: Beta-bloqueantes Propranolol,..
CODIGO ATC : C07AA05
Clase III: Duración del potencial de acción Amiodarona,
CODIGO ATC: CO1BD01 Dronedarona
CODIGO ATC :CO1BD
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SOTALOL
CODIGO ATC :CO7AA07 Clase IV: Bloqueantes canales Ca Diltiazem,
CODIGO ATC : CO8DB01
Verapamil
CODIGO ATC : CO8DAD1
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Vl.- RELACIÓN ESTRUCTURA QUÍMICA CON ACTIVIDAD FARMACOLÓGICO. FÁRMACOS ANTIARRÍTMICOS: G‐I Otro parámetro condicionante es la cinética de unión y separación del F al canal: • Los hay de cinética rápida, intermedia y lenta. • Esto determina el tiempo que un F puede detener parcial o totalmente la fase 0 del potencial de acción. Tendremos, al menos, 2 situaciones: 1) Fs que se unen al canal en estado activo: GRUPO I‐A y I‐C entrada de Na+ y también la velocidad de conducción. Cuanto + tiempo esté abierto (activo) el canal, más actuarán = ejercen un bloqueo frecuencia‐dependiente: serán Fs más activos cuanto mayor sea el ritmo = más activos en taquicardias, tienden a normalizarlas. Son usados en el tratamiento de tejidos con menor duración del potencial de acción (aurículas), en arritmias Mayor actividad sobre tejidos con mayor duración del potencial de acción. Más activos en ventrículos que en aurículas, ya que al aumentar la duración del potencial de acción, es también mayor el tiempo que el canal permanece inactivo. Son más eficaces en arritmias ventriculares que en las auriculares (Los Fs del grupo III, que prolongan el potencial de acción, tienen acción sinérgica con este grupo). También son más activos en lugares donde el miocardio esté isquémico, porque ahí estará parcialmente despolarizado supraventriculares.
2) Fs que actúan sobre conformaciones no activas del canal: GRUPO I‐B. Cuanto mayor sea la taquicardia, se reduce el espacio diastólico, y su actividad.
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FÁRMACOS ANTIARRÍTMICOS: G‐IA El prototipo es la quinidina. También procainamida , ajmalina (anest. locales). • Se unen a la fase activa del canal, con una cinética de acoplamiento intermedia = del periodo refractario efectivo y de la duración del potencial de acción. Actividad frecuencia‐dependiente, son más activos en taquicardias. Producen una gran disminución de la contractilidad • Se emplean en aleteo auricular, fibrilación, taquicardias auriculares y ventriculares. Efectos adversos de la quinidina: Náuseas, Efectos antimuscarínicos : taquicardizantes (indv. sanos) Bloqueante Dilatación arteriolar: presión sanguínea. Hipotensión. Taquicardia V con oscilaciones sinusoidales de la altura QRS. Arritmia ventricular grave.
FÁRMACOS ANTIARRÍTMICOS: G‐IB
También anestésicos locales. Lidocaína, mexiletina, fenitoína (difenilhidantoína, )
Actúan sobre el canal en su forma inactiva. Son Fs de cinética de unión rápida = en condiciones fisiológicas tienen poco efecto. Sólo actúan en situaciones de disrritmia o taquicardia. ↑el periodo refractario efecto y la duración del potencial de acción. La duración del intervalo diastólico. Apenas varían la velocidad de conducción intraventricular. • Lidocaina se emplea en el tratamiento de urgencia arritmias ventriculares graves. I.V. Efecto primer paso.Semivida 1 h en el perro. Ataxia, temblores musculares y convulsiones. Mexiletina, tratamiento largo plazo de arritmias ventriculares que responden lidocaína P.O. No efecto primer pasó • disritmias post‐infarto (cuestionado), en casos de taquiarrítmias graves, en pacientes bajo bloqueo , en situaciones de riesgo en anestesia, intox. Por digitálicos, En extrasístoles ventriculares que pongan en peligro la vida. No en disritmias por conducción AV. • Efectos adversos lidocaina: como todos los Fs antiarrítmicos, son arritmógenicos: pueden causar extrasístoles
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FÁRMACOS ANTIARRÍTMICOS: G‐IC Son flecainida, propafenona, encainida, y otros. • Actúan sobre el canal abierto y son de cinética lenta; por esta cinética, permanecen unidos más tiempo de lo que dura la diástole = producen estabilización de la membrana. Producen un gran descenso en la velocidad de despolarización máxima, reducen la conducción aurículo‐ventricular y la contractilidad. • Se empleaban principalmente en taquicardias ventriculares por la velocidad de despolarización máxima, pero muy arritmogénicos. • Su utilización es controvertida, por los resultados del estudio CAST (Cardiac Arritmia Sistema Trial): los Fs de este grupo, principalmente los Ic, resultaron ser más perjudiciales que el propio problema sin tratamiento: aumentan la mortalidad (comparado con el placebo); por eso, el Ic ya no está apenas en uso. Se recurre en su lugar a los restantes. No uso en veterinaria: estudios incompletos, aumento morbilidad.
FÁRMACOS ANTIARRÍTMICOS: G‐II Son los bloqueantes; propranolol , metoprolol, atenolol. • Antagonistas 1 y 2. Disminuyen la contractilidad cardiaca, el automatismo del nodo sinusal, reducen el consumo de O2, y alargan la fase IV del potencial de acción. > Efecto cuanto > predominio simpático. • Efectos Cardioprotectores: Antiisquémicos, Antiagregantes y Antihipertensivos. Betabloqueantes reducen los efectos nocivos producidos por la respuesta excesiva del sistema nervioso autónomo como respuesta a la insuficiencia cardiaca. Reducen el gasto cardíaco. Reducen el volumen sistólico. Reducen la frecuencia Cardíaca. ↓ Presión arterial. Inhiben la secreción de renina. Estimulan la producción de cininas . Estimulan la liberación del péptido natriurético atrial. • Se emplean en las arritmias de reentrada (conducción A‐V). También en arritmias por estrés y/o estimulación simpática y su prevención. Arritmias supraventriculares y en las por intoxicación digitálica. • Propranolol + Grupo I en arritmias ventriculares. • Son de admón. oral o iv. P.O (primer paso) e I.V (depresión cardiaca) • Efectos adversos del propranolol: Bradicardia y vasodilatación, Depresión, Fatiga y Extremidades frías.
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FÁRMACOS ANTIARRÍTMICOS: G‐III Amiodarona y Sotalol. • Grupo cuya, característica principal es prolongar la duración del potencial de acción y el periodo refractario (fase 0,II y III).Tienen acción sinérgica con el grupo Ia. • Mecanismo de acción no muy bien establecido, acción compleja. • Actúan sobre canales de K+, pero también sobre canales de Ca2+ y por mecanismos ‐bloqueantes. P.A. • Se emplean principalmente en taquicardias auriculares, taquiarrítmias ventriculares graves, reentradas aurículo‐ventriculares y marcapasos ectópicos. Sólo si el animal es resistente a otros antiarrítmicos. • Inconveniente de un comienzo de efecto lento (4‐8 días), • Larga duración (10‐30 días), y una semivida muy larga (25‐50 días) • Riesgo de fenómenos de acumulación. • Reacciones. Adversas duraderas (cardiacas, digestivas, neurológicas, pigmentación cutánea, eritemas.) • niveles plasmáticos de digoxina, quinidina, diltiazem, anticoagulantes orales,..
Vll.-EFECTOS SECUNDARIOS DE LOS FÁRMACOS ANTIARRÍTMICOS Los efectos secundarios que se manifiestan inmediatamente después de la administración son de especial relevancia durante la cardioversión farmacológica. En general, se trata de trastornos del ritmo cardíaco y efectos hemodinámicos. Fármaco
Posibles efectos secundarios
Amiodarona
Hipotensión, bradicardia, prolongación del intervalo QT, torsades des pointes (poco frecuente), flebitis (administración IV), alteraciones gastrointestinales, entre otros.
Flecainida
Hipotensión, flúter auricular con frecuencia auricular alta, proarritmias, cefalea
Ibutilida
Prolongación del intervalo QT, torsades des pointes
Propafenona Hipotensión, flúter auricular con frecuencia auricular alta, proarritmias, sabor metálico Quinidina
Hipotensión, torsades des pointes, alteraciones gastrointestinales
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Vlll.- INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS DE FÁRMACOS ANTIARRÍTMICOS Los antiarrítmicos pueden intensificar o reducir los efectos de otros medicamentos. Estos efectos se denominan interacciones. Asegúrese de informarles al médico y al farmacéutico qué medicamentos está tomando (incluso los medicamentos de venta libre y los suplementos vitamínicos y herbales), para que puedan informarle de las interacciones posibles. Como hay tantos tipos diferentes de medicamentos, no indicamos aquí todas las interacciones posibles. Infórmeles al médico y al farmacéutico de todos los diferentes tipos de medicamentos que esté tomando. Cada medicamento tiene interacciones diferentes, pero a continuación damos algunos ejemplos de las categorías de medicamentos que interactúan con los antiarrítmicos.
La amiodarona podría reducir la cantidad de Coumadin (warfarina) que debe tomar.
La amiodarona, la quinidina y la propafenona podrían reducir la cantidad de digoxina que debe tomar.
El sotalol y los betabloqueantes pueden afectar a la manera en que su organismo reacciona a la insulina o los medicamentos orales para la diabetes.
Al tomar ciertos tipos de antiarrítmicos (tales como la amiodarona), la piel pude ser más sensible a los rayos del sol y quemarse más fácilmente. La piel puede seguir siendo sensible a la luz del sol varios meses después de interrumpir el tratamiento con este medicamento. Incluso los rayos del sol que pasan a través de una ventana o de la ropa de algodón podrían quemarle la piel. Si va a estar afuera, expuesto a los rayos del sol, use un protector solar. Si sufre una quemadura grave de sol,
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