FLOATING DRUG DELIVERY SYSTEM
Pendahuluan Ada beberapa metode yang digunakan untuk membuat sediaan obat lepas lambat, salah satunya adalah sediaan yang dirancang untuk tetap tinggal di dalam lambung. Bentuk sediaa sediaan n yang yang dapat dapat diper dipertah tahan ankan kan di dalam dalam lambu lambung ng diseb disebut ut Gastro Gastro Retent Retentive ive Drug Drug Delivery Delivery System System (GRDDS). (GRDDS). GRDDS memiliki memiliki beberapa beberapa euntung euntungan an diantaran diantaranya ya adalah adalah mampu meningkatkan bioavailabilitas, dapat mengurangi obat yang terbuang dengan sia! sia, dapat meningkatkan kelarutan obat yang kurang larut pada lingkungan p" yang tinggi. GRDDS #uga dapat memperbaiki pengontrolan penghantaran obat yang memiliki #endela terapeutik sempit, dan absorbsinya yang baik di lambung. Ada beberapa hal yang dapat meningkatkan $aktu tinggal di lambung yaitu meliputi% sist sistem em peng pengha hant ntar aran an bioa yang mele meleka katt pada pada perm permuk ukaa aan n muko mukosa sa,, sist sistem em bioadh dhes esiive yang penghantaran yang dapat meningkatkan ukuran obat sehingga tertahan karena tidak dapat mele$ati pylorus dan sistem penghantaran dengan mengontrol densitas termasuk floating system dalam cairan lambung (Gohel, &ehta, Dave, ' Bariya, *). Floating System, sistem ini pertama kali diperkenalkan oleh Davis pada tahun +-,
merupakan suatu sistem dengan densitas yang kecil, memiliki kemampuan mengambang kemudian kemudian mengapung mengapung dan tinggal tinggal di dalam dalam lambung, lambung, obat dilepaskan dilepaskan perlahan perlahan dengan kecepatan yang dapat ditentukan. "asil yang diperoleh adalah peningkatan GR/ ( Gastro pengurangan gan 0luktuasi 0luktuasi konsentrasi konsentrasi obat di dalam dalam plasma(1h plasma(1ha$la a$la,, Retentive Retentive Time) dan penguran 2).
Defenisi floating drug delivery system. (3DDS) merupaka merupakan n 0ormulas 0ormulasii sediaan sediaan obat yang yang Floating Floating drug delivery delivery systems systems (3DDS) memiliki memiliki berat #enis #enis lebih lebih kecil kecil dibandin dibandingkan gkan dengan dengan cairan cairan lambung. lambung. Sistem ini dapat dapat mengapung dalam dalam #angka $aktu yang lama lama (2!* 4am) di perut tanpa mempengaruhi mempengaruhi tingkat tingkat pengo pengoson songa gan n lambu lambung. ng.
5bat 5bat akan akan menga mengapun pung g di dalam dalam lambun lambung g sehing sehingga ga $aktu $aktu
retensinya di dalam lambung akan semakin lama. 5bat akan dilepaskan secara perlahan! lahan di dalam lambung. Akibatnya GR/ meningkat dan 0luktuasi konsentrasi obat plasma dapat dikontrol lebih baik (&aheta, 6atel, 6atel, ' 6atel, +*).
Gambar . 1lassi0ication o0 gastroretentive drug delivery systems (1ha$la, 2).
Mekanisme Floating System 6ada 6ada saat saat sistem sistem mengamb mengamban ang g di isi lambu lambung ng ter#a ter#adi, di, maka
obat obat dilep dilepask askan an
perlahan pada tingkat yang diinginkan dari sistem. Setelah pelepasan obat, sistem residual dikosongkan dari lambung. 7amun, selain kandungan lambung minimal yang diperlukan untuk memungkinkan pencapaian yang tepat dari prinsip retensi apung, tingkat gaya apung minimal minimal #uga #uga diperluk diperlukan an untuk untuk men#aga men#aga bentuk bentuk sediaan sediaan apung apung di permukaa permukaan n makanan makanan.. 8ntuk mengukur mengukur kinetika kinetika gaya gaya apung, apung, dibutuhka dibutuhkan n sebuah sebuah
alat
untu untuk k pene penent ntua uan n bobo bobott yang yang diha dihasi silk lkan an.. Alat Alat ters terseb ebut ut beroperasi dengan mengukur mengukur secara terus menerus gaya yang yang ekeval ekevalen en denga dengan n 3 sebaga sebagaii 0ungsi 0ungsi dari dari $aktu $aktu yang yang dibut dibutuhk uhkan an untuk untuk men#a men#aga ga benda9 benda9oba obatt sampa sampaii benar! benar!ben benar ar tengg tenggela elam m kedala kedalam m cairan cairan (&ahet (&aheta a et al., al.,
+*) +*),,
(/immermans ' &o:s, +). Secara Secara skemat skematis is alat alat terseb tersebut ut beker beker#a #a Seper Seperti ti ditun# ditun#ukk ukkan an dalam dalam Dimana pada bagian (+) melakukan 0ungsi ganda men#aga
Gamba Gambar. r. benda
u#i () di dalam media cairan yang dipilih (2) transmisi gaya 3
yang
beker#a9 beker#a9bere bereaksi, aksi, baik ke atas atau ke ba$ah ba$ah (*), menu#u menu#u ke
modul modul
pengukuran elektromagnetik elektromagnetik (;) yang terhubung di bagian ba$ahnya(/immermans ba$ahnya(/immermans ' &o:s, +).
3 < 3 buoyancy ! 3 gravity < (D0 ! Ds) gv Dimana = 3
< total vertical 0orce 9total gaya vertikal
Gambar. skematis dari alat linear 0orce transmitter device (3/D) (/immermans ' &o:s, +).
D0 Ds v g
< 0luid densit 9 densitas cairan < ob#ect density 9 densitas ob#ek (obat) < volume dan, < acceleration due to gravity
Gambar. &ekanisme Floating System(&aheta et al., +*).
Pendekatan Untuk Desain e!"a#ai entuk Sedian Fl$atin#
8ntuk merancang sediaan floating ada dua pendekatan yang dapat digunakan. >ang pertama adalah pendekatan sistem bentuk sediaan tunggal (seperti tablet atau kapsul), sedangkan yang kedua adalah pendekatan sistem bentuk sediaan #amak (seperti granul atau mikros0er).
entuk Sediaan Tun##al
Sistem yang seimbang secara hidrodinamis ( Hydrodynamically Balance Systems < "BS) yang dapat berupa tablet atau kapsul, dirancang untuk memperpan#ang $aktu tinggal sediaan di dalam saluran cerna (dalam hal ini di lambung) dan meningkatkan absorpsi. Sistem dibuat dengan menambahkan !?;@ b9b hidrokoloid tunggal atau campuran ke dalam 0ormula tablet atau kapsul. 6ada sistem ini akan dicampurkan bahan akti0 obat, hidrokoloid (!?;@ dari bobot tablet) dan bahan bahan pembantu lain yang diperlukan (pada umumnya proses pencampuran ini diikuti dengan proses granulasi), selan#utnya granul dicetak men#adi tablet atau diisikan ke dalam kapsul. Setelah dikonsumsi, di dalam lambung, hidrokoloid dalam tablet atau kapsul berkontak dengan cairan lambung dan men#adi mengembang. arena #umlahnya hidrokoloidnya banyak (sampai ?;@) dan mengembang maka berat #enisnya akan lebih kecil dari berat #enis cairan lambung. Akibatnya sistem tersebut men#adi mengapung di dalam lambung. arena mengapung sistem tersebut akan bertahan di dalam lambung, tidak mudah masuk ke dalam pylorus dan terus ke usus. "idrokoloid yang mengembang akan men#adi gel penghalang yang akan membatasi masuknya cairan lambung ke dalam
sistem dan berkontak dengan bahan akti0 obat, sekaligus akan mengatur pelepasan bahan akti0 obat dari system terapung itu ke dalam cairan lambung. Sistem "BS paling baik diterapkan pada obat yang memiliki kelarutan yang lebih baik dalam lingkungan asam dan obat yang memiliki tempat absorpsi. khusus di daerah usus bagian atas. 8ntuk dapat bertahan dalam lambung untuk $aktu yang lebih lama maka bentuk sediaan harus memiliki bobot #enis kurang dari satu. Sediaan tersebut harus bertahan dalam lambung, integritas strukturnya ter#aga dan melepaskan obat secara konstan dari bentuk sediaan. Sistem "BS ini telah berhasil dikembangkan pada klordiaepoksid hidroklorida. 5bat ini merupakan contoh klasik obat yang memiliki masalah kelarutan. 6ada p" 2 kelarutannya * kali lebih besar dibandingkan pada p" -. apsul klordiaepoksid hidroklorida yang dibuat dengan sistem "BS memiliki kadar dalam darah yang setara dengan kadar dalam darah dari 2+ mg kapsul klordiaepoksid hidroklorida komersial biasa. Beberapa polimer dan kombinasi polimer dengan teknik pembuatan granulasi basah telah digunakan untuk menghasilkan tablet yang dapat mengapung. 6ada "BS dapat ditambahkan komponen pembentuk gas, seperti golongan garam karbonat. Garam karbonat bila berkontak dengan cairan lambung yang asam akan melepaskan gas karbondioksida yang akan terperangkap dalam hidrokoloid yang mengembang. "al ini akan mempercepat $aktu mulai mengapung. 6ada "BS yang ditambahkan komponen pembentuk gas maka komposisi hidrokoloidnya dapat dikurangi hingga tinggal +!@. Sistem "BS ini dapat dikembangkan dalam bentuk tablet lapis tunggal , tablet lapis dua atau tiga. >ang et. al., telah mengembangkan tablet tiga lapis tidak simetris yang memiliki kemampuan mengapung untuk memperpan#ang $aktu tinggal di dalam lambung dari tiga #enis obat yaitu tetrasiklin, metronidaol dan garam bismut untuk menangani tukak lambung yang disebabkan oleh "elicobacter pylori. Sebagai polimer yang mengatur kecepatan pelepasan obat digunakan "6&1 dan polietilenoksid. Rancangan sistem pelepasannya berdasarkan kemampuan mengembang dari tablet tiga lapis itu. Sistem ini dapat di#elaskan sebagai berikut. /ablet dibuat men#adi 2 lapis (seperti tablet Decolgen yang ada di pasaran). Capis pertama berisi garam bismut yang di0ormulasikan untuk pelepasan segera. /etrasiklin dan metronidaol berada di lapis kedua, dimasukkan sebagai komponen tablet inti.
yang pelepasannya dikendalikan oleh matriks. Capis ketiga berisi komponen pembentuk gas. 0ek mengapung disebabkan oleh lapisan pembentuk gas yang terdiri dari natrium bikarbonat % kalsium karbonat (+%). Saat berkontak dengan cairan lambung,
karbonat pada komponen pembentuk gas bereaksi dengan asam lambung membentuk karbondioksida. arena di0ormulasikan untuk pelepasan segera, lapis pertama akan segera terdiintegrasi dan garam bismut akan segera terlepas dari sediaan tablet itu. Sedangkan lapis kedua, hidrokoloidnya akan mengembang. Adanya karbondioksida yang terperangkap dalam hidrokoloid yang mengembang menyebabkan sistem men#adi mengapung. Dan hidrokoloid yang mengembang itu akan men#adi gel penghalang pelepasan
tetrasiklin
dan
metronidaol
ke
dalam
cairan
lambung,
sehingga
pelepasannya dikatakan diperlambat. "asil pengu#ian in vitro menun#ukkan pelepasan diperlambat dari tetrasiklin dan metronidaol dapat dicapai dalam -! #am dan selama itu tablet tetap berada dalam keadaan terapung. emampuan memperpan#ang $aktu tinggal di dalam lambung ini meningkatkan e0ektivitas tetrasiklin dan metronidaol. 3ormulasi sediaan tunggal mengalami masalah seperti saling menempel atau terhambat dalam saluran cerna yang mungkin memiliki potensi bahaya yang dapat mengiritasi saluran cerna. Sistem ini tidak layak dan irreproducible dan memperlambat $aktu tinggal dalam lambung #ika diberikan secara oral.
entuk Sediaan %amak Adapun tu#uan merancang bentuk sediaan #amak adalah untuk mengembangkan
suatu 0ormulasi yang handal yang memiliki semua keuntungan dan mengurangi kerugian dari bentuk sediaan tunggal Sediaan #amak ini dapat berupa granul atau mikros0er yang mengandung komponen polimer yang dapat mengembang saat berkontak dengan cairan lambung sehingga membentuk koloid penghalang yang mengendalikan kecepatan penetrasi cairan ke dalam sistem dan kecepatan pelepasan obat dari sistem sediaan. Adanya udara yang terperangkap dalam polimer yang mengembang akan menurunkan bobot #enis sehingga mikros0er dapat mengapung. Bentuk sediaan #amak yang sudah dikembangkan saat ini adalah mikros0er yang menggunakan resin akrilat, udragit, polietilenoksid, dan selulosa asetat. Selain itu #uga sudah dikembangkan cangkang polistiren, balon polikarbonat dan granul menggunakan Gelucire Sistem ini prospekti0 diterapkan, tetapi belum adanya industri yang membuatnya (bahkan di luar negeri). Salah satu kemungkinan yang besar adalah karena penelitian ini pada umumnya dipatenkan. Dan masa paten itu umumnya +;! tahun. 4adi sebelum masa paten itu kadaluarsa, sistem yang dipatentkan itu tidak boleh ditiru.
Sistem ini merupakan pilihan yang baik karena dapat mengurangi variabilitas pada absorbsi dan mengurangi kemungkinan dosis dumping (konsentrasi obat meningkat sehingga menghasilkan toksisitas obat).
ahan tam"ahan &an# di#unakan untuk f$!mulasi FDDS 6olimer dan bahan tambahan lain yang digunakan untuk 0ormulasi 3DDS adalah sebagai berikut% +. "idrokoloid (@ ! ?;@) % dapat berupa sintetik, anionik atau non!ionik seperti gom hidro0ilik, modi0ikasi derivat selulosa. &isalnya % Akasia, pektin, kitosan, agar, kasein, bentonit, veegum, "6&1 (*&, +& dan +;&), gom gellan (GelriteE), 7a 1&1, &1, "61. Bahan matriks yang paling sering digunakan adalah hydroypropyl methylcellulose ("6&1)
merupakan
turunan
selulosa
yang
bersi0at
hidro0ilik
yang
dapat
mengendalikan pelepasan kandungan obat didalamnya ke dalam medium pelarut. "6&1 dapat membentuk lapisan hidrogel yang kental di sekeliling sediaan setelah kontak dengan cairan medium pelarut. Gel ini merupakan penghalang 0isik lepasnya obat dari matriks. 6roses pelepasan obat dari matriks penghalang dapat ter#adi dengan mekanisme erosi dan di0usi. . Bahan Cemak inert (;@ ! ?;@)% dible, bahan lemak inert memiliki berat #enis kurang dari + dapat digunakan untuk mengurangi si0at hidro0ilik dari 0ormulasi dan sebaliknya dapat meningkatkan keterapungan. &isalnya % Bees$a (1era), asam lemak, lemak alkohol rantai pan#ang, GeluciresE 29+ dan *29+. 2. Bahan e00ervescent % 7a"152, asam sitrat, asam tartrat, di7atrium Glisin arbonat, Sitroglisin. *. &eningkatkan kecepatan pelepasan (;@ ! -@) % laktosa, manitol ;. &emperlambat kecepatan pelepasan (;@ ! -@) &isalnya % Dikalsium phospat, talk, magnesium stearat -. Bahan meningkatkan keterapungan (di atas @), misalnya etil selulosa ?. Bahan densitas rendah % serbuk busa polypropilen (Accurel &6 +E).
Pen#a!uh e!a#am F$!mulasi Pada Sifat Floating
Banyak hal yang mempengaruhi si0at mengapungnya sediaan 3DDS karena adanya variasi bahan tambahan yang digunakan. Fariasi rasio "6&1 9 carbopol dan penambahan &g Stearat menentukan si0at 0loating. 6enambahan &g Stearat
dapat
meningkatkan si0at 0loating secara sign0ikan. 7amun #umlah hidroksi propil metilselulosa yang tinggi tidak mempengaruhi kemampuan mengapung secara signi0ikan. Rasio "6&1 % 1arbopol lebih tinggi menun#ukkan si0at 0loating lebih baik. 3ormulasi 0loating menggunakan polimer yang mengembang seperti "6&1 dan "61 tidak menun#ukkan reprodusibiltas pada pelepasan dan $aktu tinggal pembengkakan
sangat
bergantung
pada
isi
lambung
karena
dan osmolaritas medium dan
0ormulasi tertentu diamati akan tenggelam pada medium disolusi setelah $aktu tertentu. Cag time 0loating pada 0ormulasi tersebut < 2 menit. emampuan pembentukan gel dan kekuatan gel polisakarida bervariasi dari batch ke batch karena variasi pada pan#ang rantai dan tingkat substitusi dan situasi ini diperburuk pada 0ormulasi e00ervescent dengan gangguan dari struktur gel
melalui
evolusi
15 ( .
6embentuk gel
bereaksi sangat
sensiti0 terhadap perbedaan osmolaritas media pelepasan, dengan peningkatan pelepasan. Suatu studi men#elaskan pengaruh tiga bahan pengisi yaitu &ikrokristalin selulosa (&11), dikalsium pospat dan laktosa pada si0at 0loating dari tablet bersalut. /ablet yang mengandung laktosa mengapung lebih cepat daripada tablet yang mengandung kalsium pospat (pengisi anorganik). "al ini dapat di#elaskan karena tablet yang mengandung laktosa memiliki densitas lebih rendah (+ g9cm
2
pada kekerasan 2 7), sedangkan tablet yang
mengandung dikalsium pospat memiliki densitas lebih tinggi (+, g9cm
2
pada kekerasan 2
7). Caktosa memiliki kelarutan dalam air lebih tinggi dan menun#ukkan aktivitas osmotik dan uptake dari medium lebih cepat pada inti tablet selama penyalutan. &11, pengisi yang tidak larut dengan uptake air yang lebih tinggi dan
kemampuan
desintegrasi,
mengakibatkan robeknya penyalutan dan desintegrasi tablet, 15 tidak berakumulasi pada penyalutan dan lepas melalui lapisan 0ilm yang robek, sehingga floating tidak ter#adi.
'lasifikasi Floating Drug Delivery System
lasi0ikasi floating drug delivery system dapat diklasi0ikasikan men#adi dua kelompok yaitu system Non-effervescent Floating dan effervescent system system Non-effervescent Floating, pada sistem ini dibagi men#adi * subtipe yaitu sedangkan effervescent system ini dibagi lagi men#adi system yaitu gas generating system dan volatile li!uid containing system
Gambar. Skema klasi0ikasi floating drug delivery system
Sistem Effe!(es)ent
Gambar . Sistem 00ervescent. sediaan oral dari 3DDS (A), prinsip ker#a dari 3DDS secara effervescent (B). Sistem ini menggunakan matrik dari polimer yang mengembang seperti metilselulosa dan
polisakarida seperti kitosan. Bahan e00ervescent yaitu% 7a"15 2, asam tartrat dan
asam sitrat. &atriks yang mengandung air yang berubah men#adi gas pada suhu tubuh.
Di0ormulasikan sedemikian rupa sehingga ketika matriks kontak dengan isi asam lambung, 15 dilepaskan dan gas diperangkap dalam hidrokoloid gel yang mengembang yang menyebabkan bentuk sediaan akan terapung. Capisan e00ervescent dibagi dalam lapisan untuk mencegah kontak langsung antara 7a"15 2 (lapisan dalam) dan asam tartrat (lapisan luar). Saat sistem dimasukkan dalam larutan bu00er pada suhu 2? o1, mulanya akan tenggelam dalam larutan kemudian membentuk pil yang mengembang seperti balon (densitas, + g9ml). a* V$latile li+uid )$ntainin# s&stems, Gastro Retentive Time dari sistem penghantaran obat dapat dipertahankan dengan
menambahkan9membuat suatu inflatable chamber , yang berisi cairan (seperti eter, siklopentana), yang bersi0at gasifies pada suhu tubuh sehingga menyebabkan peradangan ruangan di perut. 6erangkat ini #uga dapat terdiri dari plug bio-erodible terdiri dari 6FA, 6olyethylene, dan lain!lain,
yang larut secara bertahap dan menyebabkan inflatable
chamber untuk melepaskan gas dan hancur setelah pada $aktu yang telah ditetapkan untuk
sehingga memungkinkan pembuangan secara spontan inflatable systems dari perut.
Int!a#ast!i) fl$atin# #ast!$intestinal d!u# deli(e!& s&stem Sistem ini dapat dibuat mengapung di perut, karena ruang mengambang, dibuat vacum atau di isi dengan udara atau gas ( harmless gas), sementara reservoir obat dikemas dalam kompartemen berpori mikro.
Inflata"le #ast!$intestinal deli(e!& s&stem Dalam sistem ini dibuat sebuah inflatable chamber , yang berisi eter cair yang gasifies pada suhu tubuh menyebabkan chamber untuk inflatable di perut. Sistem ini
dibuat dengan memuat ruangan dengan reservoir obat, yang dapat membuat obat diresapi matriks polimer, dari encapsulated gelatin. Setelah pemberian oral, kapsul larut sehingga melepaskan reservoir obat bersama!sama dengan inflatable chamber . inflatable chamber otomatis mengembang dan mempertahankan reservoir obat di
dalam cairan lambung. "* Gas #ene!atin# s&stems Dalam reaksi e00ervescent sistem ini ter#adi antara garam karbonat 9 bikarbonat dengan asam sitrat 9 tartrat sehingga menghasilkan
gas15, yang akan
terperangkap dalam matriks gel dari sistem. Sehingga menurunkan berat #enis dan membuatnya mengapung di atas cairan lambung. +) Fl$atin# -ills. Sistem ini terdiri dari dua lapisan, lapisan bagian dalam yang berisi e00ervescent sodium bikarbonat dan asam tartrat, dibagian luar merupakan membran polimer s"ellable. Capisan dalam ini dibagi lagi men#adi dua sub lapisan untuk
menghindari kontak 0isik antara natrium bikarbonat dan asam tartaric. Bila pil ini direndam dalam larutan bu00er pada suhu 2? H1, itu akan settles do"n (turun) di bagian ba$ah dan larutan bu00er masuk ke dalam lapisan e00ervescent melalui membran s"ellable luar. 6il akan membengkak atau balon, ini ter#adi karena dihasikannya karbon dioksida, akibat reaksi antara antara natrium bikarbonat dan asam tartaric. arbon dioksida yang dihasilkan terperangkap dalam sistem penghantaran sehingga membuat sistem ini mengambang. Sistem ini dapat mengapung sepenuhnya dalam $aktu + menit dan memiliki kemampuan 0loating independen terhadap p", viskositas menengah dan obat dilepaskan secara terkendali. ) Fl$atin# )a-sules. 3loating kapsul9kapsul mengambang disusun dengan mengisi campuran natrium alginat dan natrium bikarbonat, pengapungan dapat ter#adi karena karbon dioksida yang dihasilkan ter#ebak dalam #aringan gel hidrat yang terpapar dengan lingkungan asam. 2) Fl$atin# s&stems /ith i$n e0)han#e !esins. Sistem ini di0ormulasikan dengan menggunakan resin penukar ion yang sarat bikarbonat.
>aitu
campuran
beads9manik!manik
dengan
larutan
natrium
bikarbonat. beads # butiran!butiran dimuat dan dilapisi dengan membran semi permeabel untuk menghindari kehilangan karbon dioksida secara tiba!tiba. Setelah ter#adi kontak dengan isi lambung, kemudia ter#adi pertukaran ion klorida dan bikarbonat yang akan menghasilkan karbon dioksida sehingga memba$a beads# butiran!butiran ke arah atas dari isi lambung dan memproduksi floating layer 9lapisan yang mengambang dari resin beards, yang akan melepaskan obat
pada $aktu yang telah ditentukan. *) Ta"let. a* Int!a#ast!i) sin#le la&e! fl$atin# ta"lets $! 1&d!$d&nami)all& alan)ed s&stem 3ormulasi ini memiliki densiti massal yang lebih rendah dari cairan lambung dan dengan demikian akan mengapung di perut, yang dapat meningkatkan tingkat pengosongan lambung dalam $aktu lama. 3ormulasi sistem ini erat kaitannya dengan pencampuran gas (15) yang dihasilkan oleh agen dan obat dalam tablet matriks. 5bat akan dilepaskan secara perlahan sesuai dengan rate yang diinginkan dari floating system dan residual dikosongkan dari perut setelah rilis lengkap obat. "al ini menyebabkan peningkatan $aktu tinggal lambung dan kontrol yang lebih baik.
"* i2la&e! ta"let /ablet bilayer #uga dapat dibuat dengan satu lapisan matriks pembentuk gas dan lapisan kedua dengan obat untuk e0ek rilis berkelan#utan nya. )* T!i-le la&e! ta"let /ablet lapisan triple #uga memiliki lapisan pertama s$ellable yang mengapung, lapisan kedua lapisan yang dapat pelepasan berkelan#utan dua obat dan lapisan ketiga, lapisan yang dapat melarutkan dengan cepat.
System Non-effervescent Floating
System ini menggunakan pembentuk gel atau selulosa yang mengembang tipe hidrokoloid, polisakarida dan polimer pembentuk matrik seperti% polikarbonat, poliakrilat, polimetakrilat dan polistiren. &etode 0ormulasi yaitu pencampuran obat dengan hidrokoloid pembentuk gel. Setelah pemberian oral bentuk sediaan ini mengembang saat kontak dengan cairan lambung dan mempertahankan bentuk integritas relati0 dan densitas tetap I + dalam permukaan luar barier gelatin. 8dara yang terperangkap dalam polimer yang mengembang menyebabkan bentuk sediaan mengapung. Selain itu, struktur gel bertindak sebagai reservoir untuk pelepasan obat berkelan#utan ( Sustained release) karena obat secara perlahan dilepaskan oleh di0usi terkontrol melalui penghalang (barier) gelatin. Sistem 7on!e00ervescent ini dapat dibagi dalam * sub!type % 3. Sistem a!ie! Gel '$l$id Sistem mengandung obat dengan hidrokoloid pembentuk gel yang dimaksudkan untuk
mempertahankan
keterapungan
sediaan
dalam
isi
lambung.
Sistem
ini
memperpan#ang GR/ dan memaksimalkan #umlah obat yang mencapai tapak absorbsinya dalam bentuk larutan yang siap diabsorbsi. Sistem
ini
menggabungkan
satu
atau
lebih
selulosa
tipe
hidrokoloid
pembentuk gel yg sangat larut seperti hidroksipropil selulosa, hidroksietil selulosa, hidroksipropilmetilselulosa ("6&1), polisakarida dan polimer pembentuk matriks seperti policarbo0il, poliakrilat dan polistiren. Saat kontak dengan cairan lambung, hidrokoloid pada sistem berhidrasi dan membentuk barier gel koloid disekitar permukaannya.
Gambar 2.+ 6elepasan dengan sistem hidrokoloid
4. Sistem '$m-a!tment Mik!$-$!i
Gambar. Gas filled floatation chamber /eknologi ini berdasarkan pada enkapsulasi reservoir obat di dalam kompartment mikropori dengan pori disepan#ang dinding atas dan ba$ah. Dinding disekeliling kompartment reservoir obat sepenuhnya ditutup untuk mencegah adanya kontak langsung permukaan lambung dengan obat yang tak terlarut. 6ada
lambung,
floatation
chamber
mengandung udara
yang
terperangkap
menyebabkan sistem mengapung di atas isi lambung. 1airan lambung masuk melalui celah, melarutkan obat dan memba$a obat yang larut untuk melan#utkan transport obat di usus untuk diabsorbsi.
5. uti!an Al#inat 6Al#inate eads* Bentuk sediaan floating unit ganda telah dikembangkan dari kalsium alginat beku kering. /etesan bulat dengan diameter ,; mm dapat dibuat dengan cara meneteskan larutan
7atrium
Alginat
ke dalam
larutan
alsium
lorida
encer, menyebabkan
pengendapan alsium Alginat. /etesan
kemudian
dipisahkan,
membeku
cepat
pada
nitrogen
cair
dan
dibekukeringkan pa !* o1 selama * #am, menyebabkan pembentukan sistem pori, yang dapat mempertahankan kekuatan mengapung selama + #am. /etesan 0loating ini memberikan $aktu tinggal yg lebih pan#ang lebih dari ;,; #am. Dibandingkan dengan 7on! 0loating beads memiliki $aktu tinggal dalam lambung lebih singkat dengan onset $aktu pengosongan lambung sekitar + #am.
7. Mik!$sfe! e!$n##a 61$ll$/ mi)!$s-he!es 8Mi)!$"al$$ns)
Gambar . 6embuatan floating microspheres
&ikros0er berongga diisi dengan obat pada bagian polimer luar dibuat dengan cara metode baru di0usi pelarut emulsi. Carutan obat dengan etanol9 diklorometan dan polimer akrilik enterik dituangkan ke dalam larutan agitasi (teraduk konstan) 6olivinilalkohol (6FA), o dimana suhunya diatur * 1. 3ase gas dihasilkan pada tetesan9 droplet polimer yang terdispersi oleh evaporasi dari pembentukan diklorometan dan rongga dalam pada mikros0er polimer dengan obat. &ikrobaloon mengapung secara kontinyu pada permukaan media disolusi asam yang mengandung sur0aktan selama lebih dari + #am.
E(aluasi Fl$atin# D!u# Deli(e!& S&stem Berbagai parameter yang perlu dievaluasi pengaruhnya terhadap 0ormulasi gastroretensive 0loating terutama dapat dikategorikan ke dalam kelas yang berbeda sebagai berikut % +. 6arameter 0isik % ukuran diameter, 0leibilitas dan B4 . 6arameter kontrol % Jaktu 0loating, dissolusi, speci0ic gravity, keseragaman kandungan dan kekerasan dan 0riabilitas (#ika tablet). 2. 6arameter geometrik % Bentuk *. 6arameter 0isiologi % 8sia, #enis kelamin, postur tubuh dan makanan ;. /es keterapungan dan pelepasan obat secara invitro dilakukan pada cairan lambung dan usus buatan, suhu konstan pada 2?o1. 6ada prakteknya $aktu 0loating ditentukan oleh alat disentrigator 8S6 mengandung ml ,+ 7 "1l sebagai medium percobaan dipertahankan suhu pada 2?o1. Jaktu yang dibutuhkan sediaan "BS untuk mengapung disebut 0loatation time. -. 8#i disolusi dilakukan dengan menggunakan alat disolusi 8S6. Sampel diambil secara periodik dari medium disolusi, diisi ulang dengan medium baru volume yang sama setiap kali, dan dianalisa isi obatnya setelah pengenceran yang tepat. -.+. 8#i disolusi modi0ikasi menurut B6 (+2) 9 8S6 (+) Dayung diletakkan pada permukaan medium disolusi. "asil yang diperoleh menun#ukkan pro0il pelepasan disolusi biphasic reproducible saat kecepatan dayung ditingkatkan dari ? men#adi + rpm dan p" medium disolusi bervariasi dari -, ,. -.. 8#i Disolusi modi0ikasi menurut Gohel (*) 8#i disolusi yang dilakukan untuk evaluasi bentuk sediaan 0loating system berbeda dengan sediaan konvensional, baik dari segi alat maupun lamanya proses disolusi. Salah satu metode disolusi untuk sediaan 0loating yang sangat baik, seperti yang dipublikasikan oleh Gohel et al., *. Dalam u#i disolusi 0loating ini, digunakan gelas beker yang dimodi0ikasi dengan menambahkan suatu saluran tempat sampling yang menempel pada dasar bekerglass. &edium yang digunakan disesuaikan dengan keadaan dilambung baik p", #umlah cairan maupun kecepatan motilitas lambung (Gohel et al., *).
Gambar Desain alat disolusi untuk 0loating (Gohel et al., *). 1ara ker#a u#i disolusi menurut Gohel adalah sebagai berikut % •
/ablet dimasukkan ke dalam Bekerglass (dimodi0ikasi untuk disolusi seperti pada Gambar *.+), yang berisi media disolusi larutan "1l p" 2, sebanyak + mC suhu diatur pada 2?K,;.L1.
•
Stirrer di#alankan dengan kecepatan pengadukan ; rpm selama ; #am.
•
Carutan disampling sebanyak ;, mC pada $aktu tertentu.
•
adar ditetapkan dengan metode spektro0otometri.
?. 8#i 3loating 6engamatan si0at mengembang dan mengapung dilakukan secara visual, dengan cara tablet dimasukkan dalam beker gelas + mC yang berisi larutan "1l p" 2, kemudian diamati si0at pengembangan dan pengapungannya selama ; #am.
Gambar . 8#i 0loating tablet lepas lambat propanolol "1l #am ke!
Gambar . 8#i 0loating tablet lepas lambat propanolol "1l #am ke!2
Gambar . 8#i 0loating tablet lepas lambat propanolol "1l #am ke!;
6ada
a$al
pengu#ian,
tablet
ke
empat
0ormula
belum
mengapung
(tenggelam) karena baru ter#adi proses penetrasi air ke dalam tablet,yang selan#utnya matriks akan mengembang. Bersamaan dengan pengembangan matriks, #uga ter#adi gas yang dihasilkan dari reaksi asam sitrat dan natrium karbonat yang akan membantu proses pengapungan tablet. 6ada #am ke tiga terlihat tablet pada semua mengembang dan mengapung. Sampai #am ke ; (; #am pengamatan), tablet dari 0ormula M dan MM kembali tenggelam, hal
ini
kemungkinan
karena
#umlah
matriksnya
kurang
sehingga proses
pengapungan tidak dapat berlangsung lebih lama. . Sistem untuk memeriksa berlan#utnya si0at 0loating Sistem untuk memeriksa berlan#utnya si0at 0loating digunakan keran#ang stainless steel dihubungkan dengan tali logam dan digantungkan pada neraca elektronik asartorius. Benda yang mengapung dimasukkan pada a00ied penangas air yang ditutup untuk mencegah penguapan air. Gaya mengapung ke atas diukur dengan neraca dan data ditransmisikan pada 61 melalui inter0ase RS21 menggunakan program sarto $edge. &edium u#i untuk mengukur kinetika 0loating menggunakan cairan lambung buatan (p" +,) ml suhu dipertahankan pada 2?o1, data diambil pada interval $aktu 2
detik= baseline dicatat dan dibagi dari tiap pengukuran. eran#ang disolusi memiliki penyangga pada bagian dasarnya untuk mengukur gaya ke ba$ah. . Berat #enis 3DDS Berat #enis 3DDS dapat ditentukan dengan metode pemindahan menggunakan benen analitik sebagai media pengganti. B4 a$al (Bentuk kering) dari sediaan dan perubahan
kekuatan
0loating
dengan
$aktu
harus
ditandai sebelum
perbandingan in vivo antara 8nit 3loating (3) dan unit non 0loating (73). Selan#utnya optimalisasi 0ormulasi 0loating harus segera direalisasi dalam hal stabilitas dan daya tahan kekuatan 0loating yang dihasilkan, sehingga menghindari variasi dalam kemampuan 0loating yang mungkin ter#adi selama studi in vivo. +. 8#i berat resultan Alat ukur in vitro telah disusun untuk menentukan kemampuan 0loating yang sebenarnya dari sediaan yg mengapung sebagai 0ungsi dari $aktu. 8#i ini mengukur gaya ekivalen dengan gaya 3 yang dibutuhkan untuk men#aga ob#ek benar!benar tenggelam dalam cairan. Gaya ini menentukan berat resultan dari ob#ek ketika tenggelam dan dapat digunakan untuk mengukur kemampuan mengapungnya atau tak!mengapung. Besar dan arah gaya dan berat resultan sesuai dengan #umlah vektorial dari keterapungan (3 apung) dan gaya gravitasi (3 grav) yang beker#a pada ob#ek seperti pada persamaan % 3 < 3 apung 3 grav 3 < d 0 g F d s g F < ( d 0 d s ) gF 3 < (d 0 & 9 F) gF Dimana= 3 < gaya vertikal total (berat resultan ob#ek) g < percepatan gravitasi d 0 < densitas 0luida d s < densitas ob#ek & < massa ob#ek F < Folume ob#ek
Gambar. 6engaruh berat resultan selama proses pengapungan pada sediaan 3DDS.
Berat resultan (N) menandakan bah$a gaya 3 diberikan ke atas dan ob#ek itu mampu mengambang. Sedangkan berat resultan (!) berarti bah$a gaya 3 ke ba$ah dan benda tenggelam. 6ersimpangan dari garis dasar nol oleh kurva berat resultan dari (N) terhadap nilai! nilai
(!) menun#ukkan transisi dari bentuk sediaan dari kondisi 0loating ke non
0loating. 6erpotongan garis pada sumbu $aktu sesuai dengan $aktu 0loating bentuk sediaan. ++. &etode O! Scintigraphy 6ada studi invivo sediaan 0loating yang tertahan di lambung biasanya ditentukan dengan gamma scntigraphy atau roentgenography. 6enelitian dilakukan pada sub#ek manusia muda dan sehat, baik dilakukan pada kondisi berpuasa atau tidak menggunakan sediaan 0loating dan non!0loating (kontrol). O! Scintigraphy merupakan metode
evaluasi
gastroretentive
3DDS
pada
yang
modern
sukarela$an
untuk
mengevaluasi
0ormulasi
sehat. misi O radioisotop dicampurkan ke
dalam 1R!D3s (1athoda Ray direction 3inder). Se#umlah isotop stabil mis. +; Sm dicampurkan ke dalam D3 selama pembuatan. &etode ini digunakan untuk membantu memantau lokasi bentuk sediaan dalam GM/ dan dapat memprediksi dan menghubungkan $aktu pengosongan lambung dan lintasan bentuk sediaan pada GM/. elemahan dari metode ini dapat berupa pasien terkena radiasi pengion, terbatasnya in0ormasi topogra0i, teknik resolusi rendah, pemakaiannya sulit dan persiapan radio0armasinya mahal.
+. Radiology &etode
ini
sebagai
evaluasi
preklinis
dari
gastroretentivity.
Cebih
unggul
dibandingkan O! Scintigraphy karena lebih sederhana dan lebih murah. Bahan pengkontras biasanya digunakan Barium sul0at. +2. Gastroscopy ndoskopi oral menggunakan 0iberoptic dan video. Digunakan untuk memeriksa secara visual e0ek memperlambat $aktu tinggal 3DDS dalam lambung. +*. 8ltrasonography (8SG) Gelombang ultrasonik mere0leksikan secara substansial perbedaan suara melalui permukaan
dan
menampilkan
organ
lokasi intragastrik dari hidrogel, penetrasi
perut.
arakterisasi
meliputi penilaian
pelarut ke dalam gel dan interaksi antara
dinding lambung dan 3DDS selama peristalsis. +;. &agnetic Resonance Mmaging (&RM) 6eralatan yang bernilai pada penelitian GM/ untuk menganalisis pengosongan lambung, motilitas dan distribusi intragastrik bahan makanan dan model obat. euntungan alat ini dapat berupa kontras #aringan lunak tinggi, resolusi spasial dan temporal yang tinggi, dan tidak menimbulkan radiasi
APLI'ASI FDDS 3DDS mena$arkan aplikasi untuk obat yang memiliki bioavalabilitas rendah karena sempitnya daerah absorbsi pada bagian atas GM/. 3DDS mempertahankan bentuk sediaan pada tapak absorbsi dan #uga meningkatkan bioavailabilitas. Dapat diringkas sebagai berikut % 3. Sustained d!u# deli(e!& Sistem "BS tetap berada di lambung dalam periode yang lama dan karenanya dapat melepaskan obat dalam #angka $aktu lama. &asalah $aktu tinggal di lambung yang singkat dihadapi dengan 0ormulasi 1R oral maka dapat diatasi dengan sistem ini. Sistem ini memiliki bulk density I + , sehingga sistem ini dapat mengapung
pada isi lambung. Sistem ini
ukurannya relati0 besar sehingga tidak dapat mele$ati pilorus. &isalnya kapsul 0loating SR nikardipin hidroklorida dikembangkan dan dievaluasi secara in vivo. 3ormulasi dibandingkan dengan sediaan kapsul &M1ARD yg tersedia di pasaran dengan menggunakan kelinci. urva konsentrasi plasma dengan $aktu pada pemberian kapsul 0loating SR menun#ukkan durasi yang lebh lama (+- 4am) dibandingkan dengan kapsul &M1ARD konvensional ( 4am).
4. Pen&am-aian O"at Pada Ta-ak 'husus Sistem ini sangat menguntungkan untuk obat yang khusus diabsorbsi dari lambung atau bagian proksimal usus halus, seperti Ribo0lavin dan 0urosemid. &isalnya 0urosemid terutama diabsorbsi dari lambung diikuti oleh duodenum. /elah dilaporkan bah$a sediaan 0loating monolitik dengan $aktu tinggal di lambung yg lama dikembangkan dan bioavailabilitas meningkat. 6ada sediaan tablet 0loating A81 diperoleh sekitar +, daripada tablet 0urosemid konvensional. 5. Penin#katan A"s$!"si 5bat yang memiliki bioavailablitas rendah karena tapak absorbsi khusus dari bagian atas GM/ adalah kandidat potensial untuk di0ormulasikan sebagai 3DDS sehingga memaksimalkan absorbsinya. &isalnya pada bentuk sediaan 0loating dapat dicapai peningkatan bioavailabilitas yg signi0ikan (*,@) dibandingkan dengan sediaan tablet CASMP yang tersedia di pasaran (22,*@) dan produk salut enterik CASMP!long (,;@).
'euntun#an FDDS +. Sistem
Gastroretentive
menguntungkan
untuk
obat
yang
diabsorbsi
di
lambung &isal % Garam 3ero, Antasida . 3ormulasi "BS berguna untuk at asam seperti aspirin (obat se#enis lainnya) yang dapat menyebabkan iritasi bila kontak dengan dinding lambung. 2. 6emberian
sediaan
0loating
seperti
tablet
atau
kapsul
yang
dapat
memperpan#ang pelepasan obat akan mengakibatkan disolusi obat pada cairan lambung.
Sediaan
tersebut
melarut
dalam
cairan
lambung
sesuai
untuk
absorbsi pada usus halus setelah pengosongan isi lambung. Sehingga diharapkan obat akan sepenuhnya diabsorbsi dari sediaan 0loating #ika tetap dalam bentuk larutan bahkan pada p" basa dari usus. *. etika ada gerakan usus yang kuat dan $aktu tinggal obat yang singkat seperti keadaan diare, absorbsi obat yang sedikit diharapkan. 6ada keadaan seperti ini mungkin menguntungkan untuk men#aga obat dalam kondisi mengapung pada lambung untuk mendapatkan respon yang lebih baik.
'elemahan FDDS , +. Sistem 3loating tidak layak untuk obat!obatan yang memiliki masalah dalam kelarutan atau stabilitas pada GM/. . Sistem ini membutuhkan cairan level tinggi pada lambung untuk penyampaian obat mengapung dan tersalut dengan baik.
2. 5bat yang diserap secara signi0ikan di seluruh GM/, hanya yang mengalami metabolisme lintas pertama kandidat yang diinginkan. *. Beberapa obat yang termasuk pada sistem 0loating menyebabkan iritasi pada mukosa lambung.
Sediaan FDDS /abel + sediaan
5bat yang digunakan pada 0ormulasi sediaan 3DDS berdasarkan tipe bentuk
Ti-e entuk Sediaan /ablet
O"at &an# di#unakan -ada f$!mulasi sediaan FDDS 1hlorpheniramine 1ipro0loacin,
maleate,
1aptopril,
/heophylline,
Acetylsalicylic
3urosemide,
acid,
7imodipine,
Amoycillin trihydrate, Ferapamil "1M, Msosorbide di nitrate, Sotalol,
Msosorbide
1innaraine, apsul
mononitrate, Acetaminophen,
Diltiaem,
3lorouracil,
Ampicillin, 6iretanide,
Q 7icardipine, C!Dopa dan benseraide, chlordiepoide "1M, 3urosemide, &isoprostol, Diaepam, 6ropanolol, Asam 8rodeoksikolat
&ikros0er
Ferapamil,
Aspirin,
Griseo0ulvin,
and
p!nitroanilline,
etopro0en, /ranilast, Mbupro0en, /er0enadine Granul
Mndomethacin, Diclo0enac sodium, 6rednisolone
3ilm
1innariine
/abel . Sediaan 3DDS yang ada di pasaran Nama O"at &adopar"BSE (6ropal"BS)
Ti-e entuk Sediaan 8 Isi 3loating capsule 9 Cevodopa dan benseraid
'ete!an#an 3loating 1R capsules
FalreleaseE
3loating capsule, Diaepam
3loating 1apsules
/opalkanE
3loating Antacid, aluminum dan magnesium miture
00ervescent 0loating liuid Alginate preparation
Amalgate 3loat 1oatE 1onviron
3loating antacid 3loating gel 3errous Sulphate
3loating dosage 0orm 1olloidal gel 0orming 3DDS
1i0ran 5DE
1ipro0loacine (+ gm)
Gas generating 0loating 0orm
1ytotechE Ciuid GavisconeE
&isoprostol (+ mcg9 1ampuran alginat
&isoprostol (+ mcg9 mcg) &enekan gastro esophageal re0lu dan meringankan hati
'ESIMPULAN Dari
uraian
mengenai
Floating
$rug
$elivery
disimpulkan bah$a 3DDS merupakan sediaan yang lambung, hal ini disebabkan karena
System
maka
dapat
potensial untuk menahan retensi
floating system
merupakan sistem dengan
densitas yang kecil, yang memiliki kemampuan mengembang kemudian mengapung dan tinggal di lambung untuk beberapa $aktu sehingga menyebabkan antara lain% +.
Sistem ini tetap berada di lambung dalam periode yang lama dan karenanya dapat melepaskan obat dalam #angka $aktu lama.
.
Dapat memaksimalkan absorbsi obat yang memiliki bioavailabilitas yang rendah.
2.
&enguntungkan untuk obat yang dimaksudkan untuk aksi lokal ataupun obat yang diabsorbsi di lambung seperti antasida.
*.
&enguntungkan untuk at asam seperti aspirin (obat se#enis lainnya) yang dapat menyebabkan iritasi bila kontak dengan dinding lambung.
Refe!ensi
1ha$la, G. (2). A means to address regional variability in intestinal drug absorption. %harm tech, &' , ;-. Gohel, &. 1., &ehta, 6. R., Dave, R. ., ' Bariya, 7. ". (*). A &ore Relevant Dissolution ðod 0or valuation o0 a 3loating Drug Delivery System. dissolutiontech, ((, -. &aheta, "., 6atel, &., 6atel, ., ' 6atel, &. (+*). Revie$% An 5vervie$ on 3loating Drug Delivery System. %harmaTutor , &(2), -+?+. /immermans, 4., ' &o:s, A. 4. (+). "o$ $ell do 0loating dosage 0orms 0loat )nternational *ournal of %harmaceutics, +&(2), ?+-. doi%+.++-92?! ;+?2()2*!8
