Chapitre 8 EMULSIONS
OBJECTIFS SPECIFIQUES A la fin du chapitre sur les émulsions, l’étudiant sera capable : - d’ex ’expliqu iquer et et ap appliq liquer les les ba bases physicochimiques de la formulation des émulsions - de just justif ifie ierr le le rôl rôle e des des exci excipi pien ents ts dans dans la formulation des émulsions - d’ap d’appl pliq ique uerr les les prin princi cipe pes s à la form formul ulat atio ion n et et la fabrication de crèmes à usage dermatologique
EMULSIONS • Aspe Aspect cts s ph phys ysic icoc ochi himi miqu ques es de des s émulsions Tension superficielle Tension interfaciale • fact facteu eurs rs inf influ luen ença çant nt la la stab stabililit ité é des des émul émulsi sion ons s • formulation de des ém émulsions • technologie de des ém émulsions • nouveaux développements
Systèmes dispersés Phase dispersante Gaz
Pha Ph ase disp ispersé rsée syst systè ème
Liquide Solide
Aérosol Aérosol
Liquide
Gaz Liquide Solide
Mousse Emulsion Suspension
solide
Gaz Liquide Solide
Mousse solide Mousse solide
Systèmes dispersés :
aérosol : dispersion d’un solide ou liquide dans un gaz émulsion : dispersion d’un liquide dans un liquide suspension : dispersion d’un solide dans un liquide système colloïdal
dispersion de particules<1µm (50-500nm) ex: micelles, microemulsions
Utilisation des systèmes dispersés en pharmacie
• form formes es oral orales es : susp suspen ensi sion on,, (ému (émuls lsio ion) n) • supp suppos osit itoi oire res s : susp suspen ensi sion on,, émul émulsi sion on • voie voie topi topiqu que e : sus suspe pens nsio ion, n, émul émulsi sion on • voie voie paren parenté téra rale le : émul émulsio sion n (iv,i (iv,im) m),, susp suspen ensi sion on (im) • voie pu pulmonaire : aérosol
Emulsions Définition • phase ase in intern erne = phase di dispersée • dans dans phas phase e ext exter erne ne = pha phase se disp disper ersa sant nte e emulsi emu lsion on à usage usage pha pharma rmaceu ceutiq tique ue • phas hase aqueus euse + phase huil uileus euse
émulsion huile dans eau : H/E émulsion eau dans huile : E/H
huile
huile
eau
eau
Aspect Aspe cts s physi physico coch chim imiq ique ues s de des s émulsions Tension superficielle Tension interfaciale + cohésion
Tension superficielle Concept - attraction attraction liquide-liqui liquide-liquide> de> attraction attraction liquide-gaz liquide-gaz - à la surf surfac ace e du liqu liquid ide, e, moléc olécul ules es attirées par molécules voisines - à l’in l’inté téri rieu eurr du liqu liquid ide, e, moléc olécul ules es faiblement attirées par le gaz
conséquences • éner énergi gie e lib libre re plus plus élev élevée ée en surf surfac ace e • tenda tendanc nce e des des molé molécu cule les s de de sur surfac face e à rent rentrer rer dans dans liqu liquid ide e • tend tendan ance ce des des gou goutt ttes es de liqu liquid ide e à for forme merr une une sph sphèr ère e
Mesure de la tension superficielle tensiomètre de Lecompte-Nouilly
γ
=
force de rupture 2L
Définition de la tension superficielle Force par unité de longueur qui doit être appliquée parallèlement à la surface pour contrebalancer l’attraction l’attraction des molécul molécules es de surface vers l ’intérieur ’intérieur
unité •dyne/cm •erg/cm2
Tension interfaciale Concept •force du même type que la tension superficielle entre 2 liquides non miscibles •lié à l’hétérogénéi l’hétérogénéité té des forces de liaison liaison à l ’intérieur ’intérieur des 2 liquides
définition force par unité de longueur existant entre 2 liquides non miscibles
unité dyne/cm ou erg/cm2
Propriétés des interfaces
tout système tend à diminuer son énergie • dimi diminu nuti tion on du nomb nombre re de molé molécu cule les s en surf surfac ace e (ri (rich ches es en énergie) • tenda tendanc nce e à rédui réduire re le rapp rapport ort surf surfac ace/ e/vo volu lume me (sph (sphèr ère) e) • regrou roupement des go gouttelet eletttes diminution du nombre et augmentation du diamètre
Travail de cohésion – au sei sein n d ’un ’un même liliquid uide • exprim exprime e l’at l’attra tracti ction on de molécu molécules les entre entre elles elles • travai travaill pour pour forme formerr 2 nouve nouvelles lles interf interface aces s : WAA WAA = 2γA
– pour pour 2 liqu liquid ides es non non misc miscib ible les s • expr exprim ime e l ’att ’attra ract ctio ion n de molé molécu cule les s de liqu liquid ides es • trav travail ail d ’adhés ’adhésio ion n = trav travail ail pour pour rom rompr pre e une une int inter erfa face ce
WAB = γA + γB -γAB • émul émulsi sion on d’a d’aut utant ant plus plus sta stabl ble e que que – - γAB faible – -WAB él élévé évé
dispersion en globules de 0,01 µm de 1 ml d'huile de paraffine dans 1 ml d'eau -6 cm), surface • Pour un diamètre de2 0,01 µm (10 Σn. 4 πr Σn πd 2 S 6 spécifique = = = 3 4
V
Σn.
3
πr 3
Σn
πd
d
6
6/10 -6 cm = 6 10 6 cm2 = 600 m2
• travail à fournir W = γ H/E H/E x ∆S H/E =57 dynes/cm pour l'huile de paraffine γ H/E ∆S = accroissement de surface
W = 57 x 6 x 10 6 = 34 x 10 7 ergs soit 34 joules ou 8 calories
EMULSIONS •
Aspe As pect cts s phy physi sico coch chim imiq ique ues s des des émul émulsi sion ons s
• fa fact cteu eurs rs in infl flue uenç nçan antt la st stab abili ilité té de des s ém émuls ulsio ions ns – te tens nsio ion n int inter erffac acia iale le – sédimentation – rappor ortt de pha has se •
formulation des émulsions
•
technologie de des ém émulsions
•
nouveaux dé développements
Facteurs influencant influencant la stabilité d ’une émulsion • Tension in interfaciale • sédimentation • rapport de phase
Tension interfaciale W=
S
W = travail γ = tension interfaciale S = augmentation de surface
augmentation de la stabilité et diminution du travail à fournir • di dim min inut utio ion n de de la la ten tensi sion on in inte terf rfac acia iale le par ajout de ATA • minimiser l ’augmentation de de su surface (entrainant une augmentation de la sédimentation)
Sédi Sé dime ment ntat atio ion n (l (loi oi de de Stock Stockes es)) V = 2 r2 g (Da-Db) 9 v = vitesse de sédimentation r= rayon de la particule sédimentant g = accélération due à la gravité DA = densité de la particule sédimentant DB = densité du liquide h = viscosité du liquide
Diminu Dim inutio tion n de la vitesse vitesse de sédim sédimenta entatio tion n si - micron micronisa isatio tion n des des goutte gouttelet lettes tes - augmentation augmentation de la viscosité viscosité de de la phase externe -diminution de la différence de densité
Rapport des volumes de phases %phase dispersée •
Théoriquement 26% maximum
• en pratique maximum 95% car taille hétérogène mais risque inversion de phase • stabilité maximum si 3060%
Prob Pr oblè lème me de st stab abililit ité é de des s ém émul ulsi sion ons s • crémage (sédimentation) descen descente te ou remo remonté ntée e des gout gouttel telett ettes es réversible • flocculation rapproc rapprochem hement ent de gout gouttel telett ettes es qui reste restent nt séparées réversible • coalescence fusion de gouttelettes irréversible
EMULSIONS • As Aspe pect cts s phys physic icoc ochi himi miqu ques es des des émul émulsi sion ons s • fact facteu eurs rs inf influ luen ença çant nt la la stab stabililit ité é des des émul émulsi sion ons s
• fo forrmulat atio ion n de des s émuls lsio ion ns • technologie de des ém émulsions • nouveaux développements
Formulation des émulsions Objectif augmenter la stabilité de l’émulsion • dim diminue inuerr la tens tensio ion n inte interf rfac aciiale ale – ATA
• diminuer la la sé sédimentation – dimi diminue nuerr la la tail taille le des part partic icule ules s – augm augment enter er la vis visco cosi sité té de de la phas phase e exte extern rne e
Excipients • ATA • agents viscosifiants • agents conservateurs •
agents antioxydants
Agents viscosifiants • Vite Vitess sse e de de séd sédim imen enta tati tion on inver nversé sém ment ent proportionnelle à la viscosité • ajou ajoute te d’ag d’agen ents ts visc viscos osif ifia iant nts s dans dans la phas phase e ext exter erne ne – phase aq aqueuse • alginate • carboxym carboxymethy ethylcel lcelluo luose se et autres autres dérivés dérivés cellulos cellulosique iques s
– phase huileuse
Agents conservateurs 3 diffic difficult ultés és avec avec les les émuls émulsion ions s: • extr extrac acti tion on de l'ag l'agen entt con conse serv rvat ateu eurr par par la phas phase e huileuse • com complex plexat atiion par par les les émul émulsi sion onna nant nts s non non ioni ioniqu ques es • trap trappa page ge dans dans les les mic micel elle les s des des agen agents ts tens tensiioact oactif ifs s Nécessite du test d’efficacité des agents conservateurs agents conservateurs Les mêmes que pharmaceutiques
pour
les
autres
formes
Agents antioxydants • Indi Indisp spen ensa sabl bles es si acid acides es gras gras insa insatu turé rés s dan dans s la la phase huileuse : – BHT, BHA – vita vitami mine ne E, vit vitamin amine eA
• éven éventu tuel elle leme ment nt age agent nts s rédu réduct cteu eurs rs pou pourr prot protég éger er le le PA si oxydation du PA dans la phase aqueuse – sulfites – vitamine C
Agents tensioactifs Définition • molécule am amphiphil hile po possédan dant – un group groupeme ement nt lipop lipophil hile e non non polair polaire e – un group groupem ement ent hydro hydrophi phile le polair polaire e
hydrophile lipophile
Action : - de par par leur leur struct structure ure amph amphiph iphile ile : adsorption aux surfaces L/G, L/L, L/S - cons conséq éque uenc nce e: - dimi diminu nuti tion on de de la tensi tension on sup super erfi fici ciel elle le d ’un ’un L - diminution diminution de la tension interfaciale interfaciale entre 2 L - faibl faible e conc concent entra rati tion on : surface du liquide concentration> conc micellaire critique: formation de micelles
Princip Prin cipales ales cat catégo égories ries de sur surfac factif tifs s Les principaux agents tensioactifs peuvent être classés en quatre catégories : - les les dériv dérivés és ani anioni oniqu ques es,, - les les dériv dérivés és cati cationi oniqu ques es,, - les les déri dérivé vés s amph amphot otère ères, s, - les les déri dérivé vés s non ion ioniq iques ues..
Surfactant anionique Sels Se ls d ’a ’aci cide des s gra gras s – Na+ : sa savon – amine • ex stéa stéarat rate e de de tri triéth éthan anol olam amine ine Dérives sulfuriques – lauryl rylsulfate de sodium • CH3(CH2)l0CH2OSO3Na – dioc diocty tyls lsul ulfo fosu succ ccin inat ate e sodi sodiqu que e (Aéro (Aéroso soll OT) OT) NaSO3—CH—COOC8H17
CH2—COOC8H17
Surfactants cationiques Ammoniums quaternaires – nombreux eux dérivés ivés – propri propriétés étés :agent :agents s cons conserv ervate ateurs urs antimi antimicro crobien biens s
R 3
R 3 N
R 3
R 3
+
Surfactants amphotères N-alkylbétaines – utilis utilisé é comm comme e sham shampoo pooing ing (pour (pour bébés bébés)) CH 3 R
N+ CH3
CH2
COO -
Phospholipides triglycérides avec - 3e ac. gras gras remp remplac lacé é par ac ac phospho phosphoriq rique ue - lui même même éventue éventuelleme llement nt estérifié estérifié par éthanolam éthanolamine ine ou choline ou autre
Surfactants non ioniques esters de polyalcools et d'acides gras • esté estéri rifi fica cati tion on d ’un ’un gra gras s ave avec c pro propy pyle lene ne glyc glycol ol,, glycérine, PEG… R—COOH + n (CH2—CH2) → RCOO—(CH2—CH2—O)nH • Myrj (Atlas), Arlatone (Atlas), Cremophor (B.A.S.F.) macr macrog ogol ol stéa stéara rate te 400 (400 = poids moyen de la chaîne de polyoxyéthylène) Nom Nom dépo déposé sé : Myrj Myrj 45 (Atl (Atlas as)) H.L.B. : 11,1
este es terr de so sorb rbit itan ane e monolaurate de sorbitane
(Span 20, H.L.B. 8,6),
mono-oléate
(Span 80, H.L.B. 4,3),
monopalmitate
(Span 40, H.L.B. 6,7),
monostéarate
(Span 60, H.L.B. 4,7),
sesquiol sesquioléate éate (mélan (mélange ge de monomono- et diester diesters) s) (Arlacel (Arlacel 83, H.L.B. H.L.B. 3,7), 3,7), trioléate
(Span 85, H.L.B. 1,8),
tristéarate
(Span 65, H.L.B. 2,1). -CHOHCHOH—CH 2 OH
O
CH2 —COOR
O
+ RCOOH HO
OH
OH
HO
1,4 anhydrosorbitol
CH2 OH (CHOH) 4 CH2 OH
OH
O
COOR
O + RCOOH
HO sorbitol
O
1,4 - 3,6 dianhydrosorbitol
HO
O
éthers de polyoxyéthylèneglycols R—OH + n(CH2—CH2) → R—O(CH2—CH2O)n H • lauro lauroma macro crogo gols ls,, ou éther éthers s de l'al l'alco cool ol laur lauriq ique, ue, • céto cétoma macr crog ogol ols, s, ou éther éthers s de de l'a l'alc lcool ool céty cétyliliqu que, e, • stéarom stéaromacr acrogol ogols, s, éther éthers s d'un d'un mélange mélange d'alco d'alcools ols céty cétyliliqu que e et stéa stéary ryliliqu que, e, • oléomac oléomacrog rogols ols,, ou éthe éthers rs de l'alco l'alcool ol oléi oléique. que. ester de saccharose HLB 6 à16
Tween : sorbitane + ac gras (= span) + PEG (O—CH 2 —CH2 )XOH
tensioactif hydrophile O
HO(CH 2 —CH2 —O)W
CH—CH 2 —(O—CH 2 —CH2 )YOOCR
(O—CH 2 —CH2 )Z OH
x=x+y+z+w
Poly Polyso sorb rbat ate e 20 (Tw (Twee een n 20) 20) ou sorbitane sorbitane monolaurat monolaurate e polyoxyéthyl polyoxyéthylène ène (H.L.B. (H.L.B. 16,7) 16,7) Poly Polyso sorb rbat ate e 40 (Tw (Twee een n 40) 40) ou sorbitane sorbitane monopalmit monopalmitate ate polyoxyéthy polyoxyéthylène lène (H.L.B.15,6 (H.L.B.15,6)) Poly Polyso sorb rbat ate e 60 (Tw (Twee een n 60) 60) ou sorbitane sorbitane monostéar monostéarate ate polyoxyéth polyoxyéthylène ylène (H.L.B. (H.L.B. 14,9) 14,9) Poly Polyso sorb rbat ate e 80 (Tw (Twee een n 80) 80) ou sorbitane sorbitane monooléate monooléate polyoxyéthylèn polyoxyéthylène e (H.L.B. (H.L.B. 15) Poly Polysor sorba bate te 85 (Tw (Tween een 85), 85), homo homolog logue ue tri triolé oléat ate e (H.L (H.L.B .B.. 11) 11) Poly Poly
rbat rbat 65 (T
65) 65) homol homol
tris tristé té at (H.L (H.L.B .B.. 10,5) 10,5)
copolymères d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène : HO—(CH2—CH2O)a—(CH2—CH2—CH2O)b—(CH2— CH2O)cH poloxamer: Pluronic, Symperonic
Rôle des ATA dans les émulsions 1. Stabilisation des émulsions par diminution de la tension interfaciale W=
S
W = travail γ = tension tension inter interfac facial iale e S = surface surface
or la vitesse de sédimentation dépend de la taille de particules nécessité d’ajouter un ATA pour diminuer γ
structu cturati ration on de de la couc couche he inte interfa rfacial ciale e 2. stru structuration structuration de la phase interfacial interfaciale e avec 2 ATA 1 hydrophile 1 lipophile
3. stabilisation par répulsion électrostatique - double couche électrique en surface des gouttelettes si ATA ionique: potentiel zeta - répulsion répulsion des gouttes par répulsio répulsion n électrosta électrostatique tique
Balance hydrophile-lipophile HLB Définition • Défi Défini niti tion on pour pour les les ATA ATA non non ion ioniq ique ue HLB = PM hydrophile x 100 PM total x5 échelle de 0 à 20 Tween 20 = sorbitane monolaurate monolaurate polyoxyéthyl polyoxyéthylene ene PM ATA = 1226 164 sorbitane 200 ac laurique 880 (44*20) PEG -18 PM hydrohile = 1044 (880+164) HLB 1044 *100/1226*5 = 17
Nombres de groupe (Davies) HLB = 7 + (nombre de groupe hydrophile(+)) + (nombre de groupe lipophile (-)) Groupes hydrophiles -
SO-4
Na+
-
COO-
K+
38,7 21,1
- COO- Na+
19,1
N (amine tertiaire)
9,4
Ester du noyau sorbitane
6,8
Ester
2,4
Hydroxyle libre
1,9
Hydro Hydroxyl xyle e du noyau noyau sorbit sorbitan ane e 0,5 -O-
1,3
- COOH
2,1
HLB lauryl sulfate de sodium 7 + 38.7+ (12*-0.475) = 40
Groupes lipophiles - CH -
- 0,475
- CH2 -
- 0,475
CH3 - CH =
- 0,475 - 0,475
Groupes dérivés - (CH2 - CH2 - O) -
+ 0,33
- (CH2 - CH2 - CH2 - O) -
- 0,15
Utilité de la HLB - indica indication tion sur la solubl solublité ité >11 soluble dans E <9 soluble dans H - indi indica cati tion on sur sur domai domaine ne d ’uti ’utililisa sati tion on poss possib ible le
Utilité solubilisation micellaire détergents émulsionnants H/E agents mouillants émulsionnants E/H agents anti-mousse
HLB de 15 à 18 de 13 à 15 de 8 à 18 de 7 à 9 de 4 à 7 inférieure à 3
Valeur de HLB optimale, critique ou requise Il existe existe une une valeur valeur de HLB HLB où l ’émulsion ’émulsion est est la plus stable : HLB optimale, critique ou requise détermination de la HLB optimale • 2 pha phase ses s liq liqui uide de avec avec un pour pource cent ntag age e fix fixe e de de 2 ATA ATA en proportion variable • obse observ rvat atio ion n de la stab stabililit ité é des des émul émulsi sion ons s
H.L.B. critique de quelques huiles : E/H H/E Alcool cétylique Alcool stéarylique Acide stéarique Acide oléique Huile de ricin Paraffine liquide Paraffine solide Vaseline
6 7 6
15 14 15 17 14 10 9 12
Calcul Cal cul des pro proport portion ions s d ’ATA dan dans s une une émulsion Si HLB critiq critique ue de l ’émuls ’émulsion ion connue connue calcul des proportions des 2 ATA en se basant sur leur HLB %A = 100(X-HLBb/ HLBa-HLBb) HLBa-HLBb) % B = 100 100 - % (A) (A) Si X est la H.L.B. requise A : le le surfa surfacti ctiff hydro hydrophi phile le de de H.L. H.L.B.a B.a B : le surfa surfacti ctiff lipop lipophi hile le de H.L.B. H.L.B.b b
Exemple de calcul HLB critique Huile de ricin 20 g Huile de paraffine30 g Eau q.s. 100 g phase dispersée composé de : 40 % d'huile de ricin (H.L.B. 14) 0,4 x 14 = 5,6 60 % d'huile de paraffine (H.L.B. 10) 0,6 x 10 = 6 H.L.B. critique : 11,6
Exemple de calcul de proportion de ATA H.L.B. requise de 11.6 ATA ATA : Twee Tween n 80 (H.L (H.L.B .B.. 15) 15) et Span Span 80 (H.L (H.L.B .B.. 4,3 4,3)) % tween = 11.6-4.7/15-4.7 =67% % Span 80 : 100 - 67 = 33 %.
Critères de choix de ATA dans émulsions • Tenir co compte du du ty type d ’émulsions – E/H – H/E
HLB 3-7 HLB 9-17
• choix de 1 ou 2 ATA sur base – HLB des ATA – HLB HLB crit critiq ique ue de de émul émulsi sion on
EMULSIONS • As Aspe pect cts s phys physic icoc ochi himi miqu ques es des des émul émulsi sion ons s • fact facteu eurs rs inf influ luen ença çant nt la la stab stabililit ité é des des émul émulsi sion ons s • formulation de des ém émulsions
• te tec chnol olo ogie de des s émuls lsiions – Mét Méthod hode e de de prép préparat aration ion des ému émulsi lsions ons – Mat Matéri ériel el pour pour mél mélange ange et homo homogén généis éisati ation on • nouveaux développements
Technologie des émulsions • Mé Méth thod ode e de de prép prépar arat atio ion n des des ém émul ulsi sion ons s • Ma Maté téri riel el po pour ur mé méla lang nge e et et hom homog ogén énéi éisa sati tion on
Méthode de préparation des émulsions • préparer phase phase huileuse + ATA lipophile + PA ou excipients lipophile chauffer (70°) • préparer phase phase aqueuse + ATA hydrophile + PA ou excipient hydrophile chauffer à T° de phase huileuse • ajou ajoute terr prog progre ress ssiv ivem emen entt la pha phase se dis dispe pers rsée ée dan dans s la la phase continue en agitant constamment
Matériel pour mélange et homogénéisation Mélangeur • méla mélang nge e des des 2 pha phase ses s sou sous s agit agitat atio ion n con conti tinu nue e • mélangeur eur mouvement ent axial lent planétaire rapide homogénéisateur • trav travai aill méca mécani niqu que e pour pour dim dimin inue uerr et hom homog ogén énéi éise serr la taille des gouttelettes • homogénéisateurs à fi filière moulin colloïdal homogénéisateurs à ultrasons
Mélangeur à mouvement axial lent à mouvement rapide
Homogéneisateur Homogéneisateu r à filière moulin colloïdal
EMULSIONS • As Aspe pect cts s phys physic icoc ochi himi miqu ques es des des émul émulsi sion ons s • fact facteu eurs rs inf influ luen ença çant nt la la stab stabililit ité é des des émul émulsi sion ons s • formulation de des ém émulsions • technologie de des ém émulsions
• nouv uve eaux dévelo lop ppements – Lip Lipide ides s pour pour adm admini inistra stratio tion n paren parentéra térale le – liposomes – mic icro roém émul ulsi sion ons s
Nouveaux développements • Li Lipi pide des s pou pourr adm admin inis istr trat atio ion n par paren enté téra rale le • liposomes • microémulsions
Lipides pour administration parentérale Composition • huile de soja ou huile à chaines longues ou moyennes • eau isotonisant, viscosifiant • glycérine • lécithine d ’œuf ou soja émulsionnant taille des gouttelettes : 200 nm stérilisation autoclave conditionnement : verre
liposomes Structure
Composition: phospholipides Type de liposomes
dénom ination d ia m è tre (nm )
luv 80 -10 00
m lv/olv 10 0-40 00
suv 20-80
Applications pharmaceutiques • encapsulation de PA pour – augm augmen ente terr la la solu solubi bili lité té – augm augment enter er l ’index ’index thér thérape apeut utiqu ique e en dim diminu inuant ant la tox toxic icit ité é ou augment augmentant ant l ’effic ’efficacit acité é (ciblage) (ciblage) – prot protég éger er le le PA de la la dégr dégrad adat atio ion n
• administration
ex amphotéricine B doxorubicine
IV pulmonaire transdermique
Microémulsions propriétés propriétés Composition
Système Propriétés
Fabrication
Microémulsion Macroémulsion Phase aqueuse, phase huileuse, Phase aqueuse, phase huileuse, surfactant (minimum 5-15%) surfactant (cosurfactant) Monophasique colloïdal
Biphasique
Thermodynamiquement stable Isotropie, transparence Taille gouttes : 20-200 nm
Instable Non transparent Taille de gouttes : 1-20µm
Aisée : formation spontanée
Apport d’énergie
Applica App licatio tions ns phar pharmac maceut eutiqu iques es des microémul microémulsion sions s • voie orale - admi adminis nistr trat ation ion de PA faib faible leme ment nt solu solubl ble e dan dans s l’ea l’eau u sou sous s for form me de conce oncent ntré ré de micr microe oemu muls lsio ions ns (huil (huile e +ATA+( +ATA+(co cosu surf rfac acta tant nt)) )) - ex Cyclos Cyclospori porine ne : Neooral Neooral Sandimm Sandimmun un antiHIV
• Voie topique aspect cosmétique cosmétique et augmentat augmentation ion de de la pénétration pénétration
