Hemostasia Parte 1

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FISIOLOGÍA Y FARMACOLOGÍA DE LA HEMOSTASIA PARTE 1 Se recomienda fuertemente ver el video explicativo sobre hemostasia haciendo clic aquí o copiando y pegando el link en tu navegador https://www.youtube.com/watch?v=77HeUSh1txU

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BIBLIOGRAFIA UTILIZADA -Tresguerres Jesus - Fisiologia Humana 4 ed. 2014. -Harrison's Principles of Internal Medicine-19th Edition. 2015. -Guyton y Hall- Medical Hall- Medical Physiology 13ed. - Best y Taylor. Bases Fisiologicas de la Práctica Médica 14ed.

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REPASO DE FISIOLOGÍA BÁSICA En primer lugar trataremos de revisar, rápida, concisa, y de manera práctica las funciones del endotelio y las plaquetas, ya que estos conceptos son necesarios para:

comprender y no

memorizar (Study Smart Not Hard). #DrVeller Endotelio: el endotelio, representado por la capa celular superficial que recubre todos los vasos sanguíneos del cuerpo, posee tantas funciones que muchas se lo considera como un órgano, seria extenso explicarlas todas, pero existen algunas funciones íntimamente relacionadas con la hemostasia primaria.

Observemos el esquema:

1) las plaquetas circulan con los elementos formes por el centro de los vasos sanguíneos siempre que las condiciones del flujo sean normales, es decir, laminar. Concepto de flujo Laminar: los elementos formes (glóbulos rojos (GR), plaquetas (PL) y glóbulos blancos (GB)) viajan por el centro y el plasma (elemento líquido) por la periferia, esto disminuye el estrés en el endotelio, ya que los elementos formes “dañarian” al endotelio. Por ello, el plasma funcionaria como un lubricante que los rodea y permite mejorar el desplazamiento y disminuir el daño. Esto además de permitir que las plaquetas viajen mejor también evita que tomen contacto con el endotelio ya que están físicamente alejadas. Por otro lado, no pueden acercarse al endotelio debido a que este último libera factores que repelen a las plaquetas. Resumiendo: las plaquetas en condiciones fisiológicas no contactan con el endotelio porque son rechazadas (por las cargas y por los factores que libera el endotelio). Léase la palabra “ fisiológica” que aparece en negrita, esto quiere decir que en condiciones patológicas ellas podrían acercarse. Por ej: el daño endotelial permite que ellas se acerquen.

2) Por debajo del endotelio, en el colágeno subendotelial se encuentra una glicoproteína llamada “Factor de Von Willebrand” (FvW). Esta como se verá más adelante permite que las plaquetas puedan adherirse es decir 2


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“pegarse”. Obsérvese claramente que el FvW está, en condiciones normales, solo disponible de manera útil para la adhesión por debajo del endotelio es decir necesito que el endotelio lo exponga. ¿Cómo? Simple, dañándose. Resumen: cuando el endotelio se daña las plaquetas se acercan porque dejan de ser repelidas, y el FvW es expresado por lo cual las plaquetas van a “pegarse” lo que llamamos “Adherirse” .

3) Si el daño es pequeño (hasta el subendotelio) las plaquetas se van a adherir con el FvW, pero obsérvese en el dibujo, más debajo entre el musculo y la adventicia: allí se encuentra el Factor III. Entonces, si el daño es más profundo (como se verá en la “parte 2” de este material), el factor III va a producir que las plaquetas se activen con mucha mayor potencia que si el daño es más superficial, ¿Por qué? simplemente porque el daño fue más profundo y ahora además del FvW fue expuesto el factor III que desencadena una respuesta mayor por un mecanismo complejo que será revisado en la segunda parte. Resumen: ¿daño leve? Adhesión y Activación. ¿Daño grave? Adhesión y activación con mayor potencia. Revisemos por ultimo rápidamente a las plaquetas.

Plaquetas

Observemos este dibujo, las plaquetas en primer lugar no son células, sino fragmentos de una célula gigante, que se encuentra en medula ósea y se llama megacariocito, esta célula gigante se fragmenta en muchos pedazos y sus pedazos forman discos diminutos que se llaman plaquetas.

Entre otras cosas las plaquetas poseen: 1) Gránulos densos: se llaman así porque poseen gran cantidad de calcio y se ven densos, además poseen ADP (un potente activador de las plaquetas). Cuando las plaquetas se adhieren comienzan a activarse y simplemente liberan el contenido de sus gránulos densos (ADP y calcio) al citoplasma. El

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calcio produce que enzimas que se encuentran dentro del citoplasma generen tromboxano A2 y tanto el tromboxano A2, como el ADP producen que esta misma plaqueta y la que les rodean se

activen aún más (efecto autócrino y parácrino). Esto amplifica aún más la respuesta 2) Los gránulos alfa poseen distintos péptidos y proteínas. 3) Véase ahora, la piedra angular del proceso que quieren llevar acabo las plaquetas (agregarse para formar el tapón), depende de una glucoproteína que se encuentra dentro de la plaqueta, más específicamente dentro de una vesícula (es decir una bolsa conformada por fosfolípidos, los mismos de la membrana) pero que dentro contiene GPIIB/IIIA , esta glicoproteína, si estuviera en la membrana de las plaquetas podría hacer que ellas se “peguen unas a otras” es decir se

agreguen… pero no lo hace porque se encuentra dentro de la célula, y debe ser expuesta en la superficie para cumplir su misión. Para ello necesito que la vesícula se mueva hacia la superficie, ¿cómo lo logro? Por medio de la activación de la plaqueta, que fue explicado anteriormente y se explicara con mayor detalle más adelante. Básicamente, aumenta el calcio en el citoplasma plaquetario y permite que el citoesqueleto de la plaqueta mueva la vesícula y esta exponga en la superficie la GPIIB/IIIA que si está expuesta permite que las plaquetas puedan unirse unas con otras “agregarse”. Resumen: la misión de las plaquetas es formar un tapón, para ello deben pegarse al colágeno subendotelial, es decir adherirse, y luego agregarse unas a otras, pero para hacerlo necesitan exponer a la GP IIB/IIIA y para hacer esto necesitan previamente activarse. Dicho de otra forma: las plaquetas se adhieren, lo cual las empieza a activar para exponer la GPIIB/IIIA y agregarse y formar el tapón.

Concepto de Tapón plaquetario: es simplemente un cumulo de plaquetas (adheridas y agregadas entre sí) que se encuentran “sellando” o “tapando” el daño que provoco la formación del tapón. 4) Por otro lado se dijo anteriormente que para que las plaquetas se unan se necesitaba que el endotelio se dañe y se exponga el FvW, este va a unirse a la plaqueta por el otro receptor que se ve en el esquema, y se llama GP IB/V/IX. Ahora obsérvese, la GP IB/V/IX está siempre disponible, pero el FvW no (recuérdese el FvW está oculto, tapado, por el endotelio sano), por ello, entre otras cosas las plaquetas no se adhieren en condiciones normales.

HEMOSTASIA Habiendo visto los conceptos básicos prácticamente queda solo ordenarlos: La hemostasia es un complejo sistema que permite en condiciones normales que la sangre se mantenga en estado líquido, ya que hay factores que intentan coagularla llamados procoagulantes, y factores anticoagulantes. Como estos últimos predominan sobre los primeros en condiciones normales la sangre se mantiene liquida. Pero en condiciones patológicas como es el daño

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endotelial se desarrolla una respuesta destinada a que la sangre no se escape a través de la ruptura y que ese tejido pueda ser r eparado. Esta respuesta incluye:

1) Hemostasia primaria: básicamente consiste en adherir, activar y agregar a las plaquetas para formar un tapón plaquetario. 2) Hemostasia Secundaria: consiste en la coagulación propiamente dicha, su finalidad es formar trombina para romper el fibrinógeno y formar fibrina, esto le da al tapón plaquetario solidez y mayor resistencia, y así forma finalmente el coagulo. La hemostasia secundaria se ve en detalle en el capítulo 2 de este material (VIDEO y PDF). 3) Fibrinólisis: es el proceso por el cual el cuerpo disuelve el coagulo. (También se ve en detalle en la parte 2 del material).

HEMOSTASIA PRIMARIA Es un proceso por el cual las plaquetas se adhieren, activan y agregan al endotelio dañado, y posee como finalidad formar un tapón plaquetario.

1) Adherencia: como se vio anteriormente, cuando el endotelio se daña el FvW que se encuentra en el colágeno subendotelial es expuesto, además el endotelio pierde su capacidad de repeler a las plaquetas, por lo cual estas se acercan y por medio de la glucoproteína de membrana IB/V/IX se “pegan” al colágeno subendotelial, esto se llama adhesión y con ella comienza la activación plaquetaria.

Correlación Clínica: Véase, la adherencia de las plaquetas depende tanto de la G P IB/V/IX y del FvW. Si cualquiera de estas dos GP posee alte raciones en su cantidad o función, s e desarrollan distintas enfermedades. Así es que cuando hay alteración en la GP IB/V/IX se denomina Enfermedad de Bernard-Soulier. Mientras que cuando la alteración, ocurre en el FvW existen los distintos espectros de la enfermedad de Von Willebrand. Obsérvese que en ambas estaría comprometida la Adhesión

plaquetaria, o sea la “hemostasia primaria”. 2) Activación: la activación tiene como finalidad amplificar el proceso, es decir activar y atraer más plaquetas, y expresar la GP IIB/IIIA es decir el receptor que luego va a permitir que las plaquetas se agreguen entre sí (mientras la plaqueta no está activada este receptor se encuentra dentro de la misma, en una vesícula, como se explicó anteriormente). La activación comienza cuando las plaquetas se adhieren al endotelio, lo cual permite que se degranulen, (es decir que liberen lo que contienen en los gránulos) Calcio y ADP entre otras sustancias.

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El calcio va a permitir que el citoesqueleto de la plaqueta lleve la vesícula que contiene la GPIIB/IIIA hacia la membrana y la exponga, además el calcio va a activar enzimas responsables de la síntesis de TxA2. Tanto el TxA2 como el ADP son potentes activadores plaquetarios, ya que actúan en re ceptores de la plaqueta que se degranulo, así también como en las que la rodean. Esto produce mayor activación y la amplificación del proceso.

Correlación Farmacológica: Observase que los que amplifican la respuesta plaquetaria son el TxA2 y el ADP. Actuando en sus receptores específicos en la membrana de la plaqueta. Por medio de Fármacos podemos evitar que estos dos potentes activadores actúen, si lo hacemos, evitamos la exposición de la GPIIB/IIIA es decir evitamos la agregación plaquetaria.

Aspirina: la aspirina es un inhibidor NO SELECTIVO e irreversible de una enzima crucial para la producción de TxA2 y se denomina COX, al inhibir esta enzima producimos la disminución de la producción de tromboxano A2, es decir las plaquetas se activan menos, y por consiguiente se agregan menos. Es un antiagregante plaquetario.

Clopidogrel: el clopidogrel es un antagonista de los receptores de ADP, es decir, si bien la plaqueta libera el ADP, este no puede actuar ya que su receptor está bloqueado. De nuevo la plaqueta se activa menos, es decir se agr ega menos, es un antiagregante plaquetario. Correlación Clínica: ciertos pacientes de riesgo, como por ejemplo los diabéticos, poseen gran predisposición a formar trombos en sus arterias, estos trombos pueden bloquear a las arte rias, predisponiendo a daño del corazón (infartos), u otros órganos, principalmente cerebro, y ri ñón. Como el proceso comienza con las plaquetas, si nosotros evitamos o disminuimos la agregación de las mismas, podemos prevenir o disminuir estos eventos, por ello se recomienda el uso de

100mg de aspirina por día en pacientes de riesgo.

3) Agregación plaquetaria: consiste en el proceso por el cual las plaquetas se unen unas a otras, para formar el “tapon plaquetario”, se unen como ya se dijo mediante las GP IIB/IIIA que se expresaron en la membrana gracias a la activación plaquetaria. Pero ademas de la glicoproteína se necesita del fibrinogeno (fibrinogeno: es una proteína que circula por el plasma y es sintetizada por el hígado, tiene muchas funciones que se verán mas adelante). En la agregación plaquetaria el fibrinógeno permite que estas se unan unas a otras, uniendo una GP IIB/IIIA con otra. Es decir se forma un complejo GPIIB/IIIA (de una primer plaqueta) + fibrinogeno + GPIIB/IIIA (de una segunda plaqueta), como se ve en el dibujo a continuación.

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En una primera parte las plaquetas se unen solo por este complejo de GP + fibrinogeno y mantienen su individualidad: esto se llama agregación reversible, pero luego pierden su forma, y se pegan aun mas fuerte como si se derritieran, es decir pierden su individualidad: esto se

denomina agregación irreversible (metamorfosis viscosa). Es asi como este cumulo de plaquetas todas “pegadas” entre si, forman el tapón plaquetario.

Correlación Farmacológica: Abciximab: es un anticuerpo monoclonal, que se une al receptor GPIIB/IIIA es decir no permite que el fibrinógeno use su lugar y se una a otra plaqueta: es un potente antiagregante plaquetario. Obsérvese que la potencia está dada porque bloquea el final del proceso de agregación, en cambio, la aspirina solo disminuye el TXA2, y el clopidogrel solo bloquea el receptor de ADP.

Correlación Clínica: Cuando hay deficiencia de la GPIIB/IIIA las plaquetas no pueden agregarse unas a otras y f ormar el tapón plaquetario, esta patología se denomina Trombastenia de Glanzmann.

Hasta aquí corresponde a la introducción de hemostasia. Nótese como estudiar de manera integrada es mucho más eficaz para que los conocimientos sean sólidos y sepamos la importancia del tema en cuestión. A esto lo llamamos #medicinaintegrada. Recuerda que puedes ver también en el canal el video explicativo para fijar aún más los co nceptos! Esperamos que estos materiales faciliten tus estudios y te ahorren días, semanas! Y también que los encuentres innovadores! Nuestro único objetivo es “cambiar la forma de ver el estudio de la medicina” Puedes seguir a continuación con la parte 2 “Hemostasia secundaria”.

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No dejes de ver el resto de los videos que disponemos y siéntete libre de compartir con tus colegas! Muchas gracias.

Juan Veller.

Link de la playlist (videos) https://www.youtube.com/watch?v=77HeUSh1txU

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