Farmasi Fisik II Pemberi kuliah : Dra. Anayanti Arianto, M.Si.,Apt Daftar Pustaka: 1. Thompson. J.E. dan Davidow, L.W.( 2004) A S0 P r ac ac t i c a l G u i d e T o C o n t e m p o r a r y P h a r m a c y Practice, Secon d editio n. Chapter 34.
Lippincott Williams & Wilkin an d b o o k o n In j e c t a b l e , 2. Trissel A.L. ( 2003). H an Edis i ke 12 American Society of Health-
System Pharmacists.
Kompatibilitas dan Stabilitas dari Produk Obat Sifat-sifat fisika : Sifat-sifat dari obat atau bentukbentuk sediaan yang dapat dilihat atau ditest dengan cara fisika. Apakah obatnya obatnya - bentuk padat, cair atau gas - terlarut, tersuspensi atau teremulsi atau terabsorbsi pada permukaan dari wadah Contoh perubahan fisika: - pengendapan obat dari larutan - obat diabsorbsi pada dinding dari wadah PVC - Campuran 2 obat membentuk campuran eutetic cairan bila digerus dalam lumpang
Sifat-sifat kimia: kimia: Sifat-sifat dari obat yang ditunjukkan oleh struktur molekul yang tertentu Perubahan kimia : Molekul obat yang semula tidak ada lagi Contoh reaksi-reaksi yang terjadi dengan molekul anorganik a. Reaksi netralisasi asam basa NaOH + HCl Na+ + Cl- + H2O b. Reaksi oksidasi-reduksi 4 Fe + 3 O2 2 Fe2O3
C. Reaksi penggantian NaCl + AgNO3 Na+ + NO3 + AgCl↓ d. Reaksi gas NaHCO3 + HCl Na+ + Cl- + CO2 Sifat-sifat Mikrobiologi: Produk obat harus bebas dari kontaminasi mikroba dan harus menahan setiap pertumbuhan mikroba Obat-obat yang labil terhadap pertumbuhan mikroorganisma selama penggunaan , harus ditambahkan pengawet.
Faktor-faktor bentuk sediaan yang mempengaruhi stabilitas obat: - Ukuran partikel ( terutama emulsi dan suspensi) - pH - Sistem pelarut - Kompatibilitas anion dan kation - Kekuatan ionik larutan - Wadah primer - Bahan tambahan - Ikatan molekul - Diffusi dari obat dan bahan tambahan
Anjuran yang harus dilakukan oleh farmasis dalam menjamin produk farmasi yg stabil dan berkualitas 1. Awasi tanggal kadaluarsa, menggunakan produk yang lama terlebih dahulu 2. Simpan obat dan produk obat dibawah kondisi lingkungan yang dianjurkan 3. Amati produk terhadap tanda dari ketidakstabilan 4. Penanganan yang sepantasnya obat dan produk obat yang memerlukan pemakaian yang extemporaneous 5. Kemas produk mengunakan wadah dan tutup yang dianjurkan 6. Membimbing pasien mengenai penyimpanan yang selayaknya dan penggunaan obat.
Perubahan Fisika A. Pencairan dari Bahan-bahan padat 1.Serbuk eflorescent 2.Bahan obat yg higroskopis 3.Campuran eutetik B. Polimorphic Reversion C. Pengendapan dari Larutan D. Penyerapan dan Pelepasan ( Sorption and Leaching)
A . Pencairan Bahan-Bahan Padat 1. Serbuk Efflorescent Serbuk ini mengandung air dari hidrasi yang mungkin dilepaskan bila serbuk ini dicampur atau disimpan dalam lingkungan yang kelembaban relatif rendah dan akan kehilangan kristanilitasnya, serbuk menjadi lembab atau spt pasta. a. Contoh obat Efflorescent Atropin Sulfat
Codein
Caffein
Ferro sulfat
Kalsium laktat
Na.asetat
Asam sitrat
Na. fosfat
dll
A. Pencairan bahan-bahan padat ( lanjutan) Strategi penanganan obat eflorescent a. Simpan serbuk di dalam wadah tertutup rapat b. Hidrat digantikan dengan anhidrat Contoh: Na2SO4 10 H2O dengan Na2 SO4 anhidrat
A. Pencairan bahan-bahan padat ( lanjutan 2. Obat yg mencair dan higroskopis Higroskopis : mengabsorbsi uap air dari udara Obat yg mencair: mengabsobsi uap air yg cukup untuk larut dan membentuk larutan a. Contoh: Ammonium bromida Phenobarbital na Ammonium klorida Kalium asetat Ammonium jodida Kalium sitrat Kalsium klorida Natrium bromida Ephedrin sulfat Natrium Iodida Natrium nitrat
Pencairan bahan-bahan padat ( lanjutan b. Strategi penanganan obat-obat higroskopis atau yang mencair 1. Simpan dalam wadah tertutup rapat 2. Untuk formulasi bahan padat, dapat ditambahkan serbuk yang cocok, inert, tidak larut dalam air. Mis. MgO 3. Konsul pasien untuk menyimpan produk dalam wadah semula yang tertutup rapat dan lingkungan kelembaban yang rendah
A. Pencairan bahan padat(lanjutan) 3. Campuran eutetik : dua atau lebih zat padat yang mencair bila dicampur ( dengan penggilingan) pada temp.kamar. Ketidakmurniaan akan menurunkan ttk lebur dari bahan yang murni Pencairan tergantung kepada: a. Temperatur kamar lingkungan b. Titik lebur asli dari zat c. Perbandingan zat yang bercampur d. Besarnya tekanan penggilingan e. Adanya bahan lain yang dapat menyerap cairan yg terbentuk
A. Pencairan bahan padat (lanjutan) Strategi penanganan campuran eutetik Tambahkan serbuk inert pada campuran dengan penggilingan untuk menyerap cairan. Contoh: Mg karbonat, MgO, Kalsium fosfat, amilum, talkum dan laktosa Contoh bahan yang mencair bila dicampur Acetaminophen Lidocaine Aminopyrin Phenacetin Aspirin Phenyl salisilat (Salol) Betanaphthol Resorcinol Camphor Salicylic acid dll
B. Po l y m o r p h i c Rev e r s i o n 1. Ada obat-obat yang struktur kristalnya berbeda dalam keadaan padat, tetapi sama dalam cair atau gas. Perbedaan bentuk polimorfik menyebabkan perbedaan sifat fisika: titik lebur dan kecepatan disolusi 2. Contoh: Ampicillin, Methyl prednisolon, hidrokortison, sulfa, barbiturat dll Cocoa Butter : mempunyai beberapa btk polimorfik dgn ttk lebur: 18º, 24º, 28º, 31ºdan 34º Bhn dasar supp: Harus lebur perlahanlahan dgn temp tidak lebih 34ºC
C. Pengendapan dari Larutan Bahaya: 1. Lar. Oral atau topikal : dosis tidak seragam ( Kegagalan pengobatan atau toksisitas) 2. Larutan intravena : Menyumbat pembuluh darah menyebabkan kematian Studi kompatibilitas yang meliputi pengendapan dapat dilihat di artikel jurnal dan untuk menginterpretasi laporan kompatibilitas tersebut penting mencatat: a. Pabrik dari obat b. Konsentrasi c. larutan dasar atau pengencer dan pabriknya d. order pencampuran e time frames f. temperatur dan g.metode test. Perubahan faktor-faktor ini dapat merubah hasil
C. Pengendapan dari Larutan (lanjutan) Contoh: 1. Kombinasi dopamine hidroklorida (Dupont, 12,8 mg/ml) dan furosemide ( Hoechst-Roussel, 5 mg/ml) telah dilaporkan kompatibel bila dicampur dalam larutan intravenus biasa. Selanjutnya kombinasi kedua obat ini dalam suatu pemberian Ysite, memberikan suatu endapan dari salah satu dari pabrik yg berbeda (buffer berbeda) dan pH yang dihasilkan berbeda
C. Pengendapan dari Larutan (lanjutan)
2. Dalam uji kompatibilitas fisika dari sejumlah pasangan dari larutan obat, ditemukan bebrp. kompatibel dan sebgn inkompatibel, tergantung kepada order pencampuran, lamanya waktu sesudah pencampuran ( initial , 1jam dan 3 jam setelah pengujian) Efek yang dapat menyebabkan pengendapan: 1. Efek Pelarut
4. Kolloid dan Polimer
2. Efek pH
5. Efek Temperatur
3. Pembentukan garam yang sedikit larut
C. Pengendapan dari larutan (lanjutan) I. Efek Pelarut Penambahan suatu pelarut kedalam suatu larutan obat akan terjadi pengendapan bila obat tsb tidak larut dlm pelarut tsb. Contoh : 1. Lar.asam salisilat dalam alkohol + air atau lar obat dlm air, terjadi pengendapan as.salisilat yg tidak larut dalam air 2. Injeksi Digoxin diencerkan dengan Injeksi dlm air ( Dekstrosa 5%) akan terjadi pengendapan. Injeksi digoxin mengandung Propilenglikol 40%, Alkohol 10% ( Cosolvent)
C. Pengendapan larutan ( lanjutan) II. Efek pH Kebanyakan obat adalah elektrolit lemah (asam lemah atau basa lemah), dan derajat ionisasi ( mis; konsentrasi relatif obat dalam garam versus bentuk bebas yang tak terionisasi) tergantung pH larutan.. Mis bila larutan obat dgn pH yang berbeda dicampur atau ada perbedaan yang besar dalam kelarutan dari dua bentuk, akan ter jadi masalah bila dirubah pH larutan.
C. Pengendapan dari larutan (lanjutan) ( Efek pH) Contoh: 1. Kenaikan pH larutan dari Chlorpromazin HCldalam air maka akan terbentuk Chlorpromazin basa bebas yang tak terionisasi dan mengendap bila konsentrasi basanya melebihi kelarutannya. 2. Penurunan pH lar. Phenobarbital Na. akan terjadi pengendapan dari Phenobarbital asam bila konsentrasinya melebihi kelarutannya dalam air
Pengendapan dari larutan ( lanjutan) Informasi yang penting A. Informasi mengenai kelarutan dari garam dan bentuk bebas dalam pelarut yang sesuai atau sistem pelarut. Misalnya contoh 1. Chlorpromazin dan Phenobarbital diatas. Bila sistem pelarut mengandung sedikit alkohol maka pengendapan tidak terjadi ( bentuk bebas cukup larut dalam alkohol) walaupun terjadi perubahan pH. 2. Kadang-kadang bentuk garam dan bebasnya larut dalam air dan pelarut lain mis alkohol. Dalam hal ini tidak terjadi endapan Contoh : Ephedrin basa dan Ephedrin HCl keduanya larut dalam air dan alkohol
Pengendapan dari larutan ( lanjutan ) Penentuan Karakter Asam-Basa dari Senyawa Organik I. a. Senyawa murni (pH larutan asam lemah netral < 7) tetapi Basa lemah netral ( pH larutan >7) b. pH larutan garamnya bisa bervariasi contoh: 1. Asam benzoat ( as. lemah netral ) pH larutannya : 2,8 Na. benzoat ( bentuk garam) pH larutannya : 8 2. As.salisilat ( as. lemah netral ) pH lar. 2,4 Na. salisilat ( bentuk garam) pH lar. 5-6 Chlorpromazin ( basa lemah netral) pH lar. Alkalis > 7 Chlorpromazin HCl ( garam) pH lar. 4,0-5,5
Pengendapan dari larutan ( lanjutan ) Penentuan Karakter Asam-Basa dari Senyawa Organik
II. Kebanyakan larutan obat spt injeksi pH lar diatur dengan buffer sp suatu nilai pH (kelarutan dan atau stabilitas obat yang maksimum) contoh :a. Injeksi Cimetidine ( lar.Cimetidine HCl , pH larutan 3,8-6,0 ) Cimetidine suatu basa lemah netral b. Injeksi Pentobarbital Na ( pH lar. Antara 9.0 dan 10.5 ) Pentobarbital adalah asam lemah netral
Pengendapan dari larutan ( lanjutan ) Penentuan Karakter Asam-Basa dari Senyawa Organik
•
• • •
Senyawa-senyawa yang disebut Asam lemah netral atau Basa Lemah netral Gugus fungsional yang mempunyai karakter asam spt: As. Karboksilat ( RCOOH), as. Sulfonat ( RSO3H), Fenol ( ArOH), Thiol ( RSH), dan imida ( RCONHCOR’) Gugus fungsional yang mempunyai karakter basa spt: Alifatik amine (R-NH2), dan aromatik amine ( Ar-NH2 atau nitrogen sbg bagian dari struktur cincin aromatik)
Pengendapan dari larutan ( lanjutan ) Penentuan Karakter Asam-Basa dari Senyawa Organik As. Mineral
+ Basa lemah netral
Garam
HCl
Ranitidine
Ranitidine HCl
HBr
Homatropine
Homatropine HBr
H2SO4
Morphine
Morphine Sulfate
HNO3
Pilocarpine
H3PO4
Codeine
Pilocarpine Nitrate Codeine Phosphate
Pengendapan dari larutan ( lanjutan ) Penentuan Karakter Asam-Basa dari Senyawa Organik As. Organik +
Basa lemah
Garam
netral Asam maleat
Chlorpheniramine Chlorpheniramine maleat
Asam sitrat
Clomiphene
Clomiphene sitrat
Pengendapan dari larutan ( lanjutan ) Penentuan Karakter Asam-Basa dari Senyawa Organik Asam lemah netral + Phenobarbital Clavulanic acid Saccharic acid
Garam Basa Hidroksida NaOH Phenobarb. Na KOH Kal.Clavulenat Ca(OH)2 Cal.Saccharat
Dari tabel diatas dapat diperhatikan bahwa : • Garam dari asam mineral dan organik, parent drug compound adalah basa lemah netral • Garam dari basa hidroksida, parent drug compound adalah asam lemah netral
Pengendapan dari larutan ( lanjutan ) Penentuan Karakter Asam-Basa dari Senyawa Organik
Dengan perkataan lain: a. Obat ( Garam Na, K, Ca, atau Mg )maka obat itu sendiri adalah asam lemah netral. b.Obat ( Garam HCl, HBr, Sulfat, Phosphat, Maleat,Tartrat dll) maka parent drug compoundnya basa lemah netral
Pengendapan dari larutan ( lanjutan ) Penentuan Karakter Asam-Basa dari Senyawa Organik
• Kekecualian 1. Desoxcycortisone Acetat dan Clobetazol Proprionate bukan garam tapi ester 2. Benzalkonium klorida dan Demecarium Bromida suatu senyawa ammonium kuarterner ikatan kovalen nitrogen pada 4 gugus R . 3. Na. Lauril sulfat adalah garam asam dan basa yang tidak peka terhadap perubahan pH ( tidak ada pengendapan)
Pengendapan dari larutan ( lanjutan) B. Penentuan jenis garam dari bahan obat Obat tersebut merupakan garam dari asam lemah netral atau basa lemah netral ? Dalam larutan air , endapan terjadi bila : a. Bentuk garam dari basa lemah dirubah menjadi bentuk bebas dengan kenaikan pH b. Bentuk garam dari asam lemah dirubah menjadi bentuk bebas dengan penurunan pH.
Pengendapan dari larutan ( lanjutan) C. Perkiraan dari pH r e s u l t a n t larutan ( Periksa dari buku atau pengukuran ) 1. Lihat pH dari buku Remington atau Merck index ( Jika penambahan bahan obat murni) 2. Lihat pH dari buku Trissel’s Handbook of Injectable Drugs ( Jika penambahan suatu larutan dari produk obat ( mungkin ada buffer) yang pH nya berbeda dengan obat murninya 3. Dengan mempelajari contoh gol obat yang pH asam atau basa. 4. Perhitungan pH dengan persamaan rumus
Pengendapan dari larutan (lanjutan) Contoh: Lar.obat yg pH asam Phenothiazines Glycopyrrolate Tetracyline HCl Metarminol Bitartrat Ascorbic Acid Morphine Sulfat Contoh : Larutan obat yang pH basa Phenytoin Na Aminophylline Na.Bikarbonat Na.Barbiturat
Pengendapan dari larutan (lanjutan) Hitung pH pengendapan menggunakan persamaan berikut: a. Garam basa lemah (Basic drug) pKa
= pH pH – – log log [
S0 S -S T
]
0
b. Garam dari asam lemah (Acid drug) pKa
= pH pH – – log log [
S -S T
S
0
0
]
Pengendapan dari larutan (lanjutan) pKa = pKa dari obat pH = Batas dari pH diluar yang mana pengendapan akan terjadi pada nilai tertentu dari ST ( mis: pengendapan terjadi pada pH lebih rendah dari batas untuk asam lemah, tetapi pada pH diatas batas untuk basa lemah ) ST = Total konsentrasi akhir dari obat dlm lar. S0 = Kelarutan dari bentuk bebas (netral) tak terionisasi dari obat
• • • • • • • • • • • • • • • • • • • • •
Contoh Soal Dalam trayek pH berapa kemungkinan untuk membuat suatu larutan chlordiazepoxide Dengan konsentrasi 10 mg/5ml Kelarutan chlordiazepoxide ( basa bebas ) 1 g dalam > 10.000 ml air; ( S0) Kelarutan chlordiazepoxide HCl dalam air 1g/10 ml Chlordiazepoxide suatu basa lemah pKa = 4,6 Nyatakan total kelarutan yang diinginakan ( ST) dan batas kelarutan dari basa Lemah (S0) dalam % ST = 10 mg/5ml = 200 mg/ml = 0,2g/100 ml = 0,2 % S0 = 1 g/10.000ml = 0,01 g/100 ml = 0,01% Gunakan persamaan ( untuk basa lemah ) , hitung pH dari pengendapan pKa = pH – log [ S0 ] S1-S0 4,6 = pH –log [ 0,01 ] 0,2-0,01 pH = 4,6 + log 0,01/0,19 = 4,6 + log 0,0526 = 4,6 -1,279 = 3,3 Dengan demikian obat larut dengan konsentrasi yang dii nginkan pada pH dibawah 3,3; diatas pH ini endapan akan terjadi.
Pengendapan dari larutan ( lanjutan ) F. Strategi yg mungkin untuk penanganan larutan elektrolit lemah 1. Jika mungkin, kontrol pH pada tingkat yg diinginkan. Ini dapat berarti memisahkan larutan yg inkompatibel 2. Penambahan kosolvent 3 Pengenceran lar.akhir shg konsentrasi obat dibawah konsentrasi pengendapan dari btk yang tak terionisasi 4. Untuk injeksi obat yang sensitif terhadap perubahan pH disebabkan absorpsi CO 2, , - Penggunaan waktu kadaluarsa yang singkat
Pengendapan dari larutan ( lanjutan) (Penanganan larutan elektrolit lemah) 1. Jika mungkin, kontrol pH pada tingkat yg diinginkan. Ini dapat berarti memisahkan larutan yg inkompatibel a. Untuk injeksi intra muskular ( im) Contoh : Phenobarbitasl Na 25 mg Glycopyrolate 0,8 mg Promethazine HCl 12 mg Tersedia : Phenobarbital Na. 65 mg/ml vial 1ml Glycopyrrolate 0,2mg/ml vial 20 ml Promethazine Hcl 25 mg/ml Amp 1 ml Terapi : Sedative sblm operasi dgn antikolinergik
Pengendapan dari larutan(lanjutan) Injeksi glycopyrrolate : - pH 2-3, stabil pada pH asam - Terhidrolisa diatas pH 6 - pH rendah mengendapkan garam barbiturat ( garam dari asam lemah ) Injeksi Promethazine HCl: - pH 4-5,5 - Inkompatibel dengan injek. Phenob.Na - Lar. dilindungi cahaya (fotosensitif) - Amati perub.warna dan partikel sebelum penggunaan
Pengendapan dari larutan ( lanjutan) - Bila disimpan dalam syringe plastik polipropilen selama 24 jam pada temp.kamar, terlindung cahaya tidak ada kehilangan karena penyerapan Injeksi Phenob.Na: - pH 8,5-10,5 - Cosolvent : Alkohol dan propilen glikol - Inkompatibel dgn Injek. Glycopyrrolate dan Promethazine HCl Penanganan: Digunakan larutan obat dalam syringe yang terpisah.
Pengendapan dari larutan ( lanjutan) b. Untuk Injeksi iv Diberikan pada waktu yang berbeda. 2. Untuk larutan oral atau topikal Ditambahkan cosolvent contoh: Phenob.Na larut dalam air ttp dalam asam bebas yang netral mengendap (dalam pH asam dari sirup oral). Penambahan sedikit alkohol atau cosolvent gliserin atau propilen glikol mempertahankan kelarutannya
Pengendapan dari Larutan (lanjutan) 3. Encerkan larutan akhir sampai konsentrasi obat dibawah konsentrasi pengendpan dari bentuk tak terionisasi yang bebas 4. Untuk obat injeksi yang peka terhadap perubahan pH yang disebabkan absorpsi dari CO2, gunakan waktu kadaluarsa yang singkat
Pengendapan dari larutan (lanjutan) III. Pembentukan Garam yang sedikit larut Lar.obat + suatu obat endapan A. Endapan anorganik B. Pengendapan dari senyawa kation besar atau anion besar C. Obat-obat dgn unusual counter ions D. Endapan alkaloida
Pengendapan dari larutan (lanjutan) A. Endapan anorganik Ag+
+
Cl-
AgCl
Contoh lain : Endapan kalsium fosfat dalam larutan Nutrisi Parenteral Persamaan kimia: HPO4-2 + Ca+2
H2PO4-1 + Ca+2
CaHPO4
Ca(H2PO4)2
Sgt tidak larut
Relatif larut
Pengendapan dari Larutan (Lanjutan ) Faktor-faktor yg mempengaruhi pengendapan kalsium fosfat dalam larutan TPN 1. pH larutan 2. Konsentrasi dari kalsium 3. Bentuk garam dari kalsium 4. Konsentrasi dari fosfat 5. Konsentrasi dari asam amino 6. Komposisi dari asam amino 7. Konsentrasi dekstrosa dalam larutan 8. Temperatur dari larutan 9. Adanya bahan tambahan lain 10. Order dari pencampuran
Pengendapan dari larutan ( lanjutan) Faktor-faktor yg mempengaruhi pengendapan kalsium fosfat dalam larutan 1. pH dari Larutan pH yang rendah bentuk monobasic (H 2PO4-1) predominant, tetapi bila pH meningkat , bentuk dibasic (HPO 42-) lebih banyak yg mengikat Ca membentuk endapan Jadi makin rendah pH makin banyak Ca dan fosfat yang terlarut 2. Konsentrasi kalsium Karena Ca bebas yang dapat membentuk endapan, kenaikan pembentukan endapan adalah dianggap sebagai konsentrasi Ca yang bertambah
Pengendapan dari larutan ( lanjutan) 3. Bentuk garam dari kalsium Bila yg ditambahkan adlh Ca glukonat maka konsentrasi Ca yg tersedia utk pengendapan adlah lebih sdkt dibandingkan dgn bila yg ditambahkan CaCl 2 CaCl2 mempunyai persen disosiasi yg lbh tinggi ( kalsium bebas yg tersedia lebih banyak) 4. Konsentrasi fosfat Konsentrasi fosfat dibasic ( HPO 4 2-) dlm larutan tergantung konsentrasi total fosfat dan pH dari larutan. Pe + Injeksi Kalium fosfat ( pH 6,2-6,8) menaikkan pH dan konsentrasi fosfat dan ini cendrung terjadi pengendapan
Pengendapan dari larutan ( lanjutan) 5. Konsentrasi dari asam amino - Asam amino dgn Ca & fosfat kompleks yg larut ( mengurangi jumlah Ca dan fosfat yg bebas yg tersedia utk pengendapan. - As. Amino memberikan sistem buffer intrinsic thdp larutan TPN - pH as. Amino 4,5-6,5. Lar.yg memp konsentrasi As.amino yg lebih tinggi kurang menunjukkan kenaikan pH bila ditambahkan fosfat dan akibatnya suatu kenaikan toleransi untuk penambahan Ca. ( pengendapan smkn kurang)
Pengendapan dari larutan ( lanjutan) 6. Komposisi dari Larutan Asam Amino Beberapa asam amino mengandung sistein hidroklorida yang dapt mempengaruhi kelarutan Ca dan fosfat. Sistein hidroklorida menurunkan pH dari larutan, memungkin lebih banyak bentuk fosfat monobasic yg larut. Oleh karena itu , pe+ sistein hidroklorida dapat menaikkan kelarutan Ca dan fosfat dalam larutan TPN
Pengendapan dari larutan ( lanjutan) 7. Konsentrasi Dekstrosa dalam larutan Dekstrosa dgn Ca dan fosfat
komplek yg larut
Dekstrosa juga sbg buffer yg lemah pH lar.dekstrosa adalah rendah (4-5) karena adanya asam gula yang bebas ( as.glukonat) dan terbtk dari oksidasi aldehid pada dekstrosa selama sterilisasi dan penyimpanan larutan. Konsentrasi dekstrosa yang lebih tinggi mengurangi Ca.dan fosfat yang bebas yg membentuk endapan.
Pengendapan dari larutan ( lanjutan) 8. Temperatur dari larutan Kenaikan temperatur akan meningkatkan kemungkinan pengendapan, karena garam kalsium ( klorida atau glukonat) terdisosiasi lebih sempurna dan lebih banyak ion Ca yang tersedia untuk pengendapan 9. Adanya bahan tambahan lain Penambahan obat-obat lain ke larutan TPN yg inkompatibilitas menyebabkan kemungkinan pengendapan 10. Order dari pencampuran FDA menganjurkan fosfat merupakan elektrolit yang ditambah pertama dulu dan Ca yang terakhir.
Pengendapan dari larutan ( lanjutan) B. Pengendapan dari senyawa kation dan anion yg besar Contoh: Na Heparin, antibiotik molekul besar spt Gentamicin Sulfat dan Kanamycin Sulfat, Senyawa ammonium kuarterner spt Benzalkonium klorida, fenilmerkurinitrat dan lain-lain. Heparin Na
+
Gentamisin SO4
Pengendapan
Procainamida + Phenytoin Sodium Procain
+ Thiopental Sodium
Hydroxyzine HCL + Benzyl penicillin Nitrofurantoin sodium + parabens, phenol, cresol
C. Obat-obat dengan unusual counter ions Hati-hati dalam penambahan suatu larutan garam ke obat yg mengandung garam organik dengan spesial atau unsual counter ions spt mesylate, lactate, succinate dll. Pengendapan tergantung kepada konsentrasi dan faktor- faktor lain spt pH. Contoh : Obat Dihydroergotamine (DHE) mesylate. (tetes hidung dgn pengisotonis NaCL) Bila digunakan garam klorida terjadi pengendapan pada penambahan NaCl. D. Endapan Alkaloida Alkaloida ( molekul komplek yang mengandung banyak gugus fungsi). Senyawa-senyawa garam sitrat, tannin dari sirup wild cherry, iodide, dan asam pikrat dapat mengendapkan alkaloida (bentuk bebas yg tak terionisasi) sebagai hasil dari perubahan pH larutan
Pengendapan dari larutan ( lanjutan) V. Koloid dan polimer a. Lar. Polimer hidrofilik spt Metilsellulosa dan Acacia dpt dehidrat atau mengendap dengan larutan elektrolit pekat ( terutama ion polivalen ) atau seny. Fenolik. Strategi penanganan: Pengurangan konsentrasi elektrolit dan atau substitusi polimer gum yang lain yang tdk mudah dehidrat b. Beberapa polimer penambah viskositas, interaksi diperlukan untuk membentuk gel yang diinginkan Na.alginat digel dengan ion Ca Carbomer digel dengan pe +basa anorganik ( NaOH) atau organik ( Trietanolamine). Gel ini sensitif terhadap pe+ bahan tambahan lain atau merubah pH
Pengendapan dari larutan ( lanjutan) c. Amfotericin B (dalam air untuk injeksi steril yang bebas pengawet ) menghasilkan suatu dispersi yang koloidal. Dispersi ini lalu diencerkan dgn Dektrosi 5% dalam air ( D5W). Dispersi koloidal ini sgt sensitif thp pH, shg penambahan D5W harus mempunyai pH plg sdkt 4, 2. Buffer yg ada dalam formulasi Amfotericin B menaikkan pH dari larutan akhir diatas 5 jika D5W mempunyai pH paling sdkt 4,2, jika tidak buffer steril harus ditambahkan. d. Erytromycin Lactobionate sama spt Amfotericin B. Kelarutan dan stabilitas larutan I V Erythromycin Lactobionate tergantung konsentrasi , oleh karena itu petunjuk reconstitution yang berbeda diberikan untuk vial ( lar. 5%) dan piggyback ( larutan 0,5% )
Pengendapan dari larutan ( lanjutan) VI. Efek dari temperatur a. Kelarutan kebanyakan obat berkurang spt berkurangnya temperatur 1. Pendinginan sering dianjurkan bagi larutan obat untuk menaikkan stabilitas kimi atau menahan pertumbuhan mikroba, tetapi ini dapat menyebabkan masalah pengendapan. 2. Obat-obat parenteral yang tidak dianjurkan pendingin karena masalah pengendapan meliputi ; Fluorouracil ( 5-FU), Cisplatin, Cotrimoxazole, Metronidazole, dan Aminophylline
Pengendapan dari larutan ( lanjutan) b. Kenaikan temperatur lebih cendrung terjadi pengendapan dari Kalsium fosfat dibasic dalam larutan parenteral nutrisi karena kalsium glukonat lebih sempurna disosiasi pada temperatur lebih tinggi dan ini meningkat konsentrasi ion Kalsium yang ada dalam larutan dan cendrung pengendapan dengan fosfat. Strategi pencegahan pengendapan dari lar. Obat yg sensitif terhadap matahari: - Periksa kebuku. Peringatan yg berhubungan Jika suatu produk yang dibuat segar ( extemporaneousl ), produk tsb tidak dapat didinginkan, waktu setelah dibuka tutup wadahnya memerlukan pengaturan.
D. Sorption dan Pelepasan
1. Penyerapan (Sorption) a. Penyerapan dari obat pada wadah, tutup, pipa IV, penyaring bakteri, dan alat-alat pemberian merupakan suatu problem.Karena reaksi ini tidak dapat dilihat. b. Sorption ( adsorpsi atau absorbsi) Adsorpsi : molekul-molekul konsentrasi pada interfase antara fase ( cairan-cairan, cairan-padat, gas-padat) Absorpsi : molekul-molekul yang diabsorbsi penetrasi kedalam daerah kapiler yg mengabsorbsi
Sorption (lanjutan) C. Obat-obat dapat bereaksi dengan plastik atau gelas, walaupun biasanya lebih sedikit masalahnya dgn gelas 1. Dgn gelas : dapat dikurangi dengan disalut permukaan gelas ( silanizasi) untuk mengurangi jumlah bgn ikatan hidrofilik. Silanizasi mengubah gugus –OH pada permukaan gelas menjadi eter silyl, Si-O-Si. 2. Dgn plastik : Masalah plg serius terjadi dgn bahan yg mengandung plasticizers.mis plastik PVC Plasticizers: Di (2-ethylhexyl)phthalate) DEHP atau Dioctylphthalate DOP Obat-obat tertentu memisah keluar dari larutan dan masuk kedalam plasticizer cair
Sorption (lanjutan ) d. sorption tergantung kepada sifat hidrofilik/lipofilik dari obat. - Obat yang sukar larut dalam air atau lipofilik mempu nyai kecendrungan yang lebih besar untuk serap pada PVC atau larut dalam plasticizer. Contoh lorazepam dengan kelarutan dlm air 0,08 mg/ml, mempunyai masalah serap yang bermagna dgn PVC dan beberapa plastik yang lain, sementara benzodiazepine lain, Midazolam HCl,yang larut dalam air, tidak mempunyai masalah
Penyerapan dan pengikatan sering tergantung pH Sebagai contoh: Lar.Chlorpromazine HCl dgn pH = 5 Disimpan dalam kantong PVC hanya mempunyai penyerapan 5 % dalam 1 minggu pada temp.kamar. Tetapi bila pH diatur sampai 7,4, kira-kira 86% hilang untuk penyerapan dalam periode yg sama. (International Journal of Pharmaceutical Compounding) e. Contoh obat-obat yg penyerapan pada permukaan gelas atau plastik. 1. Obat-obat polimer besar, protein dan yang sgt larut dalam lemak cendrung memp.afinitas yang tinggi thd plastik dan permukaan gelas contoh : heparin, insulin, obat yg sgt larut dalam lemak ( memerlukan solubilizing agent atau surfaktan spt amfotericin B)
Sorption ( lanjutan) 2. Insulin, nitrogliserin, diazepam, clomethiasole , Calcitriol, Isosorbide Dinitrate, Lorazepam, Nicardipine, Propofol, Quinidine Gluconate, Tacrolimus, Vit A , phenothiazine, hydralazine hidroklorida dan thiopental sodium dinyatakan dgn masalah penyerapan pd wadah PVC dan alatalat pemberian obat. 3. Pengawet-pengawet seperti metil dan propil parabens dapat diserap kedalam karet atau membran plastik dan tutup wadah, sehingga cendrung mengurangi jumlah pengawet ( kehilangan aktivitas)
Sorption (lanjutan) 3. Obat-obat lain spt Chlorpromazine HCl, Thiopental Na, Bleomycin dan lain-lain juga mempunyai masalah dalam hal ini ( Lihat dalam buku Handbook of Injectable ) Chlorpromazine HCL 9 mg/l dalam NaCL 0,9% dgn wadah kantong PVC menunjukkan hanya 5% yg diserap pada kantong plastik selama 1 minggu pd temp.kamar ( 15-20º C), tetapi bila lar dibuffer dari pH 5-7,4, kira-kira 86% dari obat hilang selama 1 mingggu. Dan kehilangan 79% selama 1 jam infus melalui selang Silastik
Sorption ( lanjutan) - Injeksi Thiopental Na 7mg/l dalam NaCl 0,9% dgn kantong PVC menunjukkan kira-kira 23% hilang selama 24 jam dan 37% selama 1 minggu pd temp kamar. Dan bila dibuffer sp pH 6,1 menunjukkan kehilangan 16% selama 7 jam melalui alat-alat pemberian infus yg terbuat dari cellulose propionate dan PVC. Penyerapan tergantung kepada pH, Penurunan pH maka % bentuk tak terioniasi bertambah , penyerapan juga bertambah. pH untuk injeksi: 10-11
Sorption (lanjutan) Strategi penanganan obat-obat yang diserap pada permukaan - Penggunaan wadah atau selang khusus. Tetapi ini mungkin lebih mahal, yakinkan masalahnya bermagna secara klinis dan tidak dapat ditangani dgn cara lain. - Karena derajat penyerapan bertambah dengan lamanya waktu kontak, strategi berikut dpt dilakukan. a. Penggunaan secara short run-times b. Penambahan obat tepat sebelum waktu pemberian
Sorption ( lanjutan) - Jumlah dari bagian-bagian pengikatan juga merupakan suatu faktor penyerapan, penggunaan selang pemberian yang pendek dpt membantu. Contoh : Injeksi quinidine Gluconate menunjukkan penurunan penyerapan dari 30-3% dgn penggunaan selang IV yg lebih pendek. - Temperatur juga mempengaruhi penyerapan ( kenaikan penyerapan dgn kenaikan temperatur). Ini dpt diatur dgn penyimpanan produk dlm lemari es sampai pemberian
Pelepasan ( Leaching ) 1. Pelepasan plasticizer (DEHP) dari plastik spt PVC ( Hsl Penelitian pada binatang percobaan, bahwa DEHP kemungkinan carcinogen 2. Larutan obat yg mengandung surfaktan atau cosolvent adalah yg paling beresiko, karena beberapa dari ini telah ditemukan pada ektrak plasticizer dari plastik dan mengotori larutan obat Contoh obat-obat lain : emulsi lemak, Vitamin A, cyclosporine, Docetaxel, Propofol, Tcrolimus dan Teniposide dll
Pelepasan ( Leaching) 3. Ada 2 faktor yang menentukan derajat potensial dari resiko terhadap pasien berhubungan dgn DEHP; a. Sensitivitas pasien b. Dosis DEHP yg diterima Pasien yg plg resiko : janin laki-laki, bayi umur < 1bulan (neonatal) dan anak laki-laki mendekati puber ( peripubertal males. Bahan-bahan dari alat-alat yg plg resiko :PVC ( enteral nutrition, parenteral nutrition, intravenus emulsi lemak, hemodialisis, dll) Resiko yg minimal adalah: Penggunaan kantong PVC dgn cairan Crystalloid ( D5W, normal saline, lactated Ringer’s Injection, dll)
Pelepasan ( leaching)
4. Strategi untuk penanganan dalam masalah pelepasan - Menggunakan wadah atau alat pemberian obat yg komponennya tidak mengandung DEHP misalnya dari gelas, poliolefin, etilen vinil asetat (EVA), silikon, polietilen, dan poliuretan mis: untuk nitrogliserin dan emulsi lemak
Perubahan Kimia Perubahan kimia terbagi: A. Oksidasi B. Hidrolisis C. Perubahan menjadi gas ( CO2) D. Displacement E. Kompleksasi F. Racemisasi G. Epimerisasi
Masalah Inkompatibilitas Obat Inkompatibilitas obat dapat dibagi atas 3 golongan: 1. Inkompatibilitas fisika 2. Inkompatibilitas kimia 3. Inkompatibilitas terapeutik Inkompatibilitas fisika: perubahan-perubahan yg tdk diinginkan yg timbul pada waktu obat dicampur satu sama lain tanpa terjadi perubahan-perubahan kimia Ketidakcampuran fisika: - Pengendapan - Perub.menjadi gas dalam campuran obat - Perubahan warna
- kekeruhan - perubahan viskositas - meleleh atau basah campuran serbuk - dll
Ketidakcampuran Fisika ( lanjutan) Pengendapan Penyebab : 1. Berhubungan dengan perbedaan persyaratan pH untuk kelarutan 2. Pengenceran dari obat-obat yg mengandung cosolvent dalam formulanya 3. Pengenceran dari obat-obat yg mengandung surfaktan dalam formulanya 4. Pembentukan garam-garam yang tidak larut
Inkompatibilitas fisika ( lanjutan) Pengendapan 1. Berhubungan dengan perbedaan persyaratan pH untuk kelarutan Mis: Obat-obat larut dalam lingkungan pH basa tidak larut pada nilai pH asam dan seblknya Contoh: Reconstituted acyclovir sodium (pH ~ 11) Bila dicampur dengan garam-garam HCl dari obat yg mengandung amin ( diltiazem HCL, Meperidin HCl, morphin sulfat, ondansetron HCl ), terjadi endapan acyclovir sebagai asam bebas
Inkompatibilitas fisika
Pengendapan 2. Pengenceran dari obat yg mengandung cosolvent - Hindari pencampuran obat-obat dalam larutan air dengan obat yang mengandung cosolvent - Obat-obat cosolvent dapat diberikan sebagai parenteral volume besar jika menunjukkan kelarutan dalam air yang cukup besar
Inkompatibilitas fisika ( lanjutan) Tabel Obat yang diformulasi dengan cosolvent Diazepam
Propilen glikol 40%, alkohol10%
Lorazepam
PEG 400 18%, Prop.glikol 82%
Phenobarbital
Propilen glikol 67,8%
Sodium
Alkohol 10%
Phenitoin sod.
Prop.glikol 40% Alkohol 10%
Nitrogliserin
Prop.glikol 0,5% Alkohol 70%
Trimethoprim
Prop.glikol 40% Alkohol 10%
Sulfa
Inkompatibilitas fisika ( lanjutan ) Pengendapan 3. Berhubungan dengan pengenceran dari obat yg mengandung surfaktan contoh: amphotericin B (solubilisasi dengan desoxycholate), - mengendap dengan penambahan : NaCL, benzil alkohol penicilin, gentamisin dan obatobat lain yang diformulasi dalam pembawa air - Hindari pencampuran obat-obat dalam larutan air dengan obat yang mengandung surfaktan
Inkompatibilitas fisika ( lanjutan Pengendapan 4. Berhubungan dengan Pembentukan garam-garam yang tidak larut a. Garam-garam karbonat dan fosfat kurang larut daripada klorida atau asetat dengan kation yg sama b. Contoh: injeksi yang mengandung fosfat ( Na2HPO4 / NaH2PO4) ) bila ditambahkan lar. yang mengandung garam kalsium yg larut akan membentuk Ca3 (PO4)2
Inkompatibilitas Fisika ( lanjutan)
Perubahan menjadi Gas ( CO2) ContoH: Obat yang bersifat asam ( Chlorpromazin HCl, Procain HCl, Ephedrin HCl dll) bila ditambahkan dengan bikarbonat ( HCO3-) atau karbonat ( CO32-) menghasilkan gas CO2 Contoh larutan yg mengandung bikarbonat: Injeksi NaHCO3 atau Cephalosporin dan barbiturat yang dibuffer dengan karbonat
Inkompatibilitas Kimia Inkompatibilitas kimia: Perubahan-perubahan yg terjadi pada pencampuran obat yang disebabkan oleh berlangsungnya reaksi kimia/interaksi Termasuk disini adalah: - Reaksi-reaksi dimana terjadi senyawa baru yg mengendap - Reaksi antara obat yg bereaksi asam dan basa - Reaksi yg terjadi karena proses oksidasi/reduksi maupun hidrolisa - Perubahan-perubahan warna - Terbentuknya gas dll
Inkompatibilitas Kimia (lanjutan) Mekanisme penguraian: 1. Hidrolisis contoh: suatu variasi dri antibiotik ß laktam ( ampicillin, penicillin) menunjukkan hidrolisis yang dipercepat pada penambahan obat-obat yang bersifat asam spt : dopamine HCl 2. Oksidasi contoh: gentamicin sulfat teroksidasi perlahan-lahan dibawah pH 4. Kenaikan pH dan pengenceran dari antioksidan menyebab-kan gentamisin terurai lebih cepat bila dicampur dengan penicilin
Inkompatibilitas kimia (lanjutan ) 3. Fotolisis contoh: Kenaikan pH meningkatkan kecepatan fotolisis/foto-oksidasi (foto oksidasi biasanya terjadi perlahan-lahan dibawah pH 4) Amphotericin B dan dopamin adalah peka, namun banyak dari interaksi ini tidak termasuk sebagai ketidakcampuran yang short term dan mempunyai lebih banyak suatu efek terhadap shelf-life
Cara-cara untuk mencegah ketidakstabilan kimia - Mencari sumber-sumber ttg stabilitas (buku) - Menghindari pencampuran serbuk untuk injeksi kecuali tersedia data yang menjamin kompatibiitas - Chek pH dari campuran larutan yang diinginkan dan hindari pencampuran larutan obat dengan perbedaan pH yang besar. ( Lihat Triseel’s untuk pH stabilitas maksimum)
Inkompatibilitas Terapeutik Inkompatibilitas terapeutik : Bila obat yang satu dicampur/dikombinasikan dengan obat yang lain akan mengalami perubahan-perubahan demikian rupa hingga sifat kerjanya dalam tubuh ( in vivo) berlainan daripada yang diharapkan. Contoh: 1. Absorbsi dari tetrasiklin akan terhambat bila diberikan bersama-sama dgn suatu antasida ( yg mengandung kalsium, aluminium, magnesium dan bismuth)
Inkompatibilitas terapeutik ( lanjutan ) 2. Fenobarbital dgn MAO-inhibitors menimbulkan efek potensiasi dari barbituratnya. 3. Kombinasi dari quinine dgn asetosal dpt menimbulkan chinotoxine yg tidak dapat bekerja lagi thd malaria. 4. Mencampur hipnotik dan sedatif dgn kafein hanya dalam perbandingan yang tertentu saja rasionil. 5. Kombinasi berbagai antibiotik tanpa indikasi bakteriologis yang layak sebaiknya tidak dianjurkan
Anjuran Terhadap Stabilitas dan kompatibilitas dari Injeksi 1. Atur kadaluarsa dari produk parenteral 2. Prinsip Pencampuran yang umum 3.Penanganan obat dalam cosolvents 4. Penanganan obat dgn konsentrasi surfaktan yg bermagna I. Atur kadaluarsa dari produk parenteral 1. Parenteral yang tidak mengandung pengawet : ASHP menganjurkan penggunaan dalam - 28 jam dari pembuatan jika disimpan suhu kamar - 1 minggu jika dilemari es - 1 bulan jika dibekukan
Anjuran Terhadap Stabilitas dan kompatibilitas dari Injeksi 2. Parenteral yang diberi pengawet: Hari setelah tutup dibuka - Tanggal kadaluarsa adalah 28 hari setelah tutup dibuka atau tanggal kadaluarsa pembuat - Penggunaan vial dosis berganda yang dpt diterima: a. 1 vial untuk pasien yg sama atau b. 1 vial untuk banyak pasien jika suatu teknik yang layak digunakan
Anjuran Terhadap Stabilitas dan kompatibilitas dari Injeksi II. Prinsip pencampuran yg umum a. Mengetahui pH dari campuran produk. Jangan mencampur 2 produk injeksi jika pH berbeda dgn 1, kecuali ada data yang mendukung untuk kompatibilitas. b. Perhatikan perlunya penentuan kompatibilitas: Jika disebutkan suatu masalah stablitas kimia mengurangi shelf-life dari 1 bulan menjadi 2 minggu,
Anjuran Terhadap Stabilitas dan kompatibilitas dari Injeksi
c . Periksa produk yang dibuat dengan pencampuran secara visual sebelum dikirim ke orang yg menerima dan memberitahukan kepada perawat untuk periksa kembali sebelum pemberian. Setiap perubahan dari data referensi spt sistem buffer, pengawet, pembawa, temperatur, konsentrasi dan order pencampuran dapat mempunyai hasil yang tidak dapat diantisipasi.
Anjuran Terhadap Stabilitas dan kompatibilitas dari Injeksi III. Penanganan obat dalam cosolvents a. Tidak mencampur obat yang mengandung cosolvents dgn obat yg pembawa air b. Jika mengencerkan obat yang mengandung cosolvents , harus encerkan sampai batas kelarutannya dalam air ( tergantung pH) Contoh: Digoxin harus diencerkan paling sedikit 1:4 dgn SWI, D5W, NS, atau LR
Anjuran Terhadap Stabilitas dan kompatibilitas dari Injeksi c. Obat-obat yang diformulasi dgn cosolvent harus diinjeksikan perlahan-lahan untuk mencegah pegendapan dalam vena. Digoxin harus diberikan lebih dari 5 menit Lanoxin tersedia dalam 0,5 mg/2 ml ampul untuk injeksi iv dgn 10% etanol dan propilen glikol
Anjuran Terhadap Stabilitas dan kompatibilitas dari Injeksi Iv. Penanganan obat yg mengandung surfaktan dgn konsentrasi yg bermagna a. Jangan mencampur obat-obat yg mengandung surfaktan dgn konsentrasi yg bermagna dgn obat yang pembawanya air b. Siapkan injeksi dalam botol gelas atau kantong plastik dari polypropylene(PP) atau polyethylene (PE) , polyelefin) dan alat-alat pemberian dari PE
Penyelenggaraan Pencampuran Obat dengan Infus Intravena Indikasi untuk obat-obat yg ditambahkan ke Infus IV Obat ditambahkan ke Infus hanya dengan keadaan sbb: a. Bila diperlukan konsentrasi obat dalam plasma yg konstan b. Bila pemberian dari suatu obat yang sgt pekat akan membahayakan c. Bila pemberian oral dan intra-muscular dari obat tidak mungkin karena situasi tertentu spt. Pasien yg muntah atau tidak sadar pada terapi antikoagulan yang intensif d. Bila jumlah vena yang tersedia utk pemberian obat terbatas
Petunjuk Umum 1. Hanya 1 obat yang ditambahkan ke infus dan komponennya harus kompatibel 2. Secara normal obat-obat tidak ditambahkan ke produk darah, larutan mannitol, Na bikarbonat, emulsi lemak atau larutan asam amino. Umumnya saline isotonik merupakan pembawa yg cocok untuk kebanyakan obat kecuali nor-adrenalin dan amphotericin B
Petunjuk Umum 3. a. Sebelum penambahan obat, cairan infus harus dikocok lebih dahulu dan amati secara visual untuk bahan- bahan partikel atau kekeruhan. Jika ada, cairan ini tidak bisa digunakan. b. Begitupun juga , setelah penambahan obat, larutan harus dikocok sempurna dan amati adanya bahan partikel. Penambahan tidak membuat wadah infus yang telah dihubungkan dgn alat pemberian ( giving sets) terganggu.
Petunjuk Umum c. Jika larutan tidak bercampur sempurna, suatu lapisan yang pekat dari obat yang ditambahkan dapat terbentuk disebabkan perbedaan densitas. contoh KCl yang cendrung memberikan hal ini dan suatu campuran yang tidak uniform dapat memberikan efek jantung yang serius. 4. Teknik aseptik harus dipertahankan dan biasanya giving set harus tidak digunakan lebih dari 24 jam 5. Wadah infus harus diberi label dgn nama pasien, nama dan jumlah bahan obat tambahan dan tanggal dan waktu penambahan. Label ini tidak menghalangi label dari pembuat obat ( pabrik)
Petunjuk Umum 6. Infus harus diperiksa secara periodik selagi jalan. Jika ada kekeruhan, kristalisasi, perubahan warna atau tanda-tanda lain dari interaksi atau kontaminasi teramati, pemberian infus tidak boleh dilanjutkan 7. Total volume larutan obat yg mengandung bakterisida spt klorokresol atau fenilmerkuri nitrat yang ditambahkan ke wadah infus tidak boleh melebihi 15 ml 8. Pemberian infus tertentu harus dilindungi cahaya utk mengurangi oksidasi spt: Amphotericin B, Dacarbazine, dan Na. nitroprusside
Petunjuk Umum 9. Instruksi dari pabrik produk rekonstitusi mengenai pembawa, pencampuran dan perhatian penanganan harus diikuti. Penambahan ke cairan infus harus segera untuk mengurangi kontaminasi mikroba atau mencegah degradasi spt degradasi injeksi ampicillin cepat terjadi dan jug dpt membentuk polimer yang dapat menyebabkan reaksi sensitivitas 10. Penambahan obat-obat cytotoxic melalui pipa tetes.
Petunjuk Umum 11. Persyaratan pH perlu diingat untuk beberapa obat tertentu spt: ampicillin dan benzil penicillin tidak stabil dalam pH asam dari dekstrosa 5% 12. Obat-obat dpt diberikan melalui pemberian infus yg terus menerus dalam volume cairan yg besar atau melalui pemberian infus yg intermitten ( volume kecil , waktu singkat mis: 100 ml 30 menit). Contoh : Obat-obat spt dacarbazine, gentamcin dan ticarcillin dengan infusi yg kontinu akan tidak tercapai konsentrasi yg cukup di plasma, oleh karena itu harus diberikan secara intermitten sedangkan Penicillin dan Cephalosporin tidak diinfusi yg kontinu karena masalah stabilitas
Petunjuk Umum .13. Pengenceran dgn pembawa yang sesuai dan dianjurkan pemberian menggunakan suatu pompa infus yg dijanlankan dgn mesin untuk pembuatannya dimana pengawasan kecepatan aliran diperlukan spt Oxytocin dan Glyceryl trinitrate. Pertahanan sterilitas Mikroba yg masuk dan tumbuh dalam cairan infus akan menyebabkan infeksi bila diberikan ke pasien. Larutan dektrosa, darah dan elektrolit cendrung thd kontaminasi bakteri. Oleh karena itu penting untuk mempertahankan asepsis yg ketat pada saat penambahan obat ke cairan infus
Inkompatibilitas Umum 1. Inkompatibilitas fisika dan kimia menyebabkan : kehilangan potensi, kenaikan toksisitas atau efek yg merugikan lain. Inkompatibilitas ini dpt terjadi akibat perubahan pH, konsentrasi, kompleksasi dan perubahan kimia lain. Potensial untuk inkompatibilitas bertambah bila lebih dari 1 zat yg ditambahkan pada cairan infus 2. Pencegahan pengendapan penting dalam hal obat yg telah diimplikasikan dalam thrombophlebitis ( spt diazepam) atau nekrosis kulit yang disebabkan extravasasi ( spt Na bikarbonat). Demikian juga untuk Obat koloidal yang adanya pengendapan cendrung menyebabkan reaksi pirogenik mis: amfotericin B
Inkompatibilitas Umum
3. Dalam hal darah atau produk darah yang telah diberikan sebelumnya, infusion set harus diganti sebelum melakukan infusi selanjutnya 4. Emulsi lemak intravenus dapat pecah jika antibiotik atau elektrolit ditambahkan, cendrung kemungkinan embolism
Inkompatibilitas Umum 5. Beberapa obat dapat menunjukkan adsorpsi yg bermagna secara klinis terhadap bahan-bahan plastik terutama PVC. Contoh Diazepam, Glyceriltrinitrat, insulin, lignocaine, Na.tiopentane, Chlorpromazine dan promethazine 6. Pemberian infus yang sering menyebabkan inkompatibilitas dgn sejumlah obat meliputi : asam amino mannitol dan na bikarbonat.
Jurnal Antimikrobial Agents and Chemotherapy, Sept.2001 Vol. 45 No. 9 Hal 2643-2647
Stabilitas dan kompatibilitas dari Ceftazidime Yang diberikan melalui Infus yang kontinu terhadap Pasien Perawatan Intensif Helene Servais and Paul M.Tulkens
Abstrak:
- Stabilitas dan kompatibilitas dari ceftazidime telah ditentukan dalam konteks penggunaan potensialnya dalam larutan pekat untuk infusi yang kontinu dalam pasien yang menderita pneumonia nosocomial yang hebat (severe) dan yang menerima obat Intravenus lain melalui rute yg sama. - Stabilitas Ceftazidime dalam larutan 4-12% ditemukan memuaskan( degradasi < 10%) selama 24 jam jika disimpan pada temp. maximum 25º C (77ºF)..
Abstrak ( lanjutan) Percobaan pemberian ceftazidime dan obat-obat lain secara klinik menunjukkan : - Inkompatibilitas fisika dgn vancomysin, nicardipine, midazolam, dan propofol - inkompatibilitas kimia dgn kimia dgn N-acetylcystein - Pengendapan Pengendapan lar.pekat lar.pekat (50mg/ml) dari erythromycin atau clarithromycin - Inkompatibilitas fisika dan kimia dgn: kimia dgn: gentamicin, tobramycin, amikacin, isepamicin, fluconazole, ketamin, sufentanil, asam valproic, , furosemide, uradipil, dan lar.as.amino strandard
Pendahuluan a. Keuntungan pemberian ß laktam melalui infusi kontinu, jumlah obat yg diperlukan untuk pemberian berkurang dan beban kerja perawat berkurang b. ß laktam diketahui tidak stabil dalam media air, perhatian khusus diperlukan terhadap kondisi praktis dari tipe pemberian ini. c. Antibiotik ß laktam juga dikenal inkompatibel fisika dan kimia dgn banyak obat-obat lain
d. Penentuan stabilitas dan degradasi dari ceftazidime dalam lar.air telah dilakukan sebelumnya tetapi belum ada pengujian temperatur dan konsentrasi yang potensial yang dijumpai dalam pengobatan pasien perawatan intensif e. Penelitian ini dimulai dari penentuan stabilitas dan kompatibilitas ceftazidime dalam konteks penggunaan potensialnya melalui infus secara kontinu untuk pasien perawatan intensif pneumonia nasocomial yang parah di rumah sakit
Pendahuluan Alasan pemilihan ceftazidime berdasarkan : - Karena sejak cephalosporin generasi ketiga ini telah mempunyai kemanjuran yang baik dalam pengobatan untuk pasien jenis ini - Percobaan farmakonetik menunjukkan suatu konsentrasi yang stabil dari 20 mg/ liter dalam serum dapat dicapai menggunakan dosis sehari (4 g) dari ceftazidime dalam manusia
Metodologi: Meniru penggunaan rutin CeftaziCeftazidime ( terapi yg berhasil yaitu dgn konsentrasi obat yg stabil dalam serum 25mg/liter dpt dicapai dgn infusi 6g/hari Penggunaan klinis : Jumlah obat yg diberikan 48 ml (tunggal) dipertahankan pada temp.kam. Akhirnya, pemberian intravenus perlu digunakan untuk pemberian simultan dari obat parenteral lain yang umum diperlukan pasien pneumonia nasocomial yang parah yang mengancam jiwa.
Metodologi (lanjutan) 1. Semua Larutan ceftazidime: produk dagang yg didistribusi untuk penggunaan rumah sakit di Belgia dan mengandung sampai 6 g ceftazidime per 48 ml. pH larutan : berkisar 7,4 2. Larutan dipertahankan pada temperatur yg sesuai dan kandungan ceftazidime ditentukan melalui HPLC ( High Pressure Liquid Chromatography) 3. Stabilitas memuaskan jika kandungan ceftazidime yang tinggal 90% pada setiap titik waktu
Metodologi (lanjutan) 4. Pendeteksian dan karakterisasi degradasi produk : analisis HPLC digabung dgn Spektrometry masa 5. Kompatibilitas ditest dengan : Pencampuran ceftazidime pada konsentrasi yang maksimal( berkisar 12% b/v) dan tiap-tiap obat pembantu pemberian ( konsentrasi yg tertinggi di pasaran atau yang digunakan secara klinis) dalam ratio volume berhubungan dgn kecepatan aliran (kecepatan aliran 2ml/jam untuk ceftazidime) dan kecepatan aliran kompatibel dgn dosis sehari yang paling tinggi yg dpt diterima dan schedule dari pemberian tiap-tiap obat lain, spt yg rutin dilakukan dlm lingkungan klinis kami)
Metodologi ( lanjutan) Kompatibilitas fisika : melihat endapan atau perubahan lain dengan mata telanjang yg diikuti penggunaan alat Kompatibilitas kimia : Penentuan kandungan ceftazidime mel. HPLC, diikuti dgn kromatografi lap.tipis jika suatu penguradari kandungan ceftazidime > 10% Tidak ada bukti penguraian yang diamati dgn automated fluorescence polarization immunoassay
Hasil dan Pembahasan Stabilitas ceftazidime dalam larutan pekat. Gbr 1. Stabilitas ceftazidime : - diinkubasi pada kenaikan temp. sp 24jam ( I A) - pada konsentrasi sp 12% b/v ( 1 B) - pH dari 6-12 ( !C) - pH < 4 dihasilkan dalam pengendapan yg segera
Stabilitas ceftazidime dalam larutan pekat.
a. Batas stabilitas diambil 90% terlihat bahwa ceftazidime harus tidak boleh disimpan lebih dr 25º C, walaupun konsentrasi dalam range 4-12% b/v. Spt lap terdahulu pH larutan tidak dpt melebihi 10 bahkan pada 4º C ( pH dari larutan yg baru dibuat antara 7,1 dan 7,7) b Selama disolusi semua sediaan ceftazidime menun jukkan Kuning pucat bila konsentrasi melebihi 8%. Hanya sdkt kenaikan intensitas warna ( kuning terang) bila disimpan pada 25ºC selama 24 jam.
Stabilitas ceftazidime dalam larutan pekat.
c. Sebaliknya sampel pada suhu 37ºC atau lebih berubah menjadi kemerahan dan kemudian coklat kemerahan melalui waktu dimana memberikan suatu kenaikan bau sulfida yg cukup.
Identifikasi produk degradasi ceftazidime dan mekanisme degradasinya 1. Sampel ceftazidime 12% dipertahankan pada 40ºC selama 70 jam, setelah itu diidentifikasi adanya [(2-amino-4-thiazolyl) (1-carboxy-1-methylethoxy) imino ] acetyl-ethanal dan pyridine ( keduanya juga terdeteksi pada 25º C. sama halnya dgn ∆-2 isomer dari ceftazidime ( data tdk menunjukkan)
Identifikasi produk degradasi ceftazidime dan mekanisme degradasinya Ini memberikan dugaan 2 jalan degradasi: - yg plg besar tergtg temperatur - sbgn meliputi pembukaan cincin ß-laktam spt Gbr 2. berdasarkan katalisis oleh air sama halnya penyerangan elektrofilik dan nukleofilik l( pada karbonil dan nitrogen dari cincin ß-laktam, yg bertanggung atas degradasi ini. Spt yg ditunjukkan pada beberapa penicillin dan cephalosporin Pembukaan cincin ß-laktam berbahaya dalam penicillin karena menghasilkan asam penicilloic yg mudah bereaksi dgn albumin menyebabkan pembentukan haptens allergenic yg potent
Identifikasi produk degradasi ceftazidime dan mekanisme degradasinya Namun konsentrasi yg sebenarnya yg berhubungan pembukaan cicin derivat ceftazidime ( derivat exomethylene) akan perlahan-lahan kecil karena senyawa ini sgt tdk stabil dan dalam hal ceftazidime ini mengurangi resiko pembentukan hapten. Jumlah piridin yang dibebaskan ( berdasarkan data degradasi 10% ceftazidime dalam larutan 5,8% selama 24 jam hanya berkisar 0,5 mg/ml, ini lebih rendah dari batas 1,1 mg/ml (USP) utk larutan ceftazidime yg diperbolehkan
Tabel 1 ( Pengamatan Kompatibilitas) a. Semua kondisi meniru 1 x pemberian ke pasien 100 kg Ceftazidime diandaikan di infus pada kecepatan 4g/24 jam dalam volume 48 ml b. C. compatible ( C+, sgt sedikit larut dgn penemuan kembali yg sempurna dr ceftazidime mel. pengenceran I (phys), inkompatibel fisika I (phys)*, pengendapan yang segera I (phys)**, penjeratan di dalam emulsi I (Chem), inkompatibel kimia ( degradasceftazidime>10% c Dosis 15 mg/kg BB sekali sehari d Dosis 6 mg/kg, sekali sehari e VAMIN ( larutan as.amino standard untuk parenteral nutrisi). Dosis 18 g dari nitrogen as amino / liter.
Tabel 1 :Semua (4) aminoglikosida , fluconazole, ketamine, sufentanil, asam valproic, furosemide, uradipil dan larutan asm amino standard ( VAMIN) ditemukan kompatibel secara fisika dan kimia dgn ceftazidime, ( aminoglikosida, diperiksa juga keutuhan obat-obat ini dgn tidak menemukan bukti dari efek yg bermagna sesudah 1 jam kontak pada 25ºC; ini mengurangi interaksi aminoglikosidaceftazidime, sekalipun dari laporan menunjukkan inkompatibilitas aminoglikosida – cincin ß laktam. Kemungkinan berasal dari perlakuan yang meniru kondisi praktis dari pemberiannya spt suatu infusi yang cepat dari aminoglikosia, konsisten dgn schedule sekali sehari
Sebaliknya , - Erthromycin dan clarithromycin menghasilkan endapan bila digunakan konsentrasi yg tinggi ( 50 mg/ml). - Obat yg plg nyata inkompatibilitas fisika adalah vancomycin (bahkan diencerkan), midazolam, nicardipine, dan propofor ( disebabkan ceftazidime dijerat dalam emulsi fosfolipid = intralipid) - N-acetylcystein menyebabkan suatu pengurangan linear dari kandungan ceftazidime pada suatu kecepatan berkisar 20% per jam pada 25ºC
Kesimpulan Data yang dihasilkan telah membuktikan penggunaan potensial dari ceftazidime melalui infusi kontinu mengenai segi farmasetik dan penggunaan ceftazidime dalam pasien yang perawatan intensif dan yg menerima obatobat umum lain yang digunakan pneumonia nasocomial yg serius. Ini juga mengatur batas pendekatan dalam hal temperatur dan pemberian tambahan dari obat-obat spesifik Percobaan ini tidak dapat diperluas tanpa dgn ß-laktams lain Kompatibilitas dari masing-masing ß-lactam dgn obat lain dapat juga tergantung sifat-sifat dari rantai sampingnya.
Inkompatibilitas Fisika dari Injeksi Diklofenak Natrium dengan Isolyte P • Anesth.Analg. 2004;98:876 International Anesthesia Research Society Prabhat Kumar Sinha, MD, Praveen Kumar Neema, MD, Sethuraman Manikandan, MD, dan K.P.Unnikrisnan, MD Departemen Anesthesiology, Sree Chitra Tirunnal Institute for Medical Sciences and Technology, Trivandrum, India
Inkompatibilitas Fisika dari Injeksi Diklofenak Natrium dengan Isolyte P Diklofenak Na. suatu obat antiinflamasi nonsteroid, biasa digunakan untuk analgesia dalam operasi. Peneliti ingin melaporkan inkompatibilitas fisika dari obat ini dengan Isolyte P selama elektive Neurosurgery Pasien : anak laki-laki 7 tahun 18 Kg,
Metode Penelitian • Cairan Isolyte P. diberikan ke vena lengan pasien melalui penghubung (three-way ) yang dihubungkan dgn tabung 10 cm, Segera sesudah dimulai injeksi diklofenak Na, 25 mg, diencerkan dalam 10 ml normal saline melalui penghubung 3 jalan menembus dimana Isolyte P juga dijalankan. Endapan putih terlihat sepanjang tabung sampai penghubung. Injeksi segera dihentikan sebelum endapan masuk ke sirkulasi
Hasil Penelitian • Pengamatan ini dijumpai in vitro sesudah pencampuran 1 ml injeksi diklofenak dgn 25 ml Isolyte P dalam suatu tabung test Suatu lapisan tipis dari larutan dibuat dalam slide dan diamati di mikroskop utk menguatkan bahwa pencampuran dua larutan benar-benar menghasilkan endapan.
Hasil Penelitian • Selanjutnya obat diklofenak ( voveran) dianalisa dengan kromatografi gas dan menemukan bahwa ada 22,83 % propilen glikol di larutan. • Peneliti yakin bahwa pengawet yang ada di injeksi diklofenak ( propilen glikol) yang interaksi dengan konstituen dari Isolyte P. • Isolyte P mengandung garam K dan Na , Natr. meta bisulfite.
Pembahasan In vitro, garam K dan Na. tidak mengendap dgn pencampuran injeksi Na.diklofenak. Pembuktian selanjutnya dicampur injeksi diazepam yg juga mengandung propilen glikol dengan Isolyte P dan terlihat endapan putih yang sama. Oleh karena itu dapat dinyatakan bahwa propylen glikol dan na.metabisulfit, kandungan dalam injeksi na.diklofenak dan dalam Isolyte P masingmasing berinteraksi dan menyebabkan inkompatibilitas fisika
Pembahasan • Rekomendasi dari pabrik na.diklofenak adalah obat dibuffer dengan na. bikarbonat sebelum digunakan; namun secara rutin dicampur injeksi diklofenak dalam 100 ml Ringer Laktat atau Normal Saline tanpa pemberian buffer dan digunakan sebagai infus intravenus selama setengah jam dalam operasi dan tidak mempunyai masalah sebelumnya.
Pembahasan • Magna secara klinis dari inkompatibilitas fisika ini adalah tidak pasti. Namun demikian diketahui bahwa ukuran diameter partikel yang lebih besar dari 6 µm yg dpt terjadi pada inkompatibilits fisika mempunyai potensi untuk embolisasi terutama di paru-paru. Selanjutnya, inkompatibilitas fisika ini juga merubah potensi obat. Tetapi disini tidak dapat diketahui berapa pengurangan potensi dari na.diklofenak.
Penilaian dari pemberian obat-obat injeksi dalam 2 unit perawatan intensif dan penentuan Inkompatibilitas fisika-kimia yang potensial Celline Serrurier, PharmD, Emile-Dorian Chenot, PharmD, Jean Vigneron, PharmD, PhD, Isabelle May, PharmD, Beatrice Demore, PharmD. The European Journal of Hospital Pharmacy Science volume 12, 2006
Abstrak Dalam unit perawatan intensif, pasien menerima obat suntik yang multiple melalui jalan masuk vena sentral yang sama, sering secara bersamaan, dengan demikian banyak masalah kompatibilitas dapat terjadi. Dalam penelitian ini dilakukan selama 2 bulan dalam 2 unit dari rumah sakit Tujuan penelitian ini adalah untuk menilai metode pemberian obat injeksi dan menentukan inkompatibilitas fisika-kimia yang potensial dengan mengkonsultasi dgn literatur Stabilis2 ( French database) dan Trissel’s Handbook on Injectable drugs (12 th edition)
Abstrak (lanjutan) Sebanyak 32 pasien yang diamati. Diantara 242 campuran ( Y-site) yang diamati, 55(23%) : Kompatibel fisika 12(5%) : Inkompatibel fisika 5 (2%) : Bertentangan dgn referensi 2 literatur 170 (70%): Tanpa data stabilitas dan kompatibilitas
Abstrak ( lanjutan) Berhubung kekurangan data di literatur maka diuji lagi 71 campuran dalam laboratorium dan didapati: 7 inkompatibilitas fisika yaitu: - amiodarone dan amoxicillin/clavulanic acid - tramadol dan rifampicin - bumetanide dan ofloxacin - pantoprazole dan aspirin salisilat dl lysine - pantoprazole dan Midazolam - pantoprazole dan cyamemazine - pantoprazole dan vancomycin
Abstrak( lanjutan) Penelitian ini sgt penting untuk perawat dan dokter memperhatikan masalah kompatibilitas. Selama pertemuan dalam unit perawatan intensif, peneliti mendemonstrasikan inkompatibilitas dengan menyuntikan dua larutan dari tiap-tiap obat kedalam tabung gelas. Peneliti mengusulkan untuk mencegah inkompatibilitas dalam praktek sehari-hari.
Pendahuluan • Banyak obat intravenus yg diperlukan untuk pasien dalam unit perawatan intensif harus diberikan berbersamaan karena jalan masuk vena yg terbatas • Inkompatibilitas dapat terjadi bila obat diberikan bersamaan melalui Y-site dari alat pemberian i.v. • Penelitian ini untuk menilai metode pemberian obat suntik dan menentukan inkompatibilitas fisikakimia yg potensial melalui konsultasi literature: Stabilis2, a French database dan Trisesel’s Handbook of Injectable drugs ( 12 th edition)
Metode • Lama penelitian : 2 bulan ( Februari – Maret 2005) Dalam unit perawatan intensif dari rumah sakit universitas • Pengumpulan data mengenai obat –obat yang diin jeksikan ke pasien, kronologi dan peralatan pemberian obat. • Membuat gambaran pemberian tiap-tiap pasien ( Gbr 1) untuk menentukan campuran obat dalam Y-site • Terakhir merujuk ke 2 literatur untuk menentukan • Inkompatibilitas fisika-kimia
Hasil dan Diskusi • Pasien yg diamati 32 orang • Diantara 242 campuran Y-site yang diamati: 55 (23%) : kompatibel fisika 12 ( 5%) : inkompatibel fisika ( Tabel 1) 5 (2%) : bertentangan dgn referensi 2 literatur 170 (70%) : tanpa ada data stabilitas dan kompatibilitas
Hasil dan Diskusi Gbr 1 : a. Mengamati 34 campuran obat yg berbeda 6 kompatibel fisika 28 tanpa data dalam literatur b. Penggunaan nutrisi parenteral masuk dalam seluruh program dari infus Umumnya obat yg tidak ada informasi kompatibilitas (Di kalium clorazepam) tidak diberikan bersama-sama dgn nutrisi parenteral. c. Pasien menerima ketamine dan remifentanil HCl dalam alat ( syringe yg dijalankan dgn mesin) yg sama
Hasil dan Diskusi • Gbr.2 ( pasien lain) Hsl pengamatan 22 campuran obat yg berbeda 6.kompatibel fisika 12 tanpa data di literatur 4 inkompatibel fisika Perubahan visual: Terjadinya gas ( midazolam dan forcasnet Na.) Kabut ( midazolam dan imipenem-cilastatin Na.) Endapan segera ( vancomycin dan foscarnet Na) Kekeruhan warna putih yg segera ( vancomycin dan piperacillin Na –tazobactam Na)
Hasil dan Diskusi • Dipilih 170 kombinasi obat yg tanpa data stabilitas dan kompatibilitas dari pemberian tambahan yg sering dalam unit perawatan intensif • Tabel 2 ( test kompatibilitas visual 71 kombinasi obat dalam laboratorium) Masing obat digunakan volume 1 ml, dikombinasi databung gelas. Pengamatan visual dilakukan terhadap later belakang putih dan hitam, cahaya sekeliling, dan 10, 12 dan 15 jam sesudah pembuatan. Larutan diamati adanya kabut, endapan dan perub.warna
Hasil dan Diskusi • Tabel 3 ( Teramati 7 inkompatibilitas fisika ) Konsekuensi yg mungkin dari inkompatibilitas obat a. Kemacetan kateter b. Kegagalan pengobatan c. Pembentukan senyawa yang toksik d. Resiko embolism yang fatal ( mis. embolism paru2) Dalam penelitian ini tidak dapat menunjukkan kosekuensi secara klinis yg disebabkan inkompatibilitas.
Hasil dan Diskusi • Pengamatan suatu pengurangan aktifitas obat adala sulit karena pelaksanaan pemberian dalam unit perawatan intensif yang kompleks. • Pasien di unit perawatan intensif paediatric lebih mudah terjadi bahaya inkompatibilitas karena mempunyai sifat-sifat farmakoterapi yang spesifik dan pengenceran yang khusus untuk obat perawatan anak2.
Hasil dan Diskusi • Apabila kompatibilitas antara obat-obat belum diketahui, beberapa kemungkinan pertimbangan, contoh: a. Dokter mempertimbangkan untuk menahan pemberian obat-obat non essential atau pemberian obat dalam suatu cara yg berbeda b. Menghentikan pemberian obat dgn jalan masuk yg sama dan mencuci NaCl 0,9%. Adalah penting juga memperhatikan data pH .
Kesimpulan 1. Adalah sgt penting membuat perawat dan dokter memperhatikan masalah kompatibilitas 2. Selama pertemuan dalam unit perawatan intensif , peneliti mendemonstrasi inkompatibilitas dgn menyuntikkan 2 larutan dari tiap-tiap kedalam tabung gelas. 3. Peneliti juga mengusulkan untuk mencegah inkompatibilitas yg potensial dalam praktek sehari-hari melalui penetapan suatu daftar dari campuran yg inkompatibilitas bagi obat yang utama digunakan dalam unit perawatan kritis.
EVALUASI INKOMPATIBILITAS FISIKOKIMIA SELAMA PEMBERIAN OBAT PARENTERAL DALAM UNIT PERAWATAN INTENSIF PAEDIATRIC M. Gikic, E.R. Di Paolo, A.Pannatier dan J. Cotting Pharmcy Worl & Science 2000, 22 (3) : 88-91 Abstrak: Pasien dalam unit perawatan paediatric sering menerima macammacam pengobatan melalui pemberian parenteral. Sering sekali dua atau lebih obat diberikan secara simultan melalui cara yang sama dan resiko inkompatibilitas fisikokimia adalah penting. Tujuan penelitian adalah: 1. Identifikasi kombinasi dari obat injeksi yang diberikan dalam unit perawatan paediatrik dari rumah sakit universitas kami
