PENDAHULUAN Metabolisme dapat diartikan sebagai interkonversi bahan-bahan kimia dalam tubuh, jalur-jalur yang dilalui molekul-molekul tertentu, interrelasi dan mekanisme yang meregulasi aliran metabolit yang melalui jalur tersebut 3 kategori jalur metabolik: 1. jalur anabolik: - sintesis komponen-komponen yang lebih besar dan kompleks dari prekursor prekursornya. ex: sintesis protein dari asam amino - bersifat endotermik 2. jalur katabolik: - penghancuran molekul-molekul besar, umumnya melibatkan reaksi oksidatif - bersifat eksotermik, menghasilkan ekuivalen pereduksi dan ATP (terutama melalui rantai respirasi) 3. jalur amfibolik: - penghubung antara jalur anabolik dan katabolik, ex: siklus asam sitrat Metabolisme normal meliputi adaptasi terhadap keadaan lapar/starvation, exercise, kehamilan dan laktasi Metabolisme abnormal dapat diakibatkan oleh defisiensi nutrisi, defisiensi enzim, sekresi hormon abnormal, obat-obatan dan toksin. Kebutuhan manusia dewasa (BB 70 kg) ± 2400 – 2900 2900 kcal/hr.didapatkan dari 40 – 60 60 % KH, 30 – 40 % lemak (terutama triacylglycerol) dan 10 – 15 % protein; kombinasinya tergantung keadaan kenyang/puasa dan intensitas kerja fisik Kebutuhan akan bahan bakar metabolik relatif konstan sepanjang hari; akitivitas fisik hanya menaikkan kecepatan metabolik 40 – 40 – 50 50 % dari BMR Asupan bahan bakar metabolik didapatkan dari 2 – 3x 3x mkn/hr; terdapat simpanan KH (glikogen dalam liver dan otot) dan lemak (triacylglycerol dalam jaringan adiposa) yang digunakan pada jeda waktu dimana tidak terdapat asupan makanan. Jika asupan selalu besar dari pada pemakaian energi, kelebihannya sebagian besar disimpan dalam bentuk triacylglycerol akibatnya dapat mengarah pada obesitas dan masalah kesehatan. Jika asupan selalu lebih kecil pemakaian energi,terdapat sedikit sekali simpanan KH dan lemak, asam amino lebih banyak digunakan untuk metabolisme pembentukan energi dari pada untuk sintesis protein akibatnya mengarah pada kekurusan dan akhirnya kematian. Dalam keadaan kenyang, terdapat banyak asupan KH dan bahan bakar metabolik bagi sebagian besar jaringan adalah glukosa. Dalam keadaan puasa, glukosa harus disimpan untuk aktivitas SSP dan RBC.Jaringan lain yang dapat menggunakan bahan bakar selain glukosa mengoksidasi asam lemak: liver mensintesa badan keton dari asam lemak untuk dikirim ke otot dan jaringan lain. Selama simpanan glikogen berkurang, asam amino digunakan untuk glukoneogenesis Formasi dan penggunaan simpanan triacylglycerol dan glikogen, serta oksidasi glukosa sebagian besar dikontrol oleh hormon insulin dan glukagon.Pada diabetes melitus terdapat
kelainan sintesis dan sekresi insulin (juvenile onset; DM tipe 1) atau kelainan sensitivitas jaringan terhadap kerja insulin (adult onset; DM tipe 2)
JALUR2 PROSES PRODUK UTAMA PENCERNAAN KH, lipid dan protein dicerna menjadi glukosa,asam lemak, gliserol dan asam amino kemudian dimetabolisme menjadi produk produk umum acetyl-CoA dioksidasi oleh citric acid cycle
METABOLISME KARBOHIDRAT Glukosa merupakan bahan bakar utama bagi hampir seluruh jaringan Glukosa → (glikolisis) → piruvat →: a. aerob: → acetylacetyl-CoA → citric acid cycle → oksidasi menghasilkan CO2 CO2 dan H2O; fosforilasi oksidatif membentuk ATP b. anaerob: → laktat Glukosa laktat Glukosa juga mengalami proses lain: 1. sintesis simpanan glikogen polimer pada otot skelet dan liver 2. pentose phosphate pathway (bagian alternatif jalur glikolisis); merupakan sumber NADPH untuk sintesis asam lemak dan sumber ribose untuk sintesis nukleotida dan asam nukleat 3. triose phosphate; memisahkan bagian gliserol dari triacylglycerol 4. piruvat dan sebagian dari citric acid cycle menyediakan kerangka karbon untuk sintesis asam amino; acetyl-CoA merupakan prekursor dari asam lemak dan kolesterol Glukoneogenesis merupakan proses pembentukan glukosa dari prekursor non KH, ex: laktat, asam amino, gliserol
METABOLISME LIPID Sumber asam lemak rantai panjang: asupan lemak makanan atau sintesis de novo dari acetylCoA (berasal dari KH atau asam amino).Asam lemak dapat mengalami: - β-oksidasi: teroksidasi menjadi acetyl-CoA - esterifikasi dengan gliserol: membentuk triacylglycerol Acetyl-CoA Acetyl-CoA dari β-oksidasi β-oksidasi dapat mengalami: 1. teroksidasi menjadi CO2 + H2O melalui citric acid cycle 2. merupakan prekursor untuk sintesis kolesterol dan steroid lain 3. dalam liver: digunakan untuk membentuk badan keton (acetoacetate dan 3hydroxybutyrate) → merupakan bahan bakar yang penting saat puasa berkepanjangan.
METABOLISME PROTEIN Asam amino diperlukan untuk sintesis protein terdiri: - asam amino esensial: harus didapatkan dari diet karena tidak dapat disintesis dalam tubuh - asam amino non esensial: didapatkan dari diet, tapi dapat juga terbentuk melalui transaminasi menggunakan amino nitrogen dari asam amino lain.Setelah deaminasi, amino nitrogen diekskresi sebagai urea dan kerangka karbon yang tersisa dapat: 1. teroksidasi menjadi CO2 melalui citric acid 2. dipakai untuk sintesis glukosa (gluconeogenesis)
3. untuk membentuk badan keton.Beberapa asam amino juga merupakan prekursor komponen lain (ex: purin,pirimidin), hormon (ex: epinefrin, tiroksin) dan neurotransmitter
TINGKATAN JALUR METABOLIK Tingkatan berdasarkan lokasi dan integrasi jalur metabolik: 1. level jaringan dan organ: substrat yang masuk dan metabolit yang keluar dari jaringan dan organ sudah jelas 2. level subcellular: tiap organel (ex: mitokondria) dan bagian sel (ex: sitosol) mempunyai peranan khusus yang membentuk bagian pola subcellular dalam jalur metabolik
LEVEL JARINGAN dan ORGAN Asam amino dan glukosa diabsorbsi melalui v.porta hepatika.Liver mempunyai peranan meregulasi konsentrasi metabolit larut air dalam darah; untuk glukosa, hal tersebut dicapai dengan mengambil glukosa melebihi kebutuhan saat itu dan merubahnya menjadi glikogen (glikogenesis) atau asam lemak (lipogenesis).Pada saat jeda antar waktu makan, liver mempertahankan konsentrasi glukosa darah dari glikogen (glikogenolisis). Juga bersama dengan ginjal, mengubah metabolit non KH (laktat, gliserol, asam amino) menjadi glukosa (glukoneogenesis) Maintenance konsentrasi glukosa darah sangat diperlukan bagi jaringan yang memakai glukosa sebagai bahan bakar utama (otak) dan satu-satunya (RBC).Liver juga terlibat dalam: - sintesa plasma protein utama (ex: albumin) - deaminasi asam amino yang melebihi kebutuhan, membentuk urea → ginjal →ekskresi Otot skelet memakai bahan bakar glukosa, baik secara aerobik (membentuk CO2) maupun anaerobik (membentuk laktat) Otot skelet menyimpan glikogen sebagai bahan bakar untuk kontraksi otot dan mensintesa protein otot dari asam amino plasma Massa otot ± 50 % massa tubuh → menggambarkan simpanan protein yang dapat diambil berupa asam amino untuk glukoneogenesis saat starvation Triacylglycerol (lipid utama dari diet) dihidrolisa menjadi monoacylglycerol dan asam lemak dalam usus → direesterifikasi dalam mukosa usus: dibungkus dengan protein → disekresi ke dalam sistim limfatik → ke aliran darah sebagai chylomicrons (lipoprotein plasma yang terbesar).Chylomicron triacylglycerol dimetabolisme oleh jaringan yang mempunyai lipoprotein lipase : menghidrolisa triacylglycerol, melepas asam lemak ke lemak jaringan atau mengoksidasinya menjadi bahan bakar.Sumber utama asam lemak rantai panjang yang lain adalah sintesis (lipogenesis) dari KH dalam jaringan adiposa dan liver Simpanan utama bahan bakar tubuh adalah jaringan adiposa triacylglycerol → dihidrolisa (lipolisis) → gliserol dan asam lemak bebas dilepas ke sirkulasi → gliserol menjadi susbtrat untuk glukoneogenesis; asam lemak diambil oleh hampir seluruh jaringan (kecuali otak dan RBC) kemudian diesterifikasi menjadi acylglycerol atau dioksidasi menjadi bahan bakar Dalam liver : triacylglycerol dari lipogenesis, asam lemak bebas dan sisa chylomicron disekresi ke sirkulasi dalam bentuk VLDL (very low density lipoprotein) → triacylglycerol dan chylomicron mengalami nasib yang sama; sebagian oksidasi asam lemak membentuk badan keton (ketogenesis) yang ditransport ke jaringan ekstrahepatik sebagai bahan bakar pada puasa atau starvasi yang berkepanjangan
LEVEL SUBCELLULAR Pembagian jalur ke dalam bagian subcellular / organel yang terpisah memungkinkan integrasi dan regulasi metabolisme.Tidak semua jalur memmpunyai kepentingan yang sama pada semua sel Berikut gambaran pembagian subcellular jalur metabolik dalam sel parenkim liver: Mitokondria memegang peranan sentral karena merupakan pusat metabolisme KH, lemak dan asam amino Berisi enzim-enzim citric acid cycle, ß-oksidasi asam lemak dan ketogenesis, rantai respirasi dan ATP synthase Sitosol merupakan tempat terjadinya glikolisis, pentose phosphate pathway dan sintesis asam lemak Dalam glukoneogenesis: substrat (laktat dan piruvat) terbentuk dalam sitosol → masuk mitokondria membentuk oksaloasetat (prekursor sintesis glukosa) Membran retikulum endoplasma mengandung enzim untuk sintesis triacylglycerol.Ribosom berperan dalam sintesis protein.
INTERKONVERSI BAHAN BAKAR METABOLIK KH dan simpanan glikogen dalam otot dan liver, dapat digunakan untuk sintesis asam lemak dan triacylglycerol dalam jaringan adiposa dan liver (lipogenesis).Asam lemak dan badan keton tidak dapat digunakan untuk sintesis glukosa; sangat jarang asam lemak (dengan jumlah atom karbon ganjil dapat menghasilkan propionil CoA sebagai hasil akhir ß-oksidasi) ß -oksidasi) dapat menjadi substrat untuk gluconeogenesis sebagaimana glycerol dari lipolisis pada simpanan jaringan adiposa triacylglycerol. Sebagian besar asam amino (glukogenik) yang melebihi kebutuhan sintesis protein, menghasilkan piruvat atau 4 dan 5 karbon intermediate citric acid cycle → dikarboksilasi menjadi oksaloasetat → bahan utama untuk glukoneogenesis Lysine dan leucine menghasilkan acetyl-CoA pada oksidasi → tidak dapat digunakan untuk glukoneogenesis Phenylalanine, tyrosine, tryptophan dan isoleucine menaikkan acetyl-CoA dan intermediates citric acid cycle → disebut ketogenik karena acetyl-CoA digunakan untuk sintesis badan keton dalam liver saat puasa berkepanjangan dan starvation
SUPLAI BAHAN BAKAR METABOLIK SAAT MAKAN dan PUASA Eritrosit sepenuhnya tergantung pada glikolisis anaerobik dan pentose phosphate pathway.Otak dapat memetabolisme badan keton untuk memenuhi 20 % kebutuhan energinya,sisanya harus dipenuhi oleh glukosa.Perubahan metabolisme saat puasa dan starvation merupakan konsekuensi kebutuhan akan simpanan glukosa dan glikogen dalam liver dan otot untuk penggunaan bagi otak dan RBC; juga untuk memastikan persediaan bahan bakar metabolik alternatif bagi jaringan lain. Pada kehamilan, fetus membutuhkan glukosa dalam jumlah yang cukup banyak; sebagaimana sintesis laktosa selama masa laktasi.Berikut merupakan gambar interrelasi metabolik antara jaringan adiposa, liver dan jaringan ekstrahepatik. Pada jaringan (ex:jantung) bahan bakar metabolik dioksidasi menurut urutan: badan keton > asam lemak> glukosa
SUPLAI BAHAN BAKAR METABOLIK SAAT MAKAN Beberapa jam setelah makan, selagi hasil pencernaan diabsorbsi, terdapat banyak sekali persediaan bahan bakar metabolik → glukosa menjadi bahan bakar utama oksidasi pada sebagian besar jaringan.Uptake glukosa ke otot dan jaringan adiposa dikontrol oleh insulin yang disekresi oleh sel ß pankreas sebagai respon atas peningkatan konsentrasi glukosa dalam darah portal.Pada keadaan puasa, transporter glukosa untuk otot dan jaringan adiposa (GLUT 4) berada dalam vesikel intraselular. Bila terdapat insulin: vesikel bergerak ke permukaan sel → bersatu dengan membran plasma → mengeluarkan transporter glukosa aktif. Jaringan peka insulin hanya mengambil glukosa dari aliran darah sampai jumlah tertentu sesuai dengan keberadaan hormon.Pada keadaan puasa, sekresi insulin menurun → mengurangi uptake glukosa. Uptake glukosa liver tidak tergantung insulin,tetapi liver mempunyai isoenzim hexokinase (glucokinase) dengan Km tinggi sehingga peningkatan konsentrasi glukosa yang masuk liver disertai dengan peningkatan kecepatan sintesis glukosa 6 fosfat (di luar kebutuhan akan metabolisme penghasil energi) terutama digunakan untuk sintesis glikogen Baik dalam liver maupun otot skelet, insulin bertindak untuk menstimulasi glikogen sintetase dan menghambat glikogen fosforilase.Beberapa tambahan glukosa dalam liver juga digunakan untuk lipogenesis dan sintesis triacylglycerol.Dalam jaringan adiposa, insulin menstimulasi uptake glukosa, perubahannya menjadi asam lemak dan esterifikasinya menjadi triacylglycerol Insulin menghambat intraseluler lipolisis dan pelepasan asam lemak bebas.Hasil pencernaan lemak masuk dalam sirkulasi berupa chylomicrons (lipoprotein plasma terbesar), terutama sangat banyak pada triacylglycerol.Pada jaringan adiposa dan otot skelet,lipoprotein lipase ekstraseluler disintesa dan diaktivasi sebagai respon terhadap insulin; hasilnya asam lemak yang tidak teresterifikasi banyak diambil olleh jaringan dan digunakan untuk sintesis triacylglycerol,sementara gliserolnya tetap dalam aliran ali ran darah dan diambil oleh liver untuk glukoneogenesis dan sintesis glikogen atau lipogenesis.Sisa asam lemak dalam aliran darah diambil oleh liver dan diesterifikasi kembali. Sisa chylomicron yang bebas lemak dibersihkan oleh liver dan sisa triacylglycerol dikeluarkan dalam very low density lipoprotein.Dalam kondisi normal, kecepatan katabolisme protein jaringan kurang lebih konstan sepanjang hari; kecuali pada cachexia yang berkaitan dengan kanker tingkat lanjut dan penyakit lain, dimana terdapat peningkatan kecepatan katabolisme protein.Terdapat katabolisme protein bersih dalam keadaan puasa dan sintesis protein bersih dalam keadaan kenyang, ketika kecepatan sintesis naik 20-25%. Peningkatan kecepatan sintesis protein untuk meningkatkan availabilitas asam amino dan bahan bakar metabolik, juga merupakan respon terhadap aksi insulin. Sintesis protein merupakan proses mahal energi karena dapat mengambil sampai 20% pengeluaran energi istirahat setelah makan, tapi hanya 9% dalam keadaan puasa
SUPLAI BAHAN BAKAR METABOLIK SAAT PUASA Terdapat sedikit penurunan glukosa plasma dalam keadaan puasa, kemudian sedikit perubahan bila puasa diperpanjang menjadi starvation. Asam lemak bebas plasma meningkat pada kadaan puasa, kemudian meningkat sedikit lagi pada keadaan starvation, sehingga konsentrasi badan keton plasma (acetoacetate dan ß – hydroxybutyrate) meningkat
Dalam keadaan puasa konsentrasi glukosa dalam darah portal menurun, sehingga sekresi insulin menurun, dan otot skelet dan jaringan adiposa mengambil lebih sedikit glukosa. Peningkatan sekresi glukagon oleh sel α α pankreas menghambat glikogen sintetase dan mengaktivasi glikogen fosforilase dalam liver.Hasilnya glukosa 6-fosfat dihidrolisa oleh glukosa 6-fosfatase dan glukosa dilepaskan ke aliran darah untuk digunakan oleh otak dan eritrosit. Glikogen otot tidak dapat langsung mengkontribusi glukosa plasma karena otot hanya mempunyai sedikit glukosa 6- fosfatase dan tujuan utama keberadaan glikogen otot adalah untuk menjadi sumber glukosa 6-fosfat bagi metabolisme penghasil energi dalam otot itu sendiri. Acetyl-CoA yang terbentuk dari oksidasi asam lemak dalam otot menghambat piruvat dehidrogenase, mengarah pada akumulasi piruvat. Sebagian besar ditransaminasi menjadi alanin dari asam amino hasil penghancuran simpanan protein yang labil dalam keadaan kenyang Alanin dan banyak asam amino hasil transaminasi tersebut diekspor dari otot ke liver dimana alanin ditransminasi menjadi piruvat.Hasil asam amino sebagian besar kembali ke otot untuk menyediakan gugus amino untuk pembentukan alanin lagi, sementara piruvat merupakan substrat utama untukglukoneogenesis dalam liver.Pada jaringan adiposa, penurunan insulin dan peningkatan glukagon dapat menghambat lipogenesis, inaktivasi lipoprotein lipase dan aktivasi intracellular hormone-sensitive lipase.Hal tersebut mengarah pada pelepasan gliserol dan asam lemak bebas dalam jumlah besar dari jaringan adiposa; yang digunakan sebagai bahan bakar metabolik bagi liver,jantung dan otot otot skelet. Meski otot lebih dahulu mengambil dan memetabolisme asam lemak bebas dalam keadaan puasa, tetap tidak dapat memenuhi kebutuhan energinya dengan β-oksidasi.Liver β -oksidasi.Liver mempunyai kapasitas akan β-oksidasi melebihi kebutuhannya akan energi. Bila keadaan puasa berkepanjangan, liver membentuk acetyl-CoA lebih banyak untuk mensintesis badan keton yang merupakan bahan bakar metabolik utama untuk otot skelet dan jantung serta sedikit kebutuhan otak. Dalam starvation, hanya terdapat glukosa kurang dari 10 % metabolisme tubuh penghasil energi.Ketika sudah tidak terdapat sumber glukosa lagi, glikogen otot dan liver akan habis setelah sekitar 18 jam puasa.Bersamaan dengan keadaan puasa yang diperpanjang, asam amino yang dilepaskan dari katabolisme protein juga semakin banyak dan digunakan untuk glukoneogenesis dalam liver dan ginjal.Berikut tabel metabolisme utama pada organorgan tertentu
ASPEK KLINIK Dalam starvation yang diperpanjang,simpanan jaringan adiposa telah habis,terdapat peningkatan tajam dari katabolisme protein untuk penyediaan asam amino → tidak hanya utuk substrat glukoneogenesis,tetapi juga sebagai bahan bakar utama untuk semua jaringan. Kematian terjadi ketika jaringan protein esensial dikatabolisa dan tidak diganti Pada pasien cachexia, pelepasan cytokines (karena adanya tumor) dan kondisi patologis lainnya menyebabkan peningkatan katabolisme jaringan protein dan peningkatan kecepatan metabolisme sehingga berada pada keadaan starvation tingkat lanjut. Lagi, kematian terjadi ketika jaringan protein esensial dikatabolisa dan tidak diganti.Kebutuhan yang tinggi akan glukosa pada fetus dan akan sintesis laktosa pada laktasi,dapat mengarah pada ketosis. Hal ini dapat dilihat sebagai ketosis ringan dengan hipoglikemia.
Pada DM tipe I yang tidak terkontrol, pasien dapat mengalami hipoglikemia → sebagian karena kurangnya insulin untuk menstimulasi pengambilan dan penggunaan glukosa, sebagian lagi karena tidak adanya insulin sehingga meningkatkan glukoneogenesis asam amino dalam liver.Pada saat yang sama, kurangnya insulin berakibat peningkatan lipolisis pada jaringan adiposa → hasil asam lemak bebasnya digunakan untuk ketogenesis dalam liver. Penggunaan badan keton tersebut dalam otot (dan jaringan lain) dapat tidak sempurna karena kekurangan oxaloacetate (semua jaringan memerlukan metabolisme glukosa yang cukup untuk mempertahankan jumlah oxaloacetate dalam siklus asam sitrat). Pada DM yang tidak terkontrol, ketosis dapat sangat parah menjadi ketoasidosis karena acetoacetate dan ß-hydroxybutyrate merupakan asam kuat. Koma terjadi karena asidosis dan peningkatan osmolalitas cairan ekstraselular (akibat hiperglikemia)
METABOLISME TERPADU DR. LOO HIAN DAO INTERKONVERSI BAHAN MAKANAN POKOK • Manusia memiliki keterbatasan untuk konversi glukosa menjadi asam lemak, khususnya di dalam jaringan adiposa. • Piruvat dikonversi menjadi asetil-koa, dimana asetil-koa merupakan bahan pangkal utk sintesa asam lemak rantai panjang. • Pada proses sebaliknya konversi asam lemak jadi glukosa, reaksi piruvat dehidrogenase bersifat irreversibel sehingga mencegah konversi langsung asetil-koa piruvat. • Konversi netto asetil-koa menjadi oksaloasetat lewat siklus kreb tidak mungkin terjadi, karena dibutuhkan 1 mol oksaloasetat utk bergabung dengan asetil-koa & hanya 1 mol oksaloasetat yg dibentuk kembali. • Konversi netto asam lemak dengan jumlah atom-C genap (yg membentuk asetil-koa) menjadi glukosa atau glikogen tidak mungkin terjadi. terj adi. →
INTERKONVERSI BAHAN MAKANAN POKOK • Hanya bagian terminal 3 karbon pada asam lemak dengan jumlah atom-C jumlah atom-C ganjil yg bersifat glukogenik, karena bagian ini akan membentuk propionil-koa pada oksidas i-ß. • Moietas gliserol pada triasilgliserol akan membentuk glukosa setelah diaktivasi setelah diaktivasi menjadi gliserol 3-fosfat, dimana senyawa ini merupakan sumber glukosa yg penting pada starvasi. • Kerangka karbon pada A.A non -essensial dapat diproduksi dari karbohidrat lewat siklus asam sitrat & reaksi transaminasi. • Sebaliknya dari A.A glukogenik dihasilkan dih asilkan rangka karbon yg bisa merupakan anggota atau prekursor pada siklus kreb.
• A.A glukogenik dapat dikonversikan melalui lintas an glukogenik menjadi menjadi glukosa & glikogen. • A.A ketogenik menghasilkan asetoasetat yg akan dimetabolisme sebagai dimetabolisme sebagai badan keton sehingga terbentuk asetil-koa dalam jaringan ekstrahepatik. • Konversi rangka karbon pada asam amino glukogenik menjadi asam lemak asam lemak terjadi lewat pembentukan piruvat & asetil-koa atau lewat pembalikan sejumlah reaksi pada siklus asam sitrat yg tidak terjadi dalam mitokondria dari α-ketoglutarat → sitrat yg diikuti oleh kerja enzim ATP-sitrat liase utk membentuk asetil-koa.
PENGELOLAAN METABOLISME METABOLISME KARBOHIDRAT & LIPID • Sistem saraf pusat & eritrosit eri trosit memerlukan pasokan glukosa yg berkesinambungan. yg berkesinambungan. • Pasokan minimal glukosa diperlukan oleh jaringan ekstrahepatik utk mempertahankan kadar oksaloasetat & keutuhan siklus asam sitrat. • Glukosa merupakan sumber utama gliserol 3-fosfat 3 -fosfat dalam jaringan yg tidak mempunyai enzim gliserol kinase, seperti jaringan adiposa. • Glukosa dalam jumlah besar juga diperlukan utk nutrisi janin & sintesa laktosa dalam air susu. • Penggunaan badan keton & asam lemak bebas akan menghambat oksidasi glukosa dalam otot dengan cara menghambat influks glukosa ke dalam sel, menghambat fosforilasinya menjadi glukosa 6-fosfat, menghambat reaksi fosfofruktokinase & dekarboksilasi piruvat. • Oksidasi FFA& badan keton akan meningkatkan [sitrat] intrasel sehingga terjadi sehingga terjadi inhibisi alosterik fosfofruktokinase. Selain itu juga terjadi peningkatan rasio [asetil-koa]/[koa] dan [ATP]/[ADP] dengan inhibisi enzim piruvat dehidrogenase. • Pada keadaan kekurangan karbohidrat, oksidasi bahan bakar berikut terjadi secara terjadi secara berurutan, yaitu : Badan keton (mungkin (mungkin juga asam lemak rantai pendek seperti asetat), Asam lemak bebas, dan glukosa. • Kombinasi berbagai efek asam lemak bebas dalam menghindarkan pemakaian menghindarkan pemakaian glukosa dalam otot & jantung serta efek umpan balik dari glukosa yg menghambat mobilisasi asam lemak bebas didalam jaringan jar ingan adiposa disebut SIKLUS GLUKOSA-ASAM LEMAK.
KEADAAN KENYANG PROVISI ENERGI JARINGAN PADA KELAPARAN • Pada pemberian diit tinggi K.H.,terjadi inhibisi lipolisis dalam jaringan adiposa jaringan adiposa yg disebabkan oleh tingginya kadar glukosa darah serta insulin, sehingga kadar FFAtetap rendah. • Pada saat peralihan dari keadaan kenyang ke keadaan lapar, kadar glukosa ↓ & glikogen hati disekresikan utk mempertahankan kadar glukosa darah, kadar insulin ↓ & glukagon ↑. • Penurunan pemakaian glukosa di jaringan adiposa & hilangnya efek inhibisi insulin terhadap lipolisis, menyebabkan lemak akan dimobilisasi sebagai asam lemak + gliserol. • FFAdiangkut ke jaringan, dimana FFAakan mengalami oksidasi atau esterifikasi. atau esterifikasi. • Gliserol diaktivasi jadi gliserol 3-fosfat, 3-fosfat, kemudian bergabung dengan depot K.H., yg berlangsung di hati & ginjal. • Pengadaan K.H. oleh jaringan adiposa dalam bentuk gliserol & glukoneogenesis & glukoneogenesis dari protein merupakan sumber glukosa glukosa pada keadaan kelaparan. • Pada kelaparan yg lama pada manusia, glukoneogenesis dari protein ↓ karena berkurangnya pelepasan asam amino, khususnya alanin dari otot. Keadaan ini diikuti adaptasi jaringan otak otak utk mengganti oksidasi glukosa yg dibutuhkan dengan badan keton.
KEADAAN PUASA 12 JAM PADA KELAPARAN JANGKA PANJANG KETOSIS SEBAGAI ADAPTASI METABOLIK PADA KELAPARAN • Fungsi primer ketogenesis adalah utk mengeluarkan karbon asam lemak dari hati dalam bentuk yg mudah mudah dioksidasi oleh jaringan ekstrahepatik sebagai pengganti glukosa. • Ketosis timbul sebagai akibat defisiensi K.H. yg tersedia. • Kadar insulin ↓ menyebabkan pelepasan FFA ke dalam sirkulasi darah. FFA merupakan bahan utk membentuk badan badan keton. • Setelah FFA masuk kedalam hati, keseimbangan esterifikasi & oksidasi diatur oleh karnitin palmitoiltransferase I, dimana pe↑ pe↑ aktivitasnya disebabkan oleh [FFA]↑ [FFA] ↑ & rasio [glukagon]/[insulin]↑ [glukagon]/[insulin]↑. • Semakin meningkat oksidasi, maka semakin banyak badan keton yg terbentuk & lebih sedikit CO2 yg terbentuk, diatur sedemikian rupa sehingga produksi total ATP di hati tetap konstan. KETOSIS STARVASI • Ketosis pada keadaan starvasi & diit ↑ lemak relatif lebih ringan daripada ketosis pada keadaan diabetes mellitus unregulated,toksemia kehamilan pada biri-biri betina, atau ketosis pada sapi dalam keadaan laktasi. • Pada D.M. tipe I, kekurangan insulin lebih berpengaruh pada jaringan adiposa, yg menyebabkan pelepasan FFA sehingga kadarnya didalam plasma me↑ me ↑ 2 x lipat daripada individu normal yg berpuasa, disertai juga pe↑ pe ↑ kadar badan keton. Selain itu juga terjadi pe↑ pe ↑ glukoneogenesis di hati maupun proses sekresi glukosa kedalam darah meskipun kadar glukosa darah tinggi. • Pada ketosis ruminan (ketosis pada hewan pemamah biak) terjadi pen gurasan glukosa yg hebat dari dalam darah akibat kebutuhan janin kembar yg berlebihan atau kebutuhan utk laktasi yg sangat besar. Hal ini menimbulkan hipoglikemi berat ditambah dengan kadar glikogen hati yg rendah, sekresi insulin↓ insulin ↓ sehingga pemakaian glukosa↓ glukosa ↓& lipolisis dalam jaringan adiposa↑. • Wanita hamil memperlihatkan ketosis ringan. • Pada D.M. tipe I yg tidak diobati, dapat terjadi kematian akibat ketoasidosis yg terjadi akibat deplesi kation yg diperlukan utk menetralkan badan keton yg bersifat asam yg disekresikan kedalam urine.
