Nutrición, Metabolismo Meta bolismo Metab olismo y Salud: nuevos retos
NUTRIGENÉTICA Reus, 17 de Noviembre de 2005 Dra. Dolores Corella Univer Uni versit sitat at de Valè València ncia
Genómica Nutricional • La genómica nutricional es la ciencia que estudia la interacción funcional ent entre los alimento ntos y su sus componentes con el el genoma de los individuos a nivel molecu molecular lar,, celular celular y sistém sistémico ico;; su objetivo es utilizar una dieta personalizada para prevenir o tratar la enfermedad. • Dentro de ella se puede distinguir: • Nut utri rige gené néttic ica a • Nut utri rige genó nómi mica ca Ordovás JM, Corella D. Nutritional Genomics. Annu Rev Genomics Genomics Hum Genet. Genet. 2004;5:71-118. 2004;5:71-118. Ordovas JM, Mooser V. Nutrigenomics and nutrigenetics . Curr Opin Lipidol. 2004;15:101-8. Corella D, Ordovás JM. Single Nucleotide Polymorphisms that Influence Lipid Metabolism: Interaction with Dietary Factors. Annual Review of Nutrition. Vol 25, July 2005
Genómica Nutricional • La genómica nutricional es la ciencia que estudia la interacción funcional ent entre los alimento ntos y su sus componentes con el el genoma de los individuos a nivel molecu molecular lar,, celular celular y sistém sistémico ico;; su objetivo es utilizar una dieta personalizada para prevenir o tratar la enfermedad. • Dentro de ella se puede distinguir: • Nut utri rige gené néttic ica a • Nut utri rige genó nómi mica ca Ordovás JM, Corella D. Nutritional Genomics. Annu Rev Genomics Genomics Hum Genet. Genet. 2004;5:71-118. 2004;5:71-118. Ordovas JM, Mooser V. Nutrigenomics and nutrigenetics . Curr Opin Lipidol. 2004;15:101-8. Corella D, Ordovás JM. Single Nucleotide Polymorphisms that Influence Lipid Metabolism: Interaction with Dietary Factors. Annual Review of Nutrition. Vol 25, July 2005
•
• Su objetivo es generar recomendaciones espe especí cífi fic cas sobre obre la mejo mejorr com composi posici ción ón de la dieta para el optimo beneficio de cada cada indi indivi vidu duo. o. •
Se ha denominado también: – “Nutrición personalizada” – o “dieta a la carta.”
Epidemias del Siglo XXI
Intensificar esfuerzos en INVESTIGACIÓN para mejorar: -PREVENCIÓN PRIMARIA -TRATAMIENTO
?
¿Cuál es la mejor dieta para prevenir o tratar estas enfermedades?
-Existen amplias controversias sobre cuál es la mejor dieta para su prevención y tratamiento: -Dietas bajas en grasas -Dietas bajas en carbohidratos -Dietas altas en proteínas, etc. -Cambios en las propuestas en el tiempo: -Basados en modas -Basados en conocimiento -Basados en demandas -Basados en intereses comerciales, etc.
-¿Puede una misma dieta ser la más adecuada para prevenir o tratar la enfermedad en todas las personas?
?
- ¿Son importantes las diferencias individuales en los efectos de la dieta?
Situación actual de la nutrigenética
-La nutrigenética está en una etapa preliminar de generación de conocimiento -Es necesario realizar nuevos estudios bien diseñados -Aumentar la consistencia de los resultados preliminares
Desde hace muchos años existen múltiples evidencias acerca de las diferencias inter-individuales de respuesta fenotípica a la misma dieta (peso corporal, dislipemias, intolerancia a la lactosa, etc.
Variaciones Variaciones inter-individuales inter-individuales en en los los cambios cambios en en el el perfil perfil lipídico lipídico como como respuesta respuesta a a la la misma misma dieta dieta Schaefer EJ et al. Individual variability in lipoprotein cholesterol response to National Cholesterol Education Program Step 2 diets . Am J Clin Nutr. 1997;65:823-30.
Intervención con la dieta del National Cholesterol Education Program (NCEP) Step 2
Cambios en c-LDL Hombres
+3
(18-29% grasa total)
(4-7% AGS)
72 Hombres (44 años) 48 Mujeres (50 años)
Basal Basal Dieta típica americana (35-41% grasa total)
(13-16% AGS)
-55 Mujeres
+13
Se observó una -39 gran variabilidad en la respuesta lipídica a la dieta
Otros Otros ejemplos ejemplos de de estudios estudios que que encuentran encuentran importantes importantes diferencias diferencias en en los los cambios cambios lipídicos lipídicos como como respuesta respuesta a a la la diet diet
Jacobs B et al. Individual serum triglyceride responses to high-fat and low-fat diets differ in men with modest and severe hypertriglyceridemia. J Nutr. 2004;134:1400-5.
Katan MB et al. Existence of consistent hypo- and hyperresponders to dietary cholesterol in man. Am. J. Epidemiol. 1986; 123:221-34
Asztalos B et al. Differential response to low-fat diet between low and normal HDL-cholesterol subjects. J. Lipid Res 2000; 41:321-28
Parks EJ et al. Predictors of plasma triglyceride elevation in patients participating in a coronar atherosclerosis treatment program. J. Cardiopulm. Rehabil 2001; 21:73-79
Pueden las variaciones en el genoma modificar la respuesta de los individuos a la dieta e influir en el riesgo de enfermedad?
ERA POST-GENOMA -Gran automatización en los análisis genéticos: Técnicas de alto rendimiento de genotipado
-Más rápido -Menor coste
Determinantes de la salud SALUD SALUD
Medio Medio Ambiente Ambiente
Estilode de Estilo Vida Vida
Biología Biología Humana Humana
Asistencia Asistencia Sanitaria Sanitaria
Laframboise, 1973
-Variaciones en genes candidatos relacionados con distintos procesos metabólicos implicados en la enfermedad “SUSCEPTIBILIDAD GENÉTICA”
Enfermedad
-
DIETA Tabaco y alcohol Actividad física Factores Socioeconómicos... -Fármacos -Estrés -Apoyo social -Asistencia sanitaria, -Etc
El parto: El comienzo de una interacción
La vida: La interacción diaria entre nuestros genes y el ambiente
La DIETA es el factor ambiental al que todos estamos diariamente expuesto
MODELO ECOLÓGICO de SAN MARTÍN Influencias ancestrales
Espermio
Herencia
Ambiente interno
Genotipo
AMBIENTE EXTERNO FACTORES FAVORECEDORES DE LA SALUD Requerimientos elementales: Nacimiento Alimentación, Ejercicio, Reposo
Factores físicos: Temperatura, Aire, Saneamiento, Higiene Personal
Higiene mental: Educación, Hábitos, Recreación, Bienestar
Factores biológico-sociales: Nutrición, Vivienda, Vestuario, Nivel económico, Servicios Médicos, Seguridad Social
A C I T Á M O S N Ó I C U T I T S N O C
Influencias ancestrale
Óvulo AMBIENTE EXTERNO FACTORES EXTERNOS DE ENFERMEDAD Infecciones Infestaciones
A C I U Q Í S P Y
Muerte
Intoxicaciones Traumatismos (físicos y químicos) Trauma psíquico
(San Martin, 1984)
Interacciones gen-ambiente antes del nacimient
Efectos EPIGENÉTICOS EN ESPERMATOZOIDE Y ÓVULO ANTES DE LA FECUNDACIÓN INTERACCIONES GEN-DIET ENTRE LA ALIMENTACIÓN DE LA MADRE Y EL GENOTI DEL FETO
Estudios en gemelos
Distinta dieta
Misma dotación genética
Gemelos monozigoticos la concordancia de diabetes Tipo 2 se estimado en 50-60% de los casos
Diabética
No diabética
NECESIDAD DE CONOCER QUÉ VARIACIONES GENÉTICAS CONCRETAS SON LAS QUE MODIFICAN LOS EFECTOS DE LA DIETA EN EL RIESGO DE ENFERMEDAD
PREVENCIÓN PREVENCIÓN TRATAMIENTO TRATAMIENTO
¿Qué genes son relevantes? ¿Cuántas variaciones en cada gen hay que estudiar?
¿Qué genes son relevantes?
ENFERMEDADES MONOGÉNICAS
PREVENCIÓN PREVENCIÓN ENFERMEDADES POLIGÉNICAS TRATAMIENTO TRATAMIENTO
1- Aproximació Aproximaciónn bioquímica, bioquímica, proteínas proteínas conocidas conocidas 2- Descubr Descubrimi imient ento o de nuevos nuevos genes genes media mediante nte barrido genómico, etc.
Lancet. 2005 Oct 8;366:1315-23.
Distintas estrategias para elegir genes a analizar en los estudios de asociación
¿Cuántas variaciones en cada gen hay que estudiar? 1- Análisi Análisiss de polimorfi polimorfismo smoss independ independien ientes tes 2- Análisi Análisiss de de pseu pseudoh dohapl aploti otipos pos 3- Análisi Análisiss de de haplot haplotipo iposs (Deseq (Desequili uilibri brio o de de ligamie ligamiento nto alto) alto)
ALGORITMOS PARA INFERIR HAPLOTIPOS A PARTIR DEL ANÁLISIS DE GENOTI
1)
Inferencia de haplotipos a partir de personas no relacionadas: -Algorítmo de Clark (1990) Principio de máxima parsimonia -Algorítmo estándar EM (Expectation Maximization). Dempster, 1977. -Algorítmo Pseudo-Gibbs (coalescencebased). Método de Monte Carlo. -Algorítmo basado en filogenia (Gusfield, 2002)
2) Inferencia de haplotipos a partir de datos de familias -Algorítmo de Lander-Green. -Etc.
3) Inferencia de haplotipos a partir de muestras conjunta de ADN (“DNA pools”) -Algorítmo “LDpooled”, basado en EM (Ito et al, 2003).
¿Cómo influyen esas variaciones en la funcionalidad de la proteína? 1- Localización de la variación genética (promotor, intrones, exones, etc.) 2- Modelos bioinformáticos de predicción (secuencia, proteína, etc 3- Posibilidad de realizar estudios de función “in vitro” 4- Distinción entre variaciones funcionales e “indicadoras”
Ejemplo de TAG SNPs GEN de la APOA5
TAG SNP 1
TAG SNP 2
Además Además la la nutrigenética nutrigenética tiene tiene el el apoyo apoyo de de las las “ómicas” “ómicas”
Metabolómica y biología de sistemas
Proteómica
DNA Genómica comparada Transcriptómica (RNAs)
¿Contamos con buenos instrumentos y métodos para la medida de la dieta?
DESEQUILIBRIO Y DISTINTOS GRADOS DE ERROR EN LOS LOS TÉRMINOS DE LA INTERACCIÓN
ESTUDIO DE LA VARIACIÓN GENÉTICA
ESTUDIO DE LA DIETA
¿Qué componente o componentes de la dieta son los que interaccionan con la variación genética? 1- ¿Medida de la dieta en forma de: -Patrones de consumo de alimentos -Alimentos o grupos de alimentos -Energía, nutrientes y componentes no nutritivos ? 2- ¿Cuándo es relevante la medida de la dieta: -Dieta de la madre en el embarazo -Dieta en la infancia -Dieta unos años antes de la enfermedad, etc? 3- ¿Se puede medir la dieta con suficiente precisión? 4- ¿Cuáles son los principales errores?
Errores congénitos del Metabolismo
Ejemplos clásicos de Interacciones gen*diet
Ejemplo Ejemplo clásico clásico de de interacción interacción gen-dieta gen-dieta entre entre un un componente componente de de la la misma misma y y variaciones variaciones en en un un gen gen
Fenilcetonuria Fenilalanina
Tirosina Retraso Mental Fenilalanina hidroxilasa
(Gen localizado en cromosoma 12; q24.1)
Retraso Retraso Mental Mental Dieta normal
No No retraso retraso Dieta
Mutación genética
Dieta baja en fenilalanina
Importancia de las interacciones gen-dieta en la prevención y tratamiento de la enfermedad
Modulación de la susceptibilidad genética
Interacciones gen-ambiente Fen 1
GENOTIPO
Factores Factores ambientales ambientales
“sano”
FENOTIPO
Fen “n”
“enfermo”
ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES Hipercolesterolemia Oxidación Diabetes
Hipertensión hiperhomocisteinemia Hipertrigliceridemia
FENOTIPOS INTERMEDIOS FENOTIPOS FINALES
(infarto, ictus, etc. Genes
Ambiente
Algunos ejemplos de interacciones gen -dieta gen-dieta APOE gene
112
E3 E2 E4
cys cys arg
Gen APOE y c-LDL
158
arg cys arg
150
P<0.001 LDL-C (mg/dL)
140 130 120
El El alelo alelo E4 E4 se se ha ha asociado asociado consistentemente consistentemente con con mayores mayores concentraciones concentraciones de de c-LDL c-LDL
110 100 90 E2
E3
E4
Interacción APOE-alcohol en c-LDL
Am J Clin Nutr 2001; 73:736-45 A
A Corella el at. Metabolism 2001 Djoussé et at. Am J Clin Nutr 2004; 80: 1639-
4,0
160
p<0.001
3,8
3,6
p>0.05
) L / l o3,4 m m ( L3,2 D L
Valencia (Mujeres)
150 Interacción entre el genotipo p<0.01 140 APOE y el consumo de alcohol ) determinando las concentraciones L 130 d / * población americana: g de c-HDL en m ( 120 C L D 110 L
*
APOE g En portadores E4 no aumentan l 100 E2 ( concentraciones de c-HDL a ma 90 E3 ( consumo de alcohol
*
80
E4 ( Nondrinkers (n=196)
3,0
APOE genotype E2 (n=125)
2,8
E3 (n=691) E4 (n=198)
2,6 Nondrinkers
Drinkers
Alcohol consumption in men
Drinkers (n=285)
Alcohol consumption
Funcionalidad Funcionalidad de de las las variantes variantes genéticas genéticas y y plausibilidad plausibilidad biológica biológica de de los los efectos efectos observados. observados. Causalidad. Causalidad. Efecto Efecto del del polimorfismo polimorfismo C677T C677T
-C677T (exón 4): cambio alanina por valina (aa 222) -El cambio origina una versión termolábil del enzima que presenta menor actividad, y se relaciona con mayores concentraciones de homocisteína.
Folate
-Importante interacción gen-dieta con el aporte de ácido fólico
e n i e t s y a c o m s m a o l P H
P<0.05
CC CT
TT
CC CT
TT
Guillén et al.
Prevalence of the methylenetetrahydrofolate reductase 677C > T mutation in the Mediterranean Spanish population. Association with cardiovascular risk factors. Eur J Epidemiol. 2001 Baltic Baltic (Gudnason) (Gudnason) Norway Norway(Guttormsen) (Guttormsen) a a Netherlands Netherlands (vanPut) (vanPut) e e r r a a l l a a Ireland Ireland(Harmon) (Harmon) c c i i h h p p a a r All All Europe Europe -- South South r g g o o e e r r G South(Gudnason) (Gudnason) G South
Spain Spain (this (this study) study) 95% 95% Italy Italy (Margaglione) (Margaglione)
CI CI Frequency Frequency
10 10
20 20
30 30
40 40
Frequency Frequency of of 667T 667T allele allele (%) (%)
50 50
Análisis estadístico de las interacciones gen*dieta Ajustar un modelo estadístico: Variable dependiente: Fenotipo de interés Variables independientes: -Efectos principales -Términos de interacción -Ajuste por confusores Y= A + Bx 1 + Cx 2+ Dx 1*x 2 + ... + Zx n
Ejemplo:
Interacción entre el polimorfismo –75G>A en el promotor de la APOA1 y el consumo de PUFA determinando las concentraciones de c-HDL c-HDL = A + Bx 1 + Cx 2+ Dx 1*x 2 + ... + Zx n Término de interacción Genotipo*PUFAs Genotipo Consumo APOA1 PUFAs P=0.001
Ejemplo de interacción estadística gen*dieta
Interacción entre el polimorfismo –75G/A en el promotor del gen APOA1 y el consumo de ácidos grasos poliinsaturados PUFA determinando las concentraciones de c-HDL en mujeres
2.0
1.8
) L / l o m1.6 m ( C L1.4 D H
Am Am JJ Clin Clin Nutr Nutr 2002; 2002; 75:38-46 75:38-46
PUFA (% energy) <4% P for interaction: 0.01
4%-8%
>8%
1.2
1.0
G/G
G/A
A/A APOA1(-75G/A) Genotype
Análisis estadístico de las interacciones gen*dieta ¿Existe interacción gen*dieta cuándo el término de interacción estadístico en el modelo no es estadísticamente significativo? Y= A + Bx 1 + Cx 2+ Dx 1*x 2 + ... + Zx n P>0,05
Ejemplo:
Interacción entre el polimorfismo TaqIB en el intron 1 del gen de la Proteína de tansferencia de los esteres del colesterol (CETP) y el consumo de alcohol determinando las concentraciones de c-HDL c-HDL = A + Bx 1 + Cx 2+ Dx 1*x 2 + ... + Zx n Término de interacción Genotipo*Alcohol Genotipo Consumo alcohol CETP P>0,05
Interacción entre el genotipo de la CETP y el consumo de alcohol determinando las concentraciones de c-HDL en el Framingham Stu (1411 hombres y 1504 mujeres) (ATVB 2000) 1.9
Alcohol consumption No consumption
) 1.6 L / l o m m (
Moderate
High
P for interaction = 0.750
C L D H 1.3
1.0
B1B1
B1B2 CETP-TaqIB polymorphism
B2B2
c-HDL en hombres
c-HDL en mujeres
P<0.001 1,2
P<0.001
1,6
) L 1,15 / l o m m 1,1 ( C L 1,05 D H
) 1,5 L / l o m m 1,4 ( L D H
1,3
1 B1B1
B1B1
B1B2
B1B2
B2B2
B2B2
Riesgo ECV:
presencia alelo B2 (B2B2 + B1B2) ausencia alelo B2 (B1B1) ORc: 0,696 (0,50 - 0,98); p = 0,033
Hombres: ORa: 0,700 (0,46 - 1,05); p = 0,090
Consistente replicación del efecto del polimorfismo de la CETP sobre las concentraciones de c-HDL en distintas poblaciones Corella D, Sáiz C, Guillén M, Portolés O, Mulet F, González JI, Ordovás JM. Association of TaqIB polymorphism in the cholesteryl ester transfer protein gene with plasma lipid levels in a healthy Spanish population. Atherosclerosis 2000; 152: 367-376
HDL Colesterol en hombres
HDL Colesterol en mujeres 1,6
1,3
1,5 C L 1,4 D H
C 1,1 L D H 0,9
1,3 1,2
0,7 B1B1
B1B2
B2B2
P<0.001
B1B1
B1B2
P<0.001
B2B2
Modulación de la susceptibilidad genética Taq I
Interacciones gen-ambiente 535 pb
Alelo B1 175 pb 360 pb
Alelo B2 535 pb
GENOTIPO
Factores Factores ambientales ambientales
Fen 1 “c-HDL alto” B1B1
B1B2
B2B2
FENOTIPO
Fen “n” “c-HDL bajo”
Interacción entre el genotipo de la CETP y el consumo de alcohol determinando las concentraciones de c-HDL en el Framingham Study (1411 hombres y 1504 mujeres)
1.9
Alcohol consumption No consumption
) 1.6 L / l o m m (
Moderate
High
P for interaction = 0.750
C L D H 1.3
1.0
B1B1
B1B2 CETP-TaqIB polymorphism
B2B2
Interacción entre el genotipo de la CETP y el consumo de alcohol determinando las concentraciones de c-HDL en el Framingham Study (1411 hombres y 1504 mujeres)
1.9
Alcohol consumption No consumption
) 1.6 L / l o m m (
Moderate
High
P<0.05
C L D H 1.3
1.0
B1B1
B1B2 CETP-TaqIB polymorphism
B2B2
OTRO EJEMPLO DE INTERACCIÓN GEN*DIETA BIOLÓGICA
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR (HF)
IDÉNTICA MUTACIÓN EN EL ADN DISTINTO FENOTIPO (c-LDL más alto en generaciones más jóvenes)
-Ingestión de ácidos grasos saturados más alta en las generaciones más jóvenes
Dificultad en la replicación de interacciones Luan et al. Evidence for Gene-Nutrient Interaction at the PPARG Locus. Diabetes 2001; 50: 686-689
• 592 nondiabetic participants in a population-based cohort study (Ely Study). • Statistically significant interactions between the Pro12Ala polymorphism and the PUFA/SFA ratio in determining BMI and Fasting insulin
Fasting insulin
BMI
P/S Quartiles
Pro12Ala*PUFA/SFA interaction No replication of this interaction has been reported in the subsequent studies -Robitaille et al. Clin Genet 2003; 63: 109-16 : Have also tested this interaction on B in the Québec Family Study and did not find statistical significance. Moreover, their results wer in the opposite direction that those of Luan et al.
-Tai, Corella, et al. J Lipid Res 2004;45:674-85: In an Asian population from Singapore (2730 Chinese, 740 Malays and 568 Indians) we did not find statistically significant interaction between the Pro12Ala and the PUFA/SFA ratio in BMI or insulin. A
C
26.0
2.1
BMI
Insulin P for i nteraction: 0.480
P for interaction: 0.099
25.5
2.0
n l ) L / U m1.9 ( n i l u s n I
) 2 m25.0 / g k (
I M B24.5
Pro12Ala
Pro12Ala
1.8
24.0 Pro12Pro
Pro12Pro
Ala carrier 1.7
23.5 n = 470
n = 60
<0.33
n = 485
n = 45
0.34-0.44
n = 479
n = 51
n = 474 n = 56
0.45-0.65
PUFA/SFA (Quartiles)
>0.65
Ala carrier n = 470
n = 60
<0.33
n = 485
n = 45
n = 479 n = 51
0.34-0.44
0.45-0.65
PUFA/SFA (Quartiles)
n = 474 n = 56
>0.65
Extracción Extracción de de ADN ADN de de un un paciente paciente (a (a partir partir de de sangre sangre oo saliva) saliva) yy realización realización de de análisis análisis genéticos genéticos para para conocer conocer las las variaciones variaciones en en su su genoma genoma
Dieta Dieta personalizada personalizada según según su su perfil perfil genético genético
Perfil genético
Nutrición personalizada: Un futuro con mucho presente presente Nutrición basada en la evidencia Necesidad de realizar estudios Experimental
Observational
ESTUDIOS EXPERIMENTALES O DE INTERVENCI -Proporcionan el nivel más alto de evidencia -Mejor si son aleatorizados, cruzados, etc. -Sin embargo, la “aleatorización mendeliana” proporciona una ventaja adicional a los estudios de intervención dietética en personas con genotipo desconocido al inicio. -LIMITACIONES: -Reducido tamaño de muestra -Dificultad de realizar intervenciones dietéticas complejas -Imposibilidad de seguimientos largos -Modificación de patrones reales de consumo por la intervención -Etc. -Las REVISIONES RECIENTES de estudios de intervención no encuentran consistencia en las interacciones gen*dieta reportadas.
ESTUDIOS OBSERVACIONALES -Proporcionan menor nivel de evidencia -Ventajas “aleatorización mendeliana”. -Sujetos a importantes sesgos: -Selección -Información -Confusión -VENTAJAS -Tamaños de muestra grandes -Largos períodos de seguimiento -Permiten estudiar diversidad de dietas -Etc.
Principales errores en los estudios de nutrigenética -Error tipo II o beta: Aceptar la hipótesis nula cuando es falsa -Falsos negativos -Falta de poder estadístico -Aumentar el tamaño de la muestra -Necesidad de cálculos previos del tamaño muestral para detectar interacciones -Error tipo I o alfa: Rechazar la hipótesis nula cuando es cierta -Falsos positivos CRITERIOS CRITERIOS DE DE CAUSALIDAD CAUSALIDAD DE DE BRADFORD BRADFORD HILL HILL 1) 1) Magnitud Magnitud de de la la asociación: asociación: Mayor Mayor asociación asociación mayor mayor probabilidad probabilidad de de ser ser causal causal 2) 2) Relación Relación dosis-respuesta: dosis-respuesta: A A mayor mayor exposición, mayor efecto efecto 3) 3) Plausibilidad Plausibilidad biológica: biológica: Existencia Existencia de de mecanismos mecanismos biológicos biológicos compatibles compatibles con con la la asociación asociación estadística estadística encontrada encontrada 4) 4) Consistencia: Consistencia: Replicación Replicación 5) 5) Evidencia Evidencia experimental: experimental: comprobar comprobar la la asociaciones asociaciones estadísticas estadísticas observacionales observacionales en en diseños diseños experimentales experimentales
EJEMPLO DE APLICACIÓN DE LOS CRITERIOS DE BRADFORD HILL -Interacción entre el polimorfismo –514C>T en el promotor del gen de la lipasa hepática y el consumo de grasa total determinando las concentraciones de c-HDL en el Framingham Study Y= c-HDL (mmol/L) X: Grasa de la dieta Dicotómica: <30% energía >30% energía Z: Polimorfismo Dicotómica: CC CT+TT
Ordovás et al. Circulation 2002
CT+TT Primer criterio: Magnitud de la asociación
c-HDL CC
3,4% CC CT+TT
Interacción Interacción polimorfismo*grasa polimorfismo*grasa P<0.001 P<0.001
*Tras control por covaribles <30%
>30%
Grasa total
Segundo criterio: Relación dosis-respuesta
A) Efecto alélico
B) Efecto de cantidad de grasa A 1.6 P for interaction HL*fat <0.001
1.5
) L / l 1.4 o m m 1.3 ( C L D 1.2 H
Hepatic lipase TT (n=73)
1.1
CT (n=698)
1.0
CC (n=1359)
0
10
20
30
40
50
Total fat (% of energy)
60
Tercer criterio: Plausibilidad biológica -Lipasa Hepática enzima multifuncional implicado en metabolismo del c-HDL -Mayor actividad lipasa hepática
Æ
Menor c-HDL
-Polimorfismo –514C>T en el promotor del gen. El alelo T se asocia con menor actividad lipasa hepática y mayores concentraciones de c-HDL (y tamaño). -La grasa de la dieta puede modificar estas relaciones.
B 9.5 P for interaction HL*fat : 0 .007
9.4
Tamaño de HDL (nm)
En TT, menor tamaño de HDL a mayor consumo de grasa
) m n ( 9.3 e z i s L 9.2 D H
Hepatic lipase TT (n=73)
9.1
CT (n=698)
9.0
CC (n=1359)
0
10
20
30
40
50
Total fat (% of energy)
60
Cuarto criterio: Replicación 1)
Replicación interna : Misma asociación replicada en hombres y en mujer
2)
Replicación externa: Comprobar la consistencia de la asociación en otra poblaciones
A A
Estudio en el National Health Survey de Singapur
2.4 2.4
Chi ne se (n= 1324) n (%) Genotypes CC CT TT
501 (37.8) 655 (49.5) 168 (12.7)
Ma la ys (n =471) n (%) 137 (29.1) 256 (54.4) 78 (16.6)
India ns (n=375) n (%) 195 (52.0) 155 (41.3) 25 (6.7)
PPfor forinteraction interaction
P <0.001
Allele frequency and (95% CI) T allele
0.374 (0.355-0.392)
0.437 (0.405-0.469)
Differences by gender across the -514C/T genotypes were nons ignificant (p=0.879) CI: Confidence interval
0.273 (0.241-0.305)
<0.001
2.2 2.2
) ) L 2.0 L / 2.0 l / l o o m m m m1.8 ( 1.8 ( s s e e d i d i r r 1.6 1.6 e e c c y l y l g i g 1.4 i r r 1.4 T T
Hepatic Hepatic lipase lipase TT TT(n=271) (n=271)
1.2 1.2 1.0 1.0 00
Interacción en las concentraciones de triglicéridos
HL*fat=0.035 HL*fat=0.035
CT CT(n=1066) (n=1066) CC CC(n=833) (n=833) 10 10
20 20
30 30
40 40
Total Total fat fat(% (%of ofenergy) energy)
50 50
60 60
Quinto criterio: Evidencia experimental 1) Estudio de intervención realizado en población mediterránea (Castellón) 74 personas (24 hombres y 50 mujeres) se sometieron a intervención con dieta muy baja en grasas (20% de energía) durante 15 días en régimen de internado Fig. 6: Triglyceride concentration by LIPC genotypes 240
P for interaction: 0.01*
220 200 ) L d / 180 g m ( s 160 e d i r 140 e c y l g 120 i r T 100
*Adjusted for gender, age and BMI,
P<0.05
LIPC CC
80 60
CT o TT Basal
30-35 % fat TIME
Final
20 % fat
Interacciones gen-dieta (Interacciones gen-ambiente)
Integración Dieta
Distintos niveles de investigación
Genotipo 1 Respuesta 1
Genotipo 2 Respuesta 2
-Nutrigenética (asociaciones estadísticas) -Estudios de expresión in vitro -Análisis proteómicos -Modelos animales -Bioinformátic -Etc.
Visión Visión amplia amplia de de la la genómica genómica nutricional nutricional integrando integrando todas todas las las herramientas herramientas de de la la biología biología molecular molecular y y de de la la biología biología de de sistemas sistemas Muller M, Kersten S. Nutrigenomics: goals and strategies . Nat Rev Genet. 2003;4:315-22.
Indicible gene expression systems (tetracycline) Transgenic animals RNA interference Transdominant negative adenoviral constructs
Nutrición personalizada ¿La alta costura de la dietética? A)
B)
Primeras evidencias sobre interacciones gen-dieta determinando fenotipos intermedios y finales de ECV -Desde 1995, se han publicado decenas de estudios epidemiológicos, tanto experimentales como observacionales
n
-Revisiones importantes: Corella D, Ordovás JM. Genetics, Diet and Cardiovascular Diseases. NARA (abril 2005).
1995
2000
2005
Corella D, Ordovás JM. SNPs that Influence Lipid Metabolism: Interaction with Dietary Factors. Annual Review of Nutrition. Vol 25, July 2005. Masson LF, McNeill G, Avenell A. Genetic variation and the lipid response to dietary intervention: a systematic review. Am J Clin Nutr. 2003;77:1098-111. Masson LF, McNeill G. The effect of genetic variation on the lipid response to dietary change: recent findings. Curr Opin Lipidol. 2005;16:61-7.
Caminando hacia el futuro -La genómica nutricional resultará crucial para el éxito de la nutrición personalizada -Son necesarios más estudios desde un punto de vista integrador y multidisciplinar. -Se requiere también la colaboración en red de varios grupos de expertos sobre el tema
Dos niveles de aplicación de la nurigenética 1) Aplicación clínica para el tratamiento de alteraciones del metabolismo lipídico, diabetes, etc.
Paciente
Dieta Dieta Personalizada Personalizada
2) Aplicación en prevención primaria a la población general
La nueva pirámide americana: el primer paso en la dieta personalizada http://www.mypyramid.gov/
One size doesn't fit all.
My pyramid 2005
Cereales Verduras Frutas Aceites Lácteos Carne y legumbres
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