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T O X I N A S
A M B I E N T A L E S Y G E N É T I C O S
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E F E C T O S
Autora: ROSARIO RODRÍGUEZ ARNAIZ COMITÉ DE SELECCIÓN EDICIONES DEDICATORIA PRÓLOGO I. LAS TOXINAS AMBIENTALES II. LA GENÉTICA III. LAS TOXINAS AMBIENTALES Y LA GENÉTICA IV. CÓMO SE IDENTIFICAN LOS AGENTES ...GENOTÓXICOS ... GENOTÓXICOS V. CONCLUSIONES BIBLIOGRAFÍA CONTRAPORTADA
P R Ó L O G O
Desde temprana edad siempre me maravilló el mundo natural. En nuestros continuos paseos de fin de semana por los alrededores del valle de México, y en nuestras habituales salidas al interior de la República, a los sitios más recónditos y bellos de México, dada la afición de mi padre por la fotografía, pudimos conocer los diversos y muy variados ecosistemas que en nuestro país existen. Mi amor por la naturaleza, sin duda, quedó bien cimentado desde entonces. Durante mis frecuentes soliloquios de la adolescencia me preguntaba cómo se había originado la gran variedad de seres vivos, cómo se mantenía esta diversidad, y qué mecanismos podrían alterarla. La comprensión de los procesos hereditarios y de los factores naturales o artificiales que pueden modificarlos modificarlos ha sido el motor de mi vida académica. académica. En el camino he despejado muchas dudas, que me han permitido entender e integrar conceptos genéticos y toxicológicos esenciales. Este libro es el resultado de tal aprendizaje. Tuve la suerte de contar con muy buenos maestros en mis años de estudiante en la Facultad de Ciencias de la UNAM. Dedico este libro a la doctora Leonila Vázquez, con quien aprendí a comprender la diversidad del mundo biológico, al doctor Raúl Ondarza, quien me enseñó los principios de la biología molecular, y en forma muy especial al doctor Rodolfo Félix ( QEPD), quien me introdujo en la investigación de la
genética y de la mutagénesis y quien fue mi tutor durante mis estudios de posgrado. Al doctor Stanley Zimmering de la Universidad de Brown, Providence, EUA, por por sus sus enseña enseñanz nzas as acer acerca ca de la genét genétic icaa de la rigor cien cientí tífi fico co.. A la UNAM, que me dio la Drosophila y por su rig oportunidad de formarme en sus aulas. A mi madre, por su enorme ejemplo; por ser universitaria de vocación y de corazón. La tare tareaa de difu difund ndir ir el conoci conocimi mien ento to gene genera rado do por por la cien cienci ciaa es ciertamente difícil. Esta experiencia, sin duda, ha sido enriquecedora. Al reda redact ctar ar este este libro libro siem siempr pree tuve tuve prese presente nte trat tratar ar el tema tema con con leng lengua uaje je senc sencilillo lo y acce accesi sibl ble, e, cuid cuidan ando do no caer caer en peli peligr gros osas as simp simplilifi fica caci cione ones. s. Agra Agradez dezco co a Antoni Antonio o Lazc Lazcan ano o la revis revisió ión n de la redacción, sus comentarios y sugerencias y a Héctor Abundis por haber preparado las figuras de este libro. Espero que este libro despierte en el lector su interés y curiosidad y que que le perm permit itaa ente entend nder er los los prin princi cipi pios os bási básico coss de la gené genéti tica ca toxicológica. México, D. F., julio de 1992
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A M B I E N T A L E S
LOS seres vivos estamos expuestos a la acción de numerosos agentes potencialmente tóxicos, sean éstos físicos, químicos o biológicos, que provocan efectos fisiológicos, bioquímicos, patológicos y, en algunos casos, genéticos. La toxicología es la ciencia que estudia la interacción entre las toxinas ambientales y los sistemas biológicos. La mayoría de las sustancias químicas presentes en el medio ambiente tienen origen artificial; es decir, son sintetizadas por el hombre. Sin emba embarg rgo, o, ex exis iste ten n cien ciento toss de ve vene neno noss natu natura rale less gene genera rado doss por por microorganismos, hongos, plantas y animales, que son muy tóxicos para otros seres vivos. Algunas de estas sustancias naturales o toxinas se conocen desde la antigüedad. De hecho, el estudio de los venenos ha preocupado a la humanidad desde tiempos remotos, tal como lo muestra uno de los antecedentes médicos más antiguos que se conocen, el llamado Papiro Ebers (1500 a.C.). Los egipcios utilizaron toxinas de origen natural para matar a sus enemigos enemigos o suicidarse. suicidarse. Cleopatra, Cleopatra, de acuerdo acuerdo con la tradición, se suicidó haciéndose morder por un áspid. Como lo registran los Vedas (900 a.C.) el arsénico y el opio fueron cono conoci cido doss por por los los anti antigu guos os habi habita tant ntes es de la Indi India. a. Los Los chin chinos os emplearon flechas envenenadas con aconitina para acabar con sus enemigos, mientras que los griegos, con una tradición que se remonta
a Hipócrates (400 a.C.) y se prolonga por 500 años, hasta Dioscórides, clasificaron los venenos de origen natural y desarrollaron numerosos antídotos. Durante la Edad Media, el arte de envenenar con fines políticos se convirtió en un culto, como lo muestra la historia de los Borgias (siglos XV y XVI); en Francia Francia la reina Catalina Catalina de Médicis fue la precursora de algunos algunos principios principios empíricos de la toxicología, preparando preparando venenos de orig origen en nat natural ural que que prob probaaba en enfe enferrmos mos y presos esos;; anot anotaaba cuidadosamente los síntomas que producían y su eficacia. Paracelso (1493-1541) sentó los cimientos científicos de la ciencia de las drogas y los venenos, ya que realizó experimentos y señaló que las prop propied iedad ades es tera terapé péut utic icas as y tóxi tóxica cass de las las susta sustanci ncias as quím químic icas as se distinguen únicamente en función de la dosis. Ya para el siglo XIX se esta establ blec ecen en los los siti sitios os dond dondee ejer ejerce cen n su acci acción ón algu alguna nass toxi toxina nas, s, iniciándose así el estudio de los mecanismos que siguen las sustancias químicas de origen natural.
FUENTES DE EXPOSICIÓN DE LOS SERES VIVOS A LAS TOXINAS AMBIENTALES La exposición a los agentes tóxicos puede presentarse en forma aguda, es decir, en un solo episodio generalmente accidental, cuando ingresan al organismo cantidades elevadas de alguna toxina. Puede darse en forma crónica, crónica, si existe exposición exposición continua a dosis bajas, bajas, que suele ir acompañada de su acumulación en el organismo, produciéndose la respuesta tóxica después de mucho tiempo. La ruta o forma de ingreso al organismo es también variada: puede ser por inhalación, por vía digestiva o por contacto a través de la piel. Las poblaciones de organismos pueden estar expuestas a las toxinas de manera 1) invol involun unta tari ria, a, como como ocurr ocurree en el ambi ambient entee abie abiert rto, o, 2) voluntaria, cuando el individuo emplea drogas o agentes terapéuticos, y 3) ocupacional, en el ambiente de trabajo. La conce concent ntra raci ción ón de las las sust sustan anci cias as quím químic icas as en el cuerp cuerpo o pued puedee medirse analizando la sangre, la orina y el pelo. Así, por ejemplo, es un hecho conocido que Napoleón fue deliberadamente envenenado con arsénico. Hasta hace algunos años se pensaba que la fuente había sido el alimento, ya que su autopsia reveló grandes lesiones en el hígado y en el estómago. Sin embargo, el análisis de su pelo (entre 1964 y 1982 1982)) most mostró ró sufi sufici cien ente tess cant cantid idad ades es de arsé arséni nico co,, que que aunq aunque ue segu segura rame ment ntee no prov provoc ocar aron on su muer muerte te,, sí pudi pudier eron on prod produc ucir ir la enfermedad enfermedad que lo mató. Durante el siglo XIX el arsénico se empleaba en la fabricación de muchas medicinas, en cosméticos y pigmentos. Las paredes de la casa que Napoleón habitó en Santa Elena estaban pinta pintada dass y cubi cubier erta tass con con pape papell tapi tapizz ve verd rdee esmer esmeral alda da,, el cual cual se fabricaba con arsenito de cobre. Sobre el papel tapiz húmedo, algunos
hongos hongos pueden pueden transf transform ormar ar los compuest compuestos os de arsénic arsénico o a formas formas volátiles y venenosas que se liberan al aire de las habitaciones. Así, tal vez esto probaría que en la muerte de Napoleón no hubo conspiración, sino que se trató de un lento e inocente envenenamiento ambiental. Los procesos que controlan el destino final de un compuesto químico en el ambiente son el transporte, la transformación y la transferencia del mismo. El transporte o movimiento de los agentes químicos en el ambiente se debe fundamentalmente a las fuerzas naturales, como el vien viento to o el agua, gua, cuya cuya dir direcci ección ón y ve velo loci cida dad d dete determ rmin inar arán án su concentración. La transformación es un cambio en la estructura física o química de un compuesto. Un compuesto químico puede pasar de sólid sólido o a líqu líquid ido o y de éste éste a gas, gas, o tran transf sfor orma mars rsee por por reac reacci cione oness químicas como la oxidación y la reducción, procesos que se llevan a cabo cabo en los los orga organi nism smos os.. Esto Esto los los pued puedee acti activa varr o degr degrad adar ar.. La transf transform ormaci ación ón tambié también n se refier refieree a las intera interacci cciones ones de diverso diversoss agentes químicos en el ambiente y a las reacciones que bajo ciertas condiciones se realizan entre ellos. La transferencia es el movimiento de los compuestos químicos en la biosfera: aire, agua, suelo y organismos vivos. Así, un agente químico presente en el agua puede volatilizarse, pasando al aire, ser luego transferido al suelo por acción de la lluvia y de allí incorporarse a la cadena alimenticia. El resultado neto de estas transferencias es una amplia amplia distribución distribución de toxinas toxinas en el medio ambiente, y por lo tanto, el aumento del riesgo de exposición. El comportamiento y destino final de muchos agentes químicos está también influido por diferentes aspectos tales como la solubilidad en agua, la presión de vapor, la bioconcentración y la biotransferencia. En general, los agentes químicos que son solubles en agua son menos peligrosos que los insolubles, debido a que suelen ser menos volátiles, más más móvile móviless y biod biodegr egrad adab able les. s. La presi presión ón de va vapo porr es un fact factor or importante que mide la volatilidad de un agente químico en estado puro, y es un indicador del grado de transporte del compuesto químico en el aire, siendo éste el medio más importante para su distribución. Los agentes químicos que tienen una presión de vapor baja y una alta afinidad por el agua y por el suelo, se vaporizan menos que aquellos que tienen presión de vapor alta. Además estos últimos suelen tener poca afinidad por el agua y por el suelo. Es importante determinar el destino final de un compuesto químico en los seres vivos, ya que muchos son capaces de concentrar en sus órganos y tejidos cantidades elevadas de una sustancia, como ocurre con los peces y el ganado. En esto estoss caso casos, s, la cade cadena na alim alimen enti tici ciaa se conv convie iert rtee en una una fuen fuente te importante de exposición a agentes químicos.
¿CÓMO ¿CÓMO RESPONDE RESPONDEN N LO LOS S ORGAN ORGANISM ISMOS OS ANTE ANTE LOS AGENTES AGENTES TÓXICOS?
La respuesta de los organismos ante las toxinas depende de varios factor factores, es, siendo siendo los más import important antes es las propie propiedad dades es especí específic ficas, as, físi física cass y quím químic icas as del del comp compue uest sto o y la cant cantid idad ad a la que que esté estén n expu ex pues esto tos. s. Esta Esta rela relaci ción ón dosi dosiss-re resp spues uesta ta es un crit criter erio io que que suel suelee establecerse con los organismos empleados en el ensayo. Aunque no brinda información acerca de los mecanismos de acción propios del agente, sí permite establecer en términos prácticos y cuantitativos cuán tóxico es. El tipo de respuesta que se establece es un índice de letalidad en función del número de individuos tratados que mueren (Figura 1). La dosis letal también permite conocer la potencia del compuesto por la magnitud de la respuesta del organismo.
Figura 1. Relación dosis-respuesta, dosis-respuesta, medida en letalidad.
MOVIMIENTO DE LAS TOXINAS EN EL ORGANISMO Cuando las toxinas ingresan al organismo, interaccionan en el nivel celular con un receptor específico, que suele ser una proteína. Cuando la concentración de la sustancia dentro de la célula es grande, los siti sitios os rece recept ptor ores es se satu satura ran n y se prod produc ucee una una resp respue uest staa tóxi tóxica ca máxima; cuando la concentración es baja, la respuesta es menor. Esta relaci relación ón permit permitee establ establecer ecer a los toxicó toxicólog logos os qué dosis dosis produ produce ce el efecto deseado sin ser tóxica, para fines terapéuticos. Por Por ejem ejempl plo, o, una sust sustan anci ciaa quím químic icaa a una una dosi dosiss de 100 unid unidad ades es produce la muerte del 50% de la población tratada ( LD50), mientras que la dosis efectiva está entre 2 y 10 unidades y la dosis tóxica se encuentra hacia las 20 unidades (Figura 2).
Figura 2. Comparación de la dosis efectiva (DE), Dosis tóxica (DT) y dosis letal media (LD50) de una sustancia química hipotética.
Para que una sustancia tóxica ejerza sus efectos en un ser vivo debe ponerse en contacto con el organismo. La piel en los animales y la corteza en las plantas son las barreras naturales que separan a los organismos del medio ambiente. Sin embargo, una vez que ingresa una toxi toxina na al orga organis nismo mo,, por por cualq cualqui uier er ruta ruta,, ésta ésta es abso absorb rbid idaa y distribuida por el torrente circulatorio hasta llegar a las células blanco, que son las que tienen los receptores para un compuesto químico específico. Los agentes tóxicos pueden eliminarse de la circulación al ser excretados por el riñón, o quizá acumularse en los tejidos grasos, o bien biotransformarse en las células del hígado y otros órganos. En la figura 3 se muestra un esquema de este proceso.
Figura 3. Absorción, distribución y eliminación de las toxinas en los animales.
En el organismo existen barreras naturales, las membranas de las células, a través de las cuales el agente tóxico debe pasar. Estas membranas tienen estructuras muy variadas y por lo tanto funciones diver diversa sas. s. Funda Fundame ment ntal almen mente te está están n form formad adas as por por fosf fosfol olíp ípid idos os y prot proteín eínas as,, los prim primer eros os arre arregl glad ados os en una una bica bicapa pa y las las prot proteí eínas nas esparcidas entre ellos. Las membranas tienen poros a través de los cuales las células se ponen en contacto con el exterior. Las proteínas les les conf confie iere ren n a las las memb membra rana nass una una espe especi cifi fici cida dad d en cuan cuanto to al trans transpo port rtee o ingr ingres eso o a la célula célula de los comp compues uesto toss quím químico icos. s. Los Los fosfolípidos, que están formados por ácidos grasos, si son saturados, es decir, sin dobles dobles enlaces entre sus carbonos, carbonos, hacen a la membrana menos enos fra franque nqueab ablle. Si hay hay may mayor cant cantid idaad de ácid ácidos os gra grasos sos insa insatu tura rado doss la memb membra rana na perm permit itee más más fáci fácilm lmen ente te el paso paso de sustancias. Los mecanismos mediante los cuales un compuesto químico pasa a través de una membrana pueden ser pasivos, es decir, la membrana no participa activamente en el proceso, como ocurre en la difusión del alcohol etílico, por ejemplo, que depende de la solubilidad en los lípidos de la membrana. El compuesto puede penetrar por filtración, cuand cuando o tien tienee un tama tamaño ño lo sufi sufici cient entem ement entee pequ pequeño eño como como para para atravesar los poros de la membrana. Ello ocurre, por ejemplo, con el monóxido de carbono, que ocasiona intoxicaciones violentas. Estos procesos son especialmente favorables para sustancias químicas no polares. Cuan Cuando do el comp compue uest sto o quím químic ico o es inso insolu lubl blee en los los lípi lípido doss de la membrana, cuando las moléculas de la sustancia son muy grandes y no pueden atravesar los poros y canales de la membrana, o cuando se trat trataa de susta sustanci ncias as ioniz ionizad adas as,, se estab establec lecee entonc entonces es el llam llamad ado o transporte transporte activo. Este es selectivo selectivo en principio, principio, ya que depende depende de la estructura química del compuesto, de una molécula transportadora específica de membrana, y de un gasto de energía adicional por parte de la célula. Esto se debe a que ingresa en contra de un gradiente de concentración, en competencia con los nutrientes que normalmente ingresan a las células por este mecanismo. Las sustancias químicas que son transportadas activamente a través de las membranas pasan al interior de las células en forma de un complejo. En el interior de la célula éste se disocia, y la molécula transportadora regresa nuevamente a la superficie de la membrana, en lo que se puede repetir el proceso. Los Los agen agente tess tóxi tóxico coss atra atravi vies esan an las las memb membra rana nass de las las célu célula lass e ingresan al torrente sanguíneo de la misma manera que el oxígeno
inhalado llega a los pulmones, y los nutrientes ingeridos oralmente pasan al tracto digestivo. La distribución del agente tóxico en el organismo depende de las caract caracterí erísti sticas cas fisicoq fisicoquím uímica icass del compue compuesto sto,, de su capaci capacidad dad para para atravesar atravesar membranas membranas y de su afinidad afinidad por los componentes componentes normales del organismo. Una vez en el torrente sanguíneo, los agentes químicos suelen unirse a proteínas del plasma, lo cual les impide ingresar a las células células por difusió difusión. n. Sin embarg embargo, o, esta intera interacci cción ón muchas muchas veces veces desplaza a la sustancia química que ya estaba unida, de manera que las toxinas suelen estar en equilibrio en el plasma, es decir, tanto en forma unida como en forma libre. En los animales existen órganos que tienen una gran capacidad para concentrar agentes tóxicos, como el hígado y los riñones. En el hígado existen numerosas proteínas que transportan activamente diferentes compu compuest estos os ex extr trañ años os o xe xeno nobi biót ótic icos. os. En el inter interior ior de las las célul células as hepáticas se lleva a cabo la transformación de los compuestos, o metabolismo, sea para hacerlos más solubles y dejarlos listos para excr ex cret etar arse se por por los los riño riñones nes,, o bien bien para para acti activa varl rlos os form formán ándo dose se un compuesto muy reactivo. Ya que el metabolismo desempeña en las células células un papel papel dual dual de desint desintoxi oxicac caciónión-eli elimin minaci ación ón y activa activación ción-toxificación, volveremos a él con más detalle. Ya vimo vimoss que que la solu solubi bililida dad d de las las toxi toxina nass en los los lípi lípido doss de las las membranas es un factor determinante para su absorción, por lo cual su acumulación en los tejidos adiposos del cuerpo está íntimamente ligada ligada a esta propiedad; propiedad; así que en las grasas grasas del cuerpo cuerpo es donde se conc concen entr tran an y guar guarda dan n las las toxi toxina nas. s. A medi medida da que que el orga organi nism smo o metaboliza y elimina toxinas, se van liberando de los sitios de depósito hacia el plasma, de ahí pasan al hígado, y el ciclo se repite. Este proc proces eso o es impo import rtan ante te,, ya que que much muchas as toxi toxina nass lipo liposo solu lubl bles es se acumulan y ejercen sus efectos adversos durante mucho tiempo, como ocurre con los anestésicos, los barbitúricos y los pesticidas. La elimi elimina naci ción ón de los agen agente tess tóxico tóxicoss del orga organis nismo mo es un fact factor or import important antee en relaci relación ón con los efe efecto ctoss biológ biológicos icos.. Lógica Lógicament mente, e, la eliminación rápida reduce los riesgos, y en muchos casos la toxicidad y los daños al organismo no se presentan. La ruta más importante de eliminación es el riñón. Esta se realiza en las células renales por difusión, filtración o por transporte activo. Los compuestos liposolubles no polares, es decir sin carga, suelen ser reabsorbidos por difusión y regresan al torrente sanguíneo, mientras que los compuestos polares y los iones son excretados activamente. activamente. Los iones negativos, negativos, o aniones, aniones, se excretan más fácilmente cuando la orina es ácida, y los iones positivos, o cationes, cuando la orina es básica. En este fenómeno subyace, de hecho, el principio práctico de aplicación de los antídotos frente a los episodios de envenenamiento. Por ejemplo, el fenobarbital es un ácid ácido o débi débill que que se empl emplea ea como como anti anticon convul vulsi sivo vo,, seda sedant ntee e
hipnótico; si un individuo ingiere cantidades elevadas de esta droga debe administrársele bicarbonato de sodio que, por ser una base, favorece la eliminación rápida del barbitúrico por vía urinaria. El mismo proceso puede emplearse también para la excreción de un agente terapéutico. Por ejemplo, la penicilina se elimina por transporte ácid ácido. o. Si se admi adminis nistr traa otro otro comp compues uesto to ácid ácido o que que comp compit itaa con la penicilina se prolongará la acción del antibiótico. Esto se vio durante la segunda segunda Guerra Mundial, cuando la penicilina penicilina tuvo una gran demanda pero el suministro era escaso. Los seres vivos tienen, pues, la capacidad de degradar y eliminar muchos compuestos extraños. Sin embargo, cuando la absorción es mayor que la excreción, el agente químico tiende a acumularse en cantidades elevadas, y mostrar un efecto tóxico.
EL METABOLISMO Se conoce como metabolismo al conjunto de reacciones químicas a las que son sometidas las sustancias absorbidas por los seres vivos, ya sea para para la obte obtenci nción ón de energ energía ía o la cons constr truc ucci ción ón de eleme element ntos os estructurales. Sin duda, las toxinas han sido metabolizadas desde que las primeras células se formaron, de manera que los mecanismos de desintoxicación han estado siempre presentes en los seres vivos. El agua y el alimento no tratado, así como el aire, contienen muchas susta sustanci ncias as que que no son son neces necesar aria iass para para la vida vida y que que pued pueden en ser ser tóxicas; aun el oxígeno en cantidades elevadas es tóxico. La estructura química de los compuestos nutritivos naturales y de los metabolitos intermedios es muy variada, de modo que la maquinaria celular celular está provis provista ta de numero numerosos sos catali catalizad zadore ores, s, o enzima enzimas, s, que hacen frente a esta gran diversidad de productos químicos de la dieta. Este conjunto de enzimas también lo emplea la célula para eliminar comp compue uest stos os tóxi tóxico coss pote potenc ncia ialm lmen ente te noci nocivo vos. s. La capa capaci cida dad d de desintoxicac desintoxicación ión celular tiene un límite que está dado por la dosis de la sustancia.
Figura 4. Esquema de la biotransformación metabólica
Despu Después és de que que un agent agentee xe xeno nobi biót ótic ico o ha sido sido absor absorbi bido do por por el organismo, éste es biotransformado. Por lo general los productos del metabolismo son más solubles en agua, lo que facilita su eliminación y hace desaparecer su toxicidad; en otras ocasiones se obtiene una sustancia como producto intermedio del metabolismo, la cual es más rea eacctiva que la original, y que puede rea eacccion ionar con otras macromoléculas celulares. Un esquema de este proceso se observa en la figura 4. Las enzimas que realizan las reacciones químicas relacionadas con la biotransformación se encuentran en el citoesqueleto, en el retículo endoplásmico, en los organelos llamados mitocondrias, y en el caso de los mamí mamífer feros os,, en las las célu célula lass hepá hepáti tica cas. s. Como Como ya diji dijimo mos, s, esta estass reacciones producen metabolitos estables nucleofílicos más solubles en agua, por lo que algunas reacciones se realizan en presencia de este líquido, lo cual recibe el nombre de hidrólisis. Otras se realizan en prese presenci nciaa de oxíge oxígeno no (oxi (oxida daci ción) ón),, y algun algunas as más más por por hidr hidróg ógeno eno (reducción). En la figura 5 se muestran algunos ejemplos. Si el compuesto tiene un grupo funcional, es decir grupos de átomos unidos a la cadena de carbono, éste puede combinarse con enzimas en el fenómeno llamado conjugación, y así se produce un compuesto polar, soluble en agua, que se elimina tal como se muestra en la figura 6.
Figura 5. Ejemplos de reacciones metabólicas. R y R' =radicales (excepto hidrógeno).
Figura 6. Conjugación.
Las Las enzi enzima mass que que inte interv rvie iene nen n en la bioa bioact ctiv ivac ació ión n de los los agen agente tess xenobióticos realizan esencialmente las mismas funciones generales. El product ucto interm ermedio del meta etaboli olismo resul esultta ser ióni ónico, y potencialmente muy reactivo, lo que puede producir daño a los tejidos, desp desper erta tarr reac reacci cione oness inmun inmunoló ológi gica cass o inter interac actua tuarr con con los ácid ácidos os nucleicos (Figura 7).
Figura 7. La biotransformación biotransformación de agentes xenobióticos.
LOS ELEMENTOS QUE INFLUYEN EN LA RESPUESTA TÓXICA Como ya mencionamos, el metabolismo es el factor determinante de la toxi toxici cida dad d de un compu compuest esto. o. Los Los seres seres vivo vivoss tiene tienen n capa capaci cida dade dess meta etabóli bólica cass dist distin inta tas, s, ya que los los paquet uetes enzi enzimá máti tico coss son son característicos de cada especie.
Figura 8. Fórmula del malatión.
Figura 9 . Vías metabólicas del insecticida malatión en mamíferos y en insectos.
Por ejemplo, el pesticida malatión (Figura 8), que por cierto el hombre emplea para combatir los piojos (pediculicida), se hidroliza en los seres humanos, produciéndose un compuesto estable que posteriormente se conjuga y se elimina por la orina. En cambio en los insectos, este mism mismo o pest pestici icida da se oxid oxidaa y el prod product ucto o inter interme medi dio o inhib inhibee a una enzima, la colinesterasa, que es necesaria para la neutrotransmisión química de los impulsos nerviosos mediados por la acetilcolina. Ello provoca la parálisis neuromuscular y la muerte del insecto (Figura 9). Exis Existe ten n tamb tambié ién n difer diferenc encia iass impo import rtan ante tess en la resp respue uest staa de los los indi indivi vidu duos os de una una mism mismaa espe especi cie. e. El sexo sexo es otro otro elem elemen ento to por por considerar, ya que en algunas especies los machos excretan más eficientemente que las hembras algunos tóxicos. El fenómeno inverso también ocurre, y este tipo de respuesta diferencial de los sexos se debe en gran medida a las capacidades metabólicas y a las diferencias en las hormonas sexuales de cada sexo. Las variaciones genéticas entre entre los indivi individuos duos de una especi especiee produce producen n respues respuestas tas distin distintas tas frente al mismo agente. Por ejemplo, la droga hidralacina, que se emplea como agente terapéutico para combatir la presión sanguínea alta o hipertensión, produce en 10% de los pacientes tratados un síndrome, el llamado lupus eritrematoso, que está relacionado con varios factores, entre los que se cuenta un gene que predispone a los portadores a manifestar los efectos adversos del medicamento.
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G E N É T I C A
EL HOMBRE, a través de la historia, ha realizado experimentos prácticos utilizando, sin conocerlos, los principios relacionados con la herencia de los caracteres. Por ejemplo, los babilonios desde hace 8 000 años deja dejaro ron n en sus pied piedra rass labr labrad adas as figu figura rass que que repr repres esent entan an árbo árboles les gene geneal alóg ógic icos os de caba caballo lloss y esque esquema mass de poli poliniz nizac ació ión n arti artifi fici cial al de dáti dátile les. s. Por Por su part parte, e, los chinos chinos mejo mejora raro ron n las las semil semilla lass de arro arrozz escogiendo las plantas con las características deseadas y haciendo cruzas controladas entre ellas. En América el maíz fue mejorado por selección y los griegos propusieron en sus relatos híbridos raros: por ejemplo, de la cruza entre el dromedario y el leopardo resultaba la jirafa, el camello se originaba del dromedario y el jabalí y el plátano de la acacia y la palma. La genética como ciencia se inicia formalmente con los principios y reglas analíticas propuestas en 1865 por el monje agustino Gregorio Mendel, quien presentó en la Sociedad de Historia Natural de Brno [actual República Checa] el resultado de sus experimentos acerca de la hibr hibrid idac ación ión en plan planta tas, s, y post postul uló ó las las leyes leyes de tran transm smis isió ión n de los los caracteres hereditarios discretos. Fue una sesión en la que no hubo preg pregun unta tas, s, pues pues sus sus monu monume ment ntal ales es cont contri ribu buci cion ones es no fuer fueron on comp compre rend ndid idas as por por sus sus cont contem empo porá ráne neos os,, a pesa pesarr de que que Me Mend ndel el propuso una teoría científica unificadora sobre los mecanismos que rigen los patrones hereditarios de los organismos. Hoy día la herencia es un fenómeno natural para todos. Sin embargo, se trata de una ciencia joven; el cuerpo de conocimientos que integran a la ciencia que estudia a los genes y su variación, la genética, se han acumulado en este siglo. Las unidades funcionales de la herencia, los genes, constituyen constituyen el centro de estudio estudio de la genética, al igual que su transmisión de generación en generación, sus propiedades básicas, las fuentes de variación naturales o artificiales que existen y de cómo se reflejan éstas en los individuos y en las poblaciones. Estos conocimientos han unificado a la biología moderna, de manera que hoy día no es posible pensar en ningún área de la biología en la que no incida la genética: la unidad de la vida está dada por la estructura química básica del gene y sus funciones, que son muy semejantes en todos los seres vivos. La diversidad biológica puede explicarse al menos en parte por los arreglos peculiares del material genético en cada especie, que son el resultado de la herencia y la varriaci va iación ón,, y la cont contin inui uida dad d de la vida vida mism isma se esta establ blec ecee al transmitirse el material genético de generación en generación. Las características biológicas que se observan en los seres vivos, tales como forma, color, talla, capacidad metabólica, funciones bioquímicas, etc., están bajo control genético. Por lo tanto, los genes controlan miles de reacciones químicas que se presentan en los organismos.
Los genes interactúan con el medio para producir un carácter o rasgo, llamado fenotipo. Así, dos individuos con genotipo idéntico (como los gemelos gemelos monoci monocigót góticos icos)) se desarr desarrolla ollan n de manera manera distin distinta ta en dos ambientes diferentes, de la misma manera que dos individuos con geno genoti tipo po difer diferent entee (como (como los herm herman anos os)) se desa desarr rroll ollan an de form formaa distinta en el mismo ambiente. El genotipo permanece constante durante la vida del organismo. Sin embargo, el fenotipo cambia continuamente en función del tiempo y de la secuencia peculiar de medios interno y externo a los que está expuesto el individuo en su historia particular.
LA ORGANIZACIÓN CELULAR Los seres vivos se clasifican en procariontes y eucariontes, de acuerdo con con su orga organi niza zaci ción ón celu celula lar. r. Los Los proc procar ario iont ntes es son son orga organi nism smos os unicelulares en los cuales los genes se encuentran localizados en una estructura generalmente circular, desnuda y libre en el citoplasma, llam llamad adaa crom cromos osoma oma o genó genófo foro ro.. En camb cambio, io, los euca eucari riont ontes es son son aquellos seres vivos que presentan en sus células al menos un núcleo rodeado por una membrana nuclear, en el cual queda albergado el material genético que siempre está asociado a proteínas específicas (histonas), formando un complejo que se denomina cromatina.
Figura 10. Célula procarionte y célula eucarionte
Los procariontes poseen un solo cromosoma circular o nucleoide y se repr eproduc oducen en medi median ante te una una divi divisi sión ón celu celula larr desp despué uéss de que el cromosoma se ha duplicado. Entre los eucariontes, el cromosoma tiene forma de varilla y se presentan más de dos cromosomas en número característico para cada especie. En estos últimos se presentan los fenómenos de dominancia y recesividad debido a que los cromosomas
se presentan por pares (diploidia). Los procariontes son haploides, es decir, el genoma es único. En la figura 10 se muestra de manera esquemática una célula procarionte y otra eucarionte. Los eucariontes pueden estar formados formados por una o por muchas células. Las formas de división celular pueden ser asexuales, es decir, que un solo progenitor se divide en dos, generándose dos células iguales, o bien a partir de estacas, como ocurre entre las plantas frutales. La form formaa de repr reprod oduc ucci ción ón sexua sexuall impl implic icaa la unión unión de dos game gameto toss o células sexuales provenientes de dos progenitores distintos. Los eucar eucario iont ntes es que que prese presenta ntan n repr reprod oduc ucci ción ón sexua sexuall pose poseen en en su organismo células que conforman al cuerpo, o somáticas, en las que se mantiene el número cromosómico característico de la especie, ya que antes de dividirse duplican sus cromosomas, los que se distribuyen en forma igual a las células hijas. Este proceso se llama mitosis, y es distinto a la meiosis, en la cual se forman las células sexuales o gametos. Una célula se divide dos veces, en tanto que el material genético se duplica una sola vez, de manera que a partir de una célula diploid diploidee se obtien obtienen en cuatro cuatro células células haploi haploides des.. Es decir, decir, el número número cromosómico característico de la especie queda reducido a la mitad. La fusión de los gametos masculino y femenino restituye el número diploide de la especie, a partir del huevo o cigoto. Este va dividiéndose por mitosis sucesivas hasta que se produce el nuevo organismo, el cual esta estará rá forma ormado do por por célu célula lass somá somáti tica cass dipl diploi oide dess y por por game gameto toss haploides. Cuando vuelven a unirse los gametos por fecundación se restituye el complemento diploide. La mitosis es esencialmente un proceso conservativo, ya que a partir de una célula diploide diploide se forman dos células hijas iguales iguales con idéntico compl complem ement ento o crom cromosó osómi mico co.. La meios meiosis is es el proc proces eso o que que gener generaa variabilidad entre los organismos de una misma especie; en ella los crom cromos osoma omass inter interca camb mbia ian n info inform rmac ación ión genét genétic ica. a. Este Este fenóm fenómeno eno,, llam llamad ado o reco recomb mbin inac ació ión, n, da orig origen en a prod produc ucto toss en combi combina naci cion ones es distintas de las parentales; el número y el sitio en el que se producen los intercambios de material genético en los gametos nunca es igual de una meiosis a otra. Este mecanismo permite explicar la razón por la cual no hay dos individuos exactamente iguales, a menos de que se trate, como ya vimos, de gemelos homocigóticos.
LOS ÁCIDOS NUCLEICOS: MACROMOLÉCULAS ESENCIALES. La vida está formada por varios elementos químicos, entre los que se destacan sobre todo el carbono, el hidrógeno, el oxígeno, el nitrógeno, el fósforo y el azufre. En las células estos átomos forman moléculas simp simple less como como el agua agua y los los fosf fosfat atos os,, o bien bien gran grande dess molé molécu cula lass constituidas por miles de átomos, como los ácidos nucleicos y las prot proteín eínas as.. En las las moléc molécul ulas as,, los átom átomos os se mant mantien ienen en unid unidos os por por
varios tipos de enlaces, como por ejemplo el iónico, que resulta de la inte intera racc cció ión n de dos dos elem elemen ento toss con con carg cargaa eléc eléctr tric icaa opue opuest sta, a, y el covalente, en el que los átomos comparten electrones. Los ácidos nucleicos son las macromoléculas en las cuales se almacena y procesa toda la información genética de los sistemas biológicos. En las células de los organismos existen dos tipos de ácidos nucleicos: el ácido desoxirribonucleico (ADN) y el ácido ribonucleico (ARN). Todos los los orga organi nism smos os actu actual ales es util utiliz izan an al ADN ADN como como macr macrom omol oléc écul ulaa informativa, aunque existen muchos virus, como el de la polio y el de la gripa, que usan ARN. Las moléculas del ácido desoxirribonucleico son, como se muestra en la fig figura ura 11, 11, cade cadena nass de nucl nucleó eóti tido doss forma ormada dass por una una base base nitrogenada, un azúcar, la desoxirribosa y un fosfato.
Figura 11. Nucleótido del ADN.
Las bases nitrogenadas pueden ser púricas, como la adenina y la guanina, y pirimídicas, como la citosina y la timina (Figura 12). .
Figura 12. Bases nitrogenadas del ADN.
Aunque la composición básica del ADN se conoció durante algunas décadas, los genetistas de los años cuarenta no podían imaginar cómo este este grup grupo o tan tan limi limita tado do de moléc molécula ulass podr podría ía guar guarda darr tant tantaa y tan tan variada información de los seres vivos. Los primeros científicos que propusieron una estructura química coherente con las funciones que realiza el ácido desoxirribonucleico fueron James D. Watson y Francis H. Crick en 1953. El modelo de la doble hélice describe la conformación de las moléculas del ADN en el espacio. Cada hélice es una cadena de nucleótidos que se mantiene unida a través de puentes fosfodiester, de tal manera que el grupo fosfato forma un puente entre dos grupos OH de dos azúcares adyacentes (Figura 13).
Figura 13. Una hélice o cadena del ADN.
Las dos hebras de la doble hélice son antiparalelas, es decir, están orientadas en dirección opuesta. Las dos hélices se mantienen unidas entre sí por puentes de hidrógeno que se establecen entre las bases nitroge nitrogenad nadas, as, las cuales cuales se aparea aparean n de forma forma complem complement entari aria, a, tal como ocurre con la llave que abre una cerradura. Es decir, debido a la estructura estructura química de las moléculas, la adenina adenina sólo puede aparearse aparearse con la timina mediante dos puentes de hidrógeno, y la citosina con la guanina con tres puentes de hidrógeno (Figura 14). A diferencia de los enlac enlaces es cova covale lent ntes, es, los puent puentes es de hidr hidróg ógen eno o son son relat relativ ivam ament entee
débiles, hecho que es muy importante para las funciones que realiza esta macromolécula esencial.
Fig. 14. La dobre hélice y apareamiento entre las bases nitrogenadas nitrogenadas por puentes de hidrógeno.
El esclarecimiento de la base química de la herencia sugirió la forma en que la molécula de ADN se replica, ya que cada base especifica a su complementar complementaria ia (que sólo es una), debido a los puentes de hidrógeno hidrógeno que pueden formarse entre ellas. La estructura de doble hélice también sugirió que el orden o secuencia en el que se encuentran las bases en el ADN debe dirigir un mensaje codi codifi fica cado do que que la maqu maquin inar aria ia celu celula larr debe debe trad traduc ucir ir a un lengua lenguaje je distinto, el de las proteínas, que en última instancia están organizadas por los genes. La replicación del ácido desoxirribonucleico se realiza de acuerdo con un principio muy simple. Cada hebra de la doble hélice sirve como mold moldee para para la bios biosínt íntesi esiss de una una nueva nueva cade cadena na comp comple leme ment ntar aria ia,, proceso proceso que está catalizado catalizado por enzimas específicas. específicas. Imaginemos a la doble hélice como si fuera una cremallera. Si la abrimos se rompen los puentes de hidrógeno y cada lado correspondería a una hebra de ADN, de mane manera ra que que las las base basess qued quedan an ex expu pues esta tass y pued pueden en diri dirigi girr la incorporación de sus complementarias; los nuevos nucleótidos se van adicionando (que provienen de una poza de ribonucleótidos que existe
en la célu célula la)) y la bios biosín ínte tesi siss de deso desoxi xirr rrib ibon onuc ucle leót ótid idos os es casi casi simultánea a la replicación del ADN. Al final de la réplica quedan formadas dos dobles hélices, cada una de ellas con una de las hebras originales (molde) y una hebra recién sintetizada (hija). En la figura 15 se muestra un esquema del proceso.
Figura 15. Replicación del ADN.
La unidad funcional funcional más sencilla sencilla en una molécula de ADN es un gene, y no hay hay que que olvi olvida darr que que las las cara caract cterí eríst stica icass tant tanto o visi visibl bles es como como fisi fisioló ológi gica cass de los los seres seres vivos vivos depe depend nden en de la estru estruct ctura ura y de la expresión precisa de los genes. Los productos de los genes son, por una parte, distintas moléculas de ARN, y por otra, las proteínas, que en las células realizan varias funciones: estructurales, enzimáticas y regula regulador doras. as. Las enzima enzimas, s, y en genera generall todas todas las proteí proteínas nas,, están están formadas formadas por moléculas moléculas llamadas llamadas aminoácidos, aminoácidos, cuyo orden determina su estructu estructura ra primar primaria. ia. En los organis organismos mos existen existen 20 aminoác aminoácido idoss esenc esencia iales les,, los los cuales cuales se unen unen por por enlac enlaces es cova covalen lente tes, s, llam llamad ados os pept peptíd ídic icos os,, que que se form forman an libe liberá ránd ndos osee agua gua en la reac reacci ción ón.. La conformación de las proteínas en el espacio y su enrollamiento produce estruc estructur turas as secunda secundaria rias, s, tercia terciaria riass y cuater cuaternar narias ias que crean crean sitios sitios específicos en los cuales los sustratos se pegan, permitiendo así que ocurran las reacciones enzimáticas. Debido a que los genes codifican la estructura primaria de las enzimas, se puede decir que controlan su función. La producción de un polipéptido se realiza en la célula mediante un proceso complejo en el que intervienen enzimas y diferentes moléculas de ARN. El mensaje codificado en el ADN es primero transcrito a una molé molécul culaa inter interme medi diar aria ia,, el llama llamado do ácid ácido o ribo ribonu nucle cleic ico o mensa mensaje jero ro (ARN (ARNm) m) que que llev llevaa la info inform rmac ació ión n a los los ribo riboso soma mas. s. Allí Allí ocur ocurre re la traducción del mensaje genético y la unión de los aminoácidos que conforman la estructura primaria de la cadena polipeptídica. Durante el proceso de expresión de los genes intervienen tres moléculas distintas de ácid ácido o ribo ribonu nucl cleic eico, o, y las las tres tres son copia copiass comp complem lement entar aria iass de
secuencias específicas del ADN. El ARN se caracteriza por ser de una hebra generalmente sencilla, su azúcar siempre es la ribosa y en lugar de timina siempre existe otra base pirimídica, el uracilo. El desciframiento del código genético se llevó a cabo mediante una serie de experimentos elegantes que mostraron inequívocamente que el lenguaje molecular está conformado por cuatro letras, que si se combinan en forma de tripletes, 4 3, producen 64 palabras, las que pued pueden en orde ordena nars rsee de mane manera ra defi defini nida da para para prod produc ucir ir escr escrit itos os peculiares, las proteínas, que son altamente específicas. A veces el cambio de un solo aminoácido es suficiente para alterar la func funció ión n de una prot proteín eína. a. Estos Estos camb cambio ioss en la arqui arquite tect ctur uraa de las las prot proteí eína nass son son prod produc ucto to de las las alte altera raci cion ones es o muta mutaci cion ones es en la secuencia de bases de un gene en particular. Las Las muta mutaci cion ones es son son camb cambio ioss al azar azar que que ocur ocurre ren n en el mate materi rial al genético y que se heredan a la siguiente generación. Hay mutaciones puntuales, o microlesiones, que se dan entre los genes, los cuales cambian a una nueva forma alélica; también hay mutaciones de la estr estruc uctu tura ra,, o del del núme número ro crom cromos osóm ómic ico, o, llam llamad adas as muta mutaci cion ones es cromosómicas o macrolesiones. Las mutaciones puntuales ocurren en forma natural debido a errores poco frecuentes durante la duplicación del ADN, o a daños espontáneos en esta molécula. Los errores ocasionales en el apareamiento de las bases durante durante la síntesis síntesis del ADN ocasionan ocasionan sustituciones de una base original por otra. Por ejemplo, el desplazamiento de un protón que cambia las propiedades químicas de la molécula, puede llevar a una alteración de la geometría de los puentes de hidrógeno, que quizá ocasione que una guanina se parezca temporalmente a la adenina. En la conf confor orma maci ción ón norm normaal del ADN ADN la guan guanin inaa y la timi timina na se encuentran en forma ceto (C=O) y pueden cambiar a la forma enol (COH), lo que se conoce como cambio tautomérico. Por su parte, la adenina y la citosina se presentan normalmente en forma amino (NH 2) pero pueden tautomerizarse a formas imino (NH), tal como se muestra en la figura 16.
Figura 16. Formas normales y tautoméricas de las bases nitrogenadas.
Este tipo de sustituciones se conoce como transición, de una purina a otra purina o de una pirimidina a otra pirimidina. 1) Al pasar la adenina de la forma amino a la imino se comporta comporta como guanina; el resultado es que frente a la adenina habrá una citosina; 2) cuando la guanina pasa a la forma enol es equivalente a la adenina; por lo tanto, habrá un error al aparearse con la timina; 3) cuando la timina pasa a la forma enol se comporta como citosina; 4) cuando la citosina pasa pasa a la forma imino se comporta como timina; se apareará apareará por lo tanto como adenina (Figura 17).
Figura 17. Mutaciones puntuales por sustitución (transiciones).
Durante la replicación puede también sustituirse una base púrica por una pirimídica o viceversa, produciéndose una transversión, tal como se muestra en la figura 18.
Figura 18. Mutaciones puntuales por sustitución (transversiones).
El origen de las transversiones es menos conocido, ya que la propia conformación espacial de la doble hélice impide este tipo de errores. Existen otras mutaciones, como las que ocurren por corrimiento del marco de lectura, que se deben a la adición o a la deleción de una o más bases nitrogenadas del ADN durante la replicación (Figura 19).
Fig. 19. Mutaciones por corrimiento del marco de lectura. Tam También bién hay hay otra otrass lesio esione ness espo espont ntáánea neas en el ADN, ADN, como como la depurinizac depurinización. ión. Ésta se presenta presenta cuando el enlace glucosídico glucosídico entre la base nitrogenada y la desoxirribosa se rompe, lo cual conlleva a la eliminación de una purina, A o G, del ADN. El resultado es una lesión que se conoce como sitio apurínico (Figura 20).
Figura 20. Sitios apurínicos.
Sin emba embarg rgo, o, en los los seres seres vivo vivoss ex exist isten en sist sistem emas as enzim enzimát átic icos os de repa eparaci ración ón de lesi lesion ones es del del ADN ADN que que son son muy muy efic eficie ient ntes es y que rest restit ituye uyen n rápi rápida damen mente te la base base orig origina inal. l. En ocasi ocasione ones, s, en el siti sitio o apurínico puede insertarse una base distinta, lo que da origen a una muta mutaci ción ón punt puntual ual.. Éstas Éstas tamb tambié ién n se prod produc ucen en por por desa desami minac nació ión n espontánea, como la que ocurre con la citosina. Al desaminarse esta pirimidina se transforma en uracilo, el que se apareará con adenina, generándose una transición de GC a AT (Figura 21).
Figura 21. Desaminación de la citosina.
Las mutaciones cromosómicas comprenden cambios en el número o en la estructura de los cromosomas. Este tipo de alteraciones se detectan analizando las células de los eucariontes bajo el microscopio. En la mayoría de los seres vivos es posible detectar a los individuos que que pres presen enta tan n camb cambio ioss numé numéri rico cos, s, por porque que suel suelen en ser ser dist distin into toss fenotípicam fenotípicamente ente de los individuos individuos normales. Este tipo de aberracione aberracioness se produc producen en por altera alteracio ciones nes durant durantee la separa separación ción normal normal de los cromosomas en el curso de la división celular. En los seres humanos, la falta de un cromosoma, o su presencia en números mayores al diploide, genera severas alteraciones muy frecuentemente asociadas con retraso mental severo, periodos de vida cortos y con esterilidad. Los cambios en la estructura de los cromosomas son macrolesiones y se prod roducen ucen por rom rompimi pimien ento toss en los los crom cromos osom omaas, con con o sin sin rearreglos posteriores, lo cual genera alteraciones en la secuencia de los los gene genes, s, y por por lo tant tanto, o, en la ex expr pres esió ión n de los los mism mismos os en el organismo. Así pues, las mutaciones son excepciones que se presentan durante la réplica o la distribución de los cromosomas durante la división celular. En cond condic icio iones nes natu natura rale less ocurr ocurren en al azar azar,, no tiene tienen n orie orienta ntaci ción ón adaptativa, es decir, ocurren de manera accidental e independientemente del valor que pudieran tener en el ambiente en que viven los organismos. Las mutaciones son procesos que se presentan en frecuencias muy bajas en las poblaciones naturales y representan la fuente natural de vari va riac ación ión biol biológ ógic ica. a. Son Son la mater materia ia prim primaa sobr sobree la cual cual actú actúaa la selección natural y otros mecanismos evolutivos.
Los cambios en el material genético pueden inducirse por agentes físicos o químicos, llamados mutágenos, que aumentan considerablemente su frecuencia. Los mutágenos químicos han sido utilizados utilizados experimental experimentalmente mente para estudiar estudiar los mecanismos mecanismos mediante mediante los cuales se establecen las mutaciones. Estos mutágenos modelo o de refe eferencia actúan reemplazando ndo a una base, alterando la complementaridad, o dañando al ADN de manera tal que no puede replicarse. Los análogos de bases son compuestos químicos químicos similares similares a las bases nitroge nitrogenad nadas, as, pero pero con propie propiedad dades es de apare apareami amiento ento distint distintas, as, de manera que al incorporarse en el ADN producen mutaciones porque durante la duplicación provocan sustituciones de una base por otra. Por ejemplo, el 5 bromouracilo es un análogo de la timina que se presenta en condiciones normales en forma ceto, y por lo tanto se aparea con la adenina; puede cambiar a la forma enólica, adquiriendo así las propiedades de apareamiento de la citosina y generando una transición como se muestra en la figura 22.
Figura 22. Microlesiones inducidas por un análogo de base.
Los agentes alquilantes son otro grupo de compuestos químicos que tienen la propiedad de añadir radicales alquilo, como metilo o etilo, a las bases nitrogenadas y producir como resultado transiciones, tal como se muestra en la figura 23.
Figura 23. Transición inducida por etilmetanosulfonato.
Los agente agentess interca intercalant lantes es constit constituyen uyen un grupo grupo de molécul moléculas as que mimetizan a las bases nitrogenadas originales y que al insertarse entre ellas producen mutaciones mutaciones de corrimiento corrimiento de marco de lectura lectura (Figura (Figura 24).
Figura 24. Mutación puntual inducida por un agente intercalante.
I I I .
L A S
T O X I N A S A M B I E N T A L E S L A G E N É T I C A
Y
LA GENÉTI toxicológi ógica ca es la discip disciplina lina cientí científic ficaa que identi identific ficaa y GENÉTICA CA toxicol analiza la acción de un grupo de agentes tóxicos que son capaces de interactuar con el material genético de los organismos (compuestos genotóxicos) genotóxicos).. Su objetivo objetivo primordial primordial es, pues, detectar detectar y entender entender las prop propie ieda dade dess de los los agen agente tess físi físico coss y quím químic icos os geno genotó tóxi xico coss que que producen efectos hereditarios desde deletéreos hasta letales. Es, por lo tant tanto, o, una una cienc ciencia ia esenc esencia ialm lment entee mult multid idis isci cipl plina inari riaa que que pret pretend endee establ establecer ecer la correl correlaci ación ón que existe existe entre entre la exposic exposición ión a agentes agentes xenobiót xenobióticos icos y la inducc inducción ión de altera alteracion ciones es genéti genéticas cas tanto tanto en las células germinales como en las células somáticas de los organismos, y definir a partir de ello los efectos que las toxinas ambientales producen sobre la integridad genética de los seres vivos. Como ya mencionamos, la genética es una ciencia joven que nace formalmente con el redescubrimiento, a principios de nuestro siglo, de las investigaciones investigaciones realizadas realizadas por el monje agustino Gregorio Mendel. Los cientí científi fico coss de princ princip ipio ioss de sigl siglo o se preg pregunt untar aron on acer acerca ca de la natura naturaleza leza del gene, gene, y así realiz realizaro aron n experi experiment mentos os para para tratar tratar de determinar determinar cómo los factores externos podrían producir producir cambios cambios en el orden genético natural. Surgió entonces el término mutación, adoptado por Hugo de Vries en 1901 para describir los cambios morfológicos que observó en las plantas polipétalas del género Oenothera (prímula) que él estud estudia iaba ba.. Este Este invest investig igad ador or prop propuso uso que que el "cono "conoci cimi mient ento o del del princip principio io genera generall de las mutaci mutaciones ones y la inducci inducción ón artifi artificia ciall de las mismas podrían producir variedades variedades superiores de animales animales y plantas plantas cultivadas". El mismo De Vries también sugirió en 1904 que los rayos X, descubiertos desde 1895 y capaces de penetrar en las células vivas, podrían emplearse para alterar las partículas hereditarias de las células germinales. Años más tarde fue posible evaluar la habilidad de varios agentes oxidantes para producir mutaciones en algas y en hongos, lo que
marcó el inicio de una serie de preguntas que se hicieron los científicos en las las déca década dass suce sucesi siva vas, s, en torn torno o a la prod produc ucci ción ón arti artifi fici cial al de mutaciones por medio de agentes físicos y químicos como inductores. En 1927 1927 He Herm rman an Mulle Mullerr demos demostr tró ó de maner maneraa inequ inequív ívoca oca que que las las radiaciones ionizantes son capaces de producir alteraciones genéticas en la mosca de la fruta (Drosophila melanogaster) melanogaster) y definió a las mutaciones como los cambios en la cantidad, cualidad y arreglo de los genes. Muller también desarrolló técnicas cuantitativas para medir en este este organi organismo smo la propor proporció ción n de mutaci mutaciones ones induci inducidas das,, y llamó llamó la atenció ate nción n de la comunid comunidad ad cientí científic ficaa al sugeri sugerirr que las radiac radiacion iones es podrían producir cambios en las células somáticas de los tejidos, y en los que se dividen activamente podrían producirse distintos tipos de cáncer, incluyendo las leucemias. Poco tiempo después, al inicio de la década de los años cuarenta, Charlotte Auerbach (1942) demostró que el gas mostaza, utilizado com como arma arma quím químic icaa dura durant ntee la segu segund ndaa Guer Guerra ra Mund Mundia ial, l, es mutagénico; un año después se demostró que el uretano empleado como agente antineoplásico es también capaz de inducir mutaciones en organismos de bioensayo. Con estos y otros descubrimientos fue posi posibl blee orie orient ntar ar las las inve invest stig igac acio iones nes haci haciaa el cono conoci cimi mient ento o de la interacción entre los agentes químicos y el material genético. La investigación inicial en el campo de la mutagénesis, es decir, con mutaciones inducidas, antes de que se descubriera e identificara cuál era la base química de la herencia, estuvo motivada por el deseo de los cient científ ífic icos os de entend entender er la estru estruct ctur uraa y la func funció ión n del del mate materi rial al genético. De hecho, Charlotte Auerbach postuló en 1947 que "si se asum asumee que una una muta utación ción es un proces oceso o quími uímico co,, ento entonc nces es el conocimiento de los agentes que son capaces de iniciar este proceso arrojará una luz no sólo sobre la reacción misma sino también acerca de la naturaleza del gene, el otro compañero de la reacción". Muy pronto se estableció que algunos agentes terapéuticos de uso común, tales como drogas y estimulantes, producen alteraciones en los cromosomas. El genetista Joshua Lederberg propuso en 1962 que se hicieran estudios genéticos para tratar de determinar si una gran varied variedad ad de sustanc sustancias ias químic químicas as que produc producen en mutaci mutaciones ones en los microorganismos representan o no un riesgo potencial para las células germ germin inal ales es de los seres seres human humanos os.. Leder Lederber berg g prop propus uso o que que en las las pruebas toxicológicas de rutina se incluyeran ensayos de mutagénesis, ante antess de que que los prod produc ucto toss sali saliera eran n al merca mercado do y se empl emplea eara ran n masivamente. Esta propuesta no tardó en convertirse en una medida de prot protecc ecció ión n necesa necesari ria, a, la cual cual fue fue adop adopta tada da en much muchos os país países es industrializados. Posteriorm orment ente se demo emostró que much uchos agent entes quím uímicos representan un riesgo tan o más importante que las radiaciones en la producción de alteraciones genéticas heredables. Asimismo, surgió la
preo preocup cupac ación ión de que que algu algunas nas enfer enferme meda dades des here heredi dita tari rias as que que se observan en las poblaciones pudieran tener un origen ambiental. A finales de los setentas se demostró la correlación que existe entre la inducc ucción ión por dive iversos agentes químicos de mutaciones nes, o muta utagénesi esis, y el desarrollo llo de algunos tipos de cánce ncer, o carcinogénesis. Esta correlación se estableció debido a que la mayoría de los carcinógenos interactúan directa o indirectamente con los ácidos nucleicos, y por lo tanto tienen la capacidad de producir cambios heredables.
EFECTOS ADVERSOS DE LAS MUTACIONES Las mutaciones se producen tanto en las células germinales como en las células somáticas. Las consecuencias de una y otra son distintas, en térm términ inos os de la pobl poblac ació ión n y del del indi indivi vidu duo. o. Los camb cambio ioss que que se generan en los gametos pueden provocar esterilidad en el individuo portador o bien fijarse en el material genético, lo cual se traduce en cambios heredables (mutagénesis). Si las mutaciones se producen en células somáticas somáticas el individuo individuo puede desarrollar desarrollar enfermedades, enfermedades, o bien iniciar el proceso canceroso (carcinogénesis). Los cambios genéticos tam también bién puede ueden n prov rovoca ocar dur durante ante el desar esarro roll llo o emb embrion rionar ario io altera alteracio ciones nes en el embrión embrión,, proces proceso o conocid conocido o como como terato teratogén génesis esis (Figura 25).
Figura 25. Efectos adversos de las mutaciones.
LA MUTAGÉNESIS Las alteraciones heredables inducidas en las células germinales están bien bien docu docume ment ntad adas as en orga organi nism smos os empl emplea eado doss en bioen bioensa sayos yos.. De hecho, gran mayoría de agentes genotóxicos se han detectado a través
de los cambios transmisibles a las generaciones sucesivas. Una vez que que se fija fija una una muta mutaci ción ón,, ésta ésta resu result ltaa ser ser tan tan esta establ blee como como la secuencia original. Sin embargo, entre los seres humanos no ha sido posible detectar los efectos de ningún agente genotóxico en relación con el nacimiento de niños portadores de alteraciones genéticas. La frecuencia espontánea de alte altera raci cion ones es gené genéti tica cass en la pobl poblac ació ión n huma humana na es muy muy alta alta.. Alrededor del 2% de los niños recién nacidos portan una mutación, sea punt puntua uall o bien bien crom cromos osóm ómic ica. a. Pa Para ra most mostra rarr el efec efecto to de algú algún n compuesto genotóxico se requiere del análisis de poblaciones muy grandes, y de la comparación con un grupo testigo que solamente estuvi estuviera era expuest expuesto o a "genoto "genotoxina xinass natura naturales" les".. Sin embarg embargo, o, en el mundo moderno esta situación no se presenta, ya que prácticamente todos los individuos estamos expuestos a diversos agentes químicos o físicos altamente reactivos. Por esto, el nacimiento de un niño con alteraciones alteraciones genéticas no prueba prueba que los padres padres estuvieron estuvieron expuestos a un agente genotóxico. Esto significa que es muy difícil establecer relaciones causa-efecto a partir de casos aislados. Como veremos más adela adelante nte,, las las inves investi tiga gacio ciones nes que que se real realiz izan an con con anim animal ales es en el labora laborator torio io solame solamente nte permit permiten en establ establecer ecer estima estimacio ciones nes del riesgo riesgo genético potencial.
LA TERATOGÉNESIS Los Los agen agente tess geno genotó tóxi xico coss que que prov provoc ocan an alte altera raci cion ones es dura durant ntee el desarrollo embrionario se conocen desde la tragedia ocasionada por la tali talido domi mida da,, que que en 1962 1962 prov provoc ocó ó el naci nacimi mient ento o de 10 000 niños niños malformados en Alemania, Japón y otros países. La droga sedativa ejerce sus efectos nocivos entre los días 35 y 50 del embarazo, pero no produce ningún efecto en el embrión en desarrollo antes o después de este periodo. Hoy Hoy día día se conoce conocen n mucho muchoss fact factor ores es que que alte altera ran n el desa desarr rrol ollo lo y producen niños malformados. Entre ellos destaca el genético, debido a la herencia de genes o combinaciones cromosómicas, la exposición a radiaciones, las enfermedades virales (como la rubeola) y a diversos agentes químicos que han mostrado ser teratógenos en animales de laboratorio en ciertas etapas del desarrollo, específicamente durante la formación de los órganos del cuerpo, u organogénesis (Figura 26).
Figura 26. Orígenes de las malformaciones embionarias. embionarias.
Sin embargo, el número de teratógenos químicos conocidos para los seres seres huma humanos nos es muy redu reduci cido do;; la mayo mayorí ríaa pert perten enece ece al grup grupo o utilizado en la quimioterapia del cáncer.
LA CARCINOGÉNESIS La indu inducc cció ión n de cánc cáncer er prov provoc ocad ado o por por la ex expo posi sici ción ón crón crónic icaa a sustancias químicas fue originalmente descrita por Percival Pott en 1775, quien descubrió la aparición de cáncer de escroto en algunos limpiadores de chimeneas. El médico inglés estableció la inducción de tumores por exposición a agentes cancerígenos (hollín), propuso la prevención por medio de la reducción a la exposición y comprobó la sens sensib ibil ilid idaad ind individ ividua ual, l, ya que no todos odos los los desho esholl llin inad ado ores res desarrollaban cáncer de escroto. A principios del siglo XX se hicieron experimentos con animales de laboratorio, los cuales demostraron que el alqu alquit itrá rán, n, que que cont contien ienee gran grande dess cant cantid idad ades es de hidr hidroc ocar arbu buro ross aromáticos policíclicos, genera tumores. Asimismo se demostró que otro grupo de compuestos, las aminas aromáticas, producen cáncer de vejiga vejiga.. Otros Otros compue compuesto stoss con gran gran potenci potenciaa carcino carcinogéni génica ca fueron fueron descubiertos durante los experimentos realizados para provocar cáncer experi experiment mentalm alment ente, e, como ocurrió ocurrió con las difere diferentes ntes nitros nitrosami aminas nas.. Algunos ejemplos de estos carcinógenos se muestran en la figura 27.
Figura 27. Ejemplos de carcinógenos.
La característica más importante de los carcinógenos químicos es que al llegar al tejido blanco reaccionan con receptores específicos y dejan una huella duradera en éstos, de manera que una sola dosis puede alterar a largo plazo algunas células. Las dosis sucesivas se suman a los efectos iniciales, provocando la multiplicación desordenada de las células y el desarrollo de un tumor. La pala palabr braa cánc cáncer er desi design gnaa de mane manera ra gené genéri rica ca a una una seri seriee de enfe enferm rmed edad ades es que que se orig origin inan an en dist distin inta tass esti estirp rpes es celu celula lare ress somáticas, tales como las células epiteliales (carcinomas), las células que generan a las sanguíneas (leucemias), y los que ocurren en los teji tejido doss de sopo soport rtee (sar (sarco coma mas) s).. Un rasg rasgo o comú común n de las las célu célula lass canc cancer eros osas as es que que tiene tienen n alte altera rado doss los meca mecani nism smos os norm normal ales es de división celular. Se ha podi podido do estab establec lecer er que que las las célul células as somá somáti tica cass norma normale les, s, al transf transform ormars arsee en malign malignas, as, pasan pasan por difere diferente ntess fases. fases. La huella duradera puede ser una mutación, y la pérdida de la heterocigosis celular producto de la recombinación mitótica inducida, o los cambios en el número y en la estructura de los cromosomas, son factores que inician el proceso canceroso. Las células iniciadas permanecen en el organismo en latencia durante tiempos variables, y después crecen y se desarr desarroll ollan an de manera manera autónom autónoma, a, en presen presencia cia de compue compuesto stoss quím químic icos os promo promoto tore res, s, gene generá ránd ndos osee así así la prog progre resió sión n tumo tumora rall o neoplasia. Una vez que un tumor se establece, se vasculariza, es decir, se llena de vasos sanguíneos. La progresión tumoral está modulada por una serie de factores, siendo el más importante el inmunológico. La invas invasión ión a otro otross tejid tejidos, os, o metás metásta tasi sis, s, se real realiz izaa a trav través és del del sistema linfático; es decir, los nódulos linfáticos están relacionados con la respuesta inmune a la neoplasia. En la figura 28 se muestra un esquema del proceso.
Figura 28. Resumen del proceso canceroso.
Algu lgunos nos compuest estos químicos de acción carcinog nogénic nica son genotóxicos, es decir, actúan a través de su interacción con los ácidos nucleic nucleicos. os. Otros Otros carcinó carcinógeno genoss present presentan an mecanism mecanismos os de acción acción no genéticos, u epigenéticos, entre los que son bien conocidos los efectos de plásticos implantados en el organismo, del asbesto que destruye a los liso lisosom somas as,, y de los medi medica came ment ntos os inmun inmunos osup upre resor sores es como como la azatropina, que actúan como promotores (Figura 29).
Figura 29. Carcinogénesis química.
LOS AGENTES GENOTÓXICOS Y EL DAÑO GENÉTICO Como Como ya vimo vimos, s, la indu inducc cció ión n de daño daño genét genétic ico o por por ex expos posic ició ión n a agentes genotóxicos es un proceso que se realiza en varios pasos. Durante el proceso, el agente xenobiótico ingresa al organismo, se absorbe, se distribuye y atraviesa las membranas. Una vez dentro de la célula, el agente químico puede ser reactivo por sí mismo (de acción directa), o bien puede ser activado por las enzimas metabólicas, en cuyo caso es de acción indirecta y se llama promutágeno. Se da
entonces la interacción con el ADN, que puede ser reparada eficiente o ineficientemente de manera tal que el daño genético inicial se fijará o no, expresándose en las diferentes estirpes celulares, tal como se muestra en el esquema de la figura 30.
Figura 30. Los agentes genotóxicos y el daño genético inducido.
METABOLISMO DE LOS AGENTES GENOTÓXICOS En realidad, la gran mayoría de los agentes genotóxicos son inertes en los seres seres vivos vivos.. Es a trav través és de las las enzim enzimas as meta metabó bólilica cass que que las las geno genoto toxi xina nass son son biot biotra ransf nsfor orma mada dass a prod product uctos os más más reac reacti tivo vos, s, o electro electrofíl fílico icos, s, capace capacess de interac interactua tuarr con divers diversas as macrom macromoléc oléculas ulas cel celular ulares es,, tale taless como como las las prote roteín ínas as y los los ácid ácidos os nucl nuclei eico cos. s. Ya mencionamos en el primer capítulo la gran diversidad que existe entre los orga organi nism smos os en cuanto cuanto a func funcion iones es meta metabó bólic licas as se refi refier ere. e. Los Los procariontes son incapaces de bioactivar promutágenos, y entre los eucariontes existen diferencias importantes en cuanto a la capacidad meta metabó bólilica ca;; reco record rdem emos os que que cada cada espe especi ciee desp desple legó gó dura durant ntee la evolución un grupo particular de enzimas para neutralizar los efectos nocivos de las toxinas naturales de origen vegetal. De hecho, las enzim enzimas as meta metaból bólic icas as muest muestra ran n dife difere renci ncias as consi conside dera rabl bles es en los los difere diferente ntess órgano órganoss del indivi individuo duo,, entre entre los individ individuos uos de la misma misma especie y entre las diferentes especies. La actividad enzimática varía en el individuo dependiendo de la edad, el sexo, factores nutricionales, niveles hormonales y otros factores biológicos. En principio, el conjunto de enzimas de los eucariontes hidroliza, oxida y reduce compuestos extraños, reacciones que se llevan a cabo en el sistema de citocromos P-450 que se encuentran en el citoesqueleto y en el retículo endoplásmico de las células con núcleo. Los productos intermedios así generados en ocasiones se conjugan con proteínas, formándose compuestos altamente reactivos. Es decir, en las células
existe existen n numero numerosas sas enzima enzimass que activa activan n a los promut promutáge ágenos, nos, pero pero también otras enzimas que desintoxican e inactivan a los productos intermedios: intermedios: el equilibrio entre estas dos funciones celulares es el que en última instancia determina el potencial genotóxico del promutágeno (com (comp puest uesto o quím químic ico o inert nertee que que requi equier eree ser ser meta metab boliz olizaado, do, trans transfo form rmánd ándos osee así así en un comp compue uest sto o elec electr trof ofílílic ico o y por por lo tant tanto o reactivo). En la figura 31 se muest estra la activación inic nicial de algunos nos promu romuttágeno genos. s. Much Muchos os de ell ellos pasa pasan n por diver iverso soss proce roceso soss metabólicos, generándose varios productos intermedios. El compuesto elec electr trof ofílílic ico o term termin inal al es el que que va a inte intera ract ctua uarr con con los los átom átomos os nucleofílicos del ADN (los sitios nucleofílicos de las bases nitrogenadas son los centros que pueden ser atacados por moléculas electrofílicas, por ejemplo el nitrógeno 7 y el oxígeno 6 de la guanina).
Figura 31. Activación metabólica de algunos promutágenos.
Es importante mencionar que existen también compuestos químicos que no son carcinóg nógenos enos,, pero que pote otenci ncian el efect ecto de carcinó carcinógen genos. os. Estos Estos agentes agentes químic químicos os se llaman llaman cocarc cocarcinó inógen genos os y suelen actuar en la etapa de promoción tumoral.
LA INHIBICIÓN DEL METABOLISMO Durante el metabolismo normal de las células se generan radicales libres que suelen ser muy reactivos y, por lo tanto, potencialmente muy dañinos. Los organismos han desarrollado mecanismos, que por
cierto cierto están están muy conserva conservados dos evolut evolutiva ivament mente, e, para para atrapa atraparr a los radicales libres. Entre estos mecanismos están diversas enzimas que catali catalizan zan la convers conversión ión de oxígeno oxígeno reducid reducido o (O-2 ) a peróxido de hidrógeno (H2O2) y de éste a agua y oxígeno (H 2O + O 2), y otros como el glut glutat atió ión, n, que que reac reacci cion onaa dire direct ctam amen ente te con con los los comp compue uest stos os elect electro rofí fílic licos os de acci acción ón dire direct cta, a, o con los los produ produci cido doss dura durant ntee el metabolismo. Así Así tenem tenemos os que que los los radi radica cales les libre libress se forma forman n como como prod produc uctos tos intermedios en los procesos bioquímicos naturales. Se piensa que las enfermedades degenerativas como la arterioesclerosis, el cáncer y el envejecimiento celular se deben en gran medida a la pérdida de la capacidad enzimática de las células para atrapar radicales libres. En los alimentos que ingerimos normalmente existen mutágenos y antimut antimutáge ágenos nos,, y durant durantee el metabo metabolis lismo mo se generan generan compue compuestos stos mutagénicos, como las nitrosaminas, que se producen en el estómago al reaccionar los nitritos que se emplean como aditivos de alimentos con las aminas presentes en la carne. Es un hecho conocido que la dieta y los hábitos diarios de la persona influyen notablemente en el tipo de cáncer que los individuos desa esarrollan. Evi Evidenci ncias experimentales han mostrado que la ingesta diaria de vitaminas como la A, C, E, y los los beta betaca caro rote tenos nos,, que que son cofa cofact ctor ores es que que atra atrapa pan n radicales libres, protegen a los individuos en contra de los efectos nocivos de los radicales libres. Los mecanismos de acción de estas vitami vitaminas nas son variad variados, os, el tocofe tocoferol rol o vitami vitamina na E puede puede interfe interferir rir durante durante la formación formación de nitrosaminas, nitrosaminas, atrapa-ra atrapa-radicale dicaless libres, libres, al igual que la vitamina C y los beta-carotenos, y la vitamina A suprime la fase de promoción tumoral.
INTERACCIONES CON EL ADN Los Los prod produc ucto toss reac reacti tivo voss gene genera rado doss a trav través és del del meta metabo bolilism smo o interactúan con el ácido desoxirribonucleico, produciéndose lesiones premutagénicas, o aductos, que en muchos casos se fijan y producen mutaciones puntuales en el ADN, tales como sustituciones de bases, transiciones y transversiones, o bien mutaciones de corrimiento de marco de lectura. Algunos ejemplos de estos tipos de mutágenos se comentaron en el capítulo II. Sin emba embarg rgo, o, en much muchos os casos casos,, las las lesio lesione ness premu premuta tagén génic icas as son efic eficie ient ntem emen entte repa eparada radass por enz enzimas imas que func funcio iona nan n en los los orga organis nismo moss para para mante mantener ner la integ integri rida dad d y fide fidelid lidad ad de los ácid ácidos os nucleicos. Se piensa que las enzimas que intervienen en los procesos de repa repara ració ción n apar aparec ecier ieron on pron pronto to en la ev evol oluci ución, ón, ya que que están están presentes en las bacterias. Los mecanismos de reparación pueden funcionar antes o después de la repl replic icac ación ión del del ADN. ADN. Su efic eficien ienci ciaa va varí ría, a, ya que que pued pueden en repa repara rarr
eficientemente, es decir, sin errores, situación que se presenta cuando la exposición a agentes genotóxicos es baja; o bien reparar de manera ineficiente, promoviendo errores en el ADN, lo que depende de la saturación del primer mecanismo y que generalmente ocurre cuando hay exposiciones altas (Figura 32). Sin embargo, ambos mecanismos se ven afectados por numerosas variables además de la exposición. Dependen también de la estructura química del mutágeno, del tipo de aducto formado y de la cantidad de daño inducido. Una vez establecidos estos principios generales de interacción de los agentes genotóxicos con las macromoléculas celulares, analizaremos los tipos de agentes tóxicos y los efectos biológicos y genéticos que producen en los seres vivos.
. Figura 32. Mecanismos de reparación del ADN.
LAS RADIACIONES Las radiaciones han estado presentes en la Tierra desde que nuestro planeta se formó. Hoy en día existen fuentes naturales y artificiales de radiaciones electromagnéticas, tanto ionizantes como no ionizantes. Las radiaciones radiaciones ionizantes ionizantes son aquellas aquellas radiaciones radiaciones electromagn electromagnéticas éticas que al pasar por un medio producen iones. Las radiaciones naturales provienen del Universo, del Sistema Solar y de la corteza terrestre; las artificiales las produce el ser humano. Röetgen descubre en 1895 los rayos X y un año después Becquerel encuentra que los cristales de uranio emiten radiaciones. En 1898 los esposos Curie aislaron de la pechblenda pechblenda el radio, radio, que emite partículas partículas alfa alfa,, beta beta y gamm gamma. a. Hoy Hoy día día se obti obtiene enen n eleme elemento ntoss radi radiac acti tivo voss artificiales por bombardeo de neutrones.
Las radiaciones de longitud de onda corta no visibles, como los rayos X y los rayos gamma, de 0.1 a 10 amstrongs (la luz visible tiene longitudes de onda 10 000 veces mayores) tienen la propiedad de penetrar las células, ponerse en contacto con los átomos y provocar la emisión de electrones, convirtiéndolos en átomos ionizados, como los radi radica cale les. s. La emis emisió ión n de elec electr tron ones es de los los isót isótop opos os radi radiac acti tivo voss conforman los rayos beta, y los rayos alfa son emitidos por sustancias radiactivas como el radón. Los protones se producen en generadores nucleares y los neutrones se originan en los reactores atómicos (Figura 33).
Figura 33. El espectro electromagnético. electromagnético.
Al atra atrave vesa sarr las las célu célula las, s, las las radi radiac acion iones es ioniz ionizan ante tess se pone ponen n en cont contac acto to con los los átomo átomoss y molé molécu cula lass nucle nucleof ofíli ílica cass y les les arra arranca ncan n electrones, electrones, de modo que las moléculas moléculas así ionizadas ionizadas son incapaces de real realiz izar ar sus sus func funcio ione ness norm normal ales es.. Los Los efec efecto toss biol biológ ógic icos os de las las radiaciones están íntimamente relacionados con el tipo de radiación y con la dosis o cantidad absorbida, la cual se traduce en el número de pares de iones generados por la exposición. La unidad con la cual se miden es el roentgen, que es igual a 2.08 x 10 9 pares de iones por cm3. Es decir, las radiaciones son agentes directos, ya que son capaces de interactuar con las macromoléculas celulares en general y con los ácidos nucleicos en particular, provocando roturas en la doble hélice y en los cromosomas, lo cual altera la estructura original. Las Las fuen fuente tess natu natura rale less de radi radiac acio iones nes ioni ioniza zant ntes es son va vari riad adas as,, e incluyen las radiaciones cósmicas, las emitidas por los radionúclidos que se encuentran en la corteza terrestre, y las que se originan por los radioisótopos. Los minerales radiactivos constituyen la fuente principal de radiaciones naturales, y entre ellos los más importantes son el potasio 40 y el uranio 238, que tienen una vida media de 1.3 x 10 9 y 4.5 x 10 9 años, respectivamente. La vida media de un compuesto o de un elemento es el tiempo que transcurre hasta tener sólo la mitad de la cantidad inicial de material. Ello significa que estos minerales han estado siempre presentes en la corteza terrestre.
Por Por otr otra par parte, te, el radó radón n es un gas que que se produc oducee dura durant ntee el decaim decaimient iento o de algunos algunos materi materiale aless radiac radiactiv tivos, os, y por ser inestab inestable le emite rayos alfa. Este gas se encuentra en grandes cantidades en los hogares mal ventilados en los cuales se emplea calefacción o aire acon acondi dici ciona onado do.. De hecho hecho,, ésta ésta es la fuen fuente te princ princip ipal al de radi radiac ación ión natural para los seres humanos. Las Las radi radiac acion iones es ioniz ionizan antes tes tamb tambié ién n son son arti artifi fici cial ales, es, prod produc ucto to de diversas actividades humanas. Entre éstas se incluyen las que resultan de los ensayos ensayos nuclear nucleares, es, las radiac radiacione ioness product producto o del manejo de material radiactivo y las recibidas con fines médicos y terapéuticos. En el periodo comprendido entre 1945 y 1983 se realizaron en el mund mundo o alre alrede dedo dorr de 1 500 500 ex expl plos osio iones nes nuclea nucleare res, s, prod produc ucié iénd ndos osee cantid cantidade adess import important antes es de sustan sustancia ciass radiac radiactiv tivas as despué despuéss de cada cada explosión. Estas se depositarán en la superficie de la Tierra y entrarán a la cadena alimenticia a través de los moluscos, de las raíces de las plantas, o se depositarán directamente en el follaje. Como es bien sabido, hoy día los rayos X se emplean en la medicina con fines de diagnóstico, de manera que la dosis que cada ser humano recibe por esta fuente depende de la frecuencia con que se realizan estos exámenes. Los dentistas y los médicos radiólogos deben tomar precauciones precauciones especiales, especiales, tales como usar chalecos chalecos protectores protectores y estar separados de la fuente de rayos X durante la toma de las placas. Las prue prueba bass que que empl emplea ean n núcle núcleos os radi radiac acti tivos vos,, en medi medici cina na nucl nuclear ear,, generan dosis menores de radiación y, por supuesto, el número de individuos expuestos a este tipo de prueba es mucho menor. Los seres hum humanos anos tambi ambién én se ve ven n ex exp puest uestos os a radiac diacio ione ness con con fines ines terapéuticos, o radioterapia. En estos casos, la dosis recibida suele ser alta, pero por este medio se han salvado muchas vidas de pacientes con cáncer. Los efectos genéticos de las radiaciones ionizantes fueron descubiertos en organismos organismos empleados empleados para el bioensayo, y se encontró que aun a dosis bajas son agentes mutagénicos muy eficientes. En la mosca de la fruta, Drosophila melanogaster melanogaster , dosis de 25 r producen una frecuencia de mutaciones similar a la basal o espontánea, mientras que en los roedores se ha demostrado que dosis bajas de radiación producen efec efectos tos muy muy sever severos os en los los embr embrio iones nes en gest gestac ació ión. n. Por Por esto esto se recomi recomiend endaa a las mujere mujeress embara embarazad zadas as no expone exponerse rse durant durantee las prime rimerras sema semana nass de desa desarrroll rollo o intr intraauter uterin ino o a radio adiog graf rafías ías innecesarias, ya que el estado embrionario es más radiosensible que el adulto. Entr Entree las las anom anomal alía íass más más frec frecue uent ntes es que que se indu induce cen n al irra irradi diar ar experimental experimentalmente mente a embriones embriones in utero está la microc microcefa efalia lia,, las utero está catara cataratas tas y la hidroc hidrocefa efalia lia.. La exposic exposición ión a radiac radiacione ioness ionizan ionizantes tes
puede producir cáncer, de los cuales el más frecuente suele ser la leucemia, cuando hay exposición a dosis altas. Las radiaciones no ionizantes son las que tienen longitudes de onda de 100 a 1 000 veces mayores que las ionizantes. En este grupo se incluye la luz visible, la infrarroja y la ultravioleta. Esta última tiene una longitud de onda que es absorbida de manera eficiente por los ácid ácidos os nucl nuclei eico coss y, por por lo tant tanto, o, es capa capazz de prov provoc ocar ar camb cambio ioss fotoquímicos importantes en esta macromolécula. La fuente natural de luz ultravioleta es el Sol, pero la mayor parte de la radiación UV del Sol no entra a la Tierra porque es absorbida en la estratosfera por el ozono, que se forma en esa capa atmosférica por acción de los rayos UV. Actualmente la capa de ozono estratosférico se ha ido destruyendo en algunas zonas del planeta por efecto de las emisiones emisiones de los aviones, de los carburantes carburantes y del clorofluorocarb clorofluorocarbono, ono, que se emplea como propulsor y como antirrefrigerante. Los rayos rayos ultr ultrav avio iolet letaa inte intera ract ctúa úan n con con las las prot proteín eínas as y los los ácid ácidos os nucleicos. En estos últimos producen dimerizaciones de pirimidinas, tal como se observa en la figura 34. De todas estas reacciones, la que une dos moléculas adyacentes es la más importante. Este efecto se repara eficientemente. Sin embargo, la alta incidencia de cáncer de piel se ha asociado a exposiciones prolongadas a la luz ultravioleta, baños de Sol o por la destrucción de la capa de ozono que permite la entrada de mayor cantidad de radiación UV. De hecho, se ha calculado que una reducción del 5% de la capa de ozono incrementaría hasta 20% la frecuencia de cáncer de piel entre los seres humanos. El estud estudio io de los los efec efecto toss genét genétic icos os de la luz luz ultr ultrav aviol iolet etaa perm permit itió ió descubrir los diferentes procesos enzimáticos de reparación del ácido desoxirribonucleico. La enzima que interviene en la reparación por fotorreactivación depende de la luz. Esta enzima repara el dímero de la hebra de ADN, y a expensas de la hebra complementaria no dañada se restaura la secuencia original. El proceso de corrección de dímeros también se logra por enzimas que operan en la oscuridad, que también restituyen la información original.
Figura 34. Efectos genéticos de la luz ultravioleta.
Entre Entre los los seres seres huma humanos nos ex exist istee una una enfe enferm rmed edad ad rara rara de cará caráct cter er recesi recesivo, vo, llamad llamadaa xeroderm xeroderma a pigmento pigmentosa sa. Debido a que estos individuos carecen de las enzimas que reparan los daños inducidos por la luz ultravioleta, tienen alta incidencia de cáncer de piel. El origen de la enfermedad se determinó, de hecho, gracias al estudio de las células en cultivo de estos individuos. El análisis genético de las mutaciones inducidas por la luz ultravioleta y los sistemas de reparación asociados en muchos tipos de células, perm ermitie itiero ron n est establ ablecer ecer que desd esde su orig origen en,, los orga organi nism smos os desa desarr rrol olla laro ron n meca mecani nism smos os que que les perm permit itier ieron on repa repara rarr los los daño dañoss indu induci cido doss por por radi radiac acio ione ness y agen agente tess quím químic icos os natu natura rale les. s. Esto Estoss mecanismos se han conservado y transmitido a todos los descendientes celulares a través de la evolución. Es claro que la vida no hubi hubiera era dura durado do mucho mucho tiem tiempo po si no se hubi hubiera eran n desa desarr rroll ollad ado o conjuntamente los mecanismos libres de errores que permiten a las células y organismos neutralizar los efectos adversos de la radiación solar. Los pacientes con xeroderma pigmentosa que no pueden reparar el daño daño indu induci cido do por por la luz luz ultr ultrav avio iole leta ta,, son son un clar claro o ejem ejempl plo o del del problema que representa para la supervivencia la ausencia de los mecanismos de reparación.
LOS COMPUESTOS QUÍMICOS GENOTÓXICOS Ya hemos mencionado que los seres vivos han estado expuestos desde su origen a numerosas toxinas de origen natural. Vimos también que a través de la evolución orgánica; se fueron desarrollando mecanismos de protección en contra de los efectos adversos de las mismas. Sin embargo, a partir de la Revolución Industrial del siglo XVIII se comenzó a producir en grandes volúmenes no sólo maquinaria, sino
diversos productos químicos, de manera tal que hoy día se calcula que la indu indust stri riaa ha gener generad ado o alred alreded edor or de 100 000 prod produc ucto toss que que se utilizan ampliamente, y que ingresan al mercado cada año cerca de 2 000 productos nuevos. Muchas de estas sustancias tienen un potencial reactivo al ponerse en contacto con los seres vivos. Desde el punto de vista genotóxico se han valorado alrededor de 10 000 sustancias químicas y los resultados indican que cerca de 1000 son genotóx genotóxica icas. s. Tambié También n se han identif identifica icado do entre entre estos estos agentes agentes quími uímico coss a grup grupos os capa capace cess de inte interractu actuar ar en las las célu célula lass con con macromoléculas vitales, entre los que se incluyen a los pesticidas, los metales, los aditivos de alimentos y los derivados de la combustión incompleta de productos energéticos, como el carbón y las gasolinas.
LOS PESTICIDAS El empleo de productos químicos sintéticos en las prácticas agrícolas se incrementó notablemente a partir de la segunda Guerra Mundial. Auna Aunada da al uso de fert fertililiz izan ante tes, s, la util utiliz izac ació ión n de pest pestic icid idas as fue fue la respon responsab sable le de la revoluc revolución ión verde, verde, al permit permitir ir la erradi erradicac cación ión de plagas para los cultivos con valor alimenticio. Su empleo también ha permitido el control de insectos responsables de epidemias severas, como omo la malaria y ciert ertas ence ncefalitis. Sin emb embargo, su uso indi indisc scri rimi mina nado do ha provo provoca cado do grav graves es desór desórde denes nes ecol ecológ ógic icos os en el planeta. En los años setenta se reconoció el daño que provoca la utilización a gran escala de estos productos químicos, no sólo en el ambiente sino en la salud pública, lo que provocó que en EUA y en otro otross país países es se prom promul ulga gara ran n leye leyess que que regu regula lan n la prod produc ucci ción ón,, distribución y uso de agroquímicos. Uno de los primeros pesticidas utilizados en Europa fue el piretreno, que Marco Polo llevó de China a finales del siglo XIII. La nicotina se usaba en Europa en el siglo XVIII para controlar insectos no deseados, y en el siglo XIX el hombre ya empleaba diferentes sales de diversos metales para controlar plagas en los cultivos. Aunque los pesticidas suelen ser selectivos para el organismo que combaten, también son nocivos (aunque en menor grado) para otras espe especi cies es.. En el homb hombre re son son tóxi tóxico coss tant tanto o por por enve envene nena nami mien ento to accidental agudo, como por exposiciones crónicas. Por ejemplo, en los trabaj trabajad adore oress expuest expuestos os ocupac ocupaciona ionalme lmente nte durant durantee la produc producció ción, n, o durante el trabajo en el campo, la contaminación por pesticidas se debe al uso inapropiado y a la falta de medidas de protección. En el mundo moderno los seres humanos estamos expuestos a la acción de pesticidas, ya que existen residuos de éstos en los alimentos que a diario ingerimos. Hay diversas clases de pesticidas, pesticidas, y entre éstos están los insecticidas, insecticidas, raticidas, acaricidas, herbicidas, etcétera.
Entre los insecticidas mejor conocidos por su acción se encuentra el DDT, diclorodifeniletano, que fue desarrollado en 1945 para controlar a los mosquitos portadores de malaria. Se estima que este insecticida salvó tantas vidas humanas como las que murieron durante la segunda Guerra Mundial (unos 30 millones de personas). El DDT es un veneno de contacto que afecta al sistema nervioso central de los insectos, pero en anim animal ales es de labo labora rato tori rio, o, como como las las rata ratass ex expu puest estas as de mane manera ra crónica, produce cambios en el hígado. El DDT es insoluble en agua, pero soluble en las grasas corporales, y entra a la cadena trófica porque se acumula en las plantas. En los mamíferos el insecticida produce produce estimulación estimulación del sistema sistema nervioso nervioso central central e interfiere interfiere con dos transmisores nerviosos, la acetilcolina y la norepinefrina. El DDT altera el transporte de los iones Na + y K+ en las membranas nerviosas e interfiere con el metabolismo energético que se requiere para este transporte. Sin embargo, debido a los efectos adversos que provocan y a su alta persistencia en el medio ambiente, el uso de los pesticidas organoclorados, como el DDT, se ha ido reduciendo en todo el mundo. Los pesticidas organofosforados, como el paratión, son mucho más tóxicos que los organoclorados. Sus efectos suelen acumularse en los organismos sometidos tanto a exposiciones agudas como crónicas. Su toxi toxici cida dad d se debe debe en gran gran medi medida da a la inhib inhibic ició ión n de las las enzi enzima mass colinesterasa colinesterasas, s, que en las células son las responsables responsables de hidrolizar hidrolizar la acetilcolina hasta colina y acetato. La acumulación de acetilcolina en las células provoca la estimulación estimulación excesiva de los nervios, efecto que llega a ser letal. Est Este mecan ecanis ismo mo de acció cción n se debe ebe a que la acet acetil ilco coli lina na y los los ins insect ecticid icidaas orga organo noffosf osforad orados os tien tienen en el mism ismo sust sustra rato to,, la acetilcolinesterasa. En el caso del neurotransmisor, la degradación se realiza por hidrólisis; sin embargo, cuando el sustrato es un compuesto organofosforado, éste se mantiene unido a la enzima y se forma un comp comple lejo jo,, que que aunq aunque ue pued puedee hidr hidrol oliz izar arse se lent lentam amen ente te,, tien tiende de a provocar la acumulación de acetilcolina en las células. Muchos insecticidas, tanto organoclorados como organofosforados, han mostrado ser mutagénicos en diferentes sistemas de prueba, ya que inducen tanto micro como macrolesiones en los ácidos nucleicos. Los primeros herbicidas fueron desarrollados en los años 1930-1940. La mayo mayorí ríaa tien tienee acti activi vida dade dess simi simila lare ress a las las horm hormon onas as que que se presentan en las plantas, por lo que los herbicidas no representan problemas serios para el ambiente, pues no son residuales, excepto los elaborados a base de arsénico, que son muy persistentes. Entre los seres humanos, las intoxicaciones por herbicidas suelen ser accidentales. Por ejemplo, el paraquat es un herbicida de contacto que se emplea para erradicar los plantíos de mariguana, y puede provocar la muerte cuando es ingerido accidentalmente por los trabajadores
expues expu esto toss ocup ocupac acio iona nalm lmen ente te,, prod produc ucie iend ndo o fibr fibros osis is pulm pulmon onar ar progresiva. El mecanismo de acción se descubrió al tratar a animales experi experiment mentalm alment ente, e, y al observa observarr que se genera generan n radica radicales les libres libres,, cuya cuya acum acumul ulac ació ión n prod produc ucee la pero peroxi xida daci ción ón de los los lípi lípido doss de las las membranas. Ello implica, por supuesto, que el paraquat es también mutagénico. La mayoría de los raticidas son cardiotóxicos y eméticos, y suelen ser altamente persistentes y muy tóxicos para los mamíferos. Por Por otra otra part parte, e, mucho muchoss de los fung fungic icid idas as se elab elabor oran an a base base de mercurio, el cual ha sido utilizado para este fin desde 1915. En las las pobl poblac acio ione ness huma humana nass ha habi habido do dive divers rsos os epis episod odio ioss de intoxicación masiva por ingestión de alimentos contaminados con este fungicida.
LOS METALES La historia del hombre está íntimamente ligada al uso de diferentes metales. Durante el neolítico, o Edad de piedra, los metales entonces conocidos como el cobre, la plata, el oro y el hierro, se empleaban de la misma forma que la piedra o la madera para la manufactura de herram herramient ientas as y armas. armas. Segura Segurament mentee entre entre los primer primeros os artesan artesanos os prof rofesio esiona nale less de la hist histor oria ia esta estaba ban n los los for forjado jadorres, es, quien uienes es desc descub ubri riero eron n que que a alta altass tempe tempera ratu tura rass los metal metales es se fundí fundían an y moldeaban. Los etruscos utilizaron diversas aleaciones de metales, y los cretenses fundaron su riqueza en el comercio con el estaño. En la Edad Media se llegó a producir hierro colado y se descubrió la pólvora, lo que le permitió a los hombres de aquella época fabricar nuevas máquinas de artillería. Durante la Revolución Industrial, los ingleses consiguieron el acero fundido y emplearon diversos metales tales como el zinc, el níquel y el platino. La mayoría de los elementos que se encuentran en la corteza terrestre son metales. Algunos de ellos son esenciales para las células, ya que interv interviene ienen n como cofact cofactores ores en reacci reacciones ones enzimá enzimátic ticas, as, o porque porque forman parte constitutiva de importantes macromoléculas (Figura 35). La exposición del hombre a diversos metales en cantidades elevadas, por fuente alimenticia, por inhalación o por el agua de consumo diario, se debe a las altas concentraciones naturales, a la contaminación de las las fuent uentes es,, al empl empleo eo de uten utensi sili lios os de coci cocina na metá metáli lico cos, s, a la persi ersist sten enci ciaa y bioc biocon once cent ntrració ación n de metal etales es empl emplea eado doss como como pesticidas. La exposición ocupacional de los obreros metalúrgicos hizo evidente las relaciones entre la exposición y el desarrollo de algunos neoplasmas. Posteriormente fue posible establecer el vínculo entre los nivele niveless elev elevad ados os de meta metale less en la atmó atmósf sfer eraa prov proveni enient entes es de los
resid esiduo uoss ind industr ustria iale less y de las las gasol asolin inas as,, con con el desar esarrrollo ollo de enfermedades crónicas y degenerativas entre los seres humanos.
Metal
Funciones
Cromo Cromo III III Metabo Metabolism lismo o de de los los lípid lípidos os y de la gluc glucosa osa.. Cobalto
Forma parte de la vitamina B 12.
Cobre
Sínt Síntesi esiss de hemo hemogl glob obina ina.. Cofa Cofact ctor or para para las las enzi enzima mas: s: como como la cata catala lasa sa pero pero-o -oxi xida dasa sa y citocromo-oxidasa.
Estr Estron onio io
Calc Ca lcif ific icac ació ión n de de los los hues huesos os y de de los los dien diente tes. s.
Hierro
Biosíntesis de del gr grupo he hemo.
Magn Ma gnesi esio o
Sínt Síntesi esiss de pro proteí teína nass y ácid ácidos os nucl nucleic eicos os..
Manganeso
Síntesi esis de fosforilación.
ácidos
grasos, os,
colest esterol
y
Cofactor de las enzimas que participan en la Molibdeno fija ijación ción del del nit nitróg rógeno eno atmo atmosf sfér éric ico o en las las bacterias. Seleni enio
Antioxid oxidaante nte para los lípidos. os.
Vanadio
Reduce los niveles de colesterol y fosfolípidos en el hígado.
Zinc.
Pres Presen ente te en va vari rias as enzi enzima mas: s: poli polime mera rasa sas, s, deshidrogenasas peptidasas y anhidrasas .
Figura 35. Metales esenciales y sus funciones en la célula.
La inhalación de metales es la ruta de exposición más efectiva para su acumul acumulaci ación ón en los animal animales. es. Sin embarg embargo, o, tambié también n se present presentan an efec efecto toss tóxi tóxico coss por por cont contac acto to dérm dérmic ico o y de las las muco mucosa sas. s. Se ha demostrado que muchos metales son mutagénicos y carcinogénicos en mamíferos, entre ellos el cadmio, que se emplea ampliamente en la industria durante la elaboración de pigmentos, de insecticidas y de otros productos. Una fuente adicional de exposición al cadmio es por las emisiones de los motores de combustión interna; y este elemento se encuentra también en el humo del cigarro. El cromo es un metal esencial en cantidades muy pequeñas para los seres vivos; en el organismo se transforma de cromo VI a cromo III. En cantidades elevadas este metal interactúa interactúa con los ácidos nucleicos nucleicos prod produc ucie iend ndo o micr micro o y macr macrol oles esio ione nes, s, sarc sarcom omas as,, carc carcin inom omas as y adenocarcinomas. El plomo es un metal que se encuentra en la atmósfera en cantidades elevadas, sobre todo en zonas urbanas. En forma orgánica, como el tetraetilo de plomo, se utiliza como antidetonante para las gasolinas en los los ve vehí hícu culo loss de comb combus usti tión ón inte intern rna. a. El meta metall inte interf rfie iere re con con la biosíntesis del grupo hemo de las hemoglobinas, ya que compite con el hierro, que es el metal característico del grupo y se incorpora en su lugar.
Metal
Efecto genotóxico
Cáncer de piel, efectos sobre la reproducción, Arsénico mutagénico. Cadm Ca dmio io Mutag Mutagéni énico co,, sar sarco coma mas. s. Crom Cromo o
Canc Ca ncer er pulm pulmon onar ar,, mut mutag agén énic ico. o.
Níqu Níquel el
Carc Ca rcin inom omaa nasa nasal, l, muta mutagé géni nico co..
Plomo
Anemia, linfomas, carcinomas y sarcomas renales, mutagénico.
Figura 36. Algunos metales pesados y sus efectos genotóxicos en los seres vivos.
El merc mercur urio io es efic eficien ientem tement entee tran transf sfor orma mado do en los los sere seress vivo vivos, s, y tiende a acumularse en la cadena alimenticia. Se conocen varios casos de intoxicación en humanos por metil-mercurio, debidos al consumo de pesc pescad ados os cont contam amin inad ados. os. En la figu figura ra 36 se muest muestra ran n los los efect efectos os genotóxicos de algunos metales pesados.
LOS SOLVENTES ORGÁNICOS Los solventes orgánicos y sus vapores son comunes en el ambiente moderno tanto en el trabajo como en los hogares. Los obreros que trabajan en la manufactura de solventes están expuestos a cantidades elevada elevadass de los mismos, mismos, como como los trabaj trabajad adore oress de tintor tintorerí erías, as, los carpinteros, los pintores, los impresores y prensistas. En las casas muchos solventes se emplean en los trabajos domésticos. La ex expo posi sici ción ón volun volunta tari riaa por por adicc adicció ión n a solv solvent entes es entr entree los seres seres humanos es alta. La fuente principal de exposición a alcohol etílico es la bebida. El alcohol etílico se metaboliza en el organismo, formándose acetaldehído, un compuesto altamente reactivo que es mutagénico, y cuya acumulación provoca la destrucción del hígado. El alcohol etílico atraviesa la barrera placentaria, por lo que la adicción y sus efectos adversos afectan al embrión en gestación. Los efectos del alcohol en los seres humanos están asociados al tipo de exposición, aguda o crónica crónica,, a las cantid cantidade adess ingerid ingeridas, as, y a factor factores es nutricio nutricional nales. es. Su inges ingesti tión ón está está asoc asocia iada da a la acumu acumula laci ción ón en el hígad hígado o de lípi lípido dos, s, triglicéridos, y a la movilización de corticoesteroides y catecolaminas.
LOS ADITIVOS DE ALIMENTOS Como hemos visto, el alimento que a diario consumimos es una mezcla compleja de sustancias, donde coexisten mutágenos y antimutágenos, de origen tanto natural como artificial (residuos de pesticidas), así como algunos otros compuestos que se añaden intencionalmente con el propósito de conservar el alimento, y que en principio no tienen valor nutritivo. La sal ha sido utilizada para estos fines desde la época de los egipcios, 3000 a.c. Actualmente se usan con este propósito alrededor de 2 500 sustancias (Figura 37) cuya estructura química compre comprende nde desde desde compue compuesto stoss inorgán inorgánicos icos simples simples hasta hasta orgánic orgánicos os muy complejos.
Tipo
Compuesto químico
Ácidos / ál álcalis
Ácido cít cítrrico
Buffers
Carbonatos
Colorantes
Tartacina
Conser nservvadores
Nitr itrato de so sodio
Edulcorantes
Sacarina
Emul Emulsi sifi fica cant ntes es
Éste Éstere ress gras grasos os de de poli poliet etililen en sor sorbi bito toll
Est Estabil abiliz izad ador ores es
Goma Gomass ve veg getal etales es
Propelentes
Óxido nitroso
Saborizantes
Cianamaldehído
Figura 37. Clases de aditivos de alimentos.
Por lo general los aditivos de alimentos no representan un grupo de sustancias que provoquen daños mayores que los productos naturales encontrados en los alimentos. Si bien es cierto que debe probarse su toxicidad antes de exponer a los seres humanos a ellos, también es verd ve rdad ad que que es muy muy difí difíci cill repr reprod oduci ucirr con con anim animal ales es de labo labora rato tori rio o condiciones tales como dosis, tiempo de exposición y consumo a los que el hombre se somete.
LOS PRODUCTOS NATURALES
Las toxinas de origen natural que producen los animales, las plantas y distintos microorganismos son muy reactivas y muy potentes, ya que aun en cantidades extremadamente pequeñas son muy tóxicas. La mayoría de las toxinas de origen animal son enzimas, y producen diver diverso soss efect efectos os en la bioq bioquím uímic icaa celu celula larr y en la fisi fisiol olog ogía ía de los los organismos. Los alcaloides son quizá las toxinas vegetales naturales más potentes que se conocen desde el punto de vista genotóxico. Cantidades tales como micromoles (micro = millonésima de la unidad = 10-6) prod produc ucen en muta mutaci cion ones es punt puntua uale less y crom cromos osóm ómic icas as en los los organismos empleados en el bioensayo. Por ejemplo, las aflatoxinas son un grupo de micotoxinas producidas por el hongo Aspergillus flavus. Este hongo crece en condiciones de hume humeda dad d favo favora rabl bles es en los los gran granos os alma almace cena nado dos. s. De los los cuat cuatro ro isómeros que se conocen de estas micotoxinas, la aflatoxina B 1 es un potente potente carcinógeno carcinógeno del hígado, hígado, en cantidades cantidades como partes partes por billón (ppb). En la dieta de algunos países africanos llegan a encontrarse hasta partes por millón (ppm) de la micotoxina, lo que explica la alta incidencia de cáncer hepático en esos países. La aflatoxina B 1 requiere ser ser meta metabo boliliza zada da;; el prod produc ucto to inte interm rmed edio io,, un epóx epóxid ido, o, se une une coval covalent enteme ement ntee a prot proteín eínas as y ácid ácidos os nuclei nucleico cos. s. Este Este meta metabo bolilito to intermedio es el responsable de la necrosis del hígado. En la figura 38 se observa la fórmula de algunas aflatoxinas y del metabolito reactivo de la aflatoxina B 1.
Figura 38. Fórmula de las aflatoxinas B 1 y G1 y metabolito intermedio de la aflatoxina B 1.
Entre Entre los antibi antibióti óticos, cos, que los microo microorga rganis nismos mos desarr desarroll ollaro aron n para para defenderse de otros seres vivos, algunos han mostrado ser potentes mutágenos y carcinógenos. De hecho, muchos de ellos se emplean ampliamente en la medicina y en la quimioterapia del cáncer. Por
ejemplo, la mitomicina C que se extrae de Streptomyces caesipitosus tiene propiedades de antibiótico y de agente antitumoral. Se emplea en el tratamiento de adenocarcinomas, leucemia mielocítica crónica y en la enfer enferme meda dad d de Hodg Hodgki kin; n; tamb tambié ién n se empl emplea ea desp después ués de la irradiación o de la cirugía de sarcomas, epiteliomas y carcinomas. Este antibiótico antibiótico requiere ser metabolizad metabolizado, o, y el producto producto electrofílic electrofílico o actúa como agente alquilante monofuncional o bifuncional; si éste es el caso entonce entoncess se une covale covalentem ntement entee al ADN produc producien iendo do ligami ligamiento entoss 6 cruzados intra e interbanda, especialmente en el O de la guanina (Figura 39).
Figura 39. Fórmula de la mitomicina C
LAS MEZCLAS COMPLEJAS La gran variedad de carcinógenos naturales o sintéticos que existen en el ambiente se encuentran formando mezclas complejas. La producción y uso de compuestos orgánicos sintéticos tales como los plásticos, las drogas y los pesticidas, así como la producción y uso de fuentes variad variadas as de energía energía y la movili movilizac zación ión de sustan sustancia ciass natura naturales les han generado problemas que hoy día se consideran globales, incluyendo el calentamiento de la Tierra y el efecto invernadero, la destrucción de la capa de ozono y el aumento en la radiación ultravioleta, la lluvia ácida y la dese desert rtif ific icac ació ión n de los los pulm pulmon ones es natu natura rale les, s, y por por últi último mo,, la distribución ubicua de compuestos carcinogénicos. En las mezclas complejas, los compuestos químicos pueden interactuar por suma, generándose una potenciación, o bien de forma antagónica, la que se traduce en una disminución o cancelación total de efecto. Los Los efec efecto toss biol biológ ógic icos os y gené genéti tico coss de los los carc carcin inóg ógen enos os se han han determinado en el laboratorio empleando organismos de prueba, pero aún aún se desc descon onoce ocen n las las conse consecu cuenc encia iass que que a larg largo o plaz plazo o pueda puedan n
producir en los seres humanos los compuestos químicos y sus mezclas presentes en la biosfera.
LA CONTAMINACIÓN AMBIENTAL La conta contami mina naci ción ón ambi ambient ental al de orig origen en natur natural al no es un prob proble lema ma nuevo. De hecho ha estado presente desde que hace más de 3 500 millones de años aparecieron en nuestro planeta las primeras células capaces de utilizar la energía solar en la formación de compuestos orgá orgánic nicos os,, a part partir ir de agua agua y bióx bióxid ido o de carb carbono ono,, o foto fotosín sínte tesis sis.. Mediante este proceso las cianobacterias liberan oxígeno (O 2) a la atmósfera, y se ha calculado que la cantidad de oxígeno hace unos 2 500 millones de años era de 1%, actualmente es del orden del 20%. A su vez, el oxígeno liberado por los organismos permitió la aparición de seres vivos que requieren de este gas para desdoblar los compuestos orgá orgánic nicos os que que ingi ingier eren, en, en el proce proceso so conoc conocid ido o como como resp respir irac ación ión aerobia. El oxígeno surgió, pues, ¡como un contaminante de origen biológico! Lo que hoy día preocupa a los científicos es la contaminación artificial, es decir, la producida por el hombre, que ha generado una gran cantidad de compuestos reactivos que están presentes en la biosfera como como resul resulta tado do de los los proc proceso esoss indus industr tria iales les y de la combu combust stió ión n incompleta de las fuentes energéticas, carbón y gasolinas. En términos generales, la calidad del ambiente en un país depende de relaciones tales como la densidad de población, el uso de los recursos, las condiciones geográficas, los patrones de desarrollo económico, la admin dminis isttraci ración ón polít olític icaa y las las actit ctitud udes es soci sociaales. les. Por esto esto,, la contaminación ambiental ha ido ligada al desarrollo y a la tecnología del mundo moderno, y sus efectos no sólo se reducen a malestares fisiológicos, sino que se ha demostrado que influyen considerablemente en la calidad de vida y en la salud del hombre. Hoy día se conocen muchas de las causas que generan el problema y gran parte de los efectos que se producen en el nivel biológico, y aunque la naturaleza está provista de mecanismos de autopurificación, su capacidad es finita. Es decir, rebasados ciertos límites se generan desequilibri desequilibrios os en los ecosistemas que pueden ser permanentes. permanentes. Como todo todoss los los sere seress vivo vivoss comp compar arte ten n el espa espaci cio o y comp compit iten en por por los los recursos, existen interrelaciones entre todos ellos, de manera que si existe un desequilibrio ambiental, éste afectará tarde o temprano a todos los miembros del sistema biológico. El ser humano es el único animal capaz de modificar el ambiente, pero su utilización indiscriminada de los recursos naturales, el empleo del prod produc ucto to term termin inad ado o y el dese desech cho o del del resi residu duo o al ambi ambien ente te,, han han generado severos problemas en contra de prácticamente todos los ecosistemas naturales.
Los procesos industriales utilizan agua y energía en grandes cantidades y las fábricas emiten desechos que descargan al aire y al agua. Estos desechos suelen contener contaminantes primarios que en la biosfera se concentran o reaccionan con otros elementos, produciéndose así contam contamina inantes ntes secunda secundario rios. s. En el campo, campo, el empleo empleo de pestic pesticida idass pers ersistent entes ha provoca ocado la cont ontaminación del suelo y la bioacu bioacumula mulación ción en la cadena cadena aliment alimenticia icia.. Las fuentes fuentes de energía energía,, carbón y gasolinas, son fuentes adicionales de contaminación. El paso del mundo en vías de desarrollo al mundo desarrollado, debe ir ligado a la toma de conciencia por parte del hombre como integrante de su entorno, a la utilización racional de los recursos naturales, a la conservación y autorregulación del ambiente, y a la implementación de medidas preventivas que nos permitirán obtener los beneficios de la naturaleza a través de la defensa y respeto hacia el entorno natural. La contaminación ambiental es la presencia en la biosfera, es decir, en el agua, en el aire y en la tierra, de cantidades elevadas de agentes extraños a ella, los cuales perjudican la vida de todos los organismos al degradar la calidad de los recursos naturales y de la salud y el bienestar humanos. Así, en términos generales, la contaminación ambiental artificial se origina por las complejas y muy variadas interrelaciones del hombre con su medio. medio. El Homo sapiens es el único organismo que ha podido controlar, pero también deteriorar, degradar y depredar el medio, al grado que es la única especie de la cual hoy depende la vida y su calidad en este planeta. Como es bien sabido, sabido, a partir partir de la Revolución Industrial Industrial se empezó a utilizar maquinaria accionada por combustibles provenientes de restos fósiles: el carbón que en el siglo XVIII se utilizó para las máquinas de vapor, los trenes y los barcos, y el petróleo que empezó a emplearse a principios del siglo XX con la construcción de autos y aviones. Ambas fuen fuente tess de ener energí gía, a, una ve vezz ex extr traí aída dass debe deben n ser refi refina nada dass para para obtener un amplio rango de productos utilizados en la combustión, sea térmica o interna. La emis emisió ión n a la atmó atmósf sfer eraa de gase gasess prod produc ucto to de la comb combus usti tión ón incompleta de las fuentes de energía, carbón y petróleo, genera gases como el monóxido de carbono (CO), el cual desplaza al oxígeno de la sangre; los óxidos de nitrógeno (NO x) que al combinarse con el agua presente en la atmósfera forman ácido nítrico, que es un irritante de los ojos y la nariz; óxidos de azufre (SO x) que producen la lluvia ácida, responsable en gran medida de la muerte de árboles y bosques; los hidrocarburos aromáticos policíclicos que reaccionan con los óxidos de nitrógeno en presencia de luz solar, formándose ozono, que es un irritante pulmonar que provoca asma y enfisema; y las partículas en suspensión.
La emisión de estos gases puede reducirse considerablemente si se logra la combustión completa de las gasolinas instalando convertidores catalíticos en los vehículos automotores y produciéndose emisiones menos dañinas de bióxido de carbono, nitrógeno y agua. La energía necesaria en la vida diaria para calentar nuestras casas y tener luz en oficinas y hogares, produce 500 millones de toneladas globales de bióxido de carbono. Un tanque de gasolina, por ejemplo, genera 200 kg de bióxido de carbono. Las emisiones de este gas a la atmó atmósf sfer eraa (com (como o prod produc ucto to de la combu combust stión ión)) y las las emisi emision ones es de clor clorof oflu luor oroc ocaarbono bono (empl emplea eado do como como refri efrige gerrante nte en el air aire acon acondi dici ciona onado do de los los auto autos) s) son los los resp respon onsa sabl bles es de los camb cambios ios climáticos y del calentamiento de la Tierra (efecto invernadero). Se ha calc calcula ulado do que que este este efect efecto o prov provoca ocará rá un incr increm ement ento o glob global al en la temp temper erat atur uraa terr terres estr tree de 0.3º 0.3ºC C por por déca década da,, lo que que tend tendrá rá una una cons consecu ecuen enci ciaa signi signifi fica cati tiva va para para los los recur recurso soss natur natural ales es y para para el hombre. La demanda global de fluidos fósiles es 100 000 veces mayor que la tasa en que se forman, por lo que es necesario crear otras fuentes opcionales para la obtención de energía, tales como la utilización de eta etanol nol y gash gashol ol (mez (mezcl claa de etan etanol ol y gaso gasolilina na), ), que que mejo mejora rarí ríaa significativamente la calidad del aire.
LA CONTAMINACIÓN DEL AGUA El agua es un compuesto ese esencial para la vida de todos los organismos. Es el principal componente de las células; 70% del peso corporal del hombre lo constituye este elemento; en las plantas y moluscos 90% de su peso es agua. Es la molécula más abundante en la superficie de la Tierra: los océanos, lagos y ríos contienen alrededor de 1 500 millones de km3. Para su subsistencia diaria, el hombre requiere de cerca de 2.5 litros de agua, ya que es el medio en el cual se llevan a cabo todas las funciones metabólicas. Si se suma el agua que un ser humano emplea en su higiene y uso doméstico diario, entonces la cantidad requerida llega a ser de 50 litros. La contaminación de las aguas se calcula midiendo la cantidad de oxígen oxígeno o disuelt disuelto o en ella. ella. En las aguas aguas natura naturales les viven viven numeros numerosas as bacterias aeróbicas, mientras que en las aguas contaminadas crecen preferentemente bacterias anaeróbicas, que despiden el olor putrefacto característico en ellas. La cont contam amin inac ació ión n del del agua agua tien tienee dife difere rent ntes es fuen fuente tes. s. Las Las agua aguass residuales son producto tanto de la vida urbana diaria, como de la industria. Las aguas residuales urbanas contienen alrededor de 50 kg de materias sólidas/habitante/año. La industria utiliza en sus procesos
diferentes cantidades de agua, y las industrias que más contaminan el recurso por la generación de aguas residuales son la petroquímica, la del carbón, y la de la celulosa y papel. Otra fuente de contaminación del agua es la generada por los plaguicidas. La regeneración de las aguas es un proceso natural, siempre y cuando la cantidad de contaminantes no rebase ciertos limites. Las aguas residuales provocan cambios muy severos en el recurso, los cuales se manif manifies iesta tan n en que que se hace hace impo imposi sibl blee la vida vida de los orga organis nismo moss acuáticos al carecer de las condiciones necesarias para llevar a cabo los proce procesos sos biol biológ ógico icoss vita vitales les.. Por Por otra otra part parte, e, el aument aumento o en la temperatura conlleva a un aumento en el consumo de oxígeno, lo cual rompe el equilibrio del ecosistema. El agua se contamina contamina cuando existen cantidades cantidades elevadas de nitratos, nitratos, fluoruros, hidrocarburos, metales pesados, detergentes y pesticidas. Cuando los nitratos están presentes en cantidades elevadas en el agua de consumo humano, producen la metahemoglubinemia infantil, que se debe a la presencia de metahemoglobina en la orina, un producto de la combustión incompleta de la hemoglobina. Por otra parte, los fluoruros se utilizan en el agua para prevenir las caries dentales; sin embargo, su presencia en concentraciones grandes produce dientes amarillos, efecto que se conoce como fluorosis crónica. Los hidrocarburos se encuentran frecuentemente en las aguas como producto residual de las industrias, de los barcos y de los accidentes de la industria petroquímica. El petróleo vertido en el mar ocasiona daños severos ya que impide la oxigenación de las aguas, lo que provoca la muerte de las especies que en él viven. La contaminación de este recurso por metales es conocida, y un episodio notable fue el que ocurrió en Japón entre 1956 y 1971, cuando se vertieron al mar las las agua aguass resi residu dual ales es de una una fábr fábric icaa de acet acetal alde dehí hído do y gran grande dess cantidades de metilmercurio. El metal se fue bioacumulando en la cadena alimenticia alimenticia hasta llegar a la comunidad de pescadores, pescadores, que se vio severamente afectada al ingerir pescado contaminado. Los detergentes utilizados para uso doméstico o clínico pueden irritar la piel, ya que eliminan los aceites naturales presentes en ella. Los desechos vertidos al agua generan la contaminación del recurso, ya que por regla general los detergentes interfieren con muchas funciones celulares. También en muchos casos provocan metahemoglobinemia. Las aguas residuales generan la contaminación de riachuelos, arroyos, ríos, lagos, mares y aguas continentales y favorecen la aparición de organis organismos mos anaeró anaeróbic bicos os y patóg patógenos enos.. En las aguas aguas contin continenta entales les puede haber productos productos químicos químicos residuales residuales de pesticidas, pesticidas, fertilizantes fertilizantes y materias orgánicas que favorecen el crecimiento de poblaciones de molu molusc scos os y otro otross orga organi nism smos os acuá acuáti tico cos, s, gene generá ránd ndos osee un grav gravee desequilibrio en las poblaciones naturales.
LA CONTAMINACIÓN DEL AIRE La contaminación del aire no es un problema reciente, ya que el uso de combustibles está ligado a la vida del hombre en la Tierra. Existen diversos antecedentes históricos de los efectos de la contaminación atmosférica sobre los seres vivos. Sin embargo, para todos es evidente la forma en que este problema se ha agravado a finales del siglo XX. La atmósfera es la envoltura gaseosa que rodea a la Tierra, tiene una altura de alrededor de 2 000 kilómetros, y se divide para su estudio en varias capas: La tropósfera es la capa inferior y densa, y tal vez la más importante ya que en ella se encuentra el aire que respiramos. En esta capa se desarrollan los fenómenos meteorológicos que determinan el clima; también aquí se producen los vientos. Mide alrededor de 40 km, y la temperatura desciende 1ºC por cada 100 metros de altitud hasta llegar a los 20 km, en donde se encuentra la tropopausa. La estratosfera mide alrededor de 60 km y es la capa que filtra las radiac radiacione ioness ultrav ultraviole ioleta ta e infrar infrarroj rojas as del Sol. Aquí Aquí la temper temperatu atura ra disminuye en función de la altura. La termosfera es la capa más alejada de la superficie de la Tierra y en ella la temperatura aumenta hasta llegar a los 500ºC, ya que es la capa donde se absorbe la radiación solar por oxígeno molecular y nitrógeno; el aire, por tanto, está ionizado (Figura 40). Altura en Km .
12 0
Mesósfera
10 0
Termósfera
80
Mesopausa
60
Estratopausa
40
Estratósfera
Termósfera
Estratósfera
20
Tropopausa
0
Tropósfera
Tropósfera
SUPERFICIE TERRESTRE Figura 40. Capas de la atmósfera.
El aire que respiramos es una mezcla de gases que se encuentra en un equilibrio dinámico (Figura 41). Los componentes naturales del aire intervienen en diferentes procesos biológicos, tales como la fotosíntesis, la respiración y la combustión del alimento para la obtención de la energía en los seres vivos. La forma más visible de notar que el aire está contaminado es la presencia presencia de smog, palabra que se acuñó originalmente en Inglaterra para describir la combinación entre humo ( smoke) y niebla (fog). Actual ualment ente esta palabra se emp emplea lea como omo sinó inónim nimo de la contaminación ambiental debida a las emisiones de los autos y de las fábricas que se modifican bajo condiciones climáticas. De hecho, existen dos tipos de smog: 1) el reductor, que contiene altos niveles de partículas en suspensión y de dióxido de azufre, que resulta de la combustión incompleta de las fuentes de carbono y que se combina con temperaturas bajas y niebla; y 2) el fotoquímico y oxidante, que contiene grandes cantidades de óxidos de nitrógeno, hidr hidroc ocar arbu buro ross y ozon ozono. o. Este Este últi último mo se orig origin inaa por por reac reacci cion ones es fotoquímicas en la atmósfera entre los óxidos de nitrógeno que en presencia de la luz solar liberan oxígeno atómico (O), el cual reacciona con el oxígeno molecular (O 2) que se encuentra en la atmósfera, formándose ozono (O 3). En la figura 42 se muestra un esquema de los tipos de smog. Componente
Volumen (%)
Nitrógeno
78
Oxígeno
21
Argón
1
Bioxido de carbono
0 .0 3
Neón
trazas
Criptón
trazas
Helio
trazas Figura 41. Componentes del aire.
Tipo de smog
Contaminantes
Reductor
Óxidos de azufre (SOx) Partículas en suspensión
Oxidante
Óxidos de nitrógeno (NOx) Hidrocarburos Ozono (reacción fotoquímica) Figura 42. Tipos de smog.
Sin embargo, en zonas muy contaminadas están presentes los dos tipo tiposs de smog en forma orma de mezc mezcla lass comp comple leja jas. s. En los los país países es industrializ industrializados, ados, el smog está conformado por 52% de monóxido de carbono, 18% de óxidos de azufre, 12% de hidrocarburos aromáticos poli policí cícl clic icos, os, 10% 10% de part partíc ícula ulass en suspe suspensi nsión ón y 6% de óxid óxidos os de nitrógeno. Los efectos que estos compuestos producen en la salud humana se conocen debido a diversos episodios de exposición aguda que se han presentado en diferentes lugares del mundo en los últimos 50 años. Se han calculado los límites tolerables o umbral por debajo de los cuales los contaminantes ambientales no producen efectos fisiológicos; rebasados estos límites la población empieza a sufrir molestias, y en cantidades elevadas pueden producirse severos daños en la salud de la población. El monóxido de carbono se produce produce por el uso de combustibles combustibles fósiles como fuente energética. energética. La combustión incompleta incompleta del carbono carbono en los vehículos vehículos de combustión combustión interna genera este producto producto y, por lo tanto, su acumulación está en relación directa al tráfico vehicular. La mayor parte del monóxido de carbono ambiental proviene de esta fuente vehicular. Los efectos que este gas produce en la salud humana son variados, desde daños en el sistema nervioso y cardiovascular, hasta dolores de cabeza, fatiga, somnolencia y en casos severos, la muerte. Esto Estoss efec efecto toss se debe deben n a que que el monó monóxi xido do de carb carbon ono o afec afecta ta el transporte normal de oxígeno en la sangre. La hemoglobina es la prote roteín ínaa que se com combina bina en los los pulmo ulmone ness con con el oxíg oxígen eno o que respiramos, formándose oxihemoglobina, que es la encargada de llevar el oxígeno a todas las células del organismo; si llega monóxido de carbono a los pulmones se establece una combinación de CO y Hb llamada carboxihemoglobina que interfiere con el transporte normal de oxígeno. oxígeno. La afinidad afinidad de la hemoglobina hemoglobina por el CO es 200 veces mayor que su afinidad para el oxígeno. El grup grupo o de los los óxid óxidos os de nitr nitróg ógen eno o lo conf confor orma man n el bióx bióxid ido o de nitrógeno, el monóxido de nitrógeno, el ácido nítrico y los nitratos. Todos ellos se originan en la combustión del petróleo, las gasolinas, el carbón, el gas que se emplea en la cocina y también por el humo del cigarro. La exposición crónica a óxidos de nitrógeno que ingresan al organismo por inhalación llega directamente a los pulmones, donde pueden producir cambios semejantes a los que genera el enfisema pulm pulmon onar ar;; tamb tambié ién n redu reduce cen n la resp respue uest staa inmu inmuno noló lógi gica ca de los los pulmones, lo que se traduce en una disminución en la resistencia natural a las infecciones respiratorias. Los óxidos de nitrógeno (NO x) se generan como residuos de las plantas de ener energí gíaa eléc eléctr tric ica, a, por por la cale caleffacci acción ón y por los los mot motores ores de com combusti ustión ón int interna erna.. Re Reac acci cion onaan con con el agua agua que exist xistee en la
atmósfera, produciéndose ácido nítrico. Al ponerse en contacto con la atmósfera el NO se oxida y da al smog su colo colorr pard ardo tan tan característico. La reacción es lenta, pero si hay otros contaminantes como el ozono, se acelera. Los óxidos de azufre (SO x) se producen producen por la combustión combustión del carbón, carbón, por la refinación del petróleo en la industria petroquímica, por la industria metalúrgica y por las termoeléctricas que utilizan combustible rico en azufre. Los vehículos de combustión interna generan también este contaminante, aunque en menor cantidad. Los óxidos de azufre reac reacci ciona onan n en la atmó atmósf sfer eraa y prod produce ucen n ácid ácido o sulfú sulfúri rico co,, que que es el resp respon onsa sabl blee de la lluv lluvia ia ácid ácida, a, tan tan noci nociva va para para las las plan planta tas, s, y resp respon onsa sabl blee tamb tambié ién n en gran gran medi medida da de la deser deserti tifi fica caci ción ón de los los pulmones pulmones urbanos y de las zonas boscosas boscosas del planeta. planeta. La lluvia ácida ha sido la causa principal de la corrosión de los monumentos históricos y de los edificios en las zonas urbanas. Los óxidos de azufre producen irritación de las mucosas y efectos cardiovasculares; no se ha podido comprobar que provoquen daños pulmonares. Sin embargo, el bióxido de azufre produce broncoconstricción en las personas asmáticas, aun a concentraciones muy bajas. El bióxido de carbono presente en el aire se oxida, formándose ácido sulfúrico, el cual en presencia de amonio produce sulfatos de amonio. Los sulfatos y el ácido sulfúrico forman partículas de diámetro muy pequeño que se acumulan en los pulmones y permanecen en ellos dura durante nte va vari rios os mese mesess antes antes de ser ser elimi elimina nada das. s. Estas Estas part partíc ícul ulas as producen efectos patológicos importantes, aunque hay que resaltar que su efecto suele ser reversible. Los hidrocarburos se originan por la combustión incompleta de las gasolinas y del diesel de los vehículos automotores, por los incendios fore forest stal ales es,, por por la ev evap apor orac ació ión n de solv solven ente tess orgá orgáni nico coss y por por los los proceso procesoss indust industria riales. les. Produc Producen en efe efecto ctoss nocivos nocivos princip principalm almente ente en plan planta tass y anim animal ales es a 500 500 ppm. ppm. Los Los hidr hidroc ocar arbu buro ross arom aromát átic icos os policíclicos son eficientemente bioactivados en los seres vivos (como vimos en el capítulo III). Los metabolitos intermedios electrofílicos reaccionan con los ácidos nucleicos, por lo cual muchos de ellos son pote potent ntes es mutá mutáge geno noss y carc carcin inóg ógen enos os.. En los los sere seress huma humano noss los los hidrocarburos aromáticos policíclicos son extremadamente tóxicos. Las partículas en suspensión, sean sólidas o líquidas, se generan por la calefacción, el uso de aerosoles y por los procesos industriales. Son las responsables del aspecto brumoso del aire. El principal efecto que producen en el hombre es la irritación de las mucosas. En animales de laboratorio, las partículas en suspensión, que contienen fundam fundament entalm almente ente metales metales pesado pesados, s, produce producen n cáncer cáncer pulmona pulmonarr y mutaciones en las células germinales.
El ozono es, como ya mencionamos, un contaminante secundario. La conc concent entra ració ción n de ozon ozono o en el aire aire se mant mantien ienee const constan ante te cuan cuando do coexisten coexisten los óxidos de nitrógeno, nitrógeno, los hidrocarburos hidrocarburos y la luz solar. Por esta razón, la concentración máxima de ozono en la atmósfera se encuentra al mediodía y la mínima por la noche. También, como es lógico, los niveles de ozono son muy variables, de acuerdo con las estaciones del año. Es un agente oxidante y por lo tanto muy nocivo para los seres vivos, reacciona con las proteínas celulares, genera pero peroxi xida daci ción ón de los los lípid lípidos os y liga ligami mient entos os cruz cruzad ados os con dive divers rsas as macromoléculas en animales de laboratorio. En los seres humanos, niveles medios de ozono producen irritación ocular, ocular, reducción reducción en la agudeza visual y, en individuos con problemas problemas asmáticos y pulmonares, aumenta el consumo de oxígeno.
LA CONTAMINACIÓN DEL SUELO La capa superficial del suelo se llama tierra arable, la capa subyacente se deno denomi mina na subs subsue uelo lo.. En los los suel suelos os agríc grícol olas as ex exis iste ten n cuat cuatro ro elementos elementos muy importantes que son la arcilla, arcilla, la arena, arena, la caliza y los elementos orgánicos. La arcilla proporciona al suelo su plasticidad; la arena su porosidad; la caliza modifica las propiedades físicas del suelo y la materia orgánica o humus está formada por los vegetales en descomposición y da origen a los nitratos y ácido carbónico que tienen propiedades fertilizantes. El suelo es el depósito natural de los contaminantes provenientes del aire y del agua, en donde se sedimentan y por efecto de los vientos se dispersan. dispersan. El agua presente presente en el suelo favorece favorece la penetración penetración de los contaminantes a las plantas, en donde se acumulan. El suelo tiene también la capacidad de disolver algunos contaminantes y de neut neutra raliliza zarr a los los ácid ácidos os prov proven enie ient ntes es de la cont contam amin inac ació ión n atmosférica. Sin embargo, esta capacidad tiene un límite. La práctica de enterrar desechos sólidos tóxicos es muy peligrosa, ya que el agua de la lluvia y de la nieve penetra en los suelos y dispersa las sustancias químicas que ahí se encuentren.
EL RIESGO GENÉTICO Como omo hemos emos menci encion onaado, do, en la vida vida moder oderna na es muy muy alta lta la exposición a agentes químicos ambientales potencialmente nocivos. Por lo tanto debe establecerse el riesgo que representa para el ser humano y para su salud la continua continua exposición a los mismos. Una vez identi identific ficado ado el proble problema, ma, median mediante te modelos modelos biológ biológico icoss es posibl posiblee determ determina inarr las relaci relaciones ones dosisdosis-res respues puesta, ta, calcul calcular ar la exposic exposición ión y tomar medidas administrativas y políticas apropiadas para su manejo. El cont contro roll se est establec blecee de difer iferen ente tess mane manerras, as, toma tomand ndo o en
cons consid idera eraci ción ón circ circuns unsta tanci ncias as pecu peculiliar ares es tales tales como como los los cost costos os y beneficios beneficios sociales, los costos económicos asociados asociados a las medidas de control, la tecnología disponible para ejercer el control, el grado de concientización de la población y la comunicación que se establece entre los científicos, los productores, el gobierno, los consumidores, los trabajadores y la población abierta. El proceso de evaluación del riesgo y su manejo debe realizarse por medi medio o de los los orga organi nism smos os gube gubern rnam amen enta tale less que que esta establ blec ecen en las las decisiones políticas para controlar el riesgo asociado a la exposición de la población población a agentes tóxicos. tóxicos. El proceso, proceso, por lo tanto, consta de dos pasos: el primero consiste en evaluar el riesgo y el segundo permite decidir qué se debe hacer para reducir la exposición a los agentes tóxicos, con el propósito de proteger la salud pública. La evaluación del riesgo es, por lo tanto, una aproximación organizada que permite valorar los datos científicos y responder dos tipos de preguntas: 1) ¿qué tan probable será que un evento ocurra?, y 2) si ocur ocurre re,, ¿qué ¿qué resul resulta tado doss tend tendrá rá en térm términ inos os cuant cuantit itat ativo ivos? s? Esta Esta aproximación ha sido utilizada durante mucho tiempo para estimar el ries riesgo go asoc asocia iado do a dive divers rsas as acti activi vida dade dess huma humana nass tale taless como como la seguridad en el transporte, la seguridad de las plantas nucleares y la exposición a radiaciones. En algunos países se está empleando este enfoque para estimar el riesgo asociado a la exposición a agentes químicos ambientales. La exposic exposición ión a agente agentess químic químicos os ambien ambiental tales es y la estima estimació ción n del riesgo genético genético que éstos representan representan se realiza realiza en cuatro cuatro etapas: etapas: 1) la identificación del problema; 2) el establecimiento de los modelos de dosis-respuesta; 3) la est estimación de la ex exp posición; ón; y 4) la caracterización del riesgo. La ident identif ific icac ación ión del del prob problem lemaa se realiz realizaa por por medi medio o de estud estudios ios epidemiológicos y de estudios de laboratorio, utilizando los diferentes sistemas de prueba in vivo o in vitro, los que permiten establecer y caracterizar el efecto potencial que se provocaría en las poblaciones humanas expuestas. Los modelos de dosis-respuesta se caracterizan por ser de dos tipos: efectos con umbral y efectos sin umbral. Las dosis asociadas a efectos con umbral permiten determinar la dosis que se requiere para producir un daño dado, es decir, no existe un riesgo significativo para la salud humana hasta hasta que se llega a cierta dosis y por lo tanto se determinan determinan los factores de seguridad, seguridad, o también también las llamadas llamadas dosis de referencia. referencia. Los efectos sin umbral representan riesgos reales, ya que existe un riesgo asociado con cualquier exposición. Sin embargo, este modelo está asociado a diferentes valores tales como el tiempo de exposición, difer diferent entes es proc proces esos os farm farmac acoci ocinét nétic icos os,, tales tales como como la abso absorc rció ión n y distribución del agente químico en el cuerpo, la ruta de exposición y la
vía de ingreso al organismo, la tasa de mutación, la proporción de proliferación celular y otros. Una ve vezz estab establec lecid idaa la esti estima maci ción ón del del riesg riesgo o debe deben n toma tomars rsee las las decisiones políticas para su manejo. Existen diferentes factores que se toma toman n en cons consid ider erac ació ión n para para deci decidi dirr qué qué tant tanto o ries riesgo go es posi posibl blee acep acepta tar. r. Esto Estoss incluy incluyen en consi conside dera raci cione oness tales tales como como los cost costos os y beneficios beneficios sociales, los costos económicos asociados asociados a las medidas de control y la tecnología disponible para establecer el control. Por lo tanto, la estimación del riesgo y su manejo es un proceso que se ve afectado por diferentes restricciones legales y circunstancias de índole práctica. El manejo del riesgo puede realizarse para exposiciones crónicas y bajas, o bien para exposiciones agudas y altas. En este último caso hablamos de los accidentes que obviamente requieren de un manejo rápido rápido y consist consistente ente,, establ establecié eciéndos ndosee las áreas áreas que requier requieren en ser evacuadas, la medición de la dosis y la identificación de los efectos sobre la salud humana. Por ejemplo, en el caso de las exposiciones crón crónic icas as y baja bajass en el cont contro roll de la cali calida dad d del del aire aire,, la list listaa de contaminantes contaminantes ambientales ambientales peligrosos peligrosos para la salud es muy grande, y por lo tanto es necesaria la reglamentación de las fuentes emisoras. Los cien ientos de agentes ntes quím uímicos prese esente ntes en el aire como contaminantes poseen diferentes propiedades químicas, tales como su reactividad, su potencia y su persistencia en el ambiente; por esto, algunos algunos agente agentess químic químicos os repres representa entan n un riesgo riesgo mayor mayor que otros otros contaminantes. Así, los hidrocarburos aromáticos policíclicos, que son tan tan ubic ubicuos uos en el ambi ambient ente, e, tien tienen en una una pote potenci nciaa tres tres órde órdenes nes de magnitud mayor que, por ejemplo, el cloruro de vinilo. En el caso de los pesticidas, las estimaciones del riesgo se basan en estudios realizados con los diferentes sistemas de prueba, con los que puede establecerse si estos son o no carcinógenos. Por ejemplo, el clorobenzilato, que es empleado como pesticida en los cultivos de cítricos, es un carcinógeno humano. La exposición en la población abierta es muy baja, del orden de uno en un millón, pero el riesgo de cualquiera manera existe, y por lo tanto su empleo debe regularse. En cambio no se demostró que el amitraz, otro pesticida que es utilizado en los cultivos de pera y manzana, sea carcinógeno, y por lo tanto su empleo no está prohibido. Otros pesticidas, como el heptacloro, que es un carcinógeno hepático muy potente que además se bioacumula y se almacena en el tejido adiposo del hombre, está fuera del mercado en muchos países donde existe el control para su uso. Con estos ejemplos se ve claramente que el proceso de evaluación del riesgo empieza con la producción de datos, en los cuales se basa el análisis científico que permite estimar los riesgos para la salud, tanto en términos cualitativos como cuantitativos. El manejo de los riesgos
comp compre rend ndee cons consid ider erac acio ione ness soci social ales es,, lega legale less y econ económ ómic icas as.. La comunicación de los riesgos es también un factor importante, ya que la población cada vez más está desempeñando un papel activo en los problemas derivados de la contaminación que afectan la salud pública.
EL RIESGO-BENEFICIO El riesgo se refiere a la posibilidad de que suceda un daño. En otros casos, el riesgo se refiere al efecto que una determinada exposición pued puedee prov provoc ocar ar.. Por Por supues supuesto to,, el riesg riesgo o tamb también ién se estab estable lece ce en términos del individuo, o bien en términos de la población expuesta. El beneficio se refiere al bien que se recibe en términos términos sociales como resultado de los avances tecnológicos y en contra de los riesgos que puedan producir; por lo tanto, el beneficio siempre está asociado al riesgo. Como hemos venido mencionando, la exposición natural a agentes mutagénicos y carcinogénicos es muy alta. Muchos agentes químicos han mostra mostrado do ser genotóxic genotóxicos; os; por supuesto, supuesto, en algunos algunos casos el empleo de agentes terapéuticos establece el dilema riesgo-beneficio. El problema se da cuando un agente ha mostrado ser mutagénico, pero su empleo en la medicina es importante para curar o mejorar la salud. Por Por ejem ejempl plo, o, el metr metron onid idaz azol ol,, que que se empl emplea ea para para comb combat atir ir la amibiasis, es mutagénico en casi todos los organismos de prueba. A pesar de ello, en países como el nuestro, en los que las diarreas son una de las cinco causas más importantes de muerte en los infantes, el agente terapéutico se emplea por periodos cortos de tiempo, con el propósito de restablecer la salud. Muchas otras drogas que son empleadas en la quimioterapia del cáncer son mutagé mutagénic nicas, as, ya que intera interactúa ctúan n directa directament mentee con los ácidos ácidos nucleicos. Estas drogas no son selectivas. Las células cancerosas se originan a partir de células que fueron normales, y por lo tanto ambas estirpes celulares son similares y susceptibles a los mismos agentes. La mayoría de los compuestos químicos empleados en la terapia del cáncer producen efectos colaterales adversos en las células normales. Los criterios normativos del riesgo se establecen tomando en cuenta diversos parámetros, todos basados en el análisis previo con animales de laboratorio; así, por ejemplo, se establecen los niveles permitidos de exposición ocupacional, los límites máximos de concentración de agentes químicos en el ambiente abierto, etcétera. El análisis del costo-beneficio se basa, en términos generales, en el criterio de que los beneficios que se obtengan deben siempre exceder el riesgo o costo. Es decir, las decisiones acerca de una exposición se toman considerando el costo-beneficio, estableciéndose así que los
ries riesgo goss sean sean acep acepta tabl blem emen ente te redu reduci cido dos, s, particulares de exposición.
bajo bajo las las
cond condic icio ione ness
Por otro lado, la repercusión que tiene un accidente normalmente se extiende más allá de los efectos dañinos sobre las personas expuestas, o sobre las propiedades dañadas. Los efectos a largo plazo de los acci accide dent ntes es son son dif difícil íciles es de medir edir,, no sólo sólo por la apa aparici rición ón de enfermedades a largo plazo, sino por la repercusión que tiene en el entorno natural. Sin embargo, la identificación de un factor de riesgo no siempre es la causa para su eliminación del ambiente, ya que en la vida moderna las dema emandas y benefic eficiios de un produ oducto están íntimamente relacionadas. La epidemiología es la ciencia que estudia la forma de distribución de los problemas de salud, de las enfermedades en la población y de los factores que influyen en su distribución. La idea de que el ambiente influye influye en la distribución distribución de las enfermedades enfermedades es muy antigua, ya que el mism mismo o Hipó Hipócr crat ates es habl hablaa de la imp import ortanci anciaa de los los fact factor ores es ambientales sobre las enfermedades. Así, en su libro Sobre Sobre aires, aires, mencion onaa que que para para estu estudi diar ar la medi medici cina na debe deben n aguas aguas y lugare lugares s, menci considerarse las estaciones del año, la colocación de los vientos, la calidad y características del agua y el género de vida del ser humano. La epidemiología epidemiología se estudia estudia en tres etapas distintas: distintas: la recolección recolección de datos de una población, la descripción de las asociaciones encontradas, el análi nálisi siss de los los dato datoss recol ecolec ecta tado dos, s, la ex exp perim erimen enttació ación n con con orga organi nism smos os de labo labora rato tori rio o y el esta establ blec ecim imie ient nto o de las las medi medida dass preventivas para la población en estudio. Por lo tanto, tanto, los estudios epidemiológicos epidemiológicos relacionado relacionadoss con problemas problemas de contaminación ambiental y de la genética toxicológica son vitales por sus alcances alcances y aplicaciones. aplicaciones. La asociación asociación entre factores factores de riesgo y la manifestación de efectos nocivos permite establecer medidas de control adecuadas. La extrapolación de los resultados obtenidos en estud estudios ios con orga organis nismo moss de bioen bioensa sayo yo para para pred predeci ecirr el ries riesgo go de cáncer en los seres humanos tiene valor en cuanto a la potencia de un agen agente, te, y en térmi término noss gene genera rale les, s, en cuanto cuanto a las las cara caract cter erís ísti tica cass cualitativas del mismo. Así, por ejemplo, la relación que existe entre la pote potenci nciaa de un agent agentee y la toxi toxici cida dad d agud agudaa que que prov provoca oca,, pued puedee establecer una correlación válida acerca de su carcinogenicidad. La sacarina, que es un sustituto del azúcar ampliamente utilizado, tiene una una toxi toxici cida dad d agud agudaa muy muy baja baja y es un carc carcin inóg ógen eno o muy muy débi débill a concentraciones muy altas. Por otro lado, la dioxina es un pesticida muy tóxico en exposiciones agudas y se ha demostrado que es un potente carcinógeno en roedores expuestos a ella aun a concentraciones muy bajas. Sin embargo, aunque estas correlaciones existen para muchos compuestos químicos, otros no la manifiestan,
como el dibromo etileno, que es altamente carcinógeno a dosis que no producen ninguna toxicidad. Por Por otra otra part parte, e, en lo que que se refi refier eree a las las rela relaci cion ones es entr entree dosi dosiss administrada y efectos biológicos encontrados, un buen ejemplo es el del formaldehído, que a concentraciones altas induce cáncer nasal en las personas expuestas. A concentraciones bajas, sin embargo, no se produce ningún efecto. Esta relación se debe a la capacidad de las célula célulass de repa repara rarr el daño daño provo provoca cado do en conce concent ntra raci cione oness baja bajas, s, mientras que en concentraciones altas se induce proliferación celular y cáncer.
I V .
C Ó M O S E I D E N T I F I C A N L O S A G E N T E S G E N O T Ó X I C O S
LOS SISTEMAS BIOLÓGICOS DE PRUEBA LOS sistemas de prueba se idearon con el propósito de evaluar en organismos organismos de bioensayo bioensayo los efectos efectos producidos producidos por agentes agentes químicos químicos ambientales, a los que el hombre está expuesto. La producción de alteraciones hereditarias podría ser el resultado de la exposición crónica a agent entes quím uímicos poderosos, os, aun en concentraciones bajas. Como ya vimos, las mutaciones son cambios abruptos heredables en la composición y arreglo de los genes, los cuales están formados por ácido desoxirribonucleico. La mayoría de las mutaci mutaciones ones produc producen en efectos efectos deleté deletéreos reos,, otras otras efe efecto ctoss con poca o ninguna consecuencia y otras son ventajosas para el organismo. La magnitud de la proporción espontánea de mutación, la manera en que la selec selecci ción ón actú actúaa en las las dife difere rent ntes es combi combina naci cione oness génic génicas as,, y el tamaño y la estructura de las poblaciones humanas son suficientes para para mantene mantenerr una fuente fuente rica rica de variab variabilid ilidad ad.. Sin embarg embargo, o, una prop roporci orción ón de muta mutaci ción ón gra grande nde y arti artifi fici cial alme ment ntee crea creada da es potencialmente capaz de producir una declinación en la salud genética, a menos que exista una selección grande en contra de los genes mutantes deletéreos. Este tipo de selección ocurre en las poblaciones naturales, pero en las poblaciones humanas la eficiencia de la medicina moderna tiende a reducir la selección en contra de los caracteres deletéreos. Muchos genetistas creen que los genes constituyen el más preciado bien bien hered heredit itar ario, io, y que que cualq cualqui uier er dete deteri rior oro o en su calid calidad ad pued puedee producir un decremento en la calidad de vida. El progreso en el control de las enfermedades infecciosas y en los procedimientos para detectar e identificar los desórdenes genéticos han revelado un residuo muy importante de desórdenes genéticos en las poblaciones humanas.
Un gran gran núme número ro de los los paci pacien ente tess que que ingr ingres esan an a hosp hospit ital ales es e instituciones de salud ha revelado el origen genético de algunas de las enfermedades, de modo que el médico puede aliviar los síntomas de la enfermedad, mas no curarla. La gran variedad de mecanismos por los cuales los agentes físicos y químicos a los cuales estamos expuestos inducen mutaciones hace prácticamente imposible proponer esquemas generalizados de protección ante ellas, a no ser el impedir quedar expuestos a ellas. Este tipo de consideraciones son las que han llevado a los genetistas a busc buscar ar siste sistema mass de prueb pruebaa capa capaces ces de dete detect ctar ar a los los mutá mutáge genos nos ambientales. ambientales. Sin embargo, resulta obvio que cuando los efectos efectos de un aumento en la tasa de mutación en el hombre sean evidentes, el daño genético ya habrá ocurrido. Es posible también que gran parte del daño genético inducido pase inadvertido, ya que muchas mutaciones deletéreas están presentes en la poza génica humana. Por ello, en muchas ocasiones no es fácil identificar a la mutagénesis ambiental como como la caus causaa espe especí cífi fica ca de anor anorma malilida dade dess obse observ rvad adas as en las las poblaciones, pero gracias al empleo de los sistemas de prueba sí es posible identificar a los agentes químicos potencialmente mutagénicos antes de que provoquen un daño genético. Las Las cara caract cter erís ísti tica cass que que debe debe tene tenerr todo todo sist sistem emaa de prue prueba ba son son bási básica came ment ntee la sens sensib ibililid idad ad y la capa capaci cida dad d de repr reprod oduc ucir irse se.. La sensibilidad de un sistema de prueba se define como la capacidad del sistema para detectar con facilidad y precisión estadística un pequeño efecto mutagénico inducido. La capacidad de reproducción implica la similitud de respuesta de un sistema en y entre laboratorios. Esto se logra solamente con el establecimiento de protocolos estandarizados y entr ntrenando al pers ersonal nal para que adquiera era niveles eles técnic nicos competentes. Esta capacidad de reproducción es también deseable en la forma de respuestas respuestas similares entre los diferentes diferentes sistemas, lo cual permitiría llegar a interpretaciones confiables de los datos positivos y negativos. Sin embargo, las diferencias en cuanto a organización y metabo metabolism lismo o entre entre proca procarion riontes tes y eucario eucariontes ntes hacen hacen muy difíci difícill la uniformidad en la respuesta. Con la excepción de algunos virus, el material genético de todos los organismos es el ácido desoxirribonucleico, el cual se presenta en forma desnuda (procariontes) o asociado a proteínas (encariontes). Las mutaciones son eventos que en principio pueden detectarse en todos los organismos. El significado de una respuesta mutacional se hace hace más más ev evid iden ente te en los los orga organi nism smos os cuya cuya gené genéti tica ca se cono conoce ce extensivamente, ya que la respuesta puede representar uno o varios tipos de alteración genética. La mutación es por lo tanto un error y consiste en diferentes tipos de cambios del material genético. La severidad de la mutación dependerá tanto de la importancia del gene alterado como de la naturaleza misma
de la mutación. Por lo tanto, los diferentes sistemas de prueba deben detect detectar ar todo todo tipo tipo de mutaci mutaciones ones,, incluyen incluyendo do aquella aquellass que tienen tienen efectos menores menores sobre la función función génica. génica. Los tipos de mutaciones mutaciones que requ requier ieren en ser ser detec detecta tada das, s, aunq aunque ue no necesa necesari riam ament entee de maner maneraa simultánea son: 1) Las mutaciones mutaciones génicas entendidas como sustituciones sustituciones de pares de bases, adiciones o supresiones. Las adiciones y supresiones pueden inactivar a un gene, lo que dependerá de la naturaleza misma del gene que que se trat trata. a. Sin Sin emba embarg rgo, o, este este tipo tipo de alter alterac acio iones nes perm permit iten en al individuo sobrevivir y reproducirse, con lo cual las mutaciones génicas se establecen y se heredan a las siguientes generaciones. 2) Las alteraciones en la integridad del ADN. Éstas son medibles a trav través és de la form formac ació ión n de aduc aducto toss (les (lesio ione ness prem premut utag agén énic icas as), ), ligamientos cruzados intra e interbanda y rompimientos de una o dos hebras. Estas alteraciones pueden ser reparadas enzimáticamente, y si esto ocurre no constituyen mutaciones heredables. 3) Los camb cambios ios en la segr segreg egac ació ión n crom cromosó osómi mica ca,, lo que que prov provoc ocaa cambios cambios numéricos numéricos que comúnmente comúnmente ocasionan una falta de equilibrio genético drástico, y letalidad en las etapas tempranas del desarrollo. Sin Sin embar mbargo go,, hay hay camb cambio ioss num numéric éricos os via viables bles,, tale taless como como la monosomia (presencia de un solo cromosoma de un par), y la trisomia (presencia de un cromosoma por triplicado). 4) Los cambios en la integridad cromosómica o estructurales, que consisten en supresiones, duplicaciones, inversiones y translocaciones. Las supresiones pequeñas, en condición homóciga (alelos idénticos), y las grandes, en condición condición heteróciga heteróciga (alelos distintos), distintos), son deletéreas deletéreas y provoc provocan an desde desde el desarr desarroll ollo o de enferm enfermeda edades des genéti genéticas cas en los indivi individuo duoss afe afecta ctados dos hasta hasta letalid letalidad. ad. Los rearre rearreglos glos estruct estructura urales les pueden ser detectados citológicamente, ya que comprenden porciones grandes de los cromosomas, y en organismos de bioensayo adecuados pueden detectarse cambios en las relaciones de ligamiento. Aunque en la actualidad existen más de 150 sistemas de prueba, solam solament entee se utili utiliza zan n unos unos poco pocoss para para evalua evaluarr agent agentes es quím químic icos os ambientales. De los más comúnmente empleados se utilizan los que detect detectan an mutaci mutaciones ones,, rompim rompimient ientos os cromos cromosómi ómicos cos (clast (clastoge ogenia nia)) y recomb recombina inació ción n mitótic mitóticaa (recom (recombina binación ción en células células somáti somáticas cas), ), por vari va rias as razo razone nes: s: dete detecc cción ión de muta mutaci cion ones es en célul células as germ germina inale les, s, predic predicció ción n de la carcino carcinogéne génesis sis,, invest investiga igació ción n de las propied propiedade adess bioquímicas bioquímicas de los compuestos compuestos y para cumplir con los reglamentos reglamentos de los organismos reguladores. Estos sistemas son: 1) Microorganismos. Detecta alteraciones heredables.
2) Prueba microsomal. Tecnología in vitro que permite la activación de prom promut utág ágen enos os en pres presen enci ciaa de orga organi nism smos os indi indica cado dore ress (com (como o Salmonella). 3) Prue Prueba ba de micr icronúc onúcle leos os.. Los Los fra fragment mentos os crom cromos osóm ómic icos os o cromosomas cromosomas con centrómero centrómero inactivado inactivado no se incorporan incorporan a las células hijas. 4) Prue Prueba ba del del locus locus espe especí cífi fico. co. Métod Método o para para detec detecta tarr y medi medirr las las proporciones de mutación en un locus recesivo. 5) Daño al ADN. Detecta rompimientos en una hebra, ligamientos cruzados inter o intrabanda, y otros. 6) Reparación del ADN. Rastrea la reparación del ADN. 7) Síntesis no programada de ADN. Detecta la síntesis de ADN durante fases no sintéticas. 8) Inhibición del ADN. Detecta la inhibición en la síntesis del ADN. 9) Conversión génica. Se recobran marcadores desiguales que resultan del intercambio durante la recombinación. 10) 10) Reco ecombinac nación mitótica. Pérdida de recombinación intragénica (dentro del gene).
la
heter eteroc ociigosis
y
11) Análisis citogenético. Células o líneas celulares en cultivo para determinar aberraciones cromosómicas. 12) Intercambio de cromátidas hermanas. Detecta el intercambio de ADN en cromosomas en metafase entre los productos de réplica en loci homólogos. 13) 13) Pérdi érdida da de crom cromos osom omas as y no disy disyun unci ción ón.. Mide Mide la falt faltaa de separación de cromosomas durante la mitosis o la meiosis. 14) Mutaciones en células somáticas de mamíferos. Utiliza la inducción y aisla islami mien ento to de gene geness en cél célula ulas de mam mamífer íferos os en cult cultiv ivo, o, identificando los cambios genéticos. 15) 15) Prue Prueba ba de leta letale less domi domina nant ntes es.. Mide Mide los los camb cambio ioss gené genéti tico coss inducidos de manera dominante, que matan al cigoto. En mamíferos, la reducción en el tamaño de la camada, midiendo y contando el número de implantes que sobreviven. 16) Prueb Pruebaa vía vía el hospe hospede dero ro.. Usa dos dos espe especi cies es dife difere rent ntes, es, como como mamíferos y bacterias, para detectar cambios heredables causados por la conversión metabólica de los agentes químicos administrados en una especie huésped de mamífero.
17) Morfología del esperma. Apariencia anormal del esperma. 18) 18) Prue Prueba ba de tran transl sloc ocac acio ione ness here hereda dabl bles es.. Tran Transm smis isió ión n de una una translocación de una generación a la siguiente. 19) Transf Transform ormaci ación ón oncogé oncogénica nica.. Utiliz Utilizaa criter criterios ios morfoló morfológic gicos os para para detectar diferencias citológicas entre células normales y tumorales. 20) Capacidad Capacidad inhibidora inhibidora de los fagos. Emplea una bacteria lisogénica lisogénica (bacteria que lleva un fago temperado) para detectar cambios en las características genéticas de no infecciosos a infecciosos. 21) Análisis de fluidos corporales. Usa dos especies; la sustancia se admi adminis nistr traa al hospe hospede dero ro,, del del cual cual se toma toma y se prue prueba ba in vitr vitro o, midiéndose la tasa de mutación en la especie receptora. Para que un agente químico sea lanzado al mercado debe conocerse antes su toxicidad, su destino ambiental y el uso al que va destinado. Sin embargo, si un agente químico ya está en el comercio deben definirse y cuantificarse los datos en cuanto al riesgo genético que conlleva su uso. Existen dos formas o aproximaciones para probar agentes químicos: A) Aproximación en hilera, que es muy utilizada para probar gran
número de sustancias.
B) El empleo de una batería de pruebas.
Para el primer caso se emplea una sola prueba que debe ser rápida, conf confia iabl blee y bara barata ta.. Los Los agen agente tess son son elim elimin inad ados os con con base base en la respuesta, así que pocas sustancias, las positivas, se dejan para ser evaluadas con pruebas más costosas y definitivas. Con la segunda aproximación se eliminan los agentes no genotóxicos, ya que muestran ser inactivos en todas las pruebas empleadas. Por Por defi defini nici ción ón,, un agent gentee geno genotó tóxi xico co es aque aquell que que prod produc ucee una una respuesta positiva en cualquier bioensayo que se emplee y que mida cualquier punto genético terminal. Sin embargo, aunque un agente muestre muestre ser genotóxico genotóxico en un sistema o en una batería batería de pruebas no por eso representa un riesgo real para la salud, pero sí un riesgo potencial. Un agen agente te será será no geno genotó tóxi xico co cuan cuando do mues muestr tree ser ser inac inacti tivo vo en cual cualqu quie ierr sist sistem emaa de prue prueba ba que que mida mida los los dife difere rent ntes es tipo tiposs de genotoxicidad. En última instancia los sistemas de prueba miden la habilidad de una sustancia para producir un efecto genotóxico de tipo cualitativo, de modo que éstos indican un probable riesgo para el hombre.
El análi nálisi siss de ries riesg go comp comprrende ende el desa esarrol rrollo lo de esti estima mado doss cuantitativos de mutaciones transmisibles. Este tipo de pruebas mide el daño en células germinales y los efectos en las progenies de los individuos tratados. La batería de pruebas pruebas seleccionada seleccionada debe ser capaz de identificar identificar a los agentes que tienen una afinidad específica por el ADN; debe tener una capacidad metabólica apropiada, ser reproducible y transferible entre laboratorios. Selección de la dosis
La dosi dosiss es un crit criter erio io impo import rtan ante te en el estu estudi dio o de los los agen agente tess genotóxicos. Está la dosis de exposición, que es aquella a la que se exponen los organismos, expresada como concentración x tiempo; la dosis farmacológica, que es la cantidad que ingresa al individuo que se expresa en cantidad/peso corporal; la dosis blanco, que es la cantidad que llega al núcleo; la dosis molecular, que es la cantidad que se asocia con los sitios críticos de interacción en los ácidos nucleicos; la dosis colectiva poblacional, que es el promedio de exposición x del número de individuos individuos expuestos; y la dosis genética genética significativa, significativa, que es la dosis que reciben las células germinales y que potencialmente puede afectar a la siguiente generación. El empleo de condiciones impropias durante el tratamiento es una de las las caus causas as más más com comunes unes por por las las que que se obti obtien enen en respu espues esta tass artificiales. Las concentraciones sujetas a prueba deben ser lo suficientemente altas como para mostrar un efecto fisiológico en las células blanco, pero no tan altas como para producir efectos celulares secundarios que puedan confundir la interpretación de los resultados. Por ejemplo, las células de mamíferos en cultivo son particularmente susceptibles a la mutación y transformación causada por niveles iónicos o de pH que excedan las concentraciones fisiológicas normales. La mayoría de los organismos vivos han desarrollado mecanismos para ajustarse a los cambios rápidos que ocurren en su ambiente. Así, las bacterias sujetas a cambios rápidos de pH sobreviven regulando el transporte de iones hacia adentro y hacia afuera de la célula. En los mamíferos, la regulación del pH se lleva a cabo no sólo por transporte iónico, sino también mediante un grupo muy complejo de atenuadores (buffers) orgánicos que existen en el suero y otros fluidos tisulares. La reducción del pH en células de mamíferos en cultivo hasta niveles de 5.5 ± 0.5 produce efectos genotóxicos que se expresan en forma de rompimientos rompimientos cromosómicos cromosómicos y mutaciones. mutaciones. Los cambios cambios en los niveles osmóticos de los medios de cultivo también afectan la integridad de las células en cultivo. Los iones de sodio y de potasio en niveles superiores
de 400 mOs/kg producen daño cromosómico, muta utaciones nes y transf transform ormaci aciones ones celular celulares. es. Ashby Ashby (1988) (1988) sugier sugieree un mecani mecanismo smo a través del cual los altos niveles de iones monovalentes reemplazan al ion divalent ente de magnesio en la croma omatina, na, lo que produce uce romp rompim imie ient ntos. os. Disti Distint ntos os ex expe peri rime ment ntos os han han demo demost stra rado do que que este este mecanismo es dependiente de un umbral que está en los 400 mOs/kg. Dosis-respuesta Dosis-respuesta y citotoxicidad
La respuesta de los sistemas de prueba ante los agentes genotóxicos está dada por los receptores moleculares, con los cuales el agente quími uímico co inte interractú actúaa para ara prod produc ucir ir un efec efectto cuyo cuyo grado rado está está determinado por la concentración del agente en el sitio reactivo. Al inicio de cualquier experimento que pretenda entender los efectos de agentes químicos ambientales, se debe establecer el rango de dosis por emplear y la citotoxicidad del compuesto. Sin embargo, algunos agentes químicos son virtualmente no tóxicos y se selecciona la dosis con base en otros criterios. Los experimentos preliminares de toxicidad generan curvas de supervivencia que son muy útiles para la selección de las concentraciones que se van a emplear. El criterio toxicológico más frecuentemente empleado es la concentración letal media, que como ya vimos está definida como aquella que produce la mitad de individuos o células muertas por el tratamiento. A partir de ella se eligen dos o tres concentraciones más, con el objeto de obtener la curva dosis-respuesta. Por ello, la utilización de concentraciones muy altas seleccionadas con base en la muerte celular puede ser muy inapropiada para algunos agentes químicos. Muchos agentes químicos tienen un rango de actividad muy estrecho, que suele coincidir con la solubilidad, el pH u otros factores tales como la osmolaridad. Otras sustancias químicas presentan un rango corto de respuesta en función de la dosis, lo que hace el análisis muy difícil. Este Este tipo tipo de resp respue uest staa se debe debe a rest restri ricc ccio ione ness celu celula lare ress en la permeabilidad y a otros factores que limitan la respuesta. Testigos
Como sucede en toda disciplina científica, en los experimentos de genética toxicológica es necesario emplear testigos o controles. Estos son de dos tipos: concurrentes concurrentes e históricos. Los testigos testigos concurrentes concurrentes son los que se corren en paralelo con los experimentos, utilizando los vehículos o solventes empleados en la preparación y administración del agente sujeto a prueba. Éste es el control negativo. Además, a veces se util utiliz izaa un cont contro roll posi positi tivo vo,, que que está está const constit ituid uido o por por aque aquellllas as sustancias de referencia cuya respuesta produce un efecto conocido en el sistema. Los controles históricos suelen estar conformados por los datos obtenidos a través del tiempo por un grupo de trabajo, con un determinado sistema de prueba y son muy valiosos, especialmente
cuando el tamaño de la muestra de un control concurrente es muy pequeño; el empleo de este tipo de controles permite tomar decisiones adecuadas en cuanto a la respuesta del agente sujeto a prueba. Análisis de datos
El análisis de datos debe hacerse en dos fases. La primera es la matemática, que permite evaluar y determinar estadísticamente los datos obtenidos. La segunda fase consiste en determinar el significado biológico de esos datos en función de los mecanismos de acción del agen agente, te, del ries riesgo go potenc potencia iall que que repr repres esent entaa su ex expo posi sició ción, n, de las las concentraciones necesarias para obtener una respuesta, etcétera. Batería de pruebas ideal
La selección de la batería de pruebas que se va a utilizar debe hacerse cuidadosamente, tomando en consideración los siguientes puntos: 1) Las Las prueba uebass sele selecc ccio iona nada dass deben eben incl inclui uirr diver iverso soss niv niveles eles filo filoge gené nétticos icos,, al meno menoss célu célula lass de dos dos tip tipos: os: proc procaarion rionte tess y eucariontes. 2) La combinación de las pruebas debe detectar más de un tipo de daño genético que mida diferentes mecanismos de genotoxicidad. 3) Deben incluirse pruebas in vivo e in vitro. 4) Las pruebas in vitro deben poder detectar los metabolitos activos que se producen por la bioactivación de los agentes. Mediante la aplicación de los resultados obtenidos en una batería de pruebas es posible establecer el riesgo de las poblaciones humanas expuestas a un determinado agente químico. La estimación potencial del riesgo se expresa en niveles de preocupación, más que en los aumentos aumentos esperados de enfermedad, enfermedad, lo cual concierne a la estimación real del riesgo. Los nivele niveless de preoc preocupa upació ción n en cuan cuanto to a la geno genoto toxi xici cida dad d de los los agentes en función de las pruebas utilizadas y de la etiología de las enfermedades humanas, son: 1) Ensa Ensayo yoss que que mide miden n la indu inducc cció ión n de muta mutaci cion ones es géni génica cass y de mutaciones cromosómicas, tanto numéricas como estructurales. 2) Ensayo Ensayoss que miden miden los interca intercambi mbios os de cromat cromatida idass herman hermanas, as, recomb recombina inació ción, n, repara reparació ción n del ADN, ADN, rompim rompimient iento o de una banda banda y ligamientos cruzados. 3) Ensayos que miden la formación de aductos o la inhibición en la síntesis del ADN o de su réplica.
V .
C O N C L U S I O N E S
EL HOMBRE ha ejercido una gran influencia sobre el equilibrio ecológico. Duran Durante te mucho mucho tiemp tiempo o vivi vivió ó adap adapta tado do a la natu natura rale leza za de la cual cual dependía, al igual que el resto de los seres vivos, y de ella obtuvo los elementos necesarios para su supervivencia: frutos, raíces, tubérculos, caza y pesca. Las primeras alteraciones provocadas por el hombre al medio natural surgieron cuando descubre el fuego y pasa de ser un organismo errante a uno sedentario, practica la agricultura talando y quemando montes e inicia el pastoreo. Todo ello provocó la destrucción de la vegeta etación y generó modi modifi fica caci cion ones es en el clim clima. a. Dura Durant ntee la Edad Edad Me Medi diaa se inic inició ió la utilización masiva de la madera, con lo cual continuó la tala de los bosques. Sin embargo, es a partir de la Revolución Industrial cuando se empieza a agravar el problema del uso indiscriminado de los recursos naturales, de la contaminación de la biosfera y de la destrucción de grandes extensiones de bosques. Hoy día, en los albores del siglo XXI, y como consecuencia del aumento de la población mundial, de la distribución desigual de la misma, que se encu encuen entr traa conc concen entr trad adaa en las las urbe urbess y macr macroc ociu iuda dade des, s, de la pobr pobreza eza,, de la indu indust stri rial aliz izac ación ión y de la emis emisión ión a la bios biosfe fera ra de diversos residuos producto de las actividades cotidianas del hombre, los seres vivos estamos expuestos a numerosas sustancias físicas y químic químicas, as, que como como hemos hemos mencion mencionado ado,, pueden pueden provoc provocar ar severo seveross cambios genéticos. Algunos contaminantes no son biodegradados, y por tanto entran a la cade cadena na alim aliment entic icia ia en un proc proces eso o de acum acumula ulaci ción, ón, el cual cual pued puedee ilus ilustr trar arse se con con ejem ejempl plos os va vari riad ados os.. Así, Así, cuan cuando do los los resi residu duos os que que cont contie iene nen n rest restos os radi radiac acti tivo voss de vida vida medi mediaa larg largaa se desc descar arga gan n incidental o accidentalmente a medios acuáticos (lagos, ríos y mares), el fitoplancton fija parte de esa radiactividad. En este estado temprano de acum acumul ulac ació ión, n, la radi radiac acti tivi vida dad d ya repr repres esen enta ta un ries riesgo go.. La acumulación acumulación de material material radiactivo radiactivo en la cadena trófica trófica continuará continuará en moluscos, crustáceos y peces. Al final de este proceso de amplificación el riesgo genético será muy grande. Este ejemplo puede aplicarse a numerosos contaminantes, como los pesticidas, los que además modifican algunos procesos comprendidos en la evolución, tales como la mutación, la recombinación, la selección y los mecanismos de aislamiento reproductivo de las poblaciones. La sele selecc cció ión n arti artifi fici cial al pued puedee tene tenerr cons consec ecue uenc ncia iass grav graves es para para las las
poblac poblacione ioness natura naturales, les, ya que la destru destrucci cción ón de especie especiess sensib sensibles les genera la proliferación de otras especies, en ocasiones no deseadas, lo que lleva a que el equilibrio natural se rompa. La vigilancia y seguimiento seguimiento de las poblaciones poblaciones humanas suele hacerse hacerse para personas ocupacionalmente expuestas en diversas industrias. Sin embargo, aun en estos casos, los estudios epidemiológicos suelen ser muy complejos debido a varias razones, entre ellas las diferencias intrínsecas entre una industria y otra, la naturaleza misma de las genotoxinas, la exposición a mezclas complejas en las cuales algunos comp compon onen ente tess reac reacci cion onan an entr entree sí para para prod produc ucir ir una una sust sustan anci ciaa mutagénica, o bien a que las mezclas suelen contener sustancias muy tóxi tóxica cass que que enma enmasc scar aran an a otra otrass menos menos tóxi tóxica cas, s, pero pero alta altame ment ntee mutagénicas, y la dosis absorbida por cada trabajador que también es muy variable. Adem Además ás,, las las pobl poblac acio ione ness mues muestr trea eada dass debe deben n comp compar arar arse se con con poblaciones control (no sometidas a los mismos riesgos), lo cual, como mencionamos, mencionamos, es difícil debido al estilo de vida de los seres humanos, humanos, a las infecciones infecciones virales y a las frecuentes frecuentes enfermedades enfermedades que aquejan aquejan a la población abierta. En la década década de los ochenta quedó bien establecida establecida la correlación correlación que existe entre la carcinogénesis y la mutagénesis, esta información se obtuvo principalme principalmente nte a través de los sistemas sistemas de bioensayo bioensayo de corto plaz plazo. o. Las Las tran transf sfor orma maci cion ones es metab metabóli ólica cass por por las las cual cuales es pasa pasan n la mayo mayorí ríaa de los prom promut utág ágeno enoss a los que que los los seres seres vivos vivos estam estamos os expuest expuestos os ocurren ocurren in vivo manera era que que la inve invest stig igac ació ión n de vivo, de man susta sustanci ncias as geno genotó tóxi xica cass que que induc inducen en cánc cáncer er en célul células as en culti cultivo vo (después de añadir la fracción microsómica) permite sostener esta correlación. Sin embargo, la adición adición de la fracción fracción microsómica in vitro resulta ser un modelo aproximado de lo que realmente ocurre in vivo, y no es posible conocer la respuesta en relación con las diferentes rutas de admi admini nist stra raci ción ón,, su dist distri ribu buci ción ón en el cuer cuerpo po,, la ex excr crec eció ión n y las las característ características icas enzimáticas enzimáticas de cada tejido, lo cual está en relación con el metabolismo. En el mome moment nto o act actual ual ex exis iste te una una buen buenaa corr correl elac ació ión n ent entre la carcinogénesis y la mutagénesis, siendo de alrededor del 80%, el 20% restante restante lo conforman un grupo grupo de sustancias que son carcinogénicas carcinogénicas por por meca mecani nism smos os epige epigenét nétic icos os que, que, por por cier cierto to,, ning ningún ún sist sistema ema de prueba genético puede detectar. La selección del órgano y del organismo que funciona como donador de la fracción microsómica es otro criterio por considerar. En algunas ocasiones se obtiene una transformación con una especie de mamífero, pero no con otra (rata y ratón), es más, si la fracción se prepara a
partir de células hepáticas se obtiene una respuesta distinta a la que se obtendría si ésta se preparara preparara a partir de células pulmonares. pulmonares. Esto se debe a la especificidad de algunos agentes genotóxicos en cuanto al órgano blanco. Tamb Tambié ién n debe debe toma tomars rsee en cuen cuenta ta la estr estruc uctu tura ra quím químic icaa de los los compuestos. En 1988 Ashby y Tennant, con la información entonces disponi disponible ble,, analiz analizaro aron n las relaci relaciones ones estruct estructura ura químic química-a a-acti ctivid vidad ad genotóxica de 222 compuestos y propusieron que existen alrededor de 20 estructuras que pueden considerarse como genotóxicas. Es obvio que muchas moléculas moléculas muy reactivas reactivas tienen usos definidos definidos y limitados. También ha quedado claro que las sustancias que se van a distribuir distribuir masivamente masivamente deben pasar antes por una batería de pruebas pruebas gené genéti tica cas, s, ya que que en térm término inoss socia sociales les y de salu salud d es pref prefer erib ible le prevenir y controlar que curar. En este sentido es indispensable definir los estándares de exposición, con los límites de confianza, para las sustancias que muestran un umbral umbral en su respuesta. El proyecto proyecto de descontamina descontaminarr el ambiente ambiente es ciertamente muy ambicioso; hoy día resulta ser un problema global. Sin emba embarg rgo, o, el uso o la pres presenc encia ia siste sistemá máti tica ca de conta contami mina nant ntes es ambi ambient ental ales es por por arri arriba ba de los los límit límites es del del umbr umbral al ya esta establ bleci ecido do requiere de políticas organizadas y muy estrictas de control, las que permitirán ir limpiando la biosfera e ir reduciendo la exposición de los seres vivos a toxinas ambientales potencialmente genotóxicas.
B I B L I O G R A F Í A
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C O N T R A P O R T A D A
Los seres vivos estamos expuestos a la acción de numerosos agentes que son potencialmente tóxicos. El daño que causan puede ser de naturaleza física, química o biológica y, en algunos casos, genética. La mayoría de las sustancias químicas presentes en el medio ambiente tienen origen artificial, artificial, esto es, han sido producidas producidas por el hombre. Al lado lado de ésta éstass conv conviv iven en cien ciento toss de ve vene neno noss natu natura rale less que que son son produc producido idoss por microo microorga rganis nismos, mos, hongos hongos,, planta plantass y animal animales es que resultan también muy tóxicos para los seres vivos. Muchas toxinas son conocidas desde la antigüedad, tanto en el viejo como como en el nuev nuevo o mund mundo. o. Afir Afirma ma Rosa Rosari rio o Rodrí Rodrígu guez ez Arna Arnaiz iz que, que, "durante la Edad Media el arte de envenenar con fines políticos se conv convir irti tió ó en un cult culto" o".. Tamb Tambié ién, n, desd desdee fech fechas as remo remota tas, s, se ha trabajado para encontrar los antídotos que palien la acción del veneno. En Las toxinas ambientales y sus efectos genéticos la autora analiza las fuentes de exposición exposición de los seres vivos a las toxinas toxinas ambientales, ambientales, cuál es la respuesta de los organismos y la manera como las toxinas se mueven mueven dentro dentro del organi organismo smo invadi invadido. do. A continua continuación ción estudia estudia la form formaa como como los comp compue uest stos os genot genotóx óxic icos os —a —aqu quel ellos los capa capaces ces de inte intera ract ctua uarr con con el mate materi rial al gené genéti tico co— — pued pueden en caus causar ar efec efecto toss hered heredit itar arios ios que que en ocas ocasio iones nes son son caus causal ales es de muer muerte, te, como como la mutogénesis (alrededor del 2% de los niños recién nacidos portan una mutación) o la terrible carcinogénesis, esto es, el cáncer. Las radiaciones naturales o artificiales, constituyen un peligro muy actual. actual. Su efecto puede sintetizarse sintetizarse así: cuando atraviesan las células entran en contacto con los átomos y moléculas nucleofílicas y les arrancan electrones, de modo que las moléculas así ionizadas quedan incapacitadas para realizar sus funciones normales. El proy proyect ecto o de desc descont ontam amina inarr el ambi ambient entee es, ciert ciertam amen ente, te, muy muy ambicioso, mas la presencia sistemática de contaminantes por arriba del umbral ya establecido requiere de políticas bien organizadas y estrictas de control que permitirán ir limpiando la biósfera y reducir la exposición de los seres vivos a toxinas potencialmente genotóxicas. Rosario Rodríguez Arnaiz cursó su licenciatura, maestría y doctorado (biología) en la Facultad de Ciencias de la UNAM, donde también ejerce la doce docenc ncia ia.. Es coor coordi dina nado dora ra del del Labo Labora rato tori rio o de Gené Genéti tica ca de la facultad, así como coordinadora general del Departamento de Biología. Ha escrito numerosos artículos en revistas nacionales e inter interna naci ciona onales les.. La auto autora ra es miemb miembro ro del del Siste Sistema ma Na Naci ciona onall de Investigadores (1990).
Diseño original: Carlos Haces / Diseño de portada: Teresa Candela / Fotografía: Cecilia Lemus
