MAKALAH FARMASI INDUSTRI “
STUDI PREFORMULASI DAN FORMULASI SILDENAFIL TABLET ”
NAM NAMA
: JAK JAKA JULIA JULIAN N KUSUM KUSUMA A
NIM NIM
: 4116 4116109 10971 7100 00052 052
PRODI PRO DI
: PROFESI PRO FESI APOTEKER
PROGRAM STUDI PROFESI APOTEKER FAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU KESEHATAN UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA 2017
Pada studi preformulasi dan formulasi sediaan tablet sildenafil dilakukan studi preformulasi untuk mengetahui dan merancang formula dari zat aktif sildenafil menjadi sediaan tablet untuk dikonsumsi oleh pasien nantinya. Tahap preformulasi dilakukan dengan studi literature dari kompendia nasional (Farmakope Indonesia) dan kompendia asing (USP, BP, JP, CP, jurnal penelitian, dll) yang berkenaan dengan zat aktif sehingga dapat disusun master formula yang kompatibel dengan zat aktif untuk menjadi sediaan tablet. Perancangan formula juga dapat memberikan informasi mengenai metode formulasi yang akan dilakukan dalam pembuatan sediaan tablet. Keuntungan dari sediaan tablet yaitu : - Nyaman pada saat konsumsi - Tidak perlu petunjuk khusus pemakaian - Dosis lebih mudah dipahami - Meningkatkan compliance - Mudah pendistribusian - Cenderung stabil - Mudah penyimpanannya Teknik formulasi sediaan tablet juga dibagi menjadi tiga metode secara umum, yaitu : -
Granulasi basah, yaitu campuran zat aktif dan eksipien dibasahi dengan cairan
granulasi. Granul dibentuk dengan cara
melewati massa yang basah melalui ayakan
kemudian dikeringkan dalam oven suhu 40-500C. Massa granul yang kering diayak kembali dan selanjutnya dicetak. - Granulasi kering, yaitu granulasi campuran serbuk kering dengan cara mengkompresi tanpa melibatkan panas dan pelarut. Metode ini khusus untuk zat aktif yang peka dengan panas atau kelembapan. Slugging yaitu proses yang melibatkan prekompresi campuran serbuk dengan cetakan tablet sehingga dihasilkan slug yang kemudian dihancurkan dan diayak seperti granul.
- Metoda cetak langsung, yaitu tablet dicetak langsung dari campuran serbuk zat aktif dan eksipien. Eksipien yang umum seperti pengisi, desintegran dan lubrikan. Untuk formulasi ini serbuk harus mengalir secara seragam dan membentuk massa yang kompak.
Sildenafil
Sildenafil merupakan zat aktif dari produk Viagra® dari industri Pfizer merupakan sediaan tablet salut karena sildenafil sitrat memiliki rasa yang sangat pahit. Diketahui pada dasarnya sistem kerja tablet salut sama saja seperti tablet oral konvensional. Ada beberapa kekurangan yang bisa ditemui jika menggunakan tablet oral konvensional seperti memiliki efek yang cukup lama karena melalui first pass metabolism dan sulit digunakan pada pasien yang sulit menelan obat. Keuntungan yang bisa didapat dari sediaan tablet juga banyak, seperti nyaman pada saat konsumsi, tidak perlu petunjuk khusus
tentang
pemakaian,
dosis
lebih
mudah
dipahami
pasien,
mudah
pendistribusiannya, dll. Dari studi-studi sebelumnya, sildenafil dinyatakan sangat stabil dalam bentuk padatnya. Sildenafil juga stabil pada suhu 900C pada keadaan inert. Terjadinya degradasi hanya pada kondisi oksidasi dan cahaya kuat. Maka perancangan formula sildenafil tetap dalam bentuk tablet. Monografi
- Nama Dagang
: Viagra® sildenafil sitrat mrupakan bahan aktif pertama yang
digunakan sebagai terapi gangguan ereksi peroral. - Nama Umum
: Sildenafil sitrat
- Nama Kimia
: [[3-(6,7-dihydro-1-methyl-7-oxo-3
propyl-1
d]pyrimidin-5-yl)4ethoxyphenyl]sulfonyl]4thylpiperazine citrate - Rumus Molekul
: C22H30N6O4S,C6H8O7
- BM
: 666,7
H-pyrazolo[4,3-
- Rumus Bangun
:
- Pemerian
: sildenafil sitrat berupa serbuk klristalin berwarna putih sampai
keputihan. - Kelarutan
: 3,5 mg/ml dalam air.
- Bentuk sediaan
: sildenafil sitrat diformulasi sebagai tablet salut film.
- Checklist preformulasi
1. Bentuk sediaan
: tablet salut film
2. Kekuatan sediaan
: 25 mg
3. Rute pemberian obat
: per oral
4. Target pasien
: pasien lemah jantung dan pasien disfungsi ereksi
5. Dosis dan aturan pakai
: untuk DE 3-4 X sehari diminum 2 jam sebelum makan,
untuk lemah jantung 3X sehari sebelum makan 6. Karakteristik eksipien : - Amilum (s tarch)
Pemerian
: serbuk halus berwarna putih
Kelarutan
: praktis tidak larut dalam air dingin dan etanol, tetapi larut dalam air
panas. Stabilitas
: amilum kering stabil jika terlindungi dari kelembapan tinggi. Amilum
secara kimia dan mikrobiologi inert dalam kondisi penyimpanan normal. Larutan amilum
atau pasta amilum secara fisik tidak stabil terhadap mikroorganisme, sehingga harus dibuat baru untuk proses granulasi basah tanpa penyimpanan. Amilum disimpan dalam wadah kedap udara, sejuk dan kering. Inkompatibilitas : inkompatibel dengan agen oksidasi kuat. - Mikrokristalin selulosa
Sinonim microcristallinum;
: Avicel PH; Cellets; Celex; cellulose Celphere;
Ceolus
KG;
crystalline
gel;
cellulose;
hellulosum
E460;Emcocel;
Ethispheres; Fibrocel; MCC Sanaq; Pharmacel; Tabulose; Vivapur. Rumus molekul : (C6H10O5)n Bobot Molekul
: > 3100
Pemerian
: sebagian depolimer selulosa berwarna
putih, tidak berwarna,
tidak berasa dan tidak berbau Kelarutan
: praktis tidak larut dalam air, larutan asam, pelarut organik dan
NaOH 5% pH
: 6-8
Berat jenis
: 1,420-1,460 g/cm3
Titik leleh
: 260-270°C
Penyimpanan
: dalam wadah tertutup baik, ditempat sejuk dan kering.
Inkompatibilitas
: tidak kompatibel dengan agen pengoksidasi yang kuat
Kegunaan
: Adsorbent; suspending agent; tablet and capsule diluent; tablet
disintegrant Konsentrasi
: 5-15% sebagai desintegran tablet
- Magnes ium stearate
Rumus molekul
: C36H70MgO4
BM
: 591,34
Pemerian
: serbuk putih halus, putih, memiliki bau yang lemah dan rasa
khas. Serbuknya licin dipegang dan melekat di kulit.
Massa jenis
: 1,092 g/cm3
Kelarutan
: praktis tidak larut dalam etanol, etanol 95%, eter, dan air;
sedikit larut dalam benzene hangat dan etanol 95% hangat. Stabilitas dan penyimpanan
: bersifat stabil dan disimpan dalam tempat tertutup sejuk
dan tempat kering. Inkompatibilitas
: berinteraksi dengan asam-asam kuat, alkali, dan logam. Mg
stearate tidak dapat digunakan dalam produk yang mengandung aspirin, beberapa vitamin dan sebagian besar garam alkali Fungsi
: lubricant (< 1%)
- Talcum
Pemerian
: serbuk yang sangat halus, putih hingga keabu-abuan, tanpa rasa,
merupakan serbuk kristal yang sangat mudah menempel pada kulit. Kelarutan
: tidak larut pada seluruh pelarut organic
Luas permukaan spesifik : 2,41-2,42 m2/g Stabilitas
: disimpan dalam wadah tertutup baik
Inkompatibilitas
: inkompatibel dengan zat
yang
mengandung ammonium
kuartener. Fungsi
: lubrikan dan glidant tablet 1-10%
- HPMC (polimer)
Alasan menggunakan polimer HPMC yaitu kelarutan polimer yang khas dalam cairan lambung-usus serta dalam sistem pelarut organik dan pelarut air, tidak berpengaruh dalam kekerasan tablet dan pemakaian obat, fleksibilitas,mengurangi resistensi, tidak memiliki rasa atau bau, stabil terhadap panas, cahaya, udara, dan dapat disesuaikan dengan tingkat kelembaban, mempunyai kemampuan untuk mencampurkan zat warna atau zat aditif lainnya kedalam lapisan tipis tanpa kesukaran.
- PEG 400 (plastize r)
Jika hanya menggunakan polimer saja akan dihasilkan lapisan film yang rapuh, mudah pecah, dan mudah terkelupas, untu memperbaiki hal tersebut, diperlukan
plasticizer
untuk mempertinggi keluwesan dan fleksibilitas dari lapisan tipis penyalut tersebut. PEG padat digunakan sebagai plasticizer untuk membentuk lapisan penyalut dengan polimer, dapat menaikkan permeabilitas airnya sehingga tablet mudah ditembus cairan tubuh kemudian pecah dan melepaskan obatnya. - Na Lauril Sulfat (surfaktan)
Na lauril sulfat digunakan agar bahan pembentuk plastik eksternal dapat efektif, bahan tersebut harus larut dalam sistem pelarut yang digunakan maka diperlukan surfaktan. - Titanium Oxide (polishing)
Membuat tablet salut licin, dan mengkilap sehingga meningkatkan nilai estetika tablet - Aquades (pelarut)
Karena pelarut untuk melarutkan polimer yang akan digunakan, harus
memiliki
volatilitas yang baik. Pelarut ini berfungsi untuk menghantarkan atau menyampaikan partikel penyalut ke permukaan tablet yang akan disalut. 7. Kemasan
: dikemas pada kemasan strip yang melindungi dari cahaya dan
udara 8. Regulasi
: BPOM RI
9. Master Formula
:
Fasa Dalam granulasi basah untuk 1 tablet (92%)
Sildenafil sitrat
25 mg
Amilum manihot
10% (1,84 mg)
Mucilago amili
1/3 Fase dalam (18,4 mg)
Avicel PH 102
Fasa luar granulasi basah untuk 1 tablet (8%)
qs (9,96 mg)
Mg stearate
1%
Talcum
2%
Amilum kering
5%
Salut film
HPMC
20%
Pewarna biru
10%
PEG 400
25%
Na lauril sulfat
1%
Titanium oxide
5%
Aquades
qs
Untuk menjaga mutu tablet tetap sama, dilakukan uji-uji sebagai berikut: 1.
Keseragaman Bobot
Keseragaman sediaan dapat ditetapkan dengan salah satu dari dua metode, yaitu keseragaman bobot atau keseragaman kandungan. Persyaratan ini digunakan untuk sediaan mengandung satu zat aktif dan sediaan mengandung dua atau lebih zat aktif (Depkes RI, 1995). Persyaratan keseragaman bobot dapat diterapkan pada produk kapsul lunak berisi cairan atau pada produk yang mengandung zat aktif 50 mg atau lebih yang merupakan 50% atau lebih, dari bobot, satuan sediaan. Persyaratan keseragaman bobot dapat diterapkan pada sediaan padat (termasuk sediaan padat steril) tanpa mengandung zat aktif atau inaktif yang ditambahkan, yang telah dibuat dari larutan asli dan dikeringkan dengan cara pembekuan dalam wadah akhir dan pada etiket dicantumkan cara penyiapan ini (Depkes RI, 1995). Tablet tidak bersalut harus memenuhi syarat keseragaman bobot yang ditetapkan sebagai berikut: Timbang 20 tablet, hitung bobot rata
rata tiap tablet.
–
Jika ditimbang satu persatu, tidak boleh lebih dari 2 tablet yang masing bobotnya menyimpang dari bobot rata
masing
–
ratanya lebih besar dari harga yang
–
ditetapkan kolom A, dan tidak satu tablet pun yang bobotnya menyimpang dari bobot rata
ratanya lebih dari harga yang ditetapkan kolom B. Jika tidak
–
mencukupi 20 tablet, dapat digunakan 10 tablet; tidak satu tabletpun yang bobotnya menyimpang lebih besar dari bobot rata
rata yang ditetapkan kolom A
–
dan tidak satu tabletpun yang bobotnya menyimpang lebih besar dari bobot rata
–
rata yang ditetapkan kolom B. Penyimpanan bobot rata – rata dalam Bobot rata – rata
% A
B
25 mg atau kurang
15%
30%
26 mg sampai dengan 150
10%
20%
7,5%
15%
5%
10%
mg 151 mg sampai dengan 300 mg Lebih dari 300 mg
(DepKes RI, 1979). Menurut Depkes RI (1995), untuk penetapan keseragaman sediaan dengan cara keseragaman bobot, pilih tidak kurang dari 30 satuan, dan lakukan sebagai berikut untuk sediaan yang dimaksud. Untuk tablet tidak bersalut, timbang saksama 10 tablet, satu per satu, dan hitung bobot rata-rata. Dari hasil penetapan kadar, yang diperoleh seperti yang tertera dalam masing-masing monografi, hitung jumlah zat aktif dari masing-masing dari 10 tablet dengan anggapan zat aktif terdistribusi homogen. Kecuali
dinyatakan
lain
dalam
masing-masing
monografi,
persyaratan
keseragaman dosis dipenuhi jika jumlah zat aktif dalam masing-masing dari 10 satuan sediaan seperti yang ditetapkan dari cara keseragaman bobot atau dalam keseragaman kandungan terletak antara 85,0% hingga 115,0% dari yang tertera pada etiket dan simpangan baku relatif kurang dari atau sama dengan 6,0% (Depkes RI, 1995). Jika 1 satuan terletak di luar rentang 85,0% hingga 115,0% seperti yang tertera pada etiket dan tidak ada satuan terletak antara rentang 75,0% hingga 125,0% dari yang tertera pada etiket, atau jika simpangan baku relatif lebih besar dari 6,0% atau jika kedua kondisi tidak dipenuhi, lakukan uji 20 satuan tambahan. Persyaratan dipenuhi jika tidak lebih dari 1 satuan dari 30 terletak diluar rentang
85,0% hingga 115,0% dari yang tertera pada etiket dan tidak ada satuan yang terletak di luar rentang 75,0% hingga 125,0% dari yang tertera pada etiket dan simpangan baku relatif dari 30 satuan sediaan tidak lebih dari 7,8% (Depkes RI, 1995).
2.
Uji Kekerasan
Uji kekerasan tablet dapat didefinisikan sebagai uji kekuatan tablet yang mencerminkan kekuatan tablet secara keseluruhan, yang diukur dengan memberi tekanan
terhadap
diameter
tablet.
Tablet
harus
mempunyai
kekuatan
dan
kekerasan tertentu serta dapat bertahan dari berbagai goncangan mekanik pada saat
pembuatan,
pengepakan
dan
transportasi.
Alat
yang
biasa
digunakan
adalah hardness tester (Banker and Anderson, 1984). Kekerasan adalah parameter yang menggambarkan ketahanan tablet dalam melawan tekanan mekanik seperti goncangan,
kikisan
dan
terjadi
keretakan
talet
selama
pembungkusan,
pengangkutan dan pemakaian. Kekerasan ini dipakai sebagai ukuran dari tekanan pengempaan (Parrott, 1971). Alat
yang
dapat
diantaranya Monsanto tester. Faktor-faktor
digunakan
tester, yang
untuk
Pfizer
mengukur
tester, dan Strong
mempengaruhi
kekerasan
tablet
kekerasan cobb
tablet
hardness
adalah
tekanan
kompresi dan sifat bahan yang dikempa. Kekerasan ini dipakai sebagai ukuran dari tekanan pengempaan. Semakin besar tekanan yang diberikan saat penabletan akan meningkatkan kekerasan tablet. Pada umumnya tablet yang keras memiliki waktu hancur yang lama (lebih sukar hancur) dan disolusi yang rendah, namun tidak
selamanya
demikian.
Pada
umumnya
tablet
yang
baik
dinyatakan
mempunyai kekerasan antara 4-10 kg. Namun hal ini tidak mutlak, artinya kekerasan tablet dapat lebih kecil dari 4 atau lebih tinggi dari 8 kg. Kekerasan tablet kurang dari 4 kg masih dapat diterima dengan syarat kerapuhannya tidak melebihi batas yang diterapkan. Tetapi biasanya tablet yang tidak keras akan memiliki
kerapuhan
yang
tinggi
dan
lebih
sulit
penanganannya
pada
saat
pengemasan, dan transportasi. Kekerasan tablet lebih besar dari 10 kg masih dapat diterima, jika masih memenuhi persyaratan waktu hancur/disintegrasi dan disolusi yang
dipersyaratkan
(Sulaiman,
2007).
Uji
kekerasandilakukan
dengan
mengambil
masing-masing
10
tablet
dari
tiap batch,
yang kemudian diukur
kekerasannya dengan alat pengukur kekerasan tablet. Persyaratan untuk tablet lepas terkendali non swellable adalah 10-20 kg/cm2 (Nugrahani, 2005).
3.
Uji Kerapuhan (Friabilitas) Tablet
Kerapuhan merupakan parameter yang digunakan untuk mengukur ketahanan permukaan tablet terhadap gesekan yang dialaminya sewaktu pengemasan dan pengiriman. Kerapuhan diukur dengan friabilator. Prinsipnya adalah menetapkan bobot yang hilang dari sejumlah tablet selama diputar dalam friabilator selama waktu tertentu. Pada proses pengukuran kerapuhan, alat diputar dengan kecepatan 25 putaran per menit dan waktu yang digunakan adalah 4 menit. Jadi ada 100 putaran
(Andayana,
2009). Kerapuhan
dapat
dievaluasi
dengan
menggunakan friabilator (contoh nya Rosche friabilator ) (Sulaiman, 2007). Tablet yang akan diuji sebanyak 20 tablet, terlebih dahuludibersihkan dari debunya dan ditimbang dengan seksama. Tablet tersebut selanjutnya dimasukkan ke dalam friabilator , dan diputar sebanyak 100 putaran selama 4 menit, jadi kecepatan putarannya 25 putaran per menit. Setelah selesai, keluarkan tablet dari alat,
bersihkan dari debu dan timbang dengan seksama. Kemudian dihitung
persentase kehilangan bobot sebelum dan sesudah perlakuan. Tablet dianggap baik
bila
kerapuhan tidak
lebih dari 1% (Andayana,
2009).Uji kerapuhan
berhubungan dengan kehilangan bobot akibat abrasi yang terjadi pada permukaan tablet. Semakin besar harga persentase kerapuhan, maka semakin besar massa tablet yang hilang. Kerapuhan yang tinggi akan mempengaruhi konsentrasi/kadar zat aktif yang masih terdapat pada tablet. Tablet dengan konsentrasi zat aktif yang kecil (tablet dengan bobot kecil), adanya kehilangan massa akibat rapuh akan mempengaruhi kadar zat aktif yang masih terdapat dalam tablet (Sulaiman, 2007). Hal yang harus diperhatikan dalam pengujian friabilitas adalah jika dalam proses pengukuran friabilitas ada tablet yang pecah atau terbelah, maka tablet tersebut tidak diikutsertakan dalam perhitungan. Jika hasil pengukuran meragukan (bobot yang hilang terlalu besar), maka pengujian harus diulang sebanyak dua kali. Selanjutnya tentukan nilai rata-rata dari ketiga uji yang telah dilakukan (Andayana, 2009).
4.
Uji Disolusi
Uji ini digunakan untuk menentukan kesesuaian dengan persyaratan disolusi yang tertera dalam masing-masing monografi untuk sediaan tablet dan kapsul, kecuali pada etiket dinyatakan bahwa tablet harus dikunyah. Ada dua jenis alat yang dapat digunakan untuk uji disolusi, untuk uji disolusi tablet parasetamol digunakan alat jenis 2 dengan kecepatan 50 rpm selama 30 menit. Uji kesesuaian alat dilakukan pengujian masing-masing alat menggunakan 1 tablet Kalibrator Disolusi FI jenis diintegrasi dan 1 tablet Kalibrator Disolusi FI jenis bukan disintegrasi. Alat dianggap sesuai bila hasil yang diperoleh berada dalam rentang yang diperbolehkan seperti yang tertera dalam sertifikat dari Kalibrator yang bersangkutan. Untuk media disolusi digunakan 900 mL larutan dapar fosfat pH 5,8. Kemudian lakukan penetapan jumlah parasetamol yang terlarut dengan mengukur serapan filtrat larutan uji dan larutan baku pembanding parasetamol BPFI dalam media yang sama pada panjang gelombang maksimum 243 nm. Dalam waktu 30 menit harus larut tidak kurang dari 80 % parasetamol dari jumlah yang tertera pada etiket (Lachman dkk., 2008).
5.
Waktu Hancur
Waktu hancur adalah waktu yang dibutuhkan sejumlah tablet untuk hancur menjadi granul/partikel penyusunnya yang mampu melewati ayakan no.10 yang terdapat dibagian bawah alat uji. Alat yang digunakan adalah disintegration tester , yang berbentuk keranjang, mempunyai 6 tube plastik yang terbuka dibagian atas, sementara dibagian bawah dilapisi dengan ayakan/ screen no.10 mesh (Sulaiman, 2007). Faktor- faktor yaitu sifat
fisik
yang granul,
mempengaruhi waktu kekerasan,
porositas
hancur
suatu
tablet, dan daya
sediaan
tablet
serap
granul.
Penambahan tekanan pada waktu penabletan menyebabkan penurunan porositas dan menaikkan kekerasan tablet. Dengan bertambahnya kekerasan tablet akan menghambat penetrasi cairan ke dalam pori-pori tablet sehingga memperpanjang waktu hancur tablet. Kecuali dinyatakan lain waktu hancur tablet bersalut tidak > 15 menit (Nugrahani, 2005).
Tablet yang akan diuji (sebanyak 6 tablet) dimasukkan dalam tiap tube, ditutup dengan penutup dan dinaik-turunkan keranjang tersebut dalam medium air dengan
suhu
merupakan
37°
simulasi
C.
Dalam
larutan
monografi
gastrik
yang
( gastric
lain
disebutkan
mediumnya
fluid ). Waktu hancur dihitung
berdasarkan tablet yang paling terakhir hancur. Persyaratan waktu hancur untuk tablet tidak bersalut adalah kurang dari 15 menit, untuk tablet salut gula dan salut nonenterik kurang dari 30 menit, sementara untuk tablet salut enterik tidak boleh hancur dalam waktu 60 menit dalam medium asam, dan harus segera hancur dalam medium basa (Sulaiman, 2007). Untuk menetapkan kesesuaian batas waktu hancur yang tertera dalam masingmasing monografi. Untuk tablet parasetamol tidak bersalut pengujian dilakukan dengan memasukkan 1 tablet pada masing-masing tabung dari keranjang, masukkan satu cakram pada tiap tabung dan jalankan alat, gunakan air bersuhu 37º ± 2º sebagai media kecuali dinyatakan menggunakan cairan lain dalam masing-masing monografi. Pada akhir batas waktu seperti yang tertera dalam monografi, angkat keranjang dan amati semua tablet: semua tablet harus hancur sempurna. Bila 1 tablet atau 2 tablet tidak hancur sempurna, ulangi pengujian dengan 12 tablet lainnya: tidak kurang 16 dari 18 tablet yang diuji harus hancur sempurna (Lachman dkk., 2008).