MALADII METABOLICE UMANE
Maladiile metabolice sunt consecinţe ale mutaţiilor genice şi determină tulburări ale metabolismului celular. Aceste tulburări sunt determinate de o deficienţă enzimatică apărută în urma unei mutaţii. În funcţie de plasarea genelor afectate de mutaţie, maladiile metabolice ereditare sunt de două tipuri: - autozomale; - heterozomale. I. Maladiile Maladiile metabolice metabolice autozomale autozomale sunt determinate de gene mutante plasate pe autozomi şi prezintă o frecvenţă egală la ambele sexe. Cele mai frecvente maladii metabolice autozomale ereditare sunt: - enzimopatiile; - hemoglobinopatiile; - maladiile metabolismului glucidelor; - maladiile metabolismului lipidelor; - maladiile metabolismului bazelor azotate purinice şi pirimidinice. a. Enzimopatiile sunt determinate de mutaţii ale genelor implicate în sinteza unor enzime. Primele erori înnăscute de metabolism semnalate au fost cele care se referă la meta metabo bollismu ismull feni enilal lalani aninei. nei. În proc proces esul ul de trans ransfo form rmar aree metab etabol oliică a fenilalaninei, ingerată odată cu alimentele, intervin mai multe enzime, en zime, prin a căror blocare congenitală pot apărea mai multe maladii metabolice cum sunt: - fenilcetonuria; - alcaptonuria; - tirozinoza; - albinismul; - cretinismul sporadic cu guşă.
1
1. Fenilceton Fenilcetonuria uria sau oligofrenia oligofrenia fenilpiruvi fenilpiruvică că apare ca urmare a blocării transformări transformăriii fenilal fenilalaninei aninei în tirozină, tirozină, datorită datorită deficienţei deficienţei enzimei enzimei hepatice hepatice fenilalanin hidroxilaza. Din acesată cauză în organism se acumulează acidul fenil piruvic care este toxic în special pentru sistemul nervos. Boala este uşor detectată datorită prezenţei acidului fenil piruvic în urina bolnavilor. 2. Tirozinoza este este dete determ rmin inat atăă de defi defici cien enţa ţa enzi enzime meii care care cata catali lize zeaz azăă tran transf sfor orma mare reaa ti tiro rozi zine neii în acid acid homo homoge gent ntis isic ic (tra (trans nsfo form rmar area ea acid acidul ului ui phidroxifenilpiruvic în acid 2,5 – dihidroxifenil piruvic). Ca urmare are loc o eliminare excesivă de acid p – hidroxifenilpiruvic şi tirozină în urină. Tirozină ---------------- acid p – hidroxifenilpiruvic ------------- acid 2, 5 dihidroxifenilpiruvic ------------acid homogentisic (alcaptan). 3. Alcaptonuria este o maladie metabolică ereditară provocată de o mutaţie a genei implicate în transformarea acidului homogentisic (alcaptan) în acid fumaric şi acid acetolactic. Din această cauză acidul homogentisic nu este dehgradat, se acumulează în organism şi este eliminat direct în urină determinând o culoare închisă a urinei. 4. Albinismul este determinat de blocarea enzimei tirozinaza care va bloca formar formarea ea pigmen pigmentul tului ui melani melanină. nă. Se caracte caracterize rizează ază prin prin păr, păr, ochi ochi tegume tegumente nte depigmentate, asociate cu defecte de vedere, hipersensibilitate la lumină şi la expuneri solare. 5. Cretinismul sporadic cu guşă este o maladie maladie metabolică metabolică ereditară provocată de absenţa unei enzime ce catalizează transformarea tirozinei în tiroxină. Are ca efect blocarea sintezei de hormoni tiroidieni. b. Hemoglobinopatiile - sunt maladii metabolice ereditare provocate de mutaţii
ale ale gene genelo lorr ce inte interv rvin in în sint sintez ezaa hemo hemogl glob obin inei ei,, fapt fapt pent pentru ru care care apar apar hemoglobine modificate. Până în prezent au fost identificate peste 300 de hemoglobine anormale, numărul lor fiind în continuă creştere. Hemoglobina umană, pigmentul respirator sanguin, este o heteroproteină compusă dintr-o componentă proteică numită globulină şi una neproteică – hemul . Componenta proteică este alcătuită din 2 lanţuri polipeptidice: alfa şi beta a căror sinteză este determinată de gene diferite. Genele implicate în sinteza catenelor alfa şi beta pot suferii mutaţii variate şi astfel se explică numărul mare de hemoglobinopatii. Manife Manifestă stăril rilee hemogl hemoglobi obinop nopati atiilo ilorr îmbrac îmbracăă şi ele forme forme variat variate, e, de la producţie redusă de hemoglobină, la hemoglobină slab funcţională şi până la hematii alterate şi instabile. 2
Toate aceste manifestări sunt reunite sub numele de anemii, dintre care cele mai cunoscute sunt anemia falciformă şi talasemiile. este o maladie răspândită în Africa, Asia, Oceania şi regiunea mediteraneană şi se caracterizează prin aceea că globulele roşii nu au formă rotundă normală, ci o formă de seceră. Maladia este letală în stare homozigotă. Este răspândită în zonele unde riscul îmbolnăvirilor de malarie este crescut. Faţă de această boală, anemia falciformă aduce indivizilor afectaţi un avantaj deoarece agentul patogen al malariei (Plasmodium falciparum) se dezvoltă în hematii, dar nu în cele în formă de seceră, adică cele cu hemoglobină mutantă.
- Anemia falciformă
se datorează incapacităţii organismului de a sintetiza catenele polipeptidice beta. Se caracterizează prin transportul insuficient de oxigen, anemie hemolitică, deformări scheletice, facies mongoloid.
- Talasemia majoră
c. Metabolismul glucidelor poate fi afectat de mutaţii care produc blocaje ale
proceselor de sinteză a glicogenului sau a glucidelor simple (forme sub care glucidele se pot găsi în organismul uman) din produşi neglutidici, precum şi ale proceselor de hidroliză a glucidelor pentru obţinerea de energie. Din această categorie fac parte:
- Fructozuria esenţială - maladie metabolică foarte rară şi inofensivă determinată de o genă autozomală recesivă - se caracter caracterize izează ază prin elimin eliminarea area excesi excesivă vă de fructo fructoză ză în urină - se datorează ineficienţei enzimei hepatice fructochinaza - Intoleranţa la fructoză cu hipoglicemie - este cauzată de blocarea enzimei aldolaza - se caracterizează prin creşterea concentraţiei de fructoză în sânge şi scăderea glicemiei care poate duce la leziuni cerebrale - Diabetul zaharat - este determinat de o genă autozomală recesivă - cauza o reprezintă lipsa insulinei sau inactivarea sa de către antagonişti - se caract caracteriz erizeaz eazăă prin prin hiperg hiperglic licemi emie, e, gli glicoz cozurie urie,, poliur poliurie, ie, polidipsie, polifagie cu scădere în greutate. d. Metabolis Metabolismul mul lipidelor lipidelor poate fi afectat de mutaţii ale genelor ce conţin
informaţia genetică necesară pentru sinteza enzimelor implicate în acest tip de metabolism. Cele mai cunoscute maladii din această categorie sunt:
3
- Hiperlipemia idiopatică provocată de o genă autozomală recesivă care controlează sinteza enzimei lipoproteinlipaza care are rolul de a hidroliza grăsimile neutre. Bolnavii nu prezintă această enzimă şi ca urmare acumulează în mediul intern cantităţi mari de trigliceride. - Hipercolesterolemia se caracterizează prin formarea de depozite de cole colest ster erol ol şi fosf fosfol olip ipid idee cauz cauzat atăă de lips lipsaa unei unei enzi enzime me im impl plic icat atee în degradarea colesterolului. este de asem asemen enea ea afec afecta tatt de mala maladi diii ered eredit itar aree e. Metabolis Metabolismul mul mineral mineral este
metabolice cum este: - Hemocromatoza care constă în mărire cantităţii de fier în epiteliul tractului intestinal Atransferinemia nemia congenitală congenitală carac - Atransferi caracte teriz rizat atăă prin prin redu reduce cerea rea concentraţiei de fier în plasma sangvină şi creşterea sa în ficat, miocard, rinichi, pancreas şi ganglioni limfatici.
f. Metabolismul bazelor azotate purinice şi pirimidinice poate poate fi afectat afectat de
mutaţii. Una dintre aceste mutaţii afectează enzimele implicate în primele faze ale sintezei purinelor şi determină afecţiunea numită gută. Mala Maladi diaa se mani manife fest stăă prin prin creş creşte terea rea cant cantit ităţ ăţii ii de acid acid uric uric în sâng sânge, e, formarea şi acumularea în articulaţii a cristalelor de urat de sodiu. Acidul uric este produsul final de degradare a bazelor purinice la om, care după ce s-a format în ficat este trecut în circulaţie şi eliminat prin urină.
sunt determinate de mutaţii ale genelor plasate în heterozomi. Toate aceste maladii sunt sex-linkate şi, în consecinţă, nu au frecvenţă asemănătoare la cele două sexe. Cele mai cunoscute sunt: hemofilia, h emofilia, daltonismul şi miopatia Duchenne. - Hemofilia este produsă în urma deleţiei unui fragment din cromozomul x şi este caracterizată prin deficienţe ale procesului de coagulare. Deoarece procesul de coagulare se desfăşoară în mai multe etape, fiecare dintre acestea fiind catalizată de o enzimă specifică şi formele de hemofilie sunt variate în funcţie de enzima care nu se produce (de ex. hemofilia A – absenţa unei substanţe numită factor antihemolitic; hemofilia B – deficienţa tromboplastinei). Toate tipurile de hemofilie sunt maladii sex-linkate şi nu se manifestă fenotipic decât la bărbaţi deoarece gena afectată este situată pe cromozomul x. Una dintre cele mai celebre familii purtătoare de hemofilie este familia regală britanică(regina Victoria purtătoare de hemofilie). - Daltonismul constă în incapacitatea de a deosebi culorile roşu de verde, negru de maro şi galben de maro. Transmiterea Transmiterea este identică identică cu cea a hemofiliei, hemofiliei, maladia având o frecvenţă de 8% la bărbaţi şi de numai 0,48% la femei. Miopatia ia Duchen Duchenne ne (Distr (Distrofi ofia a muscul musculară ară Duchen Duchenne) ne) afecte - Miopat afectează ază în special băieţii şi este cauzată de o mutaţie a uneia dintre cele mai mari gene cunoscută până în prezent, genă plasată în regiunea mediană a braţului scurt al cromozomului x. II. Maladiile metabolice heterozomale
4
Se manifestă prin anomalii ale mersului până la 20 de ani, după această vârstă tinerii nemaiputând să meargă de loc ca urmare a atrofierii ireversibile a musculaturii. Până la vârsta de 20 de ani boala poate fi letală, deoarece poate afecta şi muşchiul cardiac.
5
