MEDIADORES QUÍMICOS Existen diversas sustancias que participan en procesos fisiológicos y fisiopatológicos en nuestro organismo y que tienen importancia debido a la existencia de fármacos de interés clínico o la posibilidad de lograr nuevos principios terapéuticos que actúen modificando el metabolismo o los receptores a través de los que esos mediadores pueden ejercer sus efectos. os autacoides comprenden un grupo numeroso de sustancias endógenas con estructura quimica y efectos farmacológicos diversos! Etimológicamente la palabra autacoide deriva del griego autos "mismo# y a$os "remedio#% o sea% autorremedio. El término autacoide% &ormona local ' secreción paracrina% se puede situar en una categoría intermedia entre aquellas que actúan predominantemente como neurotransmisores% la acetilcolina% y las que actúan a manera de &ormonas% como los esteroides sexuales. (on sustancias que se liberan en pequefias cantidades y actúan muy brevemente sobre células adyacentes o sobre las mismas células que las secretan. Es indiscutible el papel que desempe)an los autacoides en numerosos procesos fisiológicos y patológicos del organismo% por lo tanto% el estudio de su participación en tales procesos ofrece numerosas posibilidades de intervención terapéutica mediante el empleo de fármacos% que por analogía estructural imitan sus acciones% acciones% o tienen tienen efecto agonista agonista o antagonista antagonista en sus receptores% receptores% o modifican sus concentracio concentraciones nes en el sitio de acción% ya sea porque interfieren en su síntesis% metabolismo o recaptacion! a consideración de cuales sustancias pueden ser clasificadas como autacoides resulta un poco arbitraria en la actualidad y por eso es preferible emplear un término más general como el de mediadores químicos.
PRINCIPALES MEDIADORES QUÍMICOS: 1. *istamina 2. Eicosanoides+ prostaglandinas% tromboxanos y leucotrienos. 3. (erotonina. 4. ,olipéptidos endógenos+ a) -asoconstrictores+ !
ngiotensina //
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-asopresina
!
Endotelina
b# -asodi sodila lata tado dore res+ s+ !
0radiquinina y otras quininas
!
,éptido natiurético auricular
!
,éptido intestinal vasoactivo.
!
1européptidos "(ustancia "(ustancia ,% neurotensina% péptido relacionado con el gen de la la calcitonina# calcitonina#
5. 2actor de activación plaquetaria 6. 3itoquinas+ a) /nterleu$ina!4 b) /nterferones
c) 2actor de crecimiento nervioso 7. 5xido nítrico Hi!a"i#a a &istamina se sinteti6a a partir del aminoácido &istidina mediante una reacción dc descarboxilación. (e encuentra en casi todos los tejidos% de a&í su nombre% el cual proviene del griego &istos "tejido#. (e almacena asociada a la &eparina% en gránulos% en el interior de mastocitos y basófilos% especialmente en los pulmones% la piel y el tracto gastrointestinal. 7ambién &ay &istamina en células no mastocitos llamadas &istaminocitos en el estómago y en neuronas &istaminérgicas del cerebro. Entre sus acciones se encuentran la contracción de muc&os músculos lisos como los bronquiales e intestinales% y la relajación de otros como los de los vasos sanguíneos. sanguíneos. En los seres &umanos participa en la estimulación estimulación cardiaca% cardiaca% es un mediador importante en las reacciones alérgicas e in8amatorias inmediatas y tiene una importante función en la secreción gástrica. 9e acuerdo con pruebas recientes también tiene funciones como neurotransmisor en algunas áreas del cerebro% especialmente en aquellas relacionadas con la temperatura. lgunos tumores como la mastocitosis sistémica% la leucemia leucem ia mielógena% la urticaria pigmentosa y el tumor carcinoide gástrico se relacionan con altas cifras de basófilos y niveles anormalmente elevados de &istamina en sangre% así como con la excreción aumentada de sus metabolitos en la orina.
S$#!%i as neuronas que sinteti6an y liberan liberan &istamina &istamina son las del núcleo tuberomamilar tuberomamilar y el núcleo posterior posterior del &ipotál &ipotálamo amo.. En las célula célulass del núcleo núcleo tuberom tuberomamil amilar ar no se &a identi identifica ficado do un sistem sistema a de transp transporte orte especí específic fico o para para neurona neuronass &istami &istaminér nérgic gicas. as. :na ve6 sintet sinteti6a i6ada% da% se introdu introduce ce en vesícu vesículas las y saldrá saldrá estimulada por el calcio. (in ser neuronas% los mastocitos y las células del endotelio vascular también sinteti6an y almacenan &istamina. a síntesis de &istamina se produce a partir del aminoácido !&istidina% catali6ada por la &istidina descarboxilasa "*93#. a síntesis viene regulada por la presencia de &istidina en el medio. a *93 probablemente no esté saturada% ya que la ;m< '%4 m=. a *93 es modulada por la proteína quinasa . (e proyecta a casi todas las regiones del cerebro desde el bulbo olfatorio a la médula espinal.
R%&'(aci# a &istidina también tiene un control negativo de su propia síntesis% a través de autorreceptores *>3. El sistema de recaptación se &a identificado en las terminales axonicas%dendríticas y recientemente se cree que existe una participación de las células gliales% durante los experimentos &ec&os en rata. *ay dos en6imas que participan en elcatabolismo de la &istamina% que son la &istamina metil!transferasa "*=7#% y la diamino oxidasa "9?#. a carencia de 9? ocasiona &istaminosis alimentaria. 9e las dos en6imas% la que se expresa en el sistema nervioso central es la *=7. a 9? es la principal fuera del sistema nervioso central. central. a &istamina neuronal% la cual juega un papel como neuromodulad neuromodulador or o neurotransmisor% neurotransmisor% tiene tiene una regulación rápida% mientras que la &istamina de los mastocitos es lenta en su regulación.
*'#ci+#%
A(%,&ia a &istamina interviene decisivamente en las reacciones de &ipersensibilidad inmediata y alérgica.> 3omo parte de la respuesta alérgica a unantígeno se generan anticuerpos "/gE#%@ que se unen a la superficie de las células cebadas y los basófilos a través de receptores 2c "2racción constante# de gran afinidad% que son específicos de la /gE. as personas atópicas generan anticuerpos de tipo /gE contra antígenos comúnmente in&aladosA constituye este un rasgo &ereditario y se &a identificado un Bposible producto génicoC. a &istamina está considerada como un modulador tanto de la respuesta inmune &umoral como de la celular así como el mayor mediador de reacciones de &ipersensibilidad inmediatas. En el cerebro% &ay al menos dos tipos de células que almacenan &istamina+ neuronas ymastocitos. os mastocitos en el (istema 1ervioso 3entral contienen una extraordinaria variedad de mediadores químicos% incluyendo &istamina% serotonina "D!*7#% calicreína% y factor! de necrosis tumoral% los cuales pueden aumentar la permeabilidad microvascular%F facilita la quimiotaxis de los leucocitos% ad&esión% y extravasación de células inflamatorias en el cerebro y la médula espinal. Estos eventos son importantes en muc&as enfermedades inflamatorias del (istema 1ervioso 3entral tales como encefalomielitis y esclerosis múltiple. demás% la &istamina% la bradiquinina% eicosanoides y los radicales libres son también secretados tras un trauma% isquemia% epilepsias e inflamaciones. (i se aplica a dosis grandes o es liberada durante una anafilaxia% la &istamina ocasiona disminución profunda de la presión arterial. 3on la dilatación de los vasos finos% se atrapan gran cantidad de sangre% aumenta la permeabilidad y sale plasma de la circulación% y por tanto disminuyen el volumen sanguíneo efica6% el retorno venoso y el gasto cardiaco.
Pa-%( c+"+ #%',+!,a#"i+, a &istamina puede actuar como neuromodulador% modulando o regulando las respuestas a otros neurotransmisores. (e &a comprobado que la &istamina interactúa con laacetilcolina% opiáceos% G0% etc. a &istamina incrementa la excitabilidad de las neuronas del sistema nervioso central. Está regulando funciones &ipotalámicas% relación vigiliaHsue)oIpor medio de los receptores *4% lo cual explica la capacidad sedante de los anti&istamínicos clásicosI% al actuar sobre los receptores *4 in&iben el apetito y &ay funciones vegetativas en las cuales qui6ás también juegue un papel importante "control de la presión sanguínea% regulación de glucosa y lípidos% la regulación del consumo de líquidos% temperatura corporal y secreción de &ormona antidiurética% así como la percepción del dolor#. :n exceso de &istamina puede estar relacionado con una contracción permanente de un músculo o grupo de músculos provocando distonía. demás de su papel en funciones fisiológicas% se &a pensado que la &istamina juega un papel en enfermedades degenerativas "esclerosis múltiple% l6&eimer% ,ar$inson#. (e cree que la enfermedad del ,ar$inson es una enfermedad multi!factorial% como factores genéticos. (e sabe que el =,7, es tóxico para las neuronas dopaminérgicas. (e usa para for6ar una especie de ,ar$inson en ratas. *ay un aumento en la liberación de metabolitos de la &istamina% y que esas células son especialmente sensibles a la &istamina. (e &a demostrado que la &istamina está envuelta en la degeneración neuronal y neurotoxicidad. a encefalopatía de Jernic$e es un desorden caracteri6ado por da)o patológico selectivo en la línea media del tálamo% cuerpos mamilares% y ciertos núcleos cerebrales. a deficiencia de tiamina es un factor crítico en la etiología de este desorden. anglais et al% usando un modelo de ratas con encefalopatía de Jernic$e inducida por una deficiencia aguda de tiamina piritiamino!inducida ",79#% apuntó a la muerte neuronal inducida por &istamina en este modelo. os niveles de &istamina en el tálamo medio% y no en otras áreas% se
incrementó en ratas en etapa de prelesión "4K' L del control# y se elevó aún más ">K' L# en los mismos animales cuando la necrosis era evidente. El pretratamiento con !fluorometil&istidina% un in&ibidor irreversible de &istidina descarboxilasa% produjo una protección significativa contra la pérdida neuronal inducida por ,79 en el núcleo talámico anteromedial e intralaminar de la línea media.
R%&'(aci# ca,i+/ac'(a, a &istamina es un vasodilatador%> por interacción de lo s receptores *4 y *F que están distribuidos en todos los vasos de resistencia y casi todos los lec&os vasculares. (e pueden distinguir respuestas cuantitativas distintas cuando los receptores son activados por separado. os receptores *4 tienen más afinidad por la &istamina y medían la dilatación por el óxido nítrico cuyo comien6o es rápido y leve. En cambio los receptores *F que estimula la vía adenosín monofosfato cíclico "=,c# M proteincinasa en músculo liso% origina una dilatación que surge con más lentitud y dura más tiempo. a liberación de &istamina conlleva a un aumento en la permeabilidad capilar por efecto sobre los vasos peque)os como consecuencia de la salida de proteínas plasmáticas y de líquidos &acia los espacios extracelulares% incremento del flujo de la linfa y de su contenido proteínico y de la formación de edema los receptores *4 son los que más actúan en esta reacción. a &istamina tiende a producir vasoconstricción en los vasos sanguíneos de mayor calibre en algunas especies más que en otras. ,or ejemplo en roedores puede extenderse esta constricción &asta las arteriolas y puede disimular la vasodilatación de los vasos más finos y puede causar incremento de la resistencia periférica e &ipertensión arterial. ,or mediación de los receptores *4 puede &aber constricción de algunas venas y arterias coronarias de conducción. ,or acción de la &istamina se modifican en forma directa la contractibilidad y los fenómenos eléctricos del cora6ón. 7iene efecto inotrópico positivo en los músculos auriculares y ventriculares al estimular la penetración de calcio% y tiene efecto cronotrópico positivo al incrementar la despolari6ación diastólica en el nódulo sinusal. 7ambién retarda la conducción auriculo M ventricular% intensifica el automatismo y con altas dosis puede &aber arritmias. 3asi todos los efectos son mediados por los receptores *F% mientras que el retardo de la conducción auriculo M ventricular es mediada por receptores *4.
M0c'(+ (i+ %!,a/ac'(a, a &istamina produce contracción de los músculos lisos%F bajo actuación de los receptores *4 y la relajación es mediada en su mayor parte por los receptores *F. as respuestas varían ampliamente &asta en una misma persona. 9osis peque)as de &istamina también desencadena bronco constricción intensa en &umanos con asma bronquial y otras neumopatías y en personas sanas el efecto es menos intenso. a constricción es mediada por los receptores *4 y la relajación por los receptores *F.
'&+ &!,ic+ a &istamina es un potente secretagogo gástrico y desencadena excreción abundante de ácido por las células parietales% al actuar en los receptores *F. 7ambién aumenta la producción de pepsina y factor intrínseco. (in embargo la secreción de ácido también se produce por estimulación del neumogástrico "vago# y por la &ormona entérica gastrina.N(e sabe que la &istamina es el mediador predominante de la secreción ácida% porque el bloqueo de los receptores *F% además de erradicar dic&a secreción% en reacción a la &istamina% también in&ibe casi por completo las reacciones a la gastrina o a la estimulación vagal.
Lib%,aci# % +!,+ a'!ac+i% l liberarse la &istamina se liberan toda una gama de mediadores de la inflamación al activarse las células cebadas o mastocitos. a estimulación de los receptores /gE también activa a la fosfolipasa F% lo cual &ace que surjan muy diversos mediadores que incluyen el factor activador de plaquetas y metabolitos de ácido araquidónico. El leucotrieno 9O% generado por esta vía es un potente constrictor de la musculatura lisa del árbol bronquial. as 3ininas también son generadas durante algunas reacciones alérgicasA así como otros compuestos los cuales contribuyen a la reacción alérgica. -arios estudios &an mostrado que la &istamina es liberada como parte del orgasmo &umano desde los mastocitos de los genitales% y la producción de &istamina se &a conectado con el rubor sexual en las mujeres. (e &a demostrado que después de la administración de medicamentos que se oponen a la &istamina% como la cimetidina y la ranitidina% causan una disminución de la libido.K a &istamina puede que también forme parte del proceso de erección del pene. Peacción triple de eQis+ si se inyecta &istamina en la dermis% la &istamina desencadena una reacción triple que consiste en una 6ona de rubor local que se extiende en un radio de milímetros alrededor del sitio de inyección% &iperemia o eritema que se extiende en promedio 4 cm o más allá de la 6ona de rubor local y que surge con mayor lentitud y una ronc&a o pápula que se identifica luego de 4 a F minutos y se ubica en la misma área de inyección inicial
*,"ac+ --!ic+ /%#%#+ +!,+ a&%#!% !
(ustancias incitadoras de liberación de &istamina "alérgenos#
=uc&as sustancias incitan a la liberación de &istamina de las células cebadas de manera directa y sin sensibili6ación previa. El fenómeno reviste una gran importancia clínica porque puede explicar reacciones anafilactoides inesperadas. BEl síndrome de &ombre rojoC% inducido por vancomicina y que afecta la mitad superior del cuerpo con &iperemiafacial e &ipotensión qui6ás sea mediado en parte por la liberación de *istamina. los pocos segundos de la inyección intravenosa de un liberador de &istamina se produce en el ser &umano una sensación ardorosa y pruriginosaA dic&o efecto más intenso en las palmas de las manos% en la cara% el cuero cabelludo y la orejas% es seguido por la sensación de calor intenso. a piel se enrojece y el rubor se disemina pronto &acia el tronco. 9isminuye la presión arterial% aumenta la frecuencia cardiaca y la persona suele quejarse de dolor de cabe6a. l cabo de unos minutos la presión arterial se normali6a y aparecen pápulas en la región de la piel enrojecida. 7ambién se presentan cólicos% náuseas% &ipersecreción de ácidos y broncoespasmo moderado. !
limentos y sustancias portadoras de &istamina "Escombroidosis#
(ustancias externas igualmente pueden aportar &istamina al organismo. El más significativo de ellos son la carne de los pescados% producto de la descomposición bacteriana que se produce después de ser capturado el pe6. Ello se debe a que la actividad bacteriana provoca la degradación del aminoácido &istidina presente en la carne% lo que conlleva a que se produ6ca concentraciones elevadas de &istamina en este tipo
de alimentosA lo cual provoca una intoxicación alimentaria denominada Escombroidosis. 9ebido a ello en la industria alimentaria% se mide el contenido de &istamina presente para este tipo de alimentos que puedan presentar altos contenidos de *istaminasA con el fín de garanti6ar su inocuidad al momento de ser consumido. !
2ármacos
=uc&os medicamentos neurolépticos actúan mejorando la disponibilidad de la &istamina. "(e &a descubierto que sobre la mitad de los pacientes diagnosticados deesqui6ofrenia poseen bajos niveles de &istamina en sangre#. El sistema de &istamina neuronal tiene muc&as interacciones con varios sistemas de neurotransmisores. sí pues% los agonistas y antagonistas de la &istamina modulan la secreción de la dopamina "9# y la vía de regulación de receptores de la &istamina% y a la inversa% los agonistas y antagonistas de la dopamina modulan la secreción de &istamina vía receptores de dopamina en el &ipotálamo y etriado. Esta relación podría estar relacionada en la interacción entre las neuronas de &istamina centrales y el sistema extrapiramidal. (e sabe que la &istamina induce catalepsia% la cual &a sido sugerida como un modelo animal de la enfermedad de ,ar$inson. os antagonistas de la &istamina se usan como drogas antipar$insonianas.
R%c%-!+,% a &istamina ejerce su acción al combinarse con receptores específicos locali6ados en las células. *ay cuatro tipos+ *4% *F% *>% y *O. os receptores &istamínicos son receptores acoplados a la proteína G y tienen antagonistas específicos. os receptores *4 y *F están ampliamente distribuidos en la periferia y en el sistema nervioso central% los *> están circunscrito en gran medida al (13% los receptores de *O se &an clonado en células de origen &ematopoyético. os *> tienen un importante papel en su locali6ación presináptica. os *O que se sepa no se expresan en el (istema 1ervioso 3entral. 9entro de su entorno fisiológico la célula &istamínica esta expuesta a innumerables &ormonas% los que le permite reali6ar interacciones relevantes entre las vías de se)ales como la de tipo cru6ado Gq R Gs. 9ebido a los diferentes subtipos del receptor de &istamina y las distintos patrones de sensibilidad en la respuesta efecto!receptor% se generan reacciones celulares BparalelasC y antagónicas que complican la interpretación de la respuesta global de un tejido.
Peceptores *4 y *F
3uando se libera *istamina% ella actúa de manera local o general a nivel de la musculatura lisa y glándulas. 3ontrae el músculo liso ubicado en bronquios e intestinos% pero relaja otras fibras lisas como las que están en los vasos sanguíneos lisos. a &istamina también estimula la secreción de ácido a nivel gástrico. En menor intensidad estimula las terminaciones nerviosas sensoriales y la formación del edema. El receptor *4 estimula la broncoconstricción y la contracción intestinal. os receptores *4 &istamínicos se acoplan a GqH44% activando así la vía ,3!/,>!3% induciendo acción de la proteincinasa 3 y las en6imas dependiente de calcio y calmodulina% esta asociado a fenómenos alérgicos. os receptores *F estimula la secreción gástrica. a vasodilatación en los vasos sanguíneos finos es mediada por los receptores *4 y *F. os *F juegan un papel fisiológico en la regulación de la secreción gástrica. El cora6ón tampoco escapa de tener receptores para la &istamina% en este órgano los *4 disminuye la
conducción eléctrica% algunos *F provocan taquicardia. nivel de la presión arterial+ los *F eleva y los *4 la disminuye. (e &a observado que la &istamina produce dos tipos de efectos sobre los vasos sanguíneos+ S
-asodilatación mediada a través de receptores *4
S
-asoconstricción mediada por receptores *F
os receptores *F se unen a la proteína Gs% la cual activa la vía de adenilciclasa!=, cíclico!proteincinasa . En el (13 los receptores de adenosina 4 in&ibe la generación de F mensajeros a través de los receptores *4% un mecanismo posible seria la interacción entre las proteínas G.
Peceptores *> y *O
os receptores *> se expresan predominantemente en el (13% particularmente en los Ganglios basales% &ipocampo y corte6a. Ellos actúan como autoreceptores en las neuronas &istaminérgicas en donde regulan la liberación de &istamina y modulan la de otros neurotransmisores. os *>% genera efectos distintos% por un lado in&ibe su propia síntesis y por otra in&ibe la liberación de la misma en las terminaciones nerviosas% y por consiguiente in&ibe la síntesis de &istamina en el sistema nervioso central% pulmones y piel. os receptores *O están en las células inmunitarias y de origen &ematopoyético como los eosinófilos y los neutrófilos% y también en las vías gastrointestinales. a activación de estos receptores en los eosinófilos induce un cambio en la morfología de la célula% de su quimiotaxia y un incremento en la expresión de moléculas de ad&erencia como 3944bH394K y la /3= M 4% lo cual sugiere que la &istamina que se libera de las células cebadas induce a los receptores *O al reclutamiento de eosinófilos. os *> y *O se acoplan a G/H? para activar la adenilciclasa% la activación de los receptores de *O tiene la capacidad de movili6ar el calcio almacenado en algunas células.
EICOSANOIDES o
P,+!a&(a#i#a.
as prostaglandinas constituyen una larga familia de compuestos naturales aislados de una serie de tejidos de diferentes especies animales. (on aproximadamente tan numerosas como las &ormonas esferoidales. (u importancia y significado potencial reside en el &ec&o de que sus efectos farmacológicos son aún más variados que los de estas últimas. (ólo últimamente fue establecida su estructura química. 3asi todas pertenecen al grupo de los ácidas grasos &idroxidados. os efectos farmacológicos de las prostaglandinas ti6nen un amplio espectro. 4 ser suministradas por vía endovenosa modifican transitoriamente numerosos procesos fisiológicos% tales como presión arterial% número y forma de las plaquetas circulantes% etc. (us efectos específicos dependen de su estructura% como &a sido demostrado para varias de ellas. ,ara su biosíntesis es esencial la presencia de ciertos ácidos grasos provenientes de los fosfolípidos. :no de sus rasgos significativos es su carácter ubiquiter% o sea% que están presentes en todas las células. (u síntesis se inicia simultáneamente con la estimulación de la célula y su función primordial es servir como reguladores intracelulares de los efectos de las &ormonas mediante su capacidad de variar la cantidad del AMP cíclico. El mecanismo de acción del AMP cíclico está visuali6ado en forma muy esquemática en la figura 44O. El &alla6go de que en algunos tejidos las prostaglandinas ejercen un efecto similar al de las &ormonas respectivas "como es el caso para las &ormonas tiroides y córtico!suprarrenales# v que% por otra parte% son capaces de modificar la secreción de éstas% justificó su encasillamiento entre las &ormonas. (u mecanismo
&a sido parcialmente aclarado por la observación de que en aquellos tejidos en que las prostaglandinas in&iben la respuesta &ormonal% in&iben al mismo tiempo la acumulación intracelular del AMP cíclico inducida por la &ormona respectiva. la inversa en todos aquellos tejidos en que acentúan el efecto &ormonal% incrementan simultáneamente el AMP cíclico en la célula. Este y otros &ec&os justifican que se considere a las prostaglandinas como reguladores intracelulares de la actividad &ormonal. 1o existen actualmente evidencias de que las prostaglandinas sean &ormonas circulantes. (on más bien sustancias que modifican in situ la actividad del tejido en que &an sido formadas. (in embargo% se encuentran normalmente en la sangre% aunque en concentraciones muy bajas y son rápidamente destruidas. En algunas condiciones patológicas y durante el parto% su concentración sanguínea puede elevarse considerablemente. a identificación de las prostaglandinas y el esclarecimiento de sus mecanismos de acción% como asimismo su determinación cuantitativa en las células y en los líquidos corporales% requieren todavía extensas investigaciones. Este estudio trope6ará con muc&as dificultades% debido al elevado número de estos compuestos y al &ec&o de que la estructura de las diferentes prostaglandinas es muy semejante. (u importancia fisiológica y terapéutica reside en su distribución ubicua% en su fácil liberación de los tejidos bajo el efecto de estímulos% tanto específicos como específicos% y en su acción inmediata e intensa. Susíntesis &a progresado substancialmente y en los últimos aros se &a logrado sinteti6ar un número elevado de prostaglandinas. (u acción &a sido comprobada en la clínica% especialmente en relación con la inducción del parto y la producción de aborto. (u empleo clínico es% sin embargo% muy limitado% debido a sus efectos colaterales "vómito% náuseas y otros#. ,roducen relajación de la musculatura bronquial y gástrica e in&iben la secreción de jugo gástrico. (u efecto depresor de la presión arterial es muy notorio. as observaciones clínicas parecen indicar que modifican marcadamente la microcirculación a través de su acción relajadora de las fibras musculares lisas de los peque)os vasos. demás aumentan el número de las p laquetas y la flexibilidad de los glóbulos rojos. 7ienen además una acción antinflamatoria. (e &a demostrado la existencia intracelular de sustancias que in&iben la síntesis de las prostaglandinas "antiprostaglandinas#. ,arece justificado presumir que tanto las prostaglandinas como sus in&ibidores tendrán en un futuro cercano un amplio empleo terapéutico y un papel importante en esclarecer el mecanismo de la respuesta de los tejidos frente a las &ormonas. 3reemos de interés decir algunas palabras sobre las prostaglandinas renales en relación con la función anti&ipertensiva del ri)ón. En las últimas tres décadas se publicó una vasta literatura sobre el sistema renina!angiotensina. (e &a aceptado la &ipótesis de que la función renal facilitadora de la &ipertensión consiste en la producción de la renina y la participación de ésta en la formación de un agente vasoconstrictor potente% el polipéptido angiotensina //% como factor fundamental de la &ipertensión. 9e acuerdo con esta &ipótesis% la &ipertensión arterial &umana se debería a la excesiva actividad del sistema renina!angiotensinógeno!angiotensina. (in embargo% se &a acumulado un número considerable de evidencias de que la &ipertensión arterial &umana se debería más bien a la insuficiencia de los mecanismos &ormonales renales que normalmente tienden a disminuir la presión arterial. lgunos experimentos &an revelado irrefutablemente la actividad anti&ipertensiva de los ri)onesA por ejemplo% la inyección de extractos renales en animales normotensos produce una caída de larga duración de la presión arterial. El análisis de estos extractos reveló la presencia de tres ácidos grasos de composición similar a la de las prostaglandinas. Este tipo de prostaglandinas depresoras &a sido encontrado también en el semen &umano% denominándose inicialmente medulina y actualmente PA2. a PA2 reduce la presión arterial mediante su acción dilatadora arteriolar directa y a través de un mecanismo reflejo. 1o actúa sobre la contractibilidad del miocardio. as prostaglandinas se relacionan con el funcionamiento normal de los sistemas endocrinos% reproductivos% nervioso% digestivo% respiratorio% renal y cardiovascular% es decir% ejercen influencia sobre la totalidad del
organismo. 9ebido a este amplio espectro de acción% es actualmente muy difícil% por no decir imposible% dar una visión panorámica de sus mecanismos de acción. 3abe se)alar que investigaciones de los últimos a)os &an revelado que las antiprostaglandinas actúan por competencia. a acción de las prostaglandinas sobre el aparato reproductivo de la mujer y especialmente% sobre el útero% consiste predominantemente en la inducción prematura del parto y en la provocación de aborto. (e acepta la existencia de 13 diferentes prostaglandinas% agrupadas en q series denominadas E * A y 8% que se diferencian por la estructura de su anillo carbónico. as prostaglandinas provocan reacciones que varían según la especie animal. ,ero en algunos casos sus efectos% si bien son especie!dependientes% son dosis!dependientes. 3uando se suministran varias prostaglandinas puede obtenerse sumación de sus efectos. Es indudable que el esclarecimiento del papel exacto% que las prostaglandinas juegan en el control intracelular% requerirá un considerable caudal de investigaciones futuras. =ientras tanto parece justificado admitir% a la lu6 de la evidencia experimental disponible que% como &emos explicado% son sustancias reguladoras de los efectos de las &ormonas y a base de las evidencias experimentales recientes% de los estímulos nerviosos también.
o
9,+"b+a#+
os tromboxanos son eicosanoides derivados del ácido araquidónicoA los eicosanoides son moléculas muy reactivas que derivan del ácido araquidónico y que incluyen a cuatro grandes clases% entre las que está el tromboxano "junto a las prostaglandinas ",G#% las prostaciclinas ",G/#% y los leucotrienos "7##. os tromboxanos son el resultado principalmente de la acción de la en6ima ciclooxigenasa sobre el ácido araquidónico. (on un conjunto de moleculas con efecto autocrino y paracrino% sinteti6ada a partir del ácido araquidónico% que al igual que las prostaglandinas y leucotrienos están demostrando recientemente sus importantes funciones. El tromboxano 7TF es un metabolito del ácido araquidónico% generado por la acción de la tromboxano sintetasa sobre endoperóxidos cíclicos de prostaglandina ,Gs. (u proceso de creación es similar a las ,Gs% pero principalmente se diferencia de ellas en que el tromboxano solo es producido por las membranas de las plaquetas. a síntesis de 7TF determina un aumento del calcio citoplasmático% que procede del sistema tubular denso% contribuyendo así a la agregación plaquetaria% por medio de su activación. El 7TF actúa como un potente agregante plaquetario "el mayor descubierto &asta a&ora# y vasoconstrictor% el cual a su ve6 se transforma en el tromboxano 0F% que es inactivo% pero más estable que el anterior. (u principal función biológica es participar en la *emostasia% es decir en los procesos de coagulación y agregación plaquetaria. En el sistema respiratorio% particularmente el 7TF% es un potente broncoconstrictor. 9ebido a su función en la agregación plaquetaria% el 7TF es importante en el cierre de las &eridas y &emorragias que permanentemente se producen en nuestro organismo. as plaquetas son ricas en la en6ima tromboxano sintetasa y producen una cantidad elevada de
tromboxano F.
o
L%'c+!,i%#+
os leucotrienos son eicosanoides derivados de lípidos de membrana. (on producidos por leucocitos y su principal función es la de participar como mediadores de la inflamación. Están involucrados en alergias y asma% entre otras enfermedades inflamatorias. os leucotrienos son eicosanoides derivados de lípidos de membrana que se sinteti6an a partir de ácido araquidónico. (on sinteti6ados por la en6ima D!lipoxigenasa. Esta en6ima necesita la proteína activadora de la lipoxigenasa "2,# para actuar. *ay O leucotrienos importantes+ 73O% 79O% 7EO y 70O. os leucotrienos son producidos por leucocitos de tipo mastocitos% macrófagos% eosinófilos% basófilos y neutrófilos% frente estímulos como /gE% /gG% peptidoglucano o citoquinas. os cisteinil!leucotrienos% 73O% 79O y 7EO actúan en la respuesta inflamatoria. (us células diana son las células del músculo liso de bronquios y de intestino produciendo broncoconstricción y aumento de los movimientos peristálticos% respectivamente. 7ambién actúan sobre las células endoteliales de vasos sanguíneos% provocando vasodilatación y aumento de permeabilidad con una llegada de mayor flujo de sangre a la 6ona. Estas células diana presentan receptores para estos leucotrienos. El leucotrieno 70O también favorece el reclutamiento de neutrófilos a la 6ona de inflamación ya que los neutrófilos tienen receptores para el 70O. (e &a encontrado el receptor de 70O en placas ateroescleróticas por lo que podría estar relacionado con la patogenia de la ateroesclerosis. os leucotrienos parecen estar involucrados en la patogenia de procesos inflamatorios como alergias y asma. En las alergias% los leucotrienos son liberados en la fase tardía. *ay diversos fármacos que se usan específicamente frente al asma cuyo mecanismo de acción está basado en la in&ibición de la síntesis de leucotrienos% actuando sobre la D!lipoxigenasa o la 2,% o con acción antagonista de receptores de leucotrienos. (e &a encontrado una actividad aumentada de la en6ima D! lipoxigenasa en enfermedades cardiovasculares. ctualmente se está estudiando la relación de un incremento en la actividad de esta en6ima con enfermedades neurológicas como depresión y ansiedad.
S%,+!+#i#a a serotonina es un neurotransmisor importantísimo del sistema nervioso central% desempe)andose como regulador de los estados de ánimos como la ira. 7ambién participa de la regulación de la temperatura corporal% el &umor% el sue)o% el vómito% la sexualidad% y el apetito. a serotonina es una monoamina "D!&idroxitriptamina% o D!*7# neurotransmisora sinteti6ada por las neuronas serotoninérgicas en el (istema 1ervioso 3entral "(13# y las células enterocromafines "células de ;ulc&its$y# en el tracto gastrointestinal de los animales y del ser &umano. demás de esto% la serotonina es también un mediador periférico de la se)al. Entre las principales funciones de la serotonina esta la de regular el apetito mediante la saciedad% equilibrar el deseo sexual% controlar la temperatura corporal% la actividad motora y las funciones perceptivas y cognitivas. a serotonina también interviene en otros conocidos neurotransmisores como la dopamina y la
noradrenalina% que están relacionados con la angustia% ansiedad% miedo% agresividad%así como los problemas alimenticios. a serotonina participa de la elaboración la melatonina% una proteína que es fabricada en el cerebro en la glándula pineal% y es la encargada de la regulación del sue)o. 9urante el atardecer% los niveles de serotonina aumenta induciendo al sue)o y permaneciendo elevada &asta el amanecer cuando comien6a a descender. a serotonina es sinteti6ada desde el aminoácido triptófano en una vía metabólica corta que involucra dos en6imas+ triptófano &idroxilasa "7,*# y una !aminoácido aromático decarboxilasa "993#. a reacción mediada por 7,* es una etapa limitante en la vía. a 7,* &a sido vista en dos formas existentes en la naturale6a+ 7,*4% encontrada en varios tejidos% y la 7,*F% que es una isoforma cerebro!específica.
A#&i+!%#i#a II os antagonistas de los receptores de la angiotensina // "P!//#% también llamados bloqueadores del receptor de la angiotensina "0P#% son un grupo de medicamentos que modulan al sistema renina angiotensina aldosterona. (u principal indicación en medicina es en la terapia para la &ipertensión arterial% la nefropatía diabéticaIque es el da)o renal debido a la diabetes mellitusIe insuficiencia cardíaca congestiva.
M%ca#i"+ % acci#
os antagonistas de los receptores de la angiotensina // son sustancias% como su nombre lo indica% que actúan como antagonistas o bloqueantes del receptor de la en6ima angiotensina //% llamado receptor 74. El bloqueo de los receptores 74 de manera directa causa vasodilatación% reduce la secreción de la vasopresina y reduce la producción y secreción de aldosterona% entre otras acciones. El efecto combinado es una reducción en la presión arterial. a especificidad de cada antagonista del receptor de la angiotensina // se logra por la acumulación de una combinación de tres parámetros farmacodinámicos y farmacocinéticos+ /n&ibición del fármaco al nivel más bajo o a las FO &oras. Este es un parámetro de importancia clínica% pues relaciona la cantidad de bloqueo o in&ibición del efecto de la angiotensina // sobre el al6a de la presión sanguínea. lgunos in&ibidores en esta categoría de los que se conoce el porcentaje de in&ibición a las FO &oras incluyendo sus dosis% son+ -alsartán K'mg >'L 7elmisartán K'mg O'L osartán 4''mg FD! O'L /rbesartán 4D'mg O'L /rbesartán >''mg @'L ?lmesartán F'mg @4L ?lmesartán O'mg NOL finidad por el receptor 74 en ve6 del receptor 7F% e indica el grado de atracción por el receptor correcto. a afinidad de algunos in&ibidores son+ osartán 4''' veces 7elmisartán >''' veces /rbesartán KD'' veces ?lmesartán 4FD'' veces -alsartán F'''' veces El tercer área de eficacia del in&ibidor es su vida media% que es un indicador de la cantidad de &oras que le toma al medicamento para llegar a la mitad de su concentración efectiva. lgunas de las vidas medias conocidas incluyen+ -alsartán @ &oras osartan @! U &oras /rbesartan 44! 4D &oras ?lmesartan 4> &oras 7elmisartan FO &oras
U+
os antagonistas de los receptores de la angiotensina // se usan en medicina principalmente en el tratamiento de la &ipertensión arterial cuando el individuo no tolera un in&ibidor de la en6ima convertidora de angiotensina. 9e por si% los P!// no in&iben el metabolismo de la bradiquinina u otras quininas% por lo que rara ve6 se ven asociados con la tos seca y persistente o el angioedema que limita la terapia con un /E3. Pecientemente se &an empe6ado a usar los P!// dentro del tratamiento para la insuficiencia cardíaca% igualmente para pacientes que no toleran los /E3% en particular el candesartán. ,or su parte% el irbesartán y el losartán tienen datos de experimentos que &an demostrado beneficios en pacientes &ipertensos con diabetes mellitus tipo //% y puede que sean eficaces prolongando la aparición o progreso de una nefropatía diabética. El candesartán se &a usado experimentalmente en el tratamiento preventivo de la migra)a%4 mientras que el losartan está en estudio como tratamiento para la fibrosis pulmonarF os bloqueadores del receptor de la angiotensina // tienen diferentes potencias en su efecto controlador de la &ipertensión arterial% mostrando tensiones arteriales estadísticamente diferentes uno del otro a dosis máximas.> l ser usados clínicamente% el agente escogido para cada caso variará dependiendo del grado de respuesta deseada sobre la presión arterial.
a+-,%i#a (on &ormonas peptidas producidas en el &ipotálamo. a mayoría se almacenan en la parte posterior de la glándula pituitaria "neuro&ipofisis# con el fin de ser liberadas en la corriente sanguinea% siendo algunas de ellas liberadas incluso directamente en el cerebro. a vasopresina esta en elevadas concentraciones en el locus coeruleus y en la sustancia negra% que son núcleos catecolaminergicos. (/17E(/(+ a angiotensina // estimula la secresion de vasopresina. a vasopresina que se estrae de la sangre periferica &a sido producida en F nucleos del &ipotalamo+ El nucleo supraoptico y el nucleo paraventricular% despues de &aber sido producida se almacena en la parte superior de la glandula pituitaria desde donde es liberada% excepto en condiciones de un tumor generador de vasopresina. (e sinteti6a en el reticulo endoplasmico% con una secuencia se)al "neurofisina //# y es procesada a traves del aparato de Golgi. uego% las vesiculas que salen de Golgi "cuerpos de *erring#% por transporte axonal% llegan &asta la terminal presinaptica adyacente a un vaso sanguineo% siendo alli liberada. as vesiculas que almacenan al neurotransmisor o bien se destruyen o se reutili6an% pero despues de que vuelvan a ser transportadas al soma. os peptidos necesitan concentraciones de calcio mas bajas para conseguir la liberacion de los neurotransmisores. E/=/13/?1+ El mecanismo de inactivacion es la proteolisis% por proteasas extracelulares. 1o se &a identificado ningun sistema de recaptacion. 2:13/?1E(+ ctúa en la porción final del tubulo distal y en los tubos colectores renales. ,rovoca un aumento de la reabsorcion de agua "mayor expresion de canales de acuaporina F en membranas#. Este aumento de la reabsorcion provocara+ 4. 9isminución de la osmolaridad plasmatica.
F. umento del volumen sanguineo% retorno venoso% volumen latido y por consecuencia aumento del gasto cardiaco "G3#. a &ormona vasopresina promueve la retención de agua desde los ri)ones. sí pues% altas concentraciones de vasopresina provocan una mayor retención renal de agua% y se excretaría la cantidad justa para eliminar los productos de desec&o. Es por esto que durante una des&idratación los niveles de vasopresina están altos+ para así evitar la pérdida de agua. ctúa sobre el músculo liso vascular provocando una vasoconstricción "via /,># y por ello un aumento de la resistencia vascular periférica "P-,#. 2unciona como neurotransmisor. as concentraciones de vasopresina son muc&o más peque)as que las de los péptidos convencionales% pero con efectos muy potentes. ,osee efectos sobre las neuronas de los núcleos paraventriculares y supraópticos que sinteti6an y segregan &ormonas% y se conoce desde &ace tiempo la existencia de fibras colaterales que controlan estas neuronas mediante retroalimentación negativa. a vasopresina in&ibe las descargas del núcleo supraóptico y paraventricular. (egún una reciente investigación actúa en la amígdala cerebral como V&ormona del miedoV . 3uando se administra la vasopresina intracerebralmente se altera la presión sanguínea y actúa como agente antipirético y analgésico. *a sido implicada en la formación de memoria% incluyendo reflejos retrasados% imágenes% memoria a corto y largo pla6o% aunque el mecanismo todavía no &a sido aclarado. Estos &alla6gos resultan controvertidos. unque no todos los estudios están de acuerdo% un estudio de F''@ sobre paros cardíacos aportó pruebas de la mayor efectividad de la vasopresina respecto a la epinefrina en casos de paro cardíaco asistólico. El consumo de alco&ol &ace que esta &ormona se in&iba y no se produ6ca la reabsorción del agua. Esta agua es desec&ada por la orina% ra6ón por la cual se acude tanto al servicio cuando se bebe alco&ol.
E#+!%(i#a Endotelina "E7# as endotelinas "E7# son potentes agentes presores endógenos% secretadas por diferentes tejidos y células del organismo. Wuímicamente son péptidos. a familia de las endotelinas "E7#% está constituida por tres isoformas+ endotelinaM4 "E7M4#% endotelinaMF "E7MF# y endotelinaM> "E7M>#. as tres isoformas están constituidas por F4 aminoácidos con cuatro residuos de cisteína% estableciendo dos puentes intramoleculares de disulfuro% formando una estructura semicónica. os puentes de disulfuro y el dominio carboxiterminal son cruciales% tanto para la unión de las endotelinas con su receptor específico como para conservar su actividad biológica
*'#ci+#% *ay aumento de evidencias de que las endotelinas podrían tener una participación central en el da)o de órganos blanco que acompa)a a la &ipertensión arterial severa y de que el efecto de la endotelina en la patogenia de la &ipertensión podría basarse en las complejas interacciones endotelina!sistema renina! angiotensina!óxido nítricoA se cree que podrían jugar un rol en la patogenia de la &ipertrofia vascular. El tono vascular% tanto en la normotensión como en la &ipertensión% depende probablemente de un balance entre factores vasodilatadores y vasoconstrictores. 9ado el aumento de expresión del P1 para endotelina en vasos de &ipertensos severos% sal sensibles% y en pacientes con preeclampsia% probablemente jueguen un papel en la &ipertrofia vascular que se encuentra exacerbada en esas situaciones clínicas. (e &a
demostrado también un aumento en la síntesis renal de E7!4 en las enfermedades renales crónicas que cursan con proteinuria.
E!,'c!',a a E7!4 actúa sobre dos tipos de receptores+ y 0 "E7! y E7!0#. El receptor E7! se encuentra en el músculo liso y media el efecto vasoconstrictor% presor y mitogénico de la E7!4. Es un receptor ligado a las proteínas G que% al recibir al agonista% genera /,>% 9G y% sobre todo% aumento del 3a iónico intracelular% segundos mensajeros que causarán el efecto. El receptor E7!0 que se encuentra en endotelios% produce liberación de óxido nítrico y prostaciclina.
R%c%-!+,% a %#+!%(i#a os receptores E7 están locali6ados principalmente en el músculo liso vascular y son responsables de inducir la proliferación celular y vasoconstricción. os receptores E70 están presentes en las células endoteliales y son mediadores de la relajación vascular por activación de la producción de óxido nítrico y prostaciclina% además% intervienen en la depuración de la E7M4. El sistema endotelina está involucrado esencialmente con la &ipertensión arterial sistémica% &ipertensión pulmonar% aterosclerosis% reestenosis coronaria% falla cardíaca% cardiomiopatías e insuficiencia a respuesta inducida por endotelina puede ser dividida dentro de dos grandes grupos de acuerdo con el orden de la potencia farmacológica de los tres isopéptidos. El primer grupo de respuesta incluye vasoconstricción% broncoconstricción% contracción de músculo liso uterino y secreción de aldosterona. El segundo grupo incluye vasorrelajación e in&ibición de agregación plaquetaria dependiente de endotelina. En el primer grupo% E7M4 y E7MF actúan como el extremo agonista más potente que E7M>% y en el segundo grupo los tres isopéptidos tienen igual potencia. Estas observaciones sugieren que existen cuando menos dos distintos tipos de receptores a endotelina que medían estos dos distintos grupos de respuesta farmacológica. 9iferentes reportes en la literatura de experimentos de reacción cru6ada y estudios de unión con endotelinas marcadas en varios tejidos proveen la evidencia bioquímica de la existencia de dos diferentes tipos de recepto res a E7. Efectos biológicos+ endotelinaM4 En adultos sanos los niveles de endotelina en plasma son bajos "4MF pgHm#. a E7M4 no es una &ormona circulante% sino que actúa como un factor autocrinoHparacrino en múltiples sitios. a E7M4 y el receptor E7 probablemente% tienen un papel en el mantenimiento basal del tono vasomotor y de la presión sanguínea en los &umanos.D ,or otro lado% la E7M4 es un mitógeno directo de células de músculo liso que actúa por activación de ambos receptores "E7ME70# y estimula% a su ve6% la producción de citocinas y factores de crecimiento. 7ambién induce la formación de proteínas de la matri6 extracelular y fibronectina% y potencia el efecto del factor de crecimiento transformanteMbeta "7G2Mb# y del factor de crecimiento derivado de plaquetas ",9G2# . El efecto en la producción de colágena es mediada por ambos receptores% E7y E70% y en fibroblastos de piel. 1o así% en fibroblastos cardíacos el mediador son los receptores E70. a E7M4 también posee una potente acción proinflamatoria. 9e otra parte% induce agregación plaquetaria y estimula la producción de aldosterona por un mecanismo mediado por receptores E70@
A#!a&+#i!a % %#+!%(i#a;1 c+"+ a&%#!% !%,a-'!ic++ El sistema endotelina &a sido bloqueado a través
de la in&ibición de la en6ima convertidora de endotelina "E3E# y por el uso de antagonistas de E7M4 que bloquean a los receptores. a in&ibición de la E3E reduce la síntesis de E7M4. a vía más eficiente para in&ibir el sistema endotelina es el uso de antagonistas a receptores de E7 que pueden bloquear únicamente a los receptores E7% o aquellos antagonistas que bloquean ambos receptores E7HE70. ctualmente se utili6an diferentes compuestos peptídicos y no peptídicos para bloquear a los receptores del sistema endotelina. Estos antagonistas &an sido probados% tanto en modelos experimentales como en pacientes con *,
8,ai<'i#i#a a bradiquinina o bradicinina es un péptido fisiológico y farmacológicamente activo que está formado por nueve aminoácidos. a bradiquinina causa vasodilatación por medio de la secreción de prostaciclinas% óxido nítrico y el factor &iperpolari6ante derivado del endotelio.
E!,'c!',a a secuencia de aminoácidos de la bradiquinina es la siguiente+ arg ! pro ! pro ! gly ! p&e ! ser ! pro ! p&e ! arg. (u fórmula empírica es por consiguiente 3D'*N>14D?44.
S$#!%i a actividad del sistema calicreína!cinina produce bradiquinina por desdoblamiento proteolítico de su precursor cininógeno% cininógeno de elevado peso molecular "3E,=#% empleando la en6ima de la cininogenasa.
M%!ab+(i"+ En el ser &umano% la bradiquinina se elimina por la acción de las tres cininasas siguientes+ En6ima convertidora de angiotensina "E3#% aminopeptidasa , ",,#% y carboxipeptidasa 1 "3,1#% que desdoblan las posiciones N!K% 4!F y K!U respectivamente.4 F /mportancia fisiológica Efectos+ a bradiquinina es un potente vasodilatador dependiente del endotelio% que provoca la contracción del músculo liso no vascular% aumenta la permeabilidad vascular y también está relacionado con el mecanismo del dolor. En ciertos aspectos actúa de manera similar a la &istamina y% al igual que ésta% se secreta en las vénulas y no en las arteriolas. a bradiquinina aumenta los niveles internos de calcio en los astrocitos neocorticales provocando que éstos liberen glutamato. a bradiquinina también es la causa de la tos seca en algunos pacientes sometidos a tratamientos con fármacos in&ibidores de la en6ima convertidora de angiotensina. Esta tos refractaria suele ser una causa de la interrupción del tratamiento con in&ibidores E3.
R%c%-!+,% En los mamíferos% se conocen dos tipos de receptores de la bradiquinina. El receptor 04 se expresa únicamente como el resultado de una &erida en el tejido y se cree que puede tener cierta relevancia en el dolor crónico. El receptor 0F es constitutivamente activo y actúa en la función vasodilatadora de la
bradiquinina.
N%',+--!i+ a investigación en neuroquímica en los últimos a)os &a proporcionado una gran cantidad de información sobre los péptidos neuroactivos. En cuanto a los neuropéptidos% lo más sorprendente de su descubrimiento &a sido que% en algunos casos% aunque se sabía que actuaban en el cuerpo &umano como &ormonas% se &a ampliado el campo de acción de los mismos. ,or ejemplo% el péptido intestinal vasoactivo "-/,# y la colecistoquinina "33;# se sabía que actuaban como &ormonas gastrointestinales% de acción local% y posteriormente se aislaron en el sistema nervioso central "(13#% donde se comprobó que llevaban a cabo una actividad fisiológica importante así como otras propiedades que definen su papel neurotransmisor y neuromodulador. (in embargo% en otros casos% el estudio más detallado &a supuesto un cambio y alejamiento de la idea inicial que se tenía sobre el funcionamiento de los mismos. Ejemplos de este segundo caso son la vasopresina y la oxitocina. ,or último otros péptidos% como las endorfinas y encefalinas% se consiguieron aislar del (13 gracias a su enorme capacidad para imitar las acciones básicas de la morfina% por esto se les denomina opiáceos endógenos. 1o obstante% aunque se admite el concepto de neurona peptidérgica después de muc&a investigación% los neuropéptidos deben considerarse como posibles neurotransmisores de diversas regiones del (13. os neuropéptidos presentan algunas características que los diferencian de los neurotransmisores clásicos% entre ellas destaca que se encuentran en una concentración muc&o más peque)a pero tienen acciones más potentes.
Si!%"a -%-!i,&ic+ Gracias a nuevos métodos de investigación% como el radioinmunoensayo y la cromatografía líquida de alto rendimiento% se &a podido determinar el papel neurotransmisor tanto de los péptidos que ya se conocían por su intervención periférica y local% como del nuevo grupo de péptidos de acción cerebral como las encefalinas y las endorfinas. unque se considera los péptidos como posibles neurotransmisores &ay algunas diferencias con respecto a los mismos+ (u gran potencia% aunque se encuentran en cantidades menores al resto de neurotransmisores. a biosíntesis% que parece ser similar al de las &ormonas proteicas y otras proteínas secretoras. El péptido es una molécula relativamente grande% lo que conlleva situaciones no tan fáciles de regular como las de un neurotransmisor clásico% es decir% una molécula sencilla. El neuropéptido exige una síntesis compleja y problemática que también podría producirse a partir de la formación por parte de la neurona de compuestos proteicos que% almacenados en los botones terminales% fuesen degradados por proteolisis y liberaran fragmentos que pudieran ser de utilidad neurotransmisora. ?tra dificultad a)adida es que% al ser moléculas grandes% su inactivación por recaptura constituye un problema% pero también lo es% y más% su degradación metabólica extracelular% lo que nos lleva a pensar en términos generales que los neuropéptidos
deben ejercer una actividad esencialmente cotransmisora o neuromoduladora. 7eniendo en cuenta lo anterior% lo más fácil es pensar que los neuropéptidos van a coexistir con los neurotransmisores% y su papel puede ser el de un neuromodulador. ,or tanto% podemos &ablar de neurotransmisores y cotransmisores con la concreta sofisticación de la acción de los neurotransmisores clásicos. os péptidos neurotransmisores más conocidos son las encefalinas y las endorfinas% que actúan sobre los receptores opiáceos endógenosA pero la lista es cada ve6 más amplia. (u liberación podría ser simultánea con la de los neurotransmisores clásicos% teniendo% por tanto% amplias repercusiones conductuales o simplemente expresar propiedades sobre los procesos psíquicos como la afectividad% la motivación% el aprendi6aje y la memoria. a lista de neuropéptidos que actualmente se están investigando en cuanto a su distribución% contenido y potencia farmacológica es casi interminable% por lo que es imposible desarrollarlos todos. 1ormalmente se sinteti6a un péptido precursor o pre!proteínas% las cuales se despla6an a las cisternas del retículo endoplasmático% donde se desintegra la secuencia VpreV para producir una pro!proteína% las cuales se transportan al aparato de Golgi donde van a escindirse para producir péptidos más cortos% posteriormente para que tenga lugar la finali6ación del proceso postranslacional van a ser reunidas en los gránulos neurosecretores y se van a transportar a los terminales nerviosos para su almacenamiento y posterior liberación. ,uede tener lugar una amidación en el terminal carboxilo "3# y una acetilación del terminal amino "1#% se pueden constituir uniones de disulfuro% ciclarse el glutamato% etc. *ay muc&as familias parecidas de neuropéptidos% pero se diferencian en secuencias peptídicas que son esenciales para su actividad. 3ada miembro de la familia se puede encontrar sinteti6ado en un órgano o región del cerebro distinto% esto viene determinado por el procesamiento de las en6imas que allí existan. ,or ejemplo% dentro de la familia de péptidos 33;% el 33;!K se encuentra en el cerebro mientras que el 33;!> está en el intestino. En cuanto a su desactivación% al no &aberse encontrado sistemas de transporte de membrana efectivos% parece que ésta se lleva a cabo por medio de la acción de las peptidasas activas. ,or tanto% no son recaptados y reciclados por la neurona y se deduce que la cantidad de péptidos que se vayan a liberar depende de los almacenamientos adecuados de sus proteínas precursoras. (e sabe que algunos neurotransmisores peptídicos se sinteti6an y liberan desde las neuronas del (13% reali6ando un papel &ormonal ya establecido en la &ipófisis% lo novedoso es% como ya &emos dic&o% su funcionamiento como neurotransmisor. ?tra característica también muy relevante es la coexistencia% dentro de la misma neurona% de neuropéptidos con otros péptidos o neurotransmisores. 3uando se liberan las dos sustancias% los péptidos tienen la capacidad de modular la acción del neurotransmisor clásico y también de actuar por separado sobre células postsinápticas. lgunos de los neuropéptidos también existen en el sistema gastrointestinal% donde funcionan como
neurotransmisores periféricos u &ormonas. os péptidos neurogastrointestinales son colecistoquinina "33;#% ,éptido intestinal vasoactivo "-/,#% neurotensina% sustancia ,% somatostatina% encefalinas% 0ombesina. Estos péptidos están organi6ados en familias en base a estructuras relacionadas y con una secuencia peptídica común que es la responsable del tipo de actividad característica. En general los péptidos pueden dar lugar a muc&as variaciones en el comportamiento% cuando se administran en &umanos y animales de experimentación. Xstas van en la línea de modificación de las emociones y del estado de ánimo% así como efectos analgésicos de las encefalinas y endorfinas. •
*ac!+, % ac!i/aci# -(a<'%!a,ia
2actor activador de plaquetas% también conocido como ,2% ,2 o GE,3 es un fosfolípido potente activador y mediador de muc&as funciones de los leucocitos% incluyendo la agregación de plaquetas y la desgranulación% la inflamación% y la anafilaxia. 7ambién está implicado en los cambios en la permeabilidad vascular% la explosión oxidativa% la quimiotaxis de los leucocitos% así como el aumento del metabolismo del ácido araquidónico en los fagocitos. ,2 es producido por una variedad de células% pero especialmente los que participan en la defensa del &uésped% tales como las plaquetas% células endoteliales% neutrófilos% monocitos y macrófagos. ,2 se produce continuamente por estas células% pero en cantidades bajas y la producción está controlada por la actividad de acetyl&ydrolases ,2. (e produce en grandes cantidades por las células inflamatorias en respuesta a estímulos específicos.
I#=ibici# ntagonistas del ,2 es un tipo de ligando de receptor o el medicamento que no provoca una respuesta inflamatoria tras la unión% pero bloquea o disminuye un efecto de la ,2. Ejemplos de antagonistas del ,2 son+ •
• •
3-!>UKK es un antagonista del ,2 que bloquea los eventos de se)ali6ación correlacionados con la expresión y la unión del ,2 a los receptores de ,2. (=!4FD'F es un antagonista del ,2% que se metaboli6a en el &ígado por la en6ima 3Y,F@. Pupatadina es un anti&istamínico y anta gonista del ,2 se utili6a para tratar las alergias.
U+ C($#ic+ os altos niveles de ,2 están asociados con una variedad de condiciones médicas. lgunas de estas condiciones son+ Peacciones alérgicas (tro$e (epsis El infarto de miocardio colitis% inflamación del intestino grueso esclerosis múltiple (i bien los efectos de la ,2 tienen en la respuesta inflamatoria y las enfermedades cardiovasculares son bien entender% el ,2 es todavía un tema candente de debate. En los últimos 4D a)os% los documentos escritos en ,2 casi se &an duplicado% pasando de aproximadamente N.D'' en 4UUN a 4>.''' en F'4F ! ,2 no es totalmente conocido y sigue siendo un tema candente para la investigación.
M%ica"%#!+ a#!i>PA*
os medicamentos anti!,2 se están utili6ando actualmente en ensayos de re&abilitación cardíaca. os fármacos anti!,2 se utili6an para bloquear los receptores de angiotensina // de tipo 4 para bajar en el riesgo de fibrilación auricular en individuos con fibrilación paroxística. 7ambién se utili6a para disminuir los efectos de allegeries. •
Ci!+<'i#a
as citoquinas son glucoproteínas o proteínas de bajo peso molecular producidas durante la fase de iniciación o en la fase efectora de la respuesta inmune con el objeto de mediar y regular la amplitud y duración de las respuestas inmuneHinflamatorias. (on producidas por la activación de leucocitos y también por la activación de células neurales% fibroblastos y células endoteliales. a activación de estas células es uno de los &ec&os más precoces de la respuesta celular a la agresión tisular. El otro estímulo muy importante frente a la agresión tisular son los impulsos aferentes neuronales del tejido da)ado o sitio de la cirugía. a respuesta inmune es consecuencia de la interacción entre los linfocitos 7 "7#% los linfocitos 0 "0# y los monocitosHmacrófagos. 7odas estas células deben comunicarse entre sí y de ello se encargan las citoquinas. demás% las citoquinas son el principal mensajero del sistema inmune al cerebro% de modo tal que éste recibe información del sistema inmune y responde a ella. ,ara poder comprender la importancia del estudio de las citoquinas por los profesionales médicos relacionados con la anestesia% cirugía% trauma y medicina crítica% se las debe ubicar en el contexto de las respuestas elaboradas por el organismo ante la agresión quirúrgica% traumática yHo infecciosa. a cirugía provoca una amplia variedad de cambios metabólicos que incluyen &iperglucemia% pérdida de masa muscular% síntesis de proteínas de fase aguda y aumento de leucocitos en la sangre periférica. 9ic&os cambios se originan en las aferencias neuronales% somáticas y autonómicas% y en la liberación de citoquinas desde el sitio de la lesión tisular. unque las técnicas anestésicas bloqueen completamente las aferencias neuronales% como puede conseguirse en la cirugía de miembros inferiores% órganos de la pelvis u ojo% las respuestas neuroendocrinas e inmunológicas pueden retrasarse% pero no desaparecen completamente. a respuesta al estrés quirúrgico se inicia por tres factores fundamentales+
percepción psicológica "corte6a límbica#% relacionada con la ansiedad preoperatoria
pérdida de líquido extracelular "receptores de volumen#
da)o tisular "estimulación de las vías nociceptivas y liberación de citoquinas#
En esta revisión se tratará la activación de la red de citoquinas y la respuesta de fase aguda producida en la cirugía y el trauma. a secreción crónica de citoquinas% por ejemplo en la sepsis% deberá ser motivo de otra revisión.
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Ca,ac!%,$!ica % (a ci!+<'i#a
as citoquinas no se encuentran preelaboradas en compartimentos celulares sino que su síntesis se inicia luego de interacciones precisas e involucra la transcripción y síntesis de P1 mensajero "P1m#. :na misma citoquina puede ser producida por múltiples tipos celulares% y a su ve6 cada una de ellas puede actuar sobre células diferentes "pleiotropismo#. as citoquinas interactúan entre sí+
pueden inducirse las unas a las otras
pueden modular el receptor de otra
pueden tener efectos sinérgicos% aditivos o antagonistas
Existe% pues% una considerable superposición y redundancia de efectos entre las mismas. as citoquinas pueden ejercer su acción+
en el nivel local "acción autocrina#% activando receptores presentes en las mismas células elaboradoras
en el nivel de receptores de células que se encuentran en la cercanía "efecto paracrino#
sobre células distantes "efecto endocrino#% en el caso de que las concentraciones liberadas &acia el torrente circulatorio sean muy altas.
a respuesta celular a las citoquinas también es lenta "&oras#% pues requiere de la formación de P1m y la posterior síntesis de proteínas. a acción de las citoquinas se produce por unión a receptores específicos y de muy alta afinidad% ra6ón por la que son requeridas muy peque)as cantidades para gatillar el efecto biológico. os receptores se encuentran en la superficie celular y su expresión es regulada a través de se)ales específicas que pueden ser generadas por otra o aún la misma citoquina% lo que permite amplificar la se)al positiva o generar un efecto de retroalimentación negativa. a función de los receptores es la de reconocer especí!ficamente a una citoquina y convertir esa interacción en una se)al intracelular adecuada. 7odos los receptores son glucoproteínas constituidas por tres regiones+
un dominio extracelular% el cual provee la región de reconocimiento para la citoquina y determina la especificidad
una región transmembrana expandida a lo largo de la bicapa lipídica de la membrana plasmática
dominio intracelular responsable de generar la se)al de transducción
simismo existen receptores solubles que surgen del clivaje proteolítico de receptores de membrana o por empalmes alternativos de los P1m% cuya principal función sería regular los efectos biológicos de las citoquinas.
I"-+,!a#cia % (a ci!+<'i#a %# (a a#%!%ia (a ci,'&$a a inmunodepresión observada luego de una cirugía mayor es el resultado% principalmente% de la disfunción de los linfocitos 7% y se caracteri6a por un deterioro de la síntesis de /!F e interferón gamma "/12! g#. a incapacidad de producir una adecuada cantidad de /!F causa una incompleta proliferación de linfocitos 7 &elper en respuesta a la estimulación antigénica% y una deficiencia en el /12!g resulta en un deterioro de la capacidad de presentación antigénica de los monocitos. as citoquinas producidas en respuesta a la cirugía están involucradas en+
respuesta inflamatoria no específica
respuesta inflamatoria específica
&ematopoyesis
reparación de tejidos
as citoquinas más estudiadas en relación con la cirugía son+ /!4% /!F% /!@% 712!a e /12!g.
I#!%,(%'<'i#a 6 ?IL>6) Es producida principalmente por los macrófagos% pero también es segregada por las células del endotelio vascular% fibroblastos y por algunos 7 activados% en respuesta a la estimulación de /!4 y en menor grado por 712!a. 7ambién es estimulada su secreción por la acción adrenérgica. 3omparte acciones biológicas con la /!4 pero% a diferencia de ella% no causa trombosis intravascular ni injuria tisular. (e destaca la acción sobre los &epatocitos% a los que estimula para producir proteínas de fase aguda. a /!@ &a sido una de las más estudiadas con relación al estrés anestésico!quirúrgico. (us valores en sangre aumentan después de todo tipo de cirugía mayor% pudiéndose detectar incrementos a los >' minutos de la incisión de la piel% y alcan6a los valores pico entre las F a O &oras después de la cirugía. (e &a demostrado que existe una buena correlación entre el incremento en los valores de /!@ y la magnitud de la lesión tisular por la cirugía4. 7ambién es importante el efecto de las drogas anestésicas sobre los niveles de /!@. os opiáceos disminuyen transitoriamente la liberación de citoquinas durante la cirugíaF. 3roiser y col. registraron un descenso significativo en los valores plasmáticos de /!@ en un grupo de pacientes que recibieron anestesia endovenosa con propofol y alfentanil% respecto del grupo in&alatorio que recibió isoflurano y fentanil. a más probable explicación para la atenuación de la respuesta de la /!@ en pacientes que recibieron anestesia /es que las drogas usadas modularon directamente su liberación. El alfentanil parece ser el principal responsable% aunque no puede descartarse la influencia que pueda tener el propofol. as ra6ones a favor del alfentanil son que los monocitos% que secretan /!@% poseen en su membrana receptores para opioides que pueden inducirlos a reducir la concentración de c=,% &abiéndose
demostrado que la secreción de /!@ es disparada por un aumento intracelular de c=,. ,or lo tanto% al impedir el aumento de c=, podría atenuarse la expresión de /!@. En el mismo trabajo comprobaron que el cortisol en el grupo control comen6ó a aumentar a la &ora de comen6ada la cirugía% alcan6ó el pico máximo a las O &oras y comen6ó a declinar progresivamente &asta alcan6ar valores similares al basal a las OK &oras. En el grupo que recibió bloqueo peridural% el cortisol no aumentó &asta una &ora después de iniciada la cirugía% comen6ó a elevarse luego y alcan6ó el pico a las O &oras% pero con valores muy inferiores a los del grupo control. os autores consideran que dada esa falta de relación temporal entre la producción de /!@ y de cortisol% es improbable que la /!@ contribuya en forma importante a los cambios de secreción de la &ipófisis. os niveles elevados de /!@ son considerados de valor pronóstico en pacientes con trauma% infección% &emorragia% etc. En un trabajo de 0aigrie PZ y col.O% la /!@ de tres pacientes que tuvieron complicaciones se elevó muy por encima de los valores medios dentro de las pocas &oras de la incisión% mientras que en ningún caso &ubo sospec&a de pobres progresos &asta las FO!OK &s después. os aumentos de /!@ en el grupo que presentó complicaciones no solo precedieron 4F &oras a los signos clínicos% sino que se mantuvieron por más tiempo que en el grupo con menores complicaciones. (e &a descrito el efecto depresor miocárdico de la /!@. a reperfusión del miocardio% luego del paro cardíaco durante la cirugía de cora6ón a cielo abierto% está asociada con infiltración de leucocitos y macrófagos% que podrían ser los responsables de la transitoria depresión miocárdica. a producción de citoquinas por los macrófagos pulmonares en respuesta al da)o tisular durante el by pass aorto!coronario determinaría que su concentración sería elevada en la sangre de las venas pulmonares. ,or eso se midió la concentración de 712!a e /!@ en N pacientes antes y después de un by pass aorto!coronario no complicadoD. os niveles sanguíneos de ambas citoquinas fueron indetectables antes de la cirugía% pero aumentaron dramáticamente en todos los pacientes luego del by pass. En el mismo estudio se sometió in vitro a músculos papilares de &ámsters y &umanos a concentraciones crecientes de /!@ en el ba)o del preparado% observándose un efecto inotrópico negativo directamente relacionado con la concentración% que comien6a a los F a > minutos de agregar la /!@% alcan6a el máximo a los D minutos% permanece constante durante F' minutos y revierte completamente a los O' minutos de &aber eliminado del ba)o la interleuquina. Estas evidencias apoyan la idea de que niveles clínicos de /!@ deprimen el miocardio. Pecientemente se reportó un aumento en la producción de óxido nítrico por la citoquinas en miocitos aislados de ratas% el cual tiene un efecto inotrópico negativo. ,robablemente éste sea el mecanismo por el cual la elevación de la /!@ tiene un efecto depresor@. pesar de estas observaciones% no es posible aún determinar el valor pronóstico de los niveles de /!@ o los beneficios del uso de anticuerpos contra la /!@% que modularían la actividad de la interleuquina libre. 1o deja de ser interesante preguntarse si los niveles de /!@ que se producen durante el estrés quirúrgico de pacientes sépticos estarían involucrados en los efectos inotrópicos negativos que tan frecuentemente se observan durante estas intervenciones mediante la interacción con las drogas anestésicas.
*ac!+, D% N%c,+i 9'"+,a( ?9N*>A) Es sinteti6ado% principalmente% por los macrófagos activados% aunque también por las células 1;% células endo!teliales y 7&4. Es la principal citoquina elaborada en respuesta contra infecciones bacterianas por agentes gram!negativos. bajas concentraciones tiene efectos autocrinos y paracrinos aumentando la expresión de moléculas de ad&esión% lo que facilita la ad&erencia de neutrófilos% monocitos y linfocitos a las células endoteliales y permite la acumulación de leucocitos en el sitio de la inflamación. ,roduce activación de los neutrófilos% eosinófilos y macrófagos. Estimula a los fagocitos mononucleares a producir /!4% /!@ y el propio 712!a. altas concentraciones tiene efectos endocrinos% actúa sobre los centros &ipotalámicos induciendo fiebre% al igual que la /!4% y sobre la síntesis de postaglandinas en las células &ipotalámicas. Estimula a los macrófagos y a las células endo!teliales induciendo niveles de /!4 e /!@ que alcan6an la circulación y estimulan a los &epatocitos a producir proteínas de la fase aguda y activa el sistema de coagulación. En condiciones extremas lleva al organismo a un estado de caquexia "por pérdida de apetito y de proteínas y grasa#% pérdida de la contractilidad cardíaca% producción de postaciclinas por parte del endotelio vascular "con pérdida de tono del músculo cardíaco#% trombosis vascular y s&oc$. (e intentó correlacionar los niveles aislados de citoquinas con el pronóstico ante determinadas patologías% como sepsis y quemaduras% siendo el 712!a una de las citoquinas más estudiadas. (in embargo% no &a sido demostrado que los niveles séricos de 712!a afecten la resolución clínica de dic&as patologías cuando se evalúan sus niveles en conjunción con la clínica y el laboratorioO. En duodenopancreatectomías bajo anestesia general suplementada con analgesia peridural &asta un nivel de 7F y 7O% Yos&iyu$i y col.N detectaron un aumento de los niveles séricos de 712!a que se correlaciona con el aumento de endotoxinas en sangre% mientras que en un grupo de pacientes sometidos a cirugía de cadera con similar anestesia suplementada con analgesia peridural &asta un nivel de 7K a 74'% en donde no se elevó el nivel sérico de endotoxina% tampoco se elevó el nivel de 712!a.
I#!%,(%'<'i#a 1?IL>1) a /!4 es la citoquina más importante de los procesos inflamatorios% infecciosos% lesión tisular y enfermedades malignas% desencadenando una respuesta de fase aguda que se caracteri6a por+
fiebre
aumento de la permeabilidad vascular
síntesis de proteínas de fase aguda
Existen dos tipos de /!4% cada una de ellas codificada por un gen independiente% aunque son capaces de reconocer el mismo receptor. 9e la todas las células que secretan la /!4 el macrófago es el mayor productor. En &umanos% los macrófagos secretan preponderantemente la /!4[% mientras otros tipos de células producen principalmente /!4a+ células endo!teliales% astrocitos% células gliales% células 1;% células del epitelio de la córnea% células
de ;upffer% células dendríticas% células mesangliales renales y células ciliares neuronales. a /!4 activa el eje &ipotalámo!&ipofisario causando la liberación de glucocorticoides. os macrófagos responden a la /!4 liberando postaglandinas EF ",GEF# y produciendo 712!a. a ,GEF puede in&ibir la producción de /!4 por parte del macrófago% generando un proceso autolimitante. a /!4 induce la síntesis de ,GEF en las células endoteliales y las células del músculo liso. demás% induce su propia síntesis y la producción de 712!a e /!@. a preco6 y breve respuesta de la /!4[ a la cirugía siempre precede a la respuesta de la /!@% lo que reafirma el concepto de que la /!4[ induce la síntesis de /!@. (in embargo% los valores de /!4 son tan bajos que no son detectados en una única muestra de sangre y sólo pueden obtenerse resultados positivos por muestreos frecuentes.
I#!%,@%,# ?IN* ) El /12!g es producido cuando ya se está montando una respuesta inmunitaria específica% adaptativa% por los 7&4 "39O\#% por los 7 39K\ y en menor grado por las células 1;. 7iene efectos reguladores de la respuesta inmune% promoviendo fundamentalmente la inmunidad antiviral y antiproto6oarios. Estimula la capacidad microbicida de los macrófagos y neutrófilos% ya que estimula el estallido respiratorio% favorece el reconocimiento antigénico% promueve la diferenciación de los linfocitos 7 vírgenes &acia clones 7&4% con alta producción de /12!g% e in&ibe la proliferación de clones 7&F. demás% es un potente activador de las células 1; y actúa sobre las células endoteliales potenciando los efectos del 712!a. Pentenaar y col.K estudiaron los efectos de la administración de recombinante &umano de /12!g versus placebo sobre la inmunodepresión inducida por cirugía abdominal "duodenopancreatectomía#. 9emostraron que aumenta la densidad de receptores de antígeno de los linfocitos 7 "73Ps# y concomitantemente previene la depresión de la reactividad de las células 7 39O\ a antígenos específicos. os autores opinan que dado que muc&os pacientes sometidos a esta cirugía presentan infecciones en el postoperatorio% la preservación de la función inmune de estos pacientes mediante la administración de /12!g puede ser beneficiosa. (in embargo% los pacientes deben ser cuidadosamente seleccionados% ya que la investigación citada se reali6ó en individuos sin infección instalada.
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i+ #$!,ic+
El óxido nítrico "1?#% es una molécula que se sinteti6a en la mayoría de células del organismo a partir de arginina y oxígeno por acción de la 1? (intetasa "1?(#. a actividad 1?( viene regulada por el complejo 3a\F!calmodulina formado en el interior de las células endoteliantes cuando se incrementa la concentración de 3a\F intracelular. El 1? participa en la regulación del tono vascular% es un potente vasodilatador. 1umerosos estímulos vasodilatadores finali6an con la generación de este mediador celular. ,or el &ec&o de ser un gas% es capa6 de difundir a las células vecinas% por ejemplo a células musculares lisas% donde activa una guanilato ciclasa
citoplasmática. Esta encima genera G=,c% que es el mensajero intracelular que provoca vasodilatación. Existe una fosfodiesterasa ",9E# que se encarga de la degradación de este mensajero secundario.
:na estrategia farmacológica pasa por evitar la degradación de nucleótidos cíclicos "=,c# in&ibiendo las ,9E% para conseguir mayor efecto vasodilatador. lgunos ejemplos farmacológicos sonA El (ildenafil% un fármaco que actúa in&ibiendo específicamente la ,9ED% que se encuentra especialmente en los cuerpos cavernosos del pene. ,or tanto% potencia los efectos del 1? generado y facilita la erección del pene en presencia de estimulación sexual. Estrategia diferente a la de otros fármacos como el lprostadil% en el que es el propio fármaco el que provoca directamente una vasodilatación. ?tros como la =ilrinona es selectiva para ,9E>% que se encuentra a nivel cardíaco. ,or su efecto vasodilatador está indicado en la insuficiencia cardíaca.
LINBORA*ÍA: •
&ttp+HHmediens.blogspot.comHF'44H4'Hoxido!nitrico!en!la!farmacologia.&tml
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file+HHH3+H:sersH,P/13/,H9oQnloadsH2armacologiaLF'GeneralLF'"4#.pdf
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&ttp+HHcaibco.ucv.veHcaibcoHvitaeH-itae3incoHrticulosH,ediatriaH=ediador.&tm
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&ttps+HHQQQ.uam.esHdepartamentosHmedicinaHfarmacologiaHespecificaH2]GeneralH2G]7NN.pdf
