METABOLISMO DE XENOBIÓTICOS
Blgo. RONALD J. TICONA CARDENAS ronaldticona.blogspot.com
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XENOBIÓTICOS XENOS=EXTRANJERO
O EXTRAÑO
BIOS=VIDA
XENOBIÓTICO: Compuesto extraño para el organismo. Ej: Fármacos Carcinógenos químicos PCB bifenilos poli clorados. Insecticidas y plaguicidas Toxinas Drogas de abuso •
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. RONALD J. TICONA CÁRDENAS
XENOBIÓTICOS XENOS=EXTRANJERO
O EXTRAÑO
BIOS=VIDA
XENOBIÓTICO: Compuesto extraño para el organismo. Ej: Fármacos Carcinógenos químicos PCB bifenilos poli clorados. Insecticidas y plaguicidas Toxinas Drogas de abuso •
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. RONALD J. TICONA CÁRDENAS
Los Xenobióticos por lo general son compuestos lipofílicos, por lo que atraviesan con facilidad las membranas biológicas, y tiend tienden en a acumu acumula lars rse e en compa compart rtime iment ntos os hidro hidroffób óbic icos os.. La entrada de un Xenobiótico al organismo induce procesos bioquímicos en los tejidos (especialmente hepáticos) de todo el cuerpo, que conducen hacia su excreción, con el objetivo de evit evitar ar su toxi toxici cida dad. d.
La mayoría de los Xenobióticos son metabolizados principalmente en el hígado y algunos pocos con excretados sin sufrir modificaciones. Los Xenobióticos son metabolizados en 2 fases: Fase I de transformación, que transforma al Xenobiotico en un compuesto un poco más polar. Fase II de solubilización o conjugación que convierte al Xenobiótico transformado en un compuesto soluble listo para su excreción.
CITOCROMOS P450 Son llamados así porque la enzima fue descubierta en preparaciones de microsomas que habían sido reducidas químicamente y expuestos después a monóxido de carbono, mostrando un pico de absorción característico a 450nm. Los CITOCROMOS P450 son hemoproteínas que están distribuidas ampliamente en la naturaleza de los organismos vivos •
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Blgo. RONALD J. TICONA CÁRDENAS
Los Citocromos P450 son una gran familia de proteínas, que catalizan reacciones principalmente de hidroxilación, para darles nombres determinados y específicos se les ha dado una nomenclatura especial:
FASE I Las reacciones de la FASE 1 están en su mayoría gobernadas por hidroxilación, en una reacción donde actúan la CITOCROMO P450, la citocromo P450 reductasa con ayuda de NADPH+H (como agente reductor proveniente de la vía de las pentosas fosfatos) y la utilización de oxígeno molecular, para formar finalmente un XENOBIOTICO HIDROXILADO.
Las reacciones de la FASE 1 no solamente se dan por hidroxilación donde actúa la CITOCROMO P450, sino también por:
FASE II Son conocidas también como reacciones de conjugación, su objetivo es obtener sustancias más polares para facilitar la excreción por orina o por bilis. Son reacciones hepáticas de enzimas citoplasmáticas, aunque hay enzimas que también se encuentran en el retículo. Tiene lugar con metabolitos resultantes de la fase I, aunque puede darse reacción de fase II sin necesidad de la fase I. Da lugar a sustancias bastante polares y solubles en agua eliminándose bien por la orina y bilis.
Glucuronosil transferasa (UGTs): UGT1 y UGT2: transfieren ácido glucurónico a algún metabolito procedente de la fase I, pero también pueden actuar sobre xenobióticos y sustancias endógenas que no han sufrido reacción previa. Esteroides (fármacos como hormonas), morfina que no se oxida sin no se conjuga directamente con el ácido glucurónico (morfina 6 glucurónico que es más activa que la propia morfina, es una reacción muy rápida). Glutatión transferasa (GSTs): transfieren glutatión (formado por Glu Cis Gli) a diferentes sustancias y son importantes en procesos de detoxificación. Sulfotransferasas y metiltransferasas: transfieren grupos sulfato y grupos metilo. Los metabolitos por tanto resultantes de la fase I o II, son sustancias más reactivas o polares pero inactivas, pudiendo ser más tóxicos o incluso más activos (por ejemplo los metabolitos del paracetamol) –
REGULACIÓN DEL METABOLISMO DE LOS XENOBIÓTICOS
Como todo proceso metabólico en el organismo, el metabolismo de los xenobióticos también está afectado por factores que varían de un individuo a otro, muchas de esas variaciones ocasionadas por factores genéticos. Los mecanismos de regulación son varios que entre otros tenemos inducción por los mismos xenobióticos, hormonas, etc. También podemos destacar la inhibición como un mecanismo de regulación, que implica entre otros mecanismos, inhibición alostérica, inhibición por competencia, inhibición por unión covalente, etc.
La ingestión de xenobióticos como fenobarbital, PCB, o ciertos hidrocarburos pueden provocar inducción enzimática. Resulta importante saber si un individuo se ha expuesto a estos agentes inductores, para evaluar sus respuestas bioquímicas a los xenobióticos. Los metabolitos de algunos xenobióticos pueden inhibir o estimular la actividad de las enzimas metabolizadoras de xenobióticos. De nuevo, esto puede afectar la clasificación de algunos fármacos y en algunas ocasiones, requiere un ajuste de la dosis de muchos fármacos en los pacientes con estos trastornos. Por contrario también puede suceder que en lugar de inducir el metabolismo de un segundo fármaco, lo inhiba, y en consecuencia la droga que era administrada en dosis adecuada ahora resulte tóxica.