BAB I PENDAHULUAN
Tuntutan penemuan obat baru semakin meningkat karena makin bervariasinya jenis penyakit. Banyaknya kuman yang sudah kebal terhadap obat-obat tertentu dan ditemukannya berbagai efek samping akibat pemakaian obat yang sudah dikenal, mendorong penelitian lebih lanjut untuk mengembangkan struktur obat yang telah ada atau mencari dan menemukan obat baru (Block, 1991). Metode pengembangan obat dapat melalui modifikasi molekul dengan optimasi senyawa penuntun (lead compound) dan rancangan obat yang rasional (siswandono dan Soekardjo, 2009). Variasi struktur mengakibatkan perubahan sifat fisika dan reaktifitas yang dapat menimbulkan perubahan distribusi, metabolism, dan ekskresi senyawa tersebut (Reksohadiprodjo, 1988). Sintesis merupakan bagian yang terpenting dalam pencarian senyawa obat baru yang mempunyai khasiat lebih baik dan harga yang lebih ekonomis. Sintesis dilakukan dengan penggabungan molekul, pengubahan gugus fungsi atau penutupan gugus yang bersifat toksigenik senyawa penuntun yang telah diketahui khasiat atau aktivitas biologinya.
1
BAB II PEMBAHASAN
2.1 Senyawa Penuntun (Lead Compound)
Senyawa penuntun merupakan senyawa yang digunakan sebagai Pangkal Tolak modifikasi molekul. Senyawa penuntun adalah senyawa yang dapat menimbulkan aktivitas biologis, seperti Aksi terapetik, Aksi Toksik, Regulasi Fisiologik, Hormon dan Feromon, serta senyawa yang terlibat atau berpengaruh terhadap proses biokimia pada hewan atau tumbuh-tumbuhan. (Siswandono dan Soekardjo, 1998). Senyawa penuntun tersebut dikembangkan lebih lanjut, melalui modifikasi molekul sehingga didapatkan turunan senyawa dengan aktivitas yang diinginkan Senyawa penuntun bisa berasal dari tumbuhan, hewan, mikroba atau hasil sintesis. Penemuan obat baru dari senyawa produk alam pada umumnya dilakukan dengan penapisan bahan alam, ekstraksi, isolasi dan pemurnian senyawa yang terkandung, menemukan struktur kimianya, kemudian dilakukan pengujian dengan sistem uji biologis yang sesuai sehingga didapatkan senyawa penuntun. Penelitian mengenai obat tradisional dibutuhkan untuk memberikan bukti ilmiah mengenai khasiat suatu tanaman obat dan juga dapat digunakan sebagai sumber senyawa penuntun untuk sintesis senyawa obat baru. Penggunaan obat tradisional merupakan suatu kenyataan untuk mencapai kesembuhan atau pemeliharaan dan peningkatan taraf kesehatan serta diwariskan secara turun-temurun dan tidak dipisahkan dari kehidupan masyarakat meskipun tanpa dibuktikan secara ilmiah. Seiring dengan semakin berkembangnya penggunaan tanaman obat dalam dunia kesehatan dengan semboyan back to nature, keingintahuan masyarakat terhadap khasiat dan manfaat tanaman obat pun semakin berkembang. Pengobatan tradisional menggunakan tanaman obat hingga saat ini tetap digunakan karena tidak memiliki resiko tinggi atau efek samping rendah sehingga lebih aman untuk dikonsumsi. Uji pertama dan utama suatu senyawa bisa dianggap sebagai obat adalah uji Farmakodinamik preklinik baik in vitro maupun in vivo. Untuk antibiotik selain harus
2
diuji khasiatnya pada jaringan hewan juga pada hewan secara keseluruhan. Uji ini disebut uji in vivo (pd hewan hidup) dan in vitro.
Uji in vitro dan in vivo
Yang dimaksud uji in vitro adalah uji pada mikroba jika antibiotik; pada sel kanker dari hewan untuk obat anti kanker; pada plasmodium untuk obat anti malaria; pada jamur contoh candida pada obat anti keputihan/candidiasis; pada cacing untuk obat cacing; pada virus untuk obat antivirus; pada bagian organ tertentu dari hewan contoh obat asma bronkodilator diuji pada otot polos trachea marmot; pada jantung hewan dalam chamber utk obat angina dan aritmia; dll. Sedangkan uji in vivo digunakan hewan utuh dan kondisi hidup (baik sadar atau teranestesi). Syarat hewan yg digunakan sangat banyak tgt jenis obatnya, missal yang jelas harus dilakukan control terhadap galur/spesies, jenis kelamin, umur, berat badan (mempengaruhi dosis), dan harus dilakukan pada minimal 2 spesies yakni rodent/hewan mengerat dan non rodent. Alasannya karena sistem fisiologi dan patologi pada manusia merupakan perpaduan antara rodent dan non rodent. Contoh-contoh senyawa alam yang dikembangkan dan dapat dimanfatkan sebagai obat : 1. Senyawa alam kumarin yang dikembangkan menjadi warfarin, sehingga dapat dimanfaatkan sebagai antikoagulan
KUMARIN
WARFARIN
2. Kokain senyawa yang terdapat dalam daun koka dikembangkan menjadi prokain, berfungsi sebagai anestetika local (turunan asan para aminobenzoat)
3
3. Morfina yang dikembangkan menjadi petidin, sebagai analgetika narkotika
1. Senyawa penuntun dan hasil metabolisme obat.
Hubungan pra obat, metabolisme dan aktivasi obat Banyak contoh obat yang setelah mengalami proses metabolisme di tubuh menghasilkan metabolit aktif. Senyawa induk obat tersebut disebut pra-obat, yang pada in vitro tidak menimbulkan aktivitas biologis. Pra-obat bersifat labil, di dalam tubuh (in vivo) mengalami perubahan, melalui proses kimia atau enzimatik, menjadi senyawa aktif, kemudian berinteraksi dengan reseptor menghasilkan respons farmakologis. Penemuan bahwa efek obat kadang-kadang ditimbulkan oleh metabolitnya, mempunyai peran penting dalam penggunaan metabolit itu sendiri sebagai obat, oleh karena : a. Metabolit kemungkinan menimbulkan toksisitas atau efek samping lebih rendah dibanding pra-obat. b. Secara umum metabolit mengurangi variasi respons klinik dalam populasi yang disebabkan perbedaan kemampuan metabolisme oleh individu-individu atau oleh adanya penyakit tertentu. 4
Contoh: Sulfonamida Penemuan zat warna azo prontosil merupakan awal dari pengobatan infeksi dengan turunan sulfonamida. Pada in vitro prontosil tidak aktif terhadap mikroorganisme tetapi pada in vivo aktif. Penemuan bahwa prontosil adalah praobat dan bentuk yang mendapatkan turunan sulfonamida yang lebih unggul, dengan cara modifikasi molekul sulfanilamid. Sampai sekarang telah tersedia berbagai macam turunan sulfonamida yang digunakan sebagai obat antiinfeksi, seperti sulfadiadzin, sulfametoksazol, dan sulfaguanidin.
DARI SULFONAMIDA DITEMUKAN BANYAK GOL. SULFONAMIDA
Kloralhidrat, senyawa hipnotik, pada manusia dimetabolisme menjadi senyawa aktif trikloroetanol, bentuk glukuronida dan asam trikloroasetat. Sekarang digunakan trikloroetanol atau garamnya asam trikloroetanol fosfat (triklofos) sebagai pengganti kloralhidrat, karena kloralhidrat mempunyai rasa tidak enak dan menimbulkan efek samping iritasi saluran cerna. Dengan cara yang sama metilfenobarbital diubah menjadi metabolit aktif fenobarbital, sementara primidon dioksidasi menjadi fenobarbital. Asetosal adalah pra-obat dari asam salisilat, yang menimbullkan efek iritasi terhadap mukosa saluran cerna lebih kecil dibanding asam salisilat.
5
Fenasetin, obat anelgesik dan antipiretik, terutama dimetabolisis dalam tubuh menjadi metabolit aktif, N-asetil-p-aminofenol (asetaminofen) dan dalam jumlah kecil metabolit glukuronida dari 2-hidroksifenasetin yang tidak aktif. Sekarang fenasetin digunakan oleh asetaminofen karena bersifat nefrotoksik dan menimbulkan efek samping methemoglobin yang lebih besar dibanding asetaminofen.
2. Senyawa penuntun dan hasil eksplorasi efek samping Setiap obat memiliki efek terapi pengobatan, juga efek samping yang tidak diinginkan. Efek samping yaitu keadaan yang dapat mempengaruhi orang sehat. Efek terapeutik di sini dikurangi bahkan di hilangkan keadaan Patologinya, sehingga efek sampingnya yang dapat di terima sebagai efek terapeutik. Sebagai contoh : Obat antihistamin yang memiliki efek samping sebagai efek sedative. Di olah sedemikian rupa sehingga menghasilkan zat penenang. Pengembangan efek samping prometazine (antihistamin), untuk menenukan klorpromazine sebagai zat sedative. Eksplorasi dan eksploitasi. Efek samping hipoglikemik Karbutamid yang memiliki efek samping antibakteri
3. Senyawa penuntun dan studi proses dasar kehidupan Senyawa penuntun dapat menghasilkan studi-studi seperti studi biologi mol, biokima & endrokinologi pada mamalia, misalnya : prazat & zat antara hormon vitamin, neurotransmitter, senyawa yang cocok di gunakan sebagai modifikasi molekul. Replikasi DNA, transkipsi DNA menjadi mRNA dan translasi mRNA menjadi protein dan hormone
4. Analisis mekanisme aksi senyawa multiprotein Senyawa multi protein adalah obat yang menimbulkan dua atau lebih aksi yang berbeda. Mekanisme dan reseptor yang berbeda. Senyawa yang memiliki struktur mol berbeda mempunyai sifat fisika-kimia yang berbeda serta konformasi yang berbeda. 6
Molekul agonis yang berinteraksi dengan dua jenis, contoh : Spektrum histamin Tipe 1 : Menaikkan sekresi asam lambung menaikkan kontraksi otot polos Tipe 2 :Spasmogenik otot polos, menaikkan premeabilitas vaskuler dan dilatasi pembuluh kapiler
2.2 Modifikasi Molekul
Dari penelitian produk alam dan turunannya serta sejenis sintetiknya, dapat dirumuskan suatu hipotesis tentang kemungkinan adanya hubungan antara struktur kimia dan efek biologis seri senyawa tersebut. Pengamatan ini digunakan sebagai petunjuk pemikiran dalam perencanaan struktur sebagai upaya menemukan obat baru yang lebih poten, lebih spesifik, dan kurang toksis. Variasi struktur mengakibatkan perubahan sifat fisika dan reaktivitas kimia, yang mungkin menyebabkan perubahan ditribusi dalam sel dan jaringan, perjalanan sampai ke lokasi aktif dari enzim dan reseptor, laju reaksi dengan lokasi aktif, serta pola metabolism dan ekskresi senyawa tersebut. Perubahan struktur kimia yang sangat kecil mungkin menemukan efek biologis yang semula tersembunyi atau tertutup oleh efek lain. Modifikasi mungkin menemukan efek samping yang semula tidak terduga, yang kemudian
efek
samping
tersebut
dapat
digunakan
sebagai
penuntun
dalam
desain/rancangan obat. Modifikasi struktur diarahkan pada eksplorasi dan eksplotasi senyawa penuntun dengan tujuan utama yaitu: 1. Usaha mengembangkan senyawa pengganti bagi senyawa yang telah ada, misalnya produk alam seperti vitamin, hormone, neurotransmitor, dan lain-lain. Senyawa pengganti harus lebih poten, aman, dan spesifik, serta efek samping lebih kecil. 2. Usaha mengubah spektrum senyawa penuntun. Usaha ini diarahkan untuk mengubahagonis menjadi antagonis, seperti: hormone menjadi anti hormone, kolinergik menjadi anti kolinergik, dan lain-lain. Usaha ini meliputi pula menemukan spektrum baru, usaha memisahkan efek samping dan di kembangkan
7
menjadi efek terapetik. Menggabungkan aksi obat yang berbeda dan mendapatkan aksi selektif pada jenis atau organ organisme. 3. Usaha mengatur farmakokinetik senyawa. Usaha ini mengatur ketersediaan biologis dengan cara memodifikasi molekul, meliputi usaha untuk mengatur hubungan antara kadar dan waktu,distribusi obat pada berbagai kompartemen, usaha menimbulkan efek yang cepat pada pemberian intravenous.
2.3 Sistematika Modifikasi
Prosedur modifikasi molekul dengan pendekatan pada gugus fungsional, merupakan hal yang sering dilakukan atas dasar pendekatan ini, maka sistematika modifikasi antara lain dapat dilakukan sebagai berikut (Nogrady, 1985; Silverman, 1992) 1) Homologasi dan percabangan rantai Sebagai contoh: mengubah panjang rantai hidrokarbon akan mengubah titik lebur, titik didih, volume molekuler, kelarutan, koefisien distribusi atau partisi lipida-air, aktivitas permukaan, dan sifat fisika kimia yang lain. Sifat umum dalam memperpanjang rantai adalah menaikkan lipofilisitas sesuai dengan kenaikan jumlah gugus metilina. Banyak penelitian lipofisitas sesuai dengan kenaikan jumlah gugus metilina. Banyak penelitian menunjukkan bahwa kenaikan panjang rantai parallel dengan kenaikan aktivitas, meskipun hubungannya tidak selalu berbentuk garis lurus, melainkan ada titik optimumnya.
2) Pemasukan ikatan rangkap Ikatan rangkap dua dan rangkap tiga karbon-karbon pada rantai alkil, menambah ketegangan rantai alkil, menambah ketegangan rantai karbon, mengurangi kelenturan rantai, dan terbentuk isomer cis-trans. Perubahan ini menyebabkan perubahan aktivitas obat. Karena terjadinya perubahan pada pusat aktif. Ikatan asetilena jauh lebih pendek dibandingkan ikatan tunggal atau ikatan dua.
8
3) Perubahan cincin rantai Perubahan cincin rantai tidak selalu menghasilkan senyawa dengan aktivitas yang mirip. Misalnya antara amfetamin dengan tranilsipromina, ternyata amfetamin menunjukkan aktivitas biologis yang berbeda dengan tranilsipromina. Tranilsipromina menghambat enzim monoamine oksidase yang kuat, sedangkan amfetamin merangsang susunan syaraf pusat dan penghambat monoamine oksidasenya hanya 1/5000 kali tranilsipromina.
4) Mempertahankan Topologi Struktur Zat penenang trisiklik dan antidepresan trisiklik Nampak mempunyai topologi struktur yang sama. Modifikasi molekul untuk pengembangan obat tersebut harus mempertahankan topologi struktur tersebut. Klorpromazine mempunyai topologi struktur yang ditandai adanya sudut α sebesar 55o, sehingga pengembangannya agar mempunyai efek yang sama dengan klorpromazine( sebagai trankuiliser) maka molekul yang baru harus mempertahankan sudut tersebut. Amitriptilin mempunyai topologi struktur yang di tandai adanya sudut α sebesar 50o dan adanya sudut β sebesar 30o pada molekulnya, sehingga pengembangan obat tersebut agar mepunyai efek yang sama dengan amitriptilin (Efek utama trankuiliser dengan efek samping anti depresan), maka struktur molekul yang baru harus mempertahankan sudut-sudut tersebut. Imipramin mempunyai topologi struktur yang di tandai adanya sudut α sebesar 50o , sudut β sebesar 30o, dan sudut γ sebesar 20o. untuk pengembangan obat agar mempunyai aktivitas biologis yang sama dengan imipramid (antidepresan), maka ketiga sudut tersebut perlu dipertahankan pada molekul baru tersebut.
5) Penetapan dasar isoterisme Konsep isoterisme kimia diuraikan oleh Langmuir pada tahun 1919, yang menyatakan terdapat kesamaan sifat fisika kimia dengan struktur elektrolit pada atom, gugus, radikal, dan molekul. Kesamaan ini sering terdapat pada atom yang terletak pada lajur vertical system periodic, pada atomo-atom tersebut lapisan electron terluar identik atau hamper identik, dan atom yangbtidak terlalu jauh 9
terpisah vasiasi ukuran dan masanya tidak besar. Dengan kata lain, isoster adalah atom atau gugus yang mempunyai konfigurasi electron terluar yang sama, misalnya isoster untuk atom O adalah NH atau CH2 (electron terluar) untuk atom O adalah 6, N adalh 5, C adalh 4, dan H adalah 1 (Silverman, 1992). Contoh modifikasi molekul dengan penggantian isoter yang menghasilkan efek yang sama adalh: Asetilkolin dengan isoter NH2 menjadi karbakol menghasilkan senyawa yang mempunyai durasi (lama kerja) yang lebih lama dibandingkan asetilkolin karena adanya pasangan electron bebas pada NH2 memperlama hidrolisa senyawa baru tersebut (karbakol). Tolbutamid menjadi klorbutamid. Penggantian gugus CH2 pada tolbutamid (antidiabetik oral) dengan isoster Cl pada klorbutamid membuat masa kerja (durasi) kloebutamid lebih lama dibangdingkan gugus CH3
2.4 Modifikasi Molekul Obat
Merupakan metode yang paling banyak digunakan untuk penemuan obat baru. Dasar
modifikasimolekuler : pemilihan senyawa pemandu / lead compound
(senyawa dengan aktivitas biologis sudah diketahui), kemudian diuji senyawa lain yang mirip, homolog atau analog
Pendekatan ekstratermodinamika Rancangan obat, terdiri dari: 1. Studi interaksi obat-reseptor 2. Kuantitatif dan penerapan studi orbital molekul Struktur kimia dari senyawa mengakibatkan tanggapan biologis, yang dapat dihubungkan secara matematika. Rumus matematika dari aktivitas biologis tersebut tergantung susunan struktur kimianya Persamaan “Crum. Brown&Frazer, 870” : Ø = f (c) . dimana :
Ø = ukuran efek biologis C = cirri-ciri struktur kimia 10
RICHET 1893, memberikan hipotesis “aksi narkotika kelarutan senyawa organic berbanding terbalik dengan kelarutan dalam air” MEYER OVERTON, memberikan hipotesis”Aksi narkotik senyawa organik sejajar dengan koefisien partisi minyak air” yang dibuktikan dengan kelarutan senyawa netral dalam air sejajar dengan koefisien partisi oktanol-air. Pendekatan diskoneksi Di laboratorium kimia organic tentu saja ahli kimia organic sintetik sangat intens melakukan penelitian semisintetik. Demikian juga halnya ahli kimia industri telah banyak menghasilkan produk sintetik seperti : bahan-bahan farmasi, berbagi surfaktan, pupuk kimia, polimer, zat warna, pewangi dan masih banyak yang lainnya. Berbagai cara telah dilakukan oleh para ahli agar sintesis senyawa organik melalui proses sintetik. Dewasa ini telah berkembang suatu metode sintetis organic melalui pendekatan pemutusan (diskoneksi) atau pendekatan sinton atau retrosintesis. Retrosintesis adalah proses pembelahan molekul target sintesis menuju ke material start yang tersedia melalui serangkaian pemutusan ikatan (diskoneksi) dan perubahan gugus fungsi atau interkonversi gugus fungsional (IGF) • Retrosintesis merupakan teknik pemecahan masalah untuk mengubah struktur dari molekul target sintesis menjadi bahan-bahan yang lebih sederhana melalui jalur yang berakhir pada suatu material start ysng sesuai dan mudah didapatkan untuk keperluan sintesis (Smith, 1994) Dengan cara ini, struktur molekul yang akan disintesis ditentukan terlebih dahulu yang dikenal sebagai molekul target (MT). selanjutnya MT dipecah/dipotong/diputus dengan seri diskoneksi. Diskoneksi merupakan operasi balik suatu reaksi melalui suatu pembelahan yang dibayangkan dari suatu ikatan agar memutus molekul ke dalam material start yang mungkin. Diskoneksi seringkali tidak mudah dilaksanakan, tetapi ikatan yang diputuskan haruslah berhubungan dengan reaksi-reaksi yang dipercaya serta metodenya dapat dikerjakan di laboratorium. dari hasil diskoneksi, akan didapatkan bahan awal (Stratinr Material) atau sinton yang tersedia atau disediakan melalui suatu reaksi Interkonversi Gugus Fungsi (IGF).
11
Pedoman yang sangat penting untuk meripta suatu sintesis dengan pendekatan diskoneksi adalah sebagai berikut : 1. Analisis : a. Mengenal gugus fungsional dan molekul target (MT) b. Melakukan diskoneksi dengan metode yang berhubungan dengan reaksireaksi yang mungkin. c. Memastikan bahwa reagen pereaksi hasil pemutusan (sinton) tersedia sebagai starting Material. 2. Sintesis : a. Membuat rencana berdasarkan analisis Starting Material dan kondisi sintesis. b. Bila tidak berhasil dalam sintesis dilakukan pengkajian ulang analisis. Dengan demikian hal yang mutlak harus dipahami agar sukses dalam melakukan sintesis dengan pendekatan diskoneksi adalah memahami reaksi-reaksi senyawa organik maupun jenis-jenisnya serta mekanismenya. Ada kalanya pada waktu melakukan analisis terhadap bahan awal (Starting Material) hasil diskoneksi harus diperoleh dari suatu hasil sintetik yang dikenal dengan IGF tadi, karena reaksoi senyawa organik tidak lain dan tidak bukan adalah transformasi gugus fungsional. dari penjelasan ini, jelaslah bahwa diskoneksi pada hakekatnya adalah merupakan kebalikan langkah sintetik (retrosintesis). Ikatan yang didiskoneksi adalah yang diyakini reaksi tersebut dapat dapat berlangsung berdasarkan kaedah-kaedah dan jenis-jenis reaksi yang mungkin. (Adapted by: Organic Synthesis :The disconnection Approach; Stuart Warren, Kimia Organik Fisik; Marhan Sitorus) Contoh pendekatan diskoneksi : 1. Keton, sebagai material start dapat menghasilkan vitamin A, dan senyawa parfum.
Keton 12
SINTESIS :
Meripta sintesis Dengan strategi analisis dan sintesis 1. Analisis a. Kenali gugus fungsional dalam molekul target b. Diskoneksi dengan metode yang berhubungan dengan reaksi yang di ketahui c. Ulangi secukupnya untuk mendapat material start tersedia 2. Sintesis a. Tulis reaksi menurut analisis dengan menambah reagen. b. Periksa reaksi rasional dengan kondisi telah dipilh Untuk meripta, haruslah : Mekanisme reaksi organik Reaksi dapat dipercaya Tersedia senyawa Paham streokimia Prinsip dasar : sintesis senyawa aromatic. Diskoneksi interkonversi gugus fungsional (IGF) sinton, contoh : 1. Benzokaina = molekul target 1
13
Analisis1.
Analisis 2 :
Analisis 3 :
SINTESIS :
2. “Hawthorn blossom perfume” = molekul target 2 Analisis : 14
SINTESIS :
Berikut merupakan contoh molekul target (MT) 1. Benzil aseton yang digunakan sebagai pembuatan parfum
15
Analisis :
SINTESIS :
2. Paracetamol (N-asetil p aminofenol) = molekul target
Paracetamol Analisis :
16
SINTESIS :
17
BAB III PENUTUP
3.1 Kesimpulan
Senyawa penuntun merupakan senyawa yang digunakan sebagai Pangkal Tolak modifikasi molekul. Senyawa penuntun adalah senyawa yang dapat menimbulkan aktivitas biologis, seperti Aksi terapetik, Aksi Toksik, Regulasi Fisiologik, Hormon dan Feromon, serta senyawa yang terlibat atau berpengaruh terhadap proses biokimia pada hewan atau tumbuh-tumbuhan. (Siswandono dan Soekardjo, 1998). Senyawa penuntun tersebut dikembangkan lebih lanjut, melalui modifikasi molekul sehingga didapatkan turunan senyawa dengan aktivitas yang diinginkan Prosedur modifikasi molekul dengan pendekatan pada gugus fungsional, merupakan hal yang sering dilakukan atas dasar pendekatan ini, maka sistematika modifikasi antara lain dapat dilakukan sebagai berikut (Nogrady, 1985; Silverman, 1992) 1. Homologasi dan percabangan rantai 2. Pemasukan ikatan rangkap 3. Perubahan cincin rantai 4. Mempertahankan Topologi Struktur 5. Penetapan dasar isoterisme Modifikasi molekul obat merupakan metode yang paling banyak digunakan untuk penemuan obat baru. Dasar
modifikasimolekuler : pemilihan senyawa pemandu / lead
compound (senyawa dengan aktivitas biologis sudah diketahui), kemudian diuji senyawa lain yang mirip, homolog atau analog.
18
