Figura 2. Testosterona C19 H28 O2. [19] Propiedades: La metabolización de la T produce diversos metabolitos con variada actividad anabólica y androgénica, entre ellos la dihidrotestosterona (DHT) y el 17β-estradiol. La T y la DHT son las principales hormonas sexuales secretadas en los mamíferos machos [17, 25]. En el macho, la T es responsable del desarrollo de la expresión masculina durante la maduración fetal, neonatal y puberal, y finalmente de la obtención del fenotipo masculino. También es responsable de otras funciones dependientes de andrógenos como la espermatogénesis, la presencia y mantenimiento de los órganos sexuales accesorios en la adultez [26]. A la testosterona se le atribuyen dos claros efectos uno androgénico y otro anabolizante, en este último se estimula la fijación de nitrógeno y la síntesis de proteínas en varios tejidos como el músculo, huesos, medula ósea, riñón e hígado [27]. Los andrógenos median su acción a través de la unión con el Receptor
prolonga la actividad del esteroide, pues aumenta sus propiedades lipofílicas manteniéndose por más tiempo en el tejido graso [12, 26].
2.1.3 Progesterona Síntesis: La progesterona (P4) es sintetizada y secretada principalmente por el cuerpo lúteo en el ovario de hembras que están ciclando. Es en la segunda mitad del ciclo estral cuando la secreción de P 4 es mas prevalente [2]. Como sucede con las hormonas esteroidales, la síntesis y secreción de P4 está regulada por una serie de mecanismos de retroalimentación positiva y negativa, en donde las hormonas polipéptidas secretadas por el hipotálamo y pituitaria afectan los niveles circulantes de P4 [17]. Estructura química: La P4 es una hormona esteroidal de 21 carbonos. La figura 3 muestra su estructura.
Acción anabólica: Los efectos promotores del crecimiento muscular de la P 4 parecen estar relacionados con un efecto sobre el eje hipotálamo – pituitaria – gónada, donde la P4 mantiene unos niveles circulantes de E2 mas altos, ejerciendo así su actividad anabólica [18]. 2.2 Xenobióticos: 2.2.1 Acetato de trembolona: Síntesis: El acetato de trembolona (ATB) es un andrógeno sintético. Este se obtiene al añadirle un grupo ester a la molécula de trembolona, con el fin de prolongar su vida media [19]. Estructura química: El ATB es una molécula de 19 carbonos (figura 4), estructuralmente análoga a la testosterona.
la testosterona, debido a que no puede ser convertida al potente metabolíto dihidrotestosterona (DHT) en los tejidos reproductivos, el cual se cree ser responsable del desarrollo de las características sexuales secundarias, la agresividad y el comportamiento sexual [34]. La TB es metabolizada a metabolítos androgénicos menos potentes in vivo, mientras que la testosterona sufre biotransformaciones tejido específicas a esteroides potentes como la DHT y el E 2, por vía de las enzimas 5-α-reductasa y la aromatasa respectivamente [25]. La actividad anabólica del ATB es 8 a 10 veces mayor que la T y sus compuestos derivados tienen una afinidad de unión hacia el RA 3 veces más alta que la DHT [4]. Las diferencias existentes entre la TB y la T han llevado al descubrimiento de al menos tres nuevas vías androgénicas para la promoción del crecimiento, que incluyen: supresión de la actividad adrenal, disminución de la tasa metabólica basal y reducción selectiva de la degradación proteica [34]. Evidencia in vivo e in vitro indica que la trembolona actúa en las glándulas adrenales y suprime la liberación de cortisol. También se ha demostrado que reduce la capacidad de unión del cortisol a su receptor corticoidal (RC) y disminuye la expresión del RC en el músculo esquelético. De esta forma la TB genera un aumento en la retención de nitrógeno corporal y reduce la degradación proteínica miofibrilar. Como resultado de estas acciones la TB produce una inhibición más robusta de la degradación proteica de lo que lo hace la testosterona [25, 35]. Se cree que los mecanismos mediante los cuales la TB aumenta el crecimiento del musculo esquelético son por la vía clásica de la activación del RA y la asociada
promoción del crecimiento en el ganado bovino, suministrándose en forma de implante subcutáneo. El comité JECFA en sus reportes de 1988 y 2000 afirmó que el ATB es un agente anabólico aceptable para usar en la producción de carne para consumo humano. [18, 36] Varias revisiones también han concluido que ni la 17 β-trembolona ni la 17 α-trembolona ejercen efectos genotóxicos o citotóxicos [25, 37] sin embargo se requiere evidencia adicional sobre la incidencia y grado de severidad de los potenciales efectos adversos asociados con la administración de trembolona en humanos antes de declarar la seguridad de este agente anabólico [33].
2.2.2 Zeranol Síntesis: El Zeranol (α-zearalanol – Z) es un macrólido no esteroidal, un compuesto perteneciente a las lactonas del acido β-resorcilico aisladas originalmente del micotoxina estrogénica zearalenolona, compuesto proveniente del maíz infectado por el hongo Fusarium. [4]. Industrialmente se prepara mediante la reducción de la zearalenona [38]. El Zeranol no es producido endógenamente en el organismo animal pero puede ser ingerido en comida contaminada [2]. Estructura química: En la figura 5 podemos ver la estructura química del Zeranol.
Los estudios in vitro hechos por Metzler y Pfeiffer [19], sugieren que el Z es aparentemente tan potente como los estrógenos más potentes analizados (E2 y DES), en términos de afinidad por el receptor, dinámica del receptor y regulación del ciclo celular dependiente de estrógenos. Los reportes de la Autoridad en Seguridad Alimentaria Europea (EFSA) en 2007 indicaron que el Z actúa como un agente anti-apoptótico en células mamarias cancerígenas del humano [39]. Así mismo se concluyó en este reporte que tanto el Zeranol como el E2 pueden inducir transformación celular en el epitelio de glándula mamaria humano, por una exposición baja y a largo plazo. Sin embargo, no existe un reporte científico que determine exactamente la relación dosis – respuesta para los efectos que se han reportado o para los posibles riesgos por consumir residuos de Z en la carne o productos cárnicos [2, 3, 41].
2.2.3 Acetato De Melengestrol Síntesis: El acetato de melengestrol (AMG) es un progestágeno sintético. Su fabricación se hace modificando con un ester la molécula de 17-αhidroxyprogesterona Estructura química: En la figura 6 podemos ver la estructura química del acetato de melengestrol.
esta ruta, el AMG a bajas dosis es metabolizado completamente en el intestino e hígado del bovino. En humanos, no existe información sobre las concentraciones plasmáticas después de la exposición dietética a bajas dosis de AMG [18]. El comienzo del menstruo es retardado con una dosis de 7.5 o 10 mg de AMG/día en mujeres normales ovulando; pero no lo hace con una dosis de 5 mg AMG/día [17]. El AMG mejora la tasa de ganancia de peso, presumiblemente debido a un desarrollo folicular mayor y por ende mayor secreción endógena de estradiol. Estas fueron las conclusiones que arrojaron Reiter et al en el 2006, en un estudio en novillas donde observaron aumentos en el estradiol sérico del 29 – 277% después de suministrar AMG por 21 – 140 días [43]. Debido a que el AMG ejerce su efecto aumentando los niveles de E2 desde el ovario, la respuesta anabólica en novillos es muy pobre [17]. El AMG también posee la capacidad de unirse al receptor estrogénico ejerciendo una débil actividad estrogénica. Esto fue demostrado por Perry (2005) [44], en donde el AMG estimuló la proliferación celular en la línea celular dependiente de estrógenos MCF-7, una línea celular de cáncer mamario bien caracterizada por ser positiva a receptores estrogénicos, en donde la progesterona no tuvo ningún efecto significativo.
Acción anabólica: El AMG es usado, especialmente en Estados Unidos, en novillas para mejorar la tasa alimenticia, promover el crecimiento y suprimir el estro. Se suministra diariamente mezclado con el alimento a una dosis de 0.25 – 0.5 mg/día [42]. El AMG es efectivo para sincronizar el estro en el ganado bovino,
musculares. Los EGAs logran aumentar el peso de la masa muscular aumentando la retención del nitrógeno proteico y no proteico de la dieta [14]. El tejido muscular sufre una hipertrofia debido a un aumento en la fijación de proteínas. El crecimiento muscular post natal es el resultado de la hipertrofia de las fibras musculares existentes; se reconoce que las celulas satélite musculares son la fuente de núcleos necesaria para mantener la hipertrofia del musculo [45, 46]. El aumento en la fijación de proteínas musculares es alcanzado debido a que las celulas satélite musculares ubicadas en la proximidad de la fibra muscular y que se encuentran en estado inactivo, son estimuladas por el aumento de factores de crecimiento, experimentan una proliferación y se fusionan a la fibra (figura 7).
Figura 8. Potencial acción anabólica de los estrógenos y andrógenos sobre el tejido musculo esquelético. RC : receptor corticiodal, EGA: estrógeno – gestágeno – andrógeno. FCI-1: factor de crecimiento insulinico 1, FCI-1R: receptor para FCI-1. Fuente: Yarrow et al. 2010
A pesar del acuerdo general sobre la efectividad de los anabólicos esteroidales, no existe un consenso en cuanto al mecanismo celular responsable de los efectos
Figura 9 Modelo hipotético de acción de los estrógenos a través de
[15]. La segunda respuesta se presenta por la interacción de los EGAs con varios tipos de receptores de membrana, en donde estos receptores no actúan como factores de transcripción genética [42]. •
Acción genómica:
Los anabólicos esteroidales debido a su naturaleza lipofílica, poseen la capacidad de atravesar libremente la membrana celular, una vez han atravesado la membrana los esteroides se unen fácilmente a sus receptores esteroidales, ubicados en el citosol [30]. Se genera una respuesta genómica al unirse el receptor esteroidal (REt) ligado con una secuencia específica del ADN asignada para este receptor, el efecto de esta acción es la activación de la transcripción genética [23, 45]. Los receptores esteroidales hacen parte de la superfamilia de receptores nucleares, miembros de una gran familia de factores de transcripción nucleares que regulan la expresión de genes objetivo, mediante la unión con sus ligandos afines [12]. El receptor ligado actúa como un elemento regulatorio de la transcripción uniéndose a elementos específicos de respuesta del ADN, causando la activación o la represión de la transcripción y subsecuente síntesis de proteínas [30]. El complejo esteroide – receptor ocasiona la incorporación de proteínas adicionales coactivadores y factores de transcripción iniciando la transcripción genética [46]. Resulta casi imposible hacer una teoría unificadora sobre la acción de los REt, ya que la función de un receptor es específica del gen, del promotor y de la célula. Además, la actividad de un receptor depende de la presencia o
REt ligado y la nueva síntesis de REt no ligados están involucrados en la terminación de la transcripción/represión [47]. •
Acciones no genómicas (no clásicas):
Se ha revelado recientemente que algunos REt exhiben otras funciones no genómicas, donde estos receptores no actúan como factores de transcripción en el núcleo, sino que actúan activando moléculas de señalización intracelular, como las proteínas kinasas activadas por mitógenos (MAPK), mediante mecanismos independientes de la transcripción [30]. Existe acumulación de evidencia que sugiere que las hormonas esteroidales pueden ejercer además de sus acciones clásicas otras respuestas caracterizadas por ser generadas en un tiempo más corto debido a que, contrario a la vía genómica, no se necesita tiempo adicional para que ocurra el proceso de traducción y transcripción [6, 15].
Según Tuohimaa y colaboradores [47], una amplia gama de acciones esteroidales parece estar mediada por la membrana celular. Foradori y colaboradores (N. referencia) presentaron evidencia de que los andrógenos se pueden ligar a los receptores ubicados en la membrana plasmática o alrededor de ella, activar vías de señalización celular y regular respuestas en una escala de tiempo de segundos o minutos [30]. En estas acciones, los EGAs interactúan con receptores que se pueden encontrar incrustados en la membrana celular y accionan segundos mensajeros mediante una cascada de señalización intracelular, activando al final los elementos de la maquinaria de transcripcional [6]. Además de la unión a
músculo [34]. La regulación de la liberación de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) es un efecto que sucede en el orden de minutos y también es considerado como un efecto no-clásico de la regulación esteroidal [30].
En general los efectos no genómicos de los esteroides tienen las siguientes características: (1) son muy rápidos, del orden de minutos (2) son observables en células altamente especializadas que no desarrollan ni síntesis de ARNm ni de proteínas [p.e. espermatozoides] (3) se obtienen hasta por esteroides acoplados a moléculas de alto peso molecular que no atraviesan la membrana plasmática, (4) son mediados por la membrana plasmática (5) no pueden ser bloqueados por los antagonistas de los receptores esteroidales genómicos clásicos (6) son altamente específicos, ya que los esteroides con estructura química muy similar pero diferente, pueden ejercer efectos con varios grados de potencia. El conocimiento de nuevas vías regulatorias que ejercen los EGAs ha comenzado a desafiar endocrinólogos y neurobiólogos a cambiar su pensar de cómo estos compuestos actúan para regular diferentes funciones celulares [48, 30] 1. Uso de los EGAs en la promoción del crecimiento de bovinos
3.1 Importancia: La carne y sus productos son una gran fuente de nutrición en muchas sociedades humanas. Actualmente la población mundial demanda una dieta más proteica, y a la vez se requiere que estas proteínas sean asequibles para toda la población. En
3.2 Métodos de Uso: En los bovinos el uso de compuestos estrogénicos es el requerimiento principal para la respuesta anabólica. En combinación con un andrógeno, el crecimiento es aun mayor especialmente, en bovinos machos [4]. Para la promoción del crecimiento, normalmente se utiliza la combinación de un estrógeno con otro compuesto causando una respuesta sinérgica sobre el crecimiento [52]. En la tabla 1 se muestran los métodos de uso de los anabólicos con acción hormonal en los bovinos. Para lograr una aceptable respuesta anabólica los compuestos que son utilizados para promover el crecimiento deben ejercer sus efectos dentro del organismo por un periodo sostenido en el tiempo, la utilización de un implante subcutáneo
Tabla 1. Uso de implantes anabólicos en bovinos.
Fuente: Manual Merck, 1998
22
permite que la sustancia hormonal ejerza un efecto de acción prolongada. La duración de un efecto hormonal está directamente relacionado con su tiempo de vida plasmática y este depende principalmente de la longitud de su cadena estructural; cuanto más larga la cadena carbonada del esteroide mayor es su liposolubilidad y más larga la duración de su acción [5]. Es por esto que la agregación de un grupo acético a las moléculas de trembolona y melengestrol permite que estas ejerzan su efecto anabólico por más tiempo.
- Implantes: La forma y vía de administración más común para los anabólicos esteroidales es un implante subcutáneo que se ubica en la base de la oreja. Este implante permite que el compuesto hormonal sea liberado gradualmente desde la oreja y evita que puedan ser consumidas altas concentraciones de estos compuestos, ya que la oreja es descartada del resto de la canal al momento del sacrificio [52]. Los implantes subcutáneos vienen en forma de tableta(s) comprimida(s) con una duración de 90–100 días; o de caucho siliconado, con una liberación lenta y más prolongada de la sustancia durando hasta 120 días [4]. La presentación en implante permite conseguir un mejor resultado anabólico del que se obtiene aplicando suspensiones oleosas inyectables, ya que un implante permite la liberación de la sustancia activa por un periodo de tiempo prolongado [14]. Los implantes promotores del crecimiento usualmente se usan en novillos castrados y novillas, siendo los machos más sensibles a la acción de los estrógenos y las hembras más sensibles a los andrógenos. Los machos intactos también tienen una respuesta positiva pero es necesario usar dosis más altas de
Este se suministra diariamente mezclado con el alimento animal, a una dosis de 0.2 a 0.5 mg /animal /día, usualmente por un periodo de 90 a 150 días [3, 18, 39]
3.3 Productos Usados Comercialmente: En el mercado colombiano está permitida la venta de implantes anabólicos con fines zootécnicos. En la tabla 2 se enumeran los principales productos comerciales disponibles al público en establecimientos comerciales y en la red.
Tabla 2. Algunos implantes anabólicos disponibles comercialmente en el mercado colombiano y en la red. NOMBRE
COMPUESTO(S)
CANTIDA INDICACION D
Ralgro®
Zeranol
36 mg
Novillos y novillas, del nacimiento al sacrificio.
Ralgro Magnum®
Zeranol
72 mg
Novillos y novillas periodo final de engorde.
Compudose 200®
17 β estradiol
25.7 mg
Compudose 400®
17 β estradiol
43.9 mg
Novillos levante y engorde
+
10 mg
dias hasta 180 kg
200 mg
Novillas más de 181 kg.
Benzoato de estradiol Implix BM®
Progesterona +
20 mg
Benzoato de estradiol Implix BF®
Testosterona +
200 mg 20 mg
Novillos más de 181 kg.
Benzoato de estradiol Implus-S®
Progesterona +
100 mg 20 mg
Novillas más de 181 kg.
Benzoato de estradiol Implus-H®
Testosterona +
200 mg 20 mg
Novillos más de 181 kg.
Benzoato de estradiol Finaplix-S®
Acetato Trembolona
de 140 mg
Novillos engorde de más de 295 kg.
Finaplix-H®
Acetato Trembolona
de 200 mg
Novillas engorde de más de 295 kg.
Revalor S®
Acetato
de 120 mg
Novillos engorde de
circulación sanguínea [57]. En machos, la reducción de LH y FSH resulta en un tamaño testicular disminuido y bajos niveles de T [58]. Los efectos secundarios que se pueden evidenciar tanto en hembras como en machos son: retardo en el inicio de la pubertad, alteracion del ciclo estral regular, reducción de la tasa de concepción, disminucion del desarrollo testicular en machos y con ello la producción espermática [16]. Es por esto que los promotores del crecimiento nunca deben ser usados en animales que son o puedan ser destinados para la reproducción [4].
de la mortalidad fetal. Si el feto es hembra este sufrirá una masculinización en los genitales y la producción de leche en la posterior lactancia se verá reducida [59].
4. Efectos nocivos para el consumidor 4.1 Situación cronológica: Desde la década de los 80s el uso de hormonas esteroidales en el ganado ha sido objeto de preocupación por el posible impacto que estas puedan tener sobre la salud humana al ingresar a la cadena alimenticia [60]. El primer compuesto anabólico que fue usado en la ganadería fue el diethylstilbestrol (DES) en la década de los 50s, un compuesto sintético no esteroidal con una elevada actividad estrogénica y buena absorción oral. Originalmente el DES se prescribió en humanos para tratar amenazas de abortos y síntomas de la menopausia [61]. En 1971 se encontró que la exposición intrauterina al DES resultaba en carcinoma vaginal en las hijas y estaba directamente asociado con la presentación de otras anormalidades del tracto reproductivo tanto en hombres como en mujeres [62]. En febrero de 1975 la Administración de Drogas y Alimentos de Estados Unidos (FDA), prohibió la comercialización del DES. Y en la década de los 80s se prohibió su uso con fines zootécnicos [52]. En 1987, el Comité Lamming, un grupo de expertos creado por la Unión Europea (UE) para evaluar los riesgos de los anabolizantes esteroidales, publicó un informe en donde concluyó que sin contar el DES, el uso de las hormonas anabolizantes
estas hormonas con las dosis y lineamientos establecidos se encuentra libre de residuos que excedan de manera significativa la producción hormonal endógena de los consumidores [36, 63]. En 1995, la Conferencia Científica sobre la promoción del crecimiento en agricultura de la Unión Europea trató ampliamente los agentes con actividad hormonal sexual y también concluyó que basándose en la información disponible parece muy improbable y casi imposible poder atribuirle un riesgo cuantificable al consumo de residuos hormonales en la carne [4]. El cuerpo de apelación de la Organización Mundial del Comercio (OMC) declaró en 1998 que la UE no había realizado una apropiada evaluación del riesgo antes de imponer la prohibición en importaciones de carne proveniente de animales tratados con promotores hormonales, y que los reportes científicos expuestos por la Comisión no proveían bases suficientes para apoyar la posición de la UE [63]. Sin embargo, en abril de 1999 la Comisión Europea publicó una Opinión del Comité Científico sobre Medidas Veterinarias relacionadas a la Salud Humana (CCMVSH) sobre los riesgos potenciales a la salud humana de los residuos de sustancias activas hormonalmente usadas para promover el crecimiento en la carne y productos cárnicos, en particular los residuos de los compuestos E 2, T, P4, Z, ATB y AMG (EGAs). En este reporte el Comité opinó que para los EGAs se pueden prever efectos endocrinos, del desarrollo, inmunológicos, neurobiológicos, inmunotóxicos, genotóxicos y carcinogénicos; y que el grupo poblacional más susceptible y de mayor preocupación son aquellos individuos en etapa embrionaria y los niños prepúberes. Pero la información científica al momento disponible no permitía estimar cuantitativamente este riesgo [17].
•
•
•
El nivel de sensibilidad de los bioensayos utilizados por el comité FAO/OMS (JECFA) para la detección y determinación de la potencia estrogénica de las sustancias utilizadas como promotoras del crecimiento variaba desde muy sensible (células endometriales Ishikawa) hasta bastante insensible (levadura recombinante y hepatocitos de trucha arcoíris). Nuevos estudios hechos sobre el metabolismo del E2 indican la formación de esteres lipoidales que se alojan especialmente en la grasa corporal. La potencia estrogénica de estos compuestos es unas 10 veces más alta que la del E2, pero para determinar la seguridad de los estrógenos estos compuestos no se tomaron en cuenta. La disponibilidad al público de implantes anabólicos no requiere formulación medica y a pesar de existir lineamientos para el uso de estas sustancias, no se puede garantizar el uso apropiado de los implantes, por ende la sobre dosificación al igual que la incorrecta implantación pueden ocurrir, causando aumentos de niveles residuales desde el doble de las concentraciones hasta varios cientos de veces, comparado con animales no tratados.
Larrea y Chirinos en el 2007 llegaron a conclusiones similares, teniendo en cuenta que los modelos biológicos utilizados por el JECFA y la FDA (ratones CD-1 y ratas Sprague-Dawley) para medir los potenciales genotóxicos y carcinogénicos de estos compuestos son relativamente resistentes a los compuestos con actividad estrogénica [7]. Siendo el Codex Alimentarius el organismo encargado a nivel mundial de proteger
muestran las altas concentraciones de hormonas endógenas a las que puede estar expuesta la población a través de la dieta.
Tabla 3: Concentraciones más altas reportadas (μg/kg) de hormonas presentes naturalmente en los alimentos Alimento
17 ß-estradiol
Progesterona
Testosterona
Musculo
2.45
27.4
2.8
Hígado
1.027
1.85
1.16
Riñón
0.274
-
-
Grasa
0.73
43.4
20.34
Pescado
<0.03
0.51
0.07
Leche
0.06
12.5
0.15
Mantequilla
<0.03
300
<0.05
Huevos
0.22
43.6
0.49
Papas
<0.03
5.07
<0.02
Fuente: Sub-group of the veterinary products committee. Executive Summary, Octubre, 1999
científicas actualmente no se sabe como evaluar el riesgo que pueda existir de la interacción de estos compuestos hormonales con el sistema endocrino de humanos, especialmente el de aquellos en desarrollo [7, 17]. A pesar de que los residuos dejados por los anabolizantes en los tejidos animales son del orden de partes por billón, se sabe que las acciones de las hormonas endógenas ocurren hasta este nivel. Gran parte de la opinión internacional opina que la cantidad no es un factor relevante, sino el simple hecho de haber un residuo [14]. De acuerdo a los nuevos mecanismos de acción no genómicos hallados para los EGAs [6, 15], Foradori et al en el 2008 expone que el conocimiento actual de las nuevas vías regulatorias no permite asumir que aquellos cambios que ocurren minuto a minuto en las concentraciones esteroidales no están regulando respuestas biológicamente importantes de corta acción [30]. A su vez, diferentes publicaciones científicas han indicado que el uso inapropiado de anabólicos hormonales en el ganado puede llevar a la acumulación de estas sustancias en la carne y esto podría significar una amenaza para la salud de los consumidores, debido a una exposición aguda o crónica a los compuestos hormonales [65, 66]. Una práctica inapropiada y común especialmente en la UE es la administración de “cocteles” de hormonas, o sea una combinación de esteroides a bajas dosis que ejercen un efecto sinérgico, con el fin de evitar que los residuos de los medicamentos sean detectados por los métodos utilizados por las entidades regulatorias [1]. De igual forma, la administración de preparaciones inyectables en forma repetitiva aumenta las posibilidades de abusos y la probabilidad de que se acumulen residuos en los tejidos comestibles, convirtiéndose en un problema para la salud pública [17].
testosterona, progesterona, zeranol, acetato de trembolona y el acetato de melengestrol, son seguros si son utilizados siguiendo las indicaciones adecuadas [1, 4, 18].
4.3 Estudios Publicados: Se han efectuado diversas investigaciones evaluando los riesgos del consumo de carne y por aparte se han hecho investigaciones sobre el riesgo de compuestos hormonales, los resultados de estos estudios en algunos casos han sido contradictorios. Los estudios que han asociado un riesgo con un compuesto hormonal, fuera del estradiol, lo han hecho utilizando dosis más altas que las presentes naturalmente en el organismo. Cho y colaboradores en el 2006 realizaron un estudio prospectivo en mujeres entre los 26 y 46 años de edad, en donde se evaluó la relación entre el consumo de carne roja y el cáncer de mama, concluyendo que el consumo de carne roja está fuertemente asociado a un riesgo elevado de cáncer de glándula mamaria. En el estudio se encontró que el tejido mamario neoplásico era claramente positivo a receptores de estrógeno (RE) y a receptores de progesterona (RP) [69]. En una cohorte prospectiva de mujeres suecas, se examinó la relación que hay entre el consumo de carne y la incidencia de cáncer de mama definido por el estado de RE y RP. No se encontró ninguna asociación significativa entre el consumo de carne roja total y el riesgo en general de cáncer de seno definido a RE/RP [67]. Pero un alto consumo de carne frita se asoció con un significante riesgo elevado de cáncer RE+/RP- y no con otros subtipos.
de estudios hechos en animales y en el hombre con EGAs y sus residuos [64]. De acuerdo a los datos analizados, el comité JECFA determino los niveles más bajos con los que se producía un efecto hormonal (LOEL) y partiendo de estos niveles determinó cuales eran los niveles de ingesta diaria aceptable (IDA) para cada compuesto. El comité encontró que las cantidades de residuos presentes en la carne de animales tratados con compuestos hormonales eran menores al 5% de la ingesta diaria admitida (IDA) [18, 36], aun cuando se utilizaron combinaciones de implantes o se utilizaron los implantes por más de tres meses (Tabla 3). -
Estudios sobre el 17-β-Estradiol (E2)
Las evaluaciones científicas de riesgo que se han hecho sobre las hormonas esteroidales y sus metabolítos, a diferencia del E 2, han demostrado ausencia de efectos sobre la salud humana al consumirse en dosis inferiores a las fisiológicas. Estudios in vivo han demostrado rompimiento del ADN y daños oxidativos desencadenados por el E2, por lo cual se considera que esta hormona tiene efecto genotóxico causando por ejemplo, la proliferación de células cancerígenas mamarias [18, 36]. Según Lin en el 2001, al E 2 se le han comprobado efectos nocivos sobre las células mamarias al ser consumido en bajas dosis, estos efectos incluyen daños oxidativos y rompimiento del ADN [71]. Sin embargo las dosis para que estas alteraciones ocurran son superiores a las que generan efectos endocrinos en los animales [64] Se ha reportado un receptor estrogénico (RE) putativo que regula negativamente la corriente de calcio tipo-T en las células espermatogénicas mamíferas [15],
El comité JECFA consideró en el 2000 que la toxicidad de los progestágenos después de la administración oral es muy baja [18]. No existen reportes científicos que se refiera a los efectos adversos de consumir progesterona o sus metabolítos en la carne de animales tratados con este compuesto. -
Estudios sobre la testosterona:
El comité JECFA consideró en el 2000 que la toxicidad de la testosterona o sus metabolitos después de la administración oral es muy baja debido a su amplia metabolización en el hígado [18]. No existen reportes científicos que se refiera a los efectos adversos de consumir testosterona o sus residuos en la carne de animales tratados con este compuesto. -
Estudios sobre el zeranol:
En el estudio que realizó Lin (2001), con células de glándula mamaria normales para determinar si el zeranol puede jugar un rol en la transformación neoplásica del tejido mamario en humanos, encontraron que tanto el zeranol como el estradiol pueden provocar una transformación celular en el epitelio mamario de humanos y pueden inducir la expresión del REβ por una exposición de bajas dosis (>20 nM) a largo plazo [71]. También se demostró en estudios hechos en 1999 y 2000 por la autoridad en salud alimentaria europea (EFSA), que la carne y el suero proveniente de ganado implantado con zeranol poseen actividad mitogénica estable al calor en células mamarias MCF-10A y MCF-7 en cultivo [39]. En el reporte del CCMVSP de 2002 no se encontró que el Zeranol indujera
El CCMVSP en el 2002 no encontró efectos de genotoxicidad o mutación en células V79 en cultivo [41]. En otro estudio por Metzler y Pfeiifer (2001) se halló que el AMG puro no induce la apoptosis, sin embargo los productos comerciales que se analizaron presentaron diversos grados de impuridades con un efecto proapoptótico [19]. En este estudio se reporto la ausencia de un potencial genotóxico para AMG en estudios in vitro. Según la OMS la información disponible actualmente no provee evidencia alguna para atribuir algún efecto adverso del AMG sobre el embrión, el feto o niños pre púberes [42]. El grupo de trabajo del Comité de Productos Veterinarios del Reino Unido concluyó en el 2006 que, considerando que existe un gran factor de incertidumbre en cuanto a varios de los compuestos anabólicos considerados, el principio de precaución debe ser la consideración primaria que se debe adoptar [3].
5. Prevención del riesgo para el consumidor La FAO y la OMS recomendaron en 1955 la evaluación de los aditivos presentes en los alimentos, aditivos o residuos que pueden resultar del uso de pesticidas o de farmacéuticos veterinarios. Se recomendó que la evaluación de estos residuos se deba hacer a nivel internacional a través del establecimiento de un comité o comités de expertos. Los resultados de la reunión de estos comités incluirian la armonización internacional sobre la ingesta diaria aceptable de estos compuestos y el límite residual máximo permitido de estos compuestos en cualquier alimento de origen animal o vegetal [75]. Consecuentemente el comité conjunto FAO/OMS de expertos en aditivos alimentarios (JECFA) fue creado en 1956 con el propósito
5.1 Evaluación de indicadores (1) NOEL: Nivel de efecto no observable; representa el nivel o concentración más alto de una sustancia hallado experimentalmente de no provocar alguna alteración distinguible en los organismos más sensibles a esa sustancia [17]. (2) LOEL: Nivel más bajo de efecto observable; representa el nivel o concentración más bajo de una sustancia hallado experimentalmente de provocar una alteración o efecto observable sobre el organismo en cuestión [17]. (3) IDA: Ingesta diaria admisible; cantidad de una sustancia o residuo expresada en miligramos por kilogramo, que puede ser ingerida diariamente durante el tiempo de vida sin representar un riesgo apreciable al consumidor [75]. (4) LRM: Limite residual máximo; es la máxima concentración de un medicamento o su metabolíto que puede existir en un alimento, sin que represente un peligro tóxico. Es un valor condicionado a ser menor a la ingesta diaria admisible [1, 2]. En la tabla 4 podemos ver los valores de Limite Residual Máximo, Ingesta Diaria Admisible y Nivel de Efecto No Observable para las seis hormonas E2, P4, T, ATB, Z y AMG. (5) CDP: Consumo diario potencial; es el consumo teórico de una sustancia presente en un alimento, calculado en base al consumo diario del alimento en cuestión y a los niveles residuales calculados para la sustancia [xx]. La sustancia anabólica presente en un implante no será aceptada si el CDP es mayor a la IDA.
Tabla 4. Ingesta diaria admisible, NOEL y Limite residual máximo de los 6 anabólicos E2, P4, T, Z, ATB y AMG en la carne bovina según el Codex Alimentarius 2009
NOEL
Individuos estudiado s
Factor de seguri dad aplicad o
52°/JECFA /1999
0 – 0.05 µg/kg 0.003 mg/60kg
5 µg/kg/día
Mujeres post menopáusic as
100
No necesario
52°/JECFA /1999
0 – 2 µg/kg 0.12 mg/60kg
1.7 mg/kg/día
Eunucos
1000
No necesario
52° /JECFA/1999
0 – 30 µg/kg 1.8 mg/60kg
100
No necesario
32° /JECFA/1987
0 – 0.5 µg/kg 0.03 mg/60kg
100
Musculo: 2 Hígado: 10
34° /JECFA/1989
0 – 0.02 µg/kg 0.0012 mg/60kg
100
Musculo: 2 Hígado: 10
Ultima evaluación (sesión/entidad/ año)
IDA
Estradiol Testostero na
Compuest o
Progestero na Zeranol
Acetato de trembolona Acetato de melengestr
66° /JECFA/2006
0 – 0.03 µg/kg 0.0018
3.3 mg/kg/día
0.05 mg/kg/día
2 µg/kg/día
5 µg/kg/día
Tejido uterino humano Macacos hembras ovariectomi z. Cerdos y monos Macacos hembras
200
LRM (µg/kg)
Musculo: 1 Hígado: 10
Observaciones
Residuos improbables de representar peligro si se siguen B.P.V. Residuos improbables de representar peligro si se siguen B.P.V. Residuos improbables de representar peligro si se siguen B.P.V.
En musculo: βtrembolona En hígado: αtrembolona
37
Riñón: 2 Grasa: 8 Adaptado de: Codex Alimentarius Comission. Maximum residue lilmits for veterinary drugs in foods. Julio 2009.
ol
mg/60kg
38
Tabla 5. Consumo hipotético en exceso /día /persona de EGAs en carne tratada con hormonas endógenas Hormona
Cantidad promedio (ng)
% de la IDA
17 β-estradiol
6.8
2.2
Progesterona
201.5
0.11
Testosterona
189
0.15
Fuente: Opinion of the scientific committee on veterinary measures relating to public health. European Comission. Abril, 1999. El consumo en exceso de carne está basado en un consumo de 500 gr de carne al día (300g de musculo, 100g de hígado, 50g de riñón y 50g de grasa).
5.2 Análisis del riesgo El análisis de riesgo consta de cuatro componentes a saber: (1) identificación del peligro, en donde se determina si una sustancia genera efectos adversos; (2) evaluación de la curva dosis respuesta, donde se cuantifica la relación de la dosis con el efecto indeseado; (3) estimación de la exposición, en donde se reconocen niveles de exposición potencialmente nocivos; y (4) caracterización del riesgo, donde se estudia toda la información recopilada en las etapas anteriores y se generan recomendaciones para manejar el riesgo. A través de la información generada en estas etapas se puede determinar la IDA que se usa para calcular los LRM de los contaminantes [64]. La ejecución del Análisis del Riesgo permite la
consumir carne que ha sido tratada con promotores del crecimiento con acción hormonal. En este reporte, el CCMVSP indica que no se puede aceptar ningún valor de IDA o Nivel Máximo para ninguna de las seis hormonas que son utilizadas en el engorde de bovinos, debido a que existe todavía falta de entendimiento en cuanto a los periodos críticos de desarrollo en humanos e incertidumbres con respecto a las calculaciones de la tasa de producción hormonal endógena y la aclaración metabólica, especialmente en individuos pre púberes [5, 41]. A nivel mundial el organismo orientador en materia de inocuidad de alimentos es la Comisión del Codex Alimentarius. Este organismo, asesorado por el comité JECFA definió en el 2000 valores de IDA para las seis hormonas E2, T, P4, Z, ATB y AMG; y definió valores de LRM solo para los xenobióticos Z, ATB y AMG, considerando que las tres hormonas endógenas son producidas naturalmente dentro del organismo y se encuentran en concentraciones más altas de las que se ingieren al consumir carne que ha sido tratada hormonalmente de acuerdo a las Buenas Prácticas Medico Veterinarias [18]. Colombia se acoge jurídicamente a estos lineamientos y por lo tanto los LRMs empleados en el país se rigen bajo el listado de esta comisión [64]. Debido al largo historial de factores ambientales y especialmente de factores de riesgo presentes en los alimentos, a nivel internacional es cada vez más reconocida la importancia de la colaboración intersectorial y multidisciplinaria para la identificación de riesgos por la presencia de residuos o aditivos en los alimentos [77]. También se reconoce el hecho de que un sistema regulatorio de control de inocuidad exitoso debe contar con la presencia de un programa de monitoreo que
Medidas Sanitarias y Fitosanitarias (MSF). Este acuerdo encarna un objetivo dual: reconoce el derecho de cada país miembro de adoptar y hacer cumplir medidas sanitarias mientras se asegura que estas no sean restricciones arbitrarias o injustificables sobre el comercio internacional [8]. Este mismo llevo a la formación de la Organización Mundial del Comercio (OMC), con el propósito de regular el comercio internacional [78]. El acuerdo MSF permite a los Miembros fijar sus propios estándares de seguridad, pero alienta a los gobiernos para que armonicen sus estándares con las medidas internacionales, recomendaciones y directrices estipuladas por: la organización conjunta de la Organización de las Naciones Unidas para la Agricultura y la Alimentación (FAO) y la Organización Mundial de la Salud (OMS): Comisión del Codex Alimentarius para la seguridad en los alimentos; la Organización Mundial Para La Salud Animal (OIE); y la convención internacional de la FAO para la salud y la protección de las plantas [2]. Cada miembro puede apartarse de los estándares internacionales, guías o recomendaciones concernientes al uso de sustancias químicas o compuestos, con el fin de lograr el nivel de protección sanitario deseado para el país, si existen justificaciones científicas [17]. Los estándares que se aplican para la determinación de la seguridad de un alimento (ver prevención del riesgo) son aquellos determinados por la Comisión del Codex Alimentarius , frecuentemente basándose en recomendaciones hechas por el Comité Conjunto FAO/OMS de Expertos en Aditivos Alimentarios (JECFA) [2].
La Directiva 96/22/EC junto con la Directiva 96/23/EC describe como investigar y detectar sustancias en animales, piensos y productos animales, es decir presentan el marco legal para controlar residuos en los alimentos de origen animal [66]. Todo lo relacionado con el uso de drogas veterinarias es regulado por la Directiva del Consejo 2377/90/EC [52]. Directivas de la Unión Europea sobre Residuos Veterinarios en la Carne: •
Directiva del Concejo 96/22/EC acerca de la prohibición del uso en ganado de ciertas sustancias con acción tireostática u hormonal y de beta – agonistas.
La Comisión Europea, con un punto de vista sobre sustancias hormonales, basado en las opiniones del CCMVSP formaliza la prohibición sobre el uso de hormonas promotoras del crecimiento en animales. En su opinión el CCMVSP reportó que los riesgos asociados con el uso de sustancias hormonales, particularmente estradiol, son más grandes de lo que se pensó anteriormente [79]. •
Directiva del Consejo 96/23/EC del 26 de Abril 1996 sobre medidas para monitorear ciertas sustancias y residuos sea en animales vivos o productos animales y repeler Directivas 85/538/EEC – 86/469/EEC y Decisiones 89/187/EEC – 91/664/EEC:
Esta directiva expone las medidas para monitorear las sustancias y grupos de residuos de los medicamentos veterinarios ya descritos. Las medidas de control oficiales que expone la directiva son:
Donde se prohíbe indefinidamente el uso de E2 y sus derivados en animales de granja con la continuación de la prohibición temporal del Z, T, ATB y AMG [81].
•
Directiva 2003/74/EC del Parlamento y Consejo Europeo que modifica la Directiva del Consejo 96/22/EC con referencia al uso de ciertas sustancias con acción hormonal o tireostatica y beta – agonistas* [82].
En 1996, después de entrado en vigor el Acuerdo MSF, los Estados Unidos y Canadá formalmente rechazaron en la OMC la prohibición de la U.E. sobre la importación de carne bovina y productos cárnicos provenientes de animales tratados con estas seis hormonas: estradiol, zeranol, testosterona, trembolona, progesterona y acetato de melengestrol. La Comisión Europea inicia entonces una evaluación de riesgo complementaria, en conformidad con los requerimientos del Acuerdo Sobre la Aplicación de Medidas Sanitarias y Fitosanitarias (MSF) de la OMC, y siguiendo las recomendaciones del Cuerpo de Arreglo de Disputas de la OMC [52].
6.3 Argentina: •
El Decreto N° 4224 del 26 de mayo de 1961 prohíbe en todo el territorio nacional, la administración a los animales, con fines zootécnicos, de sustancias con actividad estrogénica en cualquiera de sus formas – naturales o sintéticas y por cualquier vía – implantación, inyección, ingestión, etc.
•
Decreto 219/989, de 10 de mayo de 1989: Prohíbe la importación, fabricación,
venta y uso de productos para la promoción del crecimiento o engorde de las especies bovina, ovina, suina, equina y aves [84].
6.5 Brasil: •
En Brasil a partir del 24 de mayo de 1991 fue prohibida la importación, producción, comercialización o uso de sustancias hormonales naturales o artificiales, para fines de crecimiento o engorda de animales, con permiso restringido solo para fines terapéuticos, sincronización de ciclo estral y preparación de donadoras y/o receptoras en la transferencia de embriones [14].
6.6 Estados Unidos: •
El Centro de Medicina Veterinaria de la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA/CVM), autoridad responsable de asegurar que los alimentos de origen animal que hayan sido tratados con medicamentos sean seguros para el consumo humano, manifestó en un comunicado de octubre de 2007 que el consumo de carne proveniente de bovinos tratados con los compuestos E2, T, P4, Z, ATB y AMG es seguro para los consumidores considerando que: (1) la carne tratada con E 2, T o P4 no ofrece ningún potencial toxico o carcinogénico, y (2) la carne tratada con productos que contengan Z, ATB o AMG posee concentraciones de estos compuestos muy por debajo de los niveles de IDA establecidos [87].
los consumidores. En la figura 6 se muestra un cuadro resumen de la actual legislación Colombiana sobre el uso de anabólicos hormonales en bovinos.
Reglamento del Sistema Oficial de Inspección Vigilancia y
6.7.2 Estrategias: Mediante los documentos CONPES 3375 y 3376 DEL 2005 el estado Colombiano establece la creación de una Política Sanitaria y de Inocuidad de las Cadenas de la Carne bovina y de la leche. Con estas políticas, al sistema nacional de Medidas Sanitarias y Fitosanitarias (MSF) se le instauran programas preventivos destinados a fortalecer el status sanitario de la cadena de la carne. El control de residuos de medicamentos veterinarios, entre estos los anabólicos hormonales, está incluido dentro de los programas oficiales de control de inocuidad, en donde se busca prevenir y controlar los riesgos sanitarios que puedan afectar la cadena agroalimentaria [85, 86]. La reglamentación colombiana relacionada con el uso de medicamentos veterinarios en la cadena agroalimentaria de la carne fresca bovina se presenta en la Tabla X. Los Programas Oficiales de Control de Inocuidad son: Tabla X. Normatividad colombiana relacionada con el control de medicamentos veterinarios usados en la cadena cárnica bovina. 2010. Normatividad Conpes 3376
Institución responsable Directrices Departamento de Da los lineamientos para la Planeación Nacional creación del programa nacional de residuos y contaminantes químicos en la leche, la carne y sus derivados, fortalecimiento de
A) Programa nacional de control de residuos y contaminantes químicos en leche, carne y sus derivados. •
•
Incluye estrategias de prevención, control y seguimiento desde la producción primaria hasta su procesamiento, como también fortalecimiento del sistema de registro, venta y uso adecuado de medicamentos veterinarios. Creado a través del Decreto 1500 de 2007.
B) Sistemas Preventivos de Aseguramiento de Inocuidad: •
Buenas Prácticas Agropecuarias
•
Buenas Prácticas Veterinarias
•
Buenas Prácticas de Manufactura y Bioseguridad
•
Sistema HACCP* en plantas de sacrificio
•
Buenas Prácticas Higiénicas
•
Buenas Prácticas de Laboratorio
•
Trazabilidad: Un sistema que permita registrar y rastrear los problemas de sanidad e inocuidad que se presenten en todas las etapas de producción, transformación y distribución
C) Programa de Inscripción, Inspección y Certificación de Predios Ganaderos:
•
Sistemas de gestión de calidad que certifiquen la idoneidad del análisis.
El Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (INVIMA) y el Instituto Nacional de Salud (INS) deberán fortalecer los laboratorios nacionales de referencia para la evaluación de patógenos, residuos y contaminantes químicos en carne, leche y sus derivados. El Instituto Colombiano Agropecuario (ICA) por su parte deberá fortalecer el laboratorio nacional de referencia de residuos de medicamentos veterinarios. E) Fortalecimiento en investigación: •
Los ministerios de agricultura y desarrollo rural y de protección social, a través de sus entidades ICA, INVIMA, CORPOICA e INS deberán diseñar en concertación con el sector privado una agenda de investigación.
Para generar una fuente de conocimientos y técnicas con las que se pueda lograr y mantener las condiciones sanitarias de producción y de los productos. Y crear un soporte básico que permita realizar la Evaluación del Riesgo, requisito internacional para justificar la producción de alimentos con medidas sanitarias. F) Fortalecimiento en Evaluación del Riesgo: •
•
Con el objetivo de determinar el nivel de protección necesario y las medidas que deben ser aplicadas para lograr ese nivel. Incluye la revisión del conocimiento y la técnica sobre el caso correspondiente,
primar prim aria ia,, be benef nefic icio io,, des despos poste te,, de despr spres ese, e, pr proce ocesa sami mien ento to,, al alma macen cenam amien iento to,, transporte, comercialización, expendio, importación o exportación [89]. •
•
•
En el Artículo 14 del Capítulo III se establecen las Obligaciones Sanitarias de loss pr lo prod oduc ucto tore res, s, en don donde de el pr prod oduc ucto torr es está tá ob obliligad gadoo a im impl plem emen enta tarr las medidas de bioseguridad establecidas por la autoridad y a acogerse a un sistema de trazabilidad, de acuerdo con la normatividad vigente. En el Artículo 16 del Capítulo III se crea un Sistema de Aseguramiento de la Inocuidad de la Carne. Sistema que le indica a todos los predios de producción primaria de carne para consumo humano la implementación de acciones que cumplann y concuer cumpla concuerden den con: (1) Buenas Prácticas Prácticas en el Uso de Medica Medicamentos mentos Veterinari Veter inarios os (BPMV (BPMV),(2) ),(2) Buenas Práct Prácticas icas en la Alime Alimentació ntaciónn Anima Animall (BPAA (BPAA), ), (3) Bienestar Animal y (4) Bioseguridad. Estas acciones serán previstas por el Instituto Colombiano Agropecuario (ICA).
B) Resolución 2341 de 2007 del ICA: Mediante esta Resolución el ICA reglamenta las condiciones sanitarias y de inoc in ocui uidad dad en la pr prod oducc ucción ión pr prim imar aria ia de ga ganad nadoo bo bovi vino no y bu bufa falilino no,, qu quee se será rá sacrificado con destino al consumo humano [90]. Para que el uso de sustancias con fines zootécnicos en la producción primaria no represente algún peligro para la sa salu ludd de lo loss co consu nsumi midor dores es el pr produ oduct ctor or de debe be cum cumpl plir ir co conn lo loss si sigu guie ient ntes es programas:
1. Utilizar Utilizar únicamente únicamente productos productos veteri veterinarios narios con con Registro Registro ICA. En En ningún caso caso se deben utilizar sustancias prohibidas por el ICA; Todos os los tra tratam tamien ientos tos que inc incluy luyan an ant antibi ibióti óticos, cos, ana analgés lgésico icos, s, nar narcót cóticos icos,, 2. Tod barbitúricos barbit úricos,, tranq tranquiliz uilizantes, antes, produc productos tos hormo hormonales nales para animal animales, es, agent agentes es anabólicos anaból icos y relaj relajantes antes musculares musculares deberán ser formulados formulados por escrito por un médico veterinario o médico veterinario zootecnista de conformidad con la reglamentación vigente. La copia de esta fórmula médica se deberá conservar por un periodo mínimo de dos (2) años; 3. Cumpl Cumplir ir con el tiemp tiempoo de retiro retiro consignado consignado en el rotula rotulado do del producto; producto; 4. Administrar los medicamentos veterinarios siguiendo todas las instrucciones consignadas en el rotulado aprobado por el ICA; 5. Re Regi gist stra rarr en un fo form rmat atoo de dete term rmin inad adoo el us usoo de to todo doss lo loss me medi dica came ment ntos os veterinarios utilizados en el predio, contemplando los siguientes aspectos: a) Fec Fecha ha de adm admini inistr stració ación; n; b) Nom Nombre bre del med medica icamen mento; to; c) La Labo bora rato tori rioo product productor or;; d) Núm Número ero del Reg Regist istro ro ICA ICA;; e) Fe Fech chaa de ven venci cimi mient ento; o; f) Dosis admini administrad strada, a, vía vía de adminis administraci tración ón y duració duraciónn del trat tratamient amiento; o; g) Ide Identi ntific ficació aciónn del animal animal trat tratado ado h) Nombr Nombree del respon responsable sable de la la administ administració ración, n, i) Tiemp Tiempoo de retiro retiro cuando este contemp contemplado lado en en el rotul rotulado ado del produc producto; to; j) Cla Clasif sifica icarr los medicam medicament entos os veterin veterinari arios os por grupos grupos de acuerdo acuerdo con su uso e in indi dica caci ción ón y al alma mace cena narl rlos os ba bajo jo llllav avee si sigu guie iend ndoo la lass in inst stru rucc ccio ione ness
2. Debido a que por razones éticas la tasa de producción hormonal en niños y
niñas ha sido calculada a partir de individuos adultos, el potencial de irrupción endocrina de los EGAs sobre esta población podría estar subvalorado. Para determinar el potencial nocivo de los EGAs sobre la salud humana, se debe hacer un enfoque investigativo que esclarezca la relación que existe entre los compuestos con acción hormonal y el sistema endocrino de individuos en desarrollo. 3. Con onssiderando qu quee los com omppues esttos hormonale ales endó dóge gennos existen naturalmente en todos los mamíferos en concentraciones más altas de las ofrecidas en los alimentos, son los los compuestos xenobióticos las sustancias en las que se debe hacer énfasis en la investigación de efectos adversos a la salud humana. 4. La determinac determinación ión de la seguridad seguridad de de los compuestos compuestos utilizad utilizados os para el engorde engorde de bovinos se puede ver impedida cuando entran en consideración intereses económicos y/o comerciales que puedan tener los sectores encargados de la producción primaria de carne y los productores de los anabólicos utilizados. mercado internacion internacional, al, la primera primera referencia referencia es el Codex Alimentariu Alimentariuss y 5. En el mercado en aquellos aspectos que se considere oportuno se deben adoptar criterios propios o de legislaciones extranjeras como de la Unión Europea, FDA u otros países, que por la relevancia de sus estudios sobre las sustancias revisadas, contribuyen al esclarecimiento sobre el comportamiento y seguridad de las sustancias en cuestión. 6. La tendencia actual de demanda en el mercado internacional de carne es la de
un prod produc ucto to con con at atri ribu buto toss de segu seguri rida dadd alim alimen enta tari ria, a, qu quee ga gara rant ntic icee no
medio si se siguen las buenas prácticas de administración de medicamentos veterinarios y se le garantiza al animal el plano alimenticio necesario para obtener la respuesta deseada.
GLOSARIO -
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Anabólico: Sustancia que aumentan la retención de nutrientes ofrecidos en la alimentación, principalmente la retención de nitrógeno proteico y no proteico y la consecuente transformación en proteína. Andrógeno: Hormona sexual masculina, a saber testosterona, androsterona y androstenidiona. Beta – agonista: Medicamento u otra sustancia con capacidad de estimular receptores beta en el sistema nervioso autónomo. Carcinógeno: Cualquier agente o sustancia directamente involucrada con la aparición o exacerbación de cáncer en un organismo. Células MCF-7: Línea celular de cáncer mamario, caracterizada por poseer abundantes receptores estrogénicos. Codex Alimentarius: Colección reconocida mundialmente de estándares, códigos de prácticas, guías y otras recomendaciones relativas a los alimentos y su producción. Comisión del Codex Alimentarius: Cuerpo conjunto de la Organización de la Alimentación y la Agricultura (FAO) responsable de establecer los estándares, códigos, practicas y recomendaciones necesarios en el ámbito de la alimentación y la producción de alimentos. Comisión Europea: Es el órgano ejecutivo de la Unión Europea. Este organismo es responsable de proponer legislaciones, implementar decisiones, defender los tratados de la Unión y el manejo general cotidiano
- Gestión de riesgos: Es un enfoque estructurado para manejar la incertidumbre relativa a una amenaza, a través de una secuencia de actividades humanas. - Hámster Sirio: roedor perteneciente a la familia Cricetinae ampliamente utilizado como modelo biológico para investigaciones científicas. - Mutágeno: Agente físico o químico que altera o cambia la información genética, aumentando así la frecuencia de mutaciones por encima del nivel natural - Progestágenos: Hormonas sintéticas con un efecto similar al de la progesterona. - Teratógeno: Que posee la capacidad de generar anormalidades durante el crecimiento fisiológico. - Traducción genética: En la traducción genética el ARN mensajero producido en la transcripción es decodificado para producir una cadena específica de amino acido, o polipéptido, que luego se va a convertir en una proteína activa. - Transcripción genética: O síntesis de ARN. Es el proceso de crear una copia de ARN equivalente a una secuencia de ADN. - Xenobiótico: Compuestos cuya estructura química en la naturaleza es poco frecuente o inexistente debido a que son compuestos sintetizados por el hombre en el laboratorio. La mayoría han aparecido en el medio ambiente durante los últimos 100 años. - Zeranol: micotoxina con acción estrogénica derivada de los hongos Fusarium.
ABREVIACIONES AMG: Acetato de melengestrol ATB: Acetato de trembolona CCMVSP: Comité científico de medidas veterinarias relacionadas a la salud pública. CONPES: Consejo nacional de política económica y social. DES: Diethylstilbestrol. EFSA: Autoridad Europea en Seguridad Alimentaria. FAO: Organización para la agricultura y la alimentación de las Naciones Unidas. FDA: Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos. HACCP: Hazard critical control point, por sus siglas en ingles. IDA: Ingesta diaria admisible. JECFA: Comité conjunto FAO/OMS de expertos en aditivos alimentarios. LRM: Limite Residual Máximo. LOEL: nivel observable más bajo. NOEL: nivel de efecto no observable.
BIBLIOGRAFIA 1. Noppe H, Le Bizec B, Verheyden K, De Brabander HF. Novel methods for
2. 3.
4. 5.
6. 7. 8.
determination of steroid hormones in edible matrices. Anal Chim Acta. 2008; 611: 1-16. Galbraith H. Hormones in international meat production: biological, sociological and consumer issues. Nutr Res Rev. 2002; 15: 293-314. Veterinary Products Committee. Risks associated with the use of hormonal substances in food producing animals. Report of the committee. United Kingdom. 2006. Preston RL. Hormone containing growth promoting implants in farmed livestock. Adv Drug Del Rev. 1999; 38: 123-38. Lange I, Daxenberger A, Schiffer B, Witters H, Ibarreta D, Meyer HD. Sex hormones originating from different livestock production systems: fate and potential disrupting activity in the environment. Anal Chim Acta. 2002; 473: 2737. Brosens J, Tullet J, Varshochi R, Lam WF. Steroid receptor action. Best Pract & Res. 2004; 18 (2): 265-83. Larrea F, Chirinos M. Impacto en el humano de aditivos hormonales empleados en bovinos productores de carne. Rev. de Invest Clin. 2007; 59 (3): 206-11. Serratosa J, Blass A, Rigau B, Mongrell B, Rigau T, Tortades M, et al. Residues from veterinary medicinal products, growth promoters and performance enhancers in food-producing animals: an European Union
14.Duarte RM, Mariano da Silva FM, Meirelles CF. Resíduos de anabolizantes na
produção animal: Importância e métodos de detecção. Ciencia rural 2002; 32 (4): 731-7. 15. Luconi M, Forti G, Baldi E. Genomic and non genomic effects of estrogens: molecular mechanisms of action and clinical implications for male reproduction. J. of St. Bioch & Molec Biol. 2002; 80: 369-81 16. Andersson AM, Skakkebaek NE. Exposure to exogenous estrogens in food: posible impact on human development and health. Eur J. of Endocr. 1999; 140: 477-85. 17.Scientific committee on veterinary measures relating to public health (SCVPH) Assessment of potential risks to human health from hormone residues in bovine meat and meat products. European Comission 1999. 18.Joint FAO/WHO expert committee on food additives (JECFA). Evaluation of certain veterinary drug residues in food. Fifty-second report of the committee. Organización Mundial de la Salud. Ginebra 2000. 19. Metzler M, Pfeiffer E. Chemistry of natural and anthropogenic endocrine active compounds. In: Metzler M, editor. The handbook of environmental chemistry Vol. 3, Part I, Chapter 4. Berlin Heidelberg: Springer-Verlag 2001. 20.Song RX, Barnes CJ, Zhang Z, Bao Y, Kumar R, Santen RJ. The role of Shc and insulin-like growth factor 1 receptor in mediating the translocation of estrogen receptor α to the plasma membrane. PNAS 2004; 101 (7): 2076-81. 21.Ascenzi P, Bocedi A, Marino M. Structure-function relationship of estrogen receptor α and β: impact on human health. Mol Asp of Med. 2006; 27: 299-402. 22.Scippo ML, Van De Weerdt C, Willemsen P, Francoise RD, Muller M, Martial JA, et al. Detection of illegal growth promoters in bilogical samples using
28. DeHaan KC, Berger LL, Kesler DJ, McKeith FK, Thomas DL. Effect of prenatal trenbolone acetate treatment on lamb performance and carcass charachterictics. J Anim Sci 1990; 68: 3041-45. 29.Odore R, Badino P, Barbero R, Cuniberti B, Pagliasso S, Girardi C, et al. Regulation of tissue β-adrenergic, glucocorticoid and androgen receptors induced by repeated exposure to growth promoters in male veal calves. Res Vet Sci 2007; 83: 227-33. 30. Foradori CD, Weiser MJ, Handa RJ. Non-genomic actions of androgens. Front in Neuroend. 2008; 29: 169-81. 31.Graham JD, Clarke CL. Physiological action of progesterone in target tissues. End Rev. 1997; 18 (4): 502-19. 32. Yoshioka N, Akiyama Y, Takeda N. Determination of α- and β- trenbolone in bovine muscle and liver by liquid chromatography with fluorescence detection. J Chrom B. 2000; 739: 363-67. 33.Morthorst JE, Holbech H, Bjerregaard P. Trenbolone causes irreversible masculinization of zebrafish at environmentally relevant concentrations. Aquat Toxic. 2010 “in press”. 34. Sillence MN. Technologies for the control of fat and lean deposition in livestock. The Vet J. 2004; 167: 242-57. 35.Cook RB, Popp JD, McAllister TA, Kastelic JP, Harland R. Effects of immunization against GnRH, melengestrol acetate, and a trenbolone acetate/estradiol implant on growth and carcass characteristics of beef heifers. Theriogenelogy 2001; 55: 973-81. 36. Joint FAO/WHO expert committee on food additives (JECFA). Evaluation of
42. Organización Mundial de la Salud (OMS). Toxicological evaluation of certain
veterinary drug residues in food. Seventieth meeting of the joint FAOWHO expert committee on food additives (JECFA). Ginebra: World Health organization, 2009. 43. Reiter M, Walf VM, Christians A, Pfaffl MW, Meyer HH. Modification of mRNA expression after treatment with anabolic agents and the usefulness for gene expression-biomarkers. Anal Chim Acta 2007; 586: 73-81. 44.Perry GA, Welshons WV, Bott RC, Smith MF. Basis of melengestrol acetate action as a progestin. Dom Anim End 2005; 28: 147-61. 45.Kamanga-sollo E, White ME, Hathaway MR, Chung KY, Johnson BJ, Dayton WR. Roles of IGF-I and the estrogen, androgen and IGF-I receptors in estradiol-17-β and trenbolone acetate stimulated proliferation of cultured bovine satellite cells. Dom Anim End 2008; 35: 88-97. 46. Chung KY, Johnson BJ. Application of celular mechanisms to growth and development of food producing animals. J Anim Sci 2008; 86: 226-35. 47.Tuohimaa P, Merja B, Pasanen S, Passinen S, Pekki A, Punnonen R, et al. Mechanisms of action of sex steroid hormones: basic concepts and correlations. Maturitas 1996; Suppl. 23: S3-S12. 48. Revelli A, Massobrio M, Tesarik J. Nongenomic actions of steroids hormones in reproductive tissues. End Rev 1998; 19 (1): 3-17. 49.Cardoso OM, Silva TJ, Santos WL, Pesquero JL. Ocorrencia de residuos de dietilbestrol e Zeranol em fígado de bovinos abatidos no Brasil. Cienc Tecnol Alim. 1999; 19 (3) 50. Agricultural Marketing Resource Center. Marginal Value of quality attributes for
57.Melcangi RC, Martini L, Galbiati M. Growth factors and steroid hormones: a
complex interplay in the hypothalamic control of reproductive functions. Progr Neur 2002; 67: 421-49. 58.Rodrigues HD, Kinder JE, Fitzpatrick LA. Treatment with 17-β-estradiol does not influence age and weight at puberty in Bos indicus heifers. Anim Repr Sci 1999; 56: 1-10. 59.Roche FJ. Promotores del crecimiento. In: Aiello SE, Mays A, editors. Manual Merck de Veterinaria 5ª ed. New Jersey: Merck & Co; 2000. p 2090-91. 60.Eertamns F, Dhooge W, Stuyvaert F, Comhaire F. Endocrine disruptors: effects on male fertility and screening tolos for their assessment. Tox in Vitro 2003; 17: 515-24. 61.Chiam K, Tilley WD, Butler LM, Bianco-Motto T. The dynamic and static modification of the epigenome by hormones: a role in the developmental origin of homone related cancers. Bioch Biof Acta. 2009; 1795: 104-9. 62. Crain DA, Jansen SJ, Edwards TM, Heindel J, Ho Shuk-mei, Hunt P, et al. Female reproductive disorders: the roles of endocrine-disrupting compounds and developmental timing. Fert Ster. 2008; 90 (4): 911-40. 63. Sub-group of the veterinary products committee (UK). Executive summary and critical evaluation of the scientific reasoning and methods of argument adopted in the opinion of the SCVMRPH which assessed the potential risks to human health from hormone residues in bovine meat and meat products. Veterinary Products Committee 1999. 64.Lozano M, Arias D. Residuos de fármacos en alimentos de origen animal: panorama actual en Colombia. Rev Colomb Cienc Pecu 2008; 21: 121-35.
expression in prostate cancer cells in vitro. Can Epid, Biom & Prev. 2003; 12: 775-83. 71.Lin Y C. Potential risk of growth promoter in beef for breast cancer growth. U.S. Army medical research and material command. Ohio State University 2001. 72.Loomis A K, Thomas P. Effects of estrogens and xenoestrogens on androgen production by atlantic croaker testes in vitro: evidence for a nongenomic action mediated by an estrogen membrane receptor. Biol of Repr. 2000; 62: 995-1004. 73.Tsutsui T, Tamura Y, Hagiwara M, Miyachi T, Hikiba H, Kubo C, et al. Induction of mammalian cell transformation and genotoxicity by 2-methoxyestradiol, an endogenous metabolite of estrogen. Carcinogenesis. 2000; 21: 735-40. 74.Morthorst J E, Holbech H, Bjerregaard P. Trenbolone causes irreversible masculinization of zebrafish at environmentally relevant concentrations. Aquat Tox. 2010; “in press”. 75.MacNeil JD. The Joint Food and Agriculture Organization of the United Nations/World Health Organization Expert Commtitte on Food Additives and its role in the evaluation of the safety of veterinary drug residues in foods. The AAPS J. 2005; 7 (2): art.28. 76.Organización de las Naciones Unidas para la Agricultura y la Alimentación/Organización Mundial de la Salud. 2003. Garantía de la inocuidad y calidad de los alimentos: directrices para el fortalecimiento de los sistemas nacionales de control de los alimentos. 77.André F, De Wasch K, De Brabander H, Impens S, Stolker L, Van Ginkel L, et al. Trends in the identification of organic residues and contaminants: EC regulations under revision. Trends Anal. Chem. 2001; 20 (8); 435-45.
84.Slavica J. La importancia de la sanidad animal en el comercio de carne vacuna. 21ª Jornada de información económica en ganadería (on line) 20 Nov 2003. (cited Jan. 18 2010). Available from: URL: http:/www.produccion-animal.com 85.Consejo Nacional de Politica Economica y Social. 2005. Documento Conpes 3376. Política sanitaria y de inocuidad de las cadenas de la carne bovina y de la leche. Bogota, Colombia. 86.Consejo Nacional de Politica Economica y Social. 2005. Documento Conpes 3375. Politica nacional de sanidad agropecuaria e inocuidad de alimentos para el sistema de medidas sanitarias y fitosanitarias. Bogota, Colombia. 87.Federal Drug Administration. Center for Veterinary Medicine. Beef cattle growth promoting products are safe when used as approved. FDA Veterinarian. October 2002; Vol 15 No 5. 88.Instituto Colombiano Agropecuario (ICA). 1997. Resolución N° 1023 del 28 de Abril de 1997. Por la cual se dictan disposiciones sobre la distribución, comercialización y venta de insumos agropecuarios. Bogotá, Colombia. 89.Ministerio de la Protección Social. 2007. Decreto número 1500 de 2007. Por el cual se establece el reglamento técnico a través del cual se crea el sistema oficial de inspección, vigilancia y control de la carne, productos cárnicos comestibles y derivados; y los requisitos sanitarios y de inocuidad que se deben cumplir en su producción primaria. Bogotá, Colombia. 90.Instituto Colombiano Agropecuario (ICA). 2007. Resolución 2341 del 24 de Agosto de 2007. Por la cual se reglamentan las condiciones sanitarias y de inocuidad en la producción primaria de ganado bovino y bufalino destinado al sacrificio para consumo humano. Bogotá, Colombia.
Tabla 3. Ingesta diaria admisible, NOEL y Limite residual máximo de los 6 anabólicos E 2 , P 4, T, Z, ATB y AMG en la carne bovina según el Codex Alimentarius 2009
NOEL
Individuos estudiados
Factor de segurid ad aplicad o
52°/JECFA /1999
0 – 0.05 µg/kg 0.003 mg/60kg
5 µg/kg/día
Mujeres post menopáusic as
100
No necesario
Testosteron a
52°/JECFA /1999
0 – 2 µg/kg 0.12 mg/60kg
1.7 mg/kg/día
Eunucos
1000
No necesario
Progesteron a
52° /JECFA/1999
0 – 30 µg/kg 1.8 mg/60kg
3.3 mg/kg/día
100
No necesario
Zeranol
32° /JECFA/1987
0 – 0.5 µg/kg 0.03 mg/60kg
0.05 mg/kg/día
100
Musculo: 2 Hígado: 10
34° /JECFA/1989
0 – 0.02 µg/kg 0.0012 mg/60kg
2 µg/kg/día
100
Musculo: 2 Hígado: 10
0 – 0.03 µg/kg 0.0018 mg/60kg
5 µg/kg/día
Ultima evaluación (sesión/entidad/a ño)
IDA
Estradiol
Compuesto
Acetato de trembolona Acetato de melengestro l
66° /JECFA/2006
Tejido uterino humano Macacos hembras ovariectomi z. Cerdos y monos Macacos hembras
200
LRM (µg/kg)
Observaciones
Residuos improbables de representar peligro si se siguen B.P.V.
Musculo: 1 Hígado: 10 Riñón: 2
Residuos improbables de representar peligro si se siguen B.P.V. Residuos improbables de representar peligro si se siguen B.P.V.
En musculo: βtrembolona En hígado: αtrembolona
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