1. Manusia tidak Memiliki Enzim Uricase Manusia merupakan satu-satunya mamalia yang dapat memiliki penyakit gout, hal ini karena hiperurisemia hanya sering terjadi pada manusia. Pada sebagian besar ikan, amphibi dan mamalia non primata, asam urat yang dihasilkan dari metabolisme purine mengalami degradasi oksidatif oleh enzim uricase menjadi senyawa allantoin yang lebih larut. Pada manusia gen yang mengkode uricase mengalami mutasi menghasilkan premature stop codon. codon. Tidak adanya enzim uricase disertai dengan reabsorbsi luas asam urat yang terfiltrasi, menyebabkan peningkatan kadar asam urat 10 kali lebih tinggi dibandingan jenis mamalia yang lain. Keuntungan dari evolusi ini belum diketahui secara pasti, namun asam urat dapat berperan sebagai antioksidan di darah yang dapat menghilangkan singlet oxygen oxygen dan radikal bebas sama efektifnya dengan vitamin C. Namun, kondisi hiperurisemia dapat merugikan manusia, menyebabkan timbulnya gout dan nephrolithiasis dan diduga berperan terhadap kejadian hipertensi dan gangguan kardiovaskular.
2. Peran dari Kadar Urat Asam urat merupakan asam lemah (pKa, 5.8) merupakan sebagian besar bentuk urat yang terionisasi dalam pH fisiologis. Peningkatan konsentrasi urat dalam cairan fisiologis, menyebabkan peningkatan resiko supersaturasi dan pembentukan kristal. Penelitian menunjukkan terdapat hubungan positif secara langsung antara kadar serum urat dengan resiko gout. Sebaliknya, penggunaan obat antihiperurisemia, berhubungan dengan penurunan resiko gout sebesar sebes ar 80%, mengkonfirmasi hubungan antara kadar asam urat dan resiko untuk gout artritis. Kelarutan urat dalam cairan sendi dipengaruhi oleh faktor-faktor lain dalam sendi, seperti suhu, pH, konsentrasi kation, tingkat dehidrasi artikular, agent nukleasi seperti nonagregrated proteoglycans, kolagen terlarut dan kondroitin sulfat. Variasi dari faktor-faktor ini menyebabkan perbedaan resiko untuk terjadinya gout pada pasien yang mengalami peningkatan kadar serum urat. Kemudian, predileksi dari gout pada sendi metatarsophalangeal pertama (suhu lebih rendah pada sendi perifer) dan pada sendi osteartritis (sendi degeneratif dengan nukleasi febris) dan nyeri nocturnal (karena terjadi dehidrasi intrartikular).
3. Keseimbangan Urat Jumlah urat di tubuh tergantung dari keseimbangan antara diet, sintesis dan laju ekskresi. Hiperurisemia disebabkan oleh kelebihan produksi urat (10%), sekresi urat yang kurang (90%) dan keduanya. Perkusor purin dapat berasal dari eksogen (diet) atau dari metabolisme endogen (sintesis dan penggantian sel).
4. Hubungan antara diet purin dengan kadar urat Diet purin berkontribusi besar dalam mempengaruhi kadar asam urat darah. Diet bebas purin dalam beberapa hari dapat menyebabkan penurunan kadar asam urat darah orang yang sehat rata-rata 297 umol/Lsampai 178 umol/L. Ketika perkusor urin dimakan, enzim nuklease pankreas memecah asam nukleat menjadi menjadi nukleotida, fosfodieterase memecah oligonukleotida menjadi nukleotida sederhana. Penambahan diet purin dari diet bebas purin mengungkapkan terjadi variasi peningkatan kadar asam urat darah, tergantung formulasi dan dosis purin yang diberikan. Misalnya, RNA memiliki efek yang lebih besar dibandingkan DNA pada jumlah yang sama, ribomononukleatida memiliki efek yang lebih besar dibandingkan asam nukleat dan adenin memiliki efek yang lebih besar dibandingkan dengan guanin. Penelitian terbaru menunjukkan pria yang sering mengkonsumsi memiliki resiko lebih tinggi 41% untuk menjadi gout dibandingkan dengan yang jarang dan pria yang sering mengkonsumsi makanan laut memiliki resiko 51% lebih tinggi dibandingkan dengan yang jarang. Sejalan dengan itu, penelitian lain membuktikan konsumsi daging dan makanan laut yang banyak berhubungan dengan kadar serum asam urat yang lebih tinggi. Namun, konsumsi oatmeal dan sayuran tinggi purin (seperti, kacang polong, kacang-kacangan, bayam dan jagung) tidak berhubungan dengan peningkatan resiko gout. Variasi dari peningkatan resiko untuk terjadinya gout berhubungan dengan perbedaan jumlah dan tipe purin serta bioavailibilitasnya dalam metabolisme purin menjadi asam urat. Untuk kepentingan klinis, data ini menyarankan bahwa restriksi diet purin pada pasien dengan gout atau hiperurisemia dapat diaplikasikan untuk makanan tinggi purin dari sumber hewani, tapi tidak untuk makanan tinggi purin dari sumber nabati, yang kaya akan protein, serat, vitamin dan mineral. Penemuan ini sejalan dengan rekomendasi diet terbaru, pengecualian untuk intake makanan laut. Hal ini karena, w-3fatty acid atau suplemen eicosapentaenoc dan docosahexaenoic acidn yang terkandung dalam ikan memiliki keuntungan
(memiliki efek antiinflaamasi untuk mencegah serangan gout)tanpa meningkatkan resiko gout.
5. Metabolisme purin dan gout Sebagian besar pasien dengan endogenous overproduction terhadap urat memiliki kondisi salvaged purines yang meningkat dari peningkan pergantian sel akibat proliferasi dan inflamasi (misalnya, kanker hematologi dan psoriasi), dari intervensi farmakologi menyebabkan peningkatan produksi urat (seperti kemoterapi), atau dari hipoxia jaringan. Hanya sebagian kecil dari overproduksi urat (10%) disebabkan oleh kelainan metabolisme yang bersifat herediter (misalnya, peningkatan aktifitas 5-fosforibosyl-1-pyrophosphate syntetase dan defisiensi hipoxantine-guanine phosphoribosyl transferase). Kondisi yang menyebabkan peningkatan degradasi ATP, menyebabkan akumulasi ADP dan AMP, yang akan didegradasi dengan cepat menjadi asam urat. Misalnya, pemberian etanol menunjukan peningkatan produksi asam urat melalui degradasi ATP menjadi AMP. Kemudian, penurunan ekskresi urin akibat ddehidrasi dan asidosis metabolik dapat berkontribusi terhadap hiperurisemia yang berhubungan dengan konsumsi etanol. Dalam penelitian prospektif terbaru menunjukkan efek etanol terhadap peningkatan kadar urat dapat dihubungkan dengan peningkatan resiko gout. Kebiasaan mengkonsumsi alkohol 10-14,9 g setiap hari meningkatkan resiko gout 32%
dibandingkan
dengan
yang
tidak
mengkonsumsi
alkohol.
Kebiasaan
mengkonsumsi alkohol 15-29,9 g, 30-49,9 g dan 50 g atau lebih meningkatkan resiko gout masing-masing 49%, 96% dan 153%. Penelitian ini juga menemukan bahwa resiko terjadinya gout tergantung dari jenis minuman alkohol. Beer memiliki resiko lebih tinggi dibandingkan dengan liquor, sedangkan moderate wine tidak meningkatkan resiko gout. Penelitian ini sejalan dengan survey yang dilakukan Amerika Serikat mengenai hubungan antara minuman beralkohol dengan kadar urat serum. Penelitian ini menemukan bahwa terdapat komponen non-alkohol yang bervariasi pada setiap minuman beralkohol yang berperan penting dalam metabolisme urat. Konsumsi purin dalam beer, akan meningkatkan absorbsi guanosine, yang berefek pada peningkatan kadarasam urat darah, cukup meningkatkan efek hiperurisemia selain dari efek alkohol itu sendiri, menyebabkan resiko gout lebih tinggi dibanddingkan liquor atau wine. Namun, faktor nonalkoholik tersebut belum
diketahui secara pasti. Selain itu, faktor proteksi dalam wine dapat mengubah efek alkohol terhadap resiko terjadinya gout. Fruktosa merupakan satu-satunya karbohidrat yang memiliki efek langsung terhadap metabolisme asam urat. Fosforilasi fruktosa dalam hati memerlukan ATP, kemudian akan terjadi deplesi fosfat, yang menyebabkan pembentukan baru ATP berasal dari ADP. Kemudian katabolisme AMP menjadi substrat dari pembentukan asam urat. Karena itu, infus fruktosa akan menyebabkan peningkatan asam urat plasma
(dan urin setelahnya).
Karena
terjadi
penurunan nukleotida purin,
menyebabkan peningkatan laju sintesis purin de novo, yang berpotensi terhadap peningkatan kadar asam urat. Pemberian fruktosa oral juga akan menyebabkan peningkatan kadar asam urat darah, khusunya pada pasien dengan hiperurisemia atau riwayat gout. Selanjutnya, hiperurisemia yang disebabkan oleh degradasi ATP dapat menyebabkan penyakit berat yang akut, seperti respirasi distress syndome, infark miokard atau status epileptikus.
6. Adiposity, Resistensi Insulin dan Gout Peningkatan adipositas dan sindrom resistensi insulin keduanya berhubungan dengan hiperurisemia. Indeks Massa Tubuh, waisst to hiprasio,dan penambahan berat badan berhubungan dengan resiko kejadia gout pada pria. Sebaliknya, penurunan berat badan berhubungan dengan penuruan kadar urat dan resiko gout. Pada
pasien yang mengalami penurunan berat badan akan menyebabkan
penurunan sintesis urin jalur de novo, berakibat pada penurunan kadar urat. Insulin eksogen dapat menurunkan ekskresi urat oleh ginjal pada orang yang sehat maupun hipertensi. Insulin dapat meningkatkan reabsorbsi urat melalui stimulasi urate-anion exchanger urate transporter-1 (URAT 1) atau melalui sodium dependent anion cotransporter dalam membran brush-border dari tubulus proksimal. Karena kadar leptin serum dan kadar urat serum selalu meningkat bersama, beberapa peneliti mencurigai leptin memiliki efek terhadap reabsorbsi renal. Pada sindrome resistensi indulin, terjadi gangguan fosforilasi oksidatif akan meningkatkan konsentrasi adenosin sistemik dengan peningkayan rantai panjang asamlemak dari coenzym A, yang dapat menyebabkan peningkatan retensi natrium, urat dan air. Beberapa peneliti berspekulai bahwa peningkatan konsentrasi adenosin dalam jangka waktu yang lama akan menyebabkan peningkatan produksi urat sehingga berkontribusi terhadap hiperurisemia.
7. Hipertensi, Gangguan Kardiovaskular dan Gout Belum
dapat
ditentukan
hipertensi
sebagai
faktor
independen
yang
berhubungan dengan gout atau hanya sebagai penanda yang berhubungan dengan faktor resiko terkait, seperti faktor diet, obesitas, penggunaan diuretik dan gagal ginjal. Penelitian prospektif terbaru menunnjukkan hipertensi berhubungan dengan peningkatkan faktor resiko gout secara independen. Ekskresi urat ginjal ditemukan relatif lebih rendah terhadap laju filtrasi glomerulus ginjal pada pasien dengan hipertensi essensial. Penurunan aliran darah ke ginjal disertai peningkat resistensi vaskular secara sistemik juga berkontribusi terhadao peningkatan kadar urat serum. Hiperurisemia pada pasien dengan hipertensi essensial mungkin menunjukan nefrosklerosis awal. Kemudian, penelitian juga menunjukkan hiperurisemia dapat berhubungan dengan insiden hipertensi atau kelainan kardiovaskular.
8. Transport Urat dalam Ginjal Transport urat dalamginjal biasanya dijelaskan melalui 4 cara: filtrasi glomerulus, near-complete
reabsorbsi
dari
urat
yang
terfiltrasi,
subsqurnt
sekresi,
dan
postcecretory reabsorbtion sepanjang tubulus proksimal yang tersisa.
9. Urat-Anion Exchanger URAT1 Penelitian terbaru mengidentifikasi target molekul untuk agen uricosuric, merupakan penukar anion yang berfungsi untuk mereabsorbsi urat yang telah difiltrasi, berada dalam tubulus
ginjal bagian proksimal. URAT-1 merupakan
transporter urat yang terdapat pada daerah apikal brush border pada proksimal nefron. Agen urikosurik (misalnya, probenecid, benzbromarone, sulfinpyrazone dan losartan) secara langsung menghambat URAT 1 dari sisi apikal (cisinhibition). Sebaliknya, substansi urikosurik (misalnya, pyrazinoate, nicotinate dan lactate) berperan sebagai anion penukar dari dalam sel, sehingga menstimulasi pertukaran anion dan reabsorbsi urat (trans-stimulasi). URAT1 memiliki afinitas tertentu terhadap anion organik aromatik, seperti nikotinat pyrazionate, diikuti laktat, b-hidroksibutirat, asetoasetat dan anion anorganik seperti klorida dan nirat. URAT1 memiliki peran penting terhadap homeostasis urat. Pasien dengan “familial renal hypouricemia” menunjukkan kehilangan fungsi URAT1 karena mutasi gen SLC22A12 yang mengkode URAT1, mengindikasikan pertukaran ini penting untuk reabsorbsi di rubulus proksimal. Selanjutnya, pyrazinamid,benzbromarone dan
probenecid gagal dalammempengaruhi bersihat urat pada pasien dengan mutasi SLC22A112,
mengindikasikan
URAT1
penting
untuk
agen
uricosuric
dan
antiuricosuric.
10. Secondary Sodium Dependency of Urate Reabsorbtion Agen urikosurik lebih mengarahkan efek mereka dengan cara menstimulasi reabsorbsi daripada menghambat sekresi tubular. Beberapa penelitiaan menunjukkan transportasi trasporter pada tubulus proksimal dimediasi oleh sodium dependent reabsorbtion
dari
pyrazyonate,
nicotine,
laktat,piruvat,
b-hidrokdibutirat
dan
asetoasetat, monovalen anion juga merupakan substrat untuk URAT1. Peningkatan konsentrasi anion antiurikosurik diplasma menyebabkan peningkatan filtrasi glomerulus dan akan lebih meningkatkan rabsorbsipada tubulus proksimal. Peningkatan konsentrasi dalam intraepitelial juga menyebabkan induksi reabsorbsi urat melalui stimulasi URAT1 (transtimulasi). Reabsorbsi
urat
pada
tubulus
proksimal
melalui
secondary
sodium
dependency, natrium pada tubulus proksimal mestimulasi perpindahan urat, bukan hanya urat yang diperlukan untuk sodium anion transporter. Mekanisme
antiurikosurik
menjelaskan
hiperurisemia
diinduksi
oleh
peningkatan b-hidrosibutirat dan asetoasetat pada ketoasidosis diabetik, peningkatan asam laktat pada intoksikasi alkohol, atau peningkatan nikotinat dan pirazinoat pada terapi
niacin danpirazinamid. Retensi urat juga disebabkan oleh reduksi volume
cairan ekstraseluler dan oleh kelebihan angiostensin II, insulin dan hormon paratiroid. URAT1 dan sodium dependentanion kotransporter atau kontratransporter merupakan target untuk stimulasi. 11. Respon Ekskresi Urat yang Tergantung Dosis 12. Kristal Urat yang menginduksi Inflamasi Kristal urat dapat menstimulasi sintesis dan pelepasan mediator inflamasi humoral dan seluler sehingga dapat secara langsung menginisiasi, mengamplifikasi dan mempertahankan infaamasi secara intens. 13. Kristal Uratmenginduksi sinyaling dan aktivasi sel Kristal urat berintteraksi dengan fagosit melalui dua mekanisme. Pertama, aktivasi sel melalui jalur konvensional seperti opsonisasi dan fagositosis partikel, menyyebakan fusi lisosom dan pelepasan mediator inflamasi. Mekanisme lainnya melalui interaksi langsung kristal urat dengan membran lipid dan protein melalui cross linking
glikoprotein membran pada fagosit. Interaksi ini menyebabkan aktivasi beberapa sinyal transduksi. Langkah ini berakhir pada aktivasi IL-8 yang akan berperan terhadap akumulasi neutrofil. 14. Kristal menginduksi respon seluller 15. Influks dan Amplifikasi Neutrofil Sinovitis neutrofilik merupakan hallmark dari serangan gout. Interaksi neutrofil-endotel menyebabkan influks neutrofil yang berperan penting dalam proses inflamasi
dan
merupakan
lokasi
kerja
colchicin.
Adesi
endotel-neutrofil
mengeluarkan IL-1, TNF a dan beberapa kemokin merangsang influks neutrofil. Migrasi neutrofil dimediasi oleh E-selektin yang terdapat pada endotel sel. Colchicin bekerja dengan cara merubah jumlah dan distribusi E-selektin pada sel endotel dan respon neutrofil terhadap IL-1 dan TNF a. 16. Resolusi prontan dari Gout Akut Resolusi akut gout melalui beberapa mekanisme. Bersihan kristal urat oleh diferensiasi makrofag berhubungan dengan inhibisi leukosit dan aktivasi sel endotelial. Apoptosi neutrofil dan apoptosis sel lainnya berperan dalam resolusi dari inflamasi akut. Kemudian, groeth factor B menjadi banyak dan menyebabkan inhibisi reseptor IL-1. Upregulasi dari IL-10 berperan sebagai inhibisi terhadap inflmasi. Kristal urrat menginduksi peroxisome prolifelator activated reseptor gamma (PPAR-gamma) menginduksi apoptosis neutrofil dan makrofag. 17. Gout Artritis Kronik Gout Artritis kronik biasanya berkembang pada pasienyang menderita gout selama setahun. Sitokin,kemokin,protease dan oksidan yang berperan terhadap inflamasi akut yang diinduksi kristal urat berperan terhadap inflamasi kronik menyebabkan sinovitiskronis, kehilangan kartilagi dan erosi tulang. Wlaupun saat terjadi remisi serangan akut, tetap terjadi sinovitis dalam derajat rendah disertai dengan fagosit kristal intrartikular oleh leukosit. Tophi dan permukaan kartilago dapat dilihat melaluiatroschopy, dapat menunjukkan terdapatnya kondrolisis walaupun dengan terapi adekuat terhadap hiperurisemia dan serangan gout. Penempelan dari condrocytes
phagocytize
microcrystal
dan
produk
active
metalloproteinase.
Kemudian, interaksi crystal-condrocyt membran sel menstimulasiaktivasi kondrosit, ekspresi gen ILB dan NOS., peepasan NOS dan overekspresi dari matriks metaloproteinase menyyebabkan destrusi kartilago. Selanjutnya, kristal dapat
menurunkan efek anabolik dari osteoblast, berperan terhadap kerusakan juxtaarticular bone.
