PATOGENESIS OBESITAS Obesitas didefinisikan sebagai keadaan peningkatan berat badan, akibat penimbunan jaringan lemak, yang dapat menyebabkan gangguan kesehatan. Obesitas terjadi bila asupan energi melebihi penggunaanya sebagai akibat perubahan genetik maupun lingkungan. Kedua sisi persamaan energi asupan dan pengeluaranya, dikendalikan secara cermat oleh mekanisme neurohormonal.
Kondisi dan aktivitas menyipan kelebihan energi di jaringan adiposit
dikomunikasikan ke sistem saraf sentral melalui mediator leptin dan sinyal-sinyal lain. Mekanisme terjadinya obesitas pada dasarnya akibat faktor genetik atau lingkungan dalam hal : 1. Pengendalian asupan makanan Pengendalian asupan makanan melibatkan proses biokimiawi, besar dan aktifitas penyimpanan energi, terutama di jaringan lemak dikomunikasikan ke sistem saraf pusat melalui meddiator leptin dan sinyal transduksi lain. Leptin merupakan regulator terpenting dalam keseimbangan energi tubuh. Mutasi dari gen penyandi leptin dan sinyal transduksi akan mempengaruhi pengendalian asupan makanan dan menjurus terjadinya obesitas. Leptin disekresi adiposit ke sirkulasi dan ditranspor ke sistem saraf pusat untuk berikatan dengan reseptor leptin di nukleus arkuatus hipotalamus. Ikatan ini merangsang sintesis pro-opiomelanokortin (POMC). Dua zat yang dihasilkan dari POMC adalah alpha-melanocyte stimulating hormone (α-MSH) (α-MSH) dan adrenocorticotrophine (ACTH). Alpha MSH selanjutnya berikatan dengan reseptor melanokortin-4 (MC4-R) di nukleus paraventrikular hipotalamus yang akan menyebabkan penurunan asupan makanan. Pada kondisi simpanan lemak berlebih, leptin diproduksi sebanding dengan tingginya simpanan energi dalam bentuk lemak. Leptin melalui sirkulasi darah mencapai hipotalamus, sedangkan α-MSH α-MSH merupakan mediator hilirnya. Sintesis Sintesis dan sekresi ααMSH oleh nukleus arkuatus hipotalamus dikendalikan secara positif oleh ikatan antara leptin dengan reseptornya yang akan diikuti oleh perubahan POMC menjadi α-MSH, α-MSH, selanjutnya α-MSH α-MSH menekan pusat lapar dan melalui sirkulasi darah ke perifer meningkatkan metabolisme dengan memicu lipolisis di jaringan adiposa. Pada kondisi simpanan lemak kurang leptin akan turun sehingga kadar α-MSH α-MSH
di
hipotalamus berkurang. Keadaan ini memicu neuron pusat lapar di hipotalamus melepaskan agouti related protein (AGRP). AGRP merangsang nafsu makan melalui
mekanisme antagonis α-MSH terhadap MC4-R. Selanjutnya, pengurangan sintesis αMSH dari POMC menekan katabolisme lemak sampai simpanan lemak di adiposit terisi kembali. Bila simpanan lemak sudah cukup, mekanisme kontrol
kembali ke
penghambatan nafsu makan dan peningkatan penggunaan energi sehingga berat badan dapat dipertahankan pada rentang terbatas bertahun-tahun. 2. Pengendalian Efisiensi Energi Pengendalian efisiensi energi merupakan proses biokimiawi yang mengendalikan tingkat besarnya energi yang digunakan dari makanan. Tingginya rendahnya efisiensi metabolik berbeda antar individu dan komponen pegendalianya. Sifat ini secara genetik diwariskan. Pengendalian ini diarahkan pada pemanfaatan nutrisi melalui perubahan termogenesis dengan mediator uncoupling protein (UCP). Termogenesis adalah pembuatan kandungan energi dalam makanan untuk pembentukan panas, di sampng penimbunan dalam bentuk lemak di adiposit. Kecenderungan peningkatan berat badan dan penurunan laju metablisme stirahat berasosiasi dengan keberadaan satu dari dua allele utama gen penyandi UCP1. 3. Pengendalian Adipogenesis Pengendalian adipogenesis menghasilkan variasi karakteristik jaringan lemak antar individu. Variasi tersebut berupa hipertrofi yang pada umumnya didapatkan pada obesitas ringan, hiperplasi pada obbesitas berat dan campuran keduanya pada obesitas sedang. Kajian tentang pengendalian adipoenesis ini berkaitan dengan konsep dasar diferensiasi dan ekspresi gen adiposit. Bebrapa penelitian telah mengidentifikasi faktor transkripsi pendukung adipogenesis antara lain PPARγ dan C/EBP. OBESITAS MONOGENIK Gen obesitas yang pertama kali ditemukan adalah Ob-gen. Riset obesitas monogenik masih mengarah pada mutasi kandidat gen yang terkait homeostasis
antara lain: Leptin,
reseptor Leptin, pro-opiomelanokortin (POMC) dan reseptor melanokortin4 (MC4R). Mutasi ini jarang terjadi tapi dapat mengakibatkan obesitas. Meskipun defisiensi leptin menyebabkan obesitas, tetapi pada umumnya diketahui bahwa obesitas ditandai oleh hiperleptinemia yang kemungkinan disebabkan karena resisten terhadap leptin.
OBESITAS POLIGENIK Obesitas poligenik merupakan jenis obesitas yang banyak terjadi pada manusia. Ada dua pendekatan yang dilakukan untuk mendeteksi gen-gen yang mendasari patogenesis obesitas pada manusia : 1. Pendekatan pertama difokuskan pada kandidat yang diduga berperan pada patogenesis obesitas berdasarkna pengetahuan tentang peran gen tersebut dalam homeostasis energi pendekatan ini menghasilkan temuan kandidat gen baru melengkapi temuan dari pendekatan monogenik, antara lain gen penyadi : receptor β3-adrenergi, uncupling protein(UCP), lipoprotein lipase (LPL), protein kinase A(PKA) dan tumor necroting factor alpha. 2. Penyisiran genomik yang luas pada kumpulan keluarga-keluarga etnis dan ras tertentu untuk mendetekasi regiokromosom yang menunjukan keterkaitan dengan obesitas. Diantara kompleks pembawa sifat (traits) pada individu manusia, adipositas merupakan salah satu sifat yang palig mudah terwariskan. Beberapa lokus utama saja sudah cukup memberi resiko genetik obesitas. Sumber : buku patologi robbins kumar Jurnal : Qibin Qi, Audrey Y, Jae H. Kang, Jensen M.K, Curhan G.C, Pasquale L.R, Ridker P.M, Hunter D.J, Willet W.C, Rimm E.B, Chasman D.I, Frank B.Hu,Lu qi. Sugar Sweetened and genetic risk of Obesity. New Journal England Medicine, 2012 ;15;367