Patologia de MUIR

Comité asesor para la revisión científica de la edición en español

Dra. Raquel Garza Guajardo, FIAC

Dr. Alberto Niderhauser García

Profesora de la Cátedra de Patología Facultad de Medicina Universidad Autónoma de Nuevo León

Jefe del Departamento de Patología Facultad de Medicina Universidad Autónoma de Nuevo León

Dra. Nora Méndez Olvera

Dra. Ivett C. Miranda Maldonado

Dermatopatología Servicio de Anatomía Patológica y Citopatología Hospital Universitario ―Dr. José Eleuterio González‖ Universidad Autónoma de Nuevo León

Profesora del Departamento de Patología Facultad de Medicina Universidad Autónoma de Nuevo León

Dr. Álvaro Barbosa Quintana Dra. Adriana Guadalupe Ancer Arellano Profesora del Departamento de Patología Facultad de Medicina Universidad Autónoma de Nuevo León

Dr. Juan Pablo Flores Gutiérrez Coordinador del Laboratorio de Inmunohistoquímica Hospital Universitario ―Dr. José Eleuterio González‖ Universidad Autónoma de Nuevo León

Dra. Gabriela Alarcón Galván Anatomopatóloga Profesora del Departamento de Anatomía Patológica Facultad de Medicina Hospital Universitario ―Dr. José Eleuterio González‖ Universidad Autónoma de Nuevo León

Dra. Oralia Barbosa Quintana Profesora del Departamento de Patología Facultad de Medicina Universidad Autónoma de Nuevo León

Profesor del Departamento de Patología Escuela de Medicina Universidad Autónoma de Nuevo León Profesor de Patología Escuela de Medicina del ITESM Jefe de Patología HSJ-TEC de Monterrey

Dr. Francisco Javier Fierro Velasco Jefe de Patología Escuela de Medicina Universidad Autónoma de Guadalajara

MC Alberto Jiménez Cordero Jefe del Departamento de Patología del CUCS Universidad de Guadalajara

14a edición Editado por

********************************** David A. Levison MD FRCPath

Professor of Pathology, University of Dundee, and Honorary Consultant Pathologist, Ninewells Hospital and Medical School, Dundee, UK

Robin Reid BSc(Hons) MBChB FRCPath Consultant Pathologist, Western Infirmary, Glasgow, and Honorary Senior Lecturer in Pathology, University of Glasgow, Glasgow, UK

Alastair D. Burt BSc(Hons) MBChB MD(Hons) FRCPath FI Biol Professor of Pathology and Dean of Clinical Medicine, Newcastle University, Royal Victoria Infirmary, Newcastle-upon-Tyne, UK

David J. Harrison BSc(Hons) Ed MD MRCPath FRCPath FRCPEd FRCSEd Professor of Pathology and Director of the Edinburgh Cancer Research Centre, University of Edinburgh, Edinburgh, UK

Stewart Fleming MBChB BSc(Hons) MD(Hons) FRCPath Professor of Cellular and Molecular Pathology, University of Dundee, Ninewells Hospital, Dundee, UK

Traducción: Bernardo Rivera Muñoz

MÉXICO • BOGOTÁ • BUENOS AIRES • CARACAS • GUATEMALA • LISBOA MADRID • NUEVA YORK • SAN JUAN • SANTIAGO • SAO PAULO AUCKLAND • LONDRES • MILÁN • MONTREAL • NUEVA DELHI SAN FRANCISCO • SIDNEY • SINGAPUR • ST. LOUIS • TORONTO

Director editorial: Javier de León Fraga Corrección de estilo: Guillermina del Carmen Cuevas Mesa Supervisor de edición: Héctor F. Guerrero Aguilar Supervisor de producción: José Luis González Huerta Diagramación: By Color Soluciones Gráficas

La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se requerirán cambios de la terapéutica. El (los) autor(es) y los editores se han esforzado para que los cuadros de dosificación medicamentosa sean precisos y acordes con lo establecido en la fecha de publicación. Sin embargo, ante los posibles errores humanos y cambios en la medicina, ni los editores ni cualquier otra persona que haya participado en la preparación de la obra garantizan que la información contenida en ella sea precisa o completa, tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con dicha información se obtengan. Convendría recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habrá que consultar la hoja informativa que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la información de esta obra es precisa y no se han introducido cambios en la dosis recomendada o en las contraindicaciones para su administración. Esto es de particular importancia con respecto a fármacos nuevos o de uso no frecuente. También deberá consultarse a los laboratorios para recabar información sobre los valores normales.

PATOLOGÍA DE MUIR Prohibida la reproducción total o parcial de esta obra, por cualquier medio, sin autorización escrita del editor.

DERECHOS RESERVADOS © 2009, respecto a la tercera edición en español por, McGRAW-HILL INTERAMERICANA EDITORES, S.A. de C.V. A subsidiary of The McGraw-Hill Companies, Inc. Prolongación Paseo de la Reforma 1015, Torre A, Piso 17, Col. Desarrollo Santa Fe, Delegación Álvaro Obregón C. P. 01376, México, D. F. Miembro de la Cámara Nacional de la Industria Editorial, Mexicana Reg. No. 736 ISBN 13: 978-970-10-7019-2 Translated from the fourteenth English edition of: Muir´s textbook of Pathology Copyright © 2008, 1992, 1985, 1980, 1976, 1971, 1964, 1958, 1951, 1941, 1936, 1933, 1929, 1924 by Edward Arnold (Publishers) Ltd. All Rights Reserved ISBN 13: 978-0-340-74062-0 1234567890

08765432109

Impreso en México

Printed in Mexico

CONTENIDO

********************************* Colaboradores . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . vii Prefacio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ix Agradecimientos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . x

SECCIÓN 1

MECANISMOS DE LAS ENFERMEDADES CELULARES Y MOLECULARES

1 Aplicaciones de la patología . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

4

2 Funciones celulares normales, enfermedad e inmunología . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 3 Genética clínica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30 4 Lesión celular, inflamación y reparación

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47

5 Cáncer y tumores benignos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77

SECCIÓN 2

PATOLOGÍA SISTÉMICA

6 El sistema cardiovascular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

104

7 El sistema respiratorio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

159

8 El sistema linforreticular y la médula ósea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

189

9 El sistema gastrointestinal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

221

10 El hígado, la vesícula biliar y el páncreas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

260

11 Los sistemas nerviosos y los ojos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

280

12 El sistema locomotor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

330

13 Los riñones y las vías urinarias

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . .

373

14 El sistema reproductor femenino . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

401

15 Las mamas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

420

16 El sistema reproductor masculino . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

438

17 El sistema endocrino . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

449

18 La piel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

474

19 Infecciones

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . .

508

Índice alfabético . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

547

Para descargar archivos electrónicos de las ilustraciones usadas en este libro, vaya a la página principal de Patología de Muir, www.muirspathology.com. El acceso a los archivos está protegido por contraseña. Su nombre de usuario es: student99 Su contraseña (password) es: pathology

COLABORADORES

David Ansell MA MB BChir FRCPath Consultant Histopathologist, Department of Histopathology, City Hospital, Nottingham, UK

Philip S Hasleton MD FRCPath Professor of Pathology, Department of Histopathology, Manchester Royal Infirmary, Manchester, UK

Jonathan N Berg MB ChB MSc MD FRCP(Ed) C Simon Herrington MA MB BS DPhil MRCP FRCPath Senior Lecturer in Clinical Genetics, University of Dundee Professor and Consultant in Pathology, Bute Medical School, and Honorary Consultant in Clinical Genetics, Ninewells University of St Andrews, St Andrews, UK Hospital and Medical School, Dundee, UK Robert Jackson Alastair D Burt BSc(Hons) MD(Hons) FRCPath FIBiol Department of Pathology, Royal Infirmary, Glasgow, UK Professor of Pathology and Dean of Clinical Medicine, Frederick D Lee Newcastle University, Royal Victoria Infirmary, Professor of Pathology, Department of Pathology, Royal Newcastle-upon-Tyne, UK Infirmary, Glasgow, UK Francis A Carey BSc(Hons) MB BCh BAO MD FRCPath Andrew HS Lee MRCP FRCPath Consultant and Professor of Pathology, Department of Consultant Histopathologist, City Hospital, Nottingham, Pathology, Ninewells Hospital and Medical School, Dundee, UK UK David A Levison MD FRCPath FRCP(Ed) Henry J Dargie MB ChB FRCP FESC FRSE Consultant Cardiologist, Honorary Professor, University of Professor of Pathology, University of Dundee, and Honorary Consultant Pathologist, Ninewells Hospital and Medical Glasgow, Glasgow, UK School, Dundee, UK Ian O Ellis BMedSci BM BS MRCPath George BM Lindop BSc(Hons) MBChB FRCP(Glas) Professor of Cancer Pathology and Honorary Consultant FRCPath Pathologist, Faculty of Medicine and Health Sciences, Senior Consultant Pathologist, Sheikh Khalifa Hospital, Abu Department of Histopathology, City Hospital Campus, Dhabi, UAE Nottingham University Hospitals NHS Trust Nottingham, UK Sebastian B Lucas FRCP FRCPath Professor, Department of Histopathology, King’s College Christopher W Elston MD FRCPath P r o f e s s o r o f T u m o u r P a t h o l o g y a n d C o n s u l t a n t London School of Medicine, St Thomas’ Hospital, London, UK Histopathologist (Retired), City Hospital, Nottingham, UK Alan T Evans BMedBiol(Hons) MD(Hons) FRCPath Consultant Dermatopathologist, Department of Pathology, Ninewells Hospital and Medical School, Dundee, UK

The late D Gordon MacDonald Professor, Department of Oral Pathology, Glasgow Dental Hospital, Glasgow, UK

Stewart Fleming MBChB BSc(Hons) MD(Hons) FRCPath Professor of Cellular and Molecular Pathology, University of Dundee, Ninewells Hospital, Dundee, UK

Anne Marie McNicol BSc MD MRCP(UK) FRCP Glas FRCPath Reader, University Department of Pathology, Glasgow Royal Infirmary University NHS Trust, Glasgow, UK

Alan K Foulis BSc MD MRCPath FRCP(Ed) Department of Pathology, Royal Infirmary, Glasgow, UK

Allan R McPhaden BSc(Hons) MBChB, MD, MRCPath Department of Patholog y, Glasgow Royal Infirmary, Glasgow, UK

David I Graham MBBch PhD FRCPath FRCP(G) FRS(Ed) Emeritus Professor of Neuropathology, University Department of Neuropathology, Institute of Neurological Sciences, Sarju Mehta BSc(Hons) MBBS MRCP(UK) Consultant in Clinical Genetics, Department of Clinical Southern General Hospital NHS Trust, Glasgow, UK Genetics, Addenbrooke’s Hospital, Cambridge, UK David J Harrison BSc(Hons) Ed MD FRCPath FRCP(Ed) FRCS(Ed) Wolter J Mooi MD PhD Professor of Pathology and Director of the Edinburgh Cancer Professor of Pathology, Department of Pathology, Vrye Research Centre, University of Edinburgh, Edinburgh, UK Universiteit Medical Centre, Amsterdam, the Netherlands

viii

COLABORADORES

Ian AR More BSc PhD MD FRCP FRCPath Department of Pathology, Western Infirmary, Glasgow, UK James AR Nicoll BSc MD FRCPath P r o f e s s o r o f N e u r o p a t h o lo g y, D iv i s i o n o f C l in ic a l Neurosciences, University of Southampton and Honorary Consultant Neuropathologist, Southampton University Hospitals NHS Trust, Southampton, UK Sarah E Pinder MBChB, FRCPath Department of Histopathology, Addenbrooke’s Hospital, Cambridge, UK Robin Reid BSc(Hons) MBChB FRCPath Consultant Pathologist, Western Infirmary, Glasgow, and

Honorary Senior Lecturer in Pathology, University of Glasgow, Glasgow, UK Fiona Roberts BSc MBChB MD FRCPath Consultant Ophthalmic Pathologist, Department of Pathology, University of Glasgow, Western Infirmary, Glasgow, UK R Stuart C Rodger MB FRCP Consultant Nephrologist, Honorary Clinical Senior Lecturer in Medicine, Renal Unit, University of Glasgow, Western Infirmary, Glasgow, UK Paul Van der Valk MD PhD Professor of Pathology, Department of Pathology, Vrye Universiteit Medical Centre, Amsterdam, the Netherlands

PREFACIO

Ésta es la decimocuarta edición de Patología de Muir, fundamentada en el trabajo de ediciones previas. Difiere en varios aspectos respecto a estas últimas, pero creemos que es suficientemente similar como para retener los valores tradicionales de sus predecesoras. Confiamos en que hemos producido un texto que será útil tanto para estudiantes de medicina de pregrado como para posgraduados que se interesan por tener una mejor comprensión de enfermedad en la cual basar su ejercicio clínico, o su investigación, o ambos. Esta edición difiere de casi todas las ediciones pasadas en el equilibrio entre patología general y sistemática; la sección general es relativamente más corta. Esto es deliberado; no significa sugerir que creemos que el entendimiento de las ciencias básicas tiene menos importancia para el ejercicio clínico que la que solía tener, sino todo lo contrario. Lo que hemos tratado de hacer es enfocarnos en la ciencia básica más importante en clínica, y hemos incluido algo de eso en los capítulos sistemáticos donde esperamos que sea más fácil de apreciar su importancia. Asimismo, en casi todos los capítulos hemos introducido uno o dos temas de estudio especial donde la información proporcionada es más bien mayor que aquella que la mayoría de los educadores incluiría en el plan de estudios de un curso de medicina de pregrado. Esto tiene el propósito de despertar el interés y estimular mejor a los estudiantes para que aprecien que la educación del pregrado es tan sólo el principio: una ventana al interesante y desafiante mundo de la enfermedad. También hemos incluido en casi todos los capítulos

varias historias de caso que ilustran y que hacen aportaciones a la información proporcionada en el texto principal, en un intento por recalcar la importancia fundamental de la patología para la medicina clínica. Al adoptar este formato de temas de estudio especiales y estudios de caso integrados en el texto principal, pero claramente distinguidos del mismo, estamos adoptando el método que se utiliza para la educación médica en muchas escuelas de medicina. Apoyamos con firmeza el movimiento en el Reino Unido hacia una enseñanza más integrada de las disciplinas en la medicina. Como es de esperarse, creemos que los mejores doctores son entendidos en los procesos de morbilidad, y esperamos que esta creencia se refleje en el nivel al cual hemos proyectado el texto. Para esta edición del libro se notará que por vez primera la mayoría de los editores no residen en Glasgow. Con todo, tres de nosotros somos graduados de la University of Glasgow, y reconocemos nuestra deuda hacia nuestros predecesores en patología y la inspiración que hemos extraído de ellos. Fue un honor para nosotros haber tenido la oportunidad de editar esta edición más reciente de ―Muir‖, y esperamos haber hecho justicia a la tarea. David A Levison Robin Reid Alastair D Burt David J Harrison Stewart Fleming 2008

AGRADECIMIENTOS

Estamos en extremo agradecidos con nuestros compañeros autores por sus contribuciones, y por su paciencia durante el largo periodo de gestación de esta obra. Tenemos la fortuna de que los autores hayan estado preparados para actualizar textos presentados hace varios años a fin de asegurarse de que el texto final estuviera tan actualizado como fuera posible en el momento de la publicación. Agradecemos a los autores por su tolerancia de nuestras actividades de edición; confiamos en no haber introducido errores de hecho o de juicio, y esperamos haber logrado un equilibrio razonable. El texto publicado es la responsabilidad final de los editores. Registramos con tristeza el deceso de dos de los autores originalmente seleccionados. El profesor DG MacDonald había completado su contribución al capítulo 9, la sección inicial sobre boca, glándulas salivales y bucofaringe. El texto que escribió se incluyó con edición mínima, y su crédito como autor persiste. La profesora Wilhelmina Behan escribió el borrador original del texto sobre músculo en el capítulo 12; empero, el equilibrio requerido para ese apartado cambió a medida que el libro evolucionó, y uno de nosotros (RR) reescribió por completo en forma más resumida la sección sobre músculo. Agradecemos a la profesora Behan por su contribución, y estamos muy apesadumbrados por su fallecimiento. Además de los colaboradores mencionados, también deseamos agradecer la ayuda de varios colegas por contri-

buciones tan diversas como corrección de pruebas de capítulos; por ejemplo, el Dr. David Goudie, quien hizo críticas constructivas del capítulo 3, y el Dr. Robert Doull, quien produjo imágenes radiográficas y obtuvo algunas de otras fuentes para el capítulo 16. Se da reconocimiento a muchos otros participantes en puntos específicos del texto. También deseamos agradecer al personal de nuestra casa editorial Hodder Arnold por su fe en que este proyecto finalmente fructificaría, en particular a Jane Tod; aunque su participación en el proyecto empezó cuando éste se encontraba avanzado, fue un placer trabajar con ella, e impulsó con eficiencia el proceso de producción durante su año final. Por último, deseamos agradecer a nuestras respectivas familias por su apoyo y estímulo durante el tiempo que les demandamos y que pudimos haber pasado en su compañía. Fue para nosotros un privilegio haber sido los editores de la 14ª edición de este tratado representativo, y agradecemos a nuestras familias su indulgencia para con nosotros. David A Levison Robin Reid Alastair D Burt David J Harrison Stewart Fleming 2008

SECCIÓN

1

Mecanismos de las enfermedades: celulares y moleculares

1

APLICACIONES DE LA PATOLOGÍA

Robin Reid y David J Harrison

• ¿Qué es la patología? • Diagnósticos histopatológico y citopatológico:

4 5

imágenes de las enfermedades

¿QUÉ ES LA PATOLOGÍA? La patología es el estudio de las enfermedades, y es fundamental para la práctica de la medicina basada en la evidencia. Es posible que una persona que estudie los mecanismos de una enfermedad pudiera describirse como patólogo, pero tradicionalmente este término se ha restringido a quienes participan cotidianamente en la elaboración de diagnósticos en un hospital o que investigan en un departamento de patología. La disciplina está conformada por muchas subespecialidades: Patología celular, incluidas histopatología (estudio de los tejidos) y citopatología (rama en la cual los diagnósticos se hacen estudiando las células de manera individual). Anatomía mórbida es un viejo término que se refiere a la disección post mortem, y a la patología forense, la cual es la rama relacionada con los exámenes medicolegales que se realizan post mortem. Éstas se llevan a cabo bajo la égida funcionario jurídico, por ejemplo, el juez de instrucción en Inglaterra y el país Gales, el procurador fiscal en Escocia y el examinador médico en Estados Unidos. Microbiología es el estudio de las enfermedades infecciosas y sus causas. Se subdivide en bacteriología, virología, micología (estudio de los hongos) y protozoología (estudio de las infecciones por protozoarios). Hematología es el estudio de las enfermedades de la sangre en un laboratorio. También es una disciplina clínica; quienes la ejercen atienden a pacientes que presentan trastornos de ese tipo. La mayoría de los hematólogos trabaja tanto en una clínica como en el laboratorio. Patología química o bioquímica clínica es el estudio de la química sanguínea, usualmente a través de la valoración de las concentraciones de sustancias, electrólitos, enzimas, lípidos y oligoelementos, entre otros, ya sea en la sangre o la orina. La sofisticación creciente de los requerimientos analíticos a menudo produce que esta

• ¿Qué tan importante es la patología? • Resumen • Lecturas adicionales

7 10 10

disciplina se encuentre a la vanguardia de las nuevas tecnologías. Inmunología es el estudio de las defensas del huésped contra agentes externos. Muchos de estos agentes son microbiológicos, pero algunos otros son químicos, por ejemplo, productos alimenticios. También es el estudio de la autoinmunidad, cuando los sistemas de defensa del cuerpo se vuelven contra el mismo (cap. 2, pág. 26). Genética es el estudio de la herencia de características y de enfermedades, o de la predisposición a enfermedades. Los genetistas clínicos, al igual que los hematólogos, atienden a pacientes, y los genetistas de laboratorio aplican las técnicas tradicionales de cariotipificación, el examen microscópico de cromosomas en células en mitosis y toda la gama de técnicas moleculares modernas, como reacción en cadena de polimerasa (PCR), hibridación in situ fluorescente (FISH), elaboración de perfiles de expresión de genes y secuenciación de DNA. Desde una perspectiva histórica, estos temas se derivaron de la disciplina única de ―patología‖ que avanzó con rapidez a mediados del siglo xix, especialmente en Alemania, donde Rudolf Virchow introdujo el término ―patología celular‖. La división en las subespecialidades provino mayormente de las diferentes técnicas aplicadas en cada área. Hoy, las fronteras entre estas subespecialidades son cada vez menos claras, conforme las técnicas modernas, en especial las que provienen de la biología molecular, son aplicables a todas, si bien la patología celular sigue siendo crucial para la evaluación clínica del paciente antes de que se le ofrezca un tratamiento definitivo. Por otra parte, cada vez es más frecuente que algunas de las funciones también sean desempeñadas por científicos sin capacitación médica, lo cual brinda nuevas oportunidades y plantea nuevos retos para la creación de equipos multidisciplinarios eficientes. Los editores y la mayoría de quienes contribuyeron en esta obra son básicamente histopatólogos, de modo que el libro se enfocará a dicha área.

DIAGNóSTICOS HISTOPATOLÓGICO Y CITOPATOLÓGICO

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DIAGNÓSTICOS HISTOPATOLÓGICO Y CITOPATOLÓGICO: IMÁGENES DE LAS ENFERMEDADES Puntos clave • La patología es el estudio de la enfermedad. • El examen a simple vista y el examen al microscopio óptico son los recursos tradicionales del patólogo. • Cada vez son más frecuentes las técnicas de biología molecular en la gama de estudios de las enfermedades para explorar mecanismos subyacentes.

La patología celular, la cual comprende tanto la histopatología como la citología, es esencialmente una disciplina Figura 1-1. Corte de paratiroides coloreado con hematoxilina y eosina que enfocada a la obtención de imágenes. Quienes la ejercen, permite distinguir fácilmente las células serosas (parte superior derecha), las interpretan las obtenidas mediante un microscopio; a partir células mucinosas (izquierda) y el conducto salival (parte inferior derecha). de la interpretación deducen la información acerca del diagnóstico y la posible causa de la enfermedad, recomiendan un tratamiento y emiten un pronóstico. Preparación de la imagen Se extraen tejidos o células de un paciente. La técnica sencilla de la microscopia óptica se basa de la preparación de las imágenes. Una sección muy delgada de un tejido, por lo general de aproximadamente 3 µm de grosor, se prepara y colorea de modo que puedan examinarse sus características, es decir, tipos de células y sus interacciones. Para evitar que el tejido se digiera a sí mismo por la liberación de enzimas proteolíticas, el tejido se sumerge en un fijador, generalmente formaldehído, que forma enlaces cruzados con las proteínas y desactiva cualquier actividad enzimática. Es imposible hacer cortes muy delgados, de grosor uniforme, sin colocar el tejido en algún medio. Usualmente el tejido se embebe en cera de parafina, pero también se recurre a la congelación de tejido (principio del corte congelado) y los tejidos duros se colocan en resinas epóxicas sintéticas, como el araldite. Para colorear el corte de tejido suelen utilizarse los colorantes de origen vegetal hematoxilina y eosina, a fin de distinguir entre el núcleo y el citoplasma, y para identificar algunos de los organelos intracelulares (fig. 1-1). A partir del examen de los cortes histológicos teñidos mediante estas sencillas técnicas, se definieron los datos histológicos normales (fig. 1-2) y los procesos básicos de enfermedad, inflamación, reparación, degeneración y neoplasia. Durante el siglo pasado se crearon muchas sustancias químicas para mostrar, por ejemplo, carbohidratos, mucinas, lípidos y pigmentos como la melanina y la hemosiderina contienen hierro. Refinación de la imagen Microscopia electrónica

Las aplicaciones anatomopatológicas de esta técnica se desarrollaron en el decenio de 1960, cuando la tecnología para ―ver‖ tejidos por medio de haces de electrones, en vez de con luz visible, estuvo disponible. Con esto se incrementaron mucho los límites de resolución, de modo que fue posible identificar organelos celulares y, de hecho, definir su subestructura para facilitar el diagnóstico preciso de los tipos de tumores y determinar la estructura de las proteínas, como el amiloide. Hoy

Figura 1-2. Corte de glomérulo renal coloreado con hematoxilina y eosina. Los núcleos son afines al colorante básico hematoxilina y se tiñen de azul, en tanto que el citoplasma tiene más afinidad por el colorante ácido eosina y se tiñe de color rosado. Esta técnica no ha cambiado significativamente en mucho más de un siglo.

día, la patología ultraestructural tiene un uso limitado en el diagnóstico de tumores, pero aún tiene un papel fundamental para el diagnóstico de enfermedades renales, en especial las glomerulares (fig. 1-3) (ver cap. 13, pág. 373). Inmunohistoquímica

Esta técnica evolucionó en la década de 1980 y tuvo un mayor impacto a partir de que el profesor Cesar Milstein desarrollara los anticuerpos monoclonales. Se basa en la propiedad de los anticuerpos para unirse de manera específica a antígenos relacionados con células. Por supuesto, es necesario estar consciente de que por reacción cruzada se unen con otras proteínas no relacionadas. La marcación fluorescente, radiactiva o enzimática de esos anticuerpos permite identificar sustancias específicas y localizarlas en cortes de tejido o

1 8


Anticuerpo secundario dirigido contra el componente Fc del anticuerpo primario

Células (separadas o en un corte)

Reactivo coloreado unido a anticuerpo secundario

Anticuerpo primario dirigido contra el antígeno A

Portaobjetos Célula tipo 2 que porta antígeno B

Figura 1-3. Micrografía electrónica de la ultraestructura de un glomérulo. El creciente detalle es visible incluso a tan bajo aumento.

en preparaciones citológicas. Lo cual resulta particularmente útil para el diagnóstico de tumores, en cuyo caso es importante clasificarlos con base en la diferenciación que presentan, de manera que se pueda proporcionar el tratamiento más apropiado. La técnica se describe en la figura 1-4.

Célula tipo 1 que porta antígeno A

Figura 1-4 Principios de la inmunohistoquímica. El objetivo de la técnica es identificar cualquier célula que porte un antígeno específico. En el centro, la célula tiene antígenos de superficie que son reconocidos por los anticuerpos, a menudo producidos en ratones, que actúan directamente contra los antígenos. Son los anticuerpos primarios. Para demostrar dónde se unen estos anticuerpos, se aplica al corte un anticuerpo secundario, el cual se produce en otra especie, por ejemplo, conejos, y se dirige contra el componente Fc del anticuerpo primario, de modo que se une al mismo. Al anticuerpo secundario se le aplica una enzima o fluorescencia de modo de producir una señal coloreada. Las células a la izquierda y a la derecha portan antígenos de superficie diferentes, no reconocidos por el anticuerpo primario, de modo que no se produce ninguna señal al respecto.

Patología molecular

Las técnicas moleculares fueron el siguiente paso lógico, pues en lugar de intentar identificar proteínas en una célula, podía identificarse la expresión de los genes responsables extrayendo de las células el mRNA o localizarlo en ellas mediante técnicas de hibridación in situ. Además, podía detectarse la expresión de genes anormales; por ejemplo, en varias formas de linfoma no Hodgkin, ciertos reordenamientos genéticos específicos parecen ser la causa de la proliferación del tumor (cap. 8, pág. 201); su identificación permite tipificarlo con exactitud (fig. 1-5). El futuro de la obtención de imágenes en patología

La histopatología contribuye en mucho al diagnóstico correcto y a la recopilación de datos útiles para determinar las opciones de tratamiento y el pronóstico clínico. En paralelo, los oncólogos están ahora cada vez más conscientes de cómo la enfermedad de un paciente es exclusiva de ese sujeto y de cómo el tratamiento debe ―individualizarse‖. La imagen que un patólogo ve al microscopio refleja la diferenciación subyacente de las células y los procesos que están ocurriendo. El uso de anticuerpos o la detección del RNA para identificar diferentes tipos de células y procesos ayuda al conocimiento básico. En años recientes se desarrollaron las técnicas de la genómica y la proteómica, mediante las cuales es posible establecer toda la composición proteica o el perfil de expresión de un gen de un tejido enfermo en comparación con el tejido normal correspondiente (fig. 1-6). El siguiente desafío

Figura 1-.5. Hibridación in situ fluorescente (FISH) de interfase de un linfoma mediante la sonda de fusión doble IGH/CCND1 (Vysis). A) Un patrón normal que muestra dos señales de color verde que representan IGH en el cromosoma 14 y dos señales de color rojo que representan CCND1 en el cromosoma 11. B) Patrón anormal de un linfoma de células en manto, que muestra una señal IGH de color verde única, una señal CCND1 de color rojo única y dos señales fusionadas que representan los dos cromosomas derivados comprendidos en la translocación t(11;14). Para más información acerca de la sonda, véase www.vysis.com/Analytic SpecificReagents(ASR)_59424.asp (Part # 32-191017).

es no sólo identificar genotipo y fenotipo, sino también las funciones metabólicas que tienen lugar y, así, proporcionar una información aún más importante al médico tratante y al investigador que busca terapias novedosas y eficaces. De este

¿QUÉ TAN IMPORTANTE ES LA PATOLOGÍA?

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tumor (ver Historia de caso 1-1), pero casi todos los tejidos extraídos de un paciente deben someterse a análisis histopatológico.

¿Qué puede lograr la citología? Al contrario de la histología, en la cual la evaluación de la estructura del tejido es trascendental, en la citología tienen más valor las características de cada célula. Esencialmente en la práctica diagnóstica, el citólogo busca las características citológicas de malignidad (fig. 5-3 D, pág. 80). Lo cierto es que las relaciones entre células adyacentes se aprecian hasta cierto punto; por ejemplo, en un aspirado de una masa en la glándula mamaria, la pérdida de cohesión entre células sugiere una enfermedad maligna, al igual que la pérdida de relación del tamaño entre el núcleo y el citoplasma de las células (fig. 1-10). En la práctica, por ejemplo, en los programas de detección oportuna de cáncer cervicouterino, el citólogo trata de identificar los mismos cambios pero en una etapa más temprana y, así, alertar sobre cambios cancerosos incipientes. La base biológica y la eficacia de los programas de detección aún son objeto de debates acalorados. Figura 1-6. Los microarreglos de expresión de los genes fueron creados a mediados del decenio de 1990 y han llegado a ser un poderoso instrumento para el estudio de la expresión global del gen. Se usa reacción en cadena de polimerasa en tiempo real (RT-PCR) para generar cDNA a partir del mRNA extraído de muestras de prueba y control. Los cDNA de prueba y de referencia se etiquetan con diferentes fluorocromos, en este caso representados por los círculos de color rojo y verde. A continuación se procede a la hibridación competitiva de estas muestras para obtener una plataforma de arreglo que incluye representaciones de genes conocidos o etiquetas de secuencia expresada (EST) colocadas a manera de manchas sobre un apoyo sólido, generalmente vidrio o nailon. A continuación se determina la presencia de secuencias de cDNA específicas en cada muestra escaneando el arreglo a la longitud de onda de excitación para cada fluorocromo; la proporción de las dos señales es indicio de la abundancia relativa de especies de mRNA en las dos muestras originales. Aunque los microarreglos con mancha aún se utilizan, el mercado es ahora dominado por plataformas de un solo color, como el Affymetrix GeneChip, en el cual se lleva a cabo la hibridación de una muestra única para cada arreglo. Los microarreglos de expresión de gen se han usado en muchas aplicaciones, incluso la identificación de vías nuevas de genes relacionados con ciertos cánceres, clasificación de tumores, y pronóstico del paciente.

modo, la patología es clave para la investigación traduccional, y debe mantenerse a la vanguardia de los avances médicos.

¿QUÉ TAN IMPORTANTE ES LA PATOLOGÍA? ¿Es necesaria la histopatología? Podría argumentarse que con los avances de la obtención de imágenes radiográficas y otras técnicas de laboratorio, la participación del histopatólogo se ha reducido. Pero no se toma en cuenta el punto clave de que la patología aborda directamente la pregunta de qué enfermedad está ocurriendo y que se complementa mediante muchas otras modalidades diagnósticas. Esta función es especialmente importante en el manejo de pacientes de quienes se sospecha que tienen un

¿La autopsia es una investigación útil? La imagen popular de un patólogo, quizá fomentada por las series de televisión, es la de un individuo que determina la causa de la muerte, en especial cuando se sospecha de un hecho delictivo. Desde los primeros días de la patología, el examen post mortem ha sido importante para entender los mecanismos de la enfermedad y para explicar la naturaleza de la enfermedad que causa la muerte en el individuo. Sin embargo, los avances en la obtención de imágenes y un movimiento cultural que tiende a no aceptar la autopsia en muchos países, han reducido de manera significativa el número de esta clase de estudios que se llevan a cabo, salvo aquellos que se realizan por razones jurídicas. Los impresionantes avances de las técnicas de obtención de imágenes, en especial la tomografía computarizada (CT) y la resonancia magnética (MRI), combinadas con biopsias con aguja dirigida, han disminuido hasta cierto punto la necesidad de la autopsia; sin embargo, la literatura sigue mostrando que en esta investigación se descubren enfermedades hasta entonces insospechadas. El establecimiento de una base robusta y actualizada de evidencias científicas para la patología post mortem aún es un reto. Acontecimientos recientes, incluidas las prácticas comunes de retención de tejido y órganos para fines de investigación, han desencadenado un cambio radical en la actitud del público hacia la autopsia. En algunos países, una nueva ley intenta encontrar el equilibrio entre la investigación y la prohibición, de modo de proporcionar una plataforma para la educación del público y para lograr el apoyo de las familias. Sin embargo, el examen post mortem sigue siendo el árbitro final de la causa de la muerte en muchos casos, el estudio clave en la investigación forense de muertes inexplicables y, potencialmente, una parte esencial de las auditorías médicas. Pero sólo puede ser así cuando se lleva a cabo de manera meticulosa y apropiada, y tomando en cuenta de que ningún estudio por sí solo constituye el estándar y que la autopsia es una manera mucho menos eficaz al examinar la muerte

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ción en un departamento de patología del siglo xx, pero es extraen los órganos, para pesar y analizar cada uno, tanto en su exterior como en la superficie de corte. En circunstancias ideales y con la autorización apropiada, se toman pequeños fragmentos de los principales órganos y de los tejidos enfermos para la fijación y evaluación histológica, de modo de confirmar (o refutar) la impresión que se tuvo con la inspección a simple vista. Para un análisis detallado de algunos órganos, en especial el cerebro, es esencial que el órgano El examen post mortem en sí esté intacto, se preserve en formaldehído, y luego se corte El objetivo de un examen post mortem completo es analizar en rebanadas delgadas para proceder al examen histológico, primero los aspectos externos del cuerpo, buscar lesiones, proceso que por lo general requiere cuando menos tres a hemorragia, ictericia u otros estigmas de la enfermedad. Des- cuatro semanas.

1-1

HISTORIA DE CASO

tructural. Los ejemplos de las nuevas variantes de la enfermedad de Creutzfeldt-Jacob (cap. 11, pág. 307), el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) (cap. 19, pág. 511) y el síndrome respiratorio agudo severo (SARS) (cap. 7, pág. 178) subrayan el surgimiento de nuevas enfermedades. Los exámenes post mortem meticulosos suelen facilitar el esclarecimiento de los mecanismos de las enfermedades.

El paciente, varón de 55 años de edad, se presenta con trastornos de los hábitos de defecación. Tanto el enema de bario como la colonoscopia muestran una estrechez a nivel de la unión rectosigmoide. Se obtiene una biopsia del sitio.

¿QUÉ DESEA SABER EL CLÍNICO (Y, POR SUPUESTO, EL PACIENTE)? Obviamente, si es una estrechez benigna, quizá debida a enfermedad diverticular o incluso enfermedad de Crohn, o bien si es un tumor y, de ser así, si es benigno o maligno. En la figura 1-7 se muestra la infiltración de los tejidos normales por células malignas dispuestas en estructuras glandulares, es decir, un adenocarcinoma (cap. 5, págs. 82-83). A la luz de este diagnóstico, se procede a la resección del recto y del colon sigmoide con anastomosis de los bordes de resección para restituir la continuidad del intestino. El espécimen se envía a examen anatomopatológico.

Figura 1-7. Adenocarcinoma del colon. La pared del intestino ha sido invadida por estructuras glandulares malignas (flechas) y casi han llegado a la superficie peritoneal (puntas de flecha).

DE NUEVO, ¿QUÉ INFORMACIÓN REQUIEREN EL CLÍNICO Y EL PACIENTE? En primer lugar, confirmación del diagnóstico. En segundo lugar, cualquier información sobre el pronóstico probable del paciente y si debe proporcionársele algún tratamiento adicional. En esta información se incluirían datos sobre el tipo de tumor, un estimado de su potencial biológico, qué tan maligno es (su grado), qué tanto se ha propagado (su etapa), por ejemplo, qué tanto ha penetrado la pared del intestino, y si el tumor se ha extirpado por completo o está presente en ganglios linfáticos (fig. 1-8). Para reunir esta información de manera estándar se ha creado el concepto de ―datos mínimos‖. En la figura 1-9 se muestran los datos recomendados por el Royal College of Pathologists.

Figura 1-8. Adenocarcinoma secundario (metastásico) del colon en un ganglio linfático. Pueden observarse dos glándulas malignas, con un ganglio sobreviviente a la derecha. El tumor que en el momento del diagnóstico ha llegado a los ganglios tiene peor pronóstico.

1-1

HISTORIA DE CASO

¿QUÉ TAN IMPORTANTE ES LA PATOLOGÍA?

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REPORTE NACIONAL DE ESTUDIO HISTOPATOLÓGICO DE DATOS MÍNIMOS PARA CÁNCER COLORRECTAL Apellido................................. Nombre(s)......................... Fecha de nacimiento....................... Sexo............... Hospital......................................... Núm. de hospital.......................... Núm. de NHS..................... Fecha de recepción......................... Fecha de informe............................... Núm. de informe...................... Patólogo.................................... Cirujano............................ Descripción macroscópica Sitio del tumor.............. Diámetro máximo del tumor......... Distancia del tumor al borde más cercano (borde de resección).......... Presencia de perforación del tumor (pT4) [ ] Sí [ ] No

Propagación metastásica Núm. de ganglios linfáticos examinados.......................... Núm. de ganglios linfáticos positivos......................... (pN1: 1 a 3 ganglios linfáticos afectados; pN2: 4 o + ganglios linfáticos afectados) Sí No

Ganglio linfático apical positivo (C2 de Dukes) [ ] [ ] Para tumores rectales El tumor está [ ] arriba [ ] en [ ] abajo de la reflexión peritoneal Distancia de la línea dentada )..........

Invasión vascular extramural [ ] [ ]

Estudio histológico

Sí No

Tipo

Adenoma(s) [ ] [ ] Carcinoma(s) sincrónico(s) [ ] [ ] (Llene un formulario para cada cáncer)

Adenocarcinoma [ ] Sí [ ] No (para incluir adenocarcinomas mucinosos y en anillo de sello)

De no ser así, otro.....................................................

Anormalidades de fondo

Colitis ulcerosa [ ] [ ] Enfermedad de Crohn [ ] [ ] Poliposis adenomatosa familiar [ ] [ ]

Diferenciación por área predominante [ ] Buena/moderada [ ] Mala Invasión local [ ] Submucosa (pT1) [ ] Muscularis propria (pT2) [ ] Más allá de la muscularis propria (pT3) [ ] Las células tumorales han interrumpido la continuidad de la superficie peritoneal o invadido órganos adyacentes (pT4) Bordes Afección tumoral N/A Sí No Lesión cirunferencial [ ] [ ] [ ]

Otros comentarios....................................................................... .................................................................................................... .............................. Etapa patológica Resección completa de todos los márgenes [ ] Sí [ ] No [ ] TNM []T[]N[]M

Clasificación de Dukes [ ] A (Crecimiento limitado a la pared, ganglios linfáticos negativos)

Bordes (bordes de resección) [ ] [ ] [ ]

[ ] B (Crecimiento más allá de la muscularis propria, ganglios linfáticos negativos)

Para tumores rectales [ ] [ ] [ ]

[ ] C1 (ganglios linfáticos positivos y ganglio apical negativo)

Afectación del borde circunferencial [ ] [ ] [ ] Medición histológica del tumor al borde circunferencial...... mm Firma.................................. Fecha............./........./........... Códigos de la SNOMED......................../........................

[ ] C2 (ganglio linfático apical positivo) Metástasis hepáticas confirmadas con estudio histológico [ ] Sí [ ] No

Figura 1-9 Grupo de datos mínimos nacionales para cáncer colorrectal. NHS, National Health Service; SNOMED, Systematized Nomenclature of Medicine. (Reproducida con autorización del Royal College of Pathologists).

¿Hacia dónde va la patología?

y, lo que es más importante, el uso de esta información para lograr construir un marco funcional de tejidos en la salud y En los últimos 20 años se han observado avances importantes en la enfermedad, inevitablemente conducirá a nuevos méen el conocimiento de los mecanismos moleculares subya- todos de investigación básica y de estudio cotidiano de la centes de la enfermedad. La terminación del proyecto del enfermedad. El análisis proteómico y genómico funcional genoma humano, la genética molecular y la biología celular del aspirado de algunas células a partir de una masa podría

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ción en un departamento de patología del siglo xx, pero es dudoso que lo estuviera con el departamento de patología en proceso de evolución del siglo xix.

RESUMEN La patología es el estudio de la enfermedad. Las subespecialidades incluyen histopatología, citopatología, exámenes post mortem, hematología, microbiología, patología química, inmunología y genética. Las técnicas utilizadas en patología incluyen microscopia óptica, microscopia electrónica, inmunohistoquímica y patología molecular. La genómica, la proteómica y las pruebas de función metabólica en un futuro cercano serán parte de la cotidianeidad. Figura 1-10. En este aspirado de mama se observan células con una pérdida de la relación entre el tamaño del núcleo y el citoplasma, así como pérdida de cohesión, que indican una enfermedad maligna.

LECTURAS ADICIONALES

Dobbs D. Diagnostic Immunohistochemistry, 2nd end. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2006. proporcionar mucha más información acerca de la naturaleza Killeen AA. Principles of Molecular Pathology. Totowa, NJ: Humana Press, 2004. de un tumor que la evaluación histopatológica convencional de todo el espécimen, que en la actualidad sigue siendo la Rosai J. Rosai and Ackermen‘s Surgical Pathology, 9th edn. Chapters 1-3. pp 1-91. London: Mosby, 2004. norma. Virchow podría estar familiarizado con la investiga-

FUNCIONES CELULARES NORMALES, ENFERMEDAD E INMUNOLOGÍA

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David J Harrison y Stewart Fleming

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Introducción Componentes de la célula: estructura Bioquímica celular: función Comunicación intercelular Células madre y diferenciación Morfogénesis y diferenciación Proliferación y crecimiento celulares

11 11 12 13 13 14 16

INTRODUCCIÓN La enfermedad suele ser el producto de las anormalidades de la estructura o de la función en una sola célula, por ejemplo, en el cáncer. Muy a menudo se manifiesta por sí sola o por la forma en la que otras células y tejidos resultan afectados y participan en la respuesta de la causa original. El conocimiento de la función anormal de las células y de los tejidos informa tanto sobre las causas como los efectos de la enfermedad, además de ser el principio del diseño racional de la terapia. La función celular normal está encapsulada en el ciclo reproductivo. El cuerpo se origina en un único huevo fecundado que genera diferentes tejidos, incluidas las células germinales de las gónadas que garantizan la supervivencia de la especie. Esto implica múltiples procesos: proliferación celular, deleción celular, comunicación intercelular, aporte y uso de energía básica, aporte y combustión de oxígeno, mecanismos protectores activos o pasivos y programación compleja de los genes que en determinadas circunstancias puede ser superada por el ambiente en el que se encuentra la célula. Para que esta organización compleja funcione, debe haber muchos puntos de verificación y equilibrio, así como formas de comunicación entre diferentes células y tejidos. El núcleo del conocimiento de la patogenia de la enfermedad es reconocer de qué forma las diferentes lesiones y fenómenos adversos subvierten o abruman estos procesos fisiológicos normales y desequilibran la homeostasis, ilustrado por la función normal y anormal del sistema inmunitario, que constituye la segunda mitad de este capítulo.

COMPONENTES DE LA CÉLULA: ESTRUCTURA Con excepción de los eritrocitos, todas las células vivas del cuerpo humano contienen un núcleo en el cual reside la

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Muerte celular por accidente y designio Trastornos del crecimiento Envejecimiento Inmunología Resumen Lecturas adicionales

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mayor parte de la información genética; las mitocondrias albergan 37 genes, 13 de los cuales codifican para proteínas. El núcleo no es una estructura inerte aislada del resto de la célula (fig. 2-1), sino que la membrana nuclear es cruzada constantemente por factores que regulan la expresión de los genes y que pueden reparar los daños del DNA tan pronto como ocurren. La cromatina, armazón para el DNA de doble

Figura 2-1. Núcleos de células hepáticas coloreados de azul en el citoplasma. Los núcleos se comunican con el citoplasma, en tanto que las células se conectan íntimamente entre sí mediante diversas uniones celulares. (Microscopia de fluorescencia confocal.)

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filamento, está estrechamente empacado; es crucial que este DNA envuelto se proteja contra cualquier daño, pero aun así se puede desenrollar cuando es necesario para la transcripción del gen, para replicación y antes de la división celular. En el citoplasma, diversos organelos se encargan del resto de la función celular. En algunos casos son características permanentes, por ejemplo, las mitocondrias (fig. 2-2), pero en otros, un complejo macromolecular particular quizá sólo se ensamble cuando sea necesario, por ejemplo, el proteosoma involucrado en la degradación de la proteína, o ―apoptosoma‖, que cataliza la muerte celular por apoptosis. Los ribosomas traducen el RNA mensajero en secuencias de péptidos y continúan con el procesamiento, que incluye empalme, glucosilación y posible empaque para secreción en el retículo endoplásmico. Las mitocondrias son el sitio primario de fosforilación oxidativa. Como parte de esta función, generan radicales libres, que además de causar posibles daños en membranas, enzimas y DNA, forman parte del sistema de emisión de señales de oxidación-reducción-oxidación que regula de manera indirecta la expresión de varios genes implicados en la protección. Las mitocondrias también son clave en la ejecución de la apoptosis en algunas situaciones.

Figura 2-2. Mitocondrias mostradas mediante la técnica de fluorescencia; se ven estructuras tipo bastón colocadas en torno al núcleo. (Cortesía del Dr. Rehab Al-Jemal.)

BIOQUÍMICA CELULAR: FUNCIÓN Quizá hasta 10 000 genes se expresen activamente en una célula, nada más para mantener su viabilidad y función. Estos genes se codifican para diversos productos proteínicos implicados directa e indirectamente en la producción de energía, la protección contra efectos secundarios no deseados de la combustión de carbohidratos en presencia de oxígeno y destino estructural y de desechos. Está claro que muchos de estos productos de los genes interactúan entre sí, de modo que la homeostasis celular es una red interactiva compleja (fig. 2-3), razón de que la regulación de la expresión del gen también sea compleja; muchos genes sólo se expresan cuando es necesario el ensamble de un complejo de proteínas, incluidos los factores de transcripción, lo cual da a la célula la capacidad para expresar de manera selectiva ciertos genes en niveles apropiados como respuesta a estímulos específicos.

Además de controlar la expresión de los genes, la célula recurre a una red de enzimas que compiten, encargadas de regular la actividad, la estructura y la función de otras proteínas. Así, las fosforilasas y las cinasas compiten en residuos aminoácidos idóneos para desfosforilar o fosforilar sus blancos; causan desviaciones de conformación dependientes del pH que modifican tanto la estructura como la función, de modo que pueden usarse enzimas para desactivar interruptores después de la traducción y proporcionar una respuesta rápida al ambiente intracelular cambiante. Para entender muchas enfermedades es fundamental percatarse de que la vida en un ambiente con alto contenido de oxígeno es un negocio precario, y que la protección contra el estrés inducido por oxidantes es la clave para la supervivencia de la célula.

Figura 2-3. Epitelio alveolar pulmonar. Los núcleos son de color azul; las células epiteliales alveolares de tipo 1, aplanadas, son de color verde, y las células de tipo 2, de color rosado. La fluorescencia verde y rosada depende de la expresión de proteínas específicas para los diferentes tipos de células identificados por anticuerpos particulares etiquetados con colorantes fluorescentes. (Cortesía del Dr. Gareth Clegg.)

El equilibrio entre la oxidación y la reducción es fundamental para muchos procesos, incluida la reducción de ácidos ribonucleicos para generar desoxirribosa, componente crucial del DNA. Por toda la célula hay enzimas antioxidantes que maximizan la protección. Así pues, la dismutasa de superóxido 2 (SOD2) se localiza en las mitocondrias, donde capta con rapidez aniones superóxido reactivos y los convierte en peróxido de hidrógeno, menos potente. Éste se difunde a partir de las mitocondrias y puede destruirse mediante una catalasa. En el componente soluble del citoplasma (citosol), muchas peroxidasas y transferasas protegen contra especies oxidativas o se utilizan en otras reacciones celulares. La peroxidación de lípidos puede ser una reacción en cadena, como en la hepatopatía alcohólica (pág. 267), y tiene muchas enzimas antioxidantes relacionadas con micro-

CÉLULAS MADRE Y DIFERENCIACIÓN

somas que pueden suspender estas reacciones. Además de la protección enzimática, que también puede usar hidrógeno o reacciones reductoras, hay otras moléculas relacionadas con el dinucleótido de nicotinamida y adenina (NADH) y el fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina (NADPH) que ofrecen protección, entre las que destacan el tripéptido de glutatión reducido, el ácido úrico y las vitaminas E y C.

Degradación y eliminación de las proteínas

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son mecanismos de reconocimiento especializados presentes en los linfocitos, sin los cuales sería imposible una respuesta inmunitaria (véase más adelante en este capítulo). Otra forma de comunicación es la producción y liberación de péptidos y otros mediadores que actúan en forma paracrina, es decir, transmiten mensajes a células cercanas, como los mediadores de lesión e inflamación y los cambios de la matriz extracelular durante la reparación de heridas. Si bien las citocinas son factores paracrinos de acción principalmente local, también pueden tener funciones sistémicas, de modo que la interleucina 1 (IL1) y la IL6 son mediadores importantes de la respuesta sistémica a una lesión. Obviamente, las hormonas son mediadores endocrinos que actúan de manera específica para los tejidos y dependen de la presencia de receptores en las células y en los tejidos blanco. Las asas de retroacción que aseguran la coordinación en todo el organismo son una característica clave de la comunicación intercelular. Cualquier trastorno de la regulación o interrupción de estas asas de retroacción puede llevar a una enfermedad (cap. 17). Quizá la comunicación intercelular más compleja sea la del sistema nervioso. Es indispensable que un sistema nervioso responda de manera inmediata a cambios del ambiente externo para que la comunicación sea rápida, específica y enfocada, de modo que haya una vía directa entre las aferencias sensitivas por un lado y las eferencias efectoras por el otro. En realidad, las neuronas no se unen una a otra, pero tienen una estrecha relación a través de las sinapsis, por las cuales pueden pasar los neurotransmisores químicos para despolarizar la célula adyacente y, por tanto, permitir el paso de un mensaje. Muchas sustancias químicas son neurotransmisoras, incluidas algunas que muy frecuentemente se consideran como hormonas del tubo digestivo (como bombesina y gastrina).

La vida media de las proteínas celulares fluctúa entre algunos momentos y muchos meses, tal vez hasta años. La hemoglobina en los eritrocitos dura más de 100 días antes de que la célula agotada se elimine de la circulación. La regulación de las proteínas celulares es un proceso complejo e importante para la viabilidad y el funcionamiento de las células, pues si se acumula una proteína dañada, podría inhibirse la proteína normal e incluso lesionarse la célula. Las anormalidades genéticas que dan lugar a proteínas anormales están involucradas en muchas enfermedades. En la fibrosis quística (cap. 7, pág. 163), por ejemplo, un canal de cloro transmembrana es disfuncional y resulta en el fenotipo que se observa en la clínica, con secreción anormal de moco. En las enfermedades por acumulación, como la enfermedad por α1-antitripsina, se produce una proteína anormal que la célula no puede secretar con eficiencia; la proteína se acumula y puede dañar las células del hígado, con la consiguiente hepatitis, que suele convertirse en cirrosis (cap. 10, pág. 265). Además, la falta de antiproteasa funcional en el plasma lleva a un mayor riesgo de enfisema pulmonar (cap. 7, pág. 168). La mutación de los genes supresores en los tumores origina la formación de proteínas con características de plegado anormales que en ocasiones inhiben la función de la proteína normal correspondiente (efecto negativo dominante), y de esta forma fomentan la patogenia del cáncer. En circunstancias norma- CÉLULAS MADRE les, la proteína dañada se marca para degradación al unirse a Y DIFERENCIACIÓN una proteína acarreadora llamada ubiquitina, en un proceso conocido como ubiquitinación. Después, esta proteína ubi- Es inevitable que, durante la vida, las células se dañen, muequinada se elimina del fondo común celular y se degrada en ran y tengan que ser remplazadas. En algunos tejidos éste es un proceso continuo, de modo que en estos tejidos lábiles el proteosoma. hay un alto índice de pérdida de células, por ejemplo las de la mucosa del colon y los queratinocitos de la piel, que se COMUNICACIÓN INTERCELULAR desprenden constantemente de la superficie; los neutrófilos Para cualquier organismo multicelular es esencial que las son fagocitados y eliminados de la circulación de manera células se comuniquen entre sí a fin de permitir el funciona- constante, y hay incluso un recambio lento de hepatocitos. miento apropiado. La comunicación debe tener lugar en va- En consecuencia, para sobrevivir, un organismo debe ser rios niveles, empezando por el contacto directo e inmediato capaz de producir células que tomen el lugar de las que se de una célula con otra, que se extiende mediante redes de pierden. En general, la división celular se restringe a una comunicación local hasta el paso de información por todo el pequeña subpoblación de la masa total de células, grupo conocido como células madre. Una célula madre tiene gran cuerpo, para lo cual hay muchos mecanismos. Las células se vinculan mediante uniones celulares, que capacidad de autorrenovación y de dar lugar a células hijas, son conexiones físicas de varios tipos. Los desmosomas y las que se diferencian para remplazar a las que han muerto. En muchos tejidos, las células madre sólo pueden dar zonas de oclusión (uniones intercelulares herméticas) unen membranas celulares, en tanto que las conexiones comu- lugar a un tipo de célula diferenciada, por ejemplo, un quenicantes (uniones intercelulares comunicantes) permiten el ratinocito, de modo que se consideran unipotenciales; en paso de mensajes químicos entre las células. Además, sobre cambio, las células hematopoyéticas dan lugar a células de las superficies celulares se expresan moléculas de adherencia, varias líneas, incluidos monocitos y células mieloides, y se que no sólo unen a las células, también transducen señales llaman pluripotenciales. Las células madre necesarias para importantes para el crecimiento, la migración y la diferen- transmitir información genética por la línea germinal deben ciación. Las moléculas del complejo de histocompatibilidad ser capaces de producir todo tipo de células, así que se conmayor (MHC) unidas a superficie, y la inmunoglobulina, sideran totipotenciales.

14


La importancia de las células madre radica en su persistencia como fondo común de células en proliferación o en potencial proliferación durante toda la vida. Éstas se encuentran expuestas a muchos tipos de daños, de los cuales algunos causan mutaciones que culminan en cáncer. De hecho, se cree que la mayor parte de los cánceres se debe a mutaciones acumuladas en compartimientos de células madre, más que en células diferenciadas reconocibles morfológicamente. Las células madre también son importantes por su potencial de reabastecer células sometidas a ablación, como en el tratamiento de la leucemia mieloide o en la insuficiencia hepática y fulminante, en la cual la prodigiosa capacidad del hígado para reconstituirse por sí mismo puede reducir la necesidad de un trasplante hepático.

Células madre y clonación Hasta hace relativamente poco tiempo se suponía que las células madre pluripotenciales residían en órganos específicos, de tal manera que la médula ósea contenía células madre hematopoyéticas; el hígado, células madre de hepatocitos, y así sucesivamente. Información reciente indica, sin embargo, que el fondo común de células madre es de mayor tamaño, más diversificado y más poderoso de lo que antes se suponía. Así, en la médula ósea y en la sangre del cordón umbilical se han encontrado células madre que pueden generar, por ejemplo, hepatocitos, neuronas o cardiomiocitos, y pueden ser útiles para tratar enfermedades específicas o como parte de una terapia de remplazo de genes. Una derivación de estos estudios, con importantes implicaciones éticas, es usar células madre casi totipotenciales derivadas de embriones humanos fecundados in vitro. En la investigación genética básica se ha abordado la manera en que las células madre se controlan, y en particular, cuántas clases de genes se pueden activar o desactivar según el estado de la diferenciación, lo cual ha llevado al desarrollo de la clonación, por la cual, un núcleo único proveniente de una célula diferenciada se acondiciona para que se comporte como célula germinal fecundada totipotencial y produzca una descendencia idéntica desde el punto de vista genético. Esto requiere la estimulación de seudofecundación de un núcleo insertado en el citoplasma vacío de un huevo. Hasta la fecha, la progenie clonada incluye ovejas (por ejemplo, ―Dolly‖), gatos y ratones. Muchos embriones se pierden por malformación, además de que se están estudiando los efectos en el envejecimiento y la susceptibilidad a enfermedades para determinar si los animales clonados conservan el recuerdo de la ―edad‖ de las células de que se originaron o si su reloj de replicación se reajusta a cero.

mediante una forma de muerte celular descrita morfológicamente como apoptosis (fig. 2-4). Apenas ahora se empieza a entender cómo se desarrolla este complejo proceso en células de mamífero, si bien con anterioridad ya se había trabajado ampliamente al respecto en nematodos y moscas de la fruta; no hay duda de que el control genético del proceso es muy estricto. Los principales genes identificados en animales de orden superior son muy similares a los detectados inicialmente en gusanos y moscas, indicio de cómo se conserva la morfogénesis en la evolución. Estos genes se llaman de homosecuencia, y su fin principal es regular la expresión de grupos de otros genes y, así, imponer una disciplina sobre la creciente masa de células. Las mutaciones encontradas de estos genes llevan inevitablemente a anormalidades del desarrollo, implicadas algunas en formas raras de neoplasia durante la niñez. En el cuadro 2-1 se enumeran los principales tumores propios de la infancia. Los daños causados por infecciones, o bien por la acción metabólica de la dieta o de las sustancias químicas, casi siempre afectan negativamente a la morfogénesis y el desarrollo embrionario. En el proceso conocido como teratogénesis,

MORFOGÉNESIS Y DIFERENCIACIÓN Es común que en la célula se observe un intercambio entre su capacidad de frenar la proliferación y la manifestación de funciones diferenciadas necesarias para el bienestar del organismo. En el desarrollo fetal, la diferenciación tiene lugar durante la morfogénesis, para permitir la formación de estructuras y órganos vitales, la cual comprende migración celular, proliferación cuidadosamente regulada, diferenciación celular para la adquisición de nuevas características funcionales y estructurales y, como se mencionará más adelante, deleción selectiva y muy regulada de algunas células

Figura 2-4. A) Células hepáticas en cultivo. B) Luego del tratamiento con lesiones inductoras de apoptosis, una célula ha disminuido de tamaño y presenta formación de vesículas antes de desintegrarse por completo en cuerpos apoptóticos. In vivo estos cuerpos apoptóticos son rápidamente fagocitados.

MORFOGÉNESIS Y DIFERENCIACIÓN

C uadro 2-1. Neoplasias malignas congénitas y neonatales

Tipo de tumor

Total (para cuatro series)

% del total

Neuroblastoma clásico

139

33

Sarcoma (no especificado de otra forma)

138

33

Tumores renales (particularmente de Wilms)

24

6

Retinoblastoma

20

5

Tumores cerebrales

15

3

8

2

Carcinoma

3

1

Tumores hepáticos (particularmente hepatoblastoma)

6

1

Leucemia/linfoma

24

5

Otros

48

11

Total

425

100

Tumores de células germinales

Adaptado de Stocker JT, Dehner LP (eds). Pediatric Pathology, Chapter 20, p. 325. Philadelphia: JP Lippincott, 1992.

como se pronosticaría a partir de la descripción de la forma de conducirse de grupos enteros de células para diferenciarse al unísono, las malformaciones resultantes suelen ser graves, por ejemplo, falta de una extremidad o desarrollo deficiente de un ojo.

Dismorfogénesis: malformaciones congénitas Más o menos uno de cada 50 lactantes nace con malformaciones que pueden presentar problemas inmediatos o no

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manifestarse sino hasta una etapa más avanzada de la vida (cuadro 2-2). Estas malformaciones congénitas constituyen un grupo heterogéneo de trastornos genéticos, efectos de infecciones o traumatismos intrauterinos y de otras enfermedades. El feto en desarrollo es particularmente susceptible a malformaciones por el acelerado crecimiento y las restricciones propias de la existencia intrauterina. Por ejemplo, en una insuficiencia de líquido amniótico derivada de la filtración de una placenta dañada, se comprime el feto en desarrollo y da lugar a un aspecto característico: extremidades flexionadas y deformadas; cara aplanada y, a menudo, expansión deficiente del tórax que resulta en el desarrollo anormal de los pulmones. Otra causa mecánica de dismorfogénesis es la presencia de bandas amnióticas o tiras de membrana amniótica provocadas por desgarros del amnios, las cuales pueden constreñir una extremidad u obstaculizar el flujo sanguíneo y provocar desarrollo incompleto o nulo. Durante el embarazo, las infecciones y las sustancias ingeridas también pueden ser causa importante de malformación fetal. La rubéola en etapas tempranas suele provocar muchas anormalidades, incluidas deformidad física, sordera y ceguera; por ello, la inmunización es esencial antes de que haya probabilidades de un embarazo, y en niñas adolescentes deben realizarse pruebas para detectar datos de inmunidad. El consumo excesivo de alcohol puede llevar a malformaciones características y retraso del crecimiento, conjunto de datos conocido como síndrome de alcoholismo fetal. Las enfermedades genéticas, ya sean anormalidades cromosómicas o defectos de un único gen, pueden resultar en deterioros físicos y mentales. La malformación genética más frecuente se relaciona con la trisomía 21, que provoca síndrome de Down (cap. 3) en uno de cada 1 000 nacimientos, y es más frecuente si la madre es mayor de 35 años de edad. Muchos casos de malformación son de origen desconocido, y lo más probable es que representen una combinación de factores genéticos y ambientales, es decir, son multifactoriales. Aun cuando se hacen análisis genéticos detallados, en muchos casos no se detectan defectos reconocibles.

C uadro 2-2. Tipos de anormalidades morfológicas

Defecto

Término descriptivo

Ejemplo

Falta de formación o desarrollo de órganos

Agenesia o hipoplasia

Fármacos, p. ej., talidomida

Falta de diferenciación

Displasia

Displasia renal en el síndrome de Potter

Falta de fusión de estructuras embrionarias

Disrafismo

Defectos del tubo neural, p. ej., meningocele

Falta de muerte celular programada, involución o formación de luz

Atresia

Sindactilia (membranas interdigitales), atresia biliar

Falta de migración, migración incompleta

Ectopia

Testículo no descendido

Anormalidades cromosómicas

(anormalidades múltiples)

Síndrome de Down

Defectos genéticos únicos

(efectos muy variados)

Algunas formas de enanismo; poliposis adenomatosa familiar (FAP)

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PROLIFERACIÓN Y CRECIMIENTO CELULARES La mitosis resulta en la producción de células hijas, cada una de las cuales contiene el complemento completo de DNA (46 cromosomas, diploide) (fig. 2-5), mientras que en la meiosis el contenido de DNA de una célula se divide a la mitad y las células se tornan haploides (fig. 2-6). La diploidía se produce cuando dos células haploides se combinan, por lo general un huevo (óvulo) y un espermatozoide. Si bien los

trastornos del ciclo celular se reconocen como muy importantes para la patogenia del cáncer, también es necesario entender cómo se controla la proliferación celular para apreciar adecuadamente procesos como la cicatrización de heridas y la ateroesclerosis. Clásicamente, el ciclo se divide en cuatro etapas: G 1 , S, G2 , M (mitosis), y una quinta adicional, G0 , que en efecto es un ―tiempo fuera‖ para la célula (fig. 2-7). A pesar de la explosión de conocimientos sobre el control del ciclo celular, estos cinco estados siguen siendo el centro y la base de cómo proliferan las células.

Mitosis

Profase temprana de la mitosis Anafase tardía

Interfase de mitosis

Anafase temprana Telofase y división celular

Metafase

Profase tardía

Figura 2-5. Resumen de la mitosis.

Meiosis

Meiosis I profase I

Meiosis I interfase

Meiosis II gametos

Meiosis I anafase tardía Meiosis I profase II

Meiosis I metafase

Meiosis I anafase temprana

Meiosis II profase

Meiosis II profase II

Meiosis II anafase II

Figura 2-6. Resumen de la meiosis.

MUERTE CELULAR POR ACCIDENTE Y DESIGNIO

G0 En reposo, no en ciclo

Factores del crecimiento

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S Fase de síntesis de DNA G2 Preparación para mitosis

G1 Preparación para la síntesis de DNA

M Mitosis

No todas las células conservan la capacidad de entrar al ciclo celular a medida que finaliza la diferenciación y quedan confinadas permanentemente a G0 , por ejemplo, las neuronas del sistema nervioso central (SNC) del adulto. Sin embargo, algunas poblaciones estables, como los hepatocitos, que en circunstancias normales presentan un índice de proliferación muy bajo, pueden ser estimuladas para que, ante factores del crecimiento y en ciertas circunstancias, proliferen. Las poblaciones lábiles entran constantemente al ciclo, aunque una proporción relativamente pequeña de sus células lo hace de manera activa en cualquier momento dado. Como la proliferación celular es un fenómeno clave en la vida de un organismo, y la actividad cíclica inapropiada tendría efectos devastadores, hay muchos controles estrictos sobre la proliferación. En circunstancias normales, las células residen latentes en G 0 a menos que se produzca un estímulo exógeno de crecimiento para que entren al ciclo y estén disponibles para proliferar. El ciclo celular es controlado por una compleja red de productos genéticos que compiten y cuyas actividades suelen ser moduladas por cinasas y fosforilasas, de modo que las ciclinas promueven la actividad del ciclo celular, pero las cinasas y los inhibidores de cinasa, dependientes de la ciclina, regulan su actividad. En varias etapas del ciclo celular tiene que pasarse por un sitio de control que constituye una oportunidad de que se suspenda, por ejemplo, para permitir la reparación de daños del DNA. Estos sitios de control están en G 1, en la frontera G 1/S y en G 2, y son cruciales en la prevención de la génesis tumoral. Algunos genes son particularmente importantes para la regulación de estas etapas; entre ellos destacan p53 y Rb-1, ambos genes supresores tumorales bien conocidos (págs. 98-99). Es necesario que varios genes sean regulados y expresados de manera simultánea para que el ciclo proceda; sin esta cooperación temporal faltarán los participantes correctos y la actividad del ciclo se suspenderá, y esta alteración puede simplemente suspender el crecimiento de las células. Si algunos de los genes implicados en la activación de dicho ciclo, incluidos c-myc y H-ras, se expresan de manera aberrante, entran en acción mecanismos efectores apoptóticos y la célula muere, de tal forma que los genes que permiten que el ciclo avance conducirán directamente a la muerte si no se expresan en el contexto celular correcto. Los autores volverán a este tema al analizar el cáncer (cap. 5). Sin embargo, se pone de manifiesto que las células adoptan medidas muy estrictas para impedir la proliferación celular inapropiada. El cáncer es en gran medida la etapa terminal de una serie de eventos muy poco probables y la evasión de varias vías protectoras.

Figura 2-7. Ciclo celular. Las células empiezan en reposo en G0 y pasan por un ciclo de mitosis o meiosis. En varios puntos hay sitios de control en que el ciclo puede suspenderse; si no se activan podría producirse mutagénesis, lo cual culmina en cáncer.

Inicio de la actividad del ciclo celular Como se dijo, algunas células se comunican entre sí de manera directa y localmente a través de vías paracrinas y con todo el organismo, por medio de las hormonas, de modo que no sorprende que una de las principales funciones de estas rutas de comunicación sea iniciar la proliferación celular. La selectividad depende de la expresión del receptor específico para la célula, combinada con una vía de emisión de señales intracelular que resultará en un ambiente permisivo en el que tendrá lugar la proliferación. Se conocen muchos factores del crecimiento, y cuando algunos se expresan exageradamente, de manera aberrante, pueden hacer las veces de oncogenes y fomentar el crecimiento excesivo (cuadro 2-3).

C uadro 2-3. Factores del crecimiento y enfermedad

Factor del crecimiento

Afección morbosa

Factor del crecimiento derivado de plaquetas (PDGF)

Ateroesclerosis

Factores del crecimiento parecidos a insulina (IGF1, IGF2)

? Efectos antiapoptóticos en algunos tumores

Factor del crecimiento transformador α

Sinergia con el oncogén c-myc en modelos transgénicos de cáncer hepático

Factor del crecimiento epidérmico

Expresión excesiva de receptor en el cáncer mamario

Interleucinas

Enfermedades autoinmunitarias

Factores del crecimiento Respuesta sistémica a lesiones de fibroblastos ? Uso terapéutico en enfermedades vasculares para promover la formación de nuevos vasos

MUERTE CELULAR POR ACCIDENTE Y DESIGNIO Normalmente se piensa que una célula es una unidad funcional que debe conservar la vida durante el mayor tiempo posible, a modo de mantener el funcionamiento ordenado del organismo y conservar la energía y los recursos. Si bien éste suele ser el caso, hay circunstancias en que es imposible,

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de modo que las células mueren, ya sea porque las abruma un estímulo lesivo o porque se eliminan deliberadamente como parte de un plan maestro. En ocasiones, la gravedad de un fenómeno adverso puede ser tal, o la célula o el tejido tan vulnerables, que resulta imposible la homeostasis normal, en cuyo caso una célula pierde el control metabólico, se descompensa con rapidez y sufre una pérdida desastrosa de la viabilidad, que lleva a necrosis. Por ello, la necrosis se define como el colapso de la integridad de membrana y la muerte de una célula o un tejido, cuyo resultado es la liberación de los componentes intracelulares, muchos de los cuales son reactivos y conducen a la activación de la cascada de la coagulación y a la generación de mediadores de la inflamación. En consecuencia, la necrosis siempre es patológica y conlleva el riesgo de inflamación y formación de tejido cicatrizal, e incluso puede involucrarse en el inicio de respuestas inmunitarias autorreactivas que tienden a afectar tejidos, más que células, pues el desencadenante de la necrosis generalmente es un evento exógeno desastroso. Se forma así una región de material muerto, y a la coagulación de proteína se le denomina necrosis coagulativa. En el cerebro, donde hay muchas células que contienen lípido y poca estructura de tejido de apoyo, se produce licuefacción, en ocasiones denominada necrosis colicuativa (cap. 11, pág. 290). Sin embargo, en cada caso, la patología subyacente es la misma. En un organismo multicelular, la muerte de las células es parte esencial del desarrollo, y no hay duda de que es una ventaja tener un mecanismo con pocas probabilidades de conducir a inflamación y formación de tejido cicatrizal, sino que es conservador. Los estudios mencionados en gusanos e insectos han revelado un proceso de deleción selectiva y específica de células durante la embriogénesis, conocido como muerte celular programada. Mediante estudios adicionales de los efectos de la supresión de hormonas en las suprarrenales quedó claro que este modelo de muerte también ocurría en situaciones patológicas no verdaderamente programadas, en el sentido de que eran determinadas por mecanismos morfogenéticos, así que por analogía con la caída de las hojas de los árboles en otoño, el proceso se ha llamado apoptosis (del prefijo apo, lejos de, y piptein, caer). Es importante percatarse de que si bien la morfología de la apoptosis tiende a ser similar, independientemente de la causa, muchas vías conducen a ella, e implican diferentes rutas reguladas por mecanismos genéticos diferentes. Por ello, al encontrarse apoptosis en un tejido no es indicio de la causa ni de la importancia biológica particular en dicha situación. Una característica notoria de la apoptosis es la rapidez con que se eliminan los fragmentos de células apoptóticas antes de que pierdan la integridad de su membrana. Ello se debe a varios cambios de la glucosilación y de la expresión del receptor en la superficie de células apoptóticas; este fenómeno facilita el reconocimiento y la fagocitosis por los macrófagos. Es interesante que la fagocitosis de restos apoptóticos no desencadene una respuesta inflamatoria; de hecho, tal vez se evite que los macrófagos produzcan citocinas proinflamatorias. La apoptosis es implicada cada vez con mayor frecuencia en muchas enfermedades, desde la hepatitis viral, en la cual se ha sospechado desde hace mucho tiempo, hasta el agotamiento de los linfocitos en la infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y la diabetes tipo II, así como la enfermedad neurodegenerativa. La incapacidad

Apoptosis Fragmentación nuclear y celular

Salud

Muerte celular programada durante el desarrollo embrionario

Protectora

Regulación de las poblaciones celulares y supresión tumoral

Protectora

Apoptosis de neutrófilos y reducción de inflamación aguda

Dañina

Destrucción de células infectadas por virus mediada por células T

Muerte de células T en infección por VIH

Figura 2-8. El término apoptosis se refiere a la forma morfológica de la muerte de células individuales que puede formar parte de la homeostasis normal en diversas situaciones o de una enfermedad. La muerte celular programada, por ejemplo, cuando las células mueren durante el desarrollo embrionario, suele ser por apoptosis. VIH = virus de la inmunodeficiencia humana.

de que se inicie la apoptosis luego de una lesión puede resultar en la selección de células en un tumor en desarrollo y en conferir resistencia contra quimioterápicos a las células cancerosas (fig. 2-8).

TRASTORNOS DEL CRECIMIENTO Hipertrofia El incremento de la carga de trabajo de un músculo puede suscitar el agrandamiento de células individuales por un proceso conocido como hipertrofia, en cuyo caso el creciente número de células no es una opción, pues como las células diferenciadas han perdido la capacidad de proliferar, su número no puede aumentar. Un ejemplo clínico importante es el miocardio, en la hipertensión (fig. 2-9), en el que el aumento de tamaño de las fibras lleva a un incremento de las necesidades de oxígeno (cap. 6, págs. 117-118). En caso de arteriopatía coronaria ateromatosa podría ser imposible suministrarle suficiente oxígeno, de modo que podría presentarse una necrosis isquémica. La hipertrofia es una respuesta activa, pues la célula debe sintetizar proteínas adicionales para permitir el aumento de tamaño y la actividad celulares. La hipertrofia en sí no conduce a neoplasia, pues no hay proliferación celular.

Hiperplasia Cuando la cantidad del factor del crecimiento o la estimulación hormonal es excesiva, un tejido que conserva la capacidad para proliferar puede ser forzado a pasar por varias rondas de ciclo celular, con lo cual se incrementa el número de células, fenómeno conocido como hiperplasia, que puede relacionarse con un aumento de tamaño del tejido que debe diferenciarse de la hipertrofia. La causa puede ser manifiesta, como producción excesiva de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) por un tumor hipofisario que provoca hiperplasia suprarrenal (fig. 2-10). La hiperplasia causada por estimula-

TRASTORNOS DEL CRECIMIENTO

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del tamaño de la célula (lo opuesto de la hipertrofia) y la disminución del número de células (como en la hipoxia crónica, que resulta en disminución lenta del número de células). En ciertas situaciones, la atrofia es fisiológica. Cada mes la mama y el endometrio muestran proliferación inducida por hormonas, seguida de muerte celular (por apoptosis) y atrofia. La desnervación del músculo (pág. 371) o la inmovilidad provocan atrofia por desuso (o falta de uso). La atrofia puede ser el resultado de la destrucción celular, como en las lesiones autoinmunitarias que resultan en mixedema primario de la tiroides (fig. 2-11; cap.17).

Figura 2-9. Rebanada de corazón; ventrículo izquierdo a la izquierda y derecho, a la derecha. Hay hipertrofia masiva del ventrículo izquierdo. Esto ocurre cuando se impone una carga aumentada sobre el ventrículo, como en la hipertensión sistémica o la estenosis de la válvula aórtica.

ción anormal del factor de crecimiento se debe distinguir de la llamada hiperplasia reactiva, que puede producirse en respuesta a pérdida de tejido, por ejemplo en el hígado, como consecuencia de una lesión inducida por paracetamol, o en la mucosa gástrica, luego de gastritis aguda. En estos casos, la proliferación es una respuesta de cicatrización autolimitada y temporal.

Figura 2-11. Glándula tiroides atrófica (arriba) y normal (abajo). La atrofia es resultado de la pérdida de tejido tiroideo normal debida a enfermedad autoinmunitaria de evolución larga.

Figura 2-10 Glándulas suprarrenales normales (abajo) e hiperplásicas (arriba) de diferentes individuos. El incremento de tamaño de las glándulas superiores se debe a que ha crecido el número de células productoras de glucocorticoides como respuesta a la estimulación sostenida por la hormona adrenocorticotrópica proveniente de un adenoma hipofisario.

Atrofia Este término se refiere a una reducción del tamaño de un tejido u órgano debido a la combinación de la disminución

Así, la atrofia es un cambio inespecífico que puede ocurrir cuando: se reduce el flujo sanguíneo, se interrumpe la inervación, hay cambios en las concentraciones hormonales, el tejido experimenta falta de uso o presión excesiva.

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Metaplasia Si bien es común que el estado diferenciado de una célula sea constante, en ciertas circunstancias un tipo de célula madura puede cambiar a otro tipo celular mediante un proceso denominado metaplasia, el cual es reversible, pues se trata de una respuesta adaptativa que puede proteger contra lesiones locales. A menudo afecta a epitelios glandulares, los cuales pueden tornarse en escamosos cuando son expuestos a traumatismo constante o a fenómenos ambientales adversos. En los fumadores, por ejemplo, el epitelio cilíndrico de los bronquios suele convertirse en uno escamoso, más resistente (fig. 2-12). La exposición de la porción distal del esófago al reflujo gástrico ácido es un factor que hace que el epitelio escamoso normal del esófago se torne glandular, como el del estómago o del intestino.

Figura 2-12. Metaplasia escamosa. El revestimiento cilíndrico seudoestratificado normal de los bronquios ha sido remplazado por epitelio escamoso estratificado como consecuencia de exposición prolongada al humo del cigarrillo. Los puntos de color negro entre las células inflamatorias de la submucosa son partículas de carbono del humo inhalado (antracosis).

Si bien el proceso de metaplasia no es premaligno, en ocasiones se relaciona con progresión hacia una enfermedad maligna, lo cual se explica porque el nuevo tipo de célula, aunque no sea de ninguna manera canceroso, es más susceptible a estímulos perjudiciales cercanos que pueden llevar a la aparición de cáncer, como en el caso del esófago de Barrett, en el cual el epitelio glandular remplaza al escamoso, de modo que se recomienda vigilancia continua para el paciente, asegurándose de que un cambio maligno no se superponga al cambio metaplásico previo. La metaplasia también puede presentarse en tejidos mesenquimatosos. En la formación de tejido cicatrizal de largo plazo, el tejido fibroso suele mostrar metaplasia focal hacia el hueso, identificable en radiografías.

de que el envejecimiento de las células es un proceso patológico o un proceso fisiológico programado. A juzgar por los factores que afectan el envejecimiento, resulta obvio que hay tanto componentes programables como no programables. Las poblaciones celulares de proliferación rápida acaban por perder su capacidad para seguir dividiéndose y experimentan un proceso conocido como senescencia celular. Durante mucho tiempo se ha sabido que el número de eventos de replicación por los que puede pasar una célula en cultivo de tejido es fijo, más o menos 50 divisiones, que es el llamado límite de Hayflick. Esto sugiere cierto grado de senescencia inherente, aun cuando la equivalencia entre un fenómeno in vitro y la situación in vivo no es tan fácil de suponer. Cada vez que una célula pasa por la mitosis (con excepción de las células germinales que expresan telomerasa), la polimerización del DNA empieza en los telómeros, al final de los cromosomas, los cuales son secuencias repetidas en tándem. Esta región se copia de manera incompleta, de modo que el telómero se acorta cada vez, hasta que es demasiado corto como para permitir la replicación, y la célula deja de experimentar la mitosis. La célula cuyo telómero se ha acortado también es más propensa a translocaciones y errores, con lo cual posiblemente se incremente el riesgo de proliferación intercurrente y del consiguiente cáncer. Esto parece plausible, y de hecho algunos cánceres muestran reexpresión de telomerasa, lo cual explicaría porqué algunas células cancerosas se inmortalizan y no sufren senescencia. Pruebas adicionales del control genético del envejecimiento provienen de estudios de genética del desarrollo del nematodo Caenorhabditis elegans, en el cual las mutaciones de un gen llamado clk-1 (gen ―reloj‖) alargan el lapso de vida. Si bien en seres humanos tal vez haya homólogos de estos genes de organismos primitivos, también es cierto que el desgaste es un factor importante del envejecimiento. El metabolismo oxidativo genera radicales libres que con el tiempo causan daños progresivos a las membranas celulares, al DNA, al citoesqueleto y a las enzimas. Los lípidos dañados se acumulan en las células en forma de lipofuscina, signo que revela envejecimiento y daños celulares. Aunque hay mecanismos protectores para reparar el DNA, eliminar las proteínas dañadas y el lípido oxidado, con el tiempo se produce un desgaste gradual que finalmente lleva a la muerte de la célula.

Envejecimiento del individuo

La edad avanzada y el consiguiente aumento en la dependencia y el gasto de recursos son factores importantes que afectan la economía de todo país industrializado, y ahora son más importantes en los países en vías de desarrollo. Las características del envejecimiento implican el deterioro de múltiples sistemas (cuadro 2-4). Los efectos de cada uno que complican a los otros llevan a una debilidad gradual, aparte de las enfermedades degenerativas específicas sobrepuestas a dicho envejecimiento ―normal‖, todo esto contribuye a la ENVEJECIMIENTO incapacidad del individuo y a que solicite ayuda. De igual modo que en el envejecimiento celular, participan factores Envejecimiento celular tanto ambientales como genéticos. La idea inicial de que el El lapso de vida de las células varía mucho según su tipo. Así, ambiente y las lesiones inducidas por oxidantes eran imporlos neutrófilos quizá sólo vivan unas horas, en tanto que los tantes, se ha desvanecido después del fracaso del consumo eritrocitos viven 100 días o más y algunas células mesenqui- masivo de antioxidantes para incrementar de manera confiamatosas viven durante años. Mucho se ha debatido respecto ble la vida. Las características del envejecimiento son atrofia,

INMUNOLOGÍA

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C uadro 2-4. Características del envejecimiento en un espectro que va de programadas genéticamente a más abiertamente ―patológicas‖ y vinculadas con el ambiente

En todo el organismo

Posible causa

Enfermedad cardiovascular

Ateroesclerosis, calcificación

Pérdida de tejido pulmonar similar a enfisema

Contaminación ambiental

Sordera

Traumatismo ambiental frecuente

Tendencia a olvidos

Pérdida de neuronas por isquemia u otros mecanismos

Piel elastótica y colgante

Daños por luz solar

Fragilidad

Emaciación muscular

Osteoporosis

Genética, hormonal, ? dieta previa

En el ámbito de células y tejidos

Relaciones

Atrofia cerebral

Pérdida de neuronas

Atrofia miocárdica

Pérdida de cardiomiocitos Anemia

esto es, pérdida de células permanentes

Límite de replicación alcanzado Atrofia hepática

Muchos, p. ej., toxinas, dieta, hipoxia

quizá como resultado del desuso, la reducción del aporte trófico y una menor capacidad para montar una nueva respuesta inmunitaria o reparar heridas con rapidez. Con frecuencia se supone que hacerse viejo y envejecer son sinónimos, pero las especies y los individuos de la misma especie envejecen a ritmos diferentes. Esto indica que aun cuando el envejecimiento se relaciona con el paso del tiempo, no sólo depende del tiempo. De hecho, los síndromes de envejecimiento prematuro, como progeria y síndrome de Werner, indican un poderoso componente genético, cuando menos en las alteraciones del envejecimiento. En estudios genéticos recientes se han identificado regiones del genoma en que la variación modifica la propensión a envejecer. Así, mientras las levaduras y otros organismos unicelulares que se replican de manera asexual no envejecen, en los organismos multicelulares la función de las células y los tejidos que los constituyen declinan y, a larga, mueren. Aparentemente, las características clínicas y celulares del envejecimiento son resultado de una interacción compleja entre los genes y el ambiente. Por ejemplo, la osteoporosis muestra gran relación con el envejecimiento, pero también depende mucho de la predisposición genética, del estado menopáusico y de los hábitos alimenticios previos, así como de la carga de calcio. Quizá la mitad del envejecimiento sea regulada por mecanismos genéticos (senescencia programada o clonal) y la otra mitad sea influida por el ambiente, en cuyo caso, las células sencillamente pierden la capacidad para responder a los daños y el desgaste por los estragos de la naturaleza (senescencia replicativa). Hay muchas teorías y muchos remedios putativos para el envejecimiento, y muchos pueden tener cierta validez, pero ninguno basta para explicar el fenómeno. Aún hay incertidumbre respecto de hasta qué punto el envejecimiento debe considerarse patológico y resistirse a él, o considerarse normal y aceptarlo con elegancia. Así como el lapso de vida de las moscas domésticas es corto y el de las tortugas gigantes es prolongado, así las dimensiones y el lapso de vida de los seres humanos, los animales domésticos y las aves son

intermedios. La generación de peróxido de hidrógeno en función de la masa corporal se relaciona inversamente con la esperanza de vida, lo cual sugiere que la generación de radicales libres de oxígeno puede ser determinante para la adquisición de lesiones por desgaste. Para algunas células permanentes, como las neuronas y los cardiomiocitos, la pérdida es irremediable, mientras otras poblaciones de células estables o lábiles pueden regenerarse, cuando menos durante un tiempo. Los radicales libres de oxígeno dañan proteínas, membranas, RNA, DNA y, tal vez, al DNA mitocondrial en particular, que no se repara con tanta eficiencia como el nuclear y codifica para proteínas implicadas en la fosforilación oxidativa. Así pues, el envejecimiento puede ser un maleficio impuesto por vivir en un ambiente con alto contenido de oxígeno y por depender de la combustión de los alimentos para la supervivencia. La restricción estricta de calorías en los roedores de laboratorio aumenta su lapso de vida hasta en 50%. Un estilo de vida sedentario, como el que disfruta la tortuga gigante, también puede ser importante, pero la pereza tiene sus propias desventajas, como se observará más adelante (cap. 6, pág. 114).

INMUNOLOGÍA Puntos clave • El sistema inmunitario es un mecanismo de defensa adaptativo. • En los líquidos corporales circulan cinco clases de inmunoglobulinas como sistema de reconocimiento y efector específico. • Los linfocitos T constituyen la principal defensa mediada por células. • En ocasiones, el sistema inmunitario causa enfermedades, como hipersensibilidad y autoinmunidad.

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El sistema inmunitario es un mecanismo de defensa adaptativo que protege al organismo de toda la gama de microbios patógenos posibles; también participa en el reconocimiento de lo propio y lo extraño en un trasplante. Sin embargo, tiene otra cara: su capacidad para provocar enfermedades o lesiones en determinadas circunstancias; de hecho, algunas de las dolencias más frecuentes del ser humano, como el asma y la fiebre del heno, son mediadas por el funcionamiento inadecuado del sistema inmunitario. Una de las más importantes propiedades del sistema inmunitario es su especificidad, su capacidad para reconocer y responder de manera apropiada ante cada agente patógeno, por separado y perfectamente. Por convención, el sistema inmunitario se ha dividido en dos partes: el extremo humoral y el mediado por células; el primero consta de una serie de proteínas plasmáticas en la sangre y los líquidos hísticos, en tanto que el segundo consiste en la propiedad de poblaciones de células que circulan por todo el cuerpo. Además de este sistema específico y complejo, hay muchos mecanismos de defensa generales e inespecíficos, que suelen denominarse inmunidad innata.

Inmunidad innata Es una defensa inmediata e importante contra muchos microbios patógenos y toxinas; carece de especificidad, es decir, la respuesta es similar, independientemente del desencadenante. Superficies epiteliales Las interfases entre el cuerpo y el ambiente externo por las que pueden entrar los microbios patógenos están revestidas de los epitelios de la piel, el tubo digestivo, el sistema respiratorio y las vías genitourinarias. Estos epitelios constan de una capa de células continua y estrechamente cohesiva; la cohesión de las células entre sí y con el tejido conectivo subyacente se debe a la acción de moléculas de adhesión celular. Las células epiteliales forman una barrera física, pero la complementan mediante la secreción de sustancias químicas antimicrobianas. Los ácidos grasos secretados por las glándulas sebáceas de la piel mantienen un pH bajo en esta superficie; en el tubo digestivo se secreta ácido en el estómago y enzimas digestivas en el páncreas, además de las células especializadas que producen mucina en todo el tubo. El epitelio respiratorio secreta moco para atrapar bacterias que luego se expulsan por la acción de los cilios de la superficie de las células. La orina producida en los riñones fluye de manera continua a través de la superficie de la parte baja de las vías urinarias, lo cual modifica la adhesión de las bacterias a la superficie. La importancia de estas características para defenderse contra la infección se destaca al analizar las consecuencias de su alteración en la predisposición a las enfermedades. Así como la estasis del flujo urinario incrementa el riesgo de infección de las vías urinarias, así la pérdida de secreción del ácido gástrico permite que microorganismos patógenos residan en el estómago.

fagocitos residen en los tejidos y pueden circular en el torrente sanguíneo, donde son reclutados hacia los tejidos lesionados. Durante la fagocitosis, las bacterias son rodeadas y la membrana celular se fusiona a su alrededor para formar un fagosoma, que a su vez se fusiona con un lisosoma, es decir, un organelo que contiene enzimas bactericidas y digestivas, para formar un fagolisosoma dentro del cual mueren y se degradan. El reconocimiento de las bacterias por los fagocitos es un paso clave en este proceso. Los fagocitos llevan en la superficie receptores de reconocimiento que se unen a sustancias químicas de la superficie microbiana, como lipopolisacárido y peptidoglucano. Los receptores de fagocitos comprenden miembros de la familia de receptores tipo ―caseta de peaje‖. Así, en el momento de la unión de estos receptores se activa una cascada de emisión de señales dentro del fagocito que lleva a la producción de citocinas, como IL1 e IL6, y del factor de necrosis tumoral α. La activación de dichas vías también da lugar a la expresión de señales coestimulantes en la superficie del fagocito; estas señales adquirirán importancia en el direccionamiento de la respuesta inmunitaria adaptativa y específica. Proteínas plasmáticas Las citocinas producidas por los fagocitos tienen efectos sistémicos y locales; destaca entre los primeros la liberación en el hígado de proteínas conocidas conjuntamente como reactivos o proteínas de fase aguda. Las concentraciones en el plasma de la proteína C reactiva (CRP) aparecen elevadas en una amplia gama de enfermedades inflamatorias agudas y subagudas. Dicha proteína aumenta la fagocitosis al unirse al componente fosforilcolina del lipopolisacárido, que permite que sea reconocida por el receptor CRP en la superficie de los fagocitos. Complemento

Es una compleja cascada plasmática de proteasas cuyos componentes figuran entre las proteínas de fase aguda liberadas por el hígado. No sólo es importante en la mediación de los efectos protectores de la inmunidad innata, que contribuye de manera importante con el extremo efector de la inmunidad adaptativa, sino que también es un factor fundamental en las lesiones de tejido que ocurren cuando el sistema inmunitario se sale de curso; puede conducir directamente a la muerte de las células (bacteriana), al incremento de la fagocitosis y a la amplificación de la respuesta por reclutamiento de células. Los componentes del complemento circulan en el plasma en forma inactiva, la activación ocurre en el momento de la división proteolítica por la convertasa pertinente. El paso importante en la cascada del complemento es la activación de C3 por división en C3a y C3b. Después, C3b actúa como convertasa para la activación de C5, que desencadena una cascada para completar la formación de un complejo lítico celular C5-9. La activación de C3, sustancia clave, puede ocurrir por la vía clásica, activada por la unión entre una inmunoglobulina y un antígeno, o por la vía alternativa que suele ser activada por diversos desencadenantes, entre otros, Fagocitos la superficie de células bacterianas y la inmunoglobulina agreUna vez que se rompe la capa epitelial, los agentes patógenos gada. La cascada del complemento también es regulada por se enfrentan a una defensa adicional, una población celular proteínas inhibitorias o reguladoras. Las deficiencias genéticas capaz de rodear y destruir bacterias: los fagocitos, cuyo nom- de éstas dan lugar a serios trastornos por activación exagerada bre se deriva del proceso que llevan a cabo, la fagocitosis. Los del complemento y lesiones hísticas agudas. Además de gene-

INMUNOLOGÍA

rar un complejo lítico de células, algunos de los componentes del complemento tienen otras propiedades; C3a y C5a son quimiotaxinas importantes; c3b unido a una superficie de célula bacteriana aumenta el reconocimiento y la fagocitosis.

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Inmunoglobulina

El principal componente de la respuesta inmunitaria humoral es el anticuerpo o inmunoglobulina. A grandes rasgos, se trata de proteínas tetraméricas compuestas por dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras idénticas. Una cadena pesada y una ligera Inmunidad adaptativa se combinan para crear el sitio de unión a antígeno que da al anticuerpo su especificidad. Los pares de cadenas pesadas y La respuesta inmunitaria adaptativa se divide en componenligeras significan que la molécula de inmunoglobulina típica tes humoral y celular, mediante la actividad de linfocitos B es, cuando menos, bivalente (fig. 2-13). Además de la unión y T respectivamente. Si bien en la práctica la respuesta ina anticuerpo, las inmunoglobulinas tienen propiedades secunmunitaria es un proceso continuo, con fines de exposición y darias, entre otras, la activación del complemento y el increanálisis puede considerarse de manera conveniente que tiene mento de la fagocitosis. Las inmunoglobulinas se clasifican en un extremo aferente de inicio y estimulación de células inmunocompetentes, y un extremo eferente o efector que lleva cinco clases según la cadena pesada (cuadro 2-5). a la eliminación dirigida inmunitaria de agentes patógenos. L

Linfocitos B Su nombre original se debe a que en las aves se producen en la bolsa de Fabricio, en tanto que en los mamíferos, incluidos los seres humanos, se forman en la médula ósea; a la larga comprenden del 10 al 20% de los linfocitos de la sangre periférica y sostienen la respuesta inmunitaria humoral. Están presentes en compartimientos microanatómicos, los cuales son los ganglios linfáticos, el bazo y el tejido linfoide asociado a mucosas (como el del tejido gastrointestinal). En el momento de la estimulación, los linfocitos B proliferan en esos sitios, dentro de los centros germinales. Los linfocitos B son activados de manera específica por un antígeno; se unen y forman enlaces covalentes con las moléculas receptoras de la célula B en la superficie. El receptor de célula B está compuesto de la forma transmembranal de la inmunoglobulina M (IgM) monomérica; el fragmento de unión a antígeno está en la superficie externa y el fragmento FC en el lado citoplásmico. La formación de enlaces covalentes del receptor de célula B constituye una señal para la activación de la célula B; pero para la activación completa y particularmente para el cambio de isoforma, se necesita una segunda señal que puede provenir de la célula B CD40 estimulada por el ligando CD40 (CD154) en una célula T auxiliar o por componentes del complemento relacionados con el antígeno que actúan por medio de célula B CD21. En el momento de la activación, las células B proliferan para amplificar la respuesta inmunitaria y diferenciarse en células plasmáticas. Estas últimas son células que sintetizan y secretan inmunoglobulina, de la misma especificidad de su receptor, hacia el plasma. Las diferentes isoformas de inmunoglobulina son reguladas de manera importante por señales emitidas por las células T, lo cual da lugar al equilibrio que difiere y que se logra en diferentes respuestas inmunitarias.

H Unión a antígeno

Propiedades secundarias

H L Fab

Fc

Figura 2-13. La unidad de inmunoglobulina típica consta de dos cadenas pesadas (H) y dos ligeras (L) unidas mediante enlaces disulfuro. Las cadenas H y L contribuyen al sitio de unión con el antígeno, pero las propiedades secundarias residen en la cadena H.

La IgG es la inmunoglobulina más abundante; se encuentra en el plasma y en los líquidos hísticos, y puede cruzar la placenta. Existe como monómero, y en los seres humanos hay cuatro subclases, cada una con propiedades secundarias ligeramente diferentes. La IgA es la segunda más abundante, pero existe en dos formas algo diferentes en distintos compartimientos de líquido corporal. En el suero, la IgA es un monómero de inmunoglobulina, pero en las secreciones, como la saliva, las lágrimas y las gastrointestinales, existe a manera de dímero, con una pieza secretoria protectora adicional que resiste su digestión en estas secreciones. La IgM es la inmunoglobulina de mayor tamaño; se encuentra casi en su totalidad en el suero. Existe como forma pentamérica que confiere multivalencia a cada molécula independiente de IgM. También es la primera que aparece en las células B inmaduras y en la respuesta inmunitaria inicial ante cualquier antígeno nuevo. La IgE es una forma monomérica que circula en el suero; su importancia radica en que está unida a la superficie

C uadro 2-5. Clases de inmunoglobulina

Cadena pesada

Forma frecuente

Fijación de complemento

Lugar

IgG

γ

Monómero

Clásica

Suero y líquido hístico

IgA

α

Monómero o dímero

Alternativa

Secreciones

IgM

μ

Pentámero

Clásica

Plasma

IgE

ε

Monómero

No

Células cebadas

IgD

δ

Monómero

No

Linfocitos B

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de las células cebadas de los tejidos y los basófilos circulantes. Participa en la protección contra parásitos, pero en clínica es más importante como mediador de respuestas alérgicas. La IgD es un componente menor de la inmunoglobulina circulante que se encuentra en la superficie celular de los linfocitos B, donde actúa como receptor de superficie celular. Durante la maduración de las células B, en particular durante una respuesta inmunitaria, se observa un fenómeno de cambio de clase de cadena pesada que comprende el cese de la producción de IgM y un cambio hacia la producción de IgG, IgA o IgE, pero de anticuerpos con la misma especificidad. El cambio de cadena pesada depende de una señal auxiliar de célula T; algunas respuestas independientes de T, como la respuesta al polisacárido neumocócico, siguen siendo predominantemente de tipo IgM.

ello, como preparación para un trasplante de órgano sólido, se tipifica el tejido de los pacientes respecto de sus alelos MHC y se busca coincidencia entre el donador y el receptor. Incluso con la inmunosupresión moderna para trasplante, el resultado aún es mejor en individuos con coincidencia óptima. Al encontrarse con el antígeno, las células T proliferan para expandir la población reactiva. Después de la estimulación, los linfocitos T CD4 pueden dividirse en Th1 y Th2, dependiendo de los tipos de citocina que produzcan. Los linfocitos Th1 producen interferón, potente estimulador de macrófagos en su capacidad para ayudar a la presentación del antígeno y la fagocitosis. Los linfocitos Th2 producen un menú de citocinas, entre otras IL4 e IL5, que contribuyen a la hipersensibilidad tipo 1. Los linfocitos CD8 responden al antígeno de superficie celular mediante la producción de una molécula lítica que lleva a la muerte celular. Las respuestas inmunitarias mediadas Linfocitos T por células T son particularmente importantes en la defensa Se encargan de la inmunidad mediada por células; su nombre contra la primera exposición a virus y hongos. se debe a que pasan por un proceso de maduración en el timo. Los linfocitos T empiezan su desarrollo en la médu- Especificidad y diversidad la ósea, pero recirculan hacia el timo, donde se subdividen de la respuesta inmunitaria en células T auxiliares CD4 y células T citotóxicas CD8, cuyas actividades son diferentes, al igual que su modelo de La respuesta inmunitaria demuestra especificidad, pero tiene marcadores de superficie celular; su respuesta a antígeno se la capacidad de reaccionar ante una amplia gama de agentes relaciona con diferentes moléculas del complejo mayor de patógenos, virus, bacterias, hongos, parásitos y antígenos de histocompatibilidad (MHC). Es durante el desarrollo del los trasplantes. ¿Cómo se logra esto? Las células T y B deben timo cuando ocurre el reordenamiento del gen que codifica comprometerse con una especificidad antes de la activación, la cual debe mantenerse durante la expansión de la población para el receptor de la célula T (véase más adelante). Las células T reconocen al antígeno que se les presenta reactiva por división celular; las moléculas efectoras, como sobre una superficie celular y en relación con moléculas de las inmunoglobulinas, deben compartir la misma especificila clase MHC. Hay dos familias de moléculas MHC, MHC dad. Las células B y T inmaduras muestran cambios de los I y MHC II. La MHC clase I se expresa en la superficie de genes que codifican para la síntesis de inmunoglobulinas así casi todas las células hísticas como heterodímero de una ca- como para el receptor de la célula T respectivamente. El dena α y una microglobulina β2 común. La clase MHC I es gen se reordena; la escisión de partes grandes del material reconocida por linfocitos T de la clase CD8. Por el contrario, genómico restringe el rango de especificidad, pero asegura la MHC II sólo se expresa en un rango limitado de células que las células hijas hereden el reordenamiento. Conforme accesorias inmunitarias y en el endotelio; existe como un sigue la maduración, se observa hipermutación extrema en heterodímero αβ y es reconocida por linfocitos T de sub- los componentes genómicos codificadores para las regiones clase CD4. El antígeno es presentado a los linfocitos T por del sitio de unión del antígeno a las inmunoglobulinas y del estas moléculas en forma de péptido pequeño, parcialmente receptor de la célula T, fenómeno que cesa en el momento degradado, sostenido en surcos moleculares de las moléculas de la maduración, de modo que la diversidad se expande pero sigue siendo heredada por sus células hijas. de MHC (fig. 2-14). Los genes MHC muestran polimorfismo extremo en la población y son el principal componente de la reacción inmuni- Hipersensibilidad taria o rechazo en contra de los injertos en los trasplantes, por Hipersensibilidad tipo 1 o inmediata Péptido de antígeno procesado

Microglobulina β2

Cadena α

MHC clase I

Cadena α

Cadena β

MHC clase II

Figura 2-14. Las moléculas del complejo de histocompatibilidad mayor (MHC), clases I y II, presentan antígeno en la superficie celular como péptido procesado. El MHC de clase I consta de una cadena α y microglobulina β2, mientras que la clase II consta de heterodímeros αβ.

La hipersensibilidad tipo 1 es un problema clínico frecuente; hasta el 20% de la población tiene una o más alergias. Es el principal mecanismo de trastornos como la fiebre del heno, el asma y el choque anafiláctico. En general, el inicio de los síntomas es rápido, en el transcurso de menos de 1 min, pero si la exposición al alergeno cesa, los efectos clínicos se desvanecen. La enfermedad es mediada por la unión del alergeno con la IgE preformada en la superficie de células cebadas, normalmente en la submucosa de las vías respiratorias o la superficie de los basófilos de la circulación. En el momento de la primera exposición al alergeno específico, el paciente atópico monta una respuesta predominantemente de IgE, mientras que en los sujetos no atópicos puede ser de IgG o IgA ante el mismo alergeno. No se sabe bien qué factores regulan el equilibrio de la producción de la subclase Ig en las respuestas inmunitarias,

INMUNOLOGÍA

sin embargo, parece ser que en los individuos predispuestos, la respuesta es impulsada por células T auxiliares de tipo Th2; la IL4 y la IL13 producidas por estas células influyen en el cambio de isotipo hacia la producción de IgE. La respuesta de Th2, que comprende IL4, IL6 e IL9, también activa las células cebadas y las prepara para su función efectora en la hipersensibilidad de tipo 1. De este modo, la IgE circulante que se forma, se une a la superficie de las células cebadas submucosas mediante un receptor IgE, que prepara a la mucosa para una respuesta alérgica. En exposiciones subsiguientes, el alergeno (como polen de césped o ácaros del polvo doméstico) se une a la IgE y forma enlaces covalentes en la superficie de la célula. La acumulación de receptores de IgE provoca un flujo de entrada de calcio y la consecuente desgranulación de la célula cebada. Los gránulos liberan diversos mediadores inflamatorios, entre otros histamina, quimocinas y factor generador de calicreína. Estas sustancias inciden en el músculo liso y en el endotelio de la microvasculatura, así como en las glándulas mucosas bronquiales, los cuales desencadenan los síntomas característicos: congestión, hiperemia y filtración de un exudado con alto contenido de proteína de los vasos de la mucosa. En esta última se observan tumefacción y edema; además, aumenta la producción de moco acuoso por las glándulas. La contracción del músculo liso bronquial da lugar al estrechamiento de las vías respiratorias y el broncoespasmo propios del asma aguda. Una vez que se establece esta fase aguda, la mucosa de las vías respiratorias muestran su capacidad de respuesta excesiva a otros estímulos inflamatorios, como el humo de cigarrillo o las partículas del combustible diesel, que acentúa más los síntomas y los prolonga. Cuando una reacción de hipersensibilidad de tipo 1 ocurre en la circulación general, el choque anafiláctico resultante es un estado grave que pone en peligro la vida, por ejemplo en el mecanismo del colapso agudo luego de la ingestión de cacahuate (maní) o de picaduras de abeja en individuos susceptibles. Por sí solas, estas dos enfermedades pueden matar hasta 100 personas cada año tan sólo en Reino Unido. Hay desgranulación generalizada de células cebadas y basófilos con liberación de mediadores vasoactivos hacia la circulación, además de vasodilatación generalizada y fuga de plasma con colapso circulatorio; sobreviene el edema agudo de la mucosa de la laringe y de las vías respiratorias con disnea que genera zozobra. A menos que se revierta con medidas de reanimación inmediatas, puede producirse muerte repentina.

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en la pared de la célula y a la consiguiente lisis celular. En la anemia hemolítica o en las reacciones a transfusión sanguínea, los eritrocitos muestran lisis en la circulación y liberan su contenido hacia el plasma. Incluso en circunstancias en las que el complemento no está activado, puede producirse una lesión celular. En la enfermedad de Graves, la unión del anticuerpo con el receptor de hormona estimulante de la tiroides (TSH) imita la unión de TSH, lo cual conduce a la activación metabólica de la célula y al hipertiroidismo (cap. 17). Hipersensibilidad tipo 3 o mediada por complejo inmunitario Las reacciones de hipersensibilidad tipo 3 se deben al depósito o formación in situ de complejos inmunitarios con activación subsecuente del complemento y del reclutamiento de células efectoras proinflamatorias; pueden ser procesos morbosos locales o generalizados. El lugar de la enfermedad depende de la ruta de exposición al antígeno, su tamaño, carga y factores genéticos. Las características clínicas también son determinadas por el hecho de que la exposición sea un evento único o frecuente; la primera es característica de una reacción a un fármaco inyectable o a ciertas enfermedades, como el pulmón de granjero; esta última es típica de muchos trastornos autoinmunitarios, entre otros, el lupus eritematoso sistémico (SLE) y la artritis reumatoide. En pocas palabras, los complejos inmunitarios se depositan en los tejidos, generalmente en las paredes de los vasos sanguíneos de pequeño calibre, donde activan al complemento por la vía clásica, originando la liberación de péptidos quimiotácticos. Éstos, a su vez, influyen en la acumulación de células inflamatorias, neutrófilos y macrófagos, que intentan fagocitar y eliminar los complejos inmunitarios. Como efecto de espectador, los componentes del tejido resultan dañados por las enzimas proteolíticas liberadas por las células inflamatorias. El desarrollo del proceso lleva de 6 a 8 h en casos agudos, pero en muchas enfermedades el antígeno persiste y la reacción de hipersensibilidad se torna crónica.

Hipersensibilidad tipo 4 o tardía Los daños de los tejidos derivados de este tipo de hipersensibilidad dependen de los linfocitos T que, activados, matan directamente a las células o secretan citocinas que llevan a la acumulación y activación de macrófagos. Los macrófagos agregados pueden formar un granuloma. Esta forma de hipersensibilidad es independiente de los anticuerpos y el complemento; requiere de 24 a 48 h para desarrollarse Hipersensibilidad tipo 2 o citolítica Las reacciones de hipersensibilidad de tipo 2 se desenca- plenamente. Si el antígeno persiste, se producirán lesiones denan por la unión del anticuerpo con un antígeno en la hísticas progresivas y, en última instancia, fibrosis. superficie celular; los mecanismos efectores llevan a la lisis Autoinmunidad celular. Es el tipo de reacción que se observa en algunos trastornos autoinmunitarios y en reacciones a la transfusión Algunas enfermedades se caracterizan porque el sistema sanguínea; también es el mecanismo de ciertas formas de inmunitario se enfoca contra antígenos propios expresados daños hísticos en reacciones farmacológicas. En estas últimas, en los tejidos del organismo. Los daños resultantes pueden el medicamento se une a la superficie celular, casi siempre ser mediados por cualquiera de las diversas formas de hidel eritrocito, y actúa como hapteno; en efecto, las proteínas persensibilidad, pero casi siempre por el tipo 2, 3 o 4. La celulares acarrean la pequeña molécula del fármaco. Es muy autorreactividad contra sí mismo se debe a alteraciones del común que el antígeno implicado sea IgG o IgM. fenómeno de tolerancia inmunitaria. El anticuerpo preformado se une al antígeno en la superficie de la célula y da lugar a la activación local del comple- Tolerancia inmunitaria mento. La culminación de la cascada del complemento lleva Es un proceso activo que permite que el sistema inmunitario a la inserción del complejo de ataque de membrana C56789 conserve su función protectora, pero evita que se reactive

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contra sí mismo, pues durante la generación de diversidad del repertorio inmunitario, los clones de las células T y B que detectan antígenos propios son eliminados de manera activa. La tolerancia se presenta durante la maduración de las células T en el timo y de las B en la médula ósea. Las células autorreactivas son eliminadas por apoptosis inducida por Fas, supresión activa, mediada por las células T, de respuestas autoinmunitarias o ausencia de inmunidad a las células T, merced a la cual las estimuladas por antígeno se inactivan a menos que ocurra coestimulación simultánea. La tolerancia puede desviarse mediante diversos mecanismos. La muerte celular inducida por activación se evita si fracasa la apoptosis inducida por FAS, fenómeno que parece incrementarse con la edad, conforme disminuye la eficiencia de la eliminación en el timo. La anergia de células T se sortea si las células que, en circunstancias normales, no expresan moléculas coestimuladoras (como MHC clase II), son inducidas a que lo hagan. Así, la inducción en el páncreas de moléculas MHC clase II sobre las células β de los islotes desencadena una respuesta inmunitaria contra antígenos propios de estas células, además de la inducción de eliminación de células B mediada tanto por células como por anticuerpos y diabetes mellitus tipo 1 (fig. 2-15). El mimetismo molecular se presenta cuando un antígeno microbiano al cual queda expuesto el sujeto es tan similar a un antígeno propio que produce reactividad cruzada. En la cardiopatía reumática como consecuencia de una infección laríngea por ciertas cepas de estreptococos, el anticuerpo formado contra la bacteria muestra una reacción cruzada con el antígeno presente en la pared del corazón. El ataque resultante por los anticuerpos daña al miocardio y el endocardio, produciéndose una enfermedad valvular crónica y posibles secuelas de largo plazo que podrían poner en peligro la vida (cap. 6). En determinadas circunstancias, como en la exposición a la endotoxina de las bacterias gramnegativas, tiene lugar una activación policlonal y relativamente inespecífica de células B, las cuales pueden ser reactivas ante varios antígenos, incluidos antígenos propios. En la clínica aún queda por aclarar cómo se desvía la tolerancia inmunitaria en casi todas las enfermedades autoinmunitarias importantes.

Figura 2-15. Doble coloración inmunohistoquímica de islotes de Langerhans, células productoras de insulina, de color pardo; células productoras de glucagon, de color azul. A) islote normal; B) islote del páncreas de un paciente con diabetes mellitus tipo 1. En B casi no hay células productoras de insulina sobrevivientes.

C uadro 2-6. Enfermedades autoinmunitarias

Específicas de órganos Diabetes mellitus tipo 1

Enfermedad autoinmunitaria

Anemia perniciosa

Las enfermedades autoinmunitarias específicas de un órgano o sistémicas (cuadro 2-6) se deben a trastornos de la tolerancia, con el consecuente daño a los tejidos. La respuesta autoinmunitaria puede ser humoral, mediada por células o casi siempre, por ambas. Los autoanticuerpos son mediadores de lesiones, pero también facilitan las valoraciones diagnósticas. La lesión del tejido derivada de una respuesta inmunitaria puede ser mediada por cualquiera de las reacciones de hipersensibilidad. Los daños hísticos mediados por hipersensibilidad tipo II en enfermedades autoinmunitarias se ejemplifica por la anemia hemolítica autoinmunitaria, en la cual se forman autoanticuerpos contra antígenos propios en la superficie de los eritrocitos. Los autoanticuerpos se unen a estos antígenos y se produce la activación local del complemento. Los eritrocitos pueden resultar lisados por la actividad lítica del complemento o fagocitados por fagocitos mononucleares en el bazo y el hígado; la fagocitosis aumenta por la presencia de anticuerpos y el componente C3b del complemento en

Enfermedad de Graves Hipotiroidismo Enfermedad de Addison Hepatitis autoinmunitaria Enfermedad de sistemas múltiples Artritis reumatoide Lupus eritematoso sistémico Poliarteritis nodosa Granulomatosis de Wegener

la superficie de los eritrocitos. Al destruirse estos últimos, el paciente presenta los signos y síntomas de la anemia y, en general, con esplenomegalia derivada del incremento de la actividad fagocítica de las células mononucleares.

2-1

HISTORIA DE CASO

INMUNOLOGÍA

Una mujer de 26 años de edad se presenta con antecedentes de corta evolución de dolor articular, exantema cutáneo en el rostro y cansancio. En la investigación por aparatos y sistemas, también se encuentran anormalidades urinarias con excreción tanto de sangre como de proteínas. Las pruebas serológicas muestran anticuerpos circulantes contra antígenos nucleares, incluidos DNA de doble filamento y una proteína Rho relacionada con el ácido nucleico. Estas características, en especial el perfil de autoanticuerpos, son diagnósticas de lupus eritematoso sistémico (SLE). Una de las características pronósticas más importantes del SLE es el tipo, la extensión y la actividad de la afección de los riñones, de modo que se obtuvo una biopsia renal. Los especímenes de biopsia de los tejidos afectados pueden mostrar diferentes grados de actividad y cronicidad, cuya evaluación es parte importante del estudio histopatológico del SLE. En este caso, mostraban depósitos de complejos

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inmunitarios en la pared de los capilares glomerulares (fig. 2-16A). Los complejos inmunitarios contenían IgG, IgM, IgA y componentes del complemento. En la microscopia óptica, el 80% de los glomérulos estaba afectado por un proceso inflamatorio con infiltración por neutrófilos y macrófagos (fig. 2-16B). En el 30% de los glomérulos había medias lunas, es decir, que la enfermedad renal de esta mujer es nefritis por lupus de tipo IV con actividad importante. Se instituyó un tratamiento con ciclofosfamida y esteroides. El conocimiento de la patogenia del SLE informa respecto de esta terapia. La ciclofosfamida tiene como blanco específico los linfocitos B que producen el autoanticuerpo, en tanto que los esteroides suprimen la actividad de los neutrófilos y macrófagos efectores. Luego de seis meses de terapia, la joven se encontraba bien, sin sangre ni proteína en la orina; los síntomas articulares habían disminuido y el exantema cutáneo había desaparecido.

Figura 2-16. En la glomerulonefritis relacionada con lupus eritematoso sistémico se observan depósitos de complejos inmunitarios activadores del complemento —IgG ilustrada por inmunofluorescencia (A), con infiltración consiguiente por células inflamatorias (B).

En el SLE, el principal mecanismo de lesión de los tejido es un mecanismo de hipersensibilidad de tipo 3. Con la sangre circulan complejos inmunitarios solubles formados por anticuerpos dirigidos contra el ácido nucleico propio, el antígeno relacionado y el DNA de doble filamento, los cuales se depositan en la microcirculación de tejidos clave, como la piel y las articulaciones, pero especialmente en los riñones. En estos sitios se activa el complemento, los neutrófilos; en situaciones de cronicidad, los tejidos son infiltrados por macrófagos, que desencadenan los daños (ver Historia de caso 2-1). La cirrosis biliar primaria es una enfermedad progresiva crónica del hígado, que sin lugar a dudas es provocada por causas autoinmunitarias. Si bien hay anticuerpos contra las mitocondrias, el modelo de destrucción de los conductos biliares intrahepáticos es típico de la hipersensibilidad de tipo 4. Los linfocitos T autorreactivos dirigidos contra los antígenos del epitelio de los conductos biliares desencadenan la activación de los macrófagos y de una respuesta granulo-

matosa. Con los granulomas se destruyen progresivamente los conductos biliares, se obstruye la secreción de bilis y se produce fibrosis, factores todos de cirrosis e insuficiencia hepática. La base del manejo médico de estos trastornos consiste en intentar suprimir la respuesta inmunitaria y la destrucción inflamatoria de los tejidos. Es importante conocer el tipo de reacción autoinmunitaria y de hipersensibilidad en que se basa la lesión hística para enfocar el tratamiento racional de las enfermedades autoinmunitarias.

Inmunodeficiencia e inmunosupresión La inmunodeficiencia puede ser primaria o secundaria; las inmunodeficiencias primarias son anormalidades hereditarias relacionadas con fallas del desarrollo de los componentes del sistema inmunitario, en tanto que la inmunodeficiencia secundaria es resultado de una enfermedad o de su tratamiento.

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Inmunodeficiencia primaria

causa mundial frecuente de inmunodeficiencia secundaria. La patogenia de esta infección se aborda en detalle en el capítulo 19. En pocas palabras, el VIH transmitido por la sangre o durante el coito puede infectar a las células T auxiliares de la clase CD4; se produce una pérdida progresiva y en última instancia, profunda, de estas células T auxiliares con efectos nocivos en la capacidad de los afectados para montar una respuesta inmunitaria eficaz. Las células T auxiliares impulsan las respuestas tanto mediadas por células como humorales. Las personas con sida se tornan progresivamente susceptibles a una gama de infecciones con diversas consecuencias clínicas. Pueden presentar infecciones virales resistentes al tratamiento, como infecciones por citomegalovirus, así suelen ser infectadas por virus que favorecen la formación de tumores, por ejemplo, el virus del papiloma humano (VPH) que puede desarrollar carcinomas escamosos, el virus de Epstein-Barr (EBV) asociado a linfomas, y el virus del herpes humano 8 que origina sarcoma de Kaposi. También pueden resultar afectadas por micobacteriosis generalizada que a menudo carece de la formación de granulomas típicos. Por otra parte, son infestadas por protozoarios, por microorganismos como Pneumocystis jirovecii (carinii) o por especies de Toxoplasma. Las complicaciones infecciosas, incluida una enfermedad maligna inducida por virus, son las causas más frecuentes de muerte en la población infectada por VIH/sida. La inmunosupresión puede ser producto de una terapia específica o una complicación del tratamiento. Para manteInmunodeficiencia secundaria ner vivos los órganos trasplantados se administran fármacos La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana y y otras terapias de supresión de la respuesta inmunitaria. el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) son una Los principales inmunosupresores están diseñados para suSon enfermedades raras que a menudo ponen en peligro la vida, sin embargo también han contribuido al conocimiento del sistema inmunitario. La agammaglobulinemia ligada a X es el más frecuente de estos trastornos, el cual se produce por falta de emisión de señales celulares y de maduración de las células B y fallas del reordenamiento del gen que codifica para cadenas ligeras que, en circunstancias normales, permite la formación de moléculas de inmunoglobulina. Son muy pocas las células B circulantes o no existen, además de que no se forman anticuerpos, y una vez que los anticuerpos maternos han declinado, el niño se torna susceptible a episodios recurrentes de infecciones bacterianas. El síndrome de Di George se debe a fallas del desarrollo del timo a partir de los arcos branquiales, generalmente como consecuencia de una deleción que afecta al cromosoma 22q11, de modo que no hay un microambiente idóneo para la maduración de las células T; da lugar a vulnerabilidad a infecciones por virus, hongos y parásitos, así como una propensión notoria a infecciones por micobacterias. En la deficiencia inmunitaria combinada grave, los componentes de las células tanto T como B del sistema inmunitario están defectuosos. Los afectados son susceptibles a toda una gama de microorganismos y suelen sucumbir a infecciones durante la lactancia. Se han demostrado varias anormalidades genéticas y diferentes modelos heredados en estos pacientes.

2-1

TEMA DE ESTUDIO ESPECIAL

PATOGENIA Y FUNDAMENTO RAzONADO PARA EL MANEJO DEL TRASTORNO LINFOPROLIFERATIVO DESPUÉS DE UN TRASPLANTE

virus de Epstein-Barr (EBV). Se diagnosticó un trastorno linfoproliferativo postrasplante (PTLD) de tipo monoclonal, proliferación de células B impulsada por EBV que culmina en un tipo de linfoma (cap. 8). El EBV sobrevivió en las células B infectadas porque las células T que eliminan el virus del organismo de individuos sanos eran suprimidos por los fármacos para inmunosupresión por trasplante. Si bien el PTLD se considera como una neoplasia, generalmente la quimioterapia no es la primera opción de tratamiento porque daría lugar a una mayor inmunosupresión, por el contrario, deben reducirse las dosis de fármacos para inmunosupresión por trasplante. Esto se llevó a cabo con monitoreo estricto de los ganglios linfáticos, las células de la sangre periférica y el funcionamiento del trasplante. Después de seis meses, no se produjeron episodios de rechazo, la linfoadenopatía había remitido y la sangre periférica estaba libre de células B positivas para EBV. Éste es un caso de tumor inducido por virus en el contexto de inmunosupresión que se trata permitiendo que las defensas del huésped eliminen el virus respectivo.

Un varón de 32 años de edad recibió un trasplante de riñón por insuficiencia renal terminal, debida a glomerulonefritis. La inmunosupresión se provocó con tacrolimus y esteroides por vía oral. La evolución clínica se complicó por dos episodios de rechazo agudo, los cuales se trataron con dosis altas de esteroides, que en ambas ocasiones suprimieron exitosamente el rechazo. Sin embargo, por estos episodios se agregó mofetil micofenolato al tratamiento de inmunosupresión, en un intento por evitar otro rechazo. Dicho fármaco suprime la proliferación de linfocitos tanto B como T porque inhibe de manera reversible el monofosfato de inosina y deshidrogenasa, enzima clave en la vía sintética de novo de la guanina (Sievens et al. 1997). Referencia Varios meses después, el paciente presentó adenomegalia inguinal, por lo que se obtuvo una biopsia. Se observó Sievens TM, Rossie SJ, Ghobrial RM, et al. Mycophenolate un trastorno linfoproliferativo florido demostrado por linfomofetil. Pharmacotherapy 1997; 17: 1178-1197. citos B, monoclonal; las células expresaron el antígeno del


primir específicamente el extremo aferente de la respuesta inmunitaria al bloquear la activación de células inmunitarias reactivas al MHC homólogo y otros antígenos presentes en las células del órgano trasplantado. Dichos fármacos son tacrolimus, mofetil micofenolato y azatioprina. Sin embargo, si la supresión es rebasada y el paciente experimenta un episodio de rechazo del trasplante, la estrategia cambia a la supresión del extremo efector de la respuesta. En estas circunstancias clínicas se usan corticoesteroides en dosis altas, pero si no resultan eficaces pueden utilizarse anticuerpos monoclonales humanizados a fin de agotar las células inmunocompetentes. Por otra parte, puede presentarse una inmunosupresión comparable, pero indeseable, en pacientes sometidos a quimioterapia para el tratamiento de enfermedades malignas o a un antiinflamatorio para enfermedades autoinmunitarias o enfermedades inflamatorias crónicas, en cuyo caso la inmunosupresión es menos específica y puede afectar al extremo aferente o al efector de la respuesta inmunitaria, con resultados mucho menos predecibles. Ambos grupos de pacientes son susceptibles a infecciones. La supresión específica de la respuesta de células T aferente en el trasplante los torna particularmente propensos a enfermedades virales. La infección por citomegalovirus, ya sea por reactivación o por infección de novo, es un problema bien conocido y difícil de resolver en receptores de trasplantes. Estos individuos también podrían resultar afectados por dos tipos de enfermedades malignas inducidas por virus. Los que han experimentado varias series de terapia contra el rechazo corren un riesgo especialmente elevado de proliferación de células B inducida por EBV y del linfoma, conocido como trastorno linfoproliferativo postrasplante (PTLD). Los receptores de trasplantes también presentan múltiples carcinomas de células escamosas, de la piel y de las vías genitales inducidos por virus de papiloma. Los receptores de quimioterapia tienden a presentar más infecciones bacterianas, además de virales. El riesgo de infección bacteriana se relaciona particularmente con supresión de la médula ósea y disminución del recuento de leucocitos.

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RESUMEN Conocer la estructura celular y el funcionamiento normal de la célula es clave para comprender la enfermedad. Las células madre forman una subpoblación pequeña, pero fundamental, de la masa celular total. La morfogénesis ocurre bajo control genético estrecho, que puede alterarse. El equilibrio entre la proliferación (regulada mediante el ciclo celular) y la muerte de las células (por medio de apoptosis) es crucial para el desarrollo normal y la supervivencia, pero muchas enfermedades lo trastornan. Los principales trastornos no neoplásicos del crecimiento son hipertrofia, hiperplasia, atrofia y metaplasia. El envejecimiento es un proceso complejo que no se conoce totalmente. El sistema inmunitario tiene componentes innatos y adaptativos; estos últimos tienen, a su vez, un componente humoral y uno mediado por células. Hay cuatro clases de reacciones de hipersensibilidad. La enfermedad autoinmunitaria se presenta al trastornarse la tolerancia inmunitaria; es específica de un tejido o sistémica. La inmunodeficiencia puede ser primaria (hereditaria) o consecutiva a una enfermedad (por ejemplo, infección por VIH) o su tratamiento (como la inmunosupresión para trasplante de órgano).

LECTURAS ADICIONALES Devels PJ, Martin SJ, Burton DR, Roitt IM. Roitt’s Essential Inmmunology, 11th edn. Oxford: Blackwell Publishing, 2006. Kumar V, Abbas AK, Fausto N. Robbins And Cotran’s Pathologic Basis of Disease, 7th edn. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2004. Martin J, Sheaff M. The patology of ageing. J Pathol 2007; 211: 111-113. Nairn R. Immunology for Medical Students. Edinburgh: Mosby, 2004.

3

GENÉTICA CLÍNICA

Jonathan N Berg y Sarju Mehta

• • • • • •

Introducción Estructura básica del DNA Cromosomas División celular Mosaicismo Cambios genéticos que causan enfermedades • Herencia de gen único (mendeliana) • Herencia no mendeliana

30 30 30 31 32 33 37 39

INTRODUCCIÓN La genética clínica es la rama de la medicina encargada del diagnóstico, las pruebas y el manejo de las enfermedades causadas por cambios en el genoma humano. Los genetistas clínicos no sólo deben conocer la base molecular de las enfermedades genéticas, sino también identificar situaciones clínicas en las que es apropiado practicar pruebas genéticas. Los genetistas clínicos deben comunicar después la información genética a los familiares, de modo que entiendan las implicaciones y tomen decisiones informadas acerca de dichas pruebas y del manejo clínico. Por otra parte, dichos especialistas están cada vez más involucrados en la identificación del tratamiento más adecuado para trastornos genéticos raros y en la aplicación de pruebas de predisposición genética a enfermedades comunes. En la genética clínica, la investigación ha llevado a identificar los genes que producen muchas enfermedades, de modo que se ha profundizado en los mecanismos de las enfermedades y la comprensión de porqué ciertos genes y las proteínas para las cuales codifican se relacionan con una gama de procesos patológicos. Entender los mecanismos de la enfermedad es el primer paso para dar con tratamientos nuevos y específicos para las enfermedades. La práctica de la patología diagnóstica está estrechamente vinculada con la de la genética clínica. Por ejemplo: El patólogo quizá sea el primer médico que encuentre un dato que sugiere un trastorno genético familiar, por ejemplo, al descubrir en la autopsia que un cáncer intestinal en un varón joven se produjo por poliposis adenomatosa familiar (cap. 9), en cuyo caso sería importante

• Estructura de un gen y cómo codifica • • • •

para una proteína Cómo afectan las mutaciones la función de los genes Base genética de enfermedades frecuentes Resumen Lecturas adicionales

39 40 44 46 46

encargarse de que el afectado sea sometido a pruebas genéticas y de que se identifique a otros miembros de la familia que estén en riesgo. Si el hallazgo fue post mortem, sería importante almacenar una muestra del DNA, con el consentimiento apropiado. Los datos anatomopatológicos pueden ser importantes para confirmar un diagnóstico genético en un individuo o un familiar, como el síndrome de Alport en una biopsia renal (cap. 13). Mediante la patología podría establecerse un diagnóstico, por ejemplo, al describir datos anormales en un examen post mortem fetal que indiquen un diagnóstico sindrómico específico.

ESTRUCTURA BÁSICA DEL DNA La molécula de DNA consta de un azúcar (desoxirribosa) y un armazón de fosfato con bases enlazadas de manera covalente a cada molécula de desoxirribosa. La base puede ser adenina (A), citosina (C), guanina (G) o timina (T). La hélice doble de DNA está formada por dos filamentos que corren en direcciones opuestas que se mantienen juntos mediante enlaces de hidrógeno entre las bases. La adenina siempre forma pares con la timina, y la guanina, con la citosina. En la figura 3-1 se representa la estructura básica del DNA.

CROMOSOMAS Son los paquetes básicos de DNA del núcleo de una célula. En los seres humanos, que tienen un juego diploide de cromosomas (denominado 2n), hay 22 pares de cromosomas en cada célula, llamados autosomas, y dos cromosomas sexuales.

DIVISIÓN CELULAR

31

Cromosoma Cromátide G

C

Telómero Estructura de fosfato azúcar

G T Adenina

Centrómero

C A

Telómero Par de bases

A

Célula

T

Base nitrogenada Timina

Cromátide

Núcleo

G

C

T

A

Histona

A

G

C

T

A

Guanina

A

Citosina C

G

T

C

A

DNA (doble hélice)

A

T

G

T C

Figura 3-1. Ácido desoxirribonucleico (DNA). (Modificada con autorización de National Human Genome Research Institute, Division of Intramural Research.)

A C T G

Pares de bases

T A

G

C

Las mujeres tienen dos cromosomas sexuales homólogos, los cromosomas X, denominados XX, y los varones, un cromosoma X y uno Y. Cada cromosoma tiene un extremo largo, designado extremo q, y uno corto, el extremo p; al final de Figura 3-2. Estructura del cromosoma. (Modificada con autorización de cada uno de ellos están los telómeros. Los cromosomas cons- National Human Genome Research Institute, Division of Intramural tan de un filamento de DNA que envuelve las histonas y que Research.) está empacado con otras proteínas para formar una estructura compacta (fig. 3-2). En la figura 3-3 se muestran los cromosoMitosis mas de un varón normal durante la metafase de mitosis. En esta fase, la célula se divide para producir dos células hijas DIVISIÓN CELULAR idénticas, tanto la madre como la hija son diploides. Las fases de la mitosis se denominan interfase, profase, prometafase, El ciclo celular se describe en el capítulo 2. Si bien la división metafase, anafase y telofase (fig. 3-4). célular tiene lugar durante la fase M (mitosis), la replicación del DNA ocurre en la fase S. Durante dicho ciclo hay varios Meiosis sitios de control que permiten la reparación de daños del DNA y de errores de replicación ocurridos durante la fase S, En esta fase, una célula madre diploide da lugar a cuatro y que si la reparación del DNA es imposible, la célula entre células hijas haploides. En el ser humano sólo ocurre durante la formación de gametos. La meiosis se desarrolla en dos en apoptosis.

32

GENÉTICA CLÍNICA

etapas, I y II (fig. 3-5). Una de sus características clave es la formación de quiasmas entre cromosomas homólogos durante la meiosis I, fenómeno que permite el intercambio de material o la recombinación entre cromosomas homólogos. Dicha recombinación asegura que, aun cuando uno de cada cromosoma pasa al gameto, el cromosoma es una mezcla de los cromosomas de ambos padres.

MOSAICISMO

Figura 3-3. Cariotipo normal de varón.

Nucleolo

En teoría, el estado habitual es que cada célula somática de un individuo tenga la misma constitución genética, y el mosaicismo es una situación en la cual hay dos o más poblaciones de células con diferentes constituciones genéticas en el mismo individuo, lo cual se produce durante la división de las células somáticas, en la mitosis, luego de la formación del cigoto; en una línea celular se produce una mutación, que puede ser de cualquier tamaño, desde el cambio de una base única en un gen, hasta aneuploidía cromosómica en una línea celular. En ocasiones esto se observa en el análisis de DNA o de cromosomas de la sangre, pero la detección del mosaicismo

Interfase Envoltura nuclear intacta No hay cromosomas visibles

Profase Los cromosomas se condensan y se hacen visibles Aparece el huso bipolar Polo

Polo

Placa de metafase

Prometafase La envoltura nuclear se disuelve Los cromosomas empiezan a migrar hacia el plano ecuatorial (placa de metafase) y se observa que contienen dos cromátides

Fase M

Metafase Los cromosomas están totalmente condensados y localizados en la placa de metafase Anafase Cada centrómero se divide Las dos cromátides de cada cromosoma son empujadas hacia polos opuestos Telofase Los cromosomas alcanzan los polos y empiezan a condensarse Se vuelve a formar la membrana nuclear El citoplasma empieza a dividirse

Citocinesis Termina la división del citoplasma para producir dos células hijas

Figura 3-4. Mitosis. (Modificada con autorización. Información proporcionada por Clinical Tools, Inc.; derechos registrados por Clinical Tools, Inc.)

CAMBIOS GENÉTICOS QUE CAUSAN ENFERMEDADES Meiosis I en varones

33

Meiosis II en varones

Profase I Los cromosomas empiezan a condensarse

Profase II Los cromosomas empiezan a condensarse La membrana nuclear se disuelve Se forman las fibras del huso Célula espermática precursora

Los cromosomas homólogos forman pares. Se produce entrecruzamiento

Célula espermática precursora

Metafase II Las fibras del huso se fijan a cromosomas Los cromosomas se alinean en el centro de la célula

Cromosomas recombinantes

Metafase I Las fibras del huso se fijan a cromosomas Los cromosomas se alinean en el centro de la célula

Anafase II Los centrómeros se dividen y las cromátides hermanas se mueven hacia extremos opuestos de las células a medida que las fibras del huso se acortan

Anafase I Los cromosomas empiezan a moverse hacia los extremos opuestos de la célula conforme las fibras del huso se acortan Telofase II Los cromosomas alcanzan extremos opuestos Se forma la membrana nuclear

Telofase I Los cromosomas alcanzan extremos opuestos Se forma la membrana nuclear

Citocinesis Se produce división celular

Citocinesis Se produce división celular Célula espermática

Célula espermática





Figura 3-5. Meiosis. (Modificada con autorización. Información proporcionada por Clinical Tools, Inc.; derechos registrados por Clinical Tools, Inc.)

podría implicar el análisis de otro tejido. La otra línea celular idónea para el análisis son los fibroblastos obtenidos de una biopsia cutánea. También es posible analizar células obtenidas a partir de un raspado de los carrillos, el sedimento urinario o raíces de pelo. Los efectos clínicos del mosaicismo no sólo dependen de alteraciones genéticas, sino también del tejido implicado y de la proporción de células afectadas. En el mosaicismo de línea germinal, una proporción de los gametos de un individuo presenta la misma mutación, aun cuando no sea así en otras células. Un gameto afectado por la mutación producirá un niño con una enfermedad hereditaria, en cuyo caso, aunque ninguno de los padres tenga la mutación en la sangre u otros tejidos, se corre el riesgo de tener otro hijo con la misma mutación y, por ende, la enfermedad.

CAMBIOS GENÉTICOS QUE CAUSAN ENFERMEDADES Los cambios genéticos que causan enfermedades en los seres humanos varían, desde un cromosoma adicional o faltante hasta un cambio de una base única en una secuencia de un gen. Las técnicas requeridas para detectar dichos cambios dependen del grado de lo que se esté buscando (fig. 3-6).

Aneuploidía cromosómica Este término hace referencia a un cromosoma adicional (trisomía) o a la falta de algún cromosoma (monosomía), que por lo general es consecuencia de una no disyunción durante la meiosis. Casi todos los embarazos de fetos afectados por

34

GENÉTICA CLÍNICA

5JQP EF DBNCJP HFOÊUJDP

$BOUJEBE EF HFOPNB BGFDUBEP

"OFVQMPJEÎB

$SPNPTPNB FOUFSP

5SBOTMPDBDJÓO DSPNPTÓNJDB

100 NFHBCBTFT

%FMFDJÓO

10 NFHBCBTFT

.ÊUPEP EF EFUFDDJÓO

$BSJPUJQP FTUÃOEBS

)JCSJEBDJÓO JO TJUV GMVPSFTDFOUF .JDSPEFMFDJÓO

5 NFHBCBTFT

%FMFDJÓO EF QBSUF EFM HFO

1 000 CBTFT

.VUBDJÓO QVOUVBM

1 CBTF

aneuploidía terminarán en aborto espontáneo, pues sólo algunas aneuploidías cromosómicas son viables. La aneuploidía autosómica más frecuente es la trisomía 21 (síndrome de Down). Los lactantes con trisomía 18 (síndrome de Edward) y trisomía 13 (síndrome de Patau) también pueden sobrevivir hasta el término. El feto tolera las aneuploidías que afectan a los cromosomas sexuales, y generalmente muestra un fenotipo más leve debido a desactivación del cromosoma X. Las aneuploidías de cromosoma sexual detectadas con mayor frecuencia son el síndrome de Turner, en el cual una mujer sólo tiene un cromosoma X (45,X), y el síndrome de Klinefelter, en cuyo caso, el varón tiene dos cromosomas X y un cromosoma Y (47,XXY). Los cariotipos 47,XXX y 47,XYY por lo general se detectan como datos incidentales en el análisis cromosómico; los afectados no suelen mostrar características fenotípicas obvias, aunque pueden tener anormalidades sutiles del desarrollo neurológico.

"NQMJGJDBDJÓO EF TPOEB EFQFOEJFOUF EF MJHBEVSB NÙMUJQMF "NQMJGJDBDJÓO DPO 1$3 Z TFDVFODJBDJÓO

Figura 3-6. Tipos de cambio de gen y métodos de detección. PCR = reacción en cadena de polimerasa.

embarazo llegue a término, pero sería de esperar que el niño nacido vivo presentara anormalidades fenotípicas importantes y retraso del desarrollo.

Translocaciones robertsonianas

En una translocación robertsoniana, los brazos largos de dos cromosomas acrocéntricos se unen y pierden los brazos cortos, los cuales contienen secuencias de DNA muy repetitivas y genes RNA ribosómicos, de modo que esta pérdida de material no causa fenotipos clínicos. En la figura 3-7 se ilustra una translocación (14;21) y su herencia. En general, un individuo con una translocación robertsoniana equilibrada es asintomático, pero podría ser estéril (en especial los varones), presentar abortos espontáneos recurrentes (independientemente de que el portador de la translocación sea la madre o el padre) o tener un hijo afectado por una aneuploidía cromosómica. Si un padre es portador de una translocación robertsoniana que afecte al cromosoma 21, como la (14; Translocaciones cromosómicas 21) que se muestra en la figura 3-7, aumenta el riesgo de Las translocaciones son intercambios de material cromosómi- que un niño tenga síndrome de Down (del 10 al 15% si la co entre dos o más cromosomas. Si no hay pérdida ni ganan- madre es portadora de la translocación equilibrada, < 1% si cia importante de dicho material, se define como transloca- el portador es el padre). ción equilibrada, en caso contrario, como desequilibrada. Un embarazo cuyo feto tiene un complemento de cromosoma Translocaciones recíprocas desequilibrado a menudo terminará en aborto espontáneo, a veces antes de que se detecte la gestación, pero en caso de En una translocación recíproca, el intercambio de material es que llegue a término, los efectos fenotípicos del desequilibrio entre dos cromosomas, en general no homólogos; en la forma que afecta a los autosomas varían mucho, si bien en gene- equilibrada tampoco suele haber efectos fenotípicos, aunque ral incluyen retraso del desarrollo, incluso grave, además de alguna vez la translocación puede alterar un gen importante malformaciones renales, gastrointestinales y cardiacas, con y provocar una enfermedad genética. Una persona con una dismorfismo facial. translocación recíproca equilibrada puede presentar esteriLa probabilidad de desequilibrio cromosómico que con- lidad o abortos múltiples, o bien tener un hijo con diversas duce a aborto espontáneo depende de la magnitud del des- malformaciones y una translocación desequilibrada. La figura equilibrio; si es pequeño, hay más probabilidades de que el 3-8 es un ejemplo de translocación recíproca (8;9).

CAMBIOS GENÉTICOS QUE CAUSAN ENFERMEDADES Portador de translocación equilibrada

35

Cónyuge normal

Padres 21

21 14

14

X

Descendencia

21 21

14 14

Normal

21

14 14

No viable

21 21

14

No viable

21

21 14 14 14

No viable

21 21

21 14 14

Síndrome de Down

21

21 14 14

Portador del translocación equilibrada

Figura 3-7. Posibilidades de descendencia en familias con síndrome de Down por translocación. (Reproducida con autorización de Harper PS. Practical Genetic Counselling, 6th edn. London: Hodder Arnold, 2005.)

Figura 3-8. Cromosomas 8 y 9 de un individuo con translocación 8;9 recíproca: 46,XX,t(8:9) (q24.1;q22.1).

Reordenamientos cromosómicos somáticos

se produce apoptosis. Sin embargo, la pérdida de estos sitios de control y la acumulación subsiguiente de anormalidades Durante la mitosis pueden surgir aneuploidías y reordena- cromosómicas es un mecanismo por el cual las células puemientos cromosómicos. En circunstancias normales, hay den empezar a mostrar transformaciones malignas, si bien muchos sitios de control del ciclo celular en los cuales se rara vez ocurre una translocación somática que active un identifica el desequilibrio cromosómico o se repara la célula o oncogén; un ejemplo clásico es el cromosoma Filadelfia.

3-1


EL CROMOSOMA FILADELFIA El cromosoma Filadelfia se produce por una translocación entre los cromosomas 9 y 22; fue la primera anormalidad cromosómica encontrada en un tumor, después de la identificación de un cromosoma anormalmente pequeño, llamado cromosoma Filadelfia (fig. 3-9). La translocación tiene lugar en una célula de la médula ósea que después, por expansión clonal, lleva a la producción descontrola-

da, principalmente, de la línea de células granulocíticas, lo cual da pie a leucemia. Ello conduce a la fase crónica de la enfermedad; para transformar la leucemia mieloide crónica (CML) de crónica a blástica, se requiere de factores genéticos y epigenéticos adicionales. La translocación lleva a una fusión del gen ABL, un protooncogén del cromosoma 9 que codifica para una enzima tirosina cinasa; el gen BCR en el cromosoma 22 se representa como t(9;22)(q34;q11). Este gen fusionado codifica para una proteína con actividad de tirosina cinasa no regulada que, en última instancia, conduce a leucemia.

36

GENÉTICA CLÍNICA

TEMA DE ESTUDIO ESPECIAL, CONTINUACIÓN. . .

9q

22q

Cromosoma 9

Cromosoma 9 derivado

Este descubrimiento llevó a la creación del mesilato de imatinib, inhibidor específico de la tirosina cinasa. En el 80% de los casos recién diagnosticados de CML, el imatinib induce a que la médula ósea esté completamente libre del cromosoma Filadelfia. Por ello, dicho cromosoma es un marcador diagnóstico y un indicador pronóstico de CML. El cromosoma Filadelfia también se encuentra en la leucemia linfoblástica aguda.

Lectura adicional

Cromosoma 22

Cromosoma 22 derivado: cromosoma Filadelfia

Ren R. Mechanisms of BCR-ABL in the pathogenesis of chronic myelogenous leukaemia. Nat Rev Cancer 2005; 5: 172-183.

Figura 3-9 El cromosoma Filadelfia se produce por una translocación recíproca entre el cromosoma 22 y el 9 que lleva a fusión del oncogén ABL con el gen BCR; se activa ABL y contribuye a transformación maligna. El otro cromosoma derivado no es importante en la patogenia de la enfermedad. (Con autorización de Haematological Malignancy Diagnostic Service, ‗Molecular Diagnostics in Haematological Malignancies: Polymerase Chain Reaction (PCR)‘, www.hmds.org.uk.)

Deleciones y microdeleciones cromosómicas La deleción de un segmento de un cromosoma probablemente sea visible al microscopio si mide más de unas 5 megabases, en tanto que una microdeleción sólo se puede detectar por medio de técnicas más especializadas, como hibridación in situ fluorescente o hibridación genómica comparativa (CGH) de microarreglo, que se describen a continuación. Hibridación in situ fluorescente (FISH) Esta técnica permite un análisis rápido de microdeleciones y deleciones subtelómero y de alteraciones burdas del número de cromosomas. Pare ello, se une un colorante fluorescente a una DNA sonda que se fija a la región cromosómica de interés; la sonda se diseña de modo que sea específica para una secuencia genética particular. Si dicha región está presente, el colorante produce una fluorescencia visible al microscopio, y en caso contrario, no se emite luz. En la figura 3-10 se ilustra dicha técnica y en la figura 3-11 se muestra el uso de la misma. Puesto que mediante la FISH sólo se detecta pérdida o ganancia de una región cromosómica pequeña específica, es aplicable únicamente cuando mediante parámetros clínicos se ha definido qué región cromosómica debe analizarse.

Hibridación in situ fluorescente

DNA sonda

Marcado con colorante fluorescente

Se desnaturaliza y se lleva a cabo la hibridación

Hibridación genómica comparativa de microarreglo La CGH de microarreglo permite el análisis de todo el genoma para detectar pérdidas o ganancias pequeñas; se usa para buscar anormalidades cromosómicas constitucionales o las surgidas en tumores. Aun cuando es posible buscar deleciones o ganancias de material cromosómico que tengan menos Figura 3-10. La hibridación in situ fluorescente permite detectar la de 100 000 pares de bases, podría ser muy difícil. Cada vez presencia de genes específicos. Se ilustra el principio de la técnica.

HERENCIA DE GEN ÚNICO (MENDELIANA)

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Figura 3-11. A) FISH con una sonda para el gen HER2 que muestra las dos copias habituales del gen (señales de color rojo) y dos copias de la sonda testigo (señal de color verde) en cada célula. B) El estudio de inmunohistoquímica de este tumor con un complemento de gen HER2 normal muestra poca expresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico, codificado por el gen HER2. C) La FISH muestra muchas copias del gen HER2 en cada célula. D) El estudio de inmunohistoquímica de este tumor demuestra expresión exagerada del receptor del factor de crecimiento epidérmico, localizado en la superficie celular. El pronóstico de los tumores en los que HER2 se expresa exageradamente mejora luego de tratamiento con trastuzumab. (Imágenes proporcionadas por el Dr. Lee Jordan, Department of Pathology, Ninewells Hospital and Medical School.)

es más obvio que hay variaciones del número de copias del pias de ese gen o dos alelos. Si una copia tiene una mutación, genoma humano que en sí no dan lugar a enfermedades. se define como alelo mutante. El genotipo es la composición genética de un individuo. El fenotipo es el efecto de la consgenética. Para visualizar la herencia de trastornos de HERENCIA DE GEN ÚNICO titución un gen único en una familia, a menudo es necesario elaborar (MENDELIANA) un árbol genealógico (fig. 3-12). Los trastornos de gen único se producen por mutaciones en un solo gen, y la herencia de los mismos depende de las leyes de segregación y variedad independiente de Mendel. Un gen autosómico es el que se lleva en uno de los autosomas (cromosomas 1 a 22, en pares en cada célula), en tanto que un gen ligado a X es el que se encuentra en el cromosoma X. Los alelos son versiones específicas de un gen de un individuo. Para un gen autosómico, un individuo tendrá dos co-

Herencia autosómica dominante Es un modelo de herencia (fig. 3-13A) en el cual el individuo afectado porta una copia de un alelo mutante y una de un alelo normal. Los afectados por una enfermedad autosómica dominante tienen una de dos probabilidades, o 50%, de transmitir la mutación a toda su descendencia. Es necesario recordar que muchas enfermedades autosómicas dominantes

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GENÉTICA CLÍNICA

7BSÓO

'PSNBDJÓO EF QBSFKB

(") (FO DPO NVUBDJÓO

'PSNBDJÓO EF QBSFKB DPOTBOHVÎOFB

.VKFS

*OEJWJEVP BGFDUBEP

(FO OPSNBM

*OEJWJEVP GBMMFDJEP

)FSFODJB BVUPTÓNJDB EPNJOBOUF 1BESF

r 6OB DPQJB EFGFDUVPTB EFM HFO FT TVGJDJFOUF QBSB DBVTBS VOB FOGFSNFEBE r 4F PCTFSWB GFOPUJQP EF FOGFSNFEBE FO UPEBT MBT HFOFSBDJPOFT r -B HSBWFEBE EF MB FOGFSNFEBE WBSÎB r -PT WBSPOFT Z MBT NVKFSFT UJFOFO MBT NJTNBT QSPCBCJMJEBEFT EF SFTVMUBS BGFDUBEPT r 4J OJOHVOP EF MPT QBESFT FTUÃ BGFDUBEP, QVFEF IBCFS VOB NVUBDJÓO OVFWB

.BESF

# )JKP

)JKB

(FNFMPT NPOPDJHÓUJDPT

(FNFMPT EJDJHÓUJDPT

"CPSUP FTQPOUÃOFP

Figura 3-12. Trazado de un árbol genealógico utilizando símbolos estándar.

empiezan con una mutación nueva en la persona en sí, de modo que sus padres podrían no estar afectados, en cuyo caso, el riesgo de recurrencia para los padres se relaciona con el riesgo de mosaicismo de la línea germinal. El mosaicismo de línea germinal explica que si un individuo tiene un hijo con una enfermedad genética, pero no porta la mutación que la causa, existe el riesgo de que sea portador de un grupo de células de línea germinal (óvulos o espermatozoides) mutantes que podrían evolucionar y producir otro hijo con la misma enfermedad.

Herencia autosómica recesiva En ésta (fig. 3-13B), ambas copias del gen deben albergar mutaciones para que se produzca la enfermedad, lo cual suele ocurrir cuando ambos padres son portadores, con una copia normal y una copia mutada del gen, y cada uno de ellos transmite su gen defectuoso a un hijo. El riesgo de tener un hijo con una enfermedad autosómica recesiva si ambos padres son portadores es de uno en cuatro, o 25%.

)FSFODJB BVUPTÓNJDB SFDFTJWB r &O BNCBT DPQJBT EFM HFO TF PCTFSWB VOB NVUBDJÓO DBVTBOUF EF FOGFSNFEBE r " NFOVEP TÓMP SFTVMUBO BGFDUBEPT MPT JOEJWJEVPT EF VOB HFOFSBDJÓO r &YJTUF FM SJFTHP EF BGFDUBDJÓO FO VOP EF DBEB DVBUSP IJKPT TJ BNCPT QBESFT TPO QPSUBEPSFT r *ODJEFODJB BMUB EF USBTUPSOPT SFDFTJWPT FO GBNJMJBT DPOTBOHVÎOFBT

($) $SPNPTPNB 9 DPO NVUBDJÓO $SPNPTPNB 9 OPSNBM $SPNPTPNB : .VKFS QPSUBEPSB

Trastornos ligados a X Se producen por mutaciones en los genes del cromosoma X )FSFODJB SFDFTJWB MJHBEB B 9 (fig. 3-13C). Las mujeres tienen dos cromosomas X, y los r &M HFO NVUBEP ZBDF FO FM DSPNPTPNB 9 varones uno X y uno Y. Para que se conserve el equilibrio r 6OB NVKFS QPSUBEPSB: 5JFOF QPDBT QSPCBCJMJEBEFT EF NPTUSBS DBSBDUFSÎTUJDBT EF FOGFSNFEBE cromosómico en una mujer, un cromosoma X se torna acJNQPSUBOUFT tivo en cada célula; en general, es aleatorio cuál de ellos se -B NJUBE EF TVT IJKPT WBSPOFT SFTVMUBSÃ BGFDUBEB mantiene inactivo (fig. 3-14A). -B NJUBE EF TVT IJKBT TFSÃO QPSUBEPSBT El cromosoma Y contiene pocos genes y escasa homo- r 6O WBSÓO BGFDUBEP: /JOHVOP EF TVT IJKPT WBSPOFT FTUBSÃ BGFDUBEP logía con el X, por tanto, un varón tiene una copia única 5PEBT TVT IJKBT TFSÃO QPSUBEPSBT EF MB FOGFSNFEBE de casi todos los genes de este último. En una enfermedad recesiva ligada a X, una mujer con una mutación en un gen Figura 3-13. Los tres modelos más frecuentes de herencia de gen único del cromosoma X muestra pocos efectos fenotípicos, o nin- para enfermedad en seres humanos. A) Herencia autosómica dominante; guno, pues tiene una segunda copia funcional, a diferencia B) herencia autosómica recesiva, y C) herencia recesiva ligada a X.

ESTRUCTURA DE UN GEN Y CÓMO CODIFICA PARA UNA PROTEÍNA (") .VKFS OPSNBM

$JHPUP GFNFOJOP

$ÊMVMBT IJKBT

.VKFS OPSNBM: VO DSPNPTPNB 9 IB TJEP EFTBDUJWBEP FO DBEB DÊMVMB

(#) 1PSUBEPSB GFNFOJOB EF NVUBDJÓO FO FM DSPNPTPNB 9

$JHPUP GFNFOJOP: VO DSPNPTPNB DPO VOB NVUBDJÓO

$ÊMVMBT IJKBT

.VKFS QPSUBEPSB: FO QSPNFEJP, 50% EF MPT DSPNPTPNBT 9 BDUJWPT QSFTFOUB FM HFO NVUBEP

Figura 3-14. Desactivación de X. A) Mujer normal. B) Mujer portadora de mutación en el cromosoma X.

de un varón con la misma mutación, puesto que carece de copia funcional. La hemofilia A (cap. 8) es ejemplo de una enfermedad de ese tipo. En una enfermedad dominante ligada a X, una mujer con una sola copia defectuosa del gen del cromosoma X mostrará características de la enfermedad, en tanto que el efecto de la misma mutación en un varón depende del gen; en algunos casos, como en la incontinentia pigmenti, el efecto puede tornar no viable un feto del sexo masculino y en otros casos, el fenotipo en un varón puede ser similar al observado en una mujer, como en el raquitismo ligado a X. Las mujeres que portan un trastorno recesivo ligado a X pueden mostrar signos y síntomas de un trastorno ligado a X, casi siempre porque al desactivarse X, 50% de los núcleos de sus células contiene el cromosoma X activo con el gen mutado (fig. 3-14B). Por ejemplo, las portadoras de hemofilia A, con mutaciones en el gen que codifica para el factor VIII, pueden presentar trastornos de la coagulación leves, y es muy poco frecuente que muestren un fenotipo de gravedad similar a la de un varón afectado. Esto se debe a que el cromosoma X mutado está activo en todas sus células, o casi, posiblemente por la desactivación no aleatoria llamada desactivación de X alterada, o bien si sólo hay una copia del cromosoma X que porta la mutación, como en una paciente con síndrome de Turner (45,X0).

HERENCIA NO MENDELIANA

39

de modo que si una enfermedad que se hereda a través del genoma mitocondrial puede afectar a uno u otro sexo, sólo las madres afectadas la transmiten. La mutación puede ser homoplásmica, que afecta a todas las mitocondrias de una célula, o heteroplásmica, que sólo afecta a una proporción. En caso de heteroplasmia, los efectos fenotípicos variarían según la proporción de mitocondrias que tuvieran la mutación en cada célula, y en qué tejidos.

Impronta Los genes con impronta son los que se expresan de manera diferencial, dependiendo de que se hereden de la madre o del padre; sólo ciertos genes de ciertas regiones cromosómicas la tienen. Por ejemplo, sólo la copia heredada de la madre del gen UBE3A del cromosoma 15 está activa, y si un niño no hereda una copia funcional de su madre, padecerá del síndrome de Angelman. El gen podría ser desactivado por una mutación o deleción puntual, o bien podría ocurrir una transmisión poco común de cromosomas, de modo que el niño heredará dos cromosomas 15 de su padre, pero ninguno de su madre (disomía uniparental paterna).

ESTRUCTURA DE UN GEN Y CÓMO CODIFICA PARA UNA PROTEÍNA Los genes constan de varios componentes (fig. 3-15); torrente arriba se encuentran elementos reguladores que pueden incrementar o disminuir su expresión (aumentadores o silenciadores). El promotor es el sitio de unión para proteínas que inician la transcripción. Torrente abajo a partir del promotor, un gen consta de muchos exones, que contienen la secuencia de DNA que codifica para la proteína, e intrones que no lo hacen. La producción de proteína a partir de un gen implica los procesos de transcripción, empalme y traducción (fig. 3-15).

$PEÓO EF 4FÒBM EF 4FÒBM EF $PEÓO EF JOJDJP FNQBMNF FNQBMNF TVTQFOTJÓO ATG

GT AG

GT AG

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Herencia mitocondrial 1SPUFÎOB

Las mitocondrias se heredan exclusivamente de la madre; cada una tiene un genoma que mide aproximadamente 16.5 kb,

Figura 3-15. Estructura de gen y cómo se codifica una proteína.

40

GENÉTICA CLÍNICA

Transcripción Un factor de transcripción se une con el promotor y un único filamento de RNA se sintetiza mediante la secuencia de DNA, a manera de plantilla. La estructura del RNA es similar a la del DNA, con diferencias menores, pues la estructura de fosfato azúcar contiene ribosa en lugar de desoxirribosa, y la base de timina (T) es sustituida por la de uracilo (U), de modo que en el RNA, el uracilo forma pares con la adenina (A).

Empalme El RNA mensajero (mRNA) primario que se sintetiza se empalma para eliminar las secuencias intrónicas, lo cual resulta en un mRNA maduro. Hay secuencias de reconocimiento de empalme específicas, y cada intrón empieza con una secuencia GT y termina con una AG.

Traducción El mRNA es trasladado al ribosoma en el citoplasma, donde se traduce en polipéptido. Cada tres bases (o codón) de la molécula de mRNA codifican para un aminoácido o una detención. Los RNA de transferencia transportan los aminoácidos al péptido que se está ensamblando. La traducción empieza en un codón de inicio, que siempre es AUG y codifica para metionina, y cesa cuando se llega a un UAA, UAG o UGA. A continuación, el polipéptido pasa por una

modificación posterior a la traducción y se transporta hacia su lugar de función, como proteína madura. La cantidad de polipéptido que se produce depende de muchos factores, entre otros, el índice de transcripción y empalme del mRNA, la estabilidad del mRNA y la estabilidad de la proteína producida.

CÓMO AFECTAN LAS MUTACIONES LA FUNCIÓN DE LOS GENES Cualquier cambio de la secuencia de DNA que incida en el proceso de transcripción, empalme o traducción, afectará la producción de proteína. Una enfermedad que cause una mutación, puede ser deleción de un gen entero, deleción de parte del gen o cambio de una base única. Cuando se considera el efecto de una mutación, es importante encontrar cómo afectará los procesos de transcripción, empalme, traducción y modificación postraduccional de una proteína (cuadro 3-1).

Mutaciones con pérdida de función La mutación suprime la producción de proteína, y puede ser la deleción del gen entero o una mutación de menor tamaño en un gen, que afecta de manera crucial su capacidad para ser transcrito o traducido. Es de esperar que las mutaciones con pérdida de función resultarán en pérdida total de la producción de una proteína en enfermedades autosómicas recesivas y ligadas a X.

C uadro 3-1. Tipos de mutaciones y sus efectos en el funcionamiento de las proteínas

Posibles efectos en Mutación

mRNA

Producción de proteína

Función de las proteínas

Deleción de todo el gen

Pérdida de transcripción

No se produce proteína

–

Deleción del promotor

Pérdida de transcripción

No se produce proteína

–

Deleción de tres pares de bases Pérdida de un codón del del exón mRNA

Pérdida de un aminoácido de la secuencia de polipéptido

Su efecto puede ser nulo o grave, dependiendo de la importancia del aminoácido que sufre deleción

Deleción de una o dos pares de bases

Pérdida de uno o dos pares de bases de la secuencia de mRNA. El mRNA puede ser inestable

Cambio de marco en la traducción que lleva a la producción de proteína muy anormal después de la deleción

Probablemente tenga efectos graves o cree proteína inestable que se degrada

Cambio de base única que altera una señal de empalme

Empalme anormal que crea un mRNA muy anormal. El mRNA puede ser inestable

Producción de un polipéptido anormal


Cambio de base única en un exón que crea un codón de detención prematuro

La secuencia de mRNA incluye una secuencia de detención prematura. El mRNA puede ser inestable

La producción de polipéptido termina en etapas tempranas


Cambio de base única en un exón que altera la secuencia de aminoácidos

mRNA producido que incluye la secuencia mutante

Producción de un polipéptido que contiene un aminoácido incorrecto

Puede no tener efecto, hacer que la proteína sea inactiva o activar proteína

CÓMO AFECTAN LAS MUTACIONES LA FUNCIÓN DE LOS GENES

En las enfermedades autosómicas dominantes, la pérdida de función de un alelo puede reducir la producción de proteínas, pero no la suprimirá. En este caso son dos los mecanismos por los que se produciría una enfermedad:

3-1

HISTORIA DE CASO

Haploinsuficiencia. La concentración de una proteína es importante, sea en términos absolutos o en relación con otra. La pérdida de una copia única del gen reduce la cantidad de proteína producida lo suficiente como para causar un fenotipo de enfermedad, mecanismo más probable para moléculas de emisión de señales en que la concentración exacta de una proteína puede ser clave para el funcionamiento normal de la célula. La haploinsuficiencia también es el mecanismo por el que las mutaciones de uno de los genes que codifican para el colágeno, COL1A1 o COL1A2, causa la forma más leve de osteogénesis imperfecta, la tipo 1. La pérdida de una copia del gen que codifica para el colágeno lleva a que se reduzca la concentración de colágeno en el hueso y a una tendencia a fracturas durante la niñez. Pérdida del funcionamiento de la segunda copia del gen durante la división celular somática que lleva a la formación de una célula que carece de una copia funcional del gen. Este mecanismo es frecuente en síndromes de

CÁNCER COLORRECTAL HEREDITARIO SIN POLIPOSIS Un varón de 35 años de edad se presentó con antecedentes de sangrado rectal de cuatro semanas de evolución. El examen clínico resultó totalmente normal, pero mediante colonoscopia se identificó un cáncer del colon transverso, extirpado por medios quirúrgicos (fig. 3-16). El examen anatomopatológico del colon resecado mostró un tumor único de 3 cm, sin pólipos. Mediante interrogatorio se obtuvieron los antecedentes familiares (fig. 3-17). El paciente tiene un hermano y una hermana sanos. Su padre murió de cáncer de intestino a los

cáncer hereditario, como el colorrectal sin poliposis hereditario (HNPCC) descrito en la historia de caso 3-1.

Mutaciones negativas dominantes Son aquellas en las que una mutación da lugar a una proteína anormal que incide en la función de la versión normal de la proteína que se produce. Un ejemplo sería la mutación puntual en uno de los genes que codifican para el colágeno COL1A1 o COL1A2, que lleva a la producción de proteína colágeno anormal. Esta proteína anormal se incorpora a la fibrilla de colágeno y altera la formación de colágeno normal en los huesos, lo cual lleva a deficiencias importantes que producen una forma grave de osteogénesis imperfecta o de tipo II, que suele ser mortal poco después del nacimiento.

Mutaciones con ganancia de función Es raro que una mutación puntual modifique la secuencia de un gen y después la proteína sintetizada, de modo que active la proteína, pero puede ocurrir en la línea germinal, por ejemplo, las mutaciones del gen FGFR3 que causan acondroplasia. Las mutaciones con ganancia de función también pueden surgir de manera somática, y suelen observarse en la progresión de células hacia neoplasia.

55 años de edad y a su tía paterna se le detectó a los 48, pero aún está viva. Lo prematuro del cáncer intestinal en el paciente, y el número de afectados en la familia, sugieren una forma hereditaria de la enfermedad. Las formas más frecuentes de cáncer intestinal hereditario son la poliposis adenomatosa familiar (FAP) y el cáncer colorrectal hereditario sin poliposis (HNPCC). La ausencia de pólipos en otros lugares del intestino hace poco probable la FAP. Con tres individuos afectados, todos familiares de primer grado, y cuando menos uno menor de 50 años, esta familia cumple los criterios de Amsterdam modificados y, por tanto, puede tener HNPCC.

48 BÒPT EF FEBE

Figura 3-16. Carcinoma con aspecto de placa en el colon transverso. (Imagen proporcionada por el profesor Jeremy Jass.)

41

55 BÒPT EF FEBE

35 BÒPT EF FEBE

Figura 3-17. Árbol genealógico del paciente.

GENÉTICA CLÍNICA

El HNPCC se debe a la mutación de genes encargados de reparar desproporciones del DNA. Las mutaciones que lo provocan suelen encontrarse en los genes MLH1, MSH2 y MSH6, los cuales forman un complejo que revisa el DNA para detectar desproporciones (fig. 3-18). Los pacientes afectados tienen una copia normal y una mutada de uno de estos genes. En consecuencia, la enfermedad se transmite en las familias con enfermedad autosómica dominante.

3-1

HISTORIA DE CASO

42

hMutLα PMS2 MLH1

ADP ATP

hMutSα MSH6

MSH2

Figura 3-18. Las proteínas MSH6, MSH2, MLH1 y PMS2 forman un complejo que revisa el DNA para detectar desproporción entre las bases y las repara. (Modificada de www.uniklinikum-saarland.de.)

Conforme las células epiteliales se dividen en el colon, son sujeto de mutaciones somáticas al azar en el genoma. Una célula que pierde la copia funcional del gen de reparación de desproporción que le queda, adquirirá con mayor facilidad mutaciones en otros sitios del genoma (fig. 3-19). El hecho de que no se repare la desproporción por células en un tumor se observará como una inestabilidad de microsatélite (fig. 3-20). Sólo del 10 al 20% de los tumores colorrectales esporádicos muestra inestabilidad de microsatélite, mientras que estará presente en 80 a 90% de este tipo de tumores colorrectales en sujetos con HNPCC. Los tumores también se pueden inmunoteñir para MLH1, MSH2 y MSH6. Una pérdida de la copia funcional restante del gen es uno de los primeros pasos de la tumorigénesis; se espera que los tumores de individuos con mutaciones causantes de HNPCC no tengan la proteína en la cual reside la mutación predisponente. La inmunotinción para MLH1, MSH2 y PMS2 en el paciente se demuestra mediante técnicas histológicas estándar en la figura 3-21. Se observa pérdida total de MLH1. El paciente fue remitido al servicio de genética local, donde se obtuvo una muestra de DNA y se secuenció el gen MLHI a fin de detectar mutaciones y ésta fue la identificada. Como resultado de ello, se observó que la hermana del paciente tenía la misma mutación en el gen MLHI y fue sometida a pruebas de detección cada dos años para cáncer intestinal mediante colonoscopia. Se supo también que el hermano no portaba la mutación, de modo que no fue necesario seguir investigando.

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Figura 3-19. La pérdida de la única copia funcional del gen MLH1 durante la división de célula somática hace a una célula epitelial del colon propensa a más mutaciones. HNPCC = cáncer colorrectal sin poliposis hereditaria.

3-1

HISTORIA DE CASO

CÓMO AFECTAN LAS MUTACIONES LA FUNCIÓN DE LOS GENES

Puntos clave • Los datos anatomopatológicos pueden indicar predisposición genética a enfermedad en una familia. • Pueden usarse técnicas de análisis de DNA para investigar tumores. • Cuando los datos anatomopatológicos o la información clínica sugieren predisposición genética, se debe investigar cuando menos con un interrogatorio sobre antecedentes familiares. • El estudio inmunohistoquímico permite identificar la pérdida de expresión de una proteína posiblemente por una mutación del gen. • Dicha pérdida de una proteína puede guiar los estudios de laboratorio diagnósticos en cuanto a qué gen someter a prueba. • La identificación de una predisposición genética en una familia puede tener implicaciones importantes para otros miembros de la familia.

43

BAT25

Figura 3-20. Análisis de microsatélite ―BAT25‖ en DNA del paciente. Los microsatélites son prolongaciones cortas de DNA repetitivo cuya longitud varía de una copia del genoma a otra. El análisis de DNA extraído de la sangre del individuo mostró dos longitudes de microsatélite diferentes (sombreadas en la figura) que reflejan las dos copias del genoma en un individuo diploide. El análisis de DNA extraído del tumor mostró múltiples longitudes de microsatélite; la pérdida de la copia funcional única de MLH1 conduce al fracaso en la reparación de desproporción; la longitud del microsatélite puede cambiar durante la división celular en múltiples líneas celulares del tumor. Se dice que el tumor muestra ―inestabilidad microsatélite‖.

Figura 3-21. A) Adenocarcinoma de colon poco diferenciado con reacción inflamatoria crónica. B) La tinción para MSH2 muestra proteínas en células tumorales y células inflamatorias. C) La tinción para MLH1 muestra pérdida de expresión en células tumorales. Las células inflamatorias crónicas se mantienen positivas, lo cual constituye un control interno. D) La tinción para PMS2 muestra pérdida de proteínas por la estabilización de PMS2 al formarse un complejo con MLH1, que no puede tener lugar cuando se pierde la expresión de MLH1. Las células inflamatorias crónicas siguen siendo positivas y actúan como control interno positivo.

44

GENÉTICA CLÍNICA

Trastornos por repetición de codón Se deben al estiramiento de DNA con una secuencia de tres pares de base repetida. En algunos individuos, la longitud de esta repetición de ―trinucleótido‖ se incrementa y causa enfermedades. En padecimientos del tipo del síndrome de X frágil se produce una expansión muy grande de repeticiones fuera de la región de codificación de un gen, lo cual da lugar a pérdidas de la función al suspenderse la transcripción. En otras enfermedades, como la de Huntington, el alelo expandido se traduce en una vía de poliglutamida en una proteína, cuya expansión afecta el funcionamiento de la proteína y la agregación de ésta en las células.

BASE GENÉTICA DE ENFERMEDADES FRECUENTES Si bien las mutaciones de que dan lugar a la herencia mendeliana de una enfermedad son comparativamente raras, casi todas las enfermedades humanas, si no es que todas, se producen por una combinación de factores ambientales y predisposición genética.

Variación normal en el genoma Cada copia del genoma humano contiene múltiples variaciones de secuencia que se describen como polimorfismos, que, por sí mismos, no suelen provocar enfermedades, si bien pueden predisponer a un individuo a alguna enfermedad. Los

3-2

polimorfismos pueden ser un cambio único de secuencia de base, en cuyo caso se describen como polimorfismos de nucleótido único (SNP), o bien implicar deleción o duplicación de regiones del genoma de mayor tamaño que se definen como variaciones de número de copia (CNV). Un SNP de un gen puede afectar la secuencia de aminoácidos de una proteína o su nivel de expresión, pero es probable que la mayoría no tenga ningún efecto; a la fecha, han sido identificados muchos en el genoma humano. La frecuencia de cada polimorfismo suele variar en función de la población estudiada. El método más frecuente para identificar los SNP que pueden predisponer a enfermedades en el ser humano es un estudio de relación (Tema de estudio especial 3-2). Incluso si en algún estudio se detecta que un SNP se relaciona con alguna enfermedad, es necesario profundizar en la investigación para confirmarlo. Cuando se prueban múltiples SNP y su efecto es débil, con cierta frecuencia se obtiene un resultado positivo falso; incluso si el resultado es correcto, puede tratarse de un SNP diferente y desconocido, enlazado de manera desequilibrada con el que está estudiándose. Por tanto, es esencial duplicar un estudio de relación en una población independiente y que se lleven a cabo experimentos adicionales para identificar el mecanismo mediante el cual el SNP predispone a enfermedades. Un estudio de relación puede llevarse a cabo con un método de gen candidato en el cual se estudian genes individuales considerados como candidatos idóneos para causar una predisposición. Cada vez es más aceptado que es factible estudiar muchos SNP (aproximadamente 500 000) en el genoma, si


MUTACIONES DEL GEN QUE CODIFICA PARA LA FILAGRINA CAUSAN ICTIOSIS VULGAR Y PREDISPONEN A ECCEMA ATÓPICO Mediante un método clásico de mapeo de genes se demostró que los pacientes con piel muy reseca y con descamación (ictiosis vulgar) son homocigotos para mutaciones del gen que codifica para la filagrina. En la figura 3-22 se muestra la piel de un paciente con ictiosis vulgar. Las mutaciones causales más frecuentes dan lugar a la terminación prematura del polipéptido filagrina y de la producción de la proteína profilagrina a partir de dicha copia del gen. Hay otras mutaciones menos frecuentes del gen que codifica para la filagrina. Hasta el 10% de la población caucásica del Reino Unido es portadora de una copia funcional y una mutada del gen que codifica para la filagrina. Este último codifica para la proteína profilagrina que se expresa en el epitelio cutáneo durante la diferenciación terminal. Al formarse la capa córnea del epitelio, se divide hacia múltiples péptidos que dan lugar a agregación de los filamentos de queratina en el epitelio, de modo que la pérdida de filagrina altera este proceso (figs. 3-23 y 3-24).

Figura 3-22. Piel de paciente con ictiosis vulgar que muestra descamación fina y gruesa. (Cortesía del profesor Colin Munro.)

Se ha observado que miembros de familias con ictiosis vulgar, heterocigotos para una mutación de filagrina, pueden mostrar ictiosis leve. También se ha sospechado de que corren un riesgo significativamente mayor de dermatitis atópica (eccema) y asma. Se llevó a cabo un estudio formal para analizar la frecuencia de las mutaciones más comunes de la filagrina en niños con eccema o asma respecto de la población en general. Se efectuó un estudio de relación

BASE GENÉTICA DE ENFERMEDADES FRECUENTES

45

TEMA DE ESTUDIO ESPECIAL, CONTINUACIÓN. . . C uadro 3-2. Resultados

Figura 3-23. A) Piel normal y B) piel de un paciente con ictiosis vulgar que muestra pérdida de la queratinización normal en la epidermis superior.

Genotipo de filagrina

Pacientes Testigos con dermatitis atópica de la población

normal/normal

23 (44%)

170 (91.5%)

normal/mutado

23 (44%)

16 (8.5%)

mutado/mutado

6 (12%)

0

Total

52

186

Mediante la prueba de chi cuadrada con 2 grados de libertad, estos datos muestran una relación muy significativa entre mutaciones del gen que codifica para la filagrina y la dermatitis atópica (P < 3 × 10–17), lo cual sugiere, pero no confirma, que las mutaciones de la filagrina conlleven, de por sí, un riesgo alto de eccema en los portadores. Es importante que este dato ha sido confirmado en otras poblaciones, tanto en este estudio como en otros. Las pruebas de causalidad requerirán más estudios para demostrar el mecanismo por el cual la deficiencia de filagrina predispone a la dermatitis atópica, mecanismo que en la actualidad es incierto. La deficiencia de filagrina podría implicar una barrera cutánea más permeable a los antígenos ambientales y dar pie a sensibilización, lo cual explicaría porqué los niños que portan una mutación de la filagrina también corren un riesgo mayor de asma. La alta prevalencia de las mutaciones de la filagrina en la población sugiere que en el pasado confería una ventaja evolutiva, posiblemente incrementando la inmunidad a infecciones graves.

Puntos clave • Todos los genes pueden incluir polimorfismos, algunos de los cuales afectan el funcionamiento de la proteína. • Ésta es la base de la variación genética entre seres humanos y de la predisposición genética a enfermedades comunes. • El polimorfismo de un gen puede ser objeto de pruebas para relacionar con un fenotipo de enfermedad frecuente comparando su frecuencia en miembros afectados y no afectados de la misma población. • Cuando se encuentra una relación, ésta necesita replicarse; además, es preciso profundizar en el análisis para demostrar un efecto biológico del polimorfismo antes de que pueda decirse que es un factor predisponente al proceso patológico.

Figura 3-24. Tinción de inmunohistoquímica para filagrina en A) piel normal y B) piel de un sujeto con ictiosis vulgar. No hay tinción para la proteína filagrina en la epidermis superior del paciente porque es homocigoto para la mutación R501X del gen filagrina, que suprime la producción de proteína. (Cortesía del profesor McLean.)

Lecturas adicionales

Palmer CN, Irvine AD, Terron-Kwiatkowki A, et al. Common loss-of-function variants of the epidermal barrier protein filaggrin are a major predisposing factor for atopic dermatitis. Nat Genet 2006; 38: 441-446. inicial de 52 niños irlandeses con dermatitis atópica com- Smith FJ, Irvine AD, Terron-Kwiatkowski A et al. Loss-offunction mutations in the gene encoding filaggrin cause parados con 186 testigos de la población. Los resultados de ichthyosis vulgaris. Nat Genet 2006; 38: 337-342. este estudio se resumen en el cuadro 3-2.

46

GENÉTICA CLÍNICA

bien hay todavía problemas con este método, incluido el manejo de la gran cantidad de datos generados y la corrección para pruebas múltiples. Con la tecnología de chips, ahora es posible analizar casi todas las variaciones derivadas de los SNP del genoma humano en números suficientes de individuos para estudios sensibles de relación de todo el genoma. Sólo a últimas fechas se ha puesto de manifiesto la extensión del CNV del genoma humano, y se piensa que hasta el 12% del genoma humano puede presentar duplicaciones o deleciones polimórficas que a menudo comprenden genes. Quedan por establecer los métodos óptimos para estudiar esto como causa de predisposición a enfermedades en el ser humano.

Aplicaciones de la informática Dada la diversidad de enfermedades genéticas humanas, los recursos electrónicos han llegado a ser esenciales para el abordaje de problemas clínicos en genética. En muchos sitios web se proporciona información al respecto, entre otros PubMed, Online Mendelian Inheritance in Man, u OMIM (www.ncbi. nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=OMIM) y GeneReviews (www.genereviews.org). Las bases de datos de los laboratorios en los que se analiza la mutación de genes específicos incluyen la red de práctica de pruebas genéticas de Reino Unido (www.ukgtn.org) y GeneTests (www.genetests.org). Se puede tener acceso a información sobre la secuencia de DNA, polimorfismos conocidos y localización cromosómica de genes a través de Ensembl (www.ensembl.org) o National Centre for Biotechnology Information (www.ncbi.nlm.nih. gov). Los sitios web de grupos de autoayuda también pueden proporcionar recursos útiles, en particular para los pacientes, y es posible tener acceso a muchos de ellos mediante el sitio web de contact-a-family (www.cafamily.org.uk). Normalmente, un genetista clínico tiene acceso a otros recursos informáticos más especializados, entre otros, las bases de datos de London Dysmorphology and Neurogenetics Genetics, que permiten la identificación de síndromes por características clínicas específicas, la REAMS Database, para displasias esqueléticas, y la European Skeletal Dysplasia Network.

RESUMEN En este capítulo se han descrito la estructura básica de los genes y el proceso por el cual se traducen hacia proteínas, de modo de obtener información esencial para entender cómo cambian (mutaciones y polimorfismos) y cómo causan o predisponen a enfermedades en el ser humano. Los estudios de caso demuestran la relación entre los servicios diagnósticos de patología y la genética clínica, la forma en que pueden usarse las pruebas genéticas en patología y cómo los datos anatomopatológicos inciden en el manejo de pacientes en genética clínica.

AGRADECIMIENTOS Agradecemos a las personas siguientes su apoyo en la preparación de este manuscrito: Jacqueline Dunlop, Clinical Genetics, Ninewells Hospital and Medical School, por su revisión crítica del manuscrito. A Chris Maliszewska y el personal de Cytogenetics Laboratory, Ninewells Hospital and Medical School, por la revisión del manuscrito, y las imágenes citogenéticas. Al Dr. Alan Evans, Dr. Shaun Walsh, Dr. Lee Jordan y al Profesor D. Levison, Department of Pathology, por las imágenes de patología macroscópica, histología e inmunohistoquímica. Al Profesor Colin Munro, Department of Dermatology, Southern General Hospital, Glasgow, y al Profesor Irwin McLean, Dundee, por las imágenes clínicas y los cortes de tejido de ictiosis vulgar. Al Profesor Jorens Jass, St Marks Hospital Park, London, por la figura 3-16.

LECTURAS ADICIONALES Eeles RA, Easton DF, Ponder BAJ, Eng C. Genetic Predisposition to Cancer, 2nd. edn. London: Hodder, 2004. Firth HV, Hurst JA, Hall JG. Oxford Desk Reference — Clincial Genetics. Oxford: Oxford University Press, 2005. Strachan T, Read A. Human Molecular Genetics, 3rd edn. London: Garland Science, 2003. Young ID. Medical Genetics (Oxford Core Texts). Oxford: Oxford University Press, 2005.

LESIÓN CELULAR, INFLAMACIÓN Y REPARACIÓN

4

Alastair D Burt y Stewart Fleming

• • • •

Introducción Lesión y muerte celulares Inflamación Cicatrización de heridas de la piel

47 47 54 73

INTRODUCCIÓN Las células suelen confrontar una gama de demandas fisiológicas normales, estado que se denomina homeostasis. Cuando los cambios del ambiente que las rodea son graves y conducen al estrés celular, pueden presentarse varias respuestas de adaptación que les permiten seguir siendo viables, pero éstas modifican su estructura y función. Algunas de estas respuestas adaptativas se caracterizan por cambios de tamaño o número de las células. El incremento del tamaño de las células como respuesta a un estímulo se denomina hipertrofia, mientras que el aumento de número de las celulas que constituyen un órgano se conoce como hiperplasia, y la atrofia es el proceso por el cual éste reduce su tamaño. Las células también pueden adaptarse al cambiar su diferenciación y sustituir un epitelio adulto por otro de tipo adulto más resistente que constituye así la llamada metaplasia. Estos fenómenos se describieron en el capítulo 2 y se abordarán también en el capítulo 5, con otros trastornos del crecimiento. En ciertas circunstancias, particularmente ante un estímulo patológico, la capacidad de adaptación es rebasada y se produce una lesión celular. Al iniciarse los fenómenos, éstos pueden ser reversibles y la célula volver a su estado normal, en particular si se elimina el agente perjudicial, pero si el estímulo patológico es suficientemente grave o persistente, se llega a un punto de no retorno o la llamada lesión celular irreversible, más allá del cual la célula pierde su viabilidad y se produce su muerte. Este fenómeno se describió en el capítulo 2, en el contexto de las funciones celulares normales, pero aquí los autores analizan las causas y los mecanismos de lesión y muerte celulares, así como la respuesta de los tejidos ante éstas.

• Consolidación de fracturas • Resumen • Lecturas adicionales

75 76 76

un solo aminoácido de una cadena de polipéptidos, hasta quemaduras masivas: hipoxia (deficiencia de oxígeno) agentes químicos y venenos agentes infecciosos procesos mediados por el sistema inmunitario anormalidades genéticas desequilibrios nutricionales agentes físicos La causa más frecuente en la práctica clínica de lesion celular irreversible es la hipoxia, en cuyo caso la célula se daña porque disminuye la respiración aerobia. La hipoxia suele ser producto de una reducción del aporte sanguíneo a un tejido, por ejemplo, en el infarto de miocardio (fig. 4-1). Ese deterioro del aporte sanguíneo, o isquemia, lleva claramente a una reducción de la disponibilidad de sustancias clave diferentes del oxígeno (p. ej., glucosa). La hipoxia también

LESIÓN Y MUERTE CELULARES Causas de las lesiones celulares Figura 4-1. Infarto del miocardio. La pared posterior (arriba) se adelgaza;

Hay muchas causas de lesión celular, desde cambios sutiles el área de coloración amarilla representa miocardio muerto. Se observa debidos a mutaciones genéticas que producen cambios en una arteria coronaria (flecha) ocluida por un arteroma complicado.

48


puede ocurrir cuando se reduce la oxigenación general de la sangre, como en la insuficiencia cardiorrespiratoria y en la intoxicación por monóxido de carbono. Muchos son los agentes químicos que pueden causar lesiones celulares; incluso algunas sustancias aparentemente inocuas (p. ej., el cloruro de sodio), en ciertas situaciones y concentraciones pueden desencadenar la muerte celular. Otros agentes que pueden considerarse en esta categoría comprenden efectos adversos de medicamentos prescritos; venenos, como el arsénico; contaminantes ambientales y drogas recreativas, por ejemplo el alcohol. En el capítulo 19 se describe la gama de agentes infecciosos que causan muerte celular y lesión de tejidos, así como algunos de los mecanismos que dan lugar a ello. Con algunos microorganismos patógenos la lesión celular es resultado directo de productos del agente infeccioso, mientras en otros, gran parte de la lesión es un fenómeno ―circunstancial‖, en el cual la célula se interpone en el camino de la respuesta inmunitaria del huésped al microorganismo patógeno. Las reacciones inmunitarias también son causa de lesiones celulares cuando la respuesta a una proteína extraña es exagerada (como en la anafilaxia) o en caso de desintegración de los mecanismos normales de tolerancia a antígenos propios (como en las enfermedades autoinmunes). Las enfermedades genéticas pueden conducir a lesiones celulares por diversos mecanismos. En un extremo se encuentran las anormalidades cromosómicas graves que llevan a malformaciones congénitas mayores (p. ej., trisomía 21), y en el otro, las mutaciones de una base única de un gen que conducen a un producto de proteína anormalmente plegado y que no puede ser exportado o metabolizado por la célula (p. ej., deficiencia de α1-antitripsina). Muchas anormalidades metabólicas hereditarias son producto de deficiencias o defectos enzimáticos determinados genéticamente que quizá sólo tengan consecuencias para un tejido u órgano, aunque en general casi todos tienen efectos sistémicos. Los desequilibrios nutricionales también pueden ser graves, como la desnutrición calórico-proteica (kwashiorkor), que lamentablemente sigue siendo una enfermedad frecuente en ciertas partes del mundo, o más sutiles, por ejemplo, las deficiencias vitamínicas. No obstante, cabe reconocer que dichos desequilibrios no siempre se deben a falta de nutrientes, sino que cada vez con mayor frecuencia, la lesión celular se relaciona con el exceso de nutrientes. La obesidad y el síndrome metabólico relacionado son una causa importante de enfermedades graves, particularmente en países occidentales. Los agentes físicos causantes de lesiones celulares incluyen extremos de temperatura y presión atmosférica, radiación, traumatismo mecánico indirecto y corrientes eléctricas.

Mecanismos de las lesiones celulares Puntos clave • Los blancos subcelulares de las lesiones comprenden mitocondrias, membranas, DNA y citoesqueleto. • Algunos cambios propios de las lesiones celulares son potencialmente reversibles. • Son ejemplos de lesiones subletales la degeneración vacuolar, el cambio adiposo y la acumulación de proteínas del citoesqueleto.

Las lesiones celulares se deben a alteraciones de la estructura y el funcionamiento de uno o más componentes subcelulares, si bien los mecanismos precisos dependen de la naturaleza, duración y gravedad del estímulo perjudicial. Los blancos clave de las lesiones son: interferencia con la respiración aeróbica en las mitocondrias; membranas celulares (tanto de la superficie como de los organelos intracelulares); DNA; vías sintéticas de proteína y citoesqueleto (fig. 4-2).

Alteración de la estructura y la función mitocondriales

Especies de oxígeno reactivas

Interrupción de la síntesis de proteína

Daños del DNA

Alteración de los lisosomas

Ca2+ libre Daño del citoesqueleto

Figura 4-2. Blancos clave de las lesiones celulares. Agentes individuales pueden alterar más de un compartimiento subcelular.

La interferencia con el proceso de fosforilación oxidativa en las mitocondrias lleva a la reducción del trifosfato de adenosina (ATP) y, por tanto, a la alteración de muchos procesos bioquímicos clave de la célula. Éste es un mecanismo fundamental en las lesiones de origen hipóxico y también una característica de algunas derivadas de sustancias químicas. La reducción del ATP disminuye la actividad de la bomba de sodio-potasio de la membrana celular, lo cual conduce a graves cambios de las concentraciones intracelulares de sodio y potasio, cuyo resultado es la entrada de agua a través de las membranas y la consiguiente hinchazón o edema de la célula. El agotamiento continuo de ATP interfiere con la producción de proteínas y con la homeostasis del calcio intracelular. En circunstancias normales, las concentraciones de calcio del citosol son bajas, fenómeno importante porque el calcio activa enzimas citosólicas que podrían destruir componentes celulares. Dichas concentraciones son controladas por enzimas dependientes de ATP, y al reducirse éste, como ocurre en la hipoxia, se incrementa de manera notoria el calcio celular, lo cual conlleva la activación de: i) fosfolipasas que desintegran las membranas, ii) endonucleasas que degradan el DNA, y iii) proteasas que también destruyen las membranas y otros componentes del citosol, como el citoes-

LESIÓN Y MUERTE CELULARES

queleto. El incremento del calcio citosólico puede dañar aún más las mitocondrias, lo cual da lugar a un círculo vicioso, evento clave en la progresión hacia un punto de no retorno para la célula, es decir una lesión irreversible de la célula o la muerte de ésta (fig. 4-3).

Inflamación Lesión por reperfusión

49

Toxinas Radiación

Especies de oxígeno reactivas (ROS) SOD

Normal

Peroxidasa de glutatión Retículo endoplásmico

Mitocondria Antioxidantes Vitamina E

Lisosomas Daños del DNA Daños de las proteínas citosólicas Peroxidación lípida y lesión de membrana Etapa reversible Pérdida de crestas Tumefacción de organelos Agrupamiento de cromación nuclear Actividad lisosómica

Vesículas de la membrana

Figura 4-4. Participación de las especies de oxígeno reactivas en la lesión celular, durante la cual se generan varias estructuras moleculares que pueden dañar membranas, proteínas y ácidos nucleicos. Dentro de la célula hay varios compuestos antioxidantes inherentes que limitan el daño. La lesión celular debida a especies de oxígeno reactivas ocurre cuando estos mecanismos de defensa normales resultan abrumados. SOD = dismutasa de superóxido.

Etapa irreversible

Alteración de las membranas Desintegración del retículo endoplásmico

Ruptura de los lisosomas

Pérdida de la integridad mitocondrial

Picnosis (o cariólisis)

Figura 4-3. Perspectiva general de los cambios durante la fase reversible y la irreversible de las lesiones celulares. Nótese que el punto preciso de no retorno no está debidamente establecido, pero la pérdida de integridad de la membrana parece ser un factor importante.

Otra vía bioquímica, cuya importancia en las lesiones celulares ya ha sido reconocida, comprende las llamadas especies de oxígeno reactivas (fig. 4-4), que son subproductos de la respiración celular normal y moléculas de oxígeno parcialmente reducidas, entre otras, OH–, O– 2 y H 2O 2; se trata de radicales libres, es decir, de compuestos químicos con un solo electrón impar, muy reactivos, que interactúan con moléculas adyacentes al liberar energía, pero también potencialmente al modificar las moléculas. En circunstancias normales, hay mecanismos homeostáticos intracelulares eficientes que evitan las lesiones provocadas por esos radicales

libres, pero se da el caso de que los mecanismos de defensa normales (entre otros, antioxidantes como la vitamina E y enzimas como la peroxidasa de glutatión y la dismutasa de superóxido) sean abrumados y los radicales libres interactúen con lípidos de las membranas (peroxidación), las proteínas y el DNA de la célula, de modo que se interrumpe su continuidad. El desequilibrio entre la generación y la recolección de radicales libres, producto de la lesión, se denomina estrés oxidativo. Los radicales libres pueden generarse por diversos procesos, y supuestamente son importantes en la llamada lesión por reperfusión (que ocurre luego de la restitución del flujo sanguíneo en tejidos isquémicos) y la de origen químico, así como por daños producto de radiación. Es importante reconocer que aun cuando la importancia relativa de estos diferentes mecanismos varía con el agente lesionante, un tema común es la alteración de las membranas. Ya se ha mencionado que el agotamiento del ATP afecta a la membrana plasmática, mientras la activación de la fosfolipasa modulada por calcio interfiere con todas las membranas. La peroxidación lípida inducida por radicales libres daña más sus estructuras. La activación de las proteasas también suele alterar el citoesqueleto, y como éste se fija en la membrana plasmática, el daño de la estructura general de la célula resulta aún mayor. La alteración de las membranas lisosómicas agrava las lesiones celulares. Estos organelos son paquetes de enzimas muy reactivas, incluidas DNAasa y proteasas; la liberación de estas enzimas en el citosol conduce, casi inevitablemente, a la muerte de la célula.

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Lesión reversible y subletal Como se señaló, se supone que algunos de los cambios que ocurren en las lesiones celulares son potencialmente reversibles, y varias de las manifestaciones de estas lesiones subletales pueden reconocerse en los estudios histológicos; de hecho, algunas pueden ser respuestas adaptativas de la célula. Uno de los primeros cambios detectados es la tumefacción del citoplasma y la formación de vacuolas (de ahí el término de degeneración vacuolar), reflejo de la incapacidad de la célula para regular el equilibrio iónico y de líquido a través de la membrana plasmática, indicio del agotamiento del ATP. Mediante microscopia electrónica se detecta la alteración de las membranas: se observan vesículas y los puntos de contacto con las células adyacentes se tornan laxos. Las mitocondrias también suelen hincharse, y es posible que se produzcan cambios sutiles de la estructura nuclear. Otra manifestación frecuente de la lesión subletal es la acumulación de triglicéridos en la célula, o sea, un cambio adiposo o esteatosis, sobre todo en las lesiones hepáticas (fig. 4-5), pero puede ocurrir en otros sitios, como el corazón y el músculo estriado. Los mecanismos de acumulación son complejos, pero incluyen deterioro de la oxidación de ácidos grasos, aumento de la generación de ácidos grasos libres y reducción de la producción de apolipoproteína.

Figura 4-6. Marañas neurofibrilares en la enfermedad de Alzheimer. Se observa proteína tau (τ) en un astrocito (flecha) y en una placa (punta de flecha). (Cortesía del profesor David Ellison.)

componentes, por ejemplo, colesterol y ésteres de colesterol (proceso importante en la aparición de la aterosclerosis), glucógeno (que se observa en algunos errores congénitos del metabolismo) y pigmentos, entre los cuales se incluye la lipofuscina, pigmento de color amarillo-pardo presente en los lisosomas cuando ha habido peroxidación lípida previa. El hierro también puede acumularse en las células como una respuesta a una lesión, y puede ser un fenómeno localizado, por ejemplo en torno a un área de hemorragia, o bien formar parte de un trastorno sistémico en el cual se deposita hierro en diferentes tejidos, como en la hemocromatosis genética (pág. 271), en cuyo caso, la acumulación se denomina hemosiderosis o sobrecarga de hierro.

Muerte celular

Figura 4-5. Hígado graso simple. Casi todos los hepatocitos contienen gotas diminutas de color claro; en algunas células es una sola gota grande, y en otras son de menor tamaño. En este caso la acumulación de lípido en los hepatocitos ha sido consecuencia de excesos en el consumo de alcohol.

En el análisis microscópico se observan también las anormalidades del citoesqueleto, principalmente la acumulación de filamentos intermedios, que es la base de los llamados cuerpos de Mallory observados en las enfermedades hepáticas (pág. 267), y las marañas neurofibrilares observadas en los trastornos neurodegenerativos, como la enfermedad de Alzheimer (fig. 4-6). Se supone que en parte son consecuencia del plegado erróneo de las proteínas de filamentos intermedios, derivado de la lesión, y en parte de las fallas de los mecanismos normales para eliminar proteínas intracelulares anormales. Dentro de las células pueden acumularse otros

Puntos clave • Hay dos vías de muerte celular irreversible, necrosis y apoptosis. • La necrosis siempre es consecuencia de una lesión; se relaciona con pérdida de la integridad de la membrana. • La apoptosis es un proceso más regulado, es una muerte celular programada, que puede ser fisiológica o patológica. Aún no está bien definido el punto preciso a partir del cual una lesión reversible se torna irreversible. Como ya se dijo, una vía común de casi todas las formas de lesión es la alteración de las membranas, y podría haber un nivel más allá del cual la viabilidad de la célula ya no es posible; otra puede ser la disfunción mitocondrial irreversible. Se cree que la pérdida de viabilidad celular, o muerte de la célula, ocurre por una de dos vías importantes, e independientes, necrosis y apoptosis, procesos biológicos diferentes de estados morbosos distintos, indistinguibles desde el punto de vista morfológico. La necrosis es la forma de muerte celular que suele presentarse después de la secuencia de eventos antes descrita y que cul-


51

mina con la pérdida de la integridad de la membrana, mientras que la apoptosis es una vía más estrechamente regulada que suele definirse como una muerte celular programada si forma parte de un proceso predeterminado, regulado por mecanismos genéticos (cap. 2). La necrosis suele abarcar a un grupo de células de un tejido, mientras que la apoptosis afecta a células únicas; la necrosis generalmente se acompaña de una respuesta inflamatoria del huésped, no así la apoptosis. Esta última puede ser un fenómeno fisiológico que supuestamente es clave en el remodelado programado de los tejidos durante la embriogénesis y en la conformación del sistema inmunitario con la deleción programada de células T autorreactivas, que también ocurre en el endometrio durante el ciclo menstrual. Necrosis Es la muerte de células con pérdida de la integridad de la membrana y destrucción enzimática de los constituyentes celulares que conduce a la filtración de los constituyentes de la célula hacia el tejido circundante y la circulación. Hay una respuesta inflamatoria a estos constituyentes celulares y el inicio de un proceso de reparación. Los cambios microscópicos que ocurren en la necrosis reflejan estos procesos clave. Las células necróticas se tiñen de rosado o acidófilo con colorantes de rutina (hematoxilina y eosina) y se demuestra la presencia de proteínas desnaturalizadas producto de la acción de enzimas lisosómicas. Las células pierden definición al microscopio, reflejo de una nueva pérdida de organelos por los efectos de fosfolipasas y proteasas. Los cambios observados en el núcleo constituyen una característica importante, por ejemplo, pérdida de coloración (cariólisis); disminución de volumen (picnosis, característica de la apoptosis) y fragmentación (cariorrexis); en última instancia, el núcleo desaparece por completo. Puede depositarse calcio en las células muertas por un proceso conocido como calcificación distrófica. Cabe aclarar que los cambios histológicos sólo son perceptibles al microscopio al cabo de varias horas. Hay diferentes tipos de necrosis definidos por las características morfológicas (figs. 4-7 y 4-8). La más frecuente es la necrosis coagulativa, en la cual, en un principio se conservan los contornos celulares, pero los constituyentes proteínicos se coagulan. El área de necrosis es de color amarillo claro o blanco, pero de consistencia normal al principio. En el examen histológico se observa una pérdida de la coloración del núcleo e incremento de la eosinofilia del citoplasma, si bien se mantienen los contornos celulares, que van perdiéndose de manera gradual, hasta que la estructura de tejido extracelular acaba por desintegrarse. En esta etapa, el tejido es blando y muestra autólisis. El tejido necrótico es infiltrado por células inflamatorias para fagocitar y digerir los restos de las células muertas. La necrosis colicuativa o licuefactiva es propia de los tejidos con alto contenido de lípidos como en el sistema nervioso central. La falta de una estructura extracelular y el alto contenido de lípidos dan lugar a la licuefacción del tejido nervioso necrótico. La necrosis caseosa se observa en la tuberculosis, en cuyo caso, los granulomas muestran un centro amorfo, de color blanco, como consecuencia de la digestión de tejido por macrófagos activados. La necrosis fibrinoide se observa en las circunstancias especiales de daño

Figura 4-7. Formas frecuentes de necrosis. A) Infarto renal. La necrosis de un área bien definida del parénquima renal se debe a un émbolo en una arteria renal. (Cortesía de la Dra. Katrina Wood.) B) Infarto cerebral. (Cortesía del profesor David Ellison.)

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vascular; se caracteriza por activación de plaquetas, depósito de fibrina y, por lo general, muerte celular del músculo liso vascular. Los términos necrosis gangrenosa y adiposa suelen ser de uso frecuente en la práctica clínica. Apoptosis Es una muerte celular programada; las células inician un programa de muerte celular genética como respuesta a estímulos externos y conduce a la deleción de células individuales; la membrana se mantiene intacta. La fagocitosis y la destrucción de los restos celulares depende de células adyacentes o macrófagos (fig. 4-9). En general, en la apoptosis no se observa una respuesta inflamatoria; las células disminuyen de volumen y la cromatina nuclear se condensa y fragmenta. A diferencia de la necrosis, resultan afectadas células individuales, más que numerosas células adyacentes. Como ya se mencionó, la apoptosis puede ocurrir en circunstancias fisiológicas. En ciertos casos podría considerarse como un mecanismo de defensa para la eliminación de células que ya no se necesitan o que han adquirido propiedades potencialmente peligrosas, por ejemplo, daños importantes del DNA. No obstante, también es un mecanismo de pérdida de células en diversos estados patológicos: algunas formas de lesiones por radiación eliminación de células tumorales (incluida la acción de agentes anticáncer) eliminación de células infectadas por virus (por ejemplo, hepatitis) enfermedades neurodegenerativas

(A) Residuos celulares liberados

Célula apoptótica densa

Mitocondria

Figura 4-8. Otras formas de necrosis. A) Necrosis fibrinoide. Acumulación de una sustancia parecida a la fibrina (flecha) en la media de una arteria; en este caso forma parte de una vasculitis sistémica generalizada. (Cortesía de la Dra. Katrina Wood.) B) Necrosis caseosa. Inflamación granulomatosa con degeneración en el centro de la lesión, indicio característico de la tuberculosis. (Cortesía de la Dra. Fiona Black.) C) Necrosis grasa. Destrucción del tejido adiposo peritoneal que depende de la liberación de lipasas a consecuencia de una pancreatitis.

Macrófago

Núcleo

Cuerpo apoptótico (lisosomas secundarios que contienen material fagocitado)

Figura 4-9. A) Esquema de los eventos de la apoptosis. Las micrografías electrónicas relacionadas de B, C y D muestran los cambios del ámbito ultraestructural. B) Disminución del volumen y formación de vesículas celulares. C) Condensación nuclear. D) Fagocitosis dentro de una célula vecina cuyo propio núcleo (N) es normal. Las flechas indican los límites del fagosoma. (Cortesía del profesor Andrew Wiley.)


53

Figura 4-9. (Continuación).

Las células apoptóticas suelen ser difíciles de detectar mediante el microscopio óptico convencional, si bien ayudan varios marcadores celulares, como la unión de colorantes (anexina V) y la demostración de DNA fragmentado con el método TUNEL (Terminal dUTP Nick End Labeling) (fig. 4-10); la fragmentación de DNA en extractos celulares también se muestra mediante la técnica de separación del DNA, pero quizá la mejor manera de identificarla sea la microscopia electrónica. Las células son de menor tamaño que sus homólogas normales; el citoplasma es denso, con organelos estrechamente empacados. Las características más notorias se concentran en el núcleo; la cromatina se condensa y el núcleo puede fragmentarse. Hay gemación de fragmentos pequeños de la célula que se llaman cuerpos apoptóticos. Más adelante, las células y los cuerpos apoptóticos son fagocitados por macrófagos u otras células adyacentes. A diferencia de la necrosis, se supone que no hay una pérdida apreciable de la integridad de la membrana sino hasta las etapas finales del proceso.

Figura 4-10. Marcado del núcleo en células en proceso de apoptosis (método TUNEL). En este caso, la lesión hepática fue inducida durante la ablación de un tumor con radiofrecuencia. (Cortesía de la Dra. Helen Robertson.)

Igual que en la necrosis, en la apoptosis se activan enzimas celulares, pero éste no es el método ―trabuco‖ observado en la necrosis, sino que comprende un grupo de proteasas particularmente activas en la destrucción de las proteínas de las membranas y el esqueleto nucleares que, a su vez, pueden activar DNAasa que degradan el DNA nuclear. Estas caspasas pueden encontrarse en células normales, pero la apoptosis sólo se inicia cuando asumen una actividad catalítica. La apoptosis consta de tres fases importantes: i) iniciación o inducción; ii) ejecución y iii) fagocitosis. La primera fase implica principalmente dos vías independientes, pero superpuestas, que conducen a caspasas activadas que evolucionan para estimular la fase de ejecución (fig. 4-11). Una vía incluye ―receptores de muerte‖ de la superficie de las células que abarcan la membrana de muchas células; son miembros de la familia de las proteínas de receptores del factor de necrosis tumoral (TNF), de los cuales el mejor caracterizado es el TNFR tipo I y una proteína relacionada, denominada Fas. Cuando se enlazan con sus ligandos, varias moléculas se unen y forman un sitio de unión para otra proteína que también tiene un ―dominio de muerte‖ citoplásmico (llamado dominio de muerte relacionado con Fas o FADD). Este mecanismo, a su vez, activa a una de las caspasas (caspasa 8) y se produce una reacción en cascada por la cual otras procaspasas se activan secuencialmente y con rapidez. La otra vía implica a las mitocondrias. En las células normales, en las membranas de las mitocondrias hay moléculas antiapoptóticas que pertenecen a la familia de proteínas Bcl2, entre las que destacan la Bcl-2, propiamente dicha, y la Bcl-x. Su presencia es estimulada por factores de crecimiento y otras señales de supervivencia normales. En circunstancias de estrés celular o cuando se priva a la célula de sus señales de supervivencia normales, se pierden las proteínas antiapoptóticas, que son remplazadas por miembros proapoptóticos de la misma familia, como Bax. Con la reducción de las Bcl-2 y Bcl-x, las membranas mitocondriales dan lugar a fugas (la llamada transición de permeabilidad mitocondrial). Una de las proteínas que escapa de las mitocondrias es el citocromo C, enzima involucrada en la respiración. En el citosol, esta proteína se une a otra proteína Apaf-1 (factor activador de

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Citocromo C

TNF Fas

Bcl-2

Caspasas iniciadoras

p53

Radiación ROS Toxinas

Caspasas ejecutoras

Células T citotóxicas

Daños del DNA Alteración del citoesqueleto Fragmentación del DNA

Inhibición Estimulación

apoptosis 1) con capacidad para activar caspasas. Al mismo tiempo, otras proteínas escapan de las mitocondrias, lo cual favorece aún más la apoptosis. Ahora se sabe que hay otras maneras de estimular la vía de inicio, por ejemplo, que los linfocitos T citotóxicos liberan compuestos como la granzima B que lleva a la fase de ejecución sin que participen complejos de receptor de muerte transmembrana ni cambios mitocondriales. La radiación y los radicales libres también pueden activar las vías induciendo daños del DNA, entre otros, el gen supresor tumoral p53. Como se verá en el capítulo 5, el p53 es el guardián del genoma; en dichas circunstancias suspende el ciclo celular para dar tiempo a la reparación del DNA. En caso contrario, induce a apoptosis regulando en dirección ascendente las señales proapoptóticas, Bax y Apaf-1. La vía común final que comprende la fase de ejecución implica a más miembros de la familia de las caspasas, todos proteasas con un aminoácido cisteína en su sitio activo. Los miembros de la familia comprendidos en la fase de ejecución son las caspasas 3 y 6, que en el momento de la activación catalítica degradan a proteínas nucleares, incluidas las que regulan la transcripción de los genes y la reparación del DNA, además de que activan DNAasa, que lleva al desdoblamiento del DNA nuclear. Entre otros efectos se incluye la alteración de las proteínas del citoesqueleto y la consiguiente disminución del volumen de la célula. Las células sometidas a apoptosis secretan factores y expresan moléculas sobre su superficie que facilitan la captación, sea por macrófagos o por células adyacentes; esta

Figura 4-11. Función de las caspasas en la apoptosis. Nota: el sistema de caspasas puede activarse por diversas rutas. El resultado común es fragmentación del DNA y alteración del citoesqueleto. TNF = factor de necrosis tumoral; ROS = especies de oxígeno reactivas.

captación eficiente de las células apoptóticas explica el que no se produzca una respuesta inflamatoria importante, a diferencia de lo que sucede con la necrosis.

INFLAMACIÓN La inflamación y la reparación son las respuestas locales iniciadas para limitar los daños causados por lesiones de los tejidos, infección, toxinas e isquemia de tejidos, así como para favorecer la recuperación después de una lesión tisular. A pesar de su función primaria como mecanismos de defensa, en muchas enfermedades, la respuesta inflamatoria y los procesos de reparación pueden contribuir a dañar los tejidos. El término ―respuesta inflamatoria‖ abarca toda una gama de procesos tendientes a limitar las lesiones tisulares. Para facilitar la comprensión de la respuesta inflamatoria, ésta se divide en aguda y crónica, sobre todo en función de las características temporales, pero también de las diferentes células comprendidas o que aparecen en los procesos.

Inflamación aguda Respuesta inicial a una lesión de tejidos Fase vascular con aumento de flujo. Formación de exudado. Infiltración de tejido por neutrófilos polimorfonucleares. Fagocitosis y muerte bacterianas. Resolución, supuración, organización o cronicidad.

INFLAMACIÓN

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La inflamación aguda es la respuesta inicial a las lesiones de Cambios del flujo sanguíneo tejidos casi en cualquier circunstancia; las causas principales Uno de los primeros indicios de la respuesta inflamatoria aguson: da es una alteración del flujo de sangre hacia el sitio lesionado, que consiste en una vasoconstricción transitoria temprana infecciónes bacterianas reacciones mediada por la contracción de los músculos lisos de las artede hipersensibilidad agentes riolas y la consiguiente reducción efímera del flujo sanguíneo físicos, como la radiación hacia dicho punto. Este fenómeno va seguido de vasodilareactivos químicos, incluidas las toxinas tación, producto de la relajación del músculo liso arteriolar necrosis de tejido a consecuencia de un infarto y la dilatación de los capilares en el sitio de la lesión, la cual Es de corta duración; empieza en minutos y dura varias horas o es más prolongada y puede durar muchas horas. También algunos días. Su principal función es llevar células y mediado- aumenta el flujo sanguíneo hacia el tejido inflamado, de ahí res al sitio de la lesión por el torrente sanguíneo, de modo que su color rojo y el característico aumento de la temperatura. la vasculatura es fundamental en la coordinación de la respues- Esta serie de eventos da lugar al incremento de moléculas y ta inflamatoria. Se puede considerar que la inflamación aguda células de la inflamación aguda (fig. 4-13). comprende dos fases, una vascular y otra celular, que suelen coexistir en cualquier respuesta inflamatoria; la fase vascular Lecho capilar tiene lugar en las primeras etapas, hasta que se fusiona con la Normal fase celular, más tardía, de la inflamación aguda. El tejido inflamado presenta ciertas características morfológicas derivadas de los cambios vasculares y celulares descritos clásicamente como signos cardinales de la inflamación (fig. 4-12): rubor calor tumefacción dolor y pérdida de función

Vénula

Arteriola

Lecho capilar dilatado Inflamado

Figura 4-12. Celulitis. Nótense la hinchazón y el enrojecimiento de la piel. (Cortesía del Dr. Clifford Lawrence.)

Fase vascular de la inflamación aguda

Puntos clave • En los sitios de lesión hay cambios notorios del flujo sanguíneo. • Una fase inicial de vasoconstricción va seguida de vasodilatación prolongada. • La permeabilidad vascular aumenta con la vasodilatación, lo cual conduce a la formación de un exudado con alto contenido de proteínas y edema de los tejidos.

Arteriola dilatada

Vénula dilatada

Células inflamatorias

Edema

Figura 4-13. Perspectiva general de los cambios vasculares en la inflamación aguda.

Después del incremento del flujo sanguíneo, la circulación por el tejido inflamado se hace gradualmente más lenta, en parte por la dilatación de los capilares y en parte, por los cambios de permeabilidad vascular conforme el endotelio capilar se torna más permeable a las proteínas plasmáticas. El escape de proteína hacia el intersticio contribuye a la formación del

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LESIÓN CELULAR, INFLAMACIÓN Y REPARACIÓN -JOGB

&YUSFNP BSUFSJBM

)1 32

01 25

01 10

&YUSFNP BSUFSJBM

)1 50

)1 12

51

01 15

&YUSFNP WFOPTP

-JOGB

)1 20

&YUSFNP WFOPTP

Figura 4-14. Intercambio de líquido por extrafiltración a través de la pared de vasos sanguíneos de pequeño calibre. HP y OP representan la diferencia entre la presión hidrostática y la coloidosmótica (mmHg) del plasma y el espacio extravascular. Las flechas continuas indican el movimiento neto de líquido hacia dentro y fuera de los vasos a todo lo largo. Las flechas punteadas indican la dirección de las fuerzas ejercidas por la HP, la OP y la presión hística (TP). Figura superior, tejido normal: el movimiento de líquido a través de la pared del vaso se aproxima al equilibrio. Figura inferior, inflamación aguda: de los vasos sale mucho más líquido del que regresa a ellos. Los valores de HP y OP son aproximaciones. En la inflamación, la HP puede ser menor de la indicada porque el aumento de la TP y la OP también se habrá reducido por la filtración de proteínas plasmáticas (a través de brechas endoteliales) hacia el espacio extravascular, lo cual incrementa la OP en el líquido extravascular (mostrada como 10 mmHg). La magnitud de la TP varía dependiendo de la naturaleza del tejido involucrado. En el tejido laxo no se observarán aumentos de TP, mientras que en tejidos bien fijos o con cápsulas fibrosas podrían observarse incrementos considerables (de ahí el signo de interrogación en esta figura).

ciones bacterianas. Es común que transcurra cierto tiempo entre el momento de la lesión y el flujo de exudado con alto contenido de proteínas que da lugar al proceso completo de muerte celular y desprendimiento de la pared del vaso. Estos cambios pueden afectar a todos los microvasos, las arteriolas, los capilares y las vénulas. Dicho flujo se mantiene hasta que los vasos son ocluidos con trombos o se reparan. La lesión vascular mediada por leucocito aparece cuando los agentes citotóxicos liberados por el leucocito provocan daños endoteliales, en especial en la vasculitis. La fuga de un exudado empieza en el momento de la pérdida endotelial y mientras dure la actividad patológica, a medida que nuevas células endoteliales se convierten en blanco de los daños mediados por leucocitos. En la neoangiogénesis relacionada con el proceso de reparación (véase más adelante) se pierde exudado con un alto contenido de proteínas por estos capilares sanos, pero inmaduros. Son muchos los mediadores de estos diferentes mecanismos de la fase vascular de la respuesta inflamatoria cuyas características bioquímicas se desciben en detalle más adelante. Estas propiedades de la fase vascular de la respuesta inflamatoria aguda conducen a la formación de un exudado con alto contenido de proteínas, el consiguiente edema celular y un aumento de la viscosidad de la sangre, además de la reducción del flujo que conduce a estasis. Las proteínas de los exudados son inmunoglobulinas, componentes del complemento, factores de la coagulación y cininas, que contribuyen a la respuesta inflamatoria. Estos eventos dan lugar a la siguiente etapa, que es la fase celular de la inflamación aguda. Esta fase comprende la migración de leucocitos, en particular neutrófilos, de la circulación al sitio de lesión de los tejidos. Fase celular de la respuesta inflamatoria aguda

La fase celular de la inflamación aguda comprende el movimiento de leucocitos, en particular neutrófilos, de la circulación al sitio de los tejidos lesionados, donde ejercen su función de limitar la amplitud de la lesión, mecanismo edema. El aumento de flujo por las arteriolas incrementa, compuesto de varias etapas en el cual también son clave las a su vez, la presión hidrostática en el extremo arterial de la células endoteliales (fig. 4-15). microcirculación hística (fig. 4-14). Combinado con la mayor permeabilidad capilar, se incrementa el movimiento de Marginación y adherencia líquido de los vasos sanguíneos hacia los espacios de tejido. Durante la lentificación del flujo sanguíneo que forma parte El líquido tiene un alto contenido de proteínas, de modo que de la fase vascular de la respuesta inflamatoria aguda, los se reduce el gradiente osmótico normal opuesto a la acumu- leucocitos de mayor tamaño se mueven de una posición axial lación de líquido hístico. central en la sangre circulante a una posición periférica; en la microcirculación se observarán adyacentes al endotelio, pues Aumento de la permeabilidad vascular como la sangre fluye lentamente, los leucocitos se acomodan La permeabilidad vascular se incrementa por diferentes me- sobre la superficie endotelial; este proceso se conoce como canismos, dependiendo de la naturaleza del agente nocivo, marginación. En este proceso, los leucocitos se adhieren cada siendo, quizá, la contracción de las células endoteliales el vez más a la superficie de las células endoteliales merced a la más frecuente; predomina en vénulas como respuesta a me- expresión en la superficie de las células endoteliales activadas diadores inflamatorios, entre otros, histamina, bradicinina de una familia de moléculas conocidas como selectinas. Estas y leucotrienos. Este evento se desarrolla rápidamente y es últimas reconocen a grupos de carbohidratos específicos que efímero, dura hasta 30 min, y suele afectar a vénulas de 20 se encuentran en la superficie de neutrófilos y macrófagos, a 60 µm de diámetro, no así a capilares ni a las arteriolas. de los cuales el más importante es la molécula sialil-Lewis X. Las lesiones endoteliales directas suelen presentarse en La interacción entre s-Lewis X y las selectinas incrementa la enfermedades en que el daño vascular forma parte de la lesión adherencia entre leucocitos y células endoteliales, la cual se de los tejidos; es un tipo de trastorno de la permeabilidad torna aún más firme por las interacciones entre otras molévascular observado luego de quemaduras y en algunas infec- culas de adherencia, en especial los miembros de la familia

INFLAMACIÓN

Rodado

Adherencia primaria

Adherencia y agregación estables

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Migración transendotelial

Ligandos de superficie

Polimorfonuclear

Receptores endoteliales Selectinas sLex

Integrinas ICAM 1 VAM MAdCAM

Integrinas PECAM1 ICAM1

Extravasación

Figura 4-15. Marginación de leucocitos, adherencia endotelial y migración de leucocitos. PECAM = molécula de adherencia de plaquetas/células endoteliales; ICAM = molécula de adherencia intercelular. MAdCAM = molécula de adherencia celular adresina de mucosa.

de supergenes de la inmunoglobulina, sobre la superficie endotelial y de las integrinas sobre los leucocitos. Las moléculas de adherencia de la superfamilia del gen que codifica para inmunoglobulina son la molécula de adherencia intercelular1 (ICAM-1) y la molécula de adherencia de células vasculares-1 (VCAM-1), mientras que las principales integrinas son miembros de la familia β1, expresada en la superficie de los leucocitos. Estas moléculas permiten una adherencia mucho más estrecha y estabilizan la interacción entre leucocitos y células endoteliales. Es obvio que la respuesta de las células endoteliales en el momento de la activación adyacente a tejidos lesionados es crucial en la emisión de señales para los leucocitos en circulación. La expresión de las moléculas de adherencia celular es controlada de varias maneras en estos tipos de células. Moléculas como la selectina P se almacenan preformadas en las células endoteliales de los cuerpos de Weibel-Palade, y cuando las células endoteliales son estimuladas por la histamina o por el factor activador de plaquetas, la selectina P de estos gránulos citoplásmicos de almacenamiento se redistribuye rápidamente, en cuestión de minutos, hacia la superficie celular. Así, la expresión de la selectina P en el endotelio es un importante mecanismo temprano para atraer leucocitos hacia un sitio de inflamación. Otras moléculas de adherencia, entre otras, selectina E, ICAM-1 y VCAM-1, se expresan mediante síntesis de proteína de novo. En el momento de que citocinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral (TNF) o la interleucina 1 (IL1) estimulan a las células endoteliales, se produce una activación transcripcional de los genes que codifican para estas proteínas. Este nivel de control de las moléculas de adherencia requiere de 4 a 6 h de estimulación, pero puede mantenerse durante horas o días.

Por último, en la regulación de las interacciones endoteliales con leucocitos puede modificarse la avidez relativa de un grupo de moléculas por el otro, particularmente durante la activación de leucocitos cuando las integrinas de la familia β1 sufren cambios de conformación que aumentan su avidez por moléculas de adherencia de la superficie endotelial, como ICAM-1. La importancia de las interacciones endoteliales de los leucocitos destaca en un grupo de enfermedades denominadas, colectivamente, deficiencias de adherencia de los leucocitos. De éstas, la mejor descrita es la deficiencia de la expresión de la integrina β1 en los leucocitos. Quienes padecen este trastorno hereditario son susceptibles a infecciones bacterianas recurrentes, que eliminan de manera más bien ineficiente, y sufren daños celulares más extensos que los observados en individuos no afectados. Migración de los leucocitos (fig. 4-15)

Después de la fijación, los leucocitos pasan entre células endoteliales adyacentes y salen de la circulación. Las células endoteliales se retraen y los leucocitos migran sobre la superficie endotelial usando las moléculas de adherencia mencionadas y posiblemente otras, por ejemplo, la molécula de adherencia entre plaquetas y células endoteliales-1 (PECAM-1 o CD31). Es posible que los leucocitos atraviesen la membrana basal endotelial por la degradación enzimática de la matriz extracelular, y que después migren hacia el sitio de lesión por un proceso conocido como quimiotaxis, la cual consiste en una migración direccional, por la cual, los leucocitos detectan un gradiente de concentración de quimiotaxinas y responden al mismo. Son varias las moléculas importantes del proceso inflamatorio que se comportan como quimiotaxinas, en particular los componentes C3a y C5a del complemento,

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leucotrieno B4 e IL8. La migración adicional de leucocitos hacia el sitio inflamado tiene lugar en la matriz extracelular. Las células se mueven por la extensión de un seudópodo anterior con fijación a moléculas de la matriz extracelular, como la fibronectina, mediada por moléculas de adherencia en el extremo anterior del seudópodo. Después, el cuerpo de la célula se desplaza hacia adelante por la acción de fila-

mentos de actina y miosina que se introducen en el complejo de adherencia. Fagocitosis

Una vez que los neutrófilos se acumulan en el foco inflamatorio, participan en la eliminación del agente perjudicial, por ejemplo, bacterias, por el proceso conocido como fagocitosis

Neutrófilo Receptor de opsonina Partícula opsonizada

(A)

Fijación

Gránulo primario (lisosoma)

(B)

Formación de fagosoma

Fagocitosis

(D)

(C)

Fusión fagolisosómica con desgranulación Muerte

Explosión respiratoria

(E)

(F) Enzimas lisosómicas Digestión

(G)

Figura 4-16. A) Fagocitosis y muerte de microorganismos. El microorganismo es opsonizado con anticuerpo o complemento. B) La partícula opsonizada queda fija a receptores de membrana de neutrófilo para la opsonina. C) Fagocitosis. D) El microorganismo opsonizado es internalizado hacia una vacuola fagocítica (fagosoma). E) La fusión de los lisosomas (gránulos primarios) con el fagosoma permite la descarga de enzimas lisosómicas hacia el fagolisosoma y desencadena la explosión respiratoria que resulta en muerte bacteriana. F) Enzimas lisosómicas degradan al microorganismo muerto (G).

INFLAMACIÓN

(figs. 4-16 y 4-17), que comprende los eventos celulares de fijación, fagocitosis y destrucción de bacterias por células inflamatorias. El primer evento es el reconocimiento y la fijación. La mayoría de los microorganismos y partículas que será fagocitada por neutrófilos y macrófagos debe estar recubierta de opsoninas, de las cuales hay tres familias principales, inmunoglobulina, complemento y moléculas de carbohidrato. Las primeras pueden unirse de manera específica a antígenos de la superficie bacteriana y dejan expuestos sus fragmentos Fc, que son reconocidos por los receptores respectivos en la superficie del neutrófilo. La activación del complemento

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(directamente por superficies bacterianas, por la vía alternativa, o por la vía clásica, luego de la unión entre anticuerpo y superficie bacteriana) genera el fragmento C3b del complemento, o fragmento opsónico, puede ser reconocido por receptores de C3b en la superficie del neutrófilo. Por último, las proteínas de unión a carbohidratos o lectinas, que circulan en el plasma, pueden unirse a residuos de azúcar de las paredes de las células bacterianas, en particular mediante azúcares manosa. A su vez, estos receptores pueden ser reconocidos por neutrófilos. En estos tres fenómenos de reconocimiento, la unión y los enlaces covalentes de los receptores permiten que se avance a la fagocitosis. Durante la fagocitosis, en torno a la bacteria fluyen extensiones o seudópodos citoplásmicos, y la fusión de las membranas de estos últimos lleva al cercamiento total de la bacteria en un fagosoma unido a la membrana. Éste se internaliza, y la fusión de la membrana del fagosoma con la membrana limitante de los gránulos lisosómicos resulta en la secreción del contenido del gránulo hacia lo que ahora se conoce como el fagolisosoma, fenómeno que conduce a la etapa final de la fagocitosis, es decir, la muerte de la bacteria. Muerte bacteriana

Los mecanismos por los que neutrófilos y macrófagos matan a microorganismos pueden ser dependientes o independientes del oxígeno (fig. 4-18), y si bien es probable que ambos coexistan durante la fagocitosis de casi cualquier microorganismo, el que depende del oxígeno es el más importante. En este último proceso, durante la fagocitosis se generan metabolitos de oxígeno reactivos debido a la activación rápida del fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina (forma reducida) (NADPH) oxidasa sobre el NADPH. Esta actividad enzimática reduce las moléculas de oxígeno al anión superóxido (O2–), que después se convierte en pe-

Figura 4-17. Micrografía electrónica de fagocitosis y muerte de Staphylococcus aureus por un neutrófilo: 1, 2 y 3 son las diferentes etapas de la fagocitosis de los microorganismos, que conduce a que estén presentes en un fagolisosoma (4).

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Figura 4-18. Vías de muerte intracelular de microorganismos.

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róxido de hidrógeno principalmente por dismutación espontánea; esta sustancia se produce en el lisosoma durante la explosión respiratoria fagocítica. Si bien su concentración se incrementa considerablemente dentro del fagolisosoma, puede ser insuficiente para matar a muchas bacterias. No obstante, los gránulos de neutrófilos también contienen la enzima mieloperoxidasa, que ante iones cloruro convierte al peróxido de hidrógeno en HOCl–, poderoso antimicrobiano. Este sistema de halido mieloperoxidasa y peróxido de hidrógeno es el principal sistema bactericida de los neutrófilos, pero también es efectivo contra hongos, virus y parásitos. Por último, el peróxido de hidrógeno se destoxifica en agua y oxígeno por la acción de la catalasa; los microorganismos muertos se degradan por medio de enzimas lisosómicas. La muerte independiente de oxígeno también se debe a la acción de sustancias del fagolisosoma. La lisozima, enzima que desintegra la cubierta de glucopéptido de bacterias; la lactoferrina, proteína de unión a hierro, y la proteína básica mayor, que se encuentra sobre todo en los eosinófilos, tienen efectos bactericidas y bacteriostáticos. Las enfermedades en que estos mecanismos de defensa son deficientes ilustran de nuevo su importancia en las infecciones. La fagocitosis es deficiente en el síndrome de Chédiak-Higashi, enfermedad autosómica recesiva en la cual se observa un mayor riesgo de infección bacteriana. En la enfermedad granulomatosa crónica, trastorno recesivo ligado a X, los neutrófilos muestran defectos en la generación del anión superóxido, los cuales conducen a deficiencias en la muerte bacteriana y las infecciones bacterianas crónicas. Durante estos procesos se liberan varias sustancias reactivas potencialmente tóxicas para el ambiente del foco inflamatorio. Aun cuando se trata principalmente de mecanismos de defensa, pueden lesionar tejidos por peroxidación lípida, degradación de matriz extracelular y propiedades citocidas. En algunas situaciones morbosas, por ejemplo los trastornos mediados por complejos inmunitarios, como el síndrome de Goodpasture (cap. 13), la infiltración de los órganos afectados por neutrófilos es el principal evento patológico. Su acción lleva a muerte celular y degradación de la matriz extracelular de estructuras cruciales, como el glomérulo.

cicatrización mediante fibrosis y formación de tejido cicatrizal progresión hacia la inflamación crónica La resolución completa tiene lugar luego de que se lesionan tejidos de vida breve poco afectados. En algunas infecciones bacterianas agudas la bacteria perjudicial suele neutralizarse, morir o ser eliminada por la respuesta inflamatoria aguda, y los tejidos afectados vuelven por completo a la normalidad, que es el resultado ideal. Los abscesos se forman en caso de acumulación localizada de pus, a menudo rodeada de tejidos de granulación y fibrosis, sobre todo ante infecciones por ciertos microorganismos piógenos, como los estafilococos. Un absceso puede drenarse de manera espontánea o implicar una intervención quirúrgica (fig. 4-19).

Resultados de la respuesta inflamatoria La inflamación aguda tiene consecuencias tanto benéficas como perjudiciales. Como mecanismo de protección, permite el ingreso de fagocitos al foco inflamatorio; la formación de edema diluye sustancias tóxicas; los anticuerpos van a los sitios de infección y la fibrina forma un sustrato para la migración celular. Los efectos perjudiciales de la inflamación son la digestión de tejidos viables adyacente, además de que la hinchazón del tejido local de vísceras huecas puede ser Figura 4-19. A) Absceso dental. B) Fotomicrografía de una cavidad de nociva, por ejemplo, la epiglotitis aguda puede poner en absceso con acumulación de neutrófilos y fibrina. (Cortesía del Dr. Max peligro la vida. Los órganos afectados pueden dejar de fun- Robinson.) cionar y, cuando la inflamación se generaliza, el incremento de la permeabilidad vascular puede causar choque, como en La cicatrización por fibrosis y formación de tejido cialgunas reacciones de hipersensibilidad (anafilaxia). catrizal se produce en caso de destrucción considerable de tejidos durante la fase aguda, pues los tejidos dañados no se Secuelas de la inflamación aguda regeneran y son remplazados por tejido fibroso. Este proSon cuatro las posibles secuelas de la inflamación aguda: ceso se aborda en detalle más adelante. En circunstancias que también se describen más adelante, se avanza hacia una resolución respuesta inflamatoria crónica. formación de absceso

INFLAMACIÓN

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Inflamación crónica Puntos clave • La inflamación crónica se caracteriza por infiltración de linfocitos y macrófagos. • La inflamación granulomatosa es una forma específica de inflamación crónica observada en enfermedades como tuberculosis y sarcoidosis. • La inflamación crónica puede aparecer luego de una inflamación aguda, o surgir de novo.

La inflamación crónica se debe a la evolución prolongada y sostenida de la respuesta inflamatoria aguda, y si bien comparten muchas características de biología vascular y de los leucocitos, los principales leucocitos implicados son los monocitos y los macrófagos de sangre periférica. La inflamación crónica puede seguir a una respuesta inflamatoria aguda en dos casos principales, o puede surgir de novo. La persistencia del microorganismo o el agente tóxico se observa particularmente con microorganismos que no son eliminados por los neutrófilos, como Mycobacterium tuberculosis, agente causal de la tuberculosis. Los episodios recurrentes de inflamación aguda suelen conducir a destrucción de tejido, de modo que la respuesta inflamatoria pasa entonces a una fase crónica, fenómeno observado en episodios frecuentes de colecistitis aguda relacionados con cálculos biliares (pág. 274), que, en última instancia, da lugar a colecistitis crónica, engrosamiento de la pared de la vesícula biliar, infiltración por macrófagos y persistencia de los síntomas. Por último, se observa inflamación crónica en ciertas enfermedades en que el sistema inmunitario reacciona contra los tejidos del propio individuo. Las enfermedades autoinmunitarias son relativamente frecuentes, y la respuesta inflamatoria crónica es la principal causa de los daños a los tejidos. Características de la inflamación crónica La respuesta inflamatoria crónica se caracteriza por una menor formación de edema y menos cambios del flujo sanguíneo que en la inflamación aguda, pero la principal diferencia es la infiltración de los tejidos por monocitos y linfocitos de la sangre periférica (fig. 4-20). La inflamación crónica se acompaña casi siempre de destrucción de los tejidos, seguida de intentos de cicatrización por fibrosis. Macrófagos en la inflamación crónica El macrófago es una célula clave en la respuesta inflamatoria crónica; se extravasa de la circulación, responde a quimiotaxis y fagocita de la misma manera que los neutrófilos, aunque difieren algunos de los mediadores. Comparados con los neutrófilos, la evolución temporal de la salida de monocitos hacia el foco inflamatorio se demora y es más prolongada. Esta infiltración constante de monocitos y macrófagos depende de reclutamiento continuo, supervivencia e inmovilización prolongada de los macrófagos, o bien de la proliferación local de los mismos en el foco inflamatorio.

Figura 4-20. Inflamación crónica en una articulación de un paciente con artritis reumatoide. El infiltrado inflamatorio incluye linfocitos y células plasmáticas con pocos neutrófilos. (Cortesía de la Dra. Petra Dildey.)

Los macrófagos son células de gran tamaño que suelen reaccionar a estímulos quimiotácticos mediante migración; son susceptibles de fagocitosis y de muerte intracelular de bacterias mediante mecanismos similares a los observados en los neutrófilos, si bien pueden activarse por la interacción con linfocitos T durante respuestas inflamatorias, lo cual incrementa su capacidad de muerte y degradación intracelulares. En respuesta a microorganismos particularmente resistentes, como M. tuberculosis, los macrófagos tienen la capacidad de fusionarse entre sí para formar células gigantes multinucleadas en inflamaciones granulomatosas, así como de liberar diversas enzimas proteolíticas potentes, importantes tanto en la defensa contra las infecciones bacterianas como en la formación de lesiones tisulares en inflamaciones crónicas. Estos productos incluyen proteasas, elastasa, colagenasa, activadores del plasminógeno y lipasas. La secreción de estas sustancias por los macrófagos lleva a degradación extensa de la matriz extracelular, lo cual resulta en daño a los tejidos, característica muy notoria de la inflamación crónica. Los macrófagos pueden influir en el proceso de reparación produciendo diversos factores de crecimiento, entre otros, factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento epidérmico (EGF), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) y factor de crecimiento transformador β (TGFβ); también pueden secretar varias citocinas pro-inflamatorias y proteínas plasmáticas que contribuyen a la respuesta inflamatoria. Por otra parte, son importantes para dirigir la inducción temprana de una respuesta inmunitaria específica. Después de la muerte y la degradación intracelular de bacterias, ciertos macrófagos pueden expresar péptidos antigénicos sobre su superficie celular relacionados con moléculas del complejo de histocompatibilidad mayor (MHC). Para la activación de linfocitos T se requiere de esta combinación de péptido antigénico y MHC, de modo que son importantes tanto en el extremo de reconocimiento como en el de efector de la respuesta inflamatoria y la inmunitaria.

4-1

HISTORIA DE CASO

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Ulricka es una mujer de 56 años de edad, casada, que pasó sus primeros 30 años de vida en Suecia. Después se fue al Reino Unido a estudiar y ahora es ingeniera química. Siempre había tenido buena forma física y buena salud, y no había tenido dolencias previas de consideración. De niña le habían puesto todas las inmunizaciones importantes, incluida la BCG. Ulricka acudió a su médico general por falta de aliento progresiva, de unos tres meses de evolución, y quejándose de una sensación de opresión en el pecho; tuvo accesos ocasionales de tos seca, pero no hemoptisis. También había presentado cierta rigidez de las articulaciones de la rodilla y el tobillo; notó que los ojos estaban resecos y, en ocasiones, era sensible a la luz (fotofobia). El examen no reveló signos anormales del tórax, tampoco se observaban dedos en palillo de tambor ni cianosis. De cualquier modo, los ganglios linfáticos eran palpables en el cuello, además de haber datos de hepatoesplenomegalia. Se obtuvo una radiografía de tórax que mostró sombras en ambos pulmones, sobre todo en torno a las zonas medias, y notoria linfadenopatía hiliar bilateral. Se practicó una serie de pruebas de función pulmonar que demostraron enfermedad pulmonar restrictiva con reducción de la adaptabilidad y deterioro leve de la capacidad de difusión. Todas las pruebas sanguíneas sistemáticas, incluidas biometría hemática completa, urea y electrólitos, estaban dentro de límites normales, pero las pruebas de funcionamiento hepático revelaron trastornos leves, incluido un aumento de la fosfatasa alcalina (pág. 262). Los marcadores inflamatorios estaban elevados, en particular la proteína C reactiva y la enzima convertidora de angiotensina notoriamente alta en el suero. La prueba de Mantoux para tuberculosis aguda resultó negativa. La biopsia de uno de los ganglios linfáticos identificados en el cuello mostró remplazo del ganglio por granulomas caracterizados por la presencia de células gigantes multinucleadas, macrófagos epitelioides y linfocitos (fig. 4-21). Algunos de los granulomas presentaban tejido cicatrizal relacionado, pero sin necrosis. La coloración para micobacterias resultó negativa. Los resultados de la biopsia y el conjunto de signos y síntomas clínicos, además del dato de concentraciones séricas elevadas de la enzima convertidora de angiotensina, llevaron a un diagnóstico de sarcoidosis. Ulricka recibió tratamiento con corticoesteroides, y en el transcurso de dos meses, los síntomas pulmonares habían desaparecido y también se había reducido la hinchazón de los ganglios linfáticos del cuello. Con el tiempo, la rigidez articular disminuyó y pudo reanudar su vida normal.

Inflamación granulomatosa Es un modelo específico de respuesta inflamatoria crónica definida por la agregación localizada de macrófagos activados y modificados en torno a un foco inflamatorio, y se encuentra en un reducido número de enfermedades muy características, entre otras, tuberculosis, lepra, brucelosis y enfermedad de Crohn, de modo que, en la práctica clínica, reconocer la formación de granuloma es un criterio diagnóstico impor-

Figura 4-21. Granuloma de sarcoidosis recién formado, compuesto de células epitelioides y células gigantes con linfocitos circunvecinos. La célula gigante del borde inferior contiene un cuerpo asteroide (muy común en la sarcoidosis).

La sarcoidosis es un trastorno de múltiples sistemas caracterizado por infiltración granulomatosa en diversos tejidos cuya causa precisa sigue siendo incierta, pero desde hace tiempo se piensa que probablemente se deba a una respuesta anormal a algún agente externo, como bacterias o sustancias químicas. Esta enfermedad ocurre en todo el mundo, pero hay áreas de mucho mayor prevalencia, en particular Escandinavia. Los ganglios linfáticos y el hígado son los sitios afectados con mayor frecuencia pero, como sucedió con Ulricka, puede haber afección ocular y articulatoria. Además, algunos pacientes presentan sarcoidosis cardiaca, y la afectación del sistema nervioso y el cerebro puede conducir a parálisis de par craneal, incluida parálisis facial. En pacientes como Ulricka es necesario diferenciar la sarcoidosis de varias enfermedades; en especial era importante excluir otro padecimiento caracterizado por inflamación granulomatosa, tuberculosis, y linfoma. Por tanto, no había duda de que el diagnóstico histológico de las muestras del ganglio linfático agrandado en el cuello era muy importante. Aun cuando Ulricka mostró una respuesta impresionante a la terapia con corticoesteroides, no se descarta una recaída a plazo más largo, en particular cuando se suspenden los esteroides, y cabe hacer notar que, en el resultado a largo plazo, hay pocas diferencias demostrables respecto de pacientes que no han recibido tratamiento con esteroides.

tante para estas enfermedades. Un granuloma es un agregado localizado de macrófagos que se activan y transforman en los llamados histiocitos epitelioides, en general rodeado de un manguillo de linfocitos y, en ocasiones, de células plasmáticas (fig. 4-21). En cortes histológicos coloreados con hematoxilina y eosina las células contienen abundante citoplasma granular de color rosado pálido, con límites celulares poco definidos. En algunos casos, varios macrófagos se fusionan y

INFLAMACIÓN

forman una célula gigante multinucleada. Conforme avanza la inflamación granulomatosa, puede acabar rodeada de fibroblastos y tejido cicatrizal. Los granulomas se forman en respuesta a dos mecanismos muy diferentes, ya sea mediados por mecanismos inmunitarios, de los cuales son ejemplo las enfermedades graves antes mencionadas, y de cuerpo extraño, desencadenados por partículas extrañas inertes cuya eliminación resulta difícil para los macrófagos. Los granulomas se forman luego de que los macrófagos han empezado a digerir el microorganismo patógeno. Durante la muerte y la degradación parcial del organismo se expresan péptidos antigénicos en la superficie del macrófago que pasan por los linfáticos de drenaje hacia los ganglios linfáticos adyacentes, donde los péptidos mencionados estimulan a linfocitos T reconocedores de antígenos específicos, los cuales se activan y migran hacia el foco inflamatorio, donde secretan citocinas pro-inflamatorias. A su vez, estas citocinas activan macrófagos que se acumulan y se encuentran inmovilizados en el foco inflamatorio. La activación de macrófagos incrementa la producción de diversas proteasas y enzimas lisosómicas, con lo cual aumenta el volumen citoplásmico y se origina la coloración eosinofílica granular clara observada en preparaciones histológicas. En algunos granulomas, el tejido relacionado con la liberación de enzimas digestivas abandona el centro del granuloma necrótico; en la tuberculosis, ésta es la necrosis caseosa característica (parecida a queso). Los granulomas se forman con relativa lentitud en un lapso de días; dependen de la integridad del sistema inmu-

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nitario, así como de la respuesta inflamatoria crónica. Constituyen un importante mecanismo de defensa contra varias infecciones importantes, y los individuos con defectos de la inmunidad mediada por células (p. ej., en el síndrome de inmunodeficiencia adquirida [sida]) pueden contraer tuberculosis o lepra masiva (cap. 19). No obstante, el proceso de formación del granuloma, congruente con necrosis central y destrucción de tejidos en el momento de la desgranulación de los macrófagos, conduce a lesiones tisulares importantes y formación de tejido cicatrizal y, por tanto, contribuye a la patogenia de la enfermedad.

Efectos sistémicos de la inflamación La inflamación tiene muchos efectos sistémicos, algunos sintomáticos y otros como respuesta a una lesión sólo demostrada mediante pruebas de laboratorio. La fiebre, una de las consecuencias más frecuentes de una enfermedad inflamatoria aguda (fig. 4-22) se debe al efecto de las citocinas IL1 y TNF que actúan directamente en el hipotálamo para reajustar los mecanismos termorreguladores del organismo, lo cual conlleva una incremento de la temperatura corporal por aumento de los estímulos nerviosos simpáticos de arteriolas cutáneas, vasoconstricción, y reducción de la pérdida de calor. El hígado produce varias proteínas de fase aguda, entre otras, proteína C reactiva, amiloide A sérico, proteína amiloide P sérica y las importantes proteínas del complemento y de la coagulación. Por otra parte, se incrementa

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Figura 4-22. Mecanismos de la pirexia. PGE = prostaglandina E.

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la producción de los glucocorticoides relacionados con el estrés, y es posible que haya diuresis debido a una menor producción de vasopresina. Una de las consecuencias de estos efectos es un estado catabólico con aumento de la desintegración de las reservas de grasa y proteínas del cuerpo. La leucocitosis, o incremento del número de leucocitos en circulación, es una parte importante del mecanismo de defensa en enfermedades inflamatorias. La liberación de un número cada vez mayor de leucocitos, inicialmente a partir de las reservas de la médula ósea, y en una enfermedad inflamatoria más prolongada, debido a un incremento del recambio de la médula ósea y la diferenciación en leucocitos, puede llevar a recuentos leucocitarios de dos a tres veces las cifras normales. Esta leucocitosis puede regularse por medio de IL1 y TNF, que actúan en las reservas en la médula ósea, pero de prolongarse, tendrá que ser mayor el recambio en la médula ósea, el cual depende de la producción de factores estimuladores de colonias.

histamina da lugar a la dilatación de las arteriolas por relajación del músculo liso vascular, además de que incrementa la permeabilidad endotelial de las vénulas. Se cree que es uno de los principales mediadores de las etapas tempranas de la respuesta inflamatoria aguda, en particular el incremento de la permeabilidad vascular.

Mediadores de la respuesta inflamatoria

Es un fosfolípido bioactivo que se sintetiza de novo en leucocitos y células endoteliales en respuesta a estímulos inflamatorios; poderoso activador de las plaquetas y de la permeabilidad endotelial venular, su potencia es, cuando menos, 1 000 veces mayor que la de la histamina. El factor activador de plaquetas también suele aumentar la adherencia de leucocitos al endotelio; probablemente sea quimiotáctico e influya en la desgranulación de los neutrófilos. Es uno de los elementos importantes de la inflamación, y en ciertos modelos experimentales, la respuesta inflamatoria suele disminuir considerablemente con antagonistas de esta sustancia.

Puntos clave • Los procesos de inflamación aguda y crónica dependen de diversas moléculas pequeñas. • Algunas de ellas circulan en el plasma, mientras otras se producen en células inflamatorias. • La activación de muchos de estos mediadores implica una cascada de reacciones de cinasa. • Las vías de activación están estrechamente reguladas. Se han descrito varios mediadores químicos de la inflamación aguda y la crónica, que pueden circular en el plasma o ser sintetizados y secretados por células inflamatorias. En general, los que se derivan del plasma requieren activación, casi siempre por desdoblamiento proteolítico hacia una forma activa. Los mediadores derivados de células tienden a almacenarse en la forma activa dentro de gránulos intracelulares, o son sintetizados de novo en la forma activa en respuesta a un estímulo externo. Casi todos estos mediadores ejercen sus propiedades biológicas al unirse a receptores específicos sobre células blanco, mecanismo que conlleva una respuesta biológica característica; algunos pueden actuar en varias células blanco del foco inflamatorio. La vida de casi todos los mediadores es más bien corta, y se degradan hacia formas inactivas en cuestión de minutos. La importancia de muchos de ellos radica en su alcance en intervenciones terapéuticas, por ejemplo, los antihistamínicos en el tratamiento de la fiebre del heno. Histamina Está ampliamente distribuida en los tejidos, casi toda almacenada en los gránulos de células cebadas del tejido conectivo, así como en basófilos y plaquetas circulantes. La histamina preformada se libera mediante la desgranulación de las células cebadas en respuesta a diversas señales, como traumatismo, frío, unión de IgE por antígeno, elementos anafilotóxicos del complemento, C3a y C5a, así como citocinas, por ejemplo, IL1 e IL8. En la respuesta inflamatoria aguda, la

Serotonina Es otro de los mediadores vasoactivos preformados, similar a la histamina, pero presente en las plaquetas. La serotonina es liberada por estas últimas durante la activación y agregación plaquetarias, después de que hacen contacto con colágeno, trombo o complejos antígeno-anticuerpo. La serotonina tiene propiedades de órgano blanco similares a las de la histamina; provoca la dilatación de las arteriolas y el incremento de la permeabilidad vascular de las vénulas. Factor activador de plaquetas

Metabolitos del ácido araquidónico (prostaglandinas, leucotrienos y lipoxinas) Durante la activación de células como parte de la respuesta inflamatoria, los lípidos de membrana se metabolizan para producir mediadores inflamatorios. La principal categoría de éstos son los derivados del ácido araquidónico (fig. 4-23), derivados de fosfolípidos por la acción de las fosfolipasas. El ácido araquidónico es un ácido graso insaturado que forma parte de muchos fosfolípidos de membrana celular y que se metaboliza por dos vías principales, a saber, la vía de la ciclooxigenasa (COX) y la vía de la lipooxigenasa. Las dos enzimas principales de la vía de la ciclooxigenasa son COX1 y COX2, cuya actividad enzimática lleva a la generación de prostaglandinas, las cuales se pueden metabolizar aún más hacia tres grupos principales de moléculas, prostaciclina, tromboxano y otros miembros de la familia de las prostaglandinas. El metabolismo de las prostaglandinas hacia estas sustancias depende de la acción de otras enzimas, muchas de las cuales tienen una distribución específica por tejido. Las plaquetas contienen tromboxano sintetasa y metabolizan las prostaglandinas hacia tromboxano A2, que causa vasoconstricción y favorece la agregación plaquetaria; es de acción corta y se torna rápidamente en una forma inactiva. Las células endoteliales vasculares carecen de tromboxano sintetasa, más bien expresan prostaciclina sintetasa, que metaboliza las prostaglandinas hacia prostaciclina. Esta última es un potente vasodilatador e inhibidor de la agregación plaquetaria, de modo que tiene propiedades opuestas a las del tromboxano. Algunas moléculas permanecen como parte de la familia de la prostaglandina, a saber, las prostaglandinas

INFLAMACIÓN

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D2 , E2 y F2α, que fomentan la vasodilatación e incrementan la formación del edema inflamatorio por alteraciones de la permeabilidad del endotelio vascular. Los metabolitos de la vía de la lipooxigenasa son miembros de la familia del leucotrieno, y también se dividen en dos grupos principales, dependiendo de su metabolismo subsiguiente. El leucotrieno B4 es un potente quimiotáctico producido por células inflamatorias, en tanto que los otros, C4 , D4 y E 4, favorecen la contracción del músculo liso y de las células endoteliales, de modo que aumentan la vasoconstricción y la permeabilidad vascular. Muchos antiinflamatorios usados en la práctica clínica inciden en este grupo de moléculas. Los esteroides inhiben a las fosfolipasas requeridas para la generación de ácido araquidónico. La aspirina, la indometacina y otros antiinflamatorios no esteroideos inhiben a la COX, por eso disminuyen la generación de prostaciclina, tromboxano y prostaglandinas. Las propiedades antiinflamatorias de los aceites de pescado comestibles dependen del metabolismo de los fosfolípidos derivados de estos aceites hacia leucotrienos, menos poderosos como agentes proinflamatorios. Vías de proteasa plasmática Complemento

El sistema de complemento consta de más de 20 componentes que circulan en el plasma (fig. 4-24); es un mecanismo de defensa importante que contribuye a la respuesta inflamatoria y al daño de las bacterias luego de un ataque mediado por mecanismos inmunitarios. Son dos las principales vías de la activación del complemento; la clásica comprende la activación de C1, primer componente del complemento, por

Figura 4-23. Formación de metabolitos del ácido araquidónico. HPETE = hidroperóxidos cíclicos.

complejos antígeno-anticuerpo, en tanto que la alternativa, en la cual se activa C3 en las superficies microbianas, los polisacáridos u otros productos microbianos. El paso de mayor importancia en la cascada del complemento es el desdoblamiento de C3 en C3a y C3b, además de que es el elemento esencial tanto para la vía alternativa como para la clásica. La activación del complemento influye en tres funciones biológicas de la respuesta inflamatoria. C3a y C5a, productos del desdoblamiento de C3 y C5, respectivamente, suelen aumentar la permeabilidad vascular y provocar vasodilatación mediante la liberación de histamina de células cebadas. C5a también puede activar el metabolismo del ácido araquidónico, con la consiguiente liberación de mediadores inflamatorios adicionales. C3a y C5a son potentes quimiotácticos para neutrófilos y monocitos que incrementan la adherencia de los leucocitos al endotelio e influyen en la fase celular de la respuesta inflamatoria aguda. C3b es una opsonina importante que aumenta la fagocitosis de las bacterias por la fijación a la pared de la célula bacteriana; c3b es reconocida por receptores en la superficie de los macrófagos. Por último, el complejo de ataque a la membrana C5-9 puede introducirse en las paredes de células bacterianas y dar lugar a lisis celular. La cascada de activación del complemento permite la amplificación en cada etapa, con lo cual se incrementan aún más sus propiedades proinflamatorias. No obstante, para ello se requiere de mecanismos reguladores y evitar un exceso de actividad. Los inhibidores de proteínas, incluidos C3 y C5 convertasas, regulan estrechamente la actividad del sistema de complemento. También hay proteínas circulantes en el plasma que se combinan con componentes del complemento, con lo que se inactivan; entre las más importantes figura el inhibidor del complemento C1.

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LESIÓN CELULAR, INFLAMACIÓN Y REPARACIÓN "-5&3/"5*7"

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Figura 4-24. Esquema de las vías de activación del complemento.

Sistema de coagulación y sistema fibrinolítico

Aun cuando la principal función del sistema de coagulación es el control hemostático, hay enlaces íntimos con la respuesta inflamatoria, y muchos factores de la coagulación participan con las cascadas del complemento o de la cinina (fig. 4-25). La activación del factor Hageman, proteína sintetizada en el hígado en su forma inactiva como parte de la respuesta de fase aguda, es muy importante en la inflamación. Cuando dicho factor queda expuesto al colágeno en membranas basales o es activado por plaquetas, experimenta un cambio de conformación para convertirse en el factor XIIa que expone un sitio con actividad enzimática y que puede actuar sobre componentes torrente abajo de las cascadas, tanto de la coagulación como de la cinina. Otros dos complementos del sistema de coagulación proporcionan enlaces entre la coagulación de la sangre y la inflamación. La trombina, producto del desdoblamiento del precursor inactivo protrombina, desdobla la proteína plasmática fibrinógeno para formar fibrina, componente importante de la formación de los coágulos sanguíneos. No obstante, durante este proceso se forman pequeños péptidos de fibrina que pueden aumentar la permeabilidad vascular, además de ser quimiotácticos para leucocitos. La trombina propiamente dicha puede activar directamente a los leucocitos, incrementar la adherencia de estos últimos a las células endoteliales y dar lugar a la proliferación de fibroblastos durante la respuesta de cicatrización. El factor X, activado hacia factor Xa, también puede aumentar la permeabilidad vascular y la exudación de leucocitos. Durante la activación de la cascada de coagulación se activa el mecanismo regulatorio fibrinolítico; esta segunda cascada genera la enzima proteolítica plasmina, que

degrada la fibrina, pero también tiene la capacidad de activar la cascada del complemento. Sistema de la cinina

Genera péptidos vasoactivos a partir de un grupo de proteínas plasmáticas, los cininógenos, los cuales son desdoblados por las enzimas llamadas calicreínas, formadas a partir del desdoblamiento de la precalicreína por el factor XIIa del sistema de coagulación. La activación resultante de la cascada de cinina da lugar a la liberación de bradicinina, potente agente de permeabilidad vascular. La bradicinina también causa vasodilatación y excita a terminaciones nerviosas, provocando dolor, de modo que las propiedades de la bradicinina son similares a las de la histamina, pero el índice de producción es más lento, debido a los muchos pasos que implica la activación de la cascada proteolítica de cinina. Otros elementos de esta cascada, en particular la calicreína, no sólo tienen actividad quimiotáctica, también activan el componente del complemento C5 hacia C5a. En consecuencia, hay cuatro cascadas de proteasas plasmáticas íntimamente entrelazadas que regulan tanto la respuesta inflamatoria como las propiedades hemostáticas de la sangre. Citocinas Son varios los mediadores solubles producidos por células inflamatorias y por el endotelio, el epitelio y el tejido conectivo durante la respuesta inflamatoria; actúan localmente y se degradan con rapidez, aunque algunas también tienen efectos sistémicos. Por lo general actúan uniéndose a los receptores de la membrana celular sobre las células blanco o

INFLAMACIÓN

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Figura 4-25. Vías dependientes del factor Hageman. La activación de dicho factor (factor XII de la coagulación) por contacto con colágeno da lugar a la adquisición de actividad de proteasa que mediante enzimas puede activar los sistemas de la coagulación, el fibrinolítico y la calicreína-cinina. La calicreína, enzima que convierte el cininógeno en cinina, también amplifica el sistema al activar el factor Hageman. Las cinasas I y II desactivan con rapidez a las cininas.

diana, de modo que favorecen la proliferación, la activación y la diferenciación. Se ha descrito un número importante de citocinas, y se siguen identificando otras, pero sus propiedades generales y clases funcionales son más importantes que el reconocimiento de moléculas individuales. Algunas citocinas regulan las funciones de los linfocitos, activación, proliferación y diferenciación terminal. De las más importantes de esta categoría son la IL2 y la IL4, las cuales estimulan la proliferación de linfocitos, mientras que IL10 y TGFβ, la suprimen. Hay citocinas que activan a células efectoras de la respuesta inflamatoria, en particular los macrófagos, muchas son liberadas por linfocitos T o por células blanco dañadas durante la inflamación. Las citocinas activadoras de los macrófagos son el interferón γ y el TNFα. Algunas citocinas estimulan respuestas inflamatorias y respuestas inmunitarias de manera inespecífica, entre otras, el TNFα y la IL1β, de los cuales dependen muchos de los efectos sistémicos de la respuesta inflamatoria. Otras estimulan la generación de los leucocitos necesarios para la leucocitosis observada en la inflamación. Las quimocinas son una familia de proteínas pequeñas que hacen las veces de activadores y agentes quimiotácticos para leucocitos específicos; se dividen en varios grupos, según su secuencia de aminoácidos, en particular el agrupamiento de residuos de cistina. Estos distintos grupos tienen diferentes propiedades biológicas. Así, las quimocinas CXC, como el IL8, actúan principalmente sobre los neutrófilos; secretadas por macrófagos o células endoteliales, atraen a los neutrófilos hacia el foco inflamatorio. Estas quimocinas pueden ser inducidas por otras citocinas, en particular las pro-inflamatorias generales, como la IL1 y el TGF. Las quimocinas C-C actúan principalmente sobre los macrófagos, y comprenden las principales proteínas quimioatrayentes de monocitos, MCP1 (proteína quimiotáctica de macrófagos) y RANTES (célula T normal regulada en el momento de la

activación, expresada y secretada). Estas últimas se encargan de atraer y movilizar los monocitos en el foco inflamatorio, además de actuar también sobre eosinófilos y linfocitos; carecen de propiedades quimiotácticas para los neutrófilos. Las quimocinas C sólo poseen uno de los residuos de cistina conservados de la familia de la quimocina, son específicas para los linfocitos. CX3C es una familia descrita más recientemente; aparentemente son sobre todo quimocinas unidas a la superficie celular, de modo que fomentan la adherencia entre monocitos y células T, que es una parte importante de la respuesta inflamatoria y la inmunitaria. Casi toda la actividad de las quimocinas es muy localizada, de modo que constituyen reguladores paracrinos de la respuesta inmunitaria. Óxido nítrico Es un mediador importante de la inflamación identificado originalmente como una sustancia liberada a partir de células endoteliales que relajaba las células del músculo liso; se conocía como factor relajante derivado del endotelio. No sólo se produce en las células endoteliales, también en macrófagos y en ciertas neuronas del cerebro. El óxido nítrico se sintetiza a partir de l-arginina, oxígeno y otros cofactores mediante la sintasa de óxido nítrico, una enzima de la cual hay tres tipos, endotelial, neuronal e inducible. Tanto la endotelial como la neuronal se expresan de manera constitutiva, pero puede incrementarse su concentración estimulando las células apropiadas. Por el contrario, la sintasa de óxido nítrico inducible sólo es objeto de regulación ascendente cuando los macrófagos son activados por citocinas u otros agentes. En la respuesta inflamatoria, parece ser importante la generación de óxido nítrico endotelial y por macrófagos. El óxido nítrico puede influir en la fase vascular de la respuesta inflamatoria al relajar el músculo liso vascular y, por tanto, provocar vasodilatación; también es parte importante de la vía de la

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generación de radicales libres de oxígeno, que influyen en la tercios de dicho órgano, el parénquima restante se regenerará muerte de bacterias por macrófagos. con el tiempo hasta que se restablezca ya sea su masa, el tamaño original o ambos, recuperando su estructura normal. Reparación El grado de regeneración puede ser muy similar en caso de necrosis aguda, como después de una sobredosis de paracetamol Cuando las lesiones celulares han originado necrosis de célu- (acetaminofeno), enfermedad grave que provoca la muerte de las, tiene lugar un proceso de reparación, en un intento por muchos individuos a menos que se lleve a cabo un trasplante. remplazar las células muertas por tejido sano. Esta respuesta Como quiera que sea, en quienes sobreviven sin necesidad de se llama cicatrización, y consta de dos procesos: éste, el hígado es esencialmente normal en el transcurso de En la regeneración se remplazan las células lesionadas por algunas semanas, sin fibrosis. Por el contrario, en las lesiones la proliferación de células sobrevivientes del mismo tipo. hepáticas crónicas, como la infección por virus de la hepatitis La respuesta del tejido conectivo se caracteriza, en un C, aun cuando la regeneración sea continua, predomina la resprincipio, por la formación de tejido de granulación (véa- puesta de tejido conectivo y se observa una intensa formación se más adelante) y la subsiguiente maduración, que puede de tejido cicatrizal. La combinación de regeneración de las células hepáticas y fibrosis resulta en la formación de nódulos incluir la formación de tejido cicatrizal (fibrosis). hepáticos, enfermedad que se conoce como cirrosis (cap. 10). Los mecanismos que controlan la respuesta de regeneración En esta sección, los autores analizarán los mecanismos de y la del tejido conectivo son similares, y comprenden proli- regeneración y la respuesta del tejido conectivo y la manera feración celular, diferenciación, interacciones entre células en que se relacionan con formas importantes y frecuentes y la matriz circundante, y migración celular. Las funciones de cicatrización, las heridas cutáneas y las fracturas óseas, relativas de regeneración y la respuesta de tejido conectivo pero antes de describir los mecanismos básicos, se revisará la varían según los tejidos. En algunos, por ejemplo, la piel, composición de la matriz extracelular. puede restituirse por completo la estructura epitelial luego de la cicatrización, en particular si la lesión es muy superfi- Matriz extracelular cial, mientras que en otros sitios (p. ej., el sistema nervioso central), las células especializadas no se pueden regenerar y Composición de la matriz el proceso de cicatrización es dominado por una respuesta La matriz extracelular es una estructura compleja de mode tejido conectivo. Es obvio que en este caso el resultado es léculas que interactúan y proporcionan apoyo estructural menos satisfactorio, pues si bien la cicatrización puede haber a los tejidos. También regula la función de las células circorregido defectos estructurales, habrá anormalidades fun- cundantes e incide en la proliferación, la diferenciación, el cionales residuales porque las células especializadas habrán movimiento y la estructura. Las proteínas que componen la matriz están bien hidratadas, de ahí la turgencia de los sido reemplazadas por tejido cicatrizal. El resultado de un proceso de cicatrización también de- tejidos blandos, y actúan como lugar de almacenamiento de pende de las características, la gravedad y la duración de la los factores de crecimiento que controlan la proliferación de lesión (fig. 4-26). Por ejemplo, el hígado muestra una notoria las células circundantes; asimismo, proporciona una base capacidad de regeneración; si se extirpan quirúrgicamente dos para que las células se adhieran y pueden migrar.

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Figura 4-26. Secuelas de la inflamación aguda.

INFLAMACIÓN (A) Fibroblasto

ER N

1 Síntesis de cadenas pro-α 2 Agregación de 3 cadenas pro-α 3 Hidroxilación de lisina y prolina

4 Secreción del procolágeno

Procolágeno 5 Desdoblamiento de propéptidos Molécula de colágeno 6 Alineación de moléculas de colágeno

300 nm

35 nm

Fibrilla de colágeno

Molécula de colágeno individual

67 nm 7 Agregación de fibrillas

Fibra de colágeno

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La matriz extracelular está formada por cuatro grupos principales de compuestos: i) colágeno; ii) elastina y proteínas relacionadas; iii) glucoproteínas estructurales y iv) proteoglucanos y ácido hialurónico. Hay dos formas principales de tejido conectivo: la matriz extracelular intersticial y las membranas basales. La proteína más común de la matriz es el colágeno, parte de una familia de proteínas estrechamente relacionadas con singulares propiedades estructurales comunes a este grupo de moléculas. A la fecha se han descrito unos 18. La propiedad común es que todos contienen (al menos en parte) una triple estructura helicoidal formada por tres cadenas de proteínas (cadenas α), y a lo largo de un tramo considerable de la secuencia de aminoácidos de estas cadenas se encuentra la secuencia de repetición gly-x-y. Su contenido de hidroxiprolina y de hidroxilisina es elevado; estos aminoácidos se forman por la hidroxilación de prolina y lisina, proceso que requiere de vitamina C. En este contexto es interesante que el escorbuto (deficiencia de vitamina C) resulte en cicatrización anormal. En algunos colágenos, las cadenas individuales son idénticas, pero en otros, como en el colágeno tipo I, que es la forma más abundante, la molécula está compuesta de dos cadenas idénticas y una no idéntica. Los colágenos se producen sobre el retículo endoplásmico de células mesenquimatosas, como fibroblastos y osteoblastos. En la figura 4-27 se describe la secuencia de su biosíntesis. Las moléculas de colágeno individuales formadas se alinean para formar fibrillas cuyo aspecto ultraestructural es de bandas; se forman enlaces covalentes de las diferentes moléculas, con lo cual se estabilizan las fibrillas. En el cuadro 4-1 se resumen los sitios de las principales formas de colágeno. La función de algunos tejidos exige elasticidad, facilitada por otra proteína de la matriz, la elastina, que constituye el centro de las fibras elásticas y se encuentran en los vasos sanguíneos, la piel y los pulmones. Las moléculas de elastina están rodeadas de una red microfibrilar que contiene la proteína fibrilina. Las fibras elásticas pueden recuperar su forma original luego de estirarse transitoriamente, mecanismo importante en tejidos como el de los vasos sanguíneos de gran calibre y la piel.

C uadro 4-1. Tipos de colágeno

Tipo de colágeno Localización

Figura 4-27. Principales pasos de la biosíntesis de los colágenos intersticiales: A) 1, síntesis de cadenas pro-α en el retículo endoplásmico rugoso; 2, agregación de 3 cadenas de pro-α; 3, hidroxilación de residuos de lisina y prolina; 4, secreción de molécula de procolágeno; 5, desdoblamiento de propéptidos; 6, alineación de moléculas de colágeno para formar fibrillas; 7, agregación de fibrillas para formar fibra de colágeno, observada aquí en corte longitudinal y con bandas transversales regulares (B). N = núcleo; ER = retículo endoplásmico.

I

Piel, hueso, tendones (explica el 90% del colágeno)

II

Cartílago

III

Órganos internos, piel, vasos sanguíneos

IV

Membranas basales

V

Vasos sanguíneos, órganos internos

VI

Distribución amplia

VII

Dérmica, unión epidérmica en la piel

VIII

Membrana de Descemet en el ojo

IX

Cartílago

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La matriz extracelular contiene varias glucoproteínas de gran tamaño que actúan como moléculas de adherencia y enlazan los componentes de la matriz entre sí y con las células circundantes; la más común es la fibronectina. Esta proteína se une a otros componentes de la matriz, como los colágenos, mediante dominios péptidos específicos de su molécula y con las células, por medio de una secuencia de tres aminoácidos (arginina-glicina-ácido aspártico) (RGD). La laminina es la principal glucoproteína estructural de las membranas basales; también tiene dominios de unión con células y con la matriz. Es susceptible de modificar la morfología y la diferenciación de una amplia gama de células. Se ha descrito un nuevo grupo de proteínas relacionadas, llamadas proteínas matricelulares, que no funcionan como proteínas estructurales, más bien parecen modificar las interacciones de la matriz celular y podrían ser importantes para el remodelado de los tejidos; incluyen la osteonectina y la tenascina. Otro componente importante de la matriz extracelular es un grupo heterogéneo de cadenas de polisacárido con carga negativa conocido como glucosaminoglucanos, de los cuales, los más abundantes son el ácido hialurónico, el condroitín sulfato, el dermatán sulfato y el heparán sulfato. Con excepción del ácido hialurónico, todos estos compuestos se enlazan con una proteína central para formar proteoglucanos, que son estructuras no ramificadas, largas, que forman un gel repleto de agua; también pueden encontrarse en las membranas celulares (p. ej., el sindecano). Recambio de la matriz extracelular

La matriz extracelular no es una estructura estática. Durante el desarrollo, por ejemplo, requiere de una remodelación considerable, incluso en los tejidos adultos el recambio de todas las proteínas de la matriz es constante (si bien de bajo nivel). La así llamada degradación de las proteínas de la matriz depende de una familia de metaloproteinasas, que de diferentes formas degradan el colágeno intersticial y el de la membrana basal (tipo IV), así como otros componentes de la matriz, como las glucoproteínas estructurales. Todas las metaloproteinasas de la matriz se producen como precursores inactivos, pero una vez activadas, son controladas por una familia de inhibidores hísticos de la metaloproteinasa (TIMP). Receptores celulares para las proteínas de la matriz Las integrinas son la principal forma de los receptores de superficie celular que permiten a las células fijarse a la matriz. Esta familia de proteínas también interactúa de manera importante entre célula y célula, como en la adherencia de los leucocitos (pág. 56). Las integrinas son proteínas transmembrana que comprenden una cadena α y una β, de las cuales hay más de 20 formas moleculares con diferentes propiedades de unión a la matriz. La parte extracelular de la molécula de integrina se une a varios de los componentes de la matriz al reconocer la secuencia RGD ya mencionada. Las integrinas no sólo actúan fijando las células a la matriz, además transmiten el efecto de la matriz circundante sobre la estructura y la forma de las células por su interacción con proteínas del citoesqueleto. También hay pruebas recientes que sugieren que la unión de la matriz a la integrina conduce a la activación de vías intracelulares similares a las activadas por las citocinas y los factores de crecimiento (véase más adelante), lo cual influye en el comportamiento de las células, como la expresión de genes.

Regeneración La proliferación de las células del parénquima es una parte importante de la cicatrización de cualquier órgano lesionado; si bien la capacidad de regeneración varía entre los tejidos, suele reflejar el grado de actividad proliferativa del tejido normal (cap. 2). El control de la división celular y la regulación del ciclo celular se describen en otra sección, pero en términos generales, la proliferación de las células se controla mediante la unión de cofactores de crecimiento y extracelulares con receptores específicos en la superficie celular. La unión entre ligando y receptor a su vez pone en marcha una serie de procesos en cascada o vías de transducción de señal por los cuales las señales se transfieren al núcleo, activándose así, los factores de transcripción, e influyendo, por último, en la expresión de los genes. Los cambios de la expresión de los genes que controlan la entrada en el ciclo celular son particularmente importantes, e incluyen varios protooncogenes, como el c-myc, y genes supresores tumorales, como p53. Los receptores de superficie celular son de tres tipos: i) los que actúan a través de la actividad intrínseca de la tirosina cinasa; ii) los receptores transmembrana sin actividad enzimática intrínseca, y iii) los receptores enlazados a proteína G. Hay varias vías de transducción de señal por las que se enlazan estos receptores y los eventos nucleares, siendo las principales la vía de la MAP cinasa, la del inositol fosfato, la del AMP cíclico, la de las cinasas Janus (JAK)/transductores de señal y activadores de transcripción (STAT), así como las mediadas por integrina. No hay duda de que ésta es una exagerada simplificación, y hay pruebas de interferencia entre las diferentes vías. Son cuando menos tres los tipos de señal extracelular que pueden iniciar estos eventos. En primer lugar, hay sustancias secretadas por las células en sí, esto es, una célula produce un factor de crecimiento junto con el receptor importante y, en consecuencia, puede controlar su propia proliferación. Este fenómeno se denomina emisión de señales autocrina, y se observa en la proliferación epitelial en heridas cutáneas y la regeneración hepática, además de ser una característica de algunos tumores. En la segunda forma, las moléculas que estimulan la proliferación son producidas por células vecinas a la célula blanco o diana. Como se verá, es la respuesta del tejido conectivo a la reparación, en la cual, por ejemplo, los factores de crecimiento producidos por células inflamatorias pueden estimular la proliferación de células endoteliales y del mesénquima, mecanismo conocido como emisión de señales paracrina. Por último, sustancias producidas en un sitio distante, como un órgano totalmente independiente, también pueden controlar la proliferación celular, fenómeno denominado emisión endocrina de señales (fig. 4-28). Actualmente se dispone de gran cantidad de información sobre numerosos factores de crecimiento que pueden incluirse en la regeneración, algunos de los cuales inciden en una amplia gama de células, pero otros son más específicos. Muchos influyen no sólo en la proliferación, sino también en la motilidad y la diferenciación de las células. Los factores de mayor importancia en la regeneración (sobre todo la de tejidos epiteliales) son el factor de crecimiento epidérmico (EGF) y el TGF-α relacionado; los factores de crecimiento del tipo de la insulina (IGF), el llamado factor de crecimiento de los hepatocitos (HGF) y algunos de los miembros de la

INFLAMACIÓN Emisión de señales autocrina

Señal extracelular Receptor

71

Cabe reconocer que también hay señales que inhiben la proliferación celular, mecanismo fundamental de regulación cuando ya ha tenido lugar la cicatrización; por ejemplo, en la hiperplasia hepática compensadora posterior a la hepatectomía parcial, la proliferación no debe salirse de control, sino ser mantenida controlada mediante señales inhibitorias. Se sabe menos acerca de la inhibición del crecimiento que de la proliferación, aunque parece ser que se regula por mecanismos autocrinos y paracrinos, mediante factores de crecimiento como el TGFβ.

Respuesta del tejido conectivo

Sitios blanco en la misma célula Emisión de señales paracrina

Célula secretoria

Célula blanco adyacente

Emisión de señales endocrina

Vaso sanguíneo

Secreción de hormona hacia la sangre por la glándula endocrina

Cuando los tejidos se lesionan, se dañan las células epiteliales y también la matriz circundante, de modo que es necesario que no sólo se restaure la masa epitelial, sino también la estructura normal, de ahí que en todas las formas de reparación se observa cuando menos cierta respuesta del tejido conectivo aunque, como se mencionó, el equilibrio entre regeneración y tejido conectivo dependa de varios factores, entre otros, la gravedad y la duración de la lesión. La respuesta del tejido conectivo consta de cuatro procesos principales; el primero es la formación de nuevos vasos sanguíneos, o angiogénesis. El segundo es la activación y proliferación de fibroblastos y células mesenquimatosas relacionadas (miofibroblastos). El tercero (consecuencia del segundo) es el depósito de proteínas de matriz extracelular, en particular colágenos. Por último, se remodela la matriz, que incluye cambios graduales de la abundancia relativa de diferentes proteínas. Los procesos de angiogénesis y proliferación de fibroblastos llevan a la aparición del llamado tejido de granulación (fig. 4-29), nombre derivado del aspecto granular de color rojo de la superficie de las heridas cutáneas, pero es un proceso que ocurre en la cicatrización de casi todos los tejidos.

Células blanco distantes

Figura 4-28. Comparación de la emisión de señales autocrinas, paracrinas y endocrinas.

familia del factor de crecimiento de los fibroblastos (FGF). En ciertos tejidos, por ejemplo del tubo digestivo, hay otros péptidos que pueden ser importantes y presentan una estructura singular, son los llamados péptidos trefoil. El factor de crecimiento epidérmico y el TGF-α comparten un receptor común, el del EGF, con actividad inherente de tirosina cinasa, y la unión ligando-receptor conduce a la serie de eventos de transducción de señal ya mencionados. El factor de crecimiento epidérmico es muy abundante en las secreciones de los tejidos, como sudor, saliva y orina, mientras que el TGF-α probablemente sea más importante en la regeneración de órganos sólidos, como el hígado y los riñones. Otro factor de crecimiento que emite señales por una vía similar es el HGF, nombre erróneo por cuanto su efecto de proliferación en diversas células de diferentes tejidos tiene gran alcance. Su receptor c-met se expresa en muchas células epiteliales, incluidas las de las mamas y los riñones. Este factor de crecimiento no sólo controla la proliferación celular, sino también actúa como morfógeno (controla la diferenciación celular durante el desarrollo) y controla la motilidad de las células, en particular durante la regeneración; debido a esta última propiedad, el HGF también se ha llamado ―factor de dispersión‖.

Figura 4-29. Tejido de granulación. Nótense las hileras paralelas de capilares rodeadas de edema y células inflamatorias, muchas de las cuales son neutrófilos.

Angiogénesis El proceso de angiogénesis comprende la formación de nuevos brotes capilares a partir de los vasos preexistentes según una secuencia de eventos que incluye: i) solución de continuidad de la membrana basal del vaso preexistente; ii) migración de

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células endoteliales; iii) proliferación de células endoteliales detrás de células que están migrando; iv) maduración de células endoteliales con formación de tubos capilares, y v) reclutamiento de células de sostén (pericitos) que rodearán a las células endoteliales. Se supone que la formación de vasos nuevos es crucial en la cicatrización, pues proporciona oxígeno y nutrientes al tejido lesionado, además de asegurar el suministro de los extremos, tanto el humoral como el mediado por células del sistema inmunitario, y prevenir la infección del tejido lesionado. Se ha encontrado que varios factores de crecimiento estimulan la angiogénesis, pero el principal para la formación de vasos nuevos en el tejido de granulación es un péptido conocido como factor de crecimiento endotelial vascular) (VEGF). También se cree que las proteínas matricelulares, como la tenascina, son importantes para la formación y el mantenimiento de los vasos nuevos, y hay también factores del compartimiento extracelular (p. ej., endostatina) que regulan la angiogénesis e inhiben la proliferación endotelial.

4-1

Fibrosis Uno de los elementos clave en la aparición del tejido de granulación es la migración, activación y proliferación de los fibroblastos, evento controlado por varios factores de crecimiento, entre otros, PDGF, TGFβ, IL1, FGF y TNFα, liberados a partir de plaquetas, células inflamatorias, células epiteliales lesionadas y células endoteliales, además de las células cebadas y los eosinófilos. Se cree que el TGFβ es el péptido profibrinogénico de mayor importancia. Como ya se mencionó, su función principal es la de inhibidor de la proliferación celular, pero en el tejido de granulación es activar a los fibroblastos para que produzcan proteínas de la matriz extracelular. Algunos de los fibroblastos que participan en la formación del tejido de granulación contienen miofibrillas y expresan la proteína actina de músculo liso α del citoesqueleto; son los llamados miofibroblastos, que pueden tener proteínas contráctiles y supuestamente participan en la contracción de las heridas (véase más adelante).


BIOLOGÍA CELULAR Y MOLECULAR DE LA FIBROSIS HEPÁTICA La fibrosis del hígado es el resultado final de casi todas las formas de la enfermedad hepática crónica, incluida la relacionada con el abuso del consumo de alcohol, la hepatitis viral crónica y las enfermedades metabólicas hereditarias, como la hemocromatosis. En el hígado fibrótico, se incrementan considerablemente casi todas las proteínas de matriz, pero en particular los colágenos intersticiales tipo I y III, que no sólo se encuentran en mayores cantidades, sino que se depositan en sitios anormales de la microanatomía del hígado. Este fenómeno conlleva el remplazo de tejido parenquimatoso funcional por tejido cicatrizal y alteración del flujo sanguíneo intrahepático, efecto que ocupa espacio.

Ahora se sabe que la principal célula implicada en la fibrosis hepática es una forma especial de célula mesenquimatosa que actúa como (mio)fibroblasto facultativo que ahora se denomina célula estrellada hepática (fig. 4-30); su nombre anterior era célula de Ito o célula almacenadora de grasa, y se encuentra en el espacio perisinusoidal de Disse (área que separa los hepatocitos del endotelio de los sinusoides hepáticos). Estas células semejan pericitos en otros tejidos, pero tienen propiedades singulares, incluida la expresión (cuando menos en algunas especies) de proteínas de filamento intermedias, que en circunstancias normales se observan en células musculares o del sistema nervioso central. En el hígado normal, sus principales funciones son almacenamiento de vitamina A (constituyen el principal sitio de almacenamiento de retinoides del organismo) y regulación del flujo sanguíneo intersinusoidal mediante contracción y relajación como respuesta a mediadores vasoactivos.

Metabolitos de alcohol Fragmentos de citosol Citocinas ROS

Latente

Activada

Figura 4-30. Función de las células estrelladas hepáticas en las lesiones del hígado. Las células estrelladas latentes contienen abundante lípido citoplásmico (vitamina A). En respuesta a varias citocinas, especies de oxígeno reactivas (ROS), proteínas de hepatocitos muertos y acetaldehído, las células proliferan, pierden grasa citoplásmica y empiezan a parecer miofibroblastos. Se observa aumento en la producción de proteínas de matriz, además de reducción de la actividad de metaloproteinasas que degradan a la matriz. El resultado neto es la acumulación de colágeno y otras proteínas de la matriz.

CICATRIZACIÓN DE HERIDAS DE LA PIEL

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Se piensa que las células estrelladas hepáticas se encargan de producir proteínas de matriz extracelular en el hígado normal y contribuyen al recambio de bajo nivel necesario para mantener la integridad estructural de la microcirculación hepática. Con todo, y en respuesta a casi todas las formas de lesión hepática, estas células se activan y experimentan una transformación fenotípica para convertirse en células del tipo de los miofibroblastos, de modo que presentan una actividad mucho mayor en la producción de proteínas de matriz, en particular colágenos intersticiales; además, se tornan más contráctiles y muestran mayor capacidad de respuesta a mediadores vasoactivos. De esta forma, son la principal fuerza impulsora de la formación de tejido cicatrizal progresiva de la enfermedad hepática crónica, pero como resultado del aumento de contractilidad, también conducen a la reducción del flujo sanguíneo a través de los sinusoides hepáticos, lo cual contribuye al desarrollo de hipertensión portal (cap. 10). No sólo producen más colágenos, sino que, en el momento de la activación, también producen inhibidores hísticos de metaloproteinasas (TIMP), que inhiben la desintegración de colágenos y otras proteínas de matriz. A últimas fechas se ha despertado el interés por descubrir los eventos moleculares que se relacionan con la activación de estas células, que pueden aislarse con facilidad de tejidos hepáticos y colonizarse en cultivos primarios. Mediante los estudios en que se ha utilizado dicho método se ha mostrado que proliferan como respuesta a PDGF y TGFα, además de que muestran cambios fenotípicos, incluido un aumento en la producción de colágeno como respuesta a TGFβ y TNFα. Muchos otros factores de cre-

CICATRIZACIÓN DE HERIDAS DE LA PIEL La forma más sencilla de cicatrización de las heridas es cuando las incisiones cutáneas no infectadas se cierran prontamente mediante puntos de sutura, que se conoce como cicatrización de primera intención (o unión primaria). Se caracteriza por la formación de cantidades mínimas de tejido de granulación; es un proceso rápido que contrasta con la cicatrización de segunda intención, la de una herida abierta cuyos bordes no se juntan y en la cual hay pérdida de epitelio. Cuando se hace una incisión en la piel y el tejido subcutáneo, la sangre que escapa de los vasos cortados se coagula en la superficie de la herida y llena la profundidad de ésta entre los bordes (fig. 4-31), la cual en heridas suturadas es estrecha. La fibrina del coágulo hace las veces de pegamento que junta las superficies de corte. El coágulo sanguíneo deshidratado sobre la superficie forma una costra que sella la herida. Luego de 24 h se observa una reacción inflamatoria leve en los bordes de la herida, con exudación de líquido y migración de polimorfonucleares. El coágulo sanguíneo es digerido por enzimas lisosómicas liberadas por los polimorfonucleares, a lo cual contribuyen desde el tercer día los macrófagos. Estas

cimiento también podrían estar implicados, pero desde el punto de vista equimolar, estos cuatro se consideran los más importantes. Aun así, las células estrelladas hepáticas también pueden ser activadas por especies de oxígeno reactivas y otros compuestos de bajo peso molecular, entre ellos, los metabolitos del alcohol. Las cascadas de emisión de señales intracelulares involucradas en el desencadenamiento de los cambios biológicos de las células estrelladas hepáticas activadas son la vía de la proteína cinasa activada por mitógeno (MAPK), la vía del inositol lípido, la vía de las cinasas Janus y los transductores de señal, además de los activadores de transcripción (JAK/ STAT) y la vía mediada por integrina. Algunos de los factores de crecimiento estimulan más de una vía de cascada, y quizá esto explique porqué son más activos que otros. Por ejemplo, el PDGF es más mitogénico que el TGFα, y pruebas recientes sugieren que se debe a que si bien el TGFα emite señales por intermediación de la proteína cinasa regulada por señal extracelular (ERK) y formas de la vía de MAPK de la proteína cinasa activada por el estrés, el PDGF emite señales mediante estas vías y las de lípido inositol. El interés por identificar los eventos celulares y de biología molecular en la fibrosis depende, en gran medida, de que actualmente no hay terapias específicas para la fibrosis hepática. Por otra parte, se están diseñando estrategias dirigidas a los inhibidores de las vías de emisión de señales a las células estrelladas hepáticas en un intento por impedir que se activen. También están en proceso de desarrollo estrategias que no sólo reduzcan la producción de colágeno, sino que incrementen su resorción al estimular las metaloproteinasas de matriz. En el capítulo 10 se describen los aspectos fundamentales de las lesiones hepáticas y la cirrosis.

células fagocitan restos celulares, fibrina y eritrocitos. En el transcurso de 24 a 48 horas se agrandan las células basales de la epidermis y pierden algo de su adherencia al tejido subyacente; además, se aplanan las crestas interpapilares. Cerca del borde de corte, las células de la parte más profunda del epitelio empiezan a proliferar y se deslizan una sobre otra, migran hacia fuera, siguiendo la superficie expuesta de la dermis, y se aplanan para formar una hoja en avance continuo. Mientras el borde de avance de la hoja de epidermis nueva consta de una capa única de células planas, la parte más antigua, en la periferia de la herida, se estratifica, de modo que hay un gradiente de grosor. Si bien las células sólo migrarán sobre tejido viable, puede haber algo de crecimiento de células hasta los bordes de corte de la dermis, que más tarde se resorbe, aunque en ocasiones puede formarse un pequeño quiste de implantación, que contiene epitelio. La dermis y los tejidos subcutáneos se reparan por la formación de pequeñas cantidades de tejido de granulación. Más o menos a partir del tercer día se presenta la angiogénesis de los bordes de la herida. Los capilares recién formados son delicados y carecen de membrana basal, de modo que permiten el escape de líquido con alto contenido de proteína y de ahí emigran los neutrófilos. Sin embargo, en unos

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LESIÓN CELULAR, INFLAMACIÓN Y REPARACIÓN Cicatrización de primera intención Fibrina Dermis

Epidermis

Bordes de la herida unidos por tapón de fibrina

Recrecimiento de la capa basal de la epidermis

Lisis de fibrina y reepitelización

Restitución de piel intacta

Cicatrización de segunda intención Fibrina Dermis

Epidermis

Tejido de granulación Defecto grande lleno con coágulo de fibrina

De la dermis a la fibrina crecen nuevos vasos sanguíneos y fibroblastos (tejido de granulación)

Cicatriz fibrosa Colágeno depositado por fibroblastos del tejido de granulación para restituir la integridad

La maduración del colágeno da lugar a la integridad estructural y permite que vuelva a crecer la epidermis

Figura 4-31. Esquema de las etapas de la cicatrización de heridas cutáneas y comparación de la intención primaria y secundaria.

días estas estructuras se diferencian en arteriolas y vénulas. Los fibroblastos se derivan del tejido conectivo perivascular y empiezan a proliferar y a moverse hacia la herida; hay producción de colágeno y otras proteínas de la matriz que ayudan a unir los bordes de corte cerca del día siete. Hacia las tres semanas, la cantidad total de colágeno en la herida alcanza su punto máximo. En esta etapa, la resistencia a la tracción aún es baja, pero aumenta en un lapso de meses por modificaciones adicionales de las proteínas de matriz, incluso la formación de enlaces covalentes entre fibrillas de colágeno. De la segunda semana en adelante se produce desvascularización, proceso por el cual los vasos sanguíneos recién formados y los fibroblastos que proliferaron desaparecen gradualmente. Algunos nervios sensitivos pueden crecer poco a poco hacia la cicatriz a partir de la cuarta semana, más o menos, pero las terminaciones nerviosas especializadas, como los corpúsculos de Vater-Pacini, no vuelven a formarse. El resultado final de la cicatrización de primera intención generalmente es una cicatriz lineal de color pálido, a nivel con la superficie adyacente. En ocasiones, el componente de tejido conectivo del proceso de cicatrización es excesivo, con la consiguiente formación de una cicatriz hipertrófica o queloide (fig. 4-32). La cicatrización de una herida profunda, en la cual ha habido pérdida de tejido, depende de la formación de cantidades más importantes de tejido de granulación, que empieza a crecer en la base de la herida, hasta llenar el defecto. La angiogénesis y la proliferación de fibroblastos son más abundantes, y la cicatrización tarda más que la de primera intención. Al principio se produce hemorragia y exudación de fibrina en las superficies de corte, seguidas de migración masiva de neutrófilos y después de macrófagos. Estas células ablandan y eliminan la fibrina y otros residuos. Igual que en

la herida por incisión, las células epiteliales de los márgenes se agrandan y empiezan a migrar en dirección descendente por las paredes de la herida después de 24 a 48 horas.

Figura 4-32. Cicatriz queloide después de perforación del lóbulo de la oreja. (Cortesía del Dr. Clifford Lawrence.)

CONSOLIDACIÓN DE FRACTURAS

Combinadas, la migración y la proliferación producen una hoja de células que avanza en una serie de proyecciones con forma de lengua por debajo de cualquier coágulo sanguíneo residual que se encuentre en la superficie de la herida. A medida que la capa única de células se mueve hacia dentro y hacia el centro de la herida, se produce la estratificación de las células cercanas al borde de la herida, y como el área denudada es amplia, la vaina epitelial que avanza no llega a cubrir por completo la herida antes de que el tejido de granulación de la base haya empezado a llenar el espacio. Al cabo de algunos días, los vasos preexistentes del lecho de la herida producen brotes vasculares que crecen hacia arriba y forman asas y espirales cerca de la superficie. En estos vasos nuevos, más permeables, se producen hemorragias pequeñas, de modo que los neutrófilos migran y refuerzan a los que ya están en el exudado de la superficie de la herida y ayudan a controlar el crecimiento bacteriano. Este tejido de granulación fibrovascular sigue proliferando y llenando el espacio de la herida hasta que crece el epitelio en la superficie, cuando disminuyen los cambios inflamatorios exudativos. Tan pronto como la superficie de la herida queda cubierta, cesa la migración de células epiteliales, y rápidamente terminan la proliferación, estratificación y queratinización, aunque no se hayan vuelto a formar crestas interpapilares. Los fibroblastos asumen una orientación paralela a la superficie de la herida, y hacia el final de la primera semana, se produce colágeno de manera activa, en cantidades cada vez más importantes. Después se observa desvascularización y remodelado del colágeno, como se describió, y durante meses la dermis se torna progresivamente menos celular. En sitios en que la piel tiene movimiento y su fijación en el tejido subyacente es laxa, la contracción del área de superficie facilita la cicatrización de una herida abierta, con escisión. Este movimiento de los bordes hacia el centro de la herida es desencadenado por los llamados miofibroblastos, que se desarrollan a partir de las células mesenquimatosas, dentro del tejido conectivo de la herida. El término ―contractura‖ se aplica al proceso de reparación que culmina en la deformación o limitación del movimiento de los tejidos debido a contracción de la herida en sí o por formación de tejido cicatrizal en los tejidos musculares y blandos más profundos. Son varios los factores que suelen modificar el índice de la cicatrización de una herida; en el cuadro 4-2 se enumeran los factores que interfieren con la cicatrización.

C uadro 4-2. Factores que lentifican o retrasan la cicatrización

Locales

Sistémicos

Aporte sanguíneo local insufi- Diabetes mellitus; insuficiencia ciente e infección renal Movimiento excesivo

Desnutrición

Radiación ionizante

Deficiencia de vitamina C

CONSOLIDACIÓN DE FRACTURAS Los procesos básicos comprendidos en la consolidación de fracturas óseas son similares a los observados en la cicatriza-

75

Figura 4-33. Consolidación de fracturas. Este segmento de costilla fue extirpado a una mujer de 22 años de edad que se quejaba de una tumefacción dolorosa en la pared torácica, de algunas semanas de duración. El diagnóstico preoperatorio fue de tumor óseo. A) El espécimen macroscópico muestra una línea de fractura irregular que afecta a ambas cortezas y el conducto medular. El callo perióstico forma puentes en la fractura, particularmente notorios en la superficie superior. B) El examen histológico muestra que el callo perióstico consta de arcadas de hueso reactivo y una masa de cartílago por arriba de la línea de fractura. También hay callo dentro del conducto medular. A esta etapa relativamente temprana de la consolidación de la fractura, la brecha sigue sin ser reparada.

ción de heridas cutáneas (fig. 4-33), si bien es raro encontrar una unión primaria, y por lo general hay una notoria respuesta de tejido conectivo que implica células osteogénicas. La continuidad entre los fragmentos óseos se establece primero mediante una masa de trabéculas óseas y tejido cartilaginoso (callo provisional) nuevos, que lentamente se remodelan con resorción, de modo que, en circunstancias favorables, se logra una unión ósea firme; a veces resulta tan eficiente, que apenas se identifica el sitio de la fractura original. Para que un hueso se fracture, se requiere bastante fuerza. Los fragmentos generalmente se desplazan y, aparte de la abundante hemorragia hacia los tejidos adyacentes, puede haberla entre los extremos. Por otra parte, se producen cambios inflamatorios con exudación de líquido con alto contenido de proteínas a partir del cual se deposita fibrina. Los neutrófilos son escasos, a menos que haya infección, que sólo es frecuente en las fracturas compuestas, cuando un fragmento de hueso lesiona la piel suprayacente; se produce entonces una invasión de macrófagos que fagocitan el coágulo y los restos de tejido. La necrosis ósea se debe principalmente a la laceración de vasos sanguíneos en la cavidad de la médula ósea, la corteza y el periostio. Las lesiones de médula ósea pueden tener serias consecuencias si vacuolas de grasa inva-

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den vasos locales lesionados y se produce una embolia grasosa (pág. 108). Cuando se forman astillas de hueso (fractura conminuta), algunos de los fragmentos pueden perder su aporte sanguíneo, de modo que se tornan necróticos, y si son suficientemente pequeños, a la larga son resorbidos por los osteoclastos. La muerte del hueso se detecta mediante estudios histológicos merced a la pérdida de osteocitos de las lagunas óseas. En la formación del callo provisional intervienen tres componentes:

o hay infección. En ocasiones, no se produce la osificación, lo cual conduce a una fractura consolidada inestable (falta de unión). Una vez que se produce la unión ósea y se ha recuperado el funcionamiento, el hueso empieza a remodelarse en respuesta a las tensiones mecánicas. El callo excesivo se reabsorbe y el hueso laminar que se forma poco a poco empieza a remplazar al hueso trabecular depositado apresuradamente; se elimina el hueso necrótico restante, que se remplaza. La corteza se vuelve a formar a través de los segmentos de la fractura y gradualmente se elimina el callo medular, además Reacción perióstica. Las células de la capa interna del de que se restituye la cavidad medular. Todo el proceso pueperiostio proliferan en una zona amplia de la corteza en de tardar más o menos un año, y es más rápido y completo cada extremo del hueso fracturado, en torno del cual se en niños. forma un manguito de trabéculas óseas, en ángulo recto respecto de la corteza, que se fija a la misma; mezclados con esto podrían formarse nódulos de cartílago. Los dos RESUMEN manguitos de callo, que aumentan de tamaño, avanzan El estrés celular y de los tejidos puede llevar a respuesuno hacia el otro, hasta que se unen y forman un puente tas de adaptación que incluyen hipertrofia, hiperplasia, en la línea de fractura. Esta venda de callo externo ayuda atrofia y metaplasia. a inmovilizar los fragmentos en una fractura inestable Cuando se excede la capacidad de adaptación, se proo mal fijada. La cantidad de callo perióstico que forma ducen lesiones celulares que pueden ser reversibles o puentes varía mucho de un sitio a otro. En las fracturas irreversibles. de cápsulas articulares (p. ej., algunas del cuello del féLa muerte celular (lesión irreversible) se produce por mur) no hay periostio, y la unión se debe casi totalmente dos mecanismos, necrosis y apoptosis. al callo interno formado por osteoblastos que yacen en la El proceso inflamatorio y el de reparación están disecavidad medular (véase más adelante). Por el contrario, ñados para limitar los efectos adversos de la lesión y la en fracturas de huesos largos como el húmero, se forman muerte de las células, pero de por sí pueden contribuir grandes cantidades de callo externo, con relativamente a dañar los tejidos. poco callo interno. La inflamación aguda es la primera respuesta a casi todas Reacción medular. La primera evidencia de cicatrización las formas de lesión tisular; comprende una fase vascular en la cavidad medular es el avance de capilares de la méy una celular en la que son importantes los neutrófilos dula ósea viable hacia la necrótica, seguida de migración polimorfonucleares. de macrófagos y proliferación de fibroblastos y osteoblasLos procesos inflamatorios agudos suelen ir seguidos de tos. Estos últimos producen hueso nuevo en los espacios resolución, formación de absceso, aparición de inflamade la médula ósea; dicho hueso nuevo se deposita parción crónica o cicatrización con fibrosis, o bien, todos cialmente en la superficie de trabéculas muertas, que al los anteriores o una combinación de los mismos. ser rodeadas por éste pueden permanecer sin absorberse La inflamación crónica carece del componente vascular durante meses, e incluso años. de la inflamación aguda; se caracteriza por un infiltrado Reacción cortical. En la corteza viable adyacente a la de linfocitos y macrófagos. Los procesos de reparación fractura se incrementa la resorción osteoclástica con amestán diseñados para restituir la integridad de los tejidos, pliación de los canales haversianos, fenómeno seguido y constan de respuestas tanto regenerativa como de temás adelante de cierta actividad osteoblástica. Se obserjido conectivo. van cambios similares en la corteza muerta de los extreEl equilibrio entre la regeneración y la fibrosis varía, mos óseos una vez que se han revascularizado los canales dependiendo del tejido y la naturaleza de la lesión, así haversianos desde vasos adyacentes en hueso viable o como del resultado. desde vasos periósticos y medulares. Algunos procesos de reparación llevan a la restauración completa de la integridad de tejido, mientras que en El callo perióstico une los fragmentos del exterior, pero denotros, el tejido funcional es sustituido por tejido cicatritro de la fractura en sí, sigue habiendo una brecha, la cual, zal denso. al principio, se llena de coágulos de sangre que serán remplazados por tejido de granulación que contiene cantidades variables de osteoblastos y fibroblastos. La unión ósea de los LECTURAS ADICIONALES segmentos de la fractura suele producirse mediante uno de dos procesos. La osificación directa es desencadenada por Kumar V, Abbas AK, Fausto N. Robbin and Cotran Pathologic Basis of Disease, 7th edn. Philadelphia: Saunders, 2004. células osteogénicas del callo medular y perióstico; es rápida y eficaz. Por el contrario, al principio puede tener lugar un Majno G, Joris I. Cell, Tissues and Disease. Principles of General Pathology, 2nd edn. Oxford: Oxford University Press, proceso de unión fibrosa, en la cual inicialmente se deposita 2004. colágeno, que sólo más tarde se osifica para convertirse en tejido óseo. Esta forma más lenta de unión ocurre en caso Solomon L, Warwick DJ, Nayagan S. Apley's Concise System of Orthopaedics and Fractures, 3rd edn. Hodder Arnold, de inestabilidad o separación de los extremos óseos; tam2005. bién es más frecuente si el aporte sanguíneo es inadecuado

CÁNCER Y TUMORES BENIGNOS

5

Robin Reid y David J Harrison

5-1

HISTORIA DE CASO

• • • • • •

Epidemiología del cáncer Características generales de los tumores Diseminación de tumores malignos Enfermedades premalignas Efectos clínicos de los tumores Diagnóstico anatomopatológico de los tumores

78 79 85 90 90 92

• Estadificación y clasificación

por grados de tumores • Carcinogénesis • Resumen • Lecturas adicionales

94 95 99 101

NEOPLASIA (CÁNCER Y TUMORES BENIGNOS) Antecedentes Un varón de 63 años de edad acude con el médico general con antecedentes de falta de aliento progresivo y tos no productiva, de tres meses de evolución. Era electricista, y había trabajado en un astillero durante más de 40 años. Admitió haber fumado 25 cigarrillos al día desde los 16 años de edad. El examen clínico reveló dedos en palillo de tambor, muy manchados de nicotina. Al examinar el tórax se detectó disminución de la entrada de aire en la base izquierda.

Investigaciones En la radiografía de tórax se observó una masa hiliar del lado izquierdo y la biopsia bronquial mostró un carcinoma de células escamosas moderadamente diferenciadas (fig. 5-1). El tratamiento recomendado fue quirúrgico y se procedió a la neumonectomía izquierda (fig. 5-2). Mediante el examen histológico se confirmó el diagnóstico derivado de la biopsia y se observó que los bordes de la resección quirúrgica quedaron libres de tejido tumoral. No obstante, el tumor había afectado la pleura parietal y las metástasis hacia los ganglios linfáticos sospechadas en el examen macroscópico se confirmaron con el histológico. El tumor se clasificó como T3 N1 M0. El paciente se recuperó adecuadamente después de la intervención quirúrgica, pero en una consulta de control

Figura 5-1. Esta biopsia bronquial muestra islotes de células tumorales grandes cohesivas y con bordes largos de célula a célula; aun así, no destaca la producción de queratina.

en la clínica ambulatoria 18 meses más tarde, se quejó de fatiga e inicio reciente de dolor de espalda. El examen reveló agrandamiento del hígado y una radiografía de la columna vertebral mostró múltiples áreas de destrucción ósea, con colapso del cuerpo de T8. Se administró radioterapia paliativa en la columna vertebral que alivió el dolor, pero el paciente falleció tres meses más tarde. En el examen post mortem se encontraron múltiples metástasis óseas (tumores secundarios) en el hígado y la columna vertebral.


HISTORIA DE CASO

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COMENTARIO Este paciente falleció de cáncer pulmonar, que es el tumor maligno más frecuente en el mundo occidental. El caso trae a colación varios aspectos, entre otros:

5-1

¿Qué es un cáncer? ¿Cómo se forman los tumores? ¿A qué se debió? ¿El tabaquismo y la ocupación fueron de alguna manera la causa? De ser así, ¿por qué al paciente se le desarrolló el tumor cuando a muchos otros fumadores consuetudinarios no les sucede? ¿Cómo aparecen las metástasis y por qué en determinado sitio?

Figura 5-2. Este corte de pulmón izquierdo muestra un tumor grande de color blanco que llega a la superficie pleural, a la cual se fija la pleura parietal. Dos ganglios linfáticos peribronquiales contienen lo que parece un tumor de color blanco.

EPIDEMIOLOGÍA DEL CÁNCER Puntos clave • El cáncer es predominantemente una enfermedad de individuos de edad madura y ancianos. • La incidencia variable del cáncer en diferentes poblaciones podría ser indicio de las causas subyacentes de estos tumores. • El ambiente y la genética son importantes en la determinación del riesgo de cáncer, pero el primero es más importante. • El tabaquismo y la dieta son causas predisponentes importantes.

racial y la ocupación de quienes lo han padecido se puede saber mucho acerca de los factores de riesgo y los mecanismos patogénicos subyacentes. Para llegar a conclusiones epidemiológicas significativas acerca de la enfermedad, deben hacerse diagnósticos precisos y consignarse con exactitud en las organizaciones dedicadas al registro del cáncer; en circunstancias ideales, debe hacerse un adecuado seguimiento para determinar la mortalidad.

La carga mundial de cáncer

La Organización Mundial de la Salud publica estadísticas anuales sobre la mortalidad por cáncer para casi todos los países, y su subsidiaria, la International Agency for Research on Cancer, emite un análisis estadístico regular conocido como Cancer Incidence in Five Continents. Se estima que cada año se La epidemiología es la rama de la medicina que describe la diagnostican aproximadamente 10 millones de nuevos casos, prevalencia de una enfermedad; anteriormente se le cono- y la enfermedad explica más o menos el 12% de las muertes cía como ―patología geográfica‖. Mediante el estudio de la en el mundo. Se pronostica que el total anual aumentará a 15 distribución geográfica de un tipo de cáncer, su prevalencia millones anuales en 2020, a medida que la población crezca y

CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LOS TUMORES

envejezca; el cáncer es predominantemente una enfermedad de personas de edad madura y de ancianos. Si se combinan todas sus formas, el cáncer es la segunda causa más frecuente de muerte en los países desarrollados, y a últimas fechas ha rebasado a las enfermedades cardiacas para convertirse en el principal asesino en algunas sociedades occidentales; mata aproximadamente al 25% de la población. Los principales cánceres del humano son los carcinomas (tumores epiteliales malignos); el linfoma (tumores linfoides malignos) ocupa más o menos el décimo lugar y los sarcomas (tumores malignos del tejido conectivo) son aún más raros. El cáncer más frecuente en varones es el carcinoma bronquial (pulmonar), seguido del gástrico, el colorrectal y el prostático. En el mundo, el carcinoma mamario es el cáncer más frecuente en mujeres, pero en algunas áreas, por ejemplo el oeste de Escocia, la incidencia del cáncer pulmonar en mujeres es superior a la del mamario porque el tabaquismo de esta población ha sufrido cambios. El carcinoma cervicouterino, el colorrectal y el endometrial también son relativamente frecuentes. El riesgo de presentar un cáncer depende de muchos factores, entre otros, edad, sexo, ubicación geográfica, raza, antecedentes ocupacionales, hábitos sociales y clase socioeconómica. A continuación se describen algunos de ellos.

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Cambios en los modelos de las enfermedades y efectos de la migración Mediante estudios epidemiológicos cuidadosos de poblaciones importantes que han migrado en el mundo se ha demostrado que la incidencia de los diferentes tipos de cáncer en las poblaciones inmigrantes se torna con rapidez en la del país receptor. Por ejemplo, la incidencia del carcinoma gástrico en inmigrantes japoneses a la costa oeste de América disminuye, de la elevada cifra que se observa en Japón, a la incidencia más baja de Estados Unidos hacia la segunda generación de las familias inmigrantes. Estos datos sugieren que el ambiente es más importante que la herencia en la determinación de las variaciones geográficas del riesgo de cáncer. Se piensa que los cofactores ambientales explican más del 80% de los tumores en el ser humano. Dieta

En general, las dietas con alto contenido de frutas y verduras se relacionan con un menor riesgo de muchas formas importantes de cáncer, incluidos tumores de los pulmones, el estómago, las mamas y el colon. Por el contrario, las dietas con alto contenido de grasas de origen animal muestran enlaces estadísticos con una mayor incidencia de cáncer mamario, de colon, prostático, del páncreas y de endometrio. El riesgo de cáncer de colon en una población tiene relación directa con Edad el consumo de carne; por otra parte, una dieta rica en pescaA grandes rasgos, el cáncer afecta particularmente a per- do salado se relaciona con una incidencia alta de carcinoma sonas de edad madura y a ancianas, pero el perfil de edad gástrico y nasofaríngeo. El consumo de alcohol se vincula con de diferentes tipos de tumores depende de la edad; algunos tumores de mama, colon e hígado, además de hacer sinergia predominan entre los lactantes (p. ej., neuroblastoma, ne- con el tabaquismo en tumores de las vías aerodigestivas. froblastoma), los niños (p. ej., leucemia linfoblástica aguda) Tabaquismo o los adolescentes (p. ej., osteosarcoma). Por otra parte, la enfermedad de Hodgkin, una forma de linfoma, tiene un Actualmente se acepta que, en general, fumar cigarrillos es máximo bimodal que afecta a adultos jóvenes y después a la causa de cuando menos una cuarta parte de las muertes sujetos de edad madura y ancianos. Los carcinomas, cánceres por cáncer, en especial de pulmón, laringe, cavidad bucal más frecuentes, tienden a afectar a estos últimos grupos de y, en menor grado, vías urinarias. Casi todos los efectos se deben a contacto directo con los carcinógenos del humo, edad; en general, la incidencia aumenta con la edad. pero éstos también se absorben y excretan por los riñones. Muchos carcinógenos se encuentran en el humo, entre otros, Variaciones geográficas benzopireno y dimetilnitrosamina. Hay una relación directa La incidencia del cáncer en el mundo presenta notorias va- entre el número de cigarrillos fumados y el riesgo de cáncer riaciones geográficas, muchas de las cuales parecen obedecer pulmonar y, aunque dejar de fumar disminuye este riesgo, a factores ambientales, como los carcinógenos, más que ge- sus efectos no son totalmente reversibles. néticos. En el sudeste de Asia y África, el carcinoma hepatocelular es frecuente por la alta prevalencia de la infección CARACTERÍSTICAS GENERALES por el virus de la hepatitis B y la exposición ambiental a DE LOS TUMORES carcinógenos, por ejemplo, las aflatoxinas presentes en cacahuates mohosos. Se sabe que mascar betel y areca, práctica Una neoplasia, literalmente un crecimiento nuevo, se define frecuente en Asia, es carcinógena. El melanoma maligno, clásicamente como una masa de tejido anormal cuyo crecienfermedad, sobre todo, de las personas de piel blanca, es miento no está coordinado con el de los tejidos normales, y lo muy frecuente en climas asoleados, como el de Queensland, rebasa. Se debe a aberraciones de los mecanismos normales Australia, donde gran parte de los habitantes es de piel clara, que controlan el número de células, que son la producción con ascendencia en el norte de Europa. La exposición alta a de células por división celular y la pérdida de células por luz ultravioleta puede causar cáncer. El carcinoma gástrico es apoptosis. Casi todos los tumores son monoclonales, esto es, frecuente en la ex Unión Soviética, Japón y China, mientras todas las células de un tumor parecen haber surgido de una que su incidencia en los países occidentales disminuye de célula madre que ha pasado por cambios genéticos que desmanera progresiva, quizá por la modificación de los hábitos pués se transmiten a toda su descendencia. Como las células alimentarios y la declinación de las infecciones por Helicobac- tumorales carecen de los mecanismos de control normales, ter pylori. Los carcinomas mamario y colorrectal son mucho los clones se expanden porque proliferan descontroladamenmás frecuentes en los países occidentales que en Asia. te. Si bien el tumor se deriva de un clon, en algunas de las

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descendientes aparecen más cambios genéticos, de tal forma metástasis en etapas tempranas, por ejemplo, el carcinoma que el tumor puede ser heterogéneo, propiedad denominada bronquial de células pequeñas. Otros son de crecimiento evolución clonal. lento, y si bien son localmente infiltrantes, rara vez dan lugar a metástasis, como el carcinoma de células basales (pág. Clasificación de los tumores 498) y el condrosarcoma. La magnitud del cáncer, definida como grado del tumor, suele correlacionarse con la superviLos tumores se dividen en dos grupos principales según su vencia. En la figura 5-3 se muestran las características de los comportamiento, benignos y malignos. Los tumores benignos tumores benignos y malignos, cuyas diferencias se resumen permanecen en su sitio de origen; crecen por expansión y des- en el cuadro 5-1. plazan a los tejidos normales a menudo formando una cápsula de tejido fibroso comprimido. Por lo general crecen lentamente, pero pese a su nombre, no siempre son benignos en Histogénesis de los tumores términos clínicos. En la página 91 se describen sus efectos. Los tumores se subclasifican de acuerdo con la diferenciación Los tumores malignos, también conocidos como cánceres, que muestran. Esta propiedad generalmente depende del crecen por infiltración en los tejidos normales circunvecinos aspecto del tumor en la microscopia óptica, esto es, de su y tienen la capacidad para propagarse hacia sitios distantes fenotipo. La razón del término ―histogénesis‖, que significa (metástasis), donde se forman depósitos secundarios, metás- tejido de origen, es que casi todos los tumores se parecen, tasis. El aspecto histológico de las metástasis semeja el del en mayor o menor grado, al tejido del que provienen, auntumor primario. Aun cuando los tumores malignos general- que por supuesto se derivan de células madre primitivas, de mente crecen con rapidez, debe admitirse que no todos son modo que el concepto de histogénesis no es muy útil desde igualmente malignos, algunos son muy agresivos y emiten el punto de vista científico. Ahora está claro que el fenotipo

(C)

(A)

Cápsula

Nódulo expansivo de células tumorales que comprime células circundantes para formar una cápsula

Proyecciones infiltrativas parecidas a pinza de cangrejo que invaden tejido normal circunvecino

Figura 5-3. A) Los tumores benignos están bien circunscritos y el tejido circundante a menudo forma una cápsula de tejido fibroso. B) Las células de los tumores benignos se parecen mucho a las del tejido normal del que surgen. Los núcleos son normales. Como el crecimiento es lento, las mitosis son poco frecuentes, y siendo normal la división, el aspecto de las figuras mitóticas es normal. C) Los tumores malignos tienen bordes infiltrativos, tanto a simple vista como en el examen al microscopio. D) Los núcleos suelen estar crecidos y los nucleolos, activos, indicio de que la célula está activa. A menudo los núcleos suelen mostrar una coloración oscura, es decir, son hipercromáticos; su tamaño y forma varían, son pleomórficos, pues el contenido de DNA del núcleo suele estar aumentado. Con frecuencia, son muchas las mitosis de forma anormal, indicio de que el proceso de división celular puede ser anormal. En una mitosis tripolar, los cromosomas intentan segregarse en tres células hijas.


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C uadro 5-1. Diferencias entre los tumores benignos y los malignos

Benignos

Malignos

Patrón de crecimiento

Expansión, permanecen localizados

Infiltran localmente, se propagan a sitios distantes (metástasis)

Índice de crecimiento

Más lento

Más rápido

Efectos clínicos

Efectos de presión local; secreción de Presión y destrucción local; secreción hormonas inapropiada de hormonas; metástasis a distancia

Datos histológicos

Semejante al tejido de origen

Muchos difieren del tejido de origen (menos bien diferenciados)

Núcleos

Pequeños, regulares, uniformes

De mayor tamaño, pleomórficos

Mitosis

Pocas, normales

Muchas, incluso formas atípicas

Tratamiento

Escisión local

Escisión local y terapia sistémica si hay metástasis

y la histogénesis de un tumor no necesariamente son sinónimos, de modo que el rabdomiosarcoma, tumor maligno que muestra diferenciación hacia músculo estriado, puede surgir en sitios donde en circunstancias normales no se encuentra dicho tejido. Cada vez es más común que la forma histológica tradicional de definir el fenotipo de un tumor se complemente mediante biología molecular, como la reacción en cadena de polimerasa y tecnología de matriz génica para determinar los genes expresados por las células tumorales. Es importante entender que algunos tumores muy malignos no muestran una forma definida de diferenciación y se conocen como poco diferenciados o anaplásicos. Tumores epiteliales Tumores epiteliales benignos

Los tumores benignos pueden surgir tanto del epitelio de Figura 5-4. Papiloma escamoso, laringe. Esta lesión consiste en cobertura, por ejemplo, los de tipo escamoso, que forman proyecciones digitiformes del epitelio escamoso con acumulaciones papilomas, como del glandular, por ejemplo, de colon o ti- centrales de tejido conectivo. roides, y formar adenomas. Papilomas

Son crecimientos verrugosos en los cuales el epitelio en proliferación crece hacia arriba, forma pliegues y no invade el tejido conectivo subyacente. Entre estos pliegues de epitelio hay centros de tejido fibroso y vasos sanguíneos que llevan nutrientes al epitelio. En general, este último está bien diferenciado y se parece mucho al epitelio normal del cual surge; ejemplos típicos son los papilomas escamosos de la piel o la laringe (fig. 5-4), que generalmente son de origen viral. Los papilomas pueden surgir en estructuras de conducto, por ejemplo, los intraductales de la mama, que a menudo producen una secreción teñida de sangre que escapa por el pezón. Adenomas

Son tumores benignos de epitelio glandular, en cuyo caso, las células tumorales forman estructuras glandulares que imitan la disposición del tejido normal (fig. 5-5). Las células están Figura 5-5. Adenoma del colon. Hay varias estructuras parecidas a una bien diferenciadas y a menudo siguen secretando el producto glándula; imitan la estructura de la mucosa normal del colon.

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normal de la glándula, de tal forma que las células de un adenoma del colon pueden producir mucina, y las del tiroideo, tiroglobulina. Si las glándulas se distienden por la secreción, pueden formar quistes y provocar una lesión multiloculada denominada cistadenoma, ya sea en un ovario o en el páncreas. En ocasiones, especialmente en el ovario, el epitelio prolifera en el quiste, a menudo en forma de estructuras papilares, es decir, crecimientos parecidos a un papiloma con centros fibrovasculares, en cuyo caso se usa el término cistadenoma papilar. Los adenomas de vísceras como el colon tienden a crecer hacia la luz y adoptar una estructura papilar. Algunos son sésiles y crecen hacia pliegues papilares muy engrosados, como el llamado adenoma velloso, mientras que otros presentan un pedúnculo de mucosa normal, los adenomas tubulares (fig. 5-6).

en la microscopia electrónica corresponden a desmosomas. Los carcinomas escamosos suelen originarse de epitelio escamoso preexistente, por ejemplo de la piel o la laringe, pero algunos, como los de bronquios y la zona de transformación cervicouterina, surgen en sitios en que, en circunstancias normales, hay epitelio glandular, pero donde la metaplasia escamosa va seguida de cambios malignos. Hasta cierto punto, los carcinomas escamosos semejan epitelio escamoso normal. Los tumores bien diferenciados muestran etapas de maduración que van de células basales en proliferación a células densamente queratinizadas, pasando por células acantóticas similares al estrato espinoso. Los tumores poco diferenciados muestran mucho menos maduración, a menudo sin producción de queratina, pero constan de acúmulos de células unidas por puentes intercelulares.

Figura 5-6. Adenoma tubular del colon; pólipo pedunculado pequeño en un tallo delgado.

Figura 5-7. Carcinoma escamoso, ejemplo de un tumor bien diferenciado con islotes irregulares de epitelio escamoso con queratinización central.

En casi todos los tumores benignos, los datos citológicos son muy semejantes a los del tejido normal a partir del cual surgen, con excepción de los adenomas del colon, que generalmente muestran grados variables de atipia citológica con una proporción alta entre núcleo y citoplasma, y mayor actividad mitótica, características conocidas como displasia. La importancia de este fenómeno reside en el riesgo de transformación en carcinoma, secuencia conocida como de adenoma-carcinoma; ya se tienen identificados perfectamente los datos de la biología molecular subyacentes (pág. 256). Es importante percatarse de que el paradigma no significa que cada tumor único siga la misma ruta o que necesariamente albergue anormalidades genéticas idénticas.

Adenocarcinomas

Son tumores con diferenciación glandular que suelen surgir de epitelio glandular, por ejemplo, dentro del estómago, el endometrio o el colon, y del tejido glandular metaplásico, por ejemplo, en el extremo inferior del esófago, en el esófago de Barrett, cuando el reflujo crónico de ácido ha dado lugar a metaplasia. Los adenocarcinomas pueden estar bien diferenciados y formar estructuras glandulares bien definidas, conocidas como ácinos (fig. 5-8), pero en las formas poco diferenciadas tal vez sólo haya escasas estructuras glandulares o datos ocasionales de producción de mucina. En algunos tumores, típicamente del estómago, ciertas células individuales contienen glóbulos intracitoplásmicos de mucina que empujan el núcleo hacia un lado; las células tumorales se Tumores epiteliales malignos (carcinomas) conocen como células en anillo (fig. 5-9). En otros tumores Los carcinomas constituyen el tipo más frecuente de tumor productores de mucina hay una abundante acumulación exmaligno en el ser humano, se clasifican en varios subtipos, tracelular de mucina que forma grandes lagos en los cuales dependiendo de la forma de diferenciación que muestren. se observan células epiteliales dispersas, se conocen como carcinomas mucinosos o coloides, y se ven en el estómago, Carcinomas escamosos el colon y la mama. Algunos adenocarcinomas, como los Son tumores con diferenciación escamosa (fig. 5-7) en forma cistadenomas, forman espacios quísticos grandes (cistadede producción de queratina o de puentes intercelulares, que nocarcinoma) y pueden tener crecimientos papilares en su


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agresiva de cáncer pulmonar, pero en ocasiones también en otros sitios, como el cuello uterino y el esófago. Otras formas de carcinoma son el hepatocelular, el tumor maligno de los hepatocitos y el carcinoma de células basales, variedad de cáncer cutáneo que a menudo genera destrucción local, pero que rara vez desarrolla metástasis. Tumores de tejido conectivo Los tejidos conectivos son tejido fibroso, grasa, nervio, músculo, vasos sanguíneos, hueso y cartílago; pueden encontrarse tumores tanto benignos como malignos con diferenciación hacia una de dichas formas. Es probable que todos se deriven de células madre mesenquimatosas primitivas que conservan la capacidad de diferenciarse en muchas direcciones. Figura 5-8. Adenocarcinoma. Las células tumorales forman una estructura acinar. Los núcleos contienen nucleolos prominentes.

Tumores de tejido conectivo benignos

La nomenclatura de estos tumores es sencilla, pues el nombre consta de un prefijo que indica el tipo de diferenciación, por ejemplo lipo (grasa), condro (cartílago), hemangio (vaso sanguíneo) y el sufijo oma, que denota tumor benigno. Casi todos son tumores encapsulados de crecimiento lento compuestos del tejido diferenciado correspondiente. La forma más frecuente es el leiomioma, tumor benigno que muestra diferenciación hacia músculo liso, frecuente en el músculo uterino (pág. 409). Los lipomas también son tumores comunes de los tejidos subcutáneos del adulto, típicamente en espalda y hombros; constan de una masa encapsulada de grasa madura. Estos y otros tumores benignos se describen en los capítulos correspondientes de este volumen. Tumores de tejido conectivo malignos

Figura 5-9. Cáncer de células en anillo de sello del estómago. Las células tumorales tienen núcleos excéntricos, desplazados hacia un lado por un glóbulo central de moco.

interior (cistadenocarcinomas papilares); típicamente se encuentran en los ovarios.

Se conocen como sarcomas (del griego sark = carne), y son mucho menos frecuentes que los carcinomas. Casi todos se presentan en tejidos blandos profundos de las extremidades y el tronco, aunque algunos aparecen en las vísceras. Hay muchos tipos, y como en el caso de los tumores benignos, la nomenclatura indica su forma de diferenciación, de tal forma que un leiomiosarcoma es un tumor maligno con diferenciación hacia músculo liso (fig. 5-10). Los rabdomiosarcomas muestran diferenciación hacia músculo esquelético, y figuran

Carcinoma de células transicionales

Se originan del epitelio transicional de las vías urogenitales, y también su aspecto podría variar considerablemente, pues los carcinomas de células transicionales papilares bien diferenciados semejan papilomas y no suelen invadir el estroma subyacente, pero para propósitos prácticos se consideran malignos porque el riesgo de recurrencia es alto, a menudo en una forma más agresiva. Los carcinomas de células transicionales poco diferenciados tienen una estructura más sólida y suelen invadir planos profundos de la pared de la vejiga urinaria o el uréter. Carcinoma de células pequeñas

Es un tumor que muestra diferenciación neuroendocrina en forma de gránulos neurosecretorios visibles mediante microscopia electrónica o con inmunocoloración para proteínas de Figura 5-10. Leiomiosarcoma. Tumor formado por células alargadas con membrana de vesículas como la sinaptofisina. Lo usual es núcleo en forma de puro y citoplasma eosinófilo. Hay varias mitosis en encontrarlo en los bronquios, donde constituye la forma más este campo.

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entre los tumores más frecuentes de la niñez. Los bien diferenciados contienen miofilamentos de miosina y actina tan bien orientados que se observan estrías transversales similares a las que se encuentran en el músculo estriado normal. En tumores poco diferenciados, el diagnóstico depende de que en el estudio inmunohistoquímico se demuestren las proteínas que se encuentran en el músculo estriado (p. ej., desmina, mioglobina) o las implicadas en la diferenciación del mismo (p. ej., MyoD 1). Algunos sarcomas tienden a presentarse en los tejidos blandos, como el liposarcoma, el leiomiosarcoma y los tumores malignos de la vaina nerviosa periférica; los sarcomas de tejidos blandos se analizan en la página 363. Algunos, como el osteosarcoma y el condrosarcoma, se desarrollan preferentemente en huesos (pág. 345). Tumores de tejidos hematopoyéticos y linfoides

Figura 5-11. Linfoma de Hodgkin. Hay una célula de Reed-Sternberg típica en la parte media del campo; es binucleada y tiene aspecto de ―ojo de lechuza‖ debido a los nucleolos eosinofílicos grandes.

Leucemias

Son tumores malignos de células hematopoyéticas derivadas de células madre de la médula ósea, a partir de la cual tienden a migrar las células malignas, al igual que los leucocitos normales homólogos, hacia la sangre periférica, de modo que por lo general el recuento leucocítico es elevado (leucemia: leukos, blanco; hamia, sangre). A menudo se infiltra ampliamente en otros órganos, como el hígado y el bazo. La leucemia es, por tanto, una forma de tumor difuso a la cual no se aplican los conceptos habituales de propagación tumoral. Las leucemias se clasifican en dos amplias categorías, tumores de células linfoides y de células mieloides, y en cada caso, las células pueden ser primitivas o bastante maduras, y relacionarse con una evolución natural rápida o lenta, respectivamente. Los cuatro tipos principales, leucemia linfoblástica aguda, linfocítica crónica, mieloblástica aguda y mielocítica crónica, además de las variantes menos comunes, se describen en la página 215. Linfomas

Son tumores sólidos malignos de origen linfocítico, la mayor parte de los cuales surgen en ganglios linfáticos, el bazo, el timo o la médula ósea. Una proporción más pequeña, más o menos del 30%, se produce en otros órganos, como el tubo digestivo, el tiroides y el cerebro, generalmente en tejido linfoide derivado de enfermedades inflamatorias crónicas, como gastritis por Helicobacter y tiroiditis de Hashimoto. Los linfomas pueden limitarse al sitio de origen durante algún tiempo o difundirse ampliamente. A grandes rasgos, se dividen en dos grupos, linfoma de Hodgkin y no Hodgkin, con base en las células grandes distintivas conocidas como de Reed-Sternberg (fig. 5-11) del linfoma de Hodgkin. A su vez, el linfoma no Hodgkin se subdivide en dos grupos principales, derivado de células B o de células T. En los últimos años se han aplicado a estos tumores técnicas inmunohistoquímicas y de biología molecular para determinar la forma de diferenciación de las células en tipos diferentes respecto de las células linfoides normales; por ejemplo, ahora es obvio que las células de Reed-Sternberg del linfoma de Hodgkin son de la línea de células B. Los linfomas se analizan en detalle en la página 191.

Las leucemias y los linfomas son tumores relacionados, y en cierta forma se superponen; por ejemplo, la leucemia linfocítica crónica y el linfoma linfocítico bien diferenciado son en esencia la misma enfermedad, pero una denominación se aplica a la enfermedad que afecta sobre todo a la médula ósea y la sangre periférica y, el otro, cuando el involucro inicial son ganglios linfáticos crecidos. No se han descrito tumores benignos verdaderos en ninguno de estos grupos. Tumores de células germinales Las células germinales pueden dar lugar a tumores que por lo general se encuentran en los testículos o los ovarios, si bien en ocasiones surgen a partir de nidos de células germinales que se rezagan durante la migración embrionaria de células germinales a partir de las crestas dorsales posteriores. Por ello, los tumores de células germinales se encuentran generalmente en la línea media, de la pineal, la base del cráneo, el mediastino y el retroperitoneo a la región sacrococcígea. Las células germinales normales son totipotenciales, es decir, dan origen a todos los tejidos del organismo, así como a la placenta y el saco vitelino, tejidos descritos como extraembrionarios. Por eso no sorprende que los tumores de células germinales puedan contener tejido diferenciado de cualquiera de las tres capas del embrión, ectodermo, mesodermo y endodermo, y de los tejidos extraembrionarios. Los tumores de este tipo son teratomas, muy frecuentes en los ovarios (fig. 5-12), donde casi siempre son benignos y, menos comunes, pero su incidencia va en rápido ascenso, en los testículos, donde casi siempre son malignos. En tumores benignos, como los del ovario, los tejidos pueden estar muy bien diferenciados y semejar piel, tiroides, cerebro o cartílago normal, al contrario de los malignos, que como es predecible, contienen tejidos mucho menos diferenciados, pero que curiosamente suelen formar tejidos diferenciados por influencia de los fármacos quimioterapéuticos. Algunos tumores de células germinales constan de células no diferenciadas que semejan células germinales primitivas; en los testículos se conocen como seminomas, y en los ovarios, como disgerminomas.

DISEMINACIÓN DE LOS TUMORES MALIGNOS

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DISEMINACIÓN DE LOS TUMORES MALIGNOS Puntos clave Las formas de propagación de los tumores son: • • • • •

Figura 5-12. Teratoma quístico benigno del ovario. Este quiste está revestido de epitelio escamoso y lleno de material sebáceo y pelo.

diseminación local diseminación linfática sangre (diseminación hematógena) diseminación transcelómica diseminación intraepitelial

Los tumores malignos se diseminan de diversas maneras que se describirán primero en términos generales; después se resumirán los mecanismos subyacentes complejos. Propagación local

Tumores del neuroectodermo Muchos tejidos del cuerpo se derivan del neuroectodermo, como el cerebro, las neuronas y la neuroglía de sostén, así como los nervios periféricos, incluidos los axones y las células de Schwann en que se apoyan, y los melanocitos. Los tumores derivados de estas células se describen en detalle en los capítulos correspondientes. La nomenclatura de los tumores se resume en el cuadro 5-2.

Las células malignas tienen la capacidad de introducirse gradualmente entre células normales adyacentes e invadir los tejidos circunvecinos. En el caso de los tumores epiteliales, el primer paso es que las células tumorales rompan la membrana basal, esto es, que avancen de la etapa de neoplasia intraepitelial a la de tumor invasivo (fig. 5-13), momento en que puede decirse que se han convertido en malignas. Las células tumorales siguen las vías de menos resistencia y se infiltran con facilidad a través del tejido fibroso laxo y del

C uadro 5-2. Nomenclatura de los tumores

Tejido de origen

Benignos

Malignos

Epitelios de cobertura

Papiloma

Carcinoma, típicamente escamoso

Epitelios glandulares

Adenoma (cistadenoma)

Adenocarcinoma (cistadeno-carcinoma)

Tejido conectivo

Benigno (-oma)

Maligno (-sarcoma)

Liso

Leiomioma

Leiomiosarcoma

Estriado

Epitelial

Músculo Rabdomioma

Rabdomiosarcoma

Formador de hueso

Osteoma

Osteosarcoma

Cartílago

Condroma

Condrosarcoma

Fibroso

Fibroma

Fibrosarcoma

Vasos sanguíneos

(Hem)angioma

Angiosarcoma

Adiposo

Lipoma

Liposarcoma

Linfoide

No hay tumores linfoides benignos reconocidos

Linfoma (de Hodgkin o no Hodgkin)

Hematopoyético

No hay benignos reconocidos

Leucemia

Células nerviosas primitivas

Ganglioneuroma

Neuroblastoma, retinoblastoma y otros

Células gliales

Ninguno benigno

Glioma (p. ej., astrocitoma)

Melanocitos

Nevos pigmentados (lunares)

Melanoma maligno

Mesotelio

Ninguno

Mesotelioma maligno

Células germinales

Teratoma

Teratoma, seminoma

Otros tejidos

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Figura 5-13. Carcinoma escamoso invasivo temprano. Pequeños grupos de células tumorales han dado lugar a solución de continuidad del epitelio suprayacente e invadido el tejido conectivo subyacente.

Figura 5-15. Diseminación linfática. Melanoma maligno ampliamente difundido a través de los linfáticos (delineados en color negro por la melanina) de la pierna. Figura 5-14. Invasión local por carcinoma mamario. Las células tumorales se han propagado por las vías de menor resistencia, en este caso, a través de tejido adiposo.

adiposo (fig. 5-14). El tejido fibroso denso, como la fascia y el periostio, tiende a constituir una barrera más resistente, pero a la postre llega a ser penetrado. Diseminación linfática Es el principal modo de propagación de los carcinomas. El tejido de células tumorales penetra con mucha facilidad en las paredes muy delgadas de los linfáticos (fig. 5-15) y se transporta con la linfa hacia el primer ganglio linfático de la cadena, el ganglio linfático centinela. Ya se ha admitido que si este ganglio es afectado por un tumor, conviene tomarlo en cuenta para planear la extensión de la cirugía, por ejemplo, melanoma o carcinoma mamario. Al principio, las células tumorales aparecen en grupos pequeños en el tejido del seno subcapsular (fig. 5-16), pero se extienden por los senos y remplazan gradualmente al ganglio linfático; a continuación se propagan en dirección proximal a lo largo de la cadena (fig. 5-17), hasta llegar al Figura 5-16. Afectación temprana de un ganglio linfático por carcinoma conducto torácico y penetrar la cava superior, a partir de la cual metastásico. Hay un nódulo tumoral de color blanco bajo el seno puede seguirse difundiendo por el torrente sanguíneo. subcapsular.


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Figura 5-17. Carcinoma mamario con afectación de ganglios linfáticos. El tumor yace en posición lateral respecto del pezón. La flecha de mayor tamaño indica el primer ganglio de la cadena; éste, y el marcado por la siguiente flecha, han sido afectados por carcinoma metastásico. El tercer ganglio está libre de tumor.

Figura 5-18. Invasión de la vena renal, abierta, por un carcinoma renal grande, de color amarillo. El tumor puede propagarse a través de la cava inferior y llegar al corazón.

Diseminación sanguínea (hematógena)

propagan ampliamente y con facilidad, sobre todo en el caso de los tumores intraabdominales, en especial el carcinoma ovárico, que se difunde por todo el abdomen hasta formar una masa tumoral que involucra asas del intestino. El carcinoma gástrico suele propagarse de manera similar y afectar la cavidad peritoneal, a menudo con implantes en los ovarios. Cuando estas metástasis ováricas son bilaterales en mujeres premenopáusicas se conocen como tumores de Krukenberg.

Las células tumorales también son susceptibles de invadir venas de pared delgada y crecer a lo largo del sistema venoso o embolizar hacia el torrente sanguíneo. El sitio de la metástasis inicial (órgano de primer paso) depende del drenaje venoso del sitio del tumor. Casi todos los émbolos tumorales pasan por el hemicardio derecho y llegan al lecho capilar pulmonar, donde muchos tumores de origen visceral, por ejemplo del intestino, producen metástasis hacia el hígado, por la sangre que circula por la vena porta. Los tumores viscerales también Diseminación intraepitelial invaden los vasos sanguíneos que se comunican con el plexo Es el proceso mediante el cual las células tumorales pueden venoso paravertebral de Batson, complejo sistema de venas infiltrarse entre las células de un epitelio normal sin invadir que carecen de válvulas. El flujo retrógrado que se produce, (A) por ejemplo, cuando aumenta la presión intraabdominal, es la causa de las metástasis frecuentes hacia la columna vertebral observadas, por ejemplo, en el carcinoma prostático. Las embolias tumorales provenientes de los pulmones entran a la circulación sistémica y pueden difundirse ampliamente hacia el cerebro u otro sitio. A diferencia de las venas de pared delgada, las paredes gruesas de las arterias son resistentes a Las células tumorales la invasión por tumores. se propagan dentro Los sitios de metástasis no sólo se explican por las caractedel epitelio de los conductos rísticas anatómicas del flujo sanguíneo. La expresión ―semilla y y migran al epitelio suprayacente tierra‖ se acuñó durante el siglo xix para describir la tendencia de algunos cánceres a propagarse hacia sitios específicos, fenómeno que ahora se explica según qué tejidos portan la matriz extracelular y las moléculas de adherencia celular apropiadas. En general, los sarcomas se propagan por el torrente sanguíneo, y los carcinomas, que para empezar suelen difundirse por los linfáticos, a menudo se propagan por la sangre en La enfermedad de Paget También podría haber empieza como carcinoma etapas más tardías. El carcinoma renal muestra una tendencia un carcinoma invasor intraductal en la mama subyacente particular a invadir la vena renal (fig. 5-18). Diseminación transcelómica Significa propagación a través de las cavidades corporales, el espacio peritoneal, el pleural y el pericárdico, las cuales no Figura 5-19. Enfermedad de Paget del pezón. A) Mecanismo de proporcionan planos de resistencia, de modo que una vez que aparición. B) Aspecto resultante parecido a eccema de la piel las células tumorales tienen acceso a los espacios abiertos se suprayacente.

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C uadro 5-3.

Tumor

Sanguínea

Linfática

Transcelómica

Carcinoma

Frecuente, tardía

Frecuente, temprana

Estómago, ovario

Melanoma

Frecuente, tardía

Frecuente, temprana

Rara

Sarcoma

Frecuente, temprana

Rara

Rara

el estroma subyacente, como en la enfermedad de Paget del pezón (pág. 430), en la cual las células de carcinoma ductal in situ crecen hacia la piel del mismo (fig. 5-19), dando un aspecto de eccema. La enfermedad de Paget extramamaria se observa en la vulva y la región anorrectal, y puede complicar tumores malignos de los anexos cutáneos. Los mecanismos de propagación tumoral (cuadro 5-3) y el proceso de metástasis (fig. 5-20) son complejos, y no se deben simplemente a las características anatómicas del flujo sanguíneo.

Figura 5-19. (Continuación.)

Paso 1 Propagación directa e invasividad

Diseminación de los tumores

Neoplasia intraepitelial Membrana basal

Menor adherencia entre una célula y otra Invasión de la membrana basal y el estroma

Estroma

Incremento de la motilidad celular Paso 2 Angiogénesis

Vasos sanguíneos nuevos

Debida a factores producidos por células tumorales Las paredes de los vasos nuevos son delgadas y son invadidas con mayor facilidad

Las células se mueven en la circulación

Vena

Paso 3 Invasión y diseminación vasculares Las células abarrotan el lecho capilar

Lecho capilar

Las células escapan de los capilares Las células invaden tejidos circundantes Paso 4 Establecimiento de una colonia nueva

Estroma

Las células proliferan

Las células estimulan la angiogénesis, etc.

Figura 5-20. El proceso de diseminación tumoral (metástasis). Este diagrama esboza el proceso básico de metástasis transportadas por la sangre. Se proporciona más detalle en el tema de estudio especial 5-1.


5-1

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MECANISMOS DE PROPAGACIÓN DE LOS TUMORES La invasión y las metástasis forman parte de un complejo proceso de múltiples pasos que comprende interacciones célula:célula y célula:matriz, en las cuales participan moléculas de adherencia celular de varios tipos. Aquí se describe la diseminación de los carcinomas, pero se aplican conceptos similares a otros tumores.

Paso 1. Diseminación directa e invasividad Reducción de la adherencia célula:célula Las células epiteliales normales se unen estrechamente por medio de moléculas como la E-cadherina (cadherina epitelial), miembro de una familia de moléculas de adherencia célula a célula dependientes del calcio. Las células epiteliales malignas están unidas menos firmemente debido, en parte, a una menor expresión de la E-cadherina, lo cual se correlaciona con la invasividad del tumor, por ejemplo en el carcinoma mamario. En el carcinoma de colon y los gliomas, la pérdida de N-CAM (molécula de adherencia celular neural) desempeña un papel similar. Invasión de la membrana basal y del estroma Al principio, las células tumorales deben fijarse a la membrana basal mediante la interacción entre integrinas y proteínas de matriz de superficie celular, como la laminina y la fibronectina. En las células cancerosas se observa una amplia variedad de alteraciones de la expresión de la integrina. A continuación, las células tumorales producen enzimas proteolíticas, como colagenasa y estromalisina (miembros del grupo de metaloproteinasas de matriz [MMP]), que contienen zinc, y que desdoblan a la laminina y la fibronectina, proteínas de matriz, y al colágeno. Estas enzimas proteolíticas se someten a mecanismos de control complejos; son producidas en una forma inactiva (proenzima), y requieren de activación. Se están desarrollando inhibidores de MMP para uso clínico. Además, hay un grupo de antagonistas naturales conocidos como inhibidores hísticos de las metaloproteinasas (TIMP). Otras proteínas, incluidos los activadores de plasminógeno y las catepsinas, participan en el desdoblamiento de la matriz.

heridas y la inflamación crónica. En años recientes se admitió su importancia en la aparición de tumores. La formación de un abundante aporte sanguíneo en torno al tumor es un paso crucial (denominado ―conmutación angiogénica‖) en la progresión de un tumor localizado pequeño a uno grande con potencial metastásico. Los mecanismos involucrados son complejos, y se resumen aquí. Al principio, el tumor consta de una mórula de células que se nutren de los vasos sanguíneos preexistentes. La distancia a la cual se pueden difundir los nutrientes limita el tamaño del tumor. Los vasos sanguíneos nuevos se forman por eventración de células endoteliales de vénulas poscapilares a la masa tumoral. El estímulo para ello es el incremento de la producción de factores angiogénicos por células tumorales, en especial, factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factores de crecimiento de fibroblastos y angiogenina. En circunstancias normales, la angiogénesis es controlada por el equilibrio entre factores promotores e inhibidores de la angiogénesis, como la angiostatina y la endostatina. Los pasos involucrados en la angiogénesis son: digestión proteolítica de la membrana basal por activadores del plasminógeno y metaloproteinasas de matriz migración de células endoteliales, al principio como un cordón sólido proliferación de células endoteliales organización de los cordones de células endoteliales hacia vasos sanguíneos nuevos con luz Si bien estos mecanismos todavía no se conocen a fondo, la inhibición de la angiogénesis se está investigando como una nueva forma potencial de terapia anticáncer.

Paso 3. Invasión vascular

Las células tumorales deben romper la membrana basal y penetrar entre las células endoteliales; las paredes delgadas y las membranas basales no bien formadas de los vasos sanguíneos recién formados son fáciles de penetrar. Una vez que las células tumorales están libres dentro de la luz del vaso sanguíneo, se transportan a la circulación y se alojan en un lecho capilar. En ese sitio las interacciones deben ser más complejas. Las células tumorales se unen a células endoteliales a través de selectinas y ciertas isoformas de CD44, proteína de unión a ácido hialurónico. Más tarde, las células penetran Motilidad de la célula tumoral en la membrana basal capilar por medio de mecanismos La invasión de la membrana basal y el estroma subyacente similares a los antes descritos y de nuevo se necesita la exige que las células tumorales sean móviles, de modo que angiogénesis para establecer cualquier metástasis de más emiten seudópodos en el frente y se fijan a proteínas del estro- de 1 mm. ma. El movimiento se genera por medio del citoesqueleto de las moléculas de actina con enlaces covalentes, y es estimula- Paso 4. Establecimiento de una nueva colonia do por una amplia variedad de factores de crecimiento, comImplica la proliferación celular y el desarrollo del riego sanponentes del estroma y las citocinas, como la autotaxina. guíneo del tumor mediante estimulación de la angiogénesis, como se describió. Paso 2. Angiogénesis Será evidente que el proceso de metástasis no depenEs el proceso mediante el cual se forman nuevos vasos san- de nada más de factores mecánicos simples. Hace mucho guíneos. Se observa en la embriogénesis, la cicatrización de que se sabe que algunos sitios son mucho más propensos

90



a metástasis de lo que determinaría sencillamente su flujo sanguíneo, la participación del tumor y del sitio receptor se describe como ―semilla y tierra‖. Además, no todas las células de un tumor tienen la misma probabilidad de producir metástasis; esta capacidad es determinada por la expresión de una serie de genes cuya función normal parece ser el

ENFERMEDADES PREMALIGNAS

control de la migración celular durante la embriogénesis, la homeostasis hística normal y la inflamación y reparación. Por último, debe hacerse notar que algunas metástasis suelen mantenerse latentes durante muchos años antes de manifestarse. El fenómeno de ―latencia‖ implica equilibrio entre la proliferación celular y la pérdida de células por apoptosis, pero también la magnitud de la angiogénesis.

C uadro 5-4.

Principales sitios de neoplasia intraepitelial

Sitio

Terminología

Puntos clave

Cuello uterino

CIN (neoplasia intraepitelial cervical)

Tres grupos principales de lesiones pueden considerarse como premalignas:

Vulva

VIN (neoplasia intraepitelial vulvar)

Vagina

VAIN (neoplasia intraepitelial vaginal)

• cambio maligno en tumores benignos • enfermedad maligna o displasia intraepitelial • enfermedad maligna que aparece en inflamación crónica

Próstata

PIN (neoplasia intraepitelial prostática)

Piel

Carcinoma in situ

Mama

Carcinoma ductal o lobular in situ

Los síndromes familiares en que se incrementa el riesgo de enfermedad maligna se describen en la página 97.

Tumores benignos que sufren cambios malignos Son, entre otros, los adenomas del colon que pueden convertirse en adenocarcinomas, relación que se describe como la secuencia adenoma:carcinoma, cuya base molecular se aborda en el capítulo 9. Los pólipos pueden ser solitarios (o escasos) en casos esporádicos o más numerosos en síndromes de susceptibilidad hereditaria. Otros tumores benignos que pueden experimentar cambios malignos son los neurofibromas (pág. 319).

Enfermedad maligna intraepitelial: carcinoma in situ y displasia Éste es un concepto clave para entender los carcinomas. En muchos sitios (cuadro 5-4) es posible identificar una etapa de neoplasia preinvasora, en la cual las células epiteliales muestran las características citológicas del cáncer pero sin haber adquirido, todavía, la capacidad de invadir tejidos normales adyacentes. Este proceso, denominado tradicionalmente displasia o carcinoma in situ y, en fecha más reciente, ―neoplasia intraepitelial‖, puede afectar a epitelios de cualquier tipo, escamoso, de transición (p. ej., vejiga urinaria) y glandular (p. ej., estómago). En los epitelios escamosos la característica clave es una pérdida de la maduración normal que se presente de la capa basal, donde en circunstancias normales tiene lugar la proliferación, a la superficie, donde se encuentran células completamente maduras. La detección en esta primera etapa permite el tratamiento antes de la invasión local y la posibilidad de metástasis; es la base del programa de detección oportuna del cáncer cervicouterino (pág. 404); las células anormales de neoplasia intraepitelial cervical (CIN) se observan en frotis de muestras del cuello uterino.

En la vulva, la vagina, la vejiga urinaria y la piel pueden observarse cambios similares, aunque hoy día no forman parte de un programa de detección. En otros tejidos, por ejemplo, el endometrio y la mama, es posible observar una gama de lesiones proliferativas, desde hiperplasia simple a enfermedad maligna in situ (carcinoma in situ), pasando por hiperplasia con atipia citológica. Igual que la CIN, si se diagnostican y tratan en la etapa preinvasora, el pronóstico es mucho mejor. La detección oportuna del carcinoma mamario está enfocada en el carcinoma in situ y en carcinomas invasores pequeños, con la esperanza de que el diagnóstico se realice antes de la metástasis. Los cambios también pueden observarse en el epitelio intestinal metaplásico del esófago en el esófago de Barrett, importante precursor de adenocarcinoma del esófago (pág. 232).

Enfermedades inflamatorias crónicas La mayor proliferación observada en enfermedades inflamatorias y con reparación parece predisponer a enfermedades malignas, como la colitis ulcerosa de evolución prolongada, en la cual se incrementa el riesgo de cáncer de colon, y la tiroiditis de Hashimoto, que puede dar lugar a linfoma. Los carcinomas hepatocelulares suelen surgir en hígados afectados por cirrosis (fig. 5-21).

EFECTOS CLÍNICOS DE LOS TUMORES No todos los tumores son sintomáticos, muchos se encuentran de manera incidental en radiografías o en el examen post mortem, y todos pasan por una etapa durante la cual son demasiado pequeños como para causar algún efecto.

EFECTOS CLÍNICOS DE LOS TUMORES

Figura 5-21. Hígado cirrótico a la izquierda y bazo crecido (por hipertensión portal) a la derecha. Un gran carcinoma hepatocelular ha surgido en el hígado cirrótico.

91

Figura 5-22. La necrosis central es una característica de muchos tumores altamente malignos, como este gran sarcoma de los tejidos blandos.

Tumores benignos A pesar de su nombre, no siempre son inocuos; como se mantienen en su sitio de origen, sus efectos se clasifican en tres grandes categorías: Una masa palpable, a menudo indolora, pero que en ocasiones causa molestias. Los efectos de las sustancias producidas por el tumor. Las células de un tumor benigno están bien diferenciadas y a menudo conservan las funciones del tejido de origen, como producción de hormonas, pero como por lo general carecen de los mecanismos de autorregulación normales, el resultado puede ser una actividad exagerada, en cuyo caso, un adenoma tiroideo, por ejemplo, puede llevar a hipertiroidismo. Los efectos en los tejidos adyacentes derivados de la presión por la expansión del tumor se observan particularmente cuando éste surge en un área confinada, por ejemplo, en la cavidad craneal, de tal forma que un adenoma hipofisario puede causar hipopituitarismo al comprimir el tejido glandular normal circundante. La deformación de la cavidad uterina por un fibroide (leiomioma) a menudo da lugar a pérdida de sangre menstrual copiosa, mientras que un tumor benigno podría bloquear una víscera hueca, por ejemplo, por intususcepción (pág. 253).

Tumores malignos Efectos directos Los tumores malignos pueden formar una masa palpable que a menudo crece con rapidez y comprime estructuras adyacentes, como nervios, provocando dolor. A pesar de la angiogénesis que inducen, los cánceres suelen rebasar la capacidad de su aporte sanguíneo, de modo que se produce necrosis central (fig. 5-22). La pérdida de sangre por hemorragia de un carcinoma ulcerado puede ser repentina o crónica, en cuyo caso se observará anemia por deficiencia de hierro. Los carcinomas suelen causar estrechamiento (estenosis) u obstrucción completa de una víscera hueca (fig. 5-23).

Figura 5-23. Este carcinoma del esófago provocó una estrechez acentuada que resultó en disfagia.

Efectos metastásicos Las metástasis suelen causar efectos de masa similares a los provocados por tumores primarios, pero como generalmente

92


C uadro 5-6. Cánceres frecuentes y sus efectos

Figura 5-24. Melanoma metastásico en el hígado. Nótense los numerosos depósitos tumorales, algunos con pigmentación oscura y otros de color más claro. El hígado estaba muy crecido; muchos años antes se había extirpado un ojo por un melanoma maligno.

C uadro 5-5.

Sitios frecuentes de metástasis y sus efectos

Sitio

Efectos

Pulmón

Hemoptisis, neumonía, derrame pleural

Hueso

Dolor, fractura, compresión de la médula espinal

Hígado

Hepatomegalia, ictericia, insuficiencia hepática

Cerebro

Crisis convulsivas, apoplejía, aumento de la presión intracraneal

Médula ósea

Anemia, leucopenia, trombocitopenia

son varias (fig. 5-24), las consecuencias tienden a ser más graves. En el cuadro 5-5 se resumen los sitios frecuentes de metástasis y los efectos de ésta.

Cáncer

Efectos

Pulmón

Tos, hemoptisis, dolor torácico, neumonía, derrame pleural, obstrucción de la cava superior, metástasis hacia hueso, hígado, cerebro

Mama

Masa, diseminación temprana en ganglios linfáticos, hueso, pulmón, hígado

Colon

Alteraciones de los hábitos de defecación, obstrucción, anemia; metástasis hacia hígado

Próstata

Síntomas urinarios, metástasis óseas

Páncreas

Ictericia obstructiva, dolor de espalda

Riñón

Masa, hematuria, metástasis en pulmón y hueso

Esófago

Disfagia, anemia, infiltración local y metástasis tempranas

Linfoma

Crecimiento de ganglios linfáticos, infección, remplazo de médula ósea

Leucemia

Anemia, infección, sangrado (remplazo de médula ósea)

DIAGNÓSTICO ANATOMOPATOLÓGICO DE LOS TUMORES Aun cuando los datos clínicos, radiográficos y bioquímicos contribuyen al diagnóstico de un tumor, el diagnóstico diferencial casi siempre depende del examen al microscopio, o diagnóstico histopatológico; según el procedimiento utilizado para obtener la muestra, puede estudiarse toda la lesión, una muestra grande o pequeña, o bien algunas células.

Biopsias para evaluación histopatológica

Permiten evaluar tanto el aspecto de las células tumorales como su relación con los tejidos normales, esto es, la estrucGrupo de trastornos heterogéneos, derivados, muchos, de la tura del tejido. liberación de citocinas, como la interleucina 1 (IL1) y el factor de necrosis tumoral (TNF), por las células tumorales. Los Biopsia escisional pacientes con cáncer avanzado suelen presentar emaciación En este proceso, que por lo general se aplica a tumores rela(caquexia) con pérdida de peso, anorexia y fiebre, así como tivamente pequeños, se extirpa toda la lesión y se analiza. inmunosupresión; anormalidades de la coagulación, por ejemplo, tromboflebitis migratoria, y trastornos neurológicos, por Biopsia incisional ejemplo, neuropatía, degeneración cerebelosa y el síndrome En este proceso, el cirujano expone el tumor y extirpa una de Eaton-Lambert, que se asemeja a la miastenia grave. cuña de tejido que proporciona un espécimen bastante grande, que se espera sea representativo. Con base en el resultado Producción inapropiada de hormona de la biopsia, sea de inmediato mediante corte congelado o Muchos tumores producen hormonas que normalmente no un día después, se instituirá la terapia apropiada. produce el tejido del que surgen, entre otras, hormona antidiurética (ADH) y hormona adrenocorticotrópica (ACTH), Biopsia con aguja que suele ser secretada por el carcinoma bronquial de células Muchos tumores, incluidos los que se encuentran en planos pequeñas. Muchos tumores, como los carcinomas escamosos, profundos, pueden muestrearse por medio de biopsia con producen péptido relacionado con la hormona paratiroidea, aguja y control radiográfico para extraer un fragmento pecuya acción es parecida a la de la parathormona y provoca queño de tejido (figs. 5-25 y 5-26). Mediante esta técnica se la hipercalciemia humoral propia del cáncer. obtienen pequeñas cantidades de tejido, que puede no ser En el cuadro 5-6 se resumen los efectos típicos de cán- representativo de toda la lesión; es decir, existe el potencial ceres comunes. de error de muestreo. Efectos no metastásicos

DIAGNÓSTICO ANATOMOPATOLÓGICO DE LOS TUMORES

93

Figura 5-25. Biopsia con aguja de una masa del muslo que muestra un tumor muy celular. El tejido fue suficiente como para que el estudio de inmunohistoquímica confirmara el diagnóstico de sarcoma de Ewing (cap. 12).

Estudio citológico En años recientes ha aumentado considerablemente el uso de la citología para la obtención de células para su estudio. Esta técnica se basa principalmente en la interpretación del aspecto de cada célula, aunque también puede evaluarse el grado de cohesión entre las células tumorales (una de las características de los tumores epiteliales). No es difícil encontrar células en los líquidos corporales, por ejemplo del que se extrae con jeringa y aguja de la cavidad pleural o peritoneal, en la orina o el esputo. La aspiración con aguja fina de tumores sólidos ya es sistemática, y tiene la ventaja de ser relativamente no traumática para el paciente, quien por lo general no requiere anestésico. Es un procedimiento sencillo para lesiones superficiales, como las masas mamarias, que controlado con imágenes permite obtener muestras de lesiones localizadas en planos profundos.

Diagnóstico convencional y otras técnicas adicionales Casi siempre, como en el caso de carcinoma mamario, de colon o pulmonar, el diagnóstico se lleva a cabo mediante cortes teñidos con H y E, aplicando los criterios convencionales de enfermedad maligna. Las técnicas histoquímicas sencillas, por ejemplo para la detección de glucógeno, mucopolisacáridos y pigmentos como melanina, ayudan en algunos casos. El estudio inmunohistoquímico, en el que se usan anticuerpos contra constituyentes de la célula, facilita el diagnóstico de tumores poco diferenciados (fig. 5-27) y a menudo permite el diagnóstico preciso en muestras pequeñas obtenidas con biopsia con aguja. En el cuadro 5-7 se mencionan algunos de los marcadores más frecuentes. La inmunocoloración casi ha sustituido totalmente a la microscopia electrónica al respecto. Recientemente empezaron a usarse técnicas de biología molecular, como la hibridación in situ para detectar la expresión de genes, para determinar el tipo de tumor, pero hasta ahora su utilidad clínica ha sido

Figura 5-26. Esta biopsia con aguja es del tejido paraespinal de una mujer de 40 años de edad. El corte teñido con H y E (A) muestra un adenocarcinoma. La indiscutible inmunotinción positiva, para factor de transcripción tiroideo 1 en los núcleos (B) y citoqueratina 7 en el citoplasma (C), indican que probablemente el tumor primario esté en el pulmón.

94


C uadro 5-8. Marcadores tumorales de uso frecuente

Figura 5-27. El estudio inmunocitoquímico es un poderoso recurso para determinar la histogénesis de tumores poco diferenciados. Aquí, los núcleos están fuertemente teñidos para myoD1 , marcador de diferenciación de músculo estriado; no hay duda del diagnóstico de rabdomiosarcoma.

Marcador

Tumor

α-Fetoproteína

Teratoma; carcinoma hepatocelular

Gonadotropina coriónica humana (hCG)

Coriocarcinoma; teratoma

Antígeno prostático específico

Carcinoma prostático

CA125

Carcinoma ovárico

Antígeno carcinoembrionario

Carcinoma, por ejemplo, intestino, pulmón

Calcitonina

Carcinoma medular del tiroides

Tiroglobulina

Carcinomas folicular y papilar del tiroides

C uadro 5-7. Marcadores inmunohistoquímicos comunes útiles en el diagnóstico de cáncer

Marcador

Naturaleza

Tumor

Citoqueratinas

Filamentos intermedios

Carcinomas,* sarcomas raros

Desmina

Filamento intermedio

Tumores de músculo

Proteína ácida fibrilar glial

Filamento intermedio

Gliomas

CD45

Glucoproteína

Linfomas

Fetoproteína

Antígeno oncofetal

Teratoma; carcinoma hepatocelular

Gonadotropina coriónica humana (hCG)

Hormona

Coriocarcinoma; teratoma

Antígeno prostático específico

Proteína

Carcinoma prostático

CA125

Glucoproteína

Carcinoma ovárico

Calcitonina

Hormona

Carcinoma medular del tiroides

Tiroglobulina

Hormona

Carcinomas folicular y papilar del tiroides

*En años recientes se ha hecho práctica común determinar el perfil de citoqueratina de un carcinoma metastásico en un intento por determinar el sitio de origen; por ejemplo, el carcinoma de colon típicamente expresa CK20 y no CK7, mientras que el ovárico es positivo para CK7 y negativo para CK20.

limitada. Se ha demostrado que ciertos tipos de tumor, en ESTADIFICACIÓN Y CLASIFICACIÓN especial los linfomas, las leucemias y los sarcomas, presentan POR GRADOS DE TUMORES reordenamientos cromosómicos característicos detectables por medio de cariotipificación, esto es, examen de cromoso- Una vez que se diagnostica el cáncer conviene pronosticar mas, o mediante técnicas con ácido nucleico (cap. 3). el posible comportamiento de un tumor, tanto para decidir sobre la terapia apropiada como para estimar la supervivencia Marcadores tumorales del paciente. Los dos factores principales son la naturaleza biológica del tumor, el grado, y su extensión, el estadio. Para Estas sustancias producidas en las células tumorales son de- ello se han desarrollado sistemas de clasificación por grados tectables en la sangre, y permiten el diagnóstico y el con- y tipos de tumor. Los principales parámetros son: trol de avance luego del tratamiento. Muchos son antígenos actividad mitótica oncofetales, proteínas que suelen ser producidas en células pleomorfismo nuclear fetales, no así en las células maduras normales del adulto. En grado de diferenciación el cuadro 5-8 se mencionan algunos ejemplos; se describen extensión de la necrosis en detalle en los capítulos respectivos.

CARCINOGÉNESIS

95

CARCINOGÉNESIS

C uadro 5-9. Estadificación TNM de carcinoma gástrico

Estadio Descripción

Causas del cáncer

T1

Tumor en mucosa o submucosa

T2

El tumor penetra la muscularis propia

T3

El tumor erosiona a través de la serosa

T4

El tumor afecta a órganos adyacentes

N0

No hay metástasis ganglionares

N1

Metástasis en 1 a 6 ganglios linfáticos regionales

El cáncer no es una sola enfermedad, y según el tipo, las causas difieren. En ciertos tumores está involucrado un factor principal único, pero casi todos son multifactoriales. Las claves que conducen a entender las causas del cáncer provienen de varias fuentes, pero no hay duda de la importancia del ambiente, de la predisposición genética y de la variabilidad interindividual en el enfrentamiento con lesiones de origen tóxico.

N2

Metástasis en 7 a 15 ganglios linfáticos regionales

Factores ambientales

N3

Metástasis en más de 15 ganglios linfáticos regionales

Carcinogénesis química

M0

No hay metástasis a distancia

M1

Metástasis a distancia

Muchas son las sustancias químicas implicadas en el origen del cáncer en seres humanos, en ocasiones sobre la base de marcadas evidencias epidemiológicas, por ejemplo, el cáncer pulmonar y el tabaquismo, o el cáncer de la vejiga urinaria en quienes trabajan con anilinas, un colorante, pero también a partir de experimentos en animales. En el cuadro 5-10 se mencionan algunas sustancias químicas relacionadas con esta enfermedad en el ser humano. Mediante estudios en animales se puso de manifiesto que las sustancias químicas actúan de manera diferente para causar cáncer; algunas lo hacen de manera directa, mientras que otras requieren de conversión metabólica hacia una forma activa. Muchas son apenas carcinógenas, pero su potencial se incrementa considerablemente cuando se combinan o se administran de manera secuencial. A partir de estas observaciones ha evolucionado la teoría de la carcinogénesis en varios pasos. El inicio conlleva daños del DNA y mutación de células,

El estadio del tumor también puede ser evaluado de diversas maneras. El sistema TNM, creado por la Union Internationale Contre le Cancer (UICC), se aplica a muchos tumores, en especial el carcinoma. En este sistema de puntuación, se asigna un número cada vez mayor mientras más extensa sea la enfermedad en el sitio primario, T; en los ganglios linfáticos de drenaje, N, y en sitios distantes de metástasis, M (cuadro 5-9). Hay otros sistemas, como el de estadificación de Dukes, para carcinoma del colon (pág. 255). El estadio del tumor se correlaciona con el resultado en casi todos los tipos de tumor. 2

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Figura 5-28. 1) Una genotoxina puede interactuar de manera directa con el DNA o luego de activación metabólica, por ejemplo, por una de las enzimas del citocromo p450. Se forman aductos de DNA o el filamento de DNA se rompe directamente. 2) La reparación defectuosa del DNA puede dar por resultado mutaciones que afectan genes clave, como los que participan en la regulación del ciclo, en la apoptosis o en la diferenciación celular, lo cual conduce a formación de tumor. 3) Las no genotoxinas no inciden directamente en el DNA, pero dan lugar a proliferación celular por regulación anormal de la actividad del ciclo celular normal. 4) Muchas de las enzimas implicadas son polimórficas, es decir, hay una variación de secuencia en el gen que puede reflejar cambios de expresión, inducibilidad del gen o de la función. En cada etapa del metabolismo hay variantes entre individuos respecto en cuanto a niveles de exposición y a la actividad metabólica determinada tanto por el genotipo del individuo como por la magnitud de la expresión y función de las enzimas. GST = glutatión S-transferasa.

96


C uadro 5-10. Algunas sustancias químicas relacionadas con cáncer en seres humanos

Sustancia química

Ocurre en

Tumor

Agentes alquilantes Quimioterapia

Leucemia

Asbesto

Aislamiento

Mesotelioma

Benceno

Solventes

Leucemia

Níquel

Minería

Cáncer pulmonar

Nitrosamina

Dieta

Carcinoma gástrico

Hidrocarburos policíclicos

Combustión incom- Carcinoma pulmopleta de material nar, vesical orgánico

Radón

Minería

Cáncer pulmonar

Cloruro de vinilo

Monómero de PVC

Angiosarcoma del hígado

seguidos de promoción, en la cual se produce la expansión clonal de la célula anormal que, en última instancia, da lugar al cáncer. Si bien es útil desde una perspectiva conceptual, no hay duda de que este modelo es exageradamente sencillo. Algunas sustancias químicas parecen ser iniciadoras y promotoras, los llamados carcinógenos completos, pero no todas dañan el DNA. Una complicación adicional es la extrapolación de experimentos en animales al ser humano, por varias razones. En primer lugar, los seres humanos y los roedores tienen vías metabólicas notoriamente distintas en algunos aspectos, de modo que pueden afrontar un carcinógeno potencial de manera muy diferente. En segundo lugar, la capacidad de las células humanas para reparar los daños suele diferir. En tercer lugar, los experimentos en animales tienden a depender de una exposición constante, relativamente alta, a uno o varios agentes, mientras en el contexto humano la exposición a carcinógenos potenciales es intermitente, a menudo en dosis bajas y en mezclas complejas, más que como agentes únicos. Así pues, tal vez sea más conveniente pensar en los carcinógenos como genotóxicos, es decir, que dañan el DNA, o no genotóxicos, concepto que se ilustra y explica en la figura 5-28. Es crucial poder reconocer e identificar los carcinógenos y usar esa información para planear en consecuencia: pueden encontrarse en el ambiente como contaminantes, o bien producirse como derivados de la preparación de alimentos, como un subproducto de la industria o como sustancia terapéutica. Radiación

Hay muchas pruebas de que la radiación ionizante puede inducir cáncer. Por ejemplo, el observado en los primeros radiólogos, que usaban las manos para calibrar el equipo. Muchos de los sobrevivientes de las bombas atómicas lanzadas sobre Hiroshima y Nagasaki en 1945 más tarde sucumbieron a tumores, en especial carcinomas y leucemias. Después de la explosión nuclear en Chernobyl, en 1986, aumentó la incidencia del cáncer, en especial del tiroides. La radiación terapéutica, principalmente para el tratamiento del cáncer, varios años después puede dar lugar a la aparición de segundos tumores, tanto carcinomas como sarcomas. La radiación ionizante actúa por daño al DNA; se observa desdoblamiento tanto de filamentos únicos como dobles.

Las roturas de un filamento único de DNA se reparan, pero especialmente en células de crecimiento rápido, la reparación puede resultar inexacta y provocar mutaciones de base única, a diferencia de los daños sufridos por el doble filamento, que llevan a rupturas de cromosomas, cuya reparación suele conllevar reordenamientos cromosómicos importantes, como translocaciones y deleciones. La radiación ultravioleta está muy ligada con los tumores cutáneos, en especial el melanoma maligno, que en el 90% de los casos puede atribuirse a exposición. Dado que la luz ultravioleta es de energía baja, no penetra profundamente y sus efectos se confinan a la piel. Por otra parte, estos rayos inducen la formación de dímeros de pirimidina, que lleva a la sustitución de pares de base durante la replicación. Las anormalidades de los sistemas de reparación del DNA, por ejemplo, el xeroderma pigmentoso, incrementan en gran medida el riesgo de cáncer de piel. Virus y cánceres

Hace ya 90 años, desde la investigación pionera de Peyton, quien demostró que los ―filtrados libres de células‖ podían transmitir leucemia y sarcomas en animales de experimentación, que se acepta que hay cáncer provocado por virus de diferentes maneras. Algunos virus tumorales RNA (retrovirus) contienen genes —oncogenes virales— que causan directamente la transformación de células en enfermedades malignas. El genoma RNA viral se copia en el DNA por medio de la enzima transcriptasa inversa y después se inserta en el genoma del huésped, de tal forma que los genes virales influyen en la expresión de los genes de células adyacentes. Otros, por ejemplo, el virus de la hepatitis C, actúan de manera indirecta dañando el tejido, con el consiguiente incremento de la proliferación y del riesgo de mutaciones. En el cuadro 5-11 se enumeran los principales virus supuestamente relacionados con cánceres del ser humano. C uadro 5-11. Virus implicados en cánceres de seres humanos

Virus

Tumor en seres humanos

Virus del papiloma, en especial tipos 16 y 18

Carcinoma cervicouterino Carcinoma anal y del pene

Virus de Epstein-Barr

Carcinoma nasofaríngeo Linfoma de Burkitt Linfoma de Hodgkin

Virus de hepatitis B y C

Carcinoma hepatocelular

Virus linfotrópico humano de células T tipo 1

Leucemia de células T

Herpesvirus 8

Sarcoma de Kaposi

La vía final común de muchos de estos factores precipitantes es la mutación del DNA, si bien con otros factores, como las infecciones crónicas o la estimulación hormonal, aumenta el recambio celular y, por consiguiente, la probabilidad de mutaciones. La inmunosupresión se relaciona sobre todo con el incremento de los linfomas, complicación frecuente del sida. Factores genéticos Sin duda hay individuos con predisposición genética importante a diversos tumores, entre otros, los frecuentes cánceres

CARCINOGÉNESIS

de mama, pulmón y colon. Son tres las grandes categorías del cáncer familiar.

(A) Retinoblastoma esporádico

Síndromes de cáncer familiar

En este grupo de trastornos el riesgo de cáncer aumenta debido a la transmisión de un gen único que parece actuar de manera autosómica dominante, aun cuando de hecho ambas copias del gen deben estar inactivas antes de que aparezca un tumor. La poliposis adenomatosa familiar del colon se caracteriza por el crecimiento de muchos adenomas en el colon (fig. 5-29) y la aparición, casi inevitable, de carcinoma en la edad madura. Ya ha sido identificado el gen causal (APC), y se ha definido que funciona como inhibidor de moléculas de transducción de señal promotora del crecimiento. La proteína APC normal se une a la catenina β y fomenta su destrucción proteolítica, de modo que las mutaciones de APC tienden a incrementar la concentración de catenina β, que es importante en la carcinogénesis.

97

Primer golpe 13q 14 Normal Homocigoto Célula retiniana normal

Probabilidad baja del evento

Segundo golpe

Tumor

Heterocigoto Probabilidad alta de segundo golpe

Ambos alelos afectados Pérdida de heterocigosidad

En el retinoblastoma esporádico, las células de la retina son homocigotas en el locus Rb, esto es, ambos genes son normales. La probabilidad de que cualquiera de los 10 8 retinoblastos presente una mutación en uno de los genes Rb es baja. Una vez que un gen ha mutado, la inestabilidad genética aumenta la probabilidad de un segundo evento, resultando en pérdida de la heterocigosidad y formación de tumor.

(B) Retinoblastoma familiar Sólo se requiere un golpe

Tumor

Probabilidad alta Todas las células retinianas son heterocigotas

Ambos alelos afectados

Por tanto, el retinoblastoma familiar es frecuente (esto es, alto grado de penetrancia) y, a menudo, multifocal y bilateral.

Figura 5-29. Poliposis adenomatosa familiar del colon. Este paciente fue sometido a una colectomía total a los 25 años de edad. Hay innumerables pólipos en el colon, pero afortunadamente no se detectaron carcinomas invasivos. La madre del paciente fue menos afortunada y murió a los 43 años de edad por carcinoma metastásico del colon.

En el síndrome de Li-Fraumeni, se observa en la familia una mayor propensión a la aparición prematura de diversos tipos de tumores; por ejemplo, de carcinoma mamario y de sarcoma en la niñez, típicamente en madre e hijo, por la mutación del gen p53. El retinoblastoma familiar se caracteriza por la aparición casi inevitable, generalmente bilateral, del retinoblastoma, un raro tumor retiniano, porque se ha heredado una copia anormal del gen del retinoblastoma (Rb) (fig. 5-30; véase también la pág. 99). Cánceres familiares

En algunas familias se incrementa notoriamente la incidencia de un cáncer frecuente, por ejemplo, de mama, colon u ovario. En algunos casos se llega a descubrir el gen causal, por ejemplo, BRCA1 y BRCA2, relacionado con carcinoma mamario familiar.

Figura 5-30. Herencia de retinoblastoma. El gen que codifica para el retinoblastoma reside en el brazo largo del cromosoma 13. A) La forma esporádica del retinoblastoma se observa en individuos con dos genes Rb normales. Para que aparezca un tumor, deben haberse perdido ambos alelos, por tanto, el riesgo es muy pequeño y el tumor, que es unilateral, a menudo se presenta en niños de mayor edad. B) Por el contrario, en pacientes con retinoblastoma familiar, un alelo Rb ha mutado en la línea germinal y, por ende, en todas las células del cuerpo. Se requiere sólo de una mutación en el gen Rb normal restante para que aparezca un tumor, de modo que sucede casi invariablemente; la mayoría de los pacientes presenta tumores bilaterales a edad temprana, así como otros tumores en etapas más avanzadas de la vida.

Trastornos autosómicos recesivos por defectos de la reparación del DNA

En la ataxia-telangiectasia, enfermedad autosómica recesiva, aumenta el riesgo de linfoma o leucemia por la fragilidad excesiva de los cromosomas, sea de manera espontánea o a consecuencia de radiaciones. Se cree que el gen causal (AT) funciona como detector de daños del DNA y que activa al gen p53, que hace que la célula entre en G 0 hasta que termina la reparación del DNA. En su ausencia, la célula mutada sigue proliferando, incrementando la probabilidad de enfermedad maligna. El cáncer de colon hereditario sin poliposis es otro trastorno derivado de alteraciones de la reparación del DNA. Los genes importantes se conocen como ―genes reparadores de desajustes‖, cuya función es detectar mutaciones puntuales en que los nucleótidos de filamentos de DNA complementarios no coinciden (esto es, normalmente A:T, C:G) y eliminan

98


la base anormal. Las fallas de estos genes de reparación de desajustes pueden detectarse mediante la acumulación de microsatélites variables, secuencias cortas que en circunstancias normales son idénticas en cualquier individuo; la inestabilidad de los microsatélites es indicio de reparación de desajustes. El xeroderma pigmentoso se debe a la pérdida de los genes comprendidos en la escisión de los llamados dímeros de pirimidina por daños derivados de la luz ultravioleta; conlleva un riesgo muy alto de cáncer cutáneo.

Oncogenes

transcripción de estas copias adicionales del gen incrementa la producción de la oncoproteína. Por ejemplo, el gen N-myc del cromosoma 2 está muy amplificado en muchos casos de neuroblastoma, un raro tumor de neuronas primitivas propio de la niñez. Las copias adicionales pueden estar localizadas en el cromosoma correcto, donde se reconocen como una ―región con coloración homogénea‖, o como muchas estructuras extracromosómicas conocidas como ―dobles minutos‖. La consecuencia en uno u otro caso es que aumenta la síntesis de la proteína myc, factor de transcripción para genes implicados en la proliferación celular. Las translocaciones entre cromosomas también pueden dar lugar a la expresión excesiva de oncoproteínas por dos mecanismos principales. En algunos linfomas, por ejemplo el de Burkitt y en el de células del manto, una oncoproteína (c-myc y ciclina D1, respectivamente) es trasladada de tal forma que quedará bajo las secuencias de control de la cadena pesada de inmunoglobulina, expresada de manera constitutiva en linfocitos B activos, por lo tanto, la oncoproteína está permanentemente activada. El segundo mecanismo, observado generalmente en sarcomas (pág. 366), resulta en la fusión de dos genes y la producción de una nueva molécula híbrida con mayor actividad de transcripción. En el cuadro 5-12 se mencionan varias translocaciones bien conocidas y los tumores resultantes.

En las secciones anteriores se señaló que las mutaciones del DNA son fundamentales para la formación de tumores. El tema de los oncogenes y de los genes supresores de tumores puede ser difícil y desorientador; en pocas palabras, el cáncer se debe a la proliferación excesiva e incontrolada de células o bien, a que no se eliminan suficientes, esto es, se debe a defectos de los mecanismos normales de control de las poblaciones de células (cap. 2). Los genes normales que se activan cuando se necesita dividirlas y cuya expresión fomenta dicho proceso, se conocen como protooncogenes celulares; si se activan de manera inapropiada, la célula no se dividirá en el momento oportuno y se producirá una variedad anormal llamada oncogén, que produce una oncoproteína. Sólo una de las dos copias de la célula tiene que estar afectada, pues el oncogén es dominante. Los numerosos protooncogenes se Cuadro 5-12. Algunos tumores relacionados con translocación cromosómica específica dividen cuando menos en cuatro categorías principales: Genes que producen factores de crecimiento, por ejemplo, el gen sis que codifica para PDGF. Genes que producen receptores del factor de crecimiento, por ejemplo el gen erbB1 que codifica para un receptor con actividad de tirosina cinasa para el factor de crecimiento epidérmico. Podría ser que el gen se expresara exageradamente o que hubiera mutado, de modo que la conformación del receptor se altera y no requiere de la unión de su factor de crecimiento para activarse, la célula está ―activada‖ de manera permanente. Genes que codifican para ―transductores de señal‖, esto es, proteínas que transmiten al núcleo la señal de crecimiento. Las mutaciones pueden hacer que la señal se mantenga permanentemente activada. El grupo ras de genes codifican para proteínas de unión a GTP. Genes que activan a otros para fomentar el crecimiento (activadores de la transcripción), por ejemplo, fos y myc. Activación de los oncogenes Los oncogenes pueden activarse de diversas maneras; las mutaciones puntuales pueden modificar la estructura de la oncoproteína, de modo que se mantendrá permanentemente activa. El gen ras codifica para una proteína de transducción de señal relacionada con la membrana celular, que existe en dos formas, una inactiva unida a GDP y una activa unida a GTP. En circunstancias normales, la actividad de GTPasa desdobla el GTP en GDP, de modo que la activación de ras dura poco. Las mutaciones de ras conducen a una menor actividad de GTPasa, de tal forma que se mantiene unida al GTP y, por ende, trabada en su forma activa. La amplificación de los genes es un proceso por el cual se forman múltiples copias de un oncogén por reduplicación. La

Tumor

Translocación

Genes implicados

Linfoma de Burkitt

t(8;14)(q24;q32)

c-myc; cadena pesada de Ig

Leucemia mieloide crónica

t(9;22)(q34;q11)

Abl; bcr

Sarcoma de Ewing

t(11;22)(q24;q12)

Fli-1; EWS

Linfoma folicular

t(8;14)(q24;q32)

Cadena pesada de Ig; bcl-2

Linfoma de células del manto

t(11;14)(q13;q32)

ciclina D1; cadena pesada de Ig

Rabdomiosarcoma alveolar

t(2;13)(q35;q14)

PAX-3; FKHR

Sarcoma sinovial

t(X;18)(q11;q11)

SSX; SYT

Genes supresores de tumores Son genes cuyos productos, en circunstancias normales, suspenden el crecimiento de una célula, promueven su diferenciación hacia una etapa final terminal o que desencadenan sitios de control que hacen que el ciclo celular se suspenda en caso de resultar dañado el DNA, de tal forma que los genes supresores de tumores suspenden el ciclo celular o reparan el DNA, de ahí que también haya problemas si faltan, esto es, cuando se ha perdido su función protectora normal, lo cual puede ocurrir por mutaciones que producen desactivación o deleción, incluso cuando forman un complejo con proteínas virales que produce su desactivación. Resulta que para perder su función supresora tumoral tal vez sea necesario que se pierdan ambas copias funcionales de un gen.

RESUMEN

Si bien poco frecuentes, los cánceres hereditarios han proporcionado valiosa información acerca del papel de los genes supresores tumorales y de su implicación en las enfermedades. Alfred Knudson estudió el retinoblastoma, raro cáncer de la retina que puede ser familiar (aproximadamente en el 40% de los casos) o esporádico (más o menos el 60% de los casos). En los casos familiares, el niño afectado generalmente tiene menos de tres años de edad y resulta afectado en ambos ojos; en los casos esporádicos, el niño tiende a ser de mayor edad y la enfermedad, unilateral. El razonamiento de Knudson fue que si había un elemento hereditario, quizá sería un mecanismo genético similar en ambos casos; argumentó, además, que puesto que los casos familiares se presentan a muy temprana edad y la aparición de la enfermedad era más frecuente en miembros de familias afectados por la enfermedad familiar, posiblemente el rasgo heredado significaba que estos casos ya iban ―a la mitad del camino‖ del cáncer. Pasado el tiempo, se identificó el gen RB1 (retinoblastoma 1), que es un supresor tumoral cuya función normal es regular la entrada de células al ciclo celular. Al alterarse la función del producto de RB1 las células proliferan de manera inapropiada y se presenta el cáncer. En casos de retinoblastoma familiar, el afectado hereda una copia normal de RB1 y una no funcional. En los retinoblastos (el lector tal vez desee preguntar por qué en esas células en particular) puede ocurrir una mutación adicional que conduce a la pérdida de la función del gen normal y la consiguiente regulación inadecuada de la entrada hacia el ciclo celular; lo mismo sucede en los casos esporádicos, hay una pérdida de la función, empero, las células deben sufrir dos mutaciones o deleciones en la misma célula para eliminar cada copia de RB1, lo cual puede suceder, pero es mucho menos probable que un ―golpe‖ único. En consecuencia, en los casos esporádicos, la enfermedad aparece a una edad más tardía, indicio de que debe haber habido muchas más oportunidades de mutación. Esta teoría también explica porqué, en general, no se encuentran tumores múltiples en la forma esporádica, pues la probabilidad de que más de un retinoblasto reciba mutaciones en ambos genes RB1 es muy baja, mientras en la forma hereditaria todos los retinoblastos tienen un ―golpe‖ desde el principio. Esta es la hipótesis de ―dos golpes‖ de Knudson. Así pues, se pone de manifiesto que también otros cánceres tienen una forma familiar y una esporádica, si bien el tipo

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de órgano, la edad de inicio, la penetración de la enfermedad y el modelo de herencia no están tan bien definidos. Con todo, estas enfermedades muestran indicios de que se ha adquirido un rasgo hereditario, un gen supresor de tumores disfuncional. En el cuadro 5-13 se listan varios genes supresores de tumores importantes.

Apoptosis y cáncer Los oncogenes y los genes supresores de tumores son importantes porque al controlar la proliferación, regulan el número de células, que también depende del índice de pérdida de las mismas. La apoptosis, o muerte celular programada, también es regida por varios genes, que de funcionar de manera aberrante, se relacionan con el origen de algunos cánceres. En los linfomas de células B foliculares, una translocación t(14;18)(g32;g31) hace que el gen bcl-2 quede bajo el control de las secuencias reguladoras de cadena pesada de inmunoglobulina y se exprese exageradamente, de modo que se inhibe la apoptosis y las células se inmortalizan. Aun cuando las células tumorales crezcan con mucha lentitud, el tumor aumenta de tamaño debido al menor índice de pérdida de células. Se cree que algunos otros genes similares son importantes en otros tumores.

Telomerasas y cáncer Hoy día, gran parte del trabajo experimental está enfocado a esclarecer la función de las telomerasas en el cáncer. Los telómeros son secuencias de DNA repetidas que se encuentran en los extremos de los cromosomas, importantes en la regulación del número de divisiones celulares de que es capaz una célula, el llamado límite de Hayflick (cap. 2). Cada vez que una célula se divide, el telómero se acorta, hasta que la célula ya no puede seguir replicándose, fenómeno supuestamente importante en el envejecimiento celular. Esto no se aplica a las células madre, pues éstas incluyen un mecanismo de alargamiento de los telómeros, una enzima llamada telomerasa. En teoría, la expresión excesiva de la telomerasa podría inmortalizar a las células tumorales. De hecho, muchos tumores parecen expresar una mayor actividad enzimática. Esto podría resultar en novedosos métodos terapéuticos para el cáncer, con la creación de fármacos inhibidores de la telomerasa. En la actualidad, la función de la telomerasa es interesante, pero todavía no ha sido probada.

C uadro 5-13. Genes supresores de tumores

Gen

Tumor

APC

Adenomatosis familiar del colon, cáncer del colon

BRCA-1

Cáncer mamario, ovárico

BRCA-2

Cáncer mamario

NF-1

Neurofibromatosis tipo 1

p53

Síndrome de Li-Fraumeni, cánceres esporádicos

Rb

Retinoblastoma, osteosarcoma, cánceres esporádicos

WT-1

Tumor de Wilms

RESUMEN La epidemiología del cáncer, el estudio de la prevalencia de diferentes tipos de tumor, ha demostrado que es un importante problema de salud en todos los países, si bien las poblaciones de ancianos de los países occidentales resultan particularmente afectadas. Esta importancia se refleja en los grandes presupuestos para atención de la salud que se invierten en el cuidado de pacientes cancerosos, en un intento por prevenir la enfermedad y por difundir los programas de detección de tumores, tanto preinvasivos como invasivos. El manejo clínico apropiado depende del conocimiento de la clasificación de tumores, tanto benignos como malignos, y de su comportamiento biológico, incluidos sus efectos locales y distantes; por otra parte, el conocimiento de la forma de propagación dicta

100


5-1


MECANISMOS DE REPARACIÓN DEL DNA Los daños del DNA constituyen un riesgo obligatorio de estar vivo y, así, es importante que haya mecanismos de reparación, los cuales, en general, son muy eficaces, y sólo cuando fallan se toma conciencia del gran estrés producido por el ambiente que habita el ser humano. La reparación del DNA es semejante, ya sea que se analice una levadura o una persona. La maquinaria de reparación siempre está enlazada con la replicación, de modo que no sorprende que la inducción de la reparación se relacione con el cese de la replicación (ocurre una menor cantidad de replicaciones de secuencia errónea). En varios puntos del ciclo celular (cap. 2), conocidos como sitios de control, la detección del daño y la inducción de la reparación influyen con particular eficacia en la progresión del ciclo celular. ¡No es una buena idea conducir a través de los sitios de control del ciclo celular!

La reparación del DNA puede retrasarse porque la replicación no es inminente. Por ejemplo, un dímero de pirimidina causado por luz UV puede persistir y actuar como freno para la replicación. Si no está afectado un gen con actividad transcripcional, quizá no importe en una célula durante algún tiempo. De cualquier modo, existe el riesgo de que como la replicación del DNA puede iniciarse en muchos sitios, tal vez se forme una brecha en torno al área dañada, con la consiguiente mutación por cambio de cuadro. En estas circunstancias, podría ser útil la recombinación con DNA no dañado como plantilla. Muchos genes participan en este escenario bastante complejo, entre otros BRCA1, implicado, cuando está defectuoso, en el origen del cáncer mamario y ovárico. En esencia, la reparación vuelve a consultar el manual de secuencia original y lo usa para cortar y pegar de nuevo, bueno, en realidad fusionar, la secuencia correcta, lo cual evita el paso por el bloqueo de la replicación planteado por la intercalación o el dímero de pirimidina.

Principios de reparación básicos

Eliminación del daño

Las células mueren por apoptosis

Una base única o un tramo de DNA dañado se extirpa y repara.

Básicamente, es mejor no tener células que tener células dañadas y con mutaciones potencialmente perjudiciales; no es nada más una cuestión de dosis de lesión, también depende de la importancia o la etapa de diferenciación del tipo de célula. Tolerancia del daño

Reparación por Escisión de Base

Si hay una base dañada, la forma más fácil de reparación es sencillamente extirparla y remplazarla por una correcta. Este principio de reparación con escisión de base es conservador, esto es, implica un esfuerzo mínimo y no es propenso a errores.

Se analizarán tres ejemplos para ilustrar, no tanto que estos Reparación por escisión de nucleótido mecanismos ocurren, más bien que gran parte de la reparaSi el daño es más grave, por ejemplo, en un dímero de pición del DNA eucariótico aún es especulativa y se basa en rimidina, la configuración del DNA se altera, no sólo una la ciencia mucho más sólida de la levadura: base única. También es pertinente la idea básica de la esciLas neuronas del cerebro son susceptibles de daños; sión de base, pero los procesos de reconocimiento, escisión no se reparan con facilidad y no pueden replicarse. Se y remplazo son más complejos, pues en vez de escindirse adaptan a vivir con los daños. una base única, la escisión será de una hebra de nucleótidos En los hepatocitos podría presentarse un mecanismo del filamento, y las enzimas DNA polimerasas replicarán la alternativo. Estas células son constantemente atacadas brecha con el otro filamento como plantilla. Los defectos de por radicales libres generados por la respiración y el la reparación por escisión de nucleótido producen efectos metabolismo de xenobióticos. Conforme las células graves, por ejemplo, en el xeroderma pigmentoso la piel no hepáticas envejecen y sufren daños, desarrollan po- puede reparar los daños inducidos por luz UV y es alta la liploidía. Este proceso, no bien conocido, da lugar a incidencia de mutación y cáncer cutáneo. células que en lugar de tener un contenido diploide de DNA se tornan poliploides, es decir, duplican, cua- Reparación de desajuste druplican, y más, su contenido de DNA celular, de tal Piense en el programa de revisión ortográfica de su comforma que en vez de dos copias de genes, tienen 4, 8, putadora, que en general es útil, pero si el tema es espe16 o más. El razonamiento es que la célula poliploide cializado, el corrector suele ser menos útil porque tenderá tiene más copias de cada gen y aun así puede producir a introducir sugerencias posiblemente erróneas porque el proteínas, incluso si ocurren muchas mutaciones desac- diccionario disponible para el software es limitado. Algo tivadoras del gen. Se trata de un argumento persuasivo parecido sucede cuando se replica el DNA, se revisa para si se considera a la célula hepática como una fábrica de detectar errores de ortografía, pero el único punto de comproteínas donde la salida de la línea de producción es paración disponible es el filamento original a partir del cual la principal fuerza impulsora, pero prácticamente sin empezó la replicación. El mecanismo de reparación busca una base de evidencia que la apoye. desajustes y corrige los que encuentra o elimina completa-

Lecturas adicionales

101


mente la célula. Algunas áreas de DNA son más propensas a errores que otras, por ejemplo, las regiones que tienen múltiples secuencias cortas de repetición, de modo que es más probable que los defectos de la reparación de desajuste estén en dichas regiones. Los defectos de la reparación de desajuste están involucrados en la susceptibilidad a diversos cánceres, en particular el cáncer de colon.

más sencilla es detectar el daño y después ligarlo con una enzima DNA ligasa. Claro que suena sencillo, pero ese simple mecanismo debe incluir reconocimiento, especificidad, diferenciación de la rotura del filamento normal (p. ej., desenrollado del DNA durante la replicación) y actividad catalítica para fortalecer realmente los extremos.

Conclusión

Conviene subrayar que prevenir es mejor que corregir, pero gran parte de los daños que sufre el DNA son una constante Reversión del daño de estar vivo. Los defectos hereditarios o adquiridos de la Ésta puede imaginarse como un procedimiento cosmético reparación del DNA son importantes en el origen del cáncer para alisar los abultamientos o las brechas del DNA daña- porque permiten su avance y porque posiblemente inducen do. Si al DNA se le rompe su único filamento, la opción la resistencia de las células cancerosas a la terapia.

un método racional para estadificarlos. Es importante que todos los médicos dedicados a la atención de pacientes con cáncer tengan cierto conocimiento de los procesos implicados en el diagnóstico de laboratorio de los tumores, las ventajas y las limitaciones de las técnicas existentes y de las técnicas inmunológicas y moleculares más recientes, así como de la necesidad de cooperación clinicopatológica estrecha, sin olvidar el tema del manejo multidisciplinario del cáncer. El conocimiento de los mecanismos moleculares subyacentes en que se basa la aparición de tumores (carcinogénesis) y la propagación de células malignas ha aumentado mucho en los últimos años. Además de su interés científico, ofrece estrategias alternativas para la prevención del cáncer, incluidas pruebas genéticas para las familias de pacientes

afectados, y ha llevado a la creación de nuevos tratamientos, algunas ya de uso clínico, y muchas otras en proceso de desarrollo y evaluación.

LECTURAS ADICIONALES Fletcher CDM. Diagnostic Histopathology of Tumours, 3rd edn. Edinburgh: Churchill Livingstone, 2007. Hall PA, Lowe SW. Molecular and cellula themes in cancer research 2. J Pathol Annu Rev 2005, 205: 121-192. Kufe DW, Bast RC, Hait WN, et al. Holland and Frei Cancer 7 Medicine. Hamilton: BC Decker, 2006. Skarin AT, Canellas GP. Atlas of Diagnostic Oncology, 3rd edn. Edinburgh: Mosby, 2003.

SECCIÓN

2

Patología sistémica

6

EL SISTEMA CARDIOVASCULAR

George BM Lindop, Allan R McPhaden y Henry J Dargie

• • • • • • • • •

Introducción Estructura y función de los componentes Enfermedades de las arterias Hipertensión Vasculitis (angiítis) Aneurismas Enfermedades de linfáticos Tumores vasculares El corazón

104 104 109 116 120 120 133 133 133

• • • • •

Endocarditis infecciosa Trastornos del sistema de conducción Enfermedades del pericardio Tumores del corazón y el pericardio Patología de la intervención cardiaca quirúrgica y médica • Cardiopatía congénita • Resumen • Lecturas adicionales

149 152 152 153 154 155 158 158

INTRODUCCIÓN El sistema cardiovascular mantiene la sangre en circulación. El árbol arterial la distribuye a la microcirculación, donde tiene lugar el intercambio de líquidos y solutos con el líquido intersticial que baña las células y las nutre. Las células de los tejidos reciben oxígeno y nutrientes, y los productos de desecho son eliminados por el flujo de líquido intersticial. Cuando éste es excesivo, se drena a través del sistema linfático y se regresa a la sangre venosa. Después de pasar por la microcirculación, la sangre regresa por el sistema venoso al corazón, que mantiene la presión de la sangre y, por ende, el flujo. Cada parte de la circulación se adapta estructuralmente a la presión y el flujo de sangre respectivos. Este capítulo empieza con un análisis de algunos de los efectos de las alteraciones del flujo sanguíneo; después se describen las enfermedades de las arterias, las anormalidades de la microcirculación, el líquido intersticial y las venas para terminar Figura 6-1. Corte transversal de una arteria normal de mediano calibre. con una descripción de las enfermedades del corazón. La pared está compuesta principalmente de músculo liso (van Gieson).

ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LOS COMPONENTES Como las arterias sistémicas distribuyen la sangre a índices de flujo alto y presión alta (unos 100 mmHg) requieren de paredes musculares gruesas. Las arterias de conductancia absorben el impulso de la sístole cardiaca y su retroceso elástico mantiene el flujo sanguíneo durante la diástole, mientras que las arterias de mediano calibre, más musculosas (figs. 6-1 y 6-2), regulan la distribución de la sangre hacia los diversos tejidos por medio de vasoconstricción y vasodilatación. La vasoconstricción excesiva de arterias y arteriolas puede dañar

las células por disminución o interrupción del flujo sanguíneo. La contracción excesiva se contrarresta con la inervación sólo de la capa externa de células de músculo liso y por una lámina elástica interna gruesa, un cilindro fenestrado de elastina, estructuras que no siempre logran impedir la isquemia por espasmo. Las venas contienen sangre a presión baja o incluso negativa (fig. 6-2); actúan como vasos de captación y como reservorio de la circulación, sus paredes son delgadas y su luz grande. Las venas tienen una rica inervación en todas sus capas y pueden contraerse más que las arterias; durante

ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LOS COMPONENTES

105

colateral; por ejemplo, el círculo de Willis protegería al cerebro de la oclusión de una arteria del cuello. Por el contrario, las arterias cerebrales que penetran hasta planos profundos, así como las del corazón, los riñones o el bazo, son arterias terminales cuyos territorios no se superponen, y la oclusión arterial repentina suele causar un infarto regional. El estrechamiento de evolución prolongada de algunas arterias terminales, como las coronarias, puede inducir anastomosis entre dos territorios arteriales. Este riego sanguíneo colateral adquirido puede reducir el tamaño de un infarto derivado de una oclusión arterial.

Infarto Casi todos los infartos se deben al bloqueo (oclusión) repentino de una arteria; el infarto ocurre en el territorio irrigado (infarto regional). Cuando las arterias se han tornado rígidas Figura 6-2. Vista con microscopio electrónico de barrido de una arteria debido a ateroesclerosis, arterioesclerosis o ambas (pág. 109), y vena. La arteria (arriba, flecha pequeña) tiene luz de menor calibre y una reducción de la presión arterial por debajo del límite de endotelio alineado con la dirección del flujo rápido. Por el contrario, la autorregulación puede causar un infarto en zonas divisorias vena (abajo, flecha grande) es de capacitancia amplia y células endoteliales o limítrofes entre territorios arteriales (infarto de zona lipoligonales. mítrofe). En órganos como las suprarrenales y los riñones, que tienen una vena de drenaje única, la trombosis venosa también puede causar un infarto (infarto venoso). El tamaño hemorragias de la circulación, si disminuye el tamaño del del infarto depende del tamaño del vaso ocluido, la gravedad reservorio por vasoconstricción intensa puede salvarse la vida y la duración de la isquemia, la susceptibilidad del tejido y la porque se facilita el flujo de sangre de vuelta al corazón. tensión de oxígeno prevaleciente de la sangre.

Alteraciones de la presión y el flujo

Características generales de los infartos

La hiperemia consiste en un aumento del flujo sanguíneo por dilatación de las arterias y arteriolas, en el músculo estriado, por ejemplo, como respuesta fisiológica al ejercicio. La ―hiperemia reactiva‖ aparece luego de la disminución de dicho flujo, siendo la local una de las principales características de la inflamación (cap. 4). En la congestión hay más sangre en el tejido, pero como el flujo es lento, se produce hipoxia hística. Los tejidos congestionados contienen mayor cantidad de hemoglobina y se reduce la saturación de oxígeno, por tanto, son de color púrpura-azulado. La hipertensión es la elevación de la presión arterial; el término se aplica tanto a la circulación arterial como a la venosa, hipertensión arterial e hipertensión venosa. La hipotensión, o presión arterial baja en la circulación sistémica, puede ser perjudicial si el flujo sanguíneo también es bajo. La isquemia se define como flujo sanguíneo insuficiente para las necesidades del tejido por una baja de la presión arterial, y la causa más frecuente es el estrechamiento de las arterias. Con la isquemia crónica se atrofian las células especializadas, en ocasiones con fibrosis de remplazo. El infarto es una necrosis de tejido causada por isquemia aguda; el área de tejido muerto es un infarto. La susceptibilidad de las células a la isquemia obedece a sus necesidades metabólicas y a las características anatómicas de las arterias que las riegan.

La necrosis puede ser coagulativa o, en el caso del sistema nervioso central, colicuativa (pág. 290), además, dependiendo de las características anatómicas del riego sanguíneo, el infarto puede ser pálido o hemorrágico. Los infartos pálidos se presentan en el corazón (fig. 6-3), los riñones y el bazo, mientras que los hemorrágicos típicamente afectan a los pulmones, debido al riego sanguíneo doble, y el intestino, donde hay abundantes anastomosis arteriales. Los infartos venosos siempre son hemorrágicos. El infarto desencadena una inflamación aguda (pág. 54). Los infartos cicatrizan por organización desde los bordes, hasta que son remplazados por una cicatriz fibrosa (fig. 6-4). Restitución del flujo sanguíneo y lesión por reperfusión

Luego de una isquemia aguda, la restitución del flujo puede dar lugar a un aumento paradójico de la lesión celular. La reducción extrema de los sistemas de transporte de electrones mitocondriales y la acción de las enzimas, como la xantina oxidasa, crean radicales libres y superóxido muy reactivos. La formación de radicales libres suele incrementarse notablemente cuando la restitución del flujo sanguíneo proporciona oxígeno a las células en que ha aumentado la concentración de dinucleótido de nicotinamida y adenosina (NADH) y de hipoxantina. Los radicales libres oxidan a los lípidos y las proteínas de membrana. La rotura de capilares por el increCirculación colateral mento repentino de la generación de radicales libres provoca Se dice que los tejidos irrigados por más de una arteria tie- una hemorragia hacia algunos infartos cerebrales y del mionen un riego sanguíneo colateral. Algunos órganos, como los cardio. La restitución temprana del flujo en una coronaria pulmones y el hígado, están protegidos contra la isquemia trombosada, mediante trombólisis o angioplastia, incrementa por un doble riego sanguíneo, mientras que en otros órganos, el índice de supervivencia general (pág. 154) a expensas de las anastomosis arteriales proporcionan un riego sanguíneo quienes mueren por lesión por reperfusión.

106


Figura 6-3. En la superficie anterior del corazón se observa un área amarillenta que es un infarto de espesor total del ventrículo izquierdo, en el territorio de la coronaria descendente, anterior, izquierda, ocluida por trombosis. Hay inflamación circundante y un exudado fibroso en la superficie, respuesta frecuente a la necrosis de los tejidos.

Figura 6-4. Riñón con dos áreas deprimidas en la zona media que son cicatrices de viejos infartos corticales que ya sanaron.

Destino de los trombos Respuesta a la lesión cardiovascular Los defectos endoteliales menores se sellan rápidamente por la adherencia de las plaquetas que forman un tapón. En lesiones más graves, la sangre se coagula en la luz, proceso denominado trombosis. La solidificación de la sangre fuera de la circulación o en el árbol vascular después de la muerte se debe a la activación de la cascada de la coagulación, que se denomina coagulación.

Trombos Composición de los trombos En la sangre arterial que fluye con rapidez, los trombos pálidos crecen poco a poco por la acumulación de agregados plaquetarios y fibrina. En la zona de una oclusión, la sangre estacionaria de uno u otro lado se coagula con rapidez, atrapa eritrocitos y forma trombos rojos hasta la siguiente rama donde la sangre que fluye depositará los trombos pálidos que podrían hacer más grave la oclusión adicional; a este proceso se le llama propagación (fig. 6-5).

Los trombos oclusivos suelen fijarse principalmente en la pared del vaso, cerca de las áreas de trombos blancos y en sitios de organización. El trombo rojo se retira de las paredes del vaso, y la digestión por la acción local de la plasmina y de enzimas de macrófagos y neutrófilos lleva a la formación de espacios. Las células endoteliales proliferan y migran para cubrir éstos, de modo que se forman conductos y redes capilares ramificadas que acaban por formar anastomosis. El resultado puede ser la restitución de una luz o recanalización, que contiene sangre que fluye. Los trombos, en especial los recién formados, se pueden desprender de la pared del vaso, ser transportados por el flujo sanguíneo y repercutir en un vaso torrente abajo (embolia).

Embolia El material anormal es transportado en el flujo sanguíneo y repercute en un vaso torrente abajo, en ocasiones con consecuencias desastrosas, como una apoplejía. La embolia más frecuente es el trombo o ―tromboembolia‖. En el sistema arterial sistémico los émbolos suelen desprenderse del corazón o las grandes arte-

ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LOS COMPONENTES

107

Trombo pálido Las plaquetas se adhieren al endotelio y se ―activan‖. La cascada de la coagulación genera filamentos de fibrina

Trombo rojo La luz ocluida por el trombo hace que el flujo sea lento o nulo, de modo que los eritrocitos se adhieren a la superficie

Trombo pálido Trombo rojo

Propagación La oclusión de la vena principal provoca un trombo rojo por delante y por detrás

Figura 6-5. Propagación de los trombos en una vena.

Figura 6-6. Hilio de pulmón que muestra arterias pulmonares con grandes tromboémbolos de color rojo, derivados de las venas de las piernas.

rias. La embolia pulmonar puede aparecer luego de trombosis venosa sistémica (fig. 6-6); se describe en la página 180. Causas principales de la embolia Embolia arterial sistémica. Ateroembolia. Embolia grasa. Embolia gaseosa. Embolia séptica. Embolia de líquido amniótico. Tromboembolia pulmonar (pág. 180). Embolia paradójica (pág. 157). Embolia sistémica El origen más frecuente de la tromboembolia sistémica es el lado izquierdo del corazón; una apoplejía o un infarto intestinal puede ser el primer signo de una enfermedad cardiaca (fig. 6-7); los factores predisponentes más comunes son fibrilación auricular, infarto del miocardio y cualquier causa de insuficiencia cardiaca, pero los trombos formados por una ateroesclerosis ulcerada (pág. 110) también pueden Figura 6-7. Múltiples infartos recientes en ambos riñones de un sujeto convertirse en émbolos y bloquear una arteria importante. con fibrilación auricular, trombosis auricular y embolia sistémica.

108


Ateroembolia Se produce cuando el contenido de una placa rota se descarga en la sangre; en el estudio histológico suelen identificarse como cristales de colesterol impactados en las arterias distales (fig. 6-8). Los ateroémbolos se desprenden mediante cateterismo arterial o angioplastia, y si bien suelen ser asintomáticos, el desprendimiento de múltiples ateroémbolos puede causar dolor en el abdomen, hipertensión o insuficiencia renal. La ateroembolia probablemente explique las cicatrices de origen isquémico frecuentes en los riñones de ancianos, además de que contribuye a la pérdida de nefronas relacionada con edad avanzada e hipertensión. Cuando la sangre fluye sobre ateroesclerosis ulcerada se forman agregados laxos de plaquetas cuya impacción puede causar vasospasmo, posible causa de ataques isquémicos cerebrales transitorios en anciaFigura 6-9. Corte de tejido de riñón de un paciente fallecido después de nos (pág. 289) y en episodios de isquemia miocárdica. múltiples fracturas de huesos largos. Se observan dos glomérulos coloreados para resaltar la grasa (de color rojo). Los capilares glomerulares están taponados con glóbulos que, al licuarse a la temperatura corporal, han pasado por los capilares pulmonares.

la sangre en el lado derecho del corazón y la espuma bloquea la circulación pulmonar. La enfermedad por descompresión es un riesgo cuando se respira aire a una presión mayor que la atmosférica. Los gases inhalados se disuelven en la sangre y en los líquidos tisulares en proporción con la presión. Luego de que se reduce rápidamente la presión, como cuando un buceador vuelve a la superficie con demasiada rapidez o cuando un avión se despresuriza a una altitud elevada, los gases salen de la solución (del mismo modo que el champaña entra en efervescencia cuando se abre la botella). Los síntomas más frecuentes son calambres musFigura 6-8. Arteria ocluida por tejido fibroso laxo con hendiduras culares (―trancazo‖), tos (―ahogo‖) y disnea; el resultado puede formadas por cristales de colesterol derivados de una placa ateromatosa. ser paraplejía, en tanto que el bloqueo de vasos cerebrales lleva Nótese que la oclusión se debe a ateroembolia organizada. a coma o muerte. El único tratamiento es la recompresión y la descompresión lenta. En la enfermedad por descompresión Embolia grasa crónica, la necrosis ósea intraarticular provoca el colapso de las Las lesiones graves, por lo general fracturas importantes de articulaciones, muy a menudo del hombro o la cadera. huesos largos, pueden complicarse por el síndrome de embolia grasa. Los datos clínicos son disnea, taquicardia, confusión, Embolia séptica fiebre, esputo coloreado con sangre y exantema petequial en Los émbolos sépticos pueden derivarse de trombos formados la parte alta del tronco, además de cianosis, coma y muerte en una vena que drena una infección que supura o de vegetaen el 10% de los pacientes, por lo general en aquellos con ciones en válvulas cardiacas infectadas. El infarto resultante afecciones del cerebro. Las causas no traumáticas de embolia podría dar lugar a un absceso, por ejemplo, en los pulmones, grasa son pancreatitis aguda y derivación cardiopulmonar. La el cerebro o el hígado. liberación de ácidos grasos libres puede dañar los capilares pulmonares y dar lugar al síndrome de dificultad respiratoria Embolia de líquido amniótico del adulto (pág. 169) y coagulación intravascular diseminada Es una complicación rara del parto vaginal y de la cesárea que (pág. 128). La grasa pasa a través de los capilares pulmonares genera un índice de mortalidad superior al 80%. Al despreny después emboliza los sistémicos (fig. 6-9); aparecen glóbu- derse prematuramente la placenta, el útero que se contrae los de grasa en la orina y el esputo. puede forzar el paso del líquido amniótico hacia las venas uterinas. La madre presenta cianosis, disnea y choque, y hoEmbolia gaseosa ras más tarde, edema pulmonar con lesión alveolar difusa Se produce por la entrada de aire a la circulación a través de similar a la observada en el síndrome de dificultad respiraheridas del cuello, durante intervenciones quirúrgicas cardio- toria del adulto (pág. 169). Las escamas fetales obstruyen torácicas o por la administración lenta por vía intravenosa. la circulación pulmonar y causan coagulación intravascular Los volúmenes pequeños son asintomáticos, pero más de diseminada (pág. 128). Los factores humorales del líquido 100 ml pueden causar zozobra, y 300 o más suelen provocar amniótico también pueden dar lugar a vasoconstricción pulla muerte. Los volúmenes grandes de aire se arremolinan con monar y alterar la contractilidad cardiaca.

ENFERMEDADES DE LAS ARTERIAS

ENFERMEDADES DE LAS ARTERIAS Cambios producto de la edad

también complica la hipertensión (pág. 116) y la diabetes mellitus (pág. 171), pero a más temprana edad. La mayor rigidez arterial propia de la arterioesclerosis contribuye al aumento, relacionado con la edad, de la presión sistólica y del pulso. La reducción general de la adaptabilidad del árbol arterial afecta la autorregulación de la circulación porque desvía hacia la derecha la curva autorregulatoria (fig. 6-12). El efecto favorable es que disminuye la susceptibilidad del anciano y del hipertenso crónico a la hipertensión maligna (pág. 118), si bien el incremento importante de la susceptibilidad a la hipotensión, explica la mayor mortalidad de ancianos e hipertensos por choque (cuadro 6-7, pág. 129).

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Con la edad cambia la estructura de las arterias por un proceso conocido como arterioesclerosis (endurecimiento de las arterias). La íntima se engrosa y se produce fibrosis, y el músculo liso y las fibras elásticas mediales son remplazadas parcialmente por colágeno y otras proteínas de la matriz (fig. 6-10). En ancianos, la arterioesclerosis da lugar a un incremento de la rigidez y la tortuosidad de las arterias, que en clínica suele verse como arterias temporales prominentes, y en las radiografías, como distensión (―desdoblamiento‖) de la aorta. En las paredes de las arteriolas se acumulan proteínas plasmáticas, o avasculosis plasmática, que da lugar a un aspecto histológico conocido como arteriolosclerosis hialina (del griego hyalos, vidrio; hialino se aplica a material homogéneo, refráctil [vidrioso], generalmente eosinofílico, en la microscopia óptica; fig. 6-11). La arterioesclerosis grave

109

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Figura 6-12. La autorregulación permite que la circulación cardiaca, la cerebral y la renal mantengan flujo constante en una amplia gama de presiones. La arterioesclerosis por la edad y la hipertensión desvían esta curva hacia la derecha y torna susceptibles a isquemia a los tejidos si la presión arterial disminuye. Por el contrario, la hipertensión maligna es rara en ancianos y en quienes tienen hipertensión de larga evolución. Figura 6-10. Arteria de calibre medio de un varón de edad madura con arterioesclerosis temprana. La íntima se ha engrosado y se observa duplicación de la lámina elástica interna. Esto ha causado adelgazamiento de la media; compárese con la figura 6-1.

Ateroesclerosis Puntos clave • La ateroesclerosis es una acumulación focal de grasa con inflamación crónica y fibrosis en arterias de hasta 2 mm de diámetro. • Esto causa estrechamiento arterial e isquemia crónica. • La trombosis de segmentos estrechados produce infarto. • La cardiopatía isquémica, la apoplejía y las enfermedades arteriales son las principales causas de muerte e invalidez en poblaciones occidentales.

Figura 6-11. Micrografía electrónica de una arteriola renal con arteriolosclerosis avanzada. Las células del músculo liso de la media han sido prácticamente remplazadas por material proteináceo amorfo. Esto se deriva de la retención de proteínas plasmáticas, combinadas con algunas proteínas de tipo membrana basal sintetizadas in situ.

La ateroesclerosis, con mucho la enfermedad arterial más importante en las poblaciones occidentales, causa más muertes e invalidez que cualquiera otra enfermedad, pues al debilitar y estrechar las arterias causa isquemia. Cuando se complica con trombosis oclusiva provoca muerte repentina e infarto del miocardio, apoplejía e isquemia aguda de las piernas y los órganos del abdomen. La cardiopatía isquémica y la apoplejía, juntas, dan lugar a aproximadamente una tercera parte de las muertes en Reino Unido.

110


Aspectos macroscópicos La ateroesclerosis es una acumulación de grasa en forma de placas cuyo centro es blando y con alto contenido de lípidos, así como una reacción fibrosa (esclerótica) en las paredes de las arterias. Cuando éstas son de gran calibre, las placas iniciales presentan íntima engrosada y elevación, son de color amarillo o blanco, y pueden hacerse confluentes (fig. 6-13). Por otra parte, suelen agrietarse o ulcerarse, en especial si la cubierta superficial de colágeno es delgada y propensa al depósito de trombos en su superficie, lo cual puede dar lugar a irregularidades de la superficie luminal de la aorta (fig. 6-14). A menudo se observa calcificación de la pared. La erosión hacia la media debilita la pared y podría formarse un abultamiento o aneurisma (pág. 120), que suele romperse. Las placas de los orígenes de las arterias mesentéricas, renales u otras pueden dar lugar a estrechamientos y, por consiguiente, a isquemia (fig. 6-15). En arterias de menor calibre, la luz puede estrecharse mucho y tornarse excéntrica o concéntrica (fig. 6-16); la importancia funcional de esto se analiza en la página 112.

Figura 6-15. Aorta con ateroma grave que ha estrechado los orígenes de una arteria renal. La disminución del flujo sanguíneo ha reducido el volumen del riñón de ese lado por atrofia de origen isquémico. Figura 6-13. Fragmento de aorta abierto para mostrar que la superficie endotelial lisa ha sido remplazada en gran parte por placas ateromatosas confluentes, ulceradas, con trombos adherentes.

Figura 6-14. Aortograma de una aorta tortuosa con contorno irregular por ateroma grave que ha estrechado las arterias renales.

Figura 6-16. Corte histológico de arteria iliaca que muestra estrechamiento extremo por una placa ateromatosa grande.


Aspectos microscópicos Al principio casi todo el lípido es intracelular y la primera placa consta de acumulación de macrófagos, linfocitos y células de músculo liso en la íntima. El lípido se acumula en ―células espumosas‖ cuyo citoplasma está repleto de vacuolas de lípidos (fig. 6-17). Casi todas las células son macrófagos, el resto, células de músculo liso medial que proliferan y migran hacia la íntima a través de la lámina elástica interna. A la larga, las células espumosas mueren y liberan su contenido de lípido; los lípidos extracelulares se acumulan en planos profundos, en la lámina elástica interna de la íntima. Se produce una respuesta inflamatoria y durante la evolución de la fibrosis circundante se depositan proteoglucanos, colágeno y otras proteínas de la matriz. La placa, que está creciendo, se erosiona a través de la lámina elástica interna hacia la media, que ha engrosado. A partir de la luz y de la vasa vasorum, en dirección de la placa, crecen vasos sanguíneos de pequeño calibre. Si la cubierta fibrosa es delgada, se puede romper o agrietar y producir hemorragia hacia la placa, así como trombosis luminal, y ocluirse la arteria. Este proceso es crucial para los diversos

111

Placa temprana confinada a la íntima

La placa avanzada erosiona la media

Cubierta fibrosa delgada

Eritrocitos Placa complicada con trombos superpuestos

La ulceración de la cubierta delgada causa trombosis

Figura 6-19. Etapas del desarrollo de una placa ateromatosa. Se cree que las que presentan una cubierta colagenosa suprayacente, delgada, tienen más probabilidades de agrietarse, ulcerarse y desencadenar trombosis. Figura 6-17. Corte histológico de una placa ateromatosa con los lípidos teñidos de color rojo. Por debajo de la luz (derecha) se observa una cubierta fibrosa, colagenosa y pálida bajo la cual la media ha sido remplazada por una placa ateromatosa con alto contenido de lípidos rodeada por algo de fibrosis e inflamación crónica.

Placa ateromatosa temprana Colágeno y proteoglucanos Plaquetas

Cristales de colesterol y líquido extracelular

Monocito Linfocito

Lámina elástica interna

Célula espumosa

Células de músculo liso de la media

Figura 6-18. Primeras etapas de la formación de una placa ateromatosa.

síndromes coronarios (pág. 135). En las figuras 6-18 y 6-19 se muestra de manera esquemática el desarrollo de placa. Distribución La ateroesclerosis afecta a arterias sistémicas de hasta 2 mm de diámetro. En la aorta, empieza en la porción abdominal inferior, si bien la parte torácica tiende a ser menos afectada. Normalmente se observan daños en las arterias coronarias, las mesentéricas, las de las piernas, las renales y las cerebrales, pero la distribución varía. Es muy común que las coronarias sean afectadas a menor edad que cualquier otro vaso, mientras que el ateroma grave de las arterias cerebrales afecta principalmente a ancianos. Los principales síndromes clínicos causados por la ateroesclerosis son: cardiopatía isquémica — muerte repentina — infarto del miocardio — insuficiencia cardiaca enfermedad cerebrovascular — infarto cerebral — ataques isquémicos cerebrales transitorios — demencia (arteriopática)

112


forma una circulación colateral, la isquemia muscular inducida por el ejercicio causa dolor en las piernas que se alivia con el reposo, la así llamada claudicación intermitente. Con el tiempo, la creciente isquemia da lugar a gangrena, que empieza en los dedos de los pies y se propaga en dirección proximal. Los trombos y los restos ateromatosos provenientes de placas ulceradas embolizan hacia arterias de las piernas, el intestino, los riñones y el bazo, y causan infarto (págs. 107 y 108).

vasculopatía periférica — claudicación intermitente —gangrena enfermedad vascular mesentérica — claudicación mesentérica — infarto intestinal enfermedad renovascular — hipertensión — insuficiencia renal aneurismas — aneurisma aórtico

Causas y factores de riesgo

Los síndromes clínicos más importantes se deben a ateroesclerosis de arterias de calibre medio y pequeño cuyo estrechamiento gradual causa isquemia crónica, en tanto que la oclusión gradual por trombosis produce infarto. La ateroesclerosis origina la mayor parte de los casos de cardiopatía isquémica, principal causa de muerte e insuficiencia cardiaca en países desarrollados. La mayor parte de las enfermedades cerebrovasculares se debe a la formación de un ateroma de la arteria carótida, la vertebral y la intracerebral. Los aneurismas de la parte abdominal de la aorta (pág. 123) son frecuentes, especialmente en varones ancianos, fumadores e hipertensos. Los aneurismas rara vez se presentan en arterias de menor calibre, salvo en la arteria basilar. La estenosis de la arteria renal (pág. 119) resulta en hipertensión renovascular; especialmente en ancianos, la enfermedad bilateral produce insuficiencia renal. Casi todas las enfermedades vasculares mesentéricas se deben a ateroesclerosis del origen de la arteria mesentérica superior. A menudo, la afección de las arterias de las piernas es grave, especialmente en diabéticos y en fumadores, con la consiguiente vasculopatía periférica. Aun cuando a fin de cuentas se C uadro 6-1. Factores de riesgo de la cardiopatía isquémica

Modificables

No modificables

Tabaquismo

Edad Hiperlipidemias Sexo masculino

Hipertensión

Antecedentes familiares

Diabetes

Tipo de personalidad

Concentraciones elevadas de lipoproteína de alta densidad Obesidad Nivel de ejercicio

La incidencia de la cardiopatía isquémica (CI) es indicio de la magnitud de la afección por ateroma en una comunidad. En estudios epidemiológicos se han identificado factores de riesgo relacionados con un riesgo mayor o menor de (CI). Sólo se abordarán los independientes importantes. La edad, el sexo y la herencia deben tomarse en consideración, pero la hiperlipidemia, la hipertensión, el tabaquismo y la diabetes son los más importantes, pues son modificables (cuadro 6-1). Edad y Sexo

En los varones, la cardiopatía isquémica se inicia en la cuarta década de vida, momento en que aumenta la incidencia; en las mujeres es poco frecuente antes de la menopausia, quizá debido a la influencia hormonal. El remplazo de hormonas posmenopáusico incrementa ligeramente el riesgo. Hiperlipidemia

La acumulación de lípido en las arterias es fundamental para la patogenia del ateroma, además de que suele predisponer a CI. El colesterol y otros lípidos insolubles circulan en la sangre, en el centro lípido hidrofóbico de partículas de lipoproteína que está rodeado de una capa hidrofílica externa de fosfolípido y apolipoproteínas. Las apolipoproteínas son ligandos proteínicos que se unen a receptores de las células; se dividen en grupos que se nombran alfabéticamente (Apo-A, B, C, etc.), y las subclases, numéricamente (Apo-A1, ApoA2, etcétera). El tamaño decreciente de la partícula se relaciona con una densidad cada vez mayor, de quilomicrones grandes, pasando por lipoproteínas de muy baja (VLDL) y de baja densidad (LDL), a lipoproteínas de alta densidad (HDL) (cuadro 6-2 y fig. 6-20). Unidas a receptores de membrana, estas últimas se internalizan por endocitosis y se metabolizan, o bien son modificadas por enzimas lipasa en la superficie de la célula (fig. 6-21). El endotelio es permeable a las lipoproteínas, algunas de las cuales se unen a la matriz extracelular; parte es captada por células de la pared del vaso.

C uadro 6-2. Propiedades de las principales partículas de lipoproteína

Partícula

Diámetro (nm)

Apolipoproteína

Contenido de colesterol (%)

Quilomicrón

80 a 1 200

A-1, A-2, A-4, B-48 y C

<5

Lipoproteína de muy baja densidad (VLDL)

30 a 80

B-48, C, E

25

Lipoproteína de densidad intermedia (IDL)

25 a 35

B-100, E

40

Lipoproteína de baja densidad (LDL)

15 a 25

B-100

65

Lipoproteína de alta densidad (HDL)

5 a 15

A-1, A-2, C

< 20

ENFERMEDADES DE LAS ARTERIAS Lípidos de la dieta

113

Captación de receptor de LDL

Quilomicrones Lipoproteína lipasa endotelial

Intestino Remanentes de quilomicrón

Excreción

Receptores hepáticos

HDL

VLDL

Síntesis de colesterol

Lipoproteína lipasa endotelial IDL Lipasa hepática

HMG-CoA reductasa

ACAT VLDL Lipoproteína lipasa endotelial

Síntesis de receptor de LDL

Aporte excesivo de colesterol

Almacenamiento de ésteres de colesterol

LDL

Figura 6-20. Diagrama esquemático de las vías de lipoproteína. VLDL = lipoproteína de muy baja densidad; IDL = lipoproteína de densidad intermedia; LDL = lipoproteína de baja densidad; HDL = lipoproteína de alta densidad.

6-1

? HDL

Figura 6-21. Metabolismo del colesterol intracelular. ACAT = acil-CoA: colesterol aciltransferasa; LDL = lipoproteína de baja densidad.


METABOLISMO DEL COLESTEROL Y CONCENTRACIONES DE LÍPIDOS COMO FACTORES DE RIESGO La lipoproteína de baja densidad transporta el 70% del colesterol sanguíneo. Todas las células poseen receptores de LDL, pero en el hígado está, con mucho, la mayor parte; además, el 75% de la LDL plasmática es eliminada por los hepatocitos, que, por tanto, controlan las concentraciones sanguíneas de colesterol. El número de receptores de LDL de cada hepatocito es regulado por la concentración intracelular de colesterol. El contenido creciente de colesterol de los hepatocitos desactiva la síntesis del receptor de LDL y las concentraciones plasmáticas aumentan, de tal forma que una dieta con bajo contenido de colesterol puede disminuir las concentraciones sanguíneas respectivas de colesterol mediante los receptores de LDL de los hepatocitos. Al disminuir la resorción intestinal de ácidos biliares se incrementa la conversión de colesterol en ácidos biliares en el hepatocito, y esta disminución del colesterol intracelular disminuye el colesterol sanguíneo. Es importante saber esto para idear estrategias de tratamiento de la hiperlipidemia. La lipoproteína de alta densidad se sintetiza principalmente en el intestino delgado y en los hepatocitos. Se supone que toma colesterol de las células y de otras lipoproteínas y lo transporta al hígado. En diferentes comunidades, las concentraciones medias de colesterol total (TC) en el plasma del adulto fluctúan entre 3.9 mmol/L (150 mg/dl) y más de 7 mmol/L (275 mg/dl). En países cuyos habitantes tienen una concentración media de TC por debajo de

4 mmol/L, la cardiopatía isquémica (CI) es rara, mientras que en comunidades donde la población muestra cifras medias de TC de 5.2 o más, invariablemente los índices de CI son altos. En estudios prospectivos, las concentraciones de TC han pronosticado el riesgo de CI en comunidades con cifras de TC tanto altas como bajas. Las concentraciones sanguíneas de lipoproteína A, que contiene una apolipoproteína A única, constituyen un factor de riesgo independiente de CI porque las cifras elevadas confieren un riesgo alto de CI, incluso si la LDL y otros lípidos son normales. Por el contrario, las concentraciones plasmáticas de HDL son inversamente proporcionales al riesgo de CI; las cifras de HDL suelen tener un valor de pronóstico mayor que las de TC o de LDL en una comunidad. Las hiperlipidemias, que se agrupan en función de la clase de lípido excesivo, pueden ser hereditarias o producto de otro trastorno. Muchos genes desconocidos influyen en las concentraciones sanguíneas de lípido, pero la hiperlipidemia más frecuente es la forma poligénica. La hiperlipidemia monogénica más frecuente es la deficiencia de receptor de LDL. Los receptores de LDL bajos en hepatocitos se deben a la mutación de uno de los muchos genes que regulan la síntesis y el transporte de receptores; uno de cada 500 nacidos vivos es heterocigoto que posee 50% de receptores de LDL normales, lo cual resulta en concentraciones plasmáticas de LDL de dos a cuatro veces superiores a lo normal, de modo que se incrementa el riesgo de CI, que aparece en los primeros años de la edad adulta. Los homocigotos son uno en un millón de nacidos vivos, y por lo general mueren por CI en la niñez; los afectados reciben tratamiento enérgico con estrategias para disminuir los lípidos.

114


Tabaquismo

Fumar es uno de los factores de riesgo más importantes de la CI y se relaciona con la dosis, principalmente en varones jóvenes. Con el cese del tabaquismo, el riesgo disminuye en el transcurso de varios años, hasta ser igual al de los no fumadores con quienes se hace la comparación. El tabaquismo afecta al sistema de coagulación, pues disminuye la síntesis de prostaglandina I 2 (PGI 2) y de óxido nítrico del endotelio, además de aumentar la adhesividad de las plaquetas y las concentraciones sanguíneas de fibrinógeno. Hipertensión

El aumento de la presión arterial (tanto sistólica como diastólica) se relaciona con un mayor riesgo de CI. En algunos estudios de la comunidad, el riesgo del 20% de la población con la presión arterial más alta fue cuatro veces mayor que el del 20% con la más baja. Si disminuye la presión arterial, lo mismo sucede con el riesgo de cardiopatía isquémica, especialmente en ancianos, pero el efecto no es tan notorio como en la reducción de la apoplejía (pág. 293).

tencia a la insulina, pero es un factor de riesgo independiente. Se cree que la obesidad abdominal, que es el modelo masculino predominante, es especialmente perjudicial. Anticonceptivos orales

Incrementan la presión arterial y los lípidos, así como el riesgo de trombosis. Este leve riesgo aumenta con la edad, el tabaquismo y la obesidad. Modelos conductuales y estrés

El estrés es un factor de riesgo indudable, en especial cuando se relaciona con dieta inadecuada y con pobreza. Se ha observado en estudios epidemiológicos que el bajo peso al nacer es un factor de riesgo para la CI, así como la hipertensión (pág. 119), efecto que parece ser independiente de los factores sociales, si bien se desconoce el mecanismo. Los factores de riesgo anteriores son sinérgicos (fig. 6-22); cada uno se suma al riesgo de cardiopatía isquémica, además de que incrementan el riesgo de otras complicaciones importantes de la ateroesclerosis.

Diabetes mellitus Hiperlipidemia

La diabetes duplica el riesgo de CI, y 20% de las personas aquejadas por el tipo II tiene indicios de vasculopatía en el momento de la presentación; los diabéticos también tienden a las enfermedades cerebrovasculares y las vasculopatías periféricas. Son complejos los mecanismos relacionados con la ―disfunción endotelial‖, la hipertensión, la hiperlipidemia y la obesidad que se desarrolla en casos de resistencia a la insulina (pág. 468); el riesgo disminuye con un control metabólico adecuado.

Monocito

La dieta rica en grasas saturadas y colesterol se relaciona con concentraciones plasmáticas elevadas del promedio de colesterol total (TC), LDL y VLDL. Mediante estudios prospectivos se ha demostrado que el riesgo de CI se relaciona directamente con: i) el porcentaje de calorías derivadas de las grasas saturadas; ii) proporciones altas de grasas saturadas y poliinsaturadas, y iii) ingestión de colesterol en la dieta. El riesgo de CI es inversamente proporcional a la cantidad de fibra y grasa poliinsaturada ingerida. El consumo de aceites de pescado y de frutas con alto contenido de antioxidantes naturales suele proteger, no así los complementos alimenticios con vitamina E, antioxidante, y con β-caroteno.

Hipertensión Estrés hemodinámico

LDL Plaquetas

LDL oxidada

Otros factores de riesgo Dieta

Tabaquismo Fibrinógeno

PDGF y otros factores de la coagulación + mediadores

Citocinas

PDGF

Célula de músculo liso

Macrófago

Célula endotelial

Proteínas de matriz

Célula espumosa

Figura 6-22. Interacción entre factores de riesgo y células. LDL = lipoproteína de baja densidad; PDGF = factor de crecimiento derivado de las plaquetas.

Predisposición genética

Los factores de riesgo ambientales probablemente explican casi todas las diferencias de los índices de CI entre comunidades, no pronostican con exactitud quién la padecerá en una El consumo de más de cinco unidades (50 mg) de alcohol al comunidad, pues no hay duda de que las influencias genétidía es un factor de riesgo independiente de la CI; la ingestión cas determinan factores de riesgo y mecanismos protectores excesiva de alcohol se relaciona con hipertensión (pág. 119), muy importantes que aún se desconocen. si bien se desconoce en qué forma. Con todo, el consumo de menos de dos a tres unidades al día confiere un riesgo menor Algunos factores patogénicos que el observado en abstemios. Consumo de alcohol

Lípidos en la pared de los vasos

Ejercicio regular

Disminuye el riesgo de CI. Con el ejercicio disminuye el peso y la presión arterial, se incrementan las concentraciones sanguíneas de HDL y se regula en sentido ascendente la sintasa de óxido nítrico del endotelio. Por otra parte, la obesidad aumenta la presión arterial, los lípidos de la sangre y la resis-

El flujo neto de lipoproteínas hacia el interior de la pared arterial es proporcional a las concentraciones plasmáticas; se incrementa en torno a los orificios de ramas cuyo endotelio es más permeable. En la pared del vaso, la LDL se inmoviliza por unión a proteoglucanos, puede ser oxidada por células endoteliales, por macrófagos y por exposición a factores químicos y radicales


libres generados por plaquetas y leucocitos. La endocitosis de LDL natural mediada por un receptor es regulada por retroacción negativa de las concentraciones de colesterol intracelular; aun así, las células espumosas se llenan totalmente de LDL oxidada porque se absorbe por una vía no regulada; también es antigénica, y los anticuerpos respectivos se incrementan con la gravedad de la ateroesclerosis. Los complejos de LDL-anticuerpo también son captados por macrófagos mediante receptores Fc. La LDL oxidada es tóxica para las células endoteliales y provoca una disfunción que incrementa la rigidez de arterias de gran calibre y la presión arterial por deficiencias en la liberación de óxido nítrico. La función endotelial mejora con la administración de antioxidantes. La LDL oxidada es quimiotáctica para los monocitos; su reclutamiento podría contribuir al crecimiento de la placa. En consecuencia, hay pruebas suficientes de que en la pared del vaso, la LDL oxidada media parte de la aterogenicidad del aumento de LDL sanguínea. Teóricamente, la HDL proporciona un sistema de depuración para el colesterol celular, además de que puede prevenir los cambios químicos y físicos, como la oxidación, que favorecen la captación de LDL. Aun cuando hay pocas pruebas in vivo, estos conceptos concuerdan con el efecto beneficioso de mayores concentraciones plasmáticas de HDL.

115

inflamatorias también pueden activar las células endoteliales y alterar el funcionamiento del endotelio, así como influir en el crecimiento y la diferenciación de diversos tipos de células de la pared del vaso (figs. 6-18 y 6-22). Además, la inflamación continua puede dar lugar al engrosamiento fibroso de dicha pared y de los tejidos adyacentes; si es grave, se llama periarteritis. Lesiones precursoras

Las estrías adiposas son los depósitos arteriales de lípidos que primero aparecen en la íntima de las grandes arterias, ya en la niñez. Estas manchas de color amarillo, ligeramente elevadas, de la íntima de la aorta se agrandan y muestran coalescencia para formar estrías irregulares de ese color. Constan de células espumosas y algo de líquido extracelular (fig. 6-23), y algunas representan una etapa temprana de la CI. En las sociedades en que prevalece dicha enfermedad, se ha observado engrosamiento de la íntima en las coronarias y otras arterias de niños de corta edad; incluso pueden estar presentes al nacer; son los posibles precursores de la ateroesclerosis coronaria ―prematura‖ observada en varones jóvenes. El engrosamiento de la íntima (cojinetes de la íntima) es una característica normal de los puntos de ramificación arterial, en tanto que el difuso, propio de la arterioesclerosis relacionada con la edad o hipertensiva (pág. 109), es el sustrato para la aparición de la ateroesclerosis Factores hemodinámicos ―normal‖ de inicio tardío. Así, todos los posibles precursores La ateroesclerosis aumenta con el estrés hemodinámico; por del ateroma tienen en común el engrosamiento de la íntima ejemplo, la presión del pulso es mayor en la parte baja de por acumulación de células y matriz. la aorta y en las piernas que en los brazos, además de que la hipertensión y la edad la agravan. Se forman placas en la cara externa de los puntos de ramificación y en los orificios de las ramas, que son áreas de baja tensión de corte en las cuales las células endoteliales son más permeables a las lipoproteínas y su superficie es más protrombótica. Coagulación de la sangre

Las plaquetas y la fibrina forman una capa fina en la superficie de las placas y sus productos son detectables en la placa misma, de modo que la incorporación de un trombo podría relacionarse con el crecimiento de aquélla. La disfunción endotelial torna protrombótica a la superficie endotelial, por lo tanto, es probable que la trombosis, crucial en el infarto del miocardio y las otras complicaciones graves de la ateroesclerosis, también tenga que ver con dicho crecimiento. Inflamación

Casi todas las células inflamatorias suelen entrar a la placa por los vasos de pequeño calibre derivados de la vasa vasorum, más que por la luz. Los macrófagos y los linfocitos T activados son universales. En algunos casos, hay abundantes neutrófilos polimorfonucleares. La inflamación aguda ha sido implicada en la rotura de la placa que precede a la trombosis oclusiva, así como las enzimas líticas liberadas de los leucocitos. Por otra parte, la infección por herpesvirus y por Chlamydia pneumoniae se ha involucrado con la cardiopatía coronaria, lo cual explicaría la inflamación aguda relacionada con la mencionada rotura. Si bien aún no hay pruebas concluyentes, una posibilidad importante e intrigante relacionada con la ateroesclerosis es un componente infeccioso. Los mecanismos celulares y de citocinas de la aterogénesis son similares a los de la inflamación crónica y la cicatrización en otros lugares (pág. 61). Las citocinas liberadas por células

Figura 6-23. Corte histológico de una estría adiposa de la aorta de un niño; la grasa se ha coloreado de rojo. La estría adiposa consta principalmente de grupos de células espumosas con lípidos en la íntima.

Interacciones celulares de la aterogénesis Es probable que la célula endotelial dirija el engrosamiento de la íntima, si bien la distribución total del ateroma depende de factores hemodinámicos, de los cuales, la tensión hemodinámica y la de corte son los más importantes. La tensión hemodinámica regula la función de las células endoteliales, mismas que regulan la hemostasia y la adherencia de plaquetas y leucocitos. Estos últimos liberan factores del crecimiento y citocinas que estimulan la migración y proliferación de células de músculo liso subendotelial que se transforman en miofibroblastos. Como en la cicatrización de las heridas, estos miofibroblastos sintetizan proteínas y proteoglucanos de la matriz extracelular que contribuyen al volumen de la placa, inciden en el crecimiento y la diferenciación de las células y se unen a las lipoproteínas.

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Tendencias futuras En los países desarrollados en que la población está consciente de los factores de riesgo, la epidemia de CI observada durante la primera mitad del siglo pasado va disminuyendo, de tal forma que la incidencia de la enfermedad ha menguado, hasta 50% en algunos países, supuestamente por cambios en el estilo de vida. Los fármacos para reducir los lípidos, como los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, disminuyen la mortalidad tanto en pacientes con complicaciones de ateroesclerosis como en adultos sanos. En estudios recientes con imágenes cuantitativas se ha observado que la disminución de los factores de riesgo y la reducción terapéutica enérgica de las concentraciones séricas de colesterol pueden inducir la regresión de ciertas lesiones. La cardiopatía de origen isquémico es ahora el sino de individuos pobres afectados por el estrés, que fuman y cuya dieta es inadecuada; se está incrementando con rapidez en Europa del Este, aparte de que el incremento de la riqueza y la adopción de un estilo de vida occidentalizado están produciendo nuevas epidemias de las complicaciones de la ateroesclerosis en los países en desarrollo. Las estrategias de prevención tienden a la modificación del estilo de vida de poblaciones enteras, además de terapias para disminuir los lípidos en individuos de alto riesgo que presentan hiperlipidemia, concentraciones sanguíneas bajas de HDL, hipertensión y diabetes.

HIPERTENSIÓN

Puntos clave • Es el incremento de la presión en cualquier lecho vascular, por ejemplo, pulmonar (pág. 180) o portal (pág. 271). • Sin calificativo, ―hipertensión‖ suele ser sinónimo de hipertensión arterial sistémica. • En clínica destaca como factor de riesgo importante en las enfermedades cardiovasculares debido a la ateroesclerosis.

Variaciones de la presión arterial y definición de hipertensión En cualquier población, la distribución de la presión arterial es una curva en forma de campana unimodal desviada a la derecha. El riesgo de enfermedad cardiovascular se incrementa con la presión arterial, incluso dentro del rango normal, de modo que la definición de hipertensión es arbitraria. Tomando como punto de corte 140/90 mmHg, las mediciones únicas de la presión arterial sugieren una prevalencia de 4% en el tercer decenio de vida y de más de 60% durante el octavo. En el Reino Unido y en muchos países occidentales, la prevalencia general de hipertensión en los adultos llega a 20%. En el individuo, la presión arterial muestra variaciones diurnas, observándose las cifras más bajas durante el sueño, y aumenta al ponerse de pie, al hacer ejercicio, al exponerse al frío y con las emociones. Cuando el incremento es superior al normal en respuesta a dichos estímulos, aumenta el riesgo de hipertensión permanente y se dice que el sujeto presenta hipertensión lábil. Por tanto, una lectura única de la presión arterial se debe interpretar con precaución, y se obtendrá información adicional de un registro de 24 h. En circunstancias normales, la presión arterial se incrementa durante toda la niñez y la adolescencia, y alcanza cifras propias de adultos durante el tercer decenio. Los niños y adolescentes con las presiones arteriales más altas se convierten en adultos con presión más alta: la población hipertensa. Este fenómeno de ―sucesión‖ de la presión arterial tiene inferencias para la detección y el tratamiento tempranos de la hipertensión.

Clasificación y causas de la hipertensión En el 95% de los casos de hipertensión, la causa no es detectable, en cuyo caso se dice que es primaria o esencial; en el resto de los casos suele ser consecutiva a una enfermedad subyacente, a menudo de los riñones, al consumo excesivo de alcohol y, en ocasiones, a un trastorno endocrino (cuadro 6-3).

C uadro 6-3. Clasificación de la hipertensión sistémica

Tipo

Benigna/maligna

Esencial (95%)

90% benigna 10% maligna

Secundaria (5%)

80% benigna 20% maligna

Causas

a) Estenosis de arteria renal b) Enfermedad del parénquima renal, p. ej.: Insuficiencia renal en etapa terminal Glomerulonefritis Nefropatía por reflujo Nefropatía diabética Enfermedad poliquística del adulto c) Coartación de la aorta d) Causas endocrinas, p. ej.: Síndrome de Cushing Síndrome de Conn Feocromocitoma Acromegalia e) Otras, p. ej.: Preeclampsia Abuso del alcohol

HIPERTENSIÓN

El pronóstico de la hipertensión se relaciona tanto con la altura como con el ritmo de aumento de la presión; por otra parte, se clasifica como ―benigna‖ cuando el pronóstico se mide en decenios, y ―maligna‖ o acelerada, la cual, sin tratamiento, resulta universalmente mortal en un lapso de dos años.

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lo liso arterial, pero también tiene efectos adversos tanto en el corazón como en las arterias. La geometría arterial cambia, de modo que las paredes de las arterias de resistencia se engrosan y la luz se estrecha (fig. 6-25).

Datos clínicos Hipertensión benigna La hipertensión benigna causa: CI insuficiencia cardiaca apoplejía aceleración de la enfermedad renal hipertensión maligna La hipertensión benigna por lo general es asintomática y casi siempre se descubre cuando se mide la presión en exámenes médicos de rutina, a menudo en la edad madura. La presión arterial se incrementa paulatinamente en el transcurso de muchos años, por lo general sólo hasta cifras moderadamente altas, por ejemplo, 180/100 mmHg. En el anciano puede presentarse con presión sistólica desproporcionadamente alta, que probablemente se deba a una enfermedad arterial. La hipertensión benigna afecta al corazón y a arterias de todos los calibres (fig. 6-24). Los principales órganos blanco son el corazón, el cerebro y los riñones. La complicación más frecuente es CI, incluida insuficiencia cardiaca, que explica un 60% de las muertes; otro 30% muere de apoplejía. La hipertensión benigna da lugar a cambios renales, además de ser un factor de agravación importante en sujetos con enfermedades de los riñones, sin embargo, la insuficiencia renal es rara y sólo afecta a quienes se encuentren en el extremo del espectro de mayor gravedad.

Figura 6-25. Arterioesclerosis avanzada en una arteria radial renal de un anciano con hipertensión benigna de larga evolución. La íntima muestra engrosamiento macroscópico por exceso de proteína de la matriz, incluidos colágeno y tejido elástico, se ha perdido casi por completo el músculo liso medial, probablemente por atrofia.

Los consiguientes cambios propios de la arterioesclerosis son más graves y aparecen en etapas previas a los propios de la edad descritos en la página 109. Estos cambios estructurales permanentes del árbol arterial perpetúan la hipertensión, independientemente de su causa. De ser grave la elongación longitudinal y circunferencial de las arterias, puede provocar la dilatación de la raíz aórtica y, rara vez, filtración por la válvula aórtica (incompetencia) (pág. 148). La hipertensión de evolución prolongada agrava la ateroesclerosis y contribuye a la formación y rotura de aneurismas y disecciones (pág. 123). Corazón

En el corazón, con la hipertrofia del ventrículo izquierdo (fig. 6-26) se deteriora la función diastólica; el ventrículo engrosado es más rígido tanto por el aumento de la masa muscular como por la fibrosis intersticial, y como sólo es perfundido

Figura 6-24. Arteria interlobular renal en hipertensión temprana. Se observa engrosamiento de la íntima, pero la característica predominante es hipertrofia de la muscular media que incrementa la proporción entre pared y luz. Esto intensifica la respuesta a estímulos presores prevalecientes, el ―amplificador vascular‖.

Sistema cardiovascular

Al aumentar la carga de presión, se produce hipertrofia de las arterias y del corazón, la muscular normaliza la carga Figura 6-26. Sección transversal del ventrículo izquierdo que muestra la de trabajo de los miocitos cardiacos y de las células del múscu- hipertrofia macroscópica presente en algunos hipertensos.

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durante la sístole, el riego coronario es inadecuado. Adeapoplejía más, las personas con hipertensión probablemente tengan encefalopatía hipertensiva ateroesclerosis coronaria. Por otra parte, el incremento de anemia hemolítica microangiopática la demanda de oxígeno del ventrículo izquierdo hipertrofiado contribuye a isquemia, hasta en reposo. Por tanto, la Patología y patogenia de las lesiones arteriales hipertrofia del ventrículo izquierdo incrementa la mortalidad proporcionalmente al grado de hipertrofia, por arritmias car- En los riñones, las fallas de la autorregulación transmiten diacas e infarto del miocardio. mayor presión a los glomérulos que resulta en necrosis fibrinoide y microaneurismas de capilares glomerulares, además Cerebro de necrosis fibrinoide de arteriolas glomerulares aferentes Además de arterioesclerosis y ateroesclerosis de las arterias (fig. 6-27) que se pueden romper (fig. 6-28) o relacionarse cerebrales, la hipertensión da lugar a múltiples aneurismas con trombosis luminal que da por resultado infartos pequepequeños en las arterias penetrantes profundas que riegan ños. La trombosis daña los eritrocitos, como en la anemia los ganglios basales, la protuberancia anular y el cerebelo, los hemolítica microangiopática (fig. 6-29). La isquemia del cuales se rompen y causan hemorragias cerebrales hipertensi- aparato yuxtaglomerular favorece la secreción de renina, vas (pág. 249). La hipertensión también predispone a infarto lo cual incrementa aún más la presión arterial y lleva a un cerebral regional y de zona divisoria. Además, el tratamiento círculo vicioso. Juntos, estos efectos dan lugar a proteinuria demasiado intensivo de la hipertensión en ancianos puede y hematuria. En la encefalopatía hipertensiva ocurren camcausar un infarto de la zona limítrofe del cerebro por des- bios similares en el cerebro. No obstante, la circulación del viación hacia la derecha de la curva autorreguladora cerebral (fig. 6-12, pág. 109). Riñones

La ateroesclerosis afecta a las arteriolas aferentes y, en menor grado, a los glomérulos y las arteriolas eferentes, y al acelerarse la pérdida normal de nefronas relacionada con la edad, disminuye la reserva funcional de los riñones. La hipertensión es un importante factor de agravación de las enfermedades renales (cap. 13), pero sólo en los casos más graves la hipertensión benigna causa insuficiencia renal. Hipertensión maligna Se define en clínica como hipertensión (presión arterial diastólica >130 mmHg) aunada a cambios retinianos con hemorragias bilaterales en forma de llama, papiledema o ambos. En cerca de 50% de los casos, la hipertensión maligna aparece sin antecedentes de hipertensión; menos de 5% de los casos de hipertensión esencial benigna llega a la fase maligna. Es más frecuente en la raza negra y en sujetos con hipertensión secundaria, en especial si se debe a enfermedad renovascular. La hipertensión maligna suele afectar a hipertensos de menor edad; los casos de novo generalmente se presentan entre los 30 y los 40 años de edad. Los pacientes con hipertensión maligna están enfermos; si sobreviven a las complicaciones habituales de la presión arterial alta, insuficiencia cardiaca y hemorragia cerebral, la insuficiencia renal se generaliza y es la causa más frecuente de muerte en casos no tratados. En ocasiones se presenta ―encefalopatía hipertensiva‖, síndrome caracterizado por trastornos del conocimiento, convulsiones y parálisis transitoria. El daño renal y la encefalopatía se deben a fallas de la autorregulación cuando los vasos de resistencia dejan de proteger a la microcirculación del incremento de la presión, situación poco frecuente entre los ancianos porque la curva autorreguladora cerebral se desvía hacia la derecha (fig. 6-12, pág. 109), pero muy común en jóvenes, especialmente en niños, cuyas arterias no están protegidas por arterioesclerosis. La hipertensión maligna causa: insuficiencia renal insuficiencia cardiaca

Figura 6-27. Corte de riñón que muestra necrosis fibrinoide y trombosis de arteriolas (coloreadas de rojo). Una arteria radial de pequeño calibre muestra proliferación de la íntima, probablemente como respuesta de cicatrización que causa estrechamiento extremo.

Figura 6-28. En la hipertensión maligna aguda, los riñones se edematizan y en la superficie se observan hemorragias leves.

HIPERTENSIÓN

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las mujeres con las mismas cifras de presión arterial, probablemente porque la ateroesclerosis es mayor. Factores ambientales

Figura 6-29. Frotis de sangre periférica que muestra eritrocitos fragmentados por trombosis intravascular en la hipertensión maligna.

corazón es protegida contra lo más intenso de la presión por la contracción sistólica del músculo cardiaco; es raro que resulten afectados otros órganos. La curación de las lesiones arteriales resulta en proliferación de la íntima, que puede causar insuficiencia renal crónica por isquemia, y podría necesitarse diálisis y trasplante renal unos años después de un tratamiento exitoso. Al mejorar la detección y el tratamiento de la hipertensión benigna, la incidencia de la hipertensión maligna ha disminuido considerablemente en países en que la atención médica es adecuada, si bien sigue siendo la causa más frecuente de insuficiencia renal aguda en la población negra de algunos países africanos.

Causas de la hipertensión esencial

Los habitantes de las ciudades tienen más alta la presión arterial que quienes residen en zonas rurales, y los estudios de migración sugieren influencias ambientales. Si bien es difícil de cuantificar, el estrés parece ser el factor importante, noción apoyada en experimentos en animales; por otra parte, estudios epidemiológicos, clínicos y en animales, también relacionan dicho fenómeno con la ingestión de sodio, que es excesiva en casi todos los países occidentalizados. Las dietas con alto contenido de sal a menudo también son ricas en grasas de origen animal y deficientes en potasio, el cual suele disminuir la presión arterial. La ingestión de alcohol y la presión arterial se relacionan de manera lineal. Los anticonceptivos orales con estrógeno incrementan la presión arterial algunos milímetros de mercurio en la mayoría de quienes los toman, razón de que algunas mujeres padezcan de hipertensión clínica. El ejercicio regular disminuye la presión arterial, probablemente por la inducción de sintasa de óxido nítrico endotelial (pág. 67). El tabaquismo sólo agrava las complicaciones de la hipertensión. Hoy día, los efectos del ambiente intrauterino resultan de interés porque entre los lactantes con peso bajo al nacer aumenta la incidencia de hipertensión y de otros trastornos cardiovasculares en la vida adulta, probablemente por implicación del sistema de renina.

Hipertensión secundaria La enfermedad renal es 10 veces más frecuente que todas las otras causas juntas. La hipertensión se produce por trastornos de los vasos sanguíneos renales (hipertensión renovascular), muchas enfermedades renales (hipertensión del parénquima renal) o sencillamente por la pérdida de nefronas derivada de la insuficiencia renal. Hipertensión renovascular

Puntos clave • La hipertensión se debe a la interrelación de factores genéticos y ambientales. • La presión arterial tiene herencia poligénica. • Los factores ambientales más importantes son estrés, dieta y ambiente intrauterino.

Factores genéticos y raciales Se ha establecido una herencia poligénica, y los genes de los cuales probablemente depende incluyen aquellos que codifican para angiotensinógeno (que supuestamente explica más o menos el 6% de las variaciones de la presión arterial en el ser humano), renina y receptor del péptido natriurético auricular. Las personas de raza negra son más susceptibles a la hipertensión que las de raza blanca; en Estados Unidos es dos veces mayor, y la mortalidad seis veces más elevada. Por otra parte, dicha incidencia es mayor entre las mujeres, pero la mortalidad en varones es de 1.5 a 2 veces más alta que entre

En la comunidad, el 3% de la población hipertensa tiene hipertensión renovascular, pues cualquier estrechamiento de las arterias renales causa hipertensión por la activación del sistema de renina-angiotensina, la más frecuente es la estenosis de arteria renal, ya sea unilateral o bilateral. Luego de los 50 años de edad generalmente se debe a ateroesclerosis, mientras que en sujetos más jóvenes la causa suele ser displasia fibromuscular, que si bien se presenta durante la niñez, es más frecuente en mujeres de alrededor de 40 años de edad. En la estenosis de la arteria renal, la patogenia de la hipertensión tiene tres fases. Durante la primera, se mantiene por la elevación de la angiotensina II en la sangre debido a un efecto presor directo por vasoconstricción combinada con un ―efecto presor lento‖, quizá debido al crecimiento de las células de músculo liso vascular. En la segunda fase, las concentraciones de renina y angiotensina disminuyen, pero la presión arterial aún depende de la renina, y en la tercera, las concentraciones de renina y angiotensina pueden ser normales pero, como en la hipertensión debida a cualquier causa, la presión arterial se sostiene por cambios permanentes en el árbol vascular, razón de que el tratamiento quirúrgico de la

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estenosis en esta etapa sea decepcionante. En cualquier momento de esta secuencia de eventos puede desencadenarse hipertensión maligna. La restitución del flujo sanguíneo hacia el riñón isquémico puede curar la hipertensión en pacientes seleccionados, y restituir la función normal del riñón atrofiado, que está protegido contra los efectos de la hipertensión por la arteria estrechada. Hipertensión del parénquima renal

• La afección de arterias o arteriolas a menudo se denomina arteritis; si también están afectados venas y capilares, se prefiere el término de vasculitis o angiítis. • En algunos tipos de arteritis la necrosis de una pared arterial (arteritis necrosante) puede dar lugar a trombosis e infarto oclusivos, formación de aneurisma o ruptura con hemorragia. • La proliferación de la íntima durante la fase de cicatrización a menudo estrecha la luz y sobreviene isquemia crónica.

La insuficiencia renal terminal siempre se relaciona con hipertensión por la retención de sodio y agua. La hipertensión también es frecuente durante las primeras etapas de la glomerulonefritis. En los niños, la nefropatía por reflujo es Causas y patogenia la causa más frecuente de hipertensión secundaria. Se desconoce porqué se incrementa la secreción de renina en el Se desconoce la causa de casi todos los tipos de vasculitis. En la enfermedad del suero y la vasculitis presente en el lupus riñón dañado. eritematoso sistémico y la artritis reumatoide se han enconCoartación de la aorta trado depósitos de complejos inmunes, que en algunos casos La hipertensión en la mitad superior del cuerpo, principal- de poliarteritis nodosa contienen antígenos de superficie del mente por riego renal insuficiente e hiperreninismo, es ca- virus de la hepatitis B; otros virus y los estreptococos también han sido involucrados como antígenos. Algunos tipos racterística de este trastorno congénito (pág. 158). de vasculitis se producen por infección con microorganismos (véase más adelante). La vasculitis podría deberse a la admiHipertensión suprarrenal nistración de fármacos como penicilina, sulfonamidas, sales En varios trastornos suprarrenales ocurre hipertensión: de oro y anfetaminas, que suelen producir depósitos de comaldosteronismo primario plejos inmunes o inducir una reacción de hipersensibilidad síndrome de Cushing en células endoteliales al unirse a su superficie. Los anticuerfeocromocitoma pos circulantes contra células endoteliales en algunos casos hiperplasia suprarrenal congénita implican una reacción de hipersensibilidad de tipo II. Estos autoanticuerpos pueden ser útiles para vigilar la actividad de Estos padecimientos se describen en el capítulo 17. la enfermedad, pero su relación con la patogenia es dudosa. En algunos pacientes se forman anticuerpos antineutrófilos. Otras enfermedades endocrinas El modelo de coloración, sea citoplásmico o perinuclear, tieEl hiperparatiroidismo y la acromegalia, así como el hipone un valor diagnóstico relativo (cuadro 6-4). Los tipos de tiroidismo y el hipertiroidismo, suelen complicarse con hivasculitis se describen en el tema de estudio especial 6-2. pertensión, pero se desconocen los mecanismos implicados. La hipertensión gestacional generalmente se produce por preeclampsia, enfermedad caracterizada por hipertensión, ANEURISMAS proteinuria y edema, que complica del 3 al 5% de los emba- El aneurisma es una dilatación anormal, localizada, de un razos. En algunos casos, puede haber hipertensión esencial vaso sanguíneo de cualquier diámetro, desde la aorta hasta los durante el embarazo. capilares (cuadro 6-6); algunos tipos también pueden afectar venas. La elongación simétrica de toda la circunferencia proVASCULITIS (ANGIÍTIS) duce un aneurisma fusiforme, mientras que el segmentario forma un abultamiento asimétrico conocido como aneurisma saculado. El debilitamiento local hace que la pared del vaso Puntos clave sanguíneo se elongue por la fuerza distensora de la presión arterial. Al elongarse la pared, se adelgaza y se debilita aún • En la vasculitis se observa inflamación focal de los vasos más, de modo que una vez formado el aneurisma, tiende a sanguíneos. expandirse y, en última instancia, a romperse. C uadro 6-4. Modelos de coloración de ANCA y sus relaciones

ANCA

Antígeno

Vasculitis relacionada

cANCA

Proteinasa 3

Granulomatosis de Wegener (90%), en ocasiones, síndrome de Churg-Strauss; poliarteritis, clásica y microscópica

pANCA

Mieloperoxidasa, elastasa, lisozima, catepsina G

Poliarteritis microscópica, enfermedades reumáticas y vasculares del colágeno

cANCA = antígeno citoplásmico antineutrófilo citoplásmico; pANCA = antígeno citoplásmico antineutrófilo perinuclear.

ANEURISMAS

6-2


TIPOS DE VASCULITIS La vasculitis se diagnostica mediante una combinación de datos clínicos e histológicos; estos últimos varían, pero siempre incluyen inflamación de la pared del vaso. No existe una clasificación etiológica o morfológica satisfactoria. El modelo de afectación de los vasos permite establecer un diagnóstico; en el cuadro 6-5 se combina una lista de los síndromes de vasculitis y su distribución.

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Enfermedad de Takayasu En esta rara enfermedad, que predomina en mujeres jóvenes (en proporción de 1:4), la aorta y sus ramas resultan afectadas por una arteritis granulomatosa necrosante que da lugar a estrechamiento u oclusión de la arteria subclavia y la carótida, así como del tronco arterial braquicefálico (de ahí el apelativo de enfermedad sin pulsos). La isquemia de las extremidades se relaciona con déficit visuales y neurológicos que pueden incluso provocar ceguera total o hemiparesia. En ocasiones se observa afectación de las arterias coronarias, las renales y otras arterias viscerales, y la isquemia consiguiente. Se desconocen las causas.

C uadro 6-5. Vasos afectados en los diversos síndromes de vasculitis

Arterias de calibre grande y mediano Arteritis de células gigantes, enfermedad de Takayasu, enfermedad traumática, sífilis y otras infecciones Arterias de calibre mediano Poliarteritis nodosa, enfermedad de Kawasaki, granulomatosis de Wegener, síndrome de Churg-Strauss, enfermedades vasculares del colágeno, enfermedad de Behçet, enfermedad de Buerger, enfermedad de Takayasu y micosis Arteriolas, capilares y vénulas Púrpura de Henoch-Schönlein, poliarteritis microscópica, enfermedad del suero, vasculitis inducida por fármacos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Churg-Strauss, crioglobulinemia, hipocomplementemia, síndrome de Goodpasture, enfermedad inflamatoria intestinal y enfermedad maligna relacionada

Arteritis de células gigantes (arteritis craneal, arteritis temporal) Es más frecuente en arterias craneales; se diagnostica mediante biopsia de la arteria temporal. La arteritis de células gigantes predomina en ancianos de ambos sexos, pocas veces se extiende, pero pueden resultar afectados el arco aórtico y sus principales ramas. La inflamación granulomatosa de espesor total causa lesiones focales múltiples a todo lo largo de la arteria. En torno a fragmentos de lámina elástica interna se acumulan linfocitos, macrófagos y células gigantes multinucleadas (fig. 6-10), fenómeno localizado que da lugar a enrojecimiento, hipersensibilidad y dolor o nodularidad de las arterias. Puede haber cefalalgia, dolor facial y trastornos de la vista; es típica la sedimentación eritrocítica (ESR) muy alta. Las complicaciones más graves son ceguera (por afectación de las arterias retinianas) e infarto cerebral. La enfermedad suele relacionarse con polimialgia reumática. Es de origen desconocido, pero los datos histológicos sugieren una reacción de hipersensibilidad de tipo IV. La respuesta clínica a los esteroides es buena.

Poliarteritis nodosa Afecta a un amplio rango de edades, pero es más frecuente entre los 20 y los 40 años, y predomina en varones. Cualquier parte del cuerpo puede resultar afectada, pero las lesiones predominan en los riñones, el corazón, el músculo estriado, el intestino y el sistema nervioso. Las paredes de arterias de calibre medio y pequeño muestran inflamación focal y segmentaria. Las lesiones iniciales consisten en necrosis fibrinoide de la íntima y la media de una arteria relacionadas con inflamación aguda del espesor total de la pared del vaso, las cuales afectan toda la circunferencia de las arterias de pequeño calibre, pero a menudo sólo un segmento de los vasos de mayor calibre. Durante la etapa aguda, las principales complicaciones son trombosis oclusiva con infarto y ruptura de arterias con hemorragia grave. El abultamiento de la pared debilitada puede formar un aneurisma (pág. 120). En casos graves, se observa fiebre, postración, leucocitosis de neutrófilos (y a veces eosinofílica) y ESR muy alta; la muerte puede producirse rápidamente. Los cambios agudos se resuelven con inflamación crónica y fibrosis, y las principales complicaciones tardías se deben a isquemia crónica. La angina, la insuficiencia cardiaca, la insuficiencia renal y la hipertensión figuran entre las manifestaciones más frecuentes, pero también puede producirse infarto del intestino o cerebral. Las lesiones de las arterias de pequeño calibre de los nervios periféricos dan lugar a neuropatía periférica. En algunos casos, la arteriografía que muestra aneurismas múltiples es diagnóstica; en otros, la vasculitis suele confirmarse mediante biopsia. La evolución clínica con recaídas lleva algunos años, y a menudo se complica con hipertensión por isquemia renal.

Poliarteritis microscópica Esta vasculitis afecta arterias de pequeño calibre, arteriolas y capilares (fig. 6-30); las lesiones predominan en la piel, los riñones, el intestino, los músculos estriados y el corazón. Además de la afectación vascular, en muchos pacientes se observa glomerulonefritis (cap. 13). Más del 90% de los afectados presenta anticuerpos citoplásmicos antineutrófilo (cANCA) en el suero.

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necrosis e intensa infiltración de eosinófilos en los tejidos circundantes. Los pulmones suelen ser los más afectados, aunque también otros órganos, como el bazo, la piel y los nervios periféricos.

Enfermedad de Buerger (tromboangiítis obliterante)

Figura 6-30. Corte de riñón de un caso de poliarteritis; se observa un glomérulo dañado y una arteria radial que en la parte inferior muestra necrosis fibrinoide. La inflamación circundante es intensa.

Enfermedad de Kawasaki (síndrome mucocutáneo de ganglios linfáticos) Esta enfermedad febril se caracteriza por exantemas cutáneos, inflamación de la mucosa conjuntival y de los carrillos, linfadenopatía generalizada, y, en ocasiones, artritis; predomina en los niños, y probablemente sea de causa viral. La arteritis semeja una poliarteritis nodosa y se relaciona con anticuerpos circulantes contra células epiteliales, pero la mayoría de los pacientes se recupera espontáneamente en un lapso de tres a seis semanas. La arteritis coronaria se manifiesta en aproximadamente el 2% de los afectados y llega a causar la muerte.

Es una vasculitis de arterias y venas de calibre medio y pequeño, con trombosis, organización y recanalización de los vasos afectados que predomina entre los varones; afecta principalmente las piernas y provoca dolor intenso y cambios isquémicos progresivos que pueden culminar en gangrena. Los cambios inflamatorios suelen afectar todo el fascículo neurovascular, lo cual explica la intensidad característica del dolor. La enfermedad prácticamente se limita a fumadores empedernidos y desaparece o disminuye cuando dejan de fumar; al reanudarse el tabaquismo, se exacerba la enfermedad. El incremento de la prevalencia del antígeno leucocítico humano (HLA) A9 y V5 sugiere predisposición genética.

Vasculitis en otras enfermedades La arteritis con lesiones indistinguibles de la poliarteritis nodosa se presenta en varias enfermedades (cuadro 6-5), en especial del tejido conectivo, entre las que destacan lupus eritematoso sistémico y artritis reumatoide. La púrpura de Henoch-Schönlein, que suele aparecer después de infecciones estreptocócicas o virales, afecta la piel y el intestino y puede causar glomerulonefritis (pág. 392). La vasculitis también se relaciona con enfermedades hematológicas malignas.

Vasculitis infecciosa

Las arterias muestran resistencia relativa a las invasiones bacterianas y no suelen ser afectadas por infecciones agudas, En esta enfermedad, la vasculitis y la inflamación granu- a menos que haya supuración o gangrena. Los émbolos inlomatosa necrosante afectan la parte alta de las vías respi- fectados de endocarditis infecciosa (pág. 149), por ejemplo, ratorias, los pulmones (pág. 182) y los riñones en diversas pueden causar una arteritis aguda que produzca necrosis y combinaciones. Predomina en varones, con una proporción rupturas, o bien la formación de un aneurisma micótico. de 2:1. Puede haber exantemas cutáneos, poliartritis y poli- El exantema purpúrico de la septicemia meningocócica se neuritis acompañantes. El 90% de los pacientes se cura con debe a una vasculitis meningocócica aguda de los capilares cutáneos. citotóxicos, como la ciclosfosfamida. La vasculitis puede sobrevenir por invasión extensa de arteriolas, capilares y vénulas por microorganismos como Síndrome de Churg-Strauss rickettsias, por ejemplo, tifo y fiebre manchada de las mon(vasculitis granulomatosa eosinofílica) tañas rocosas. En pacientes con inmunosupresión, y en droSe caracteriza por asma, vasculitis de arterias y venas de pe- gadictos, hongos como Aspergillus y Mucor invaden venas y queño calibre, inflamación granulomatosa extravascular con arterias y originan trombosis e infarto.

Granulomatosis de Wegener

ANEURISMAS

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C uadro 6-6. Datos clave de los principales tipos de aneurisma

Tipo de aneurisma

Localización principal

Comentarios

Aneurisma aterosclerótico

Parte abdominal de la aorta, arterias iliacas, arterias poplíteas y cerebrales

Asintomático o con dolor abdominal y choque

Aneurisma sifilítico

Parte torácica de la aorta

Síntomas de presión notorios

Aneurisma disecante

Parte torácica de la aorta

Dolor torácico agudo con hipertensión o choque. A veces relacionado con síndrome de Marfan

Aneurisma traumático

Cuero cabelludo o en cualquier lugar

También causa aneurisma falso

Aneurisma cerebral saculado

Puntos de ramificación del círculo de Willis y arterias cerebrales

Causa hemorragia subaracnoidea

Microaneurisma

Ramas penetrantes de arterias cerebrales

Causa hemorragias cerebrales hipertensivas

Aneurisma micótico (infeccioso)

Aorta y otros sitios, en especial arterias cerebrales y mesentéricas

La embolia por endocarditis bacteriana es la causa más frecuente

Aneurismas aórticos La ateroesclerosis es la causa más frecuente de los aneurismas aórticos, que por lo general se presentan después de los 60 años de edad; son mucho más frecuentes en varones, en especial, los fumadores hipertensos. Los aneurismas complican al ateroma grave por la erosión de la media por placas avanzadas. Pueden ser fusiformes o saculados (fig. 6-31), y se forman en la parte baja de la aorta abdominal, por lo general en posición distal respecto de las arterias renales, ocasionalmente en la porción torácica de la aorta, pero rara vez en la parte ascendente. Cuando se afecta la parte torácica, la sección abdominal de dicho vaso está aún más gravemente afectada y podría dilatarse toda la aorta (fig. 6-32). Los aneurismas abdominales pueden extenderse hacia las arterias iliacas. Los aneurismas ateroescleróticos son mucho menos frecuentes en la arteria poplítea y en las arterias cerebrales, esplénicas, renales y otras viscerales. Los aneurismas abdominales a menudo se detectan casualmente durante un examen médico o radiográfico, aunque pueden causar dolor por efecto de presión o elongación. Los aneurismas grandes pueden romperse y producir una copiosa hemorragia retroperitoneal, y en ocasiones intraperitoneal que suele causar la muerte. Mientras más grande sea el aneurisma, mayor será el riesgo de ruptura; cada año se rompe el 5% de los de más de 5 cm de diámetro, de modo que se tratan mediante injerto protésico. Con frecuencia se forman trombos murales en las placas ulceradas, hasta capas gruesas que llenan todo el saco; la potencial embolia obstruiría las arterias de las piernas. La extensión del aneurisma o del trombo hacia el origen de la arteria renal o la mesentérica puede resultar en isquemia visceral.

Disección aórtica (aneurisma disecante de la aorta) La disección arterial es muy frecuente en la aorta, pero puede afectar a otras arterias, y en el caso de los varones, es tres Figura 6-31. Aneurisma ateromatoso saculado de la porción descendente veces más frecuente. Los pacientes sufren un dolor lacerante de la aorta en la posición típica, arriba de las arterias iliacas. La luz contiene en el pecho y en cualquier momento puede sobrevenir un abundantes trombos blandos.

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Figura 6-33. El arco ascendente y la parte descendente de la aorta de un varón de 26 años de edad fallecido por un aneurisma disecante. El desgarro transversal de la íntima está justo arriba de la válvula aórtica; la causa fue el estrechamiento (coartación) del arco (cayado) aórtico (pág. 158).

Figura 6-32. Corazón crecido por hipertensión de larga evolución y aorta con afección difusa por ateroma y arterioesclerosis graves; se ha dilatado y alargado debido a un aneurisma. Figura 6-34. Otro caso en que el hematoma está dentro de las capas de la aorta.

choque y la muerte por hemorragia o por compresión de las arterias coronarias u otros vasos. Sin tratamiento, el 90% de los pacientes fallece en el transcurso de algunos días, pero el diagnóstico oportuno y el tratamiento quirúrgico expedito han mejorado el pronóstico inmediato. Casi todas las disecciones aórticas son espontáneas, pero también pueden precipitarse por lesión torácica no penetrante, cateterismo arterial e intervención quirúrgica. Patología La sangre se introduce en un desgarro de la íntima que suele ser transversal, en el 60% de los casos en la parte ascendente de la aorta (fig. 6-33) y en el 30%, donde se inicia la parte descendente. Por lo general tiene menos de 3 cm de largo, pero puede afectar toda la circunferencia. La sangre diseca la pared de la arteria en una capa interna y una externa (fig. 6-34), con el plano, por lo general, entre los dos tercios internos y el tercio externo de la media, de modo que la rotura externa es frecuente. La sangre suele romper la pared de la arteria casi de inmediato, con poca disección, aunque normalmente la sangre sigue una trayectoria proximal y distal en la media. En el anillo de la válvula aórtica, la disección puede dar lugar al prolapso de una o más cúspides de válvulas,

provocando incompetencia aórtica. Con mucha frecuencia se rompe hacia el saco pericárdico y se produce un taponamiento cardiaco mortal, de manera que el pronóstico de los desgarros de la parte ascendente de la aorta es peor que en las disecciones más distales. La disección también puede presentar una trayectoria en dirección distal hacia la parte abdominal de la arteria. Los sitios de ruptura son el mediastino, la pleura, el retroperitoneo o la cavidad peritoneal. En la media, la sangre puede comprimir cualquiera de las ramas de la aorta, formar una trayectoria a todo lo largo y provocar isquemia aguda; en caso de afección de las coronarias, puede sobrevenir un infarto del miocardio. A veces, la disección se mantiene localizada y el hematoma medial puede curarse mediante organización, dejando una cicatriz; otras veces, un segundo desgarro de la íntima, usualmente en una placa ateromatosa, permite que el flujo vuelva a entrar a la luz. Si el paciente sobrevive, el conducto formado en la media se reviste de endotelio y queda una aorta ―de doble cañón‖. Los dos factores importantes de la patogenia de la disección aórtica son la presión arterial y la debilidad de la media. Durante la sístole ventricular, la fuerza de fricción de la san-

ANEURISMAS

Figura 6-35. La imagen con bajo poder (izquierda) muestra que las fibras elásticas (coloreadas de negro) se han fragmentado; la imagen con alto poder (derecha) muestra que los espacios están llenos de mucinas de tejido conectivo (teñidas de azul).

gre distiende la íntima torrente abajo. Por la degeneración de la media, aumenta la elongación de la parte interna de la pared, que acaba por desgarrarse y hace más fácil la disección arterial por el hematoma. El factor más importante es la hipertensión, pues el 70% de los pacientes son hipertensos. La debilidad de la media se debe a degeneración mixoide con pérdida en placas de fibras elásticas y remplazo del tejido musculoelástico por matriz extracelular con alto contenido de proteoglucano (fig. 6-35). Se desconoce la causa de dicha degeneración. La incidencia de degeneración mixoide grave y de dilatación y disección aórticas es elevada en el síndrome de Marfan, una mutación autosómica dominante del gen que codifica para la fibrilina, proteína necesaria para el depósito de fibras elásticas.

Aneurisma sifilítico En la actualidad, los aneurismas grandes del arco (cayado) aórtico torácico producto de sífilis son raros. La mesaortitis sifilítica aparece 20 o más años después de la infección primaria. La arteritis de los vasa vasorum causa isquemia de la media y pérdida en placas de láminas musculoelásticas coalescentes que afectan todo el espesor de la media. Las áreas debilitadas se distienden y el engrosamiento fibroso de la íntima semeja áreas lisas de color gris-blanquecino que se extienden, fusionan y contraen de manera irregular hasta parecer una ―corteza de árbol‖ arrugada (fig. 6-36). El engrosamiento de la íntima predispone a ateroesclerosis grave. Los efectos de la presión son compresión de la parte alta del mediastino, disfagia, obstrucción bronquial con neumonía, parálisis del nervio laríngeo recurrente izquierdo y erosión vertebral o esternal dolorosa. La mesaortitis puede causar dilatación de la raíz aórtica e incompetencia de la válvula aórtica, en tanto que la afección de los orificios de las coronarias suele resultar en isquemia miocárdica. La ruptura produce una hemorragia abundante que conduce a la muerte.

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Figura 6-36. Parte ascendente de la aorta severamente dilatada por un aneurisma sifilítico. La superficie de la íntima está cubierta de engrosamientos de color blanco que le dan un aspecto de ―corteza de árbol‖.

Traumatismo Las lesiones arteriales por traumatismo no penetrante, herida penetrante o una angiografía, pueden causar aneurisma traumático o disección arterial (véase más adelante). Por otra parte, la penetración de una arteria puede causar un falso aneurisma en el cual el saco es la pared fibrosa de un hematoma organizado que se comunica con la luz. La lesión de una arteria y vena adyacentes suele formar una fístula arteriovenosa.

Aneurismas varios Los aneurismas infecciosos (micóticos) se deben a infecciones de la pared del vaso, sea por un émbolo infectado, como en la endocarditis infecciosa, o por una inflamación local adyacente, como en la tuberculosis. Los aneurismas cerebrales saculados son pequeños y se observan en las arterias intracraneales; se forman por debilidad congénita en bifurcaciones de arterias; algunos se adquieren como resultado de un ateroma. Se describen en detalle en las páginas 293 y 294. Los microaneurismas de las arterias cerebrales penetrantes profundas observados en ancianos y en caso de hipertensión pueden romperse y producir una hemorragia intracerebral (pág. 293). En la retinopatía diabética se observan aneurismas capilares en los fondos (pág. 325), también en los capilares glomerulares. El aneurisma cardiaco por lo general es una complicación del infarto del miocardio.

Otras enfermedades arteriales Enfermedad de Raynaud Es la vasoconstricción anormal intermitente de las extremidades por exposición al frío; predomina en mujeres jóvenes y por lo general empieza en la adolescencia. Afecta los dedos de manera simétrica y en ocasiones la punta de la nariz, las orejas y los dedos de los pies. En última instancia pueden presentarse cambios tróficos, pero la ulceración y la gangrena son raras. No hay anormalidades histológicas en los vasos. Se desconocen los mecanismos por los que se produce la vaso-

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constricción, pero podría ser producto de disfunción focal de la inervación peptidérgica de los vasos digitales. En el fenómeno de Raynaud, los síntomas son similares como consecuencia de otras enfermedades, entre otras, las del tejido conectivo, como el lupus eritematoso sistémico. Este fenómeno puede ser una de las primeras manifestaciones de la esclerosis sistémica progresiva; la combinación de calcinosis, fenómeno de Raynaud, eritema, afección del esófago, esclerodactilia y telangiectasia constituyen el síndrome CREST. La enfermedad de Buerger, el traumatismo por el uso de herramientas mecánicas vibratorias, los fármacos o las toxinas (cornezuelo de centeno, bloqueadores α-adrenérgicos y monómero de cloruro de polivinilo), así como los síndromes de hiperviscosidad, como la crioglobulinemia, también suelen ser una de las causas. En el fenómeno de Raynaud puede haber cambios tróficos, ulceración y gangrena. Figura 6-37. Micrografía electrónica de un capilar glomerular renal con la Arterioesclerosis de Mönckeberg (calcificación de la media)

célula epitelial cortada tangencialmente para revelar los poros redondos que dan lugar al endotelio fenestrado muy permeable.

En esta enfermedad se produce calcificación distrófica de la capa muscular medial circular de las arterias de los ancianos. El aspecto radiográfico es notorio, pero no hay estrechamiento arterial y los únicos efectos clínicos son los de la arterioesclerosis. Displasia fibromuscular Esta enfermedad afecta las arterias de mediano calibre, principalmente en mujeres de edad madura. Hay varios tipos, pero en todos, la pared de la arteria muestra anormalidades focales. El engrosamiento fibroso o fibromuscular de la pared causa estenosis. Como las arterias más frecuentemente afectadas son las renales, el problema clínico observado más a menudo es la hipertensión, aunque también puede haber afectación de las arterias carótidas, las vertebrales y las esplácnicas. Puede haber trombosis, además de que la estrechez anormal de la media también lleva a la formación de aneurismas verdaderos o disecciones.

Trastornos del endotelio y la microcirculación La microcirculación está constituida por los capilares, las arteriolas que los riegan y las vénulas que drenan la sangre del lecho capilar. Un capilar consta de una célula endotelial única que rodea a una luz que sólo admite el paso de eritrocitos. Las uniones intercelulares vinculan a células endoteliales adyacentes. La microcirculación se adapta a cada órgano y tejido, de modo que los sinusoidales hepáticos y los riñones tienen un endotelio fenestrado muy permeable (fig. 6-37), mientras que los capilares del cerebro son herméticos y contribuyen a la barrera hematoencefálica (fig. 6-38). Las células endoteliales de los capilares están rodeadas de pericitos que las apoyan, sintetizan la membrana basal y pueden diferenciarse en diversos tipos de células, entre otros, las de músculo liso vascular. Los capilares hacen las veces de una membrana semipermeable, retienen casi toda la proteína, pero permiten el intercambio libre de líquido. El flujo de líquido intersticial obedece al equilibrio entre la presión hidrostática y la oncótica plasmática de la microcirculación, y a la permeabilidad endotelial (pág. 55). El líquido intersticial, con alto contenido de oxígeno y nutrientes, se forma de la salida de líquido por el extremo arterial de

Figura 6-38. Micrografía electrónica de un capilar de la corteza cerebral; contiene un eritrocito. Hay dos células endoteliales cuyo citoplasma no está fenestrado. Las células endoteliales se superponen y hay una zona de oclusión (unión intercelular hermética) entre las células que semeja una línea de color negro. Esta es una característica del endotelio menos permeable.

los capilares, donde la presión arterial excede de la oncótica del plasma. En el extremo venoso del capilar, la presión oncótica plasmática excede de la arterial, de modo que el líquido intersticial vuelve a entrar a la circulación, llevando con él dióxido de carbono, urea y otros productos de desecho metabólicos. El endotelio controla la permeabilidad de la circulación. La permeabilidad de las células endoteliales se incrementa en respuesta a mediadores de inflamación (pág. 55), lesiones directas y secreción del factor de permeabilidad endotelial (factor de crecimiento endotelial vascular [VEGF]). Cuando se lesionan, las células endoteliales presentan brechas entre ellas, y con este aumento notorio de la permeabilidad se

ANEURISMAS

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incrementan el volumen y el flujo de líquido intersticial. La lesión endotelial difundida por toxinas bacterianas, enzimas leucocíticas o hipoxia puede dar lugar a coagulación intravascular diseminada y contribuir al síndrome de choque. Edema

Puntos clave • El edema consiste en aumento anormal del volumen de líquido intersticial. • Hay tres mecanismos patogénicos principales: aumento de la presión hidrostática en la microcirculación, disminución de la presión oncótica plasmática y obstrucción linfática. • El edema es localizado o generalizado. Edema localizado

El edema pulmonar y el cerebral, que pueden causar la muerte, son las formas más importantes de edema localizado. En circunstancias normales, el líquido del edema contiene pocas proteínas, es un ―trasudado‖. Sin embargo, por la mayor permeabilidad de la microcirculación en la inflamación, el edema inflamatorio es rico en proteínas y constituye un ―exudado‖ (pág. 56). Las causas más importantes del edema localizado son: insuficiencia del hemicardio izquierdo (edema pulmonar) inflamación hipertensión venosa obstrucción linfática

Figura 6-39. Edema con signo de Godet de la parte baja de las piernas demostrado clínicamente.

sión venosa y edema locales. El edema de la parte baja de las piernas con signo de Godet es un signo útil de insuficiencia del hemicardio derecho (fig. 6-39). Obstrucción linfática crónica (linfedema)

En este tipo de edema, el líquido tiene un elevado contenido de proteínas porque la linfa normal tiene proteínas. Con el tiempo, el crecimiento del tejido conectivo torna firmes a los tejidos y no se observa el signo de Godet a la presión. El linfedema puede ser producto de permeación linfática por células cancerosas o hacerse presente después de una disección de ganglios linfáticos, por ejemplo, en caso de cáncer mamario. Los ganglios linfáticos también pueden obstruirse por inflamación crónica, como en la filariasis, que causa elefantiasis.

Edema pulmonar

Edema generalizado

La presión osmótica del plasma (25 mmHg; 3.32 kPa) es mayor que la presión hidrostática normal de los capilares pulmonares (8 a 10 mmHg; 1.06 a 1.33 kPa), lo cual mantiene la sequedad de los alvéolos y facilita el intercambio de gases. En la insuficiencia del hemicardio izquierdo, el incremento de la presión de las venas pulmonares (hipertensión venosa pulmonar) aumenta la presión hidrostática capilar y da lugar al edema. Cuando se sobrecarga la circulación por transfusión de sangre o administración rápida de líquidos, se produce edema pulmonar, especialmente en ancianos. El primero que se forma es el ―edema intersticial‖, que da lugar a las opacidades lineales características de las radiografías de tórax. El líquido del edema escapa después a los alvéolos y llena los pulmones (pág. 181). El edema pulmonar se observa en otras circunstancias, es intenso en la gripe y en la neumonía lobar, además de que puede formar parte de un edema generalizado, como en enfermedades renales. El edema pulmonar también complica el aumento de presión intracraneal, probablemente por activación neuroendocrina.

Constituye también la acumulación de líquido en cavidades serosas; ascitis en el peritoneo, hidrotórax o derrame pleural y derrame pericárdico. El edema generalizado sólo se detecta en clínica cuando el líquido acumulado excede de 5 L. Las causas más importantes de este tipo de edema son:

Hipertensión venosa local

Hipoproteinemia

insuficiencia cardiaca total hipoproteinemia edema nutricional Los principales mecanismos se analizan más adelante. Factores hidrostáticos

En la insuficiencia cardiaca, la hipertensión venosa aumenta la presión hidrostática de la microcirculación; además de que disminuye el gasto cardiaco y el flujo sanguíneo arterial, estimula la secreción de arginina vasopresina y renina, y el aldosteronismo secundario lleva a retención de sodio y agua. No obstante, sólo se observa aldosteronismo secundario en el 50% de los pacientes con insuficiencia cardiaca, y la retención renal de sodio y agua se debe a otras razones.

La permanencia prolongada en posición sedente causa edema La presión oncótica del plasma obedece casi siempre a la temporal de los pies y los tobillos. La trombosis de las venas concentración de albúmina, y el edema se forma cuando las profundas de la pierna es una causa importante de hiperten- cifras séricas de esta última son inferiores a 25 g/L. Por otra

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parte, la hipoalbuminemia suele deberse a que la albúmina Causas de la coagulación intravascular diseminada se filtra a la orina en el síndrome nefrótico y otras enfermeAguda dades renales o al intestino en las enteropatías en que se — choque pierde proteína, así como a deficiencias de la síntesis en la — sepsis insuficiencia hepática y la desnutrición. — desprendimiento prematuro de la placenta — traumatismo y quemaduras graves Edema nutricional — hipoxia grave En la desnutrición grave, sobre todo en el kwashiorkor, se — pancreatitis aguda debe a una combinación de proteínas plasmáticas bajas, ma— embolia grasa yor permeabilidad vascular por causas no bien conocidas y — hemólisis intravascular deficiencias de vitaminas y otros componentes esenciales de Crónica la dieta. — adenocarcinomas — leucemia mieloide aguda Coagulación intravascular diseminada (CIV) — hipertensión maligna En la CIV hay trombosis en toda la microcirculación que Datos clínicos influye en la disminución del recuento de plaquetas y las concentraciones circulantes de factores de la coagulación; así, Las petequias y las equimosis difundidas suelen relacionarse con epistaxis y sangrado por las encías o sitios de punción un sinónimo de CIV es ―coagulopatía por consumo‖. venosa. El sangrado gastrointestinal o pulmonar abundante (fig. 6-40) o la hemorragia intracraneal, tanto subdural como Patogenia En la CIV, la activación exagerada de la coagulación por lo intracerebral, son causas frecuentes de muerte. La trombosis general se debe a lesiones endoteliales difusas. La liberación de vasos sanguíneos de pequeño calibre puede causar isquemasiva o prolongada hacia la circulación de factores tisula- mia de la parte distal de los dedos, además de exantema res solubles, de tromboplastinas derivadas del endotelio o gangrenoso, necrótico, hemorrágico diseminado (púrpura de ambos da lugar a la activación generalizada del sistema fulminante). Por otra parte, suele observarse oclusión de los de coagulación. El endotelio dañado también sintetiza una capilares peritubulares y glomerulares y de las arteriolas renacantidad menor de los anticoagulantes naturales óxido ní- les, lo cual da lugar a insuficiencia renal aguda, o la agrava. trico, prostaciclina y proteína S, y el daño grave expone al colágeno subendotelial procoagulante, que activa al sistema de coagulación. La trombosis difundida en la microcirculación provoca trombocitopenia por agregación plaquetaria generalizada por trombina. El consumo de factores de la coagulación reduce las concentraciones circulantes de inhibidores de la coagulación (antitrombina, proteína C), que son consumidos por los factores de la coagulación activados. Los activadores del plasminógeno liberados de células endoteliales dañadas, plaquetas o células de tejidos convierten al plasminógeno en plasmina, que degrada a la fibrina, de modo que aparecen productos de degradación de la fibrina (PDF) en la sangre y la orina. Sin embargo, la plasmina también digiere al fibrinógeno, el factor V y el factor VIII, con lo cual se reducen aún más las concentraciones de factores de la coagulación en la sangre. En la forma crónica de la CIV, algunos tumores liberan factores tisulares como resultado de Figura 6-40. Pulmón seccionado en que se observa hemorragia pulmonar necrosis o de producción de tromboplastinas. espontánea en la coagulación intravascular diseminada.

Causas La CIV puede ser aguda o crónica, pero es siempre secundaria, más o menos el 50% de los casos agudos se debe a enfermedades obstétricas, como desprendimiento prematuro de la placenta (hemorragia retroplacentaria) o, rara vez, embolia de líquido amniótico. En recién nacidos, la hipoxia grave también causa CIV aguda por una lesión endotelial. Las otras enfermedades que con mayor frecuencia se relacionan con la CIV son sepsis y choque, con la consiguiente lesión endotelial difundida por hipoxia y otros factores. La CIV crónica se relaciona con algunos tumores malignos, en particular adenocarcinoma del páncreas, los pulmones o el estómago, y leucemia mieloide aguda. Algunos de estos tumores secretan tromboplastinas.

Choque Es un síndrome complejo por diversas causas (cuadro 6-7), pero todas culminan en insuficiencia circulatoria aguda con hipotensión y riego tisular inadecuado. Un componente importante del síndrome, independientemente de la causa, es la insuficiencia de la microcirculación. Si no se revierte con rapidez, sobreviene la muerte por insuficiencia de múltiples órganos. Los principales tipos de choque son: choque hipovolémico: por reducción del volumen sanguíneo choque cardiogénico: por disminución repentina, grave, del gasto cardiaco

ANEURISMAS

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C uadro 6-7. Tipos de choque

Tipos de choque

Ejemplos clínicos

Principales mecanismos

Hipovolémico

Hemorragia interna o externa; quemaduras y escaldaduras; vómitos y diarrea

Volumen circulante insuficiente

Séptico

Endotoxemia; septicemia por gramnegativos; septicemia por grampositivos; infección severa por cualquier microorganismo

Vasodilatación periférica fija y acumulación de sangre en la microcirculación debido a liberación de óxido nítrico; activación de células endoteliales y leucocitos por citocinas; activación de cascadas de enzimas plasmáticas

Cardiogénico

Infarto masivo del miocardio; taponamiento cardiaco; arritmia ventricular; embolia pulmonar masiva

Insuficiencia de bombeo

Anafiláctico

Reacción de hipersensibilidad aguda

La desgranulación masiva de células cebadas libera vasodilatadores y factores de permeabilidad

choque séptico: por infección choque anafiláctico: por una reacción de hipersensibilidad aguda que desemboca en desgranulación masiva de células cebadas y eosinófilos Algunas causas de choque no caben en estas categorías principales; la peritonitis aguda por filtración de jugo gástrico a la cavidad peritoneal por una úlcera péptica perforada; la pancreatitis aguda (pág. 275) y el envenenamiento pueden causar choque ―químico‖ grave. El llamado choque neurogénico puede complicar la anestesia o las lesiones de la médula espinal. El choque grave se debe a transfusión accidental de sangre incompatible. Aun cuando las causas y los aspectos iniciales de la patogenia difieran, el resultado final, a saber, insuficiencia circulatoria aguda y sus complicaciones, es similar en todos los tipos de choque. Al iniciarse el choque, los mecanismos compensadores mantienen el flujo sanguíneo hacia los órganos vitales, es decir, sistema nervioso central, riñones y corazón, pero la compensación tiene lugar a expensas de un menor riego de otros tejidos. Al principio, el paciente en choque está inquieto y desorientado, con la piel pálida, fría y sudorosa; a menudo se observa cianosis periférica, pulso débil y rápido, presión arterial baja y aumento de la frecuencia respiratoria y la profundidad de la respiración; a la postre puede aparecer somnolencia y, en última instancia, coma. A menos que el riego tisular se restituya de manera urgente, la isquemia da lugar a insuficiencia de múltiples órganos y muerte. Los trastornos hemodinámicos han sido mejor estudiados en el choque hipovolémico, que se usará como ejemplo. Choque hipovolémico El traumatismo es una de las causas más frecuentes de muerte en adultos jóvenes, en muchos casos por hemorragia grave. En las quemaduras, la fuga de plasma de la microcirculación dañada causa hipovolemia, de modo que la mortalidad por quemaduras se relaciona con el área de superficie quemada. El vómito o la diarrea graves también pueden causar choque hipovolémico. En un adulto sano, normal, la pérdida de

500 ml de sangre (más o menos 10% del volumen) es asintomática, y el volumen se restituye en el transcurso de unas horas por absorción de líquido del compartimiento extravascular. Las proteínas plasmáticas se restituyen en un día o dos, y los eritrocitos, en semanas. La pérdida de un tercio del volumen sanguíneo (unos 1 250 ml) resulta en hipovolemia importante en un lapso de 36 h, mientras que la pérdida rápida de la mitad del volumen sanguíneo da lugar a coma y a muerte. Los ancianos y los hipertensos no toleran adecuadamente la pérdida de sangre debido a cambios estructurales del árbol arterial. Primeros cambios compensadores

La hipovolemia aguda disminuye la presión venosa central (sistémica), y al reducirse la circulación venosa, disminuyen el llenado cardiaco, el volumen sistólico, el gasto cardiaco y la presión arterial. Estos cambios desencadenan la actividad de barorreceptores periféricos y centrales con intensa estimulación simpaticosuprarrenal, activación del sistema de reninaangiotensina-aldosterona y liberación de vasopresina. Este mecanismo estimula el sistema cardiovascular e incrementa la retención de líquido. La frecuencia cardiaca aumenta para restituir el gasto cardiaco, y la constricción arteriolar y venular difundida aminora el riego tisular. Los efectos benéficos son retención de sodio e incremento del tono venoso sistémico, con lo cual aumenta la presión venosa central, la circulación venosa hacia el corazón y el gasto cardiaco, de modo que, incluso sin tratamiento, puede restituirse parcial o completamente la presión arterial, aunque el riego de los tejidos se reduzca. El sistema nervioso central, el corazón y los riñones están protegidos porque regulan su propio riego. En los jóvenes, el flujo sanguíneo cerebral y coronario se mantiene cerca de cifras normales a presiones arteriales tan bajas como 50 mmHg. Como quiera que sea, a esta presión la relajación arteriolar es máxima, y a presiones menores, el riego declina con rapidez. En pacientes de edad avanzada con arterioesclerosis o con hipertensión, el límite inferior de autorregulación puede ser de 80 a 90 mmHg; estos grupos son susceptibles de alteraciones respiratorias.

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Los mecanismos compensadores permiten afrontar la pérdida de hasta 25% del volumen sanguíneo. Las arteriolas se constriñen más que las vénulas, con lo cual disminuye la presión hidrostática de los capilares. Asimismo, las citocinas circulantes permiten escapes capilares (véase más adelante) y la entrada de líquido extravascular al compartimiento intravascular. No obstante, el riego tisular es precario, de modo que conviene restituir el volumen sanguíneo mediante la administración expedita de líquido por vía intravenosa. Las soluciones macromoleculares, como plasma o dextranos, mantienen la presión osmótica del plasma y retienen el líquido en la circulación. Por otra parte, será necesaria la transfusión de sangre cuando la pérdida exceda del 25% del volumen sanguíneo. La presión arterial, la concentración de hemoglobina y el hematócrito son indicadores poco adecuados del grado de hipovolemia durante las primeras 36 h, pero la presión venosa central proporciona cifras más exactas, de modo que debe vigilarse en todos los casos de choque grave. Choque establecido

En el choque avanzado, la hipovolemia se complica por insuficiencia cardiorrespiratoria e infección bacteriana; en caso de persistir, la constricción arteriolar difusa desaparece de manera gradual y la vasodilatación periférica causa hipotensión. Después de 2 h, el incremento de permeabilidad capilar mediado por citocina lleva a pérdida de líquido hacia el espacio extravascular y a la disminución adicional del volumen sanguíneo. La congestión capilar con sangre que fluye poco a poco causa cianosis y reduce el riego tisular, fenómeno que se agrava por diversos factores (fig. 3-23, pág. 64). La pérdida de líquido intravascular da pie a la sedimentación de eritrocitos y a la formación de pilas de monedas. La viscosidad aumenta más porque se incrementa el fibrinógeno plasmático. La liberación de tromboplastina del endotelio hipóxico y las células de los tejidos genera trombina, que favorece la agregación plaquetaria y la CIV.

Los leucocitos participan de manera importante en las lesiones tisulares. Los neutrófilos polimorfonucleares se adhieren al endotelio activado y lesionado de los vasos de pequeño calibre, especialmente en los pulmones, y luego de 12 h la neutropenia puede ser considerable. Los leucocitos activados y las células hipóxicas liberan citocinas en la sangre, sobre todo factor de necrosis tumoral α (TNFα) e interleucina 4 (IL4), con lo cual en el endotelio aumenta la producción de óxido nítrico. También liberan enzimas proteolíticas que activan los sistemas de cinina y de complemento, y la circulación se altera aún más por el incremento de la vasodilatación y la permeabilidad. La acidosis metabólica deprime directamente los miocitos cardiacos, y el páncreas isquémico libera un factor depresor del miocardio. Choque cardiogénico Se debe a la reducción repentina y grave del gasto cardiaco por bombeo insuficiente, sobre todo por catástrofes cardiacas, como infarto masivo del miocardio, rotura de la cúspide de una válvula o taponamiento cardiaco por hemopericardio. En la figura 6-41 se resumen los principales efectos metabólicos y circulatorios. A diferencia de otras formas de choque, aumenta tanto la presión venosa central como las presiones ventriculares al final de la diástole. Los cambios hemodinámicos son, por lo demás, similares a los del choque hipovolémico, y se desencadenan por la reducción de la presión arterial y el riego tisular. La mortalidad es cercana al 80%. En ocasiones se recomienda una intervención quirúrgica, y previamente las bombas aórticas pueden apoyar la circulación. Choque séptico La septicemia o las infecciones localizadas pueden ser la causa de este importante tipo de choque, el cual se describe en detalle en el capítulo 19 (pág. 543).

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Figura 6-41. Efectos metabólicos y circulatorios del choque cardiogénico. BP = presión arterial; CIV = coagulación intravascular diseminada; ARDS = síndrome de dificultad respiratoria aguda.

ANEURISMAS

Consecuencias metabólicas del choque La hipoxia tiene un profundo efecto en el metabolismo celular, pues evita la conversión de piruvato en acetil CoA y bloquea el ciclo del ácido cítrico; la conversión del piruvato en lactato da lugar a la acumulación de ácido láctico y contribuye a la acidosis metabólica, en cuyo caso, cada molécula de glucosa sólo rinde dos moléculas de ATP, mientras que en presencia de oxígeno, la oxidación completa de una molécula de glucosa por medio del ciclo del ácido cítrico y la cadena transportadora de electrones rinde aproximadamente 38 moléculas de ATP. Debido a que éste no es suficiente, las funciones celulares dependientes de energía disminuyen, y al alentarse las bombas de ion de ATP-asa de membrana se escapa el potasio de las células y la entrada de sodio y agua resulta en edema celular. Las células hipóxicas también dejan escapar glucosa, lo cual conduce a hiperglucemia resistente a la insulina y a incremento de la glucogenólisis. Estos trastornos metabólicos, aunados a las altas concentraciones de catecolaminas, aumentan la concentración sanguínea de ácidos grasos y aminoácidos, efectos que suelen denominarse síndrome de la célula enferma (fig. 6-42).

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establecido, la reducción progresiva del intercambio de gases se debe a una combinación de causas, como edema pulmonar, colapso alveolar, formación de fibrina intravascular e intraalveolar, hemorragia e infección. Estas características, conocidas en conjunto como pulmón de choque o síndrome de dificultad respiratoria del adulto (ARDS), se describen en detalle en la página 169. Por debajo del límite inferior de autorregulación, el riego de los riñones es directamente proporcional a la presión arterial. La producción de orina cesa aproximadamente a los 50 mmHg, y si la presión se mantiene baja algunas horas, la lesión de origen hipóxico lleva a insuficiencia renal con necrosis tubular aguda. Los riñones generalmente muestran palidez y tumefacción cortical, si bien en el choque más grave, que suele complicar las catástrofes obstétricas o el choque séptico, puede haber necrosis completa de la corteza renal y la consiguiente necrosis cortical aguda, que es irreversible (pág. 389). Por otra parte, puede haber hemorragia gastrointestinal y, en la CIV, las hemorragias pequeñas más extendidas afectan superficies mucosas y serosas (fig. 6-43). En la autopsia podría observarse necrosis isquémica de células hepáticas perivenulares, además de que es la causa de concentraciones séricas altas de transaminasa; también se produce una lesión hepática colestática. Asimismo, la hipotensión puede precipitar pancreatitis aguda, que agravará el choque. Las suprarrenales por lo general muestran una combinación de hemorragia y necrosis (síndrome de Waterhouse-Friderichsen), particularmente en el choque séptico relacionado con septicemia meningocócica (pág. 295).

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Figura 6-42. Algunos de los efectos de la hipoxia.

Patología de los tejidos en el choque El choque grave afecta a todos los órganos, y los datos histológicos típicos son hemorragias, microtrombos y necrosis, pero los cambios morfológicos suelen ser poco notorios. La falta de autorregulación puede causar necrosis tubular aguda en los riñones, infarto cerebral de zona limítrofe, necrosis neuronal selectiva e infarto cardiaco subendocárdico. En el choque cardiogénico, hipovolémico o séptico grave suele producirse insuficiencia cardiaca aguda, primero del ventrículo izquierdo y después de ambos ventrículos, y es particularmente frecuente en pacientes de edad avanzada con hipertensión o arteriopatía coronaria. El riego miocárdico inadecuado produce necrosis focal o infarto global. La taquipnea sobreviene por acidosis metabólica. En el choque

Figura 6-43. Hemorragias serosas espontáneas en un caso de choque meningocócico con CIV.

Los órganos más afectados son el corazón, los pulmones, los riñones y el cerebro. Estos pacientes requieren de cuidados intensivos en unidades especializadas. En los jóvenes, la mortalidad por choque hipovolémico puede ser de apenas el 20%, pero el choque séptico (mortalidad de 60%) y el cardiogénico (mortalidad de 80%) son más difíciles de tratar. Como la insuficiencia renal y la cardiaca son tratables, la respiratoria es la insuficiencia de órganos tardía más frecuente; algunos pacientes que se recuperan también pueden resultar afectados por una lesión cerebral residual.

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Enfermedades de las venas Trombosis venosa Las venas se trombosan con facilidad porque el flujo es lento. La trombosis de las venas de las piernas o de las esplénicas es frecuente y podría provocar una embolia pulmonar potencialmente mortal. La trombosis de venas de las piernas generalmente empieza en las venas profundas de los músculos de la pantorrilla y puede extenderse de manera progresiva (propagarse) a las venas poplítea, femoral e iliaca, incluso a la cava inferior. Los factores de riesgo de la trombosis venosa profunda son:

doble circulación, el infarto pulmonar sólo suele ocurrir en caso de insuficiencia cardiaca. Resultados de la trombosis venosa (fig. 6-44)

Embolia pulmonar masiva y muerte repentina. Embolia pulmonar asintomática. Infarto pulmonar. Múltiples émbolos pulmonares e hipertensión pulmonar. )JQFSDPBHVMBCJMJEBE

traumatismo, intervención quirúrgica inmovilización, por ejemplo, en cama, en vuelos prolongados insuficiencia cardiaca edad avanzada obesidad embarazo y puerperio trombofilia familiar anticonceptivos orales

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Tromboembolia pulmonar

Los tromboémbolos por lo general se originan en las venas de las piernas, donde los trombos recientemente propagados no se han fijado bien por la retracción de las paredes venosas, o bien, pero con menos frecuencia, en las venas pélvicas u otras venas sistémicas o el lado derecho del corazón. Sus efectos dependen tanto del tamaño del émbolo como del estado de la circulación pulmonar. Un émbolo grande, derivado, por ejemplo, de trombosis de la vena femoral o iliaca, puede desprenderse y repercutir en el tracto de salida del ventrículo derecho o el tronco pulmonar principal (fig. 6-6). Cuando se enrolla, el bloqueo de la circulación pulmonar provoca muerte repentina por paro circulatorio. La oclusión de más de la mitad del árbol arterial pulmonar en individuos previamente sanos causa hipertensión pulmonar e insuficiencia aguda del ventrículo derecho. La oclusión de arterias pulmonares de calibre medio o pequeño sólo causa hipertensión pulmonar si muchos vasos resultan ocluidos por múltiples émbolos pequeños desprendidos o por embolia recurrente en el transcurso de meses o años. La obstrucción de arterias pulmonares de calibre medio no causa infarto en una circulación pulmonar normal porque los tromboémbolos se eliminan con rapidez mediante fibrinólisis. Debido a la

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La trombosis venosa profunda empieza durante las intervenciones quirúrgicas o poco después porque la coagulabilidad de la sangre se incrementa como parte de la respuesta metabólica al traumatismo. La circulación venosa normal es auxiliada por el bombeo derivado de la contracción de los músculos de la pierna y por la respiración abdominal, y al inhibirse el movimiento y la respiración por el dolor posoperatorio, se favorece la trombosis venosa. La trombosis venosa profunda puede causar edema e hipersensibilidad de los músculos de la pantorrilla, pero en la mayoría de los pacientes la enfermedad no se diagnostica. La incidencia se reduce con dosis bajas de heparina por vía subcutánea y movilización temprana después de una operación, un infarto del miocardio o un parto.

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Figura 6-44. Resultados de la trombosis venosa en la pierna. BP = presión en la arteria pulmonar.

Otras enfermedades de las venas La tromboflebitis es una trombosis relacionada con inflamación que suele afectar a venas superficiales; la migratoria, en la cual se producen afectaciones secuenciales de venas de diferentes regiones, suele relacionarse con cáncer, en particular del páncreas (signo de Trousseau). Las venas que drenan infecciones piógenas a menudo se trombosan y pueden infectarse. En la trombosis venosa séptica, la supuración causa ablandamiento que facilita el desprendimiento de fragmentos de trombos infectados y provoca piemia o embolia con abscesos a distancia. La calcificación distrófica de los trombos venosos produce flebolitos, que son particularmente frecuentes en las venas pélvicas. Venas varicosas

En esta enfermedad tan frecuente, la hipertensión venosa dilata y alarga las venas (varicosidades); casi el 10% de la población adulta tiene venas varicosas en las piernas, y aunque son familiares, los factores de riesgo son ocupaciones que requieren permanecer de pie durante periodos prolongados, obesidad y embarazo. Hay dudas respecto de que la dilatación de las venas cause insuficiencia de las válvulas, o viceversa. Las hemorroides se presentan en quienes tienen hipertensión venosa en las venas pélvicas y abdominales, siendo los factores predisponentes estreñimiento, obesidad y embarazo. Un varicocele es una masa formada por varicosidad del plexo venoso

EL CORAZÓN

pampiniforme de los testículos. Las várices esofágicas complican la hipertensión portal de cualquier causa, y la hemorragia profusa proveniente de dichas várices es causa frecuente de muerte en sujetos con enfermedades crónicas del hígado.

ENFERMEDADES DE LOS LINFÁTICOS La linfangitis es la inflamación de los conductos linfáticos, y la aguda suele ser producida por bacterias virulentas, casi siempre Streptococcus pyogenes, que invaden los linfáticos y ahí se multiplican. En clínica, este fenómeno se observa como rayas subcutáneas de color rojo que drenan un área infectada. La linfangitis se relaciona con linfadenitis, que es la inflamación de los ganglios linfáticos. Como estos últimos drenan finalmente en el torrente sanguíneo, la linfangitis se debe tomarse en serio porque puede anunciar septicemia. La linfangitis filarial crónica es la causa de la elefantiasis y da lugar a linfedema. La enfermedad de Milroy es una forma congénita de edema, poco frecuente, que suele afectar sólo una extremidad; se relaciona con dilatación macroscópica y difusa de los linfáticos. Se desconoce la causa.

TUMORES VASCULARES Son frecuentes, y muchos de los benignos son verdaderas neoplasias, aunque esto es motivo de controversia; otras proliferaciones endoteliales se desencadenan por traumatismos o agentes infecciosos. Los hemangiomas son masas de vasos sanguíneos atípicos.

Hemangiomas capilares Ocurren en casi todos los órganos internos, pero con mayor frecuencia en la piel, donde forman ―manchas de nacimiento‖. La ―mancha en vino de oporto‖ es un angioma cutáneo difuso. El hemangioma capilar juvenil, conocido como nevo en fresa de la infancia, suele crecer con rapidez durante algunos meses, pero hacia los cinco años de edad, la regresión generalmente es completa. Los angiomas placentarios grandes pueden causar insuficiencia cardiaca en el feto. El granuloma piógeno (hemangioma capilar lobular) es un angioma capilar cutáneo polipoide que suele ulcerarse y sangrar; muchos aparecen después de un traumatismo, en especial durante el embarazo. La angiomatosis bacilar es una proliferación de capilares relacionada con células inflamatorias en pacientes con trastornos inmunitarios, en especial el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida). Se debe a una infección por bacilos gramnegativos del género Bartonella.

Hemangiomas cavernosos y entidades más raras Los hemangiomas cavernosos consisten en conductos vasculares de pared delgada, dilatados y grandes; y los más peli grosos son los del cerebro, pues de romperse provocarían una hemorragia. Los hamartomas vasculares están constituidos por conductos cavernosos combinados con grasa, músculo liso y tejido fibroso; se presentan a menudo en músculos y causan dolor por la trombosis. Los angiomas múltiples forman parte de varios síndromes, que incluyen enfermedad de Von Hippel-Lindau, enfermedad de Osler-Weber-Rendu y

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síndrome de Sturge-Weber. Las lesiones propias del hemangioma epitelioide son agrupaciones de vasos revestidos de células endoteliales robustas (epitelioides) rodeadas de tejido fibroso con inflamación crónica que contiene eosinófilos. El tumor glómico (glomangioma) surge de los cuerpos glómicos de la piel, de modo que se encuentra principalmente en las extremidades, en especial los dedos de las manos. Forman nódulos pequeños con hipersensibilidad extrema por la densa inervación del tumor. En otros tumores, las células glómicas se relacionan con conductos de mayor diámetro, se encuentran sobre todo en la parte proximal de las extremidades y en el tronco, y es menos común que sean hipersensibles; se llaman glomangiomas.

Tumores vasculares malignos Estos tumores son raros; forman parte de una gama de enfermedades malignas que va del hemangioendotelioma de grado bajo y crecimiento lento al angiosarcoma muy maligno. Estas lesiones epitelioides se presentan en vasos de gran calibre, por lo general una vena, pero pueden afectar tejidos blandos, el hígado, los pulmones y otros órganos. Las células tumorales muestran diferenciación endotelial primitiva. Estos tumores a menudo son multifocales, de modo que llevan a muchos pacientes a la muerte. Los angiosarcomas son muy frecuentes en la piel, las mamas, los tejidos blandos y el hígado. Los cutáneos se forman en sitios de exposición crónica a la luz solar, en tanto que los hepáticos solían relacionarse con exposición industrial al monómero cloruro de vinilo en la industria de los plásticos. El tumor endotelial agresivo más frecuente es el sarcoma de Kaposi, que se describe en la página 504, y su relación con la infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), en la página 517.

Tumores del endotelio linfático Los linfangiomas, como los hemangiomas, suelen ser congénitos; se componen de conductos pequeños en ramificación de espacios cavernosos grandes; podrían formar una masa grande, o ―higroma quístico‖, especialmente en el cuello. En ocasiones, un solo quiste grande revestido de endotelio linfático forma un quiste linfático. Los linfangiomas son muy frecuentes en el retroperitoneo y el mediastino.

EL CORAZÓN El trabajo del corazón Suponiendo un volumen sistólico en reposo de 70 ml del ventrículo izquierdo que late a 70/min, el gasto cardiaco es de aproximadamente 5 L/min, que asciende a un gasto diario de 7 200 L (unas 7.5 toneladas). El corazón normal tiene gran potencia de reserva que puede aumentar considerablemente con el entrenamiento físico. Durante un esfuerzo, la circulación venosa aumenta, del mismo modo que el llenado diastólico y la elongación de las fibras musculares; la respuesta es una contracción más vigorosa (ley de Starling) y el aumento del volumen sistólico. La frecuencia cardiaca también se incrementa durante el esfuerzo, y combinados, estos dos factores pueden aumentar el gasto cardiaco siete veces el propio del estado en reposo. Este rendimiento fisiológico sólo puede mantenerse si

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el miocardio está sano, las válvulas funcionan con eficiencia, el sistema de conducción del corazón coordina la contracción de las cavidades y no hay incremento de la resistencia periférica al flujo sanguíneo. La alteración de cualquiera de estos componentes puede causar insuficiencia cardiaca.

Insuficiencia cardiaca En la insuficiencia cardiaca, el deterioro del funcionamiento del corazón no mantiene una circulación adecuada para las necesidades metabólicas del cuerpo a pesar de que el volumen sanguíneo sea adecuado. El riego tisular inadecuado desemboca en un síndrome complejo de características clínicas (típicamente falta de aliento, fatiga, edema periférico y pulmonar) y afección de múltiples órganos (deterioro renal, disfunción del músculo estriado, alteraciones del intercambio de gases pulmonar y periférico y disfunción hepática). La insuficiencia cardiaca genera morbilidad y mortalidad altas (deterioro de la capacidad para hacer esfuerzo y de la calidad de vida, hospitalizaciones recurrentes y muerte en un lapso de 1 a 10 años, dependiendo de la gravedad). Conforme envejecen las poblaciones occidentales, la incidencia de la insuficiencia cardiaca aumenta y ahora es un importante problema de salud pública. El espectro clínico varía de disfunción cardiaca asintomática, pasando por reducción de la tolerancia al ejercicio, en la cual los mecanismos compensadores (hipertrofia ventricular, vasoconstricción periférica, retención de sal y agua) mantienen el riego de los tejidos, a un estado en el que estos mecanismos se agotan; en reposo se observan síntomas y signos de insuficiencia cardiaca.

la valvulopatía o los infartos del miocardio. La enfermedad intrínseca del músculo cardiaco (cardiomiopatía) es una causa frecuente de insuficiencia cardiaca. Manifestaciones de la insuficiencia cardiaca La insuficiencia cardiaca puede ser aguda o crónica y afectar el ventrículo izquierdo, el derecho o ambos. La insuficiencia cardiaca aguda es más frecuente en el infarto del miocardio y las arritmias; las causas menos frecuentes son embolia pulmonar macroscópica, miocarditis o rotura de una cúspide valvular. En la insuficiencia cardiaca aguda grave, la disminución notoria del gasto cardiaco se relaciona con vasoconstricción periférica y choque cardiogénico. La insuficiencia cardiaca crónica es producto de factores causales graduales, principalmente CI, hipertensión arterial sistémica, disfunción valvular crónica o enfermedades de los pulmones con hipertensión pulmonar. Dos tercios de los pacientes con insuficiencia cardiaca crónica mueren por insuficiencia de bombeo progresiva, el resto, repentinamente, por una arritmia. Insuficiencia del ventrículo izquierdo

Se debe sobre todo a cardiopatía isquémica, en particular infarto del miocardio, pero también a hipertensión sistémica y valvulopatía aórtica y mitral. El ventrículo insuficiente se dilata, con lo cual se altera aún más la contracción, tal como se describió. Los principales datos clínicos son disnea y tos por hipertensión venosa pulmonar, además de edema pulmonar. El incremento de la circulación venosa en posición de decúbito y el de la reabsorción de líquido del espacio extravascular hacia la sangre exacerban de manera aguda la insuficiencia del ventrículo izquierdo, generalmente durante Causas de la insuficiencia cardiaca la noche (disnea paroxística nocturna). En la insuficiencia En el cuadro 6-8 se resumen las principales, que son pro- aguda del ventrículo izquierdo, la muerte puede sobrevenir ducto de cargas excesivas para el miocardio, funcionamiento con rapidez por edema pulmonar agudo, que puede compliinadecuado de éste (contracción o relajación), o bien una carse con choque cardiogénico. combinación de ambos mecanismos. Las principales causas de la insuficiencia cardiaca varían en función del sitio geo- Insuficiencia del ventrículo derecho gráfico. En los países occidentales, la cardiopatía isquémica Por lo general es consecutiva a la del ventrículo izquierdo. y la hipertensión son con mucho las causas más frecuentes, Cuando este último se torna insuficiente, el incremento de la mientras que en los países en desarrollo, son más importantes presión en la aurícula izquierda y las venas pulmonares dan C uadro 6-8. Causas de la insuficiencia cardiaca

Ventrículo izquierdo

Ventrículo derecho

Lesión miocárdica Isquemia o infarto Miocarditis Cardiomiopatía

Incremento de la carga de trabajo Hipertensión pulmonar por: insuficiencia del ventrículo izquierdo neumopatía crónica cortocircuito de izquierda a derecha con aumento del flujo sanguíneo tromboembolia pulmonar enfermedad de la válvula pulmonar y de la válvula tricúspide

Incremento en la carga de trabajo Hipertensión sistémica Enfermedad de la válvula aórtica y de la válvula mitral Coartación de la aorta Aumento del gasto cardiaco: Anemia Tirotoxicosis

Lesión miocárdica Isquemia o infarto Miocarditis Cardiomiopatía

EL CORAZÓN

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lugar a vasoconstricción arteriolar pulmonar y a hipertensión resultante de la arteria pulmonar. La hipertensión pulmonar persistente causa hipertrofia y, en última instancia, insuficiencia del ventrículo derecho. La insuficiencia aislada del ventrículo derecho generalmente se debe a enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), y pocas veces a embolia pulmonar. Cuando el ventrículo derecho cae en insuficiencia, se dilata; el estiramiento del anillo tricuspídeo da lugar a incompetencia valvular y dilatación de la aurícula derecha. El aumento de la presión venosa central resulta en congestión venosa sistémica y edema periférico en sitios declive.

bula. Es inducida por el incremento de la carga de trabajo del corazón, ya sea por ejercicio, exposición al frío, trastornos emocionales o una comida copiosa. La angina estable es predecible cuando aumenta el trabajo cardiaco; se debe a estenosis de uno o más segmentos de la arteria coronaria de cuando menos 50% del diámetro (75% del área de corte transversal). En el sitio de la estenosis, las placas pueden ser excéntricas o, pocas veces, concéntricas (fig. 6-45). Las primeras permiten conservar un arco de músculo liso medial, funcional, que responde a estímulos vasomotores, de modo que podría reducirse más el calibre de la estenosis; las placas concéntricas dan lugar a atrofia circunferencial de la media subyacente y Insuficiencia de gasto alto la consiguiente pérdida de capacidad de respuesta vasomoSe debe al incremento de la carga de trabajo en ambos ven- tora. Por tanto, las placas pueden producir una estenosis fija trículos. Las causas son tirotoxicosis, anemia y fístulas arte- o segmentos cuyo calibre luminal puede variar. riovenosas. El inicio de la insuficiencia cardiaca se relaciona con disminución del gasto cardiaco, pero como el gasto era anormalmente alto desde antes, incluso en insuficiencia, el gasto absoluto puede ser normal, o incluso, mayor.

Cardiopatía isquémica Es la principal causa de morbilidad y mortalidad cardiacas del mundo desarrollado. En muchos países industrializados, incluido el Reino Unido, la mortalidad respectiva ha disminuido en ambos sexos, especialmente en los grupos de nivel socioeconómico más alto que han hecho cambios en su estilo de vida, entre otros, abandono del tabaquismo. Este fenómeno contrasta con la creciente mortalidad en los países en desarrollo, donde casi todas las muertes ocurren después de los 40 años de edad, y la mortalidad es más elevada en varones que en mujeres. En la página 112 se analizan los factores de riesgo de la CI. Síndromes de cardiopatía isquémica (cuadro 6-9) Angina estable. Angina inestable. Infarto del miocardio. Muerte repentina. Insuficiencia cardiaca.

Figura 6-45. Corte histológico de la coronaria de un paciente con angina estable. La luz residual es una hendidura delgada excéntrica. La arteria es exageradamente estrecha a causa de una placa ateromatosa llena de material lípido amorfo rodeada de colágeno (coloreado de verde).

La angina inestable es el inicio impredecible de dolor retrosternal no relacionado con ejercicio, a veces de intensiAngina dad o frecuencia que va en aumento. Son dos los mecanisEs el dolor episódico, a menudo opresivo y retrosternal, que mos patogénicos, pero la mayor parte de los casos se debe generalmente irradia hacia los brazos, el cuello y la mandí- a trombosis luminar fluctuante en una estenosis coronaria ulcerada excéntrica, con reducción adicional resultante del calibre luminal, o incluso oclusión. En segundo lugar, un C uadro 6-9. Cómo se produce la cardiopatía isquémica por ateroma tono vasomotor anormal puede causar espasmo coronario Evento en placa Síndrome clínico y reducción adicional del diámetro de la luz en el área de una placa ateromatosa excéntrica. La angina inestable puede Placa ateromatosa con Angina estable convertirse en infarto del miocardio o provocar la muerte estenosis luminal repentinamente. ↓ Rotura de placa ↓ Penetración de sangre en la placa ↓ Agrandamiento repentino de la placa con trombosis luminal ↓ Oclusión de la luz

Infarto del miocardio Angina inestable o muerte repentina Infarto agudo o muerte repentina

Hay dos tipos principales, casi todos regionales en la distribución de una coronaria. Los infartos regionales son casi siempre transmurales (fig. 6-46), con necrosis de espesor total de la pared ventricular. En más del 90% de los casos, un trombo ocluye la coronaria que riega la región infartada, en tanto que en el 75% de los casos, debajo del trombo hay grietas o ulceración de la placa ateromatosa subyacente. En la figura 6-47 se muestra la secuencia habitual de los eventos de un infarto regional del miocardio, la cual es similar a la de la angina

136


LV

LV

RV

Figura 6-46. Corte transversal del eje largo del corazón que muestra infarto transmural del miocardio. El tejido recién infartado es el área sombreada. LV = ventrículo izquierdo; RV = ventrículo derecho.

RV

Figura 6-48. Infarto del miocardio, subendotelial, global. El tejido recién infartado es el área sombreada. LV = ventrículo izquierdo; RV = ventrículo derecho.

enzimas líticas por células inflamatorias y vasospasmo local. En el 25% de los casos sin rotura de placa detectable, los trombos oclusivos pueden ser producto de lesiones de placa más superficial con denudación del endotelio y exposición de la membrana basal protrombótica subyacente. El infarto subendocárdico afecta la mitad o el tercio interno de la pared ventricular (fig. 6-48). Si la mayor parte de la circunferencia, o toda, resulta afectada, se le llama infarto subendocárdico global. Por lo general se produce estenosis grave de las tres coronarias principales, pero en el 75% de los casos, durante la autopsia no se encuentran trombos. La zona subendocárdica es propensa a lesiones de origen isquémico, particularmente en caso de hipertrofia del ventrículo izquierdo; por tanto, la causa del infarto subendocárdico es falta de riego por disminución de la presión arterial, en ocasiones choque. El infarto subendocárdico puede producirse sin arteriopatía coronaria, sobre todo cuando la hipertrofia notoria del ventrículo izquierdo se debe a estenosis aórtica. El infarto transmural puede combinarse con infarto subendocárdico. Patología del infarto del miocardio

La distribución de los infartos del miocardio regionales es como sigue:

Figura 6-47. La imagen superior muestra un corte histológico que representa una placa ateromatosa rota que ha precipitado trombosis luminal. En la inferior se observa el trombo propagado que provocó.

En el 40 al 45% de los casos, los infartos anteriores abarcan del vértice a la pared anterior del ventrículo izquierdo, incluida la porción anterior del tabique interventricular o la pared anterior adyacente del ventrículo derecho. Un infarto anterior por lo general se debe a trombosis de la rama descendente anterior de la coronaria izquierda. La trombosis de la coronaria derecha (del 30 al 40% de los casos) suele llevar a infarto inferior (o posterior) del vértice del corazón a la pared inferior del ventrículo izquierdo; puede afectar la cara posterior del tabique interventricular y la inferior (posterior) del ventrículo derecho. Más o menos en el 15% de los casos la oclusión de la rama circunfleja de la coronaria izquierda conduce a infarto de la pared lateral del ventrículo izquierdo.

inestable, pero sin oclusión luminal. No es difícil darse cuenta de que la angina inestable podría convertirse en un infarto. La La trombosis de la coronaria principal izquierda, o de dos causa de los trastornos de la placa que conducen a oclusión trombótica es incierta; se ha relacionado con tensión de corte, coronarias importantes, es menos frecuente, y se relaciona incrementos repentinos de la presión arterial, producción de con lesiones más extensas y choque cardiogénico.

EL CORAZÓN Aspecto macroscópico y microscópico de los infartos del miocardio

Lesión irreversible de miocitos tras 20 min de isquemia total. Los cambios macroscópicos empiezan en un lapso de 15 h, y los microscópicos entre 8 y 12 horas. Eliminación gradual del miocardio necrótico mediante organización durante uno a dos meses. Cicatriz fibrosa máxima a los dos a tres meses. Las lesiones irreversibles de los miocitos cardiacos se presentan al cabo de unos 20 min de isquemia total, aun cuando al principio el músculo infartado parezca normal a simple vista y al microscopio. Los primeros cambios macroscópicos tienen lugar unas 15 h después, cuando el músculo afectado se ve pálido y edematoso. Hacia las 24 a 48 h se observa ablandamiento, y el color cambia de rojo oscuro a pardo a amarillo (fig. 6-49). Suele haber hemorragia focal, particularmente en los bordes. Luego de tres a cuatro días, el infarto se define más bien por la formación de una zona periférica de tejido de granulación de color rojo (fig. 6-50). La eliminación de los miocitos muertos por fagocitosis y organización sigue avan-

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zando, con adelgazamiento variable del área infartada a las tres semanas y algo de fibrosis. Hacia los tres meses, el tejido cicatrizal se ve blanco. En el infarto transmural es frecuente la pericarditis fibrinosa o hemorrágica. Bajo el endocardio, es casi invariable una delgada banda subendocárdica, sobreviviente, de miocitos; estas células son alimentadas por sangre de la luz ventricular. Al cabo de varios días suelen formarse trombos murales en la superficie endocárdica suprayacente al infarto. En el estudio al microscopio, el tejido infartado muestra los cambios de la necrosis coagulativa luego de 8 a 12 h (fig. 6-51); unas 24 h después, ha empezado la invasión por polimorfonucleares, y tras algunos días, se observa en la periferia digestión por macrófagos y organización con formación de tejido de granulación. En el transcurso de dos a tres meses, el miocardio infartado finalmente es remplazado por una cicatriz fibrosa. Después, la hipertrofia del miocardio no infartado, con agrandamiento de la cavidad, compensa la pérdida de contractilidad causada por el infarto cicatrizado, fenómeno conocido como remodelado ventricular. Hasta en una tercera parte de los infartos transmurales regionales, se observa elongación de la zona infartada, que cuando es extremo, forma un aneurisma en el 15% de los casos (fig. 6-52).

Figura 6-49. Corte transversal del corazón que muestra infarto subendocárdico global. Además, en la porción anterior se observa también un infarto del miocardio regional transmural.

Figura 6-51. Corte histológico que muestra una zona de miocitos de color rojo oscuro con necrosis coagulativa cerca de una zona de miocitos viables coloreados de color claro, que han conservado su núcleo y sus estriaciones citoplásmicas.

Figura 6-50. Infarto del miocardio grande a los cinco días; nótense los cambios de color relacionados con necrosis coagulativa.

Figura 6-52. Corazón con infarto previo del miocardio que se ha distendido para formar un aneurisma con trombo mural.

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Datos clínicos, evolución y resultados El síntoma dominante es dolor retrosternal intenso que no se alivia con reposo ni vasodilatadores y que suele durar varias horas, además de acompañarse de náuseas, vómitos, sudoración, debilidad y postración. Sin embargo, no es difícil reconocer un infarto del miocardio silencioso con pocos trastornos constitucionales o ninguno. Los registros electrocardiográficos (ECG) ambulatorios sugieren que el 20% de los episodios de isquemia es indoloro. El infarto del miocardio puede confirmarse por cambios ECG característicos, entre otros, ondas Q patológicas y elevadas concentraciones séricas de enzimas específicas para miocito cardiaco, como fosfocinasa de creatina MB, deshidrogenasa láctica 5 y troponina T, liberadas en el suero por las células necróticas. Incluso el 50% de los pacientes afectados por un infarto agudo del miocardio fallece durante la primera semana, en particular por fibrilación ventricular durante las primeras 48 h. Posteriormente, la mortalidad durante el primer año es aproximadamente del 10%, y del 5% por año en años sucesivos. La terapia trombolítica rápida, en particular si se administra en el transcurso de 1 h, así como el tratamiento con dosis bajas de aspirina y β-bloqueador, han reducido considerablemente la mortalidad después a consecuencia de un infarto; el tamaño de éste tiene relación directa con la mortalidad.

guiente podría inducirse un bloqueo del nodo auriculoventricular (AV), si bien en la mayoría de los sobrevivientes se revierte hacia ritmo sinusal. Insuficiencia cardiaca y choque cardiogénico La insuficiencia cardiaca aguda se produce por infartos grandes que generalmente afectan más del 20% de la masa de músculo ventricular, mientras la necrosis de más del 40% causa choque cardiogénico. Por otra parte, en cualquier momento después de un infarto puede aparecer insuficiencia cardiaca crónica. Rotura ventricular La rotura del ventrículo izquierdo es una complicación del infarto transmural que suele producirse en el transcurso de los primeros 10 días, con el consiguiente hemopericardio que resulta en muerte por taponamiento cardiaco (fig. 6-53). Después de las arritmias ventriculares y del choque cardiogénico, es la causa más frecuente de muerte. También puede producirse la rotura del tabique interventricular, que suscita un defecto septal adquirido, o de un músculo papilar de la válvula mitral (véase la historia de caso, págs. 139 y 140), que precipita la insuficiencia cardiaca aguda, o la empeora.

Complicaciones

Muerte cardiaca isquémica repentina. Arritmias. Insuficiencia cardiaca y choque cardiogénico. Rotura ventricular. Trombosis y tromboembolia murales. Trombosis venosa. Aneurisma ventricular. Muerte cardiaca isquémica repentina

La muerte cardiaca repentina y la muerte por infarto temprano del miocardio no son sinónimas, pues sólo del 25 al 50% de las víctimas reanimadas presenta un infarto demostrable en clínica, pero aún así, la cardiopatía isquémica es la causa más frecuente de muerte cardiaca repentina, por lo general provocada por fibrilación ventricular. Los estudios anatomopatológicos suelen mostrar dos grupos de pacientes, con lesión arterial aguda, casi siempre una placa ateromatosa rota con trombo suprayacente resultante que puede ocluir la arteria, o con arteriopatía coronaria grave con tejido cicatrizal miocárdico e hipertrofia del ventrículo izquierdo, pero sin un evento trombótico coronario agudo. Arritmias Se presentan hasta en el 80% de los pacientes con infarto agudo del miocardio, y son la causa más frecuente de muerte. La fibrilación ventricular temprana, en especial durante la primera hora, es la causa de la mayor parte de las muertes cardiacas repentinas. La fibrilación ventricular que sobreviene días después del infarto complica los infartos extensos y se relaciona con reducción de la supervivencia a corto y largo plazo. El bloqueo cardiaco se relaciona con mayor mortalidad; ambas ramas del fascículo del sistema de conducción pueden resultar dañadas por infartos anteriores, y en el si-

Figura 6-53. Taponamiento cardiaco que muestra distensión macroscópica del saco pericárdico por sangre. El pericardio ha sido incidido para revelar una masa de sangre fresca coagulada.

Trombosis mural y tromboembolia Las lesiones endocárdicas, la liberación de tromboplastinas tisulares y la baja tensión de corte en un segmento no contráctil predisponen a trombosis mural después de un infarto agudo del miocardio. El trombo del ventrículo izquierdo puede causar tromboembolia sistémica, con incidencia máxima entre la segunda y la tercera semanas posteriores al infarto; a la larga, el trombo mural acabará por organizarse. La tromboembolia puede ser producto de aneurismas ventriculares (fig. 6-52) y de las orejuelas auriculares, particularmente en la fibrilación auricular. En ocasiones, un evento tromboembólico puede ser la primera manifestación clínica del infarto del miocardio, después del cual, hasta el 30% de los pacientes sufrirá una trombosis venosa sistémica, generalmente en las venas de las

EL CORAZÓN

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HISTORIA DE CASO

piernas. Este fenómeno ha dado lugar a la tendencia actual de movilización temprana; de cualquier forma, la tromboembolia pulmonar rara vez es causa de muerte. Hasta en 20% de los sobrevivientes de infarto del miocardio transmural a largo plazo se forman aneurismas ventriculares por distensión del área infartada con remplazo fibroso. El trombo laminado puede ser una fuente de émbolos, en tanto que la insuficiencia cardiaca y las arritmias ventriculares persistentes son otras secuelas. La escisión quirúrgica de un aneurisma puede corregir los problemas. El síndrome posinfarto (de Dressler) se caracteriza por fiebre, incremento de la sedimentación eritrocítica, leucocitosis y derrame pericárdico y pleural, y por lo general empieza diez semanas después del infarto, aunque en ocasiones pasa más tiempo; probablemente la causa sea autoinmunitaria.

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Causas poco frecuentes de cardiopatía isquémica e infarto del miocardio Se incluyen, entre otras, anomalías congénitas de las coronarias, disección aórtica, arteritis coronaria, embolia de las vegetaciones de endocarditis infecciosa y radiación terapéutica que provoca lesiones de la arteria coronaria, si bien hasta en el 3% de los pacientes con un infarto del miocardio probado, la angiografía revela coronarias normales. Estos pacientes tienden a ser jóvenes, casi siempre del sexo femenino, y carecen de los factores de riesgo habituales para ateroma, excepto tabaquismo. En algunos casos se observa trombosis en arterias sin datos de ateroma por causa desconocida. En ocasiones se diagnostica espasmo coronario. Siempre debe tomarse en consideración el consumo de cocaína y de fármacos o drogas simpatomiméticos.

Una mujer de 53 años de edad se presentó con dolor retrosternal opresivo irradiado hacia el cuello y relacionado con falta de aliento; fue hospitalizada, y un electrocardiograma (ECG) sugirió infarto agudo del miocardio. Se administraron opioides para aliviar el dolor, aspirina y un bloqueador; posteriormente, la trombólisis se logró por medio de estreptocinasa por vía intravenosa. El estado de la paciente se estabilizó, y durante los días siguientes, mediante estudios seriados de enzimas plasmáticas se confirmó el infarto del miocardio. Al sexto día presentó falta de aliento repentina con taquipnea relacionada. La auscultación reveló crepitaciones y un soplo pansistólico fuerte. En la radiografía de tórax (fig. 6-54) se observó moteado lineal fino en los campos pulmonares que se diagnóstico como edema pulmonar agudo por insuficiencia del

Figura 6-55. Interior del ventrículo derecho que muestra la válvula aórtica en la parte superior y la superficie posterior de la hojuela anterior de la válvula mitral. La cabeza del músculo papilar infartado se ha roto y la avulsión de las cuerdas tendinosas fijas causó incompetencia mitral. Figura 6-54. Radiografía de tórax que muestra agrandamiento del corazón por insuficiencia cardiaca. Hay opacidades lineales en ambos campos pulmonares debido a edema pulmonar producido por insuficiencia del ventrículo izquierdo. Las derivaciones ECG también son visibles.

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HISTORIA DE CASO

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ventrículo izquierdo. A pesar del tratamiento expedito con morfina, aminofilina y diuréticos, el estado de la paciente se deterioró con rapidez y la mujer falleció justo después de una ecocardiografía urgente. En la figura 6-55 se muestra el interior del ventrículo izquierdo en la autopsia; nótese la ruptura y avulsión completa de la cabeza de un músculo papilar. En resumen, la mujer sufrió un infarto del miocardio, y a pesar del tratamiento apropiado, después presentó insuficiencia aguda del ventrículo izquierdo que la llevó rápidamente a la muerte debido a incompetencia repentina de la válvula mitral por ruptura del músculo papilar. Hay tres sitios de ruptura; la de pared libre causa taponamiento cardiaco, la septal, un defecto adquirido

Miocarditis Puntos clave • Inflamación y lesiones del miocardio. • Las causas son muchas, pero la infección viral es la más frecuente. • Generalmente se resuelve por completo. • Rara vez progresa a cardiomiopatía dilatada. La miocarditis se define como inflamación del miocardio, excluida la reacción inflamatoria aguda del infarto del mio-

del tabique interventricular en el que puede colocarse un parche por medios quirúrgicos, y la del músculo papilar. La avulsión de la cabeza de un músculo papilar genera insuficiencia aguda del ventrículo izquierdo por incompetencia mitral repentina producto del escape por la parte no apoyada de las cúspides. La rotura del cuerpo de un músculo papilar resulta en choque cardiogénico porque una cúspide mitral entera, sin apoyo, suprime la función de la válvula mitral.

cardio. Las causas principales son infección, toxinas y fármacos, y reacción de hipersensibilidad. En el cuadro 6-10 se mencionan las principales causas de estas tres categorías. Si bien algunos casos son idiopáticos, el diagnóstico clínico se efectúa con base en el antecedente de inicio repentino de síntomas parecidos a los de gripe, fiebre, frecuencia de pulso desproporcionada para la temperatura, insuficiencia cardiaca que avanza rápidamente y arritmias, en individuos previamente en buena forma física, sin datos de otra enfermedad, en especial neumonía. El diagnóstico se puede confirmar mediante biopsia cardiaca que demuestra infiltrado inflamatorio en el miocardio que daña los miocitos.

C uadro 6-10. Causas de la miocarditis

Infecciosas

Virus Coxsackie A y B Ecovirus Gripe A y B Virus de Epstein-Barr Citomegalovirus Herpes simple

Virus que causan miocarditis sola o como principal característica clínica

Virus que muy frecuentemente causan enfermedades sistémicas con miocarditis como posible componente

Varicela zoster Parotiditis Sarampión Virus sincitial respiratorio Virus de la poliomielitis Virus de la hepatitis A Bacterias Staphylococcus aureus Streptococcus pyogenes Otros microorganismos Trypanosoma cruzi (enfermedad de Chagas) Toxoplasma gondii Borrelia burgdorferi (enfermedad de Lyme) Enfermedad de Weil Trichinella spiralis Hongos (Continúa)

EL CORAZÓN

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C uadro 6-10. (Continuación)

Exotoxinas bacterianas Difteria Tifoidea Fármacos tóxicos

Fluorouracilo Arsénico Antimonio Litio Fenotiazinas

Reacción de hipersensibilidad farmacológica

Penicilina Metildopa Estreptomicina Sulfonilureas Tetraciclina

Varios

Fiebre reumática aguda Enfermedades del tejido conectivo

Lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide

Rechazo de aloinjerto cardiaco Idiopáticas

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Sarcoidosis (miocarditis granulomatosa) Miocarditis de células gigantes (miocarditis de Fiedler)


TIPOS DE MIOCARDITIS Miocarditis viral El virus más frecuentemente implicado es el coxsackie B, si bien persisten las controversias respecto del número exacto de casos a que da lugar. Muchas enfermedades virales pueden relacionarse con miocarditis (cuadro 6-10), que por lo general es un componente menor de la enfermedad; la recuperación completa es la regla. No obstante, en algunos casos se producen daño grave e insuficiencia cardiaca mortal. Los adultos jóvenes, en especial varones, son los más afectados, aunque ningún grupo de edad está exento, ni siquiera los lactantes. En algunos pacientes que presentan cardiomiopatía dilatada suelen encontrarse antecedentes de miocarditis viral. La inmunosupresión predispone a miocarditis por citomegalovirus. En el estudio histológico se observa infiltración del miocardio por células mononucleares (fig. 6-56), predominantemente linfocitos y macrófagos, además de lesiones en los miocitos en ausencia de fibrosis o hipertrofia de los miocitos sobrevivientes. En la miocarditis por citomegalovirus se observan inclusiones intracelulares características (cap. 19).

Figura 6-56. Corte histológico del miocardio que muestra un foco de miocarditis linfocítica.

de dos maneras, por fragmentos de vegetaciones infectadas que forman émbolos hacia las coronarias o por la infección de un microorganismo virulento que se propaga directamente de las lesiones valvulares al miocardio.

Miocarditis por protozoarios

Trypanosoma cruzi suele causar miocarditis aguda (enfermedad de Chagas), y es causa importante de morbilidad y morLa septicemia o piemia por Staphylococcus aureus o Strepto- talidad cardiacas en Sudamérica. La infección crónica da lugar coccus pyogenes puede dar por resultado formación de abs- a agrandamiento del corazón, formación de tejido cicatrizal cesos o infección diseminada con necrosis, respectivamente. ventricular e insuficiencia cardiaca que empeora, a menudo La endocarditis infecciosa da lugar a abscesos miocárdicos con bloqueo cardiaco. Toxoplasma gondii se encuentra en todo

Miocarditis supurativa

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diferencia de la miocarditis tóxica, son pocas las lesiones de miocitos, aunque puede haber inflamación de las paredes de el mundo, pero, en clínica, sólo causa afecciones miocárdicas los vasos sanguíneos intramiocárdicos. La miocarditis generalmente se resuelve con rapidez y un mínimo de fibrosis al importantes en sujetos inmunosuprimidos. suspenderse el fármaco perjudicial. Por otra parte, también Miocarditis tóxica puede complicar la artritis reumatoide y el lupus eritematoso sistémico, pero rara vez produce una enfermedad grave. La Los agentes mencionados en el cuadro 6-10 actúan de ma- fiebre reumática aguda se aborda más adelante (pág. 144). nera directa en el miocardio y producen muerte focal de miocitos con respuesta inflamatoria secundaria que consta, principalmente, de macrófagos con polimorfos y algunos Miocarditis idiopática linfocitos. La magnitud de las lesiones tóxicas inducidas por fármacos se relaciona con la dosis, y es acumulativa. Si En la sarcoidosis y la miocarditis de células gigantes idiopátiel individuo sobrevive, se cura, y se forma tejido cicatrizal ca se observan granulomas y células gigantes en el miocardio, focal. En ocasiones se produce cardiomiopatía dilatada, en y si bien en la sarcoidosis menos del 5% de los pacientes especial con las antraciclinas. En la actualidad, la difteria resulta con afección cardiaca diagnosticada en clínica, en la rara vez causa miocarditis tóxica en los países desarrollados autopsia pueden encontrarse granulomas en el corazón hasta en el 58% de los pacientes. La afección del miocardio suele por los programas de inmunización ya establecidos. provocar una deformación de tejido cicatrizal ventricular adyacente a la formación del granuloma. La miocarditis de céMiocarditis por hipersensibilidad lulas gigantes produce áreas de necrosis y una reacción inflaEn la miocarditis por hipersensibilidad inducida por fárma- matoria relacionada que comprende macrófagos, eosinófilos cos, la inflamación miocárdica ocurre poco después de que y células gigantes producto de macrófagos. Puede producirse se administra el medicamento. Esta respuesta inflamatoria insuficiencia cardiaca y muerte repentina; se desconocen las a menudo incluye grandes cantidades de eosinófilos pero, a causas de la miocarditis de células gigantes.

C uadro 6-11. Causas de la cardiomiopatía dilatada

Cardiomiopatías Constituyen un grupo de padecimientos en que las anormalidades primarias son enfermedad y disfunción miocárdica crónica que no son producto de sobrecarga de presión y volumen (con lo cual se excluyen la cardiopatía hipertensiva, la valvular y la congénita) ni de enfermedades cardiacas de origen isquémico. La clasificación más ampliamente aceptada se basa en el tipo de anormalidad de la estructura y el funcionamiento ventriculares observados en clínica, a saber, cardiomiopatía dilatada, hipertrófica y restrictiva.

Idiopática Posinflamatoria Casi siempre viral, pero incluye proto(miocardítica) zoarios y bacterias Genética

Relacionada con errores congénitos del metabolismo, p. ej., deficiencia de carnitina o hemocromatosis Ligada al sexo Nutricional

Desnutrición proteica grave

Metabólica

Enfermedad endocrina, p. ej., diabetes, hipoparatiroidismo, feocromocitoma

Cardiomiopatía dilatada

Deficiencia de selenio o tiamina

Puntos clave • Dilatación de las cuatro cavidades propia de insuficiencia cardiaca total. • El funcionamiento sistólico es inadecuado. • La DCM es la etapa terminal de muchos fenómenos adversos para el miocardio. • Anatomía patológica: distensión, hipertrofia y lesiones de miocitos, fibrosis difusa.

Se dilatan las cuatro cavidades cardiacas (figs. 6-57 y 6-58), la pared ventricular suele adelgazarse y los ventrículos a menudo tienen trombos murales. Se observa deterioro general grave de la contracción. La cardiomiopatía dilatada (DCM) es la etapa terminal de diversos fenómenos adversos para el mio-

Con o sin miopatía de músculo estriado

Uremia Tóxica

Alcohol, fármacos, p. ej., quimioterápicos, en especial doxorrubicina Metales pesados, p. ej., plomo, cobalto, arsénico

Relacionada con el parto

cardio (cuadro 6-11), la mayor parte de los cuales se incluye en el grupo idiopático, que disminuirá a medida que la causa de la DCM se defina con mayor precisión en cada paciente. Se desconoce qué proporción se deriva de miocarditis viral crónica. Son muchas las causas genéticas de la quinta parte

EL CORAZÓN

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de los casos hereditarios; las miopatías de músculo estriado, como la distrofia miotónica y la distrofia de Duchenne/Becker han sido ya definidas como causa de DCM. Por otra parte, cada vez son más las mutaciones de genes implicadas en la cadena respiratoria que se detectan en la DCM. En el estudio al microscopio puede observarse hipertrofia de miocitos, vacuolación y pérdida miofibrilar con fibrosis intersticial difusa e inflamación crónica focal, en diferentes proporciones, pero estos cambios no son específicos de la DCM (fig. 6-59). Cardiomiopatía hipertrófica

Puntos clave

Figura 6-57. Corazón enormemente agrandado que muestra una forma globular notoria en la cardiomiopatía dilatada.

Figura 6-58. Ecocardiografía que muestra dilatación de las cuatro cavidades cuyas paredes se han adelgazado.

Figura 6-59. El miocardio de la cardiomiopatía dilatada muestra vacuolización de miocitos y fibrosis difusa.

• Causa muerte repentina. • Hipertrofia del ventrículo izquierdo (por lo general asimétrica), que afecta especialmente el tabique interventricular. • Disfunción diastólica y sistólica. • Muchos casos se deben a mutaciones del gen que codifica para la proteína contráctil del miocito, en especial la cadena pesada de miosina. • Anatomía patológica: hipertrofia y desarreglo de miocitos, fibrosis difusa variable.

La cardiomiopatía hipertrófica por lo general provoca muerte repentina en adultos jóvenes, pero puede presentarse a cualquier edad, con ataques sincopales, angina o disnea; se sabe de casos de atletas. Generalmente se diagnostica por ecocardiografía, siendo su principal característica la hipertrofia del ventrículo izquierdo, sin dilatación de la cavidad. La hipertrofia puede ser simétrica o asimétrica (fig. 6-60); esta última suele predominar en el tabique interventricular. El ventrículo derecho, en particular la pared anterior del tracto de salida, también resulta afectado en muchos casos. Las anormalidades funcionales resultantes son disfunción diastólica caracterizada por reducción de la adaptabilidad ventricular y del llenado diastólico; obstrucción variable del tracto de salida del ventrículo izquierdo por contacto entre la cúspide anterior de la válvula mitral y el tabique interventricular hipertrofiado durante la sístole, así como disfunción de la válvula mitral, incluida regurgitación.

Figura 6-60. Ventrículo izquierdo muy hipertrofiado en la cardiomiopatía hipertrófica con algo de hipertrofia asimétrica.

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por la formación en el miocardio de una capa difusa de tejido denso, de color blanco, compuesto en su mayor parte de fibras elásticas con disposición paralela, por lo general en la aurícula y el ventrículo izquierdo; suele relacionarse con anormalidades cardiacas congénitas, como estenosis aórtica o mitral congénita. Se ha sugerido que la fibroelastosis endomiocárdica simplemente es una reacción a otras enfermedades cardiacas en etapas tempranas de la niñez, más que una enfermedad independiente.

Cardiopatía amiloide Cualquiera de los tipos conocidos de amiloide puede depositarse en el miocardio y causar disfunción cardiaca restrictiva, de tal forma que el ventrículo izquierdo no crece, o se agranda. El amiloide depositado en el intersticio que rodea a los miocitos causa atrofia y pérdida progresiva de miocitos, Figura 6-61. Foco de miocitos hipertrofiados anormales en la de modo que se deteriora la función ventricular; también cardiomiopatía hipertrófica. La disposición irregular denota desarreglo que pueden resultar afectados los vasos intramiocárdicos. La frese relaciona con fibrosis intersticial. cuencia del depósito de amiloide aumenta después de los 70 años de edad, ya sea que este amiloide cardiaco ―senil‖ se La enfermedad se debe a mutaciones hereditarias o es- limite a las aurículas o afecte también los ventrículos. pontáneas en genes que codifican para proteínas del filamento contráctil de miocito; aproximadamente el 50% de los pa- Cardiopatía reumática cientes tiene anormalidades en el gen del cromosoma 14, el cual codifica para la cadena pesada de la miosina cardiaca. Las Fiebre reumática aguda mutaciones de la miosina que causan el mayor cambio de la Es una enfermedad multisistémica aguda cuyas principales lesiocarga molecular dan lugar a manifestaciones clínicas más gra- nes ocurren en el corazón, las articulaciones y los tejidos subcuves; otras parecen relativamente benignas y se relacionan con táneos. Aparece dos a cuatro semanas después de un ataque de un lapso de vida normal. En una sola familia con una mutación faringitis estreptocócica, con incidencia máxima entre los 5 y los idéntica, suele haber notables diferencias en el fenotipo, de 15 años de edad. Los síntomas pueden ser leves, pero generalmodo que otros genes polimórficos, como los que codifican mente se producen fiebre, taquicardia, malestar general y artralpara la enzima convertidora de angiotensina, también influyen gia migratoria; las articulaciones afectadas suelen estar hinchadas. en la hipertrofia de los miocitos. Asimismo, se ha observado No hay una prueba específica para la fiebre reumática, pero por que las mutaciones de los genes que codifican para la troponina lo general se observan ESR alta, anemia, leucocitosis leve y auT y la propiomiosina, ambas proteínas fibrilares de sarcómero mentos en la titulación de los anticuerpos estreptocócicos, como de miocito, producen cardiomiopatías hipertróficas. la antiestreptolisina O (ASO). La incidencia de esta enfermedad El estudio al microscopio muestra una hipertrofia de ha disminuido mucho en los países desarrollados, probablemente miocitos con disposición de éstos en espiral, que se conoce como consecuencia de mejores condiciones de vida y el uso de como desarreglo (fig. 6-61), atribuible a su contenido de antibióticos; como quiera que sea, aún es frecuente en partes filamentos contráctiles anormales. El grado de formación de África, India, Oriente Medio y Sudamérica. de tejido cicatrizal miocárdico es variable. La fiebre reumática resulta en pancarditis, y esta lesión miocárdica difusa puede provocar insuficiencia cardiaca Cardiomiopatía restrictiva durante la enfermedad aguda, y en ocasiones conduce a la Es la forma menos frecuente; los dos subtipos principales son muerte, pero casi siempre se recupera totalmente la función fibrosis endomiocárdica y fibroelastosis endocárdica. En am- miocárdica. Las lesiones valvulares son indetectables en clíbas, la fibrosis produce relajación diastólica anormal con tras- nica durante la etapa aguda de la enfermedad, aunque puede tornos del llenado diastólico y disfunción diastólica progresiva haber datos de incompetencia mitral secundaria a dilatación del ventrículo izquierdo. La invalidez subsiguiente se debe resultante. También se observa disfunción sistólica variable. En la fibrosis endomiocárdica, se produce fibrosis del en- a lesiones crónicas de las válvulas cardiacas. La formación docardio y del miocardio subyacente de los tractos de entrada de tejido cicatrizal produce deformación permanente, que de uno de los ventrículos, o de ambos, que restringe la contrac- tarda en formarse un mínimo de 10 años después del primer ción ventricular. La fibrosis también afecta a los músculos pa- ataque y que a menudo conduce a insuficiencia cardiaca crópilares y las cuerdas tendinosas que resultan en incompetencia nica. La fiebre reumática tiende a recurrir luego de ataques de la válvula mitral, la tricúspide o ambas, además de posible subsiguientes de faringitis estreptocócica, y cada recurrencia embolia de trombos murales. Se produce en los trópicos y incrementa el riesgo de enfermedad valvular grave. en zonas templadas del mundo. La eosinofilia notoria es frecuente, y se supone que este tipo de fibrosis se debe a lesiones Patología de la fiebre reumática aguda del endomiocardio por eosinófilos activados circulantes que Puntos clave liberan proteínas básicas de gránulos eosinófilos. La fibroelastosis endomiocárdica es causa frecuente de insu• Pancarditis: endocarditis, miocarditis y pericarditis. ficiencia cardiaca progresiva en lactantes y niños de corta edad

EL CORAZÓN

• La endocarditis crónica puede dar lugar a valvulopatía reumática crónica. • La miocarditis puede causar arritmias, insuficiencia cardiaca y, rara vez, la muerte. • En general, la pericarditis fibrinosa aguda no causa efectos importantes a largo plazo.

La endocarditis comprende edema difuso y un infiltrado inflamatorio leve, pero es más importante que se forman vegetaciones trombóticas pequeñas a lo largo de las líneas de aposición de las cúspides valvulares, particularmente en la válvula mitral, así como en las cuerdas tendinosas. Las vegetaciones son sésiles, constan principalmente de plaquetas y no dan lugar a émbolos sistémicos. Estos primeros cambios van seguidos de la organización de las vegetaciones y el consiguiente engrosamiento fibroso y la vascularización de las cúspides. La unión fibrosa entre bordes de cúspides adyacentes empieza en las comisuras, con engrosamiento, acortamiento y fusión de las cuerdas tendinosas. La lesión valvular se agrava con ataques agudos recurrentes, fibrosis y deformidad progresivas. La miocarditis se caracteriza por la formación de pequeños granulomas de células gigantes, llamados cuerpos de Aschoff, en el tejido conectivo del miocardio, especialmente en la aurícula y el ventrículo izquierdos. Con el tiempo, éstos sanan y dejan pequeñas cicatrices focales. La pericarditis fibrinosa aguda suele relacionarse con un derrame seroso; generalmente es transitoria y, aun cuando puede provocar fibrosis y adherencias pericárdicas, no suele haber secuelas graves a largo plazo. Cambios en otros tejidos

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Valvulopatía reumática crónica

Puntos clave • Provoca la fusión de las comisuras de las cúspides de válvula, así como fibrosis y calcificación de cúspide. • Se observa estenosis o regurgitación de válvula, o ambas. • La válvula mitral y la aórtica son las afectadas con mayor frecuencia. • Predispone a endocarditis infecciosa. La valvulopatía crónica aparece incluso 30 años después de una fiebre reumática aguda; cuando la fiebre reumática se presentó durante la niñez y si los ataques son repetitivos, el riesgo de enfermedad valvular crónica es mayor. En casos graves la valvulopatía suele hacerse presente al final de la niñez, especialmente en países en desarrollo; hasta en el 30% de los casos agudos las lesiones valvulares crónicas conducen a insuficiencia cardiaca. Los datos anatomopatológicos de la valvulopatía reumática crónica son fusión de comisuras, fibrosis de cúspide con retracción, que reduce el área de la cúspide, y calcificación de ésta; estos cambios dan lugar a todas las permutaciones de estenosis o regurgitación valvulares, o ambas (fig. 6-62). Es característico que resulte afectada más de una válvula con una mezcla de anormalidades funcionales. Aproximadamente en el 50% de los casos se observa afección mitral y aórtica (fig. 6-67, pág. 150), y más o menos en el 25% sólo afectación mitral; en el 15% de los casos resultan afectadas todas las válvulas. El aumento de la tensión hemodinámica probablemente explique la susceptibilidad de las válvulas mitral y aórtica; las válvulas del hemicardio derecho rara vez son las únicas afectadas. La valvulopatía reumática crónica predispone a endocarditis infecciosa (pág. 149).

Sinovitis. Nódulos subcutáneos. Exantemas cutáneos. Encefalitis y corea. Las articulaciones muestran sinovitis leve, a veces acompañada por derrames. Aparecen nódulos subcutáneos en las prominencias óseas de los brazos y las piernas, casi siempre en la superficie extensora del codo; dichos nódulos suelen medir de 1 a 2 cm de diámetro, son indoloros y semejan cuerpos de Aschoff grandes. Por otra parte, pueden presentarse diversos exantemas cutáneos eritematosos, siendo el más frecuente el eritema marginado, así como encefalitis leve que causa corea. Estas manifestaciones pueden aparecer durante el ataque agudo de fiebre reumática o de manera independiente. Patogenia

La fiebre reumática aguda se presenta después de una infección faríngea por Streptococcus pyogenes del grupo A de Lancefield más o menos en el 3% de los afectados. En casos letales, el microorganismo no se encuentra en el corazón y la pancarditis no se debe a toxinas estreptocócicas. La fiebre reumática aguda es una reacción inmunológica que implica tanto inmunidad mediada por células como anticuerpos contra antígenos estreptocócicos que muestran reacciones cruzadas con antígenos miocárdicos.

Figura 6-62. Válvula mitral con acortamiento y engrosamiento graves de las cúspides, así como acortamiento y fusión de las cuerdas tendinosas.

Cardiopatía valvular Las anormalidades de las válvulas cardiacas pueden ser congénitas o adquiridas. En muchos países en desarrollo, la fiebre reumática aguda aún es la principal causa de cardiopatía valvular adquirida, pero en casi todos los países industrializa-

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dos, la importancia de otras lesiones valvulares ha aumentado conforme la fiebre reumática aguda ha ido desapareciendo. La valvulopatía reumática crónica ahora es más común en los grupos de edad avanzada. Cualquier anormalidad de las válvulas cardiacas incrementa el riesgo de endocarditis infecciosa. La reducción importante del tamaño del orificio valvular (estenosis) aumenta la carga de presión en la cavidad precedente. Si no se cierra por completo (incompetencia), se produce regurgitación de sangre, que incrementa la carga de volumen en ambos lados de la válvula. Es probable que siendo grave uno u otro defecto, cause insuficiencia cardiaca. Las lesiones valvulares se diagnostican y evalúan principalmente con ecocardiografía y ultrasonografía Doppler. La reparación o el remplazo quirúrgico producen buenos resultados en el paciente idóneo.

de hendidura oval, cuya área depende de la extensión de la fusión de las cúspides, así como de su rigidez. La estenosis pura se produce cuando el diafragma es delgado y flexible. El engrosamiento y la rigidez severos suelen provocar una combinación de estenosis e incompetencia. La estenosis mitral da por resultado hipertrofia y dilatación auricular, a menudo acompañadas de fibrilación auricular. La trombosis suele ocurrir en la aurícula izquierda, empezando en el apéndice, lo cual puede causar embolia sistémica, por ejemplo, con infarto cerebral. La hipertensión venosa y el edema pulmonares causan disnea y tos persistente. Los ataques de edema pulmonar agudo se desencadenan con el ejercicio y sobreviene disnea paroxística nocturna. La hemoptisis leve se debe a hemorragia proveniente de capilares pulmonares ingurgitados. La hipertensión venosa pulmonar Patología de válvulas cardiacas individuales provoca un aumento del tono e hipertrofia del árbol arterial pulmonar que resulta en hipertensión pulmonar, hipertrofia Válvula mitral del ventrículo derecho e insuficiencia del hemicardio dereEl funcionamiento de la válvula mitral depende de la eficiencia cho. En la estenosis mitral pura, el ventrículo izquierdo es mecánica de sus cúspides, cuerdas y músculos papilares, de de tamaño normal o más pequeño. la flexibilidad y el tamaño del anillo valvular fibroso, y de la suficiencia de la contracción del ventrículo izquierdo, que en Insuficiencia mitral circunstancias normales disminuye a la mitad el área del orificio durante la sístole. Cada cúspide consta de una placa fibrosa Puntos clave central cubierta en ambos lados por tejido conectivo subendo• Las causas son posreumática, endocarditis infecciosa, telial laxo; normalmente las cúspides son avasculares. válvula mitral inestable, enfermedad del músculo paEstenosis mitral (figs. 6-62 y 6-63) pilar, dilatación del anillo de la válvula. • Provoca hipertrofia compensadora del ventrículo izquierdo. Puntos clave • Trastornos de funcionamiento e insuficiencia del ven• Casi siempre se debe a fiebre reumática. trículo izquierdo. • Hay dilatación, fibrilación y trombosis auriculares. • Lleva a hipertensión venosa y edema pulmonares. En el cuadro 6-12 se enumeran las principales causas de • La hipertensión arterial pulmonar causa hipertrofia e incompetencia mitral, que pueden dividirse en tres grupos insuficiencia del ventrículo derecho. principales. La cardiopatía reumática causa la mayor parte de los casos de estenosis mitral; en ocasiones se observan lesiones similares en pacientes con lupus eritematoso sistémico (págs. 26 y 27). En la enfermedad reumática crónica, los cambios antes descritos llevan a fusión de la cúspide, que conlleva a la formación de un diafragma fibroso con un orificio central en forma

Figura 6-63. La válvula mitral, la aórtica y la tricúspide visualizadas a través de la aurícula. Se observa estenosis mitral y estenosis aórtica grave.

Lesiones de las cúspides y las cuerdas valvulares La formación de tejido cicatrizal posinflamatoria de la válvula mitral suele observarse después de endocarditis reumática o infecciosa y, si es grave, mantendrá las cúspides parcialmente abiertas. El incremento de la rigidez y la fusión de las cúspides a menudo dan lugar a una combinación de estenosis e incompetencia; la incompetencia pura es poco común. La incompetencia mitral repentina en la endocarditis infecciosa es resultado de perforación de las cúspides o rotura de las cuerdas. El síndrome de válvula mitral inestable o de prolapso de cúspide de la válvula mitral adquiere importancia a medida que declina la incidencia de la enfermedad cardiaca reumática, y es incluso menor en el 15% de las mujeres y el 3% de los varones, si bien aumenta conforme avanza la edad. Las cúspides y las cuerdas valvulares se distienden y estas últimas se pueden romper por degeneración mixoide del centro de tejido fibroso denso. Durante la sístole ventricular, la tensión de las cúspides valvulares se reduce y las cuerdas se tensan bruscamente con un chasquido sistólico audible. Parte de una de las cúspides, o las dos completas, sobresalen hacia la aurícula. El chasquido va seguido de un soplo sistólico por la regurgitación. En la autopsia, las cúspides semejan un domo con el abultamiento hacia la aurícula (fig. 6-64). En general, la incompetencia es leve, a menos que una o más de las cuerdas se rompa. La válvula

EL CORAZÓN

C uadro 6-12. Causas de la insuficiencia mitral

Enfermedad de cúspide Fibrosis y contracción Estiramiento Perforación

Enfermedad reumática, lupus eritematoso sistémico (raro) Válvula mitral inestable, síndrome de Marfan Endocarditis infecciosa

Enfermedad de la cuerda tendinosa Acortamiento o fusión Distensión Ruptura

Enfermedad reumática Válvula mitral inestable, síndrome de Marfan Válvula mitral inestable, endocarditis infecciosa

Enfermedad de músculo papilar Infarto y ruptura Formación de tejido cicatrizal

Cardiopatía isquémica Cardiopatía isquémica

Enfermedad de anillo valvular Dilatación

Calcificación

Ventrículo izquierdo dilatado e insuficiente, síndrome de Marfan, válvula mitral inestable Edad avanzada

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lesión de origen isquémico también conlleva la formación de tejido cicatrizal en el músculo papilar y disfunción de este último. La dilatación de la válvula mitral por lo general se debe a dilatación de un ventrículo izquierdo insuficiente Rara vez ocurre como evento primario, por ejemplo, en el síndrome de Marfan. La incompetencia de la válvula mitral permite la regurgitación de sangre hacia la aurícula izquierda durante la sístole ventricular, de modo que la aurícula izquierda se distiende. El volumen adicional de sangre regresa libremente al ventrículo izquierdo durante la diástole ventricular, de modo que la distensión del ventrículo izquierdo por la carga de volumen adicional provoca contracciones más enérgicas. Cuando la incompetencia mitral es gradual, hay tiempo para que el ventrículo izquierdo se hipertrofie y, a menos que el escape sea grave, le permite expulsar la cantidad normal de sangre hacia la aorta. Sin embargo, se reduce el volumen sistólico eficaz máximo, igual que la tolerancia al ejercicio; los síntomas de presentación suelen ser fatiga y debilidad. Los ataques de edema pulmonar agudo con disnea de esfuerzo y nocturna son mucho menos frecuentes que en la estenosis mitral. Aun cuando la fibrilación auricular es común, la trombosis de la aurícula izquierda y los fenómenos embólicos ocurren menos a menudo que en la estenosis mitral. Con el tiempo, el incremento de la carga de volumen lleva a insuficiencia del ventrículo izquierdo, y conforme sus contracciones se debilitan y se acumula sangre residual, la presión en la aurícula izquierda aumenta, de modo que podrían producirse hipertensión venosa y edema pulmonar. La muerte suele ser producto de insuficiencia del ventrículo izquierdo, pero en algunos pacientes, la hipertensión venosa pulmonar lleva a hipertensión de la arteria pulmonar, hipertrofia del ventrículo derecho e insuficiencia de este último. En la incompetencia mitral aguda, el ventrículo izquierdo es incapaz de compensar y pronto aparece la insuficiencia. La aurícula izquierda no se puede dilatar con rapidez para adaptarse al volumen de sangre adicional que entra, de tal suerte que la presión se incrementa rápidamente y se produce hipertensión venosa y edema pulmonar grave. Válvula aórtica Estenosis córtica

Puntos clave Figura 6-64. Válvula mitral inestable vista a través de la aurícula que muestra cúspides blandas engrosadas y distendidas, abultadas hacia la aurícula.

mitral inestable puede complicar el síndrome de Marfan, la osteogénesis imperfecta o el seudoxantoma elástico. Cuando es grave, también resulta afectada la válvula aórtica. Isquemia del músculo papilar La pérdida de contractilidad de un músculo papilar como resultado de isquemia provoca incompetencia mitral porque permite el prolapso de la cúspide hacia la aurícula. Después de un infarto del miocardio, la rotura de un músculo papilar infartado puede causar incompetencia repentina y grave, con insuficiencia del ventrículo izquierdo que conduce rápidamente a la muerte. La

• Las principales causas son estenosis aórtica calcificada, idiopática, y cardiopatía reumática. • Hipertrofia concéntrica del ventrículo izquierdo. • El riego coronario inadecuado desemboca en síncope y angina. • Riesgo importante de muerte cardiaca repentina. • A la larga se produce insuficiencia del ventrículo izquierdo. En Reino Unido, casi dos terceras partes de los casos se deben a estenosis aórtica calcificada, y en pacientes de menos de 70 años de edad casi todas son válvulas bicúspides congénitas calcificadas (fig. 6-65). La endocarditis reumática explica alrededor del 20% de los casos, 5% se debe a otras anormalidades congénitas, y el 10% restante carece de una causa identificable.

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C uadro 6-13. Causas de la incompetencia aórtica

Enfermedad de cúspide Fibrosis, calcificación y contracción Distensión Perforación Enfermedad del manguito aórtico Dilatación inflamatoria Figura 6-65. Dos válvulas aórticas extirpadas quirúrgicamente por estenosis aórtica calcificada, fenómeno ocurrido prematuramente porque las válvulas fueron bicúspides congénitas.

En la valvulopatía aórtica posreumática las cúspides se engrosan y vascularizan, además de tornarse rígidas y fusionarse parcialmente. La estenosis por lo general se combina con incompetencia, y en más del 90% de los casos también resulta afectada la válvula mitral. Por el contrario, la estenosis aórtica calcificada generalmente se relaciona con válvula mitral normal y se presenta como estenosis, normalmente sin incompetencia grave. Los cambios en la estenosis aórtica calcificada constituyen una exageración de los observados a edad avanzada, las cúspides se engrosan y se tornan fibróticas, con nódulos irregulares de calcificación distrófica; estos cambios generalmente empiezan en la base de las cúspides y se extienden hacia el borde libre; la rigidez de la cúspide resultante convierte al orificio en una hendidura estrecha. La estenosis aórtica calcificada en una válvula aórtica bicúspide congénita, aparece en un grupo de menor edad, por lo general entre los 40 y 60 años. En la estenosis congénita de la válvula aórtica, las cúspides suelen fusionarse y formar un diafragma con un orificio excéntrico central. La reducción de más del 50% del orificio de la válvula aórtica aumenta de manera significativa la resistencia a la expulsión de sangre hacia la aorta y se produce hipertrofia compensadora del ventrículo izquierdo. En la mayoría de los pacientes, con esto se mantiene un gasto cardiaco adecuado durante muchos años, pero para lograr este estado de compensación, el ventrículo izquierdo debe generar una presión considerable, incluso de más de 250 mmHg. Puesto que en la aorta la presión no se incrementa, y puede llegar a ser menor de lo normal durante la diástole ventricular, la presión de riego coronario disminuye. Esto, con insuficiencia del ventrículo izquierdo, predispone a angina de pecho, que puede ocurrir sin ateroma coronario. Son frecuentes los desmayos, quizá por arritmias transitorias, y hasta el 15% de las personas con estenosis aórtica muere repentinamente, probablemente por fibrilación ventricular. La muerte también puede sobrevenir por insuficiencia del hemicardio izquierdo. Insuficiencia aórtica

Puntos clave • Las principales causas son posreumática, estenosis aórtica calcificada, dilatación del manguito aórtico, endocarditis infecciosa (cuadro 6-13). • Lleva a pulso irregular (con ―saltos‖) e insuficiencia del ventrículo izquierdo con dilatación. • Angina por riego coronario inadecuado. • A la larga se produce insuficiencia del ventrículo izquierdo.

Dilatación no inflamatoria Trastornos de la pared aórtica

Enfermedad reumática, estenosis aórtica calcificada senil, válvula bicúspide Cambio mixoide Endocarditis infecciosa

Sífilis, enfermedad relacionada con HLA-B27 (en especial espondilitis anquilosante), artritis reumatoide, aortitis de células gigantes Síndrome de Marfan, necrosis quística idiopática de la media, edad avanzada Disección, síndrome de Marfan, traumatismo con pérdida del apoyo de cúspide

La cardiopatía reumática sigue siendo una causa importante de incompetencia de la válvula aórtica por el engrosamiento fibroso y la contracción de las cúspides, en general combinados con estenosis aórtica y, en la mayoría de los pacientes, también enfermedad de la válvula mitral. La estenosis calcificada de la válvula aórtica también puede relacionarse hasta cierto punto con la incompetencia, mientras que algunas válvulas bicúspides, en particular aquellas con cúspides más o menos desiguales, son incompetentes desde el nacimiento o se tornan incompetentes más tarde. La endocarditis infecciosa puede erosionar y romper una cúspide y provocar la incompetencia aórtica aguda. La dilatación del manguito de la válvula aórtica causa incompetencia aórtica. La aortitis puede ser provocada por la sífilis (fig. 6-66) o relacionarse con artritis seronegativa como espondilitis anquilosante y síndrome de Reiter. El estiramiento no inflamatorio del manguito de la válvula aórtica se ve en el síndrome de Marfan y en otros síndromes genéticos raros que dan lugar a defectos de la síntesis del tejido conectivo; es una complicación rara de la arterioesclerosis extrema a edad avanzada. La disección de la parte proximal de la aorta puede afectar el manguito de la válvula aórtica y dar lugar al prolapso de una o más cúspides porque pierden su fijación, de modo que se produce incompetencia aórtica aguda. El ventrículo izquierdo muestra hipertrofia y dilatación como respuesta a mayores cargas de volumen y presión, que resultan en incremento de la presión arterial sistólica; durante la diástole, la regurgitación de sangre provoca una disminución rápida, hasta que la presión aórtica es anormalmente baja, de tal forma que la presión del pulso aumenta y resulta en un pulso ―saltón‖ (en martillo de agua). Un estado compensado puede durar muchos años, pero el flujo sanguíneo coronario, alterado por la baja de presión diastólica, puede no satisfacer las demandas del ventrículo izquierdo hipertrofiado y, así como en la estenosis aórtica, la angina de pecho suele ser una de las características. Aunque las arritmias y la muerte repentina son menos frecuentes que en la estenosis aórtica, el ventrículo izquierdo finalmente presenta insuficiencia, que culmina con la muerte.

ENDOCARDITIS INFECCIOSA

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Válvula pulmonar

La estenosis pulmonar es congénita con mucha frecuencia, y también una característica del síndrome carcinoide. El resultado es hipertrofia del ventrículo derecho e insuficiencia del mismo. La insuficiencia pulmonar es casi siempre consecutiva a hipertensión pulmonar con dilatación de la arteria pulmonar y del anillo valvular; también se observa en el síndrome carcinoide o como malformación congénita, y rara vez en la endocarditis infecciosa. Sus efectos no son graves, a menos que haya hipertensión pulmonar y, de hecho, la válvula se puede extirpar en pacientes afectados por endocarditis infecciosa resistente a tratamiento y que afecta la válvula, sin alterar mucho la función cardiaca.

ENDOCARDITIS INFECCIOSA Puntos clave • Infección de la válvula con formación de vegetaciones trombóticas. • La virulencia de los microorganismos dicta la gravedad de la infección y la magnitud de la lesión de la válvula. • Los factores predisponentes son valvulopatía preexistente, inmunosupresión y bacteriemia. • Las complicaciones son lesión valvular, insuficiencia cardiaca, embolia séptica, toxemia y glomerulonefritis.

Figura 6-66. Aortitis sifilítica que causa engrosamiento y distensión de la raíz de la aorta, así como incompetencia aórtica.

Válvula tricúspide

La causa más frecuente de las enfermedades primarias de la válvula tricúspide es la endocarditis infecciosa por abuso de las drogas por vía intravenosa. Además de la válvula mitral y la aórtica, la tricúspide resulta afectada más o menos en el 15% de los casos de enfermedad valvular posreumática. Los cambios de la válvula tricúspide son similares a los observados en la válvula mitral, pero son menos graves, y dan lugar a estenosis pura o estenosis e incompetencia. El síndrome carcinoide (pág. 256) puede provocar estenosis tricuspídea, sea pura o combinada con insuficiencia. La estenosis también puede ser producto de malformaciones congénitas de la válvula. La insuficiencia pura por dilatación del anillo valvular es una de las características de la insuficiencia del ventrículo derecho. La estenosis o la insuficiencia tricuspídea, o una combinación de ambas, tienen efectos similares. La presión se incrementa en la aurícula derecha, que se dilata; la presión venosa central aumenta y la hipertensión venosa sistémica provoca edema periférico. Con estenosis mitral e insuficiencia del ventrículo izquierdo coexistentes, las lesiones tricuspídeas tienden a reducir el grado de hipertensión venosa pulmonar, limitando el volumen de sangre que llega al lado izquierdo del corazón.

Los microorganismos que entran al torrente sanguíneo generalmente se eliminan con rapidez, pero en ciertas circunstancias pueden infectar la superficie endocárdica, por lo general de las cúspides valvulares. La lesión endocárdica da lugar a la formación de trombos conocidos como vegetaciones, dentro de los cuales proliferan los microorganismos. La endocarditis infecciosa se caracteriza por fiebre, toxemia, fenómenos embólicos, insuficiencia cardiaca y, a veces, glomerulonefritis. Tradicionalmente, la endocarditis infecciosa se ha clasificado como aguda y subaguda. La primera afecta al corazón normal y produce la muerte con rapidez porque se debe a microorganismos muy virulentos, en tanto que la subaguda afecta a corazones dañados y da lugar a enfermedades prolongadas, y es producida por microorganismos menos virulentos. Esta distinción es valiosa, pero muchos pacientes presentan características intermedias, de modo que es mejor considerar a la endocarditis infecciosa como un espectro patológico. Todas las personas presentan bacteriemia transitoria, por ejemplo, por masticar alimentos duros y cepillarse vigorosamente los dientes. Los furúnculos, la neumonía y la infección de las vías urinarias, el tubo digestivo y las vías biliares también se relacionan con bacteriemia. El abuso de las drogas por vía intravenosa está adquiriendo importancia como causa de infecciones de la válvula tricúspide y la pulmonar. Las intervenciones quirúrgicas, e incluso procedimientos menores, como tratamientos odontológicos, sondeo uretral, cistoscopia y sigmoidoscopia, también causan bacteriemia transitoria. Estos procedimientos no conllevan un riesgo importante de endocarditis infecciosa a menos que haya una enfermedad valvular predisponente o depresión de los mecanismos de defensa del huésped. Menos del 10% de los pacientes con endocarditis presenta un sitio de entrada obvio para el microorganismo.

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La deformación de las válvulas cardiacas predispone a endocarditis infecciosa: enfermedad reumática crónica, estenosis aórtica calcificada, válvula mitral inestable, válvula aórtica bicúspide congénita y cambios relacionados con la edad. En los niños, las lesiones cardiacas congénitas predisponen a infección; otros factores predisponentes son: prótesis valvulares, catéteres intracardiacos y marcapasos. La superficie deformada de las válvulas estimula la formación de trombos pequeños en los cuales los microorganismos atrapados, protegidos contra las defensas circulantes del huésped, se multiplican e invaden la válvula subyacente. La inmunodeficiencia y los trastornos del funcionamiento de los fagocitos, por enfermedad natural o por terapia citotóxica, predisponen a endocarditis infecciosa. La incidencia cada vez mayor en el anciano tal vez se relacione, en parte, con declinación de la función inmunológica.

frecuente y grave en la endocarditis infecciosa aguda, pues la infección puede extenderse de la base de la cúspide de la válvula al miocardio adyacente y la raíz aórtica. Las vegetaciones constan mayormente de fibrina, plaquetas, colonias de microorganismos y, a menudo, de escasos polimorfonucleares. La cúspide subyacente se inflama y puede mostrar necrosis focal. Datos clínicos y evolución

La endocarditis infecciosa subaguda es de inicio insidioso, con fiebre, malestar general y anemia leve; pueden aparecer petequias en la piel, las mucosas y la retina, además de hemorragias ―en astilla‖ bajo las uñas. Algunos de estos cambios probablemente sean de origen embólico. El bazo suele estar crecido y palpable (fig. 6-68). Por otra parte, los soplos cardiacos dependen de cardiopatía previa, o bien aparecer y cambiar de calidad a medida que las vegetaciones progresan. Endocarditis infecciosa subaguda Conforme éstas crecen y se desintegran, los émbolos pueden causar infarto cerebral, del miocardio, el bazo (fig. 6-68) Generalmente se produce por bacterias poco virulentas, casi y los riñones. La hematuria macroscópica o microscópica siempre del grupo ―viridans‖ de estreptococos α hemolítipuede ser producto de infarto renal o de glomerulonefritis, cos, que forma parte de la flora normal de la boca y la faringe, importante en la infección periodontal. También son importantes los estreptococos del grupo D, los comensales del intestino, y Staphylococcus epidermidis, comensal de la piel que infecta catéteres venosos y alambres de marcapaso permanentes. Otros bacilos gramnegativos, como Coxiella, Mycoplasma y hongos, son menos frecuentes. La endocarditis por hongos y levaduras tiende a presentarse en quienes abusan de las drogas por vía intravenosa; en pacientes con inmunosupresión, la infección por Candida y Aspergillus es más frecuente. Patología Las vegetaciones valvulares constan de trombos blandos y friables cuyo diámetro varía de unos milímetros a varios centímetros; por lo general aparecen en la superficie de contacto de una cúspide y se proyectan a partir de ésta (fig. 6-67). Los microorganismos acaban por invadir la cúspide y pueden dar lugar a necrosis y ruptura. La afección de las cuerdas es más

Figura 6-67. Vegetaciones de una válvula aórtica infectada en la endocarditis bacteriana subaguda. La válvula está engrosada, muestra tejido cicatrizal y se ha fusionado en las comisuras debido a lesiones reumáticas previas.

Figura 6-68. Endocarditis infecciosa subaguda de la válvula aórtica en un corazón dilatado. El bazo también está crecido y muestra un infarto por embolia.

ENDOCARDITIS INFECCIOSA

esta última mediada por depósitos de complejos inmunes (pág. 377). La endocarditis infecciosa subaguda no tratada, siempre causa la muerte en el transcurso de algunos meses por insuficiencia cardiaca o renal, o por fenómenos embólicos. Los hemocultivos y la ecocardiografía para visualizar las válvulas son obligatorios; la terapia antimicrobiana apropiada reduce la mortalidad, que sigue siendo alta incluso cuando se identifica el microorganismo infectante.

válvula; constan principalmente de fibrina con grandes agrupaciones de microorganismos rodeadas por neutrófilos polimorfonucleares. La invasión rápida de las cúspides causa necrosis, supuración y, a menudo, ruptura completa, siendo frecuentes en las cuerdas tendinosas. La invasión local del miocardio o la aorta adyacente da lugar a la formación de abscesos.

Endocarditis infecciosa aguda

Endocarditis trombótica no bacteriana

Es una infección bacteriana aguda grave que suele afectar la válvula mitral y la aórtica, pero la tricúspide suele infectarse en quienes abusan de las drogas por vía intravenosa. Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes y enterococos son la causa más frecuente; el hemocultivo casi siempre resulta positivo. A medida que se destruyen las cúspides de las válvulas, al auscultar se detectan soplos cardiacos que cambian con rapidez. Hay septicemia y fenómenos embólicos y, sin tratamiento, la enfermedad pronto desemboca en la muerte por infección abrumadora o insuficiencia cardiaca aguda. La mortalidad es de más del 50%, incluso con tratamiento intensivo. La intervención quirúrgica oportuna puede resultar benéfica para ciertos pacientes. Características anatomopatológicas

HISTORIA DE CASO

Comparada con la endocarditis subaguda, las vegetaciones son de mayor tamaño y más localizadas en cierta parte de la

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Una mujer de 56 años de edad se quejó de fatiga y reducción de la tolerancia al ejercicio; se presentó una hemiplejía izquierda, y al ser hospitalizada, la auscultación reveló soplo mediodiastólico retumbante y soplo pansistólico que sugerían estenosis e incompetencia mitrales. Las radiografías de tórax mostraron un sombreado lineal en los campos pulmonares que no se resolvió pese a la terapia con diuréticos. Se diagnosticó fibrilación auricular y embolia cerebral por cardiopatía reumática de larga evolución con estenosis e incompetencia mitrales, lo cual se confirmó mediante una ecocardiografía (fig. 6-69). Durante la recuperación la paciente presentó una enfermedad febril, sin que se detectara un sitio obvio de infección, hasta que la ecocardiografía reveló una vegetación en la válvula mitral. En los hemocultivos no se aislaron microorganismos patógenos, y se trató con antibióticos por vía intravenosa durante varias semanas, sin respuesta. Como la paciente mostraba deterioro clínico, se emprendió un remplazo de válvula mitral. En la figura 6-70 se muestra la válvula extirpada en la operación. Un año más tarde, la paciente volvió a presentar falta de aliento y tuvo un soplo pansistólico de incompetencia mitral; se extrajo la válvula protésica (fig. 6-71) y se remplazó. Esto resultó en curación de los síntomas, y la paciente sigue bien. En resumen, esta mujer sufrió una cardiopatía reumática crónica por fiebre reumática subclínica recurrente. La estenosis e incompetencia mitrales se complicaron con fibrilación auricular, la cual plantea un gran riesgo de for-

Lesiones que simulan endocarditis infecciosa También denominada endocarditis marántica o terminal, consiste en pequeños trombos de las válvulas cardiacas, generalmente a manera de parches a lo largo de las líneas de cierre de las cúspides de la válvula mitral y la aórtica que probablemente se producen por un estado de hipercoagulación, pues se observan lesiones idénticas en todos los pacientes con DIC aguda. Por lo general son asintomáticas, pero tanto la embolia sistémica como la infección secundaria de los trombos son complicaciones bien conocidas. Es característico que se produzca en caso de enfermedades debilitantes, como cáncer o tuberculosis. Endocarditis de Libman-Sacks Suele presentarse en sujetos con lupus eritematoso sistémico y afectar la válvula mitral, la aórtica o la tricúspide. Las vegetaciones son estériles, tienen alto contenido de plaquetas y rara vez exceden los 2 mm. La necrosis fibrinoide es característica.

Figura 6-69. Ecocardiografía del corazón en la sístole ventricular; son visibles las cúspides y las cuerdas tendinosas engrosadas y con tejido cicatrizal. La válvula mitral se mantiene abierta durante la sístole, indicio de regurgitación confirmado mediante estudios con Doppler en color.

mación de trombo, de modo que la paciente tuvo una apoplejía debida a infarto cerebral por tromboembolia. La endocarditis infecciosa subaguda que se le desarrolló fue resistente al tratamiento, y sólo se curó al remplazarse la válvula mitral. La prótesis con válvula de charnela falló porque se bloqueó con trombos adherentes.


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HISTORIA DE CASO

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Figura 6-70. Válvula mitral extirpada mediante intervención quirúrgica; se ha engrosado y calcificado, y el orificio se reduce a una hendidura por fusión de las comisuras debido a formación de tejido cicatrizal de origen reumático. Es rígida y no se puede abrir ni cerrar. Una gran vegetación friable sobresale hacia el orificio.

TRASTORNOS DEL SISTEMA DE CONDUCCIÓN El sistema de conducción consta de miocitos cardiacos especializados que inician el latido cardiaco en el nodo sinoauricular, conducen el impulso a través del nodo AV y después, a través de los fascículos AV comunes (fascículos de His) y las ramas izquierda y derecha del fascículo, hasta el vértice de los ventrículos, primera región que se contrae. Los trastornos del ritmo complican a muchos tipos de enfermedad del corazón; algunas se deben a lesiones del sistema de conducción, cuyas regiones más vulnerables son el fascículo AV y las ramas izquierda y derecha del fascículo; con todo, muchas arritmias, como las extrasístoles, la taquicardia paroxística y la fibrilación, se deben a ―impulsos‖ espontáneos o irregularidades del miocardio en sí. Los defectos adquiridos del sistema de conducción comprenden daños de origen isquémico, enfermedades inflamatorias, como miocarditis, sarcoidosis o enfermedades del tejido conectivo, trastornos infiltrativos, como amiloidosis o tumor metastásico, y por último, traumatismo quirúrgico.

ENFERMEDADES DEL PERICARDIO Puntos clave • La pericarditis tiene múltiples causas, entre otras, infección, infarto del miocardio, enfermedades del tejido conectivo y uremia. • El derrame pericárdico y el hemopericardio pueden dar lugar a taponamiento cardiaco. • La pericarditis constrictiva se debe a obliteración fibrosa de la cavidad pericárdica y los consiguientes trastornos del funcionamiento cardiaco. • La afección pericárdica por tumor metastásico puede producir derrame, inflamación o restricción.

Figura 6-71. Válvula de charnela de válvula mitral protésica llena de trombos; no se abre ni cierra por completo.

El pericardio es un saco fibroso que rodea al corazón y está formado por una capa visceral y una parietal, y que es susceptible de inflamación (pericarditis). El derrame pericárdico es una acumulación de líquido en dicho saco, a menudo debido a un carcinoma metastásico, pero también por insuficiencia cardiaca y en otros tipos de edema; también puede acumularse sangre (hemopericardio). El saco pericárdico suele dilatarse y acumular más de un litro de líquido sin que se incremente de manera importante la presión si el líquido se acumula gradualmente. Cuando la acumulación es rápida, incluso un pequeño aumento del volumen de líquido incrementa la presión pericárdica, interfiere con el llenado cardiaco y lleva a taponamiento cardiaco. En la forma más grave, sobreviene un choque cardiogénico con gasto cardiaco bajo; en particular durante la inspiración (pulso paradójico) se produce hipotensión con presión del pulso baja, y sobreviene la muerte. El taponamiento cardiaco suele ser producto de hemopericardio causado por rotura del corazón o de la raíz aórtica, pero puede deberse a un derrame tenso.

Pericarditis Los datos clínicos de la pericarditis aguda son fiebre, taquicardia y dolor retrosternal, aunque a veces la enfermedad es silenciosa. En el saco pericárdico se acumula un exudado inflamatorio y se deposita fibrina en las superficies del pericardio (fig. 6-72), la cual pasa por un proceso de lisis, pero una capa más gruesa se organiza con engrosamiento fibroso subsiguiente y adherencias entre las dos capas del pericardio. En el cuadro 6-14 se resumen las principales causas de esta enfermedad; las viral y la idiopática predominan en adultos jóvenes, a menudo como consecuencia de una infección de la parte alta de las vías respiratorias, y por lo general disminuyen en el transcurso de dos semanas. Los virus coxsackie A y B, los ecovirus y los poliovirus suelen ser los más comunes. Rara vez la fibrosis por ataques frecuentes llega a convertirse en pericarditis constrictiva crónica. La pericarditis bacteriana

TUMORES DEL CORAZÓN Y EL PERICARDIO

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trictiva. Un infarto del miocardio transmural podría causar pericarditis localizada, leve, durante la primera semana, en tanto que una pericarditis persistente más difusa (síndrome de Dressler, pág. 139) suele aparecer luego de infarto del miocardio o de intervención quirúrgica cardiaca. La pericarditis complica con frecuencia la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico y la uremia.

Pericarditis constrictiva

Figura 6-72. Superficie anterior del corazón con el pericardio abierto para hacer visible una pericarditis fibrinosa.

C uadro 6-14. Causas de la pericarditis

Infecciones

Enfermedad maligna

Viral: coxsackie A y B, ecovirus y poliovirus Bacteriana: microorganismos piógenos, tuberculosis Micótica y por protozoarios Propagación directa de carcinoma bronquial o esofágico Tumor metastásico

Infarto del miocardio Metabólicas

Uremia Hipotiroidismo

Mediadas por mecanismos inmunológicos

Fiebre reumática Enfermedades del tejido conectivo: artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, enfermedad mixta del tejido conectivo Después de cardiotomía o de infarto del miocardio (síndrome de Dressler)

Yatrogénica

Se caracteriza por la obliteración del saco pericárdico merced a una capa gruesa de tejido fibroso denso que puede calcificarse; suele ser producto de una infección piógena, tuberculosa o viral prolongada, pero muchas veces se desconocen las causas. El pericardio fibrótico se adhiere al corazón e interfiere con el llenado diastólico, fenómeno que suele agravarse por constricción de las grandes venas conforme entran a las aurículas. En clínica, el cuadro es el de una insuficiencia cardiaca progresiva relacionada con un corazón pequeño y volumen sistólico bajo. La escisión quirúrgica del pericardio fibrótico es un tratamiento eficaz.

TUMORES DEL CORAZÓN Y EL PERICARDIO Puntos clave • El tumor cardiaco o pericárdico maligno más frecuente es el carcinoma metastásico. • Los tumores cardiacos primarios son raros. • El mixoma auricular es el tumor primario más frecuente. • Los tumores cardiacos o pericárdicos malignos primarios son raros.

El tumor primario más frecuente es el mixoma cardiaco (fig. 6-73), que por lo general se manifiesta ya en la vida adulta, en la aurícula izquierda; es una masa gelatinosa de hasta 6 cm de diámetro que puede obstruir intermitentemente la mitral, a manera de una válvula de esfera, o bien presentarse

Después de radiación Reacción de hipersensibilidad farmacológica

Idiopática

puede ser complicación de la septicemia o la piemia, o bien ser producto de propagación directa por neumonía, empiema o un carcinoma ulcerado bronquial o esofágico. Los microorganismos causales más frecuentes son Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae y estreptococos. La pericarditis tuberculosa se debe a propagación hematógena, casi siempre desde los pulmones, o a extensión directa de la tráquea, los bronquios o los ganglios linfáticos mediastínicos. El exudado pericárdico tiene altas concentraciones de proteína. Posteriormente, la inflamación granulo- Figura 6-73. Aurícula abierta que muestra un mixoma a manera de una matosa caseificante puede convertirse en una proliferación masa gelatinosa, ovoide, blanda, en un pedúnculo, que puede obstruir la fibrosa del saco pericárdico, calcificación y pericarditis cons- válvula mitral o dar lugar a embolia.

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con fenómenos embólicos o diversos síntomas sistémicos. Casi todo el tumor está formado de células poligonales o estrelladas primitivas incrustadas en un estroma mixoide. La resección quirúrgica local adecuada suele ser curativa. Los rabdomiomas aparecen casi exclusivamente en la niñez, la mitad relacionados con esclerosis tuberosa. Estos tumores tienden a ser múltiples y afectar el ventrículo izquierdo; causan arritmias u obstrucción del flujo de salida. En el estudio al microscopio se observan células vacuoladas con ramificaciones grandes que contienen miofibrillas. Otros tumores cardiacos benignos, como fibromas, lipomas, hemangiomas y linfangiomas, tienden a presentarse en grupos de menor edad, y por lo general afectan a los ventrículos. Los tumores malignos metastásicos afectan al corazón y el pericardio hasta en el 12% de las enfermedades malignas. El carcinoma pulmonar de células escamosas y el adenocarcinoma renal son los tumores que lo hacen con mayor frecuencia; otras variedades que también pueden hacerlo son: melanoma, linfoma y los carcinomas mamario y gastrointestinal. Los tumores cardiacos malignos primarios son muy raros, siendo la variedad más frecuente los sarcomas, principalmente angiosarcomas.

proliferación de la íntima que se observa en todos los injertos venosos coronarios puede dar lugar a estenosis considerable, particularmente en los sitios de anastomosis. El ateroma de injerto venoso se forma al cabo de varios años y puede ocluir el injerto. Por el contrario, con los injertos arteriales que casi siempre son resistentes al engrosamiento de la íntima y a los ateromas, la supervivencia y el funcionamiento de largo plazo son mejores. Los índices de permeabilidad de los injertos de arteria mamaria interna izquierda son del 90% a los 10 años. La principal limitación de los injertos arteriales es que su longitud es insuficiente para llegar a las porciones distales de las coronarias.

Angioplastia coronaria La dilatación con catéter con globo insertado por vía percutánea es una forma alternativa de revascularización para estenosis coronaria. La angioplastia produce distensión arterial mecánica con mínimos desgarros y alteraciones de la media. Las complicaciones son rotura arterial, disección, trombosis y ateroembolia. La recurrencia de la estenosis es la principal complicación tardía, se presenta a los dos años y afecta hasta a un tercio de los pacientes, y se debe en su mayor parte a proliferación de la íntima.

PATOLOGÍA DE LA INTERVENCIÓN CARDIACA QUIRÚRGICA Y MÉDICA Patología de las prótesis valvulares Puntos clave • Los injertos de derivación coronaria sufren trombosis, proliferación de la íntima y ateroma con estenosis luminal. • La angioplastia coronaria puede causar ruptura, disección, trombosis, ateroembolia y recaída de la estenosis. • Las válvulas protésicas pueden sufrir insuficiencia estructural (válvulas mecánicas) o calcificación (válvulas bioprotésicas), bloqueo por trombo o tejido cicatrizal, tromboembolia, infección y escape paravalvular; además, pueden causar hemólisis. • Los trasplantes cardiacos experimentan rechazo, infección y arteriopatía coronaria acelerada.

Las válvulas protésicas son mecánicas o biológicas; para estas últimas a menudo se usan hojuelas de válvula aórtica porcina o humana. La insuficiencia mecánica se produce por fatiga u obstrucción de partes móviles por tejido cicatrizal o trombo (fig. 6-74). Las válvulas biológicas muestran calcificación de cúspides luego de varios años y se tienen que remplazar por medios quirúrgicos. La trombosis, con la posibilidad de la consiguiente embolia sistémica, es un riesgo particular de los pacientes con válvulas mecánicas que requieren anticoagulación, la cual no siempre es necesaria con este tipo de válvulas. El índice de endocarditis infecciosa es del 1 al 6% anual para las válvulas protésicas, y la mortalidad llega al 50% o más, en especial con infecciones tempranas de una válvula mecánica. Las vegetaciones grandes suelen ocluir la válvula o modificar su

El desarrollo de las intervenciones cardiacas médicas y quirúrgicas para cardiopatías congénitas y adquiridas ha resultado en una mayor supervivencia y mucho mejor calidad de vida para muchos pacientes. Por otra parte, los injertos de derivación coronaria, la angioplastia, el remplazo de válvula y el trasplante cardiaco han generado nuevas e importantes patologías cardiacas.

Patología de los injertos de derivación coronaria Los injertos vasculares venosos o arteriales evitan el paso por segmentos estrechados de la arteria coronaria. Los venosos derivados de venas de las piernas se intercalan en la aorta y se anastomosan en posición distal respecto de la estenosis coronaria, en tanto que los arteriales se derivan de la arteria mamaria interna y de la radial. Después de la colocación de un injerto venoso pueden sobrevenir estenosis y oclusiones de la luz por diversas razones; la trombosis es uno de los Figura 6-74. Esta válvula de charnela de plástico se extrajo por vía primeros fenómenos bien conocidos. Cuando es grave, la quirúrgica porque se obstruyó por la formación de un trombo.

CARDIOPATÍA CONGÉNITA

funcionamiento. La infección a menudo afecta las suturas y afloja el anillo, provocando un escape paravalvular; el tratamiento es remplazo urgente. En caso de dehiscencia de la sutura o de enfermedades del tejido conectivo pueden aparecer escapes similares, como en el síndrome de Marfan, los cuales han remplazado al traumatismo mecánico de la sangre como principal razón de hemólisis importante.

Patología del trasplante cardiaco

6-3

HISTORIA DE CASO

El trasplante cardiaco ya ha sido aceptado como tratamiento para la insuficiencia cardiaca en etapa terminal; la supervivencia a cinco años alcanza el 75%. En adultos, las indicaciones más frecuentes son cardiopatía isquémica y cardiomiopatía dilatada. Después del posoperatorio, casi todas las muertes ocurren en el primer año por infecciones derivadas de la inmunosupresión y rechazo grave del injerto. Este último se detecta y vigila mediante pruebas histológicas de las biopsias cardiacas obtenidas con regularidad para ajustar adecuadamente la inmunosupresión. A partir de entonces, la arteriopatía coronaria acelerada del trasplante es la prin-

155

cipal causa de muerte. Las coronarias epicárdicas de menor calibre afectadas muestran engrosamiento concéntrico por proliferación celular y acumulación de lípidos, además de inflamación crónica de la íntima. A los cinco años, el 50% de los corazones trasplantados muestra daños miocárdicos de origen isquémico. El trastorno linfoproliferativo postrasplante se describe en las páginas 195 y 196, así como en la historia de caso 8-1.

CARDIOPATÍA CONGÉNITA La cardiopatía congénita, que complica hasta el 1% de los nacimientos de lactantes vivos adquiere importancia conforme los avances de los estudios de imagen, los anestésicos y la cirugía hacen posible que cada vez más pacientes sobrevivan hasta la edad adulta. En muchos casos se desconocen las causas, pero la infección de la madre por rubéola en el primer trimestre causa serias anormalidades en el 10 a 20% de los lactantes afectados, de las cuales la cardiopatía representa hasta el 50%. En las primeras etapas del desarrollo, el corazón consta de tres compartimientos: primordios auricular, ventricular

Un varón de 50 años de edad, exfumador, con múltiples infartos del miocardio previos, recibió un trasplante cardiaco por insuficiencia cardiaca resistente a tratamiento. El corazón extirpado en la operación se muestra en la figura 6-75; está dilatado, característica típica de la insuficiencia cardiaca total. El corte reveló tejido cicatrizal pálido, extenso, en la pared del ventrículo izquierdo. Un mes después de la operación, a pesar de la terapia inmunosupresora, aparecieron fiebre, letargo y deterioro del funcionamiento del corazón trasplantado. La biopsia cardiaca mostró rechazo inmunitario notorio con lesiones difundidas de los miocitos cardiacos por linfocitos infiltrantes (fig. 6-76). Con tratamiento urgente de intensificación de la terapia inmunosupresora se controló el episodio de rechazo, y el funcionamiento del órgano se normalizó. Poco después, aparecieron signos de una infección torácica grave y se aisló Aspergillus (en la figura 6-77 se muestran las hifas) del líquido de lavado bronquioalveolar. El paciente se recuperó con la terapia apropiada, pero hubo otros cuatro episodios de rechazo importantes. A nueve meses del trasplante se formó una masa junto al corazón y el sujeto murió dos meses más tarde. En la figura 6-78 se muestra tejido tumoral de color blanco que invade la pared del ventrículo izquierdo y el pulmón izquierdo adyacente. El tumor fue un linfoma (o trastorno linfoproliferativo) postrasplante, positivo para virus de Epstein-Barr, causado por inmunosupresión. En resumen, este receptor de trasplante cardiaco presentó dos complicaciones importantes muy conocidas de la terapia inmunosupresora: infección y un linfoma impulsado por virus de Epstein-Barr.

Figura 6-75. Los ventrículos del corazón extirpados durante un procedimiento de trasplante; se dejaron las aurículas para anastomosarlas al nuevo órgano.


6-3

HISTORIA DE CASO

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Figura 6-76. Inflamación crónica, difusa, y lesión de miocitos que indican rechazo grave del aloinjerto.

Figura 6-77. Preparación coloreada con metenamina argéntica que muestra hongos septados con ramificación dicotómica que morfológicamente concuerda con Aspergillus.

Figura 6-78. Corazón incrustado en una masa tumoral de color blanco formada por un linfoma difuso de células B grandes, que ocupa la mayor parte del mediastino.

CARDIOPATÍA CONGÉNITA

y aórtico, cada uno dividido en dos por un tabique independiente; los defectos de formación de este último dan lugar a casi todas las anormalidades congénitas, y las importantes se relacionan con el crecimiento del tabique interventricular y la división del primordio aórtico hacia la aorta y la arteria pulmonar. El tabique interventricular crece en dirección ascendente a partir del vértice del ventrículo, mientras que el primordio aórtico se divide en dos partes casi iguales por la formación y fusión de dos pliegues longitudinales en su pared. Los dos vasos formados deben rotar en espiral para establecer su continuidad normal con los ventrículos. El tabique del primordio se fusiona con el tabique ventricular que crece hacia arriba; la última porción en cerrarse es la parte membranosa del tabique interventricular. Las enfermedades cardiacas congénitas pueden dividirse en las que producen cianosis y las que no. La cianosis resulta de la mezcla de la sangre venosa con la oxigenada que sale del corazón. La disminución de la tensión de oxígeno en la sangre arterial lleva a una eritrocitosis compensadora que hace más notoria la cianosis, la cual se agrava más por los trastornos de oxigenación de la sangre en los pulmones, en caso de enfermedad pulmonar, o por insuficiencia cardiaca.

Patología de la cardiopatía congénita cianótica La anomalía más frecuente de este grupo es la tetralogía de Fallot, en la cual se observa obstrucción del tracto de salida del ventrículo derecho, generalmente por estenosis de la válvula pulmonar, que resulta en hipertrofia del ventrículo derecho; las presiones altas en éste fuerzan el paso de la sangre no oxigenada hacia la aorta a través de un defecto alto en el tabique interventricular. La aorta está parcialmente montada en el defecto septal y recibe tanto sangre venosa del ventrículo derecho como sangre oxigenada del ventrículo izquierdo. Las características del complejo de Eisenmenger semejan las de la tetralogía de Fallot, pero sin obstrucción del flujo de salida del ventrículo derecho. Al principio, el cortocircuito de sangre de derecha a izquierda es escaso, igual que la cianosis, pero más tarde, al iniciarse la hipertensión pulmonar, la cianosis se manifiesta, en parte, por cianosis por mezcla y, en parte, por oxigenación fallida de la sangre por los pulmones. Las malformaciones del primordio aórtico pueden provocar estenosis pulmonar o aórtica; la estenosis pulmonar se produce casi siempre por división desigual del primordio, de tal forma que el tabique es empujado hacia la derecha y resulta en una aorta anormalmente grande que surge en parte del ventrículo izquierdo y en parte del derecho; por lo general hay un defecto del tabique interventricular. El sitio de la estenosis varía; en ocasiones la arteria pulmonar es pequeña y en otras, está totalmente obliterada; también se da el caso de que el estrechamiento esté en la válvula en que la fusión de la cúspide puede formar un diafragma engrosado con abertura reducida. Todas estas anormalidades interfieren con el flujo de sangre hacia la arteria pulmonar y llevan diferentes grados de hipertrofia del ventrículo derecho. Parte de la sangre que proviene del ventrículo derecho pasa por el defecto del tabique interventricular hacia la aorta. El conducto arterioso generalmente se mantiene permeable luego del nacimiento y los pulmones reciben parte de su riego sanguíneo a través de dicha estructura. El agujero oval también permanece abierto, y puede ser grande.

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La transposición de los grandes vasos se debe a que la parte proximal de la aorta y de la arteria pulmonar no logran la rotación espiral necesaria para establecer su relación correcta con los ventrículos, de modo que la aorta surge del ventrículo derecho, y la arteria pulmonar, del izquierdo. Esta anormalidad, cuando es aislada, es incompatible con la vida extrauterina, pero en caso de que persista el conducto arterioso, un agujero oval permeable o un defecto del tabique interauricular o interventricular puede funcionar como compensación temporal. Las combinaciones de estos defectos son frecuentes. Si el cortocircuito permite que la sangre oxigenada llegue a la circulación sistémica, la cianosis es menos notoria. En el tronco arterioso persistente, la aorta y la arteria pulmonar surgen de un tallo común que nace en ambos ventrículos y está sobre un defecto del tabique interventricular. Cuando no se desarrolla el tabique, el resultado es una cavidad ventricular única. Los defectos del tabique interauricular también son frecuentes.

Patología de la cardiopatía congénita acianótica Los defectos del tabique interauricular, que constituyen la cardiopatía congénita más frecuente, por lo general no afecta mucho la circulación, aunque en los casos más graves suele observarse hipertensión pulmonar en etapas avanzadas de la vida. Los defectos importantes son de tres tipos principales, persistencia de ostium primum, de ostium secundum y de conducto AV. En esta última, a menudo se fusiona la tricúspide y la mitral para formar una válvula auriculoventricular común. Los trombos que embolizan de la circulación venosa, rara vez pasan de la aurícula derecha a la izquierda por el defecto interauricular y provocan una embolia cruzada o paradójica. El defecto del tabique interventricular puede formar parte de otra anormalidad congénita, como la tetralogía de Fallot, en cuyo caso se encuentra en la parte alta del tabique; no es raro encontrar un defecto aislado en la parte alta del tabique interventricular (enfermedad de Roger), si bien su tamaño y localización varían. El cortocircuito de izquierda a derecha causa hipertensión pulmonar en adultos jóvenes. La estenosis de la válvula aórtica y la subaórtica suelen ser anormalidades aisladas, igual que una válvula aórtica bicúspide, cuya incidencia general es de aproximadamente 2%; si bien es generalmente asintomática en etapas tempranas de la vida, predispone a estenosis aórtica calcificada y endocarditis infecciosa. El conducto arterioso permeable, que puede coexistir con muchas otras anomalías, puede ser la única anormalidad, en cuyo caso el cierre quirúrgico restituye la circulación a la normalidad, pero si no se cierra, en última instancia se presenta insuficiencia cardiaca, además del riesgo de ―endocarditis‖ infecciosa que afecta al conducto. En caso de hipertensión pulmonar, el flujo sanguíneo por el conducto podría revertirse, de modo que la sangre no oxigenada pasa de la arteria pulmonar a la aorta por el conducto que está más allá del origen de la arteria subclavia izquierda. Así, un paciente con esta enfermedad puede mostrar matiz cianótico en los lechos ungueales de los dedos de los pies, no así en los de las manos.

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La coartación (estenosis) de la aorta (fig. 6-79) es un estrechamiento localizado entre la arteria subclavia izquierda y el orificio del conducto arterioso, anormalidad relativamente frecuente que predomina en varones y en mujeres afectados por el síndrome de Turner XO; el grado de estrechamiento varía, incluso hasta atresia completa. El estrechamiento grave da lugar a una extensa red colateral desde la arteria carótida y la subclavia para enlazar a la aorta por arriba y abajo del segmento estrechado. Los pulsos en las piernas son débiles en comparación con los brazos; se produce hipertensión y podría sobrevenir la muerte por insuficiencia cardiaca, hemorragia cerebral o, con menos frecuencia, por complicaciones locales en el sitio de la coartación, incluidos aneurisma, disección o infección. La intervención quirúrgica es curativa. Las anormalidades del arco aórtico se relacionan frecuentemente con tetralogía de Fallot, pero como anomalías aisladas, rara vez causan síntomas. Cuando se forma un anillo vascular en torno a la tráquea y el esófago merced a un arco aórtico derecho y la parte descendente izquierda de la aorta, además del conducto o ligamento arterioso persistente o una arteria subclavia izquierda anómala, se producirán efectos de presión, principalmente en la tráquea. Un doble arco aórtico puede provocar síntomas similares.

RESUMEN La isquemia, el infarto, la trombosis y la embolia son los mecanismos patogénicos clave del sistema cardiovascular. Al envejecer las arterias, se endurecen (arterioesclerosis). La ateroesclerosis es la enfermedad arterial más importante en la población occidental; se estrechan las arterias, se produce isquemia y se debilita la aorta, lo cual da lugar a aneurismas. Son muchos los factores predisponentes. La hipertensión (hipertensión arterial sistémica) daña el corazón y las arterias; causa cardiopatía isquémica, insuficiencia cardiaca, apoplejía, y enfermedad renal y retiniana. Se produce por una interrelación entre factores genéticos y ambientales. Los trastornos del endotelio y la microcirculación originan edema, coagulación intravascular diseminada y choque. La insuficiencia cardiaca puede ser aguda o crónica, y afectar el ventrículo derecho, el izquierdo o ambos. La cardiopatía isquémica es la principal causa de morbilidad y mortalidad cardiaca en el mundo desarrollado; se presenta con diversos síndromes. La cardiopatía reumática incluye fiebre reumática aguda y valvulopatía reumática crónica. Otras causas de valvulopatía crónica están adquiriendo importancia relativa en Occidente. La valvulopatía crónica predispone a endocarditis infecciosa.


Figura 6-79. Coartación extirpada quirúrgicamente que muestra estenosis estrecha del arco aórtico.

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EL SISTEMA RESPIRATORIO

7

Philip S Hasleton y David J Harrison

• Vías respiratorias normales • Enfermedades de la parte alta

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de las vías respiratorias • Enfermedades de los pulmones • Efectos del tabaquismo en el organismo

y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica • Fibrosis pulmonar intersticial aguda y crónica

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• • • • • • •

Enfermedad pulmonar ocupacional Infecciones pulmonares Enfermedades pulmonares diversas Tumores pulmonares Pleura Resumen Lecturas adicionales

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VÍAS RESPIRATORIAS NORMALES Puntos clave • La parte alta de las vías respiratorias conduce, calienta, humidifica y filtra el aire. • El mecanismo de transporte mucociliar atrapa microorganismos y materia particulada. • La parte baja de las vías respiratorias se encarga del intercambio de gases.

Nariz La nariz calienta, humidifica y filtra el aire, esto último por medio de las vellosidades nasales y los cornetes, que modifican el flujo de aire, de modo que las partículas de más de 6 mm de diámetro quedan atrapadas en el moco nasal. Los estornudos, causados por irritación, ayudan a despejar las vías nasales. Los senos internos de la cavidad nasal, con sus orificios en las paredes laterales, están revestidos de epitelio cilíndrico seudoestratificado ciliado; en los senos hay células caliciformes. Los senos paranasales son frontal, esfenoidal, maxilar y etmoidal, que forman un conjunto de celdas de aire. Debajo del epitelio hay glándulas seromucinosas que, como mecanismos de defensa, producen moco, IgA y otras inmunoglobulinas; se extienden hasta el árbol bronquial. La epiglotis impide la aspiración de alimento y otros materiales hacia las vías respiratorias. En la nasofaringe se encuentran masas grandes de tejido linfoide: adenoides, amígdalas palatinas, tubaria y lingual, y otros agregados que rodean la pared faríngea (anillo de Waldeyer). Con estimulación antigénica, en especial durante la niñez, aumentan de tamaño y suelen ser la sede de enfermedades, como linfomas.

Laringe, tráquea y bronquios La laringe se divide en supraglotis, glotis y subglotis; hace las veces de vibrador de las cuerdas vocales para el habla. Al respirar de manera normal, las cuerdas se mantienen muy abiertas, para permitir el paso del aire, en tanto que al hablar, los pliegues se cierran y el aire provoca vibraciones. Los músculos laríngeos intrínsecos son inervados por la rama laríngea recurrente del nervio vago. La epiglotis está revestida de epitelio escamoso estratificado, pero la mitad inferior cede el sitio a uno de tipo cilíndrico seudoestratificado y ciliado, característico de la mayor parte de la laringe. Las cuerdas verdaderas están revestidas por epitelio escamoso estratificado. La laringe se apoya en una red cartilaginosa conectada mediante ligamentos. La tráquea tiene una serie de cartílagos en forma de ―C‖ que llegan hasta los bronquios y que están unidos por membranas fibroelásticas que forman un tubo hueco. En posición posterior yace el músculo traqueal. La parte cervical de la tráquea, en la línea media, ocupa una posición anterior al esófago. Las lesiones traqueales subglóticas pueden causar problemas esofágicos, y viceversa. El istmo del tiroides está en posición anterior respecto del segundo a cuarto anillos. La tráquea se divide en dos bronquios principales, derecho e izquierdo. El derecho continúa en la dirección general de la tráquea, en tanto que el izquierdo se desvía con un ángulo mayor, de tal forma que la aspiración es más frecuente en el pulmón derecho, especialmente en el lóbulo medio y el inferior. El cartílago bronquial disminuye progresivamente, conforme se aleja de la tráquea, hasta desaparecer en el bronquiolo terminal (decimosexta división). Las vías respiratorias se siguen dividiendo en bronquiolos respiratorios, conductos alveolares y, finalmente, en alvéolos (fig. 7-1). El bronquiolo terminal es la vía respiratoria de menor calibre revestida por células epiteliales bronquiales; sus paredes constan casi en su totalidad de músculo liso. Los bronquiolos de pequeño

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calibre, esto es, los terminales y los que se encuentran en posición justo proximal, desempeñan una función más importante en la determinación del flujo de aire que los bronquios porque tienen mucho músculo liso, que se constriñe con facilidad; como son pequeños, es fácil que se obstruyan, como en el asma bronquial y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. El bronquiolo respiratorio soporta los alvéolos.

Bronquiolo terminal

Bronquiolo respiratorio

Conducto alveolar

Alvéolos

Figura 7-1. Modelo de ácino respiratorio normal: cada ácino se forma con las ramificaciones de un bronquiolo terminal hacia varios bronquiolos respiratorios, que acaban formando conductos alveolares con sus paredes totalmente revestidas de alvéolos.

Los cilios mantienen la escalera mecánica mucociliar que causa el desplazamiento ascendente del moco y los microorganismos o la materia particulada atrapados para que sean expectorados. El tallo ciliar, o cilio, es una extensión citoplásmica de la superficie celular. En el corte transverso, el tallo muestra un complejo de filamentos axiales constituidos por nueve pares periféricos de microtúbulos y dos microtúbulos centrales, a partir de los cuales se extienden rayos radiales hacia la periferia de los pares microtubulares. Cada par tiene brazos internos y externos de dineína, esenciales para el movimiento ciliar. Justo arriba de la membrana basal se encuentran células neuroendocrinas, cuya función en el adulto se desconoce; constan de citoplasma claro y forman agrupaciones conocidas como cuerpos neuroepiteliales. Las células neuroendocrinas contienen gránulos secretorios centrales densos; pueden secretar hormonas. Durante los tres primeros meses de vida, en que hay hipoxia relativa, pueden actuar como quimiorreceptores. Estas células se incrementan en la fibrosis pulmonar y la hipoxia. La hiperplasia de células neuroendocrinas también se observa en los tumores carcinoides pulmonares. Hay una célula de superficie, secretoria, bronquiolar y no ciliada, denominada célula de Clara, que contiene inclusiones electrodensas, unidas a membrana, así como cuerpos de mie-

lina; producen proteínas surfactantes. Las glándulas serosas producen lisozima y, en caso de tos crónica, se convierten en glándulas mucinosas. El epitelio se regenera mediante células basales piramidales pequeñas, fijas a la membrana basal.

Pulmones La zona respiratoria de los pulmones empieza en los bronquiolos respiratorios y continúa hacia los conductos alveolares y los alvéolos. El alvéolo tiene forma de copa y paredes delgadas cubiertas, hasta en 96%, por neumocitos tipo I; sus células sólo se identifican mediante microscopia electrónica. El citoplasma es delgado para facilitar la transferencia de gases entre el alvéolo y el capilar pulmonar. Los bordes de células adyacentes están unidos por zonas de oclusión (uniones intercelulares herméticas) que restringen el movimiento de iones y agua. Aproximadamente el 7% de la superficie alveolar está cubierta de neumocitos tipo II, que yacen en los ángulos de las paredes alveolares. Estas células forman el surfactante, es decir, fosfolípidos que disminuyen la tensión superficial en los alvéolos, y asi mantienen la permeabilidad. Estas células también tienen la capacidad de dividirse y suelen mostrar hiperplasia en caso de lesiones alveolares. El espacio intersticial es la parte de la pared septal que separa la membrana basal del epitelio alveolar y del endotelio capilar. En circunstancias normales es poco notorio, pero se distiende con cualquier lesión de los alvéolos. Contiene macrófagos, miofibroblastos, células cebadas, colágeno y fibras elásticas ocasionales. Cualquier engrosamiento de este espacio causa problemas de difusión por la pared alveolar. El tejido conectivo intersticial forma un continuo con el que rodea los vasos sanguíneos y los bronquiolos, importante para la eliminación de líquido de los alvéolos a los linfáticos pulmonares. Los macrófagos alveolares son frecuentes, ya sea intraalveolares o intersticiales. Se derivan en general de precursores de la médula ósea y aumentan en los fumadores de cigarrillos. Los linfáticos pulmonares rodean los vasos sanguíneos pulmonares en el nivel alveolar y en la pleura, y drenan directamente hacia los ganglios mediastínicos, particularmente en los lóbulos superiores. Los linfáticos llegan a los bronquiolos respiratorios, incluso rodean los bronquios de pequeño calibre y los bronquiolos, formando un plexo fuera del músculo. Los pulmones se expanden y se contraen, sea por el movimiento del diafragma, inervado por el nervio frénico (C3-C5), o de las costillas. El diafragma alarga o acorta la cavidad torácica. La elevación o depresión de las costillas modifica el diámetro anteroposterior de la pared torácica. Estos músculos pueden resultar afectados en caso de enfermedades neuromusculares. Los pulmones yacen en las cavidades pleurales, cuya cara parietal y visceral están revestidas de células mesoteliales que producen una delgada película de líquido.

ENFERMEDADES DE LA PARTE ALTA DE LAS VÍAS RESPIRATORIAS Enfermedades de la nariz Resfriado común Es una enfermedad muy contagiosa y frecuente con repercusiones económicas. Se produce principalmente por rinovirus (hay más de 100 tipos antigénicos), virus sincitial respiratorio

ENFERMEDADES DE LA PARTE ALTA DE LAS VÍAS RESPIRATORIAS

(RSV), virus de la parainfluenza, coxsackie A21 y coronavirus. Los niños suelen hacer de reservorio en la comunidad. Dado el gran número de cepas, un individuo puede contraer de dos a tres resfriados al año. En clínica se observan rinorrea, obstrucción nasal, estornudos, pirexia, dolor de garganta y mialgia. La tos se debe a secreción posnasal o afección respiratoria más distal por el virus. Durante los primeros dos a tres días, se observa edema de la mucosa y desprendimiento de células epiteliales cilíndricas degeneradas que contienen cuerpos de inclusión viral. El resfriado común puede complicarse por sinusitis y enfermedad torácica en pacientes susceptibles, por ejemplo los aquejados por la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. El exudado de los senos paranasales se infecta de manera secundaria, típicamente por Streptococcus pneumoniae o Haemophilus influenzae. En la sinusitis crónica, el epitelio cilíndrico ciliado es remplazado por epitelio escamoso, que obstaculiza la eliminación del moco.

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células caliciformes, y muchas glándulas mucosas y serosas. La membrana basal es gruesa, y por lo general muestra múltiples eosinófilos en la submucosa edematosa. Pueden verse pocos eosinófilos y corresponder a inflamación crónica.

Otras infecciones de la parte alta de las vías respiratorias Incluyen gripe, herpes simple y zoster, tuberculosis y lepra; esta última (pág. 524) da lugar a engrosamiento de la mucosa nasal y perforación del cartílago. El rinoescleroma, causado por Klebsiella rhinoscleromatis, produce grandes masas deformantes del tejido nasal; se encuentra en Sudamérica, partes de África, Oriente Medio e India. Las micosis, por ejemplo, la aspergilosis, suelen formar bolas micóticas, causar sinusitis y, rara vez, ser invasivas; también otros hongos pueden afectar esta región, pero son más frecuentes en Asia y África. La rinosporidiosis, causada por Rhinosporidium seeberi, es transmitida por el ganado vacuno y equino, y causa pólipos nasales granulomatosos. Rinitis alérgica Puede ser alérgica estacional (fiebre del heno) o perenne. La fiebre del heno afecta principalmente a niños y adolescentes en la época en que el polen es particularmente intenso. Los alergenos del polen importantes provienen de árboles, céspedes y hierbas, y se observan en primavera, verano y principios de otoño, respectivamente. Los ácaros del polvo doméstico, las mascotas peludas, los mohos, la profesión (la alergia a la harina causa rinitis en los panaderos) y, rara vez, algunos alimentos, pueden ser alergénicos. Estos pacientes corren un riesgo dos a tres veces mayor de asma perenne. Hay picazón, rinorrea acuosa y congestión, que causa estornudos seriados y sensación de congestión en la cabeza. En la alergia al polen, arden los ojos. En la nariz se presentan síntomas alérgicos por su acción de filtrado eficaz de los alergenos. Los granos de polen miden de 20 a 30 μm y no es posible evitar su paso por la nariz. Hay inflamación con linfocitos T CD4 del tipo Th2, células cebadas y eosinófilos. Las células cebadas, estimuladas por el alergeno, liberan interleucina 3 (IL3), IL5, histamina, prostaglandinas, bradicinina y factor activador de plaquetas, que, combinados, son la causa de muchos de los síntomas.

Figura 7-2. Vista de alto poder del corte de un pólipo nasal alérgico, revestido de epitelio respiratorio (izquierda) e inflamado por masas de eosinófilos y algunas células plasmáticas.

Granulomatosis de Wegener Es una vasculitis que puede afectar múltiples sistemas o limitarse a un área de las vías respiratorias; en más del 80% de los pacientes la afección nasal o paranasal se manifiesta como ―congestión nasal‖. La mucosa nasal es granular, con costras, y puede haber perforación septal. Este trastorno se describe en detalle en la página 122. Tumores de la nariz y de los senos paranasales

Los tumores de la cavidad nasal y de los senos paranasales son raros, pero como crecen en senos llenos de aire y tejidos blandos, a menudo se manifiestan en estadio avanzado. El papiloma sinonasal es el tumor nasal más frecuente; predomina en los varones de 70 años de edad y más, si bien se desconocen sus causas. Semeja pólipos nasales alérgicos de superficie corrugada; por lo general es unilateral. Puede ser exofítico o invertido; el estroma es invadido por epitelio escamoso o cilíndrico no queratinizante, estratificado. Las mitosis son frecuentes y mientras mayor es el número, más probabilidades hay de recurrencia. El papiloma sinonasal invertido suele relacionarse con carcinoma o preceder a éste. El tratamiento consiste en escisión total. La naturaleza de casi todos los tumores restantes se puede deducir a partir del conocimiento de las características histológicas de la región sinonasal, de manera que hay tumores parecidos a las glándulas salivales y otros que surgen de hueso, nervios, vasos sanguíneos o tejido cerebral ectópico. El tumor nasal maligno más frecuente es el carcinoma de células escamosas, mientras que el adenocarcinoma es más frecuente en la Pólipos nasales y paranasales parte alta de la cavidad nasal y en los senos paranasales supeComplican la rinitis alérgica y la perenne. Los pólipos (fig. riores, en especial el etmoidal, por la presencia de glándulas y 7-2) están formados de mucosa edematosa; además, se ob- de epitelio respiratorio de revestimiento. Se observa en trabaserva hiperplasia del epitelio respiratorio, provocada por jadores de la madera y del níquel. Los carcinomas se propagan

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localmente, con metástasis hacia los ganglios cervicales; suele haber variantes malignas de tumores de las glándulas salivales derivados del tejido de las glándulas salivales menores, como el carcinoma adenoideo quístico y el melanoma maligno. También en este sitio se desarrollan linfomas. Los tumores de células asesinas naturales y de células T son más frecuentes en Asia y Sudamérica, mientras que en Occidente predominan los linfomas de células B, que suelen ser de grado alto, del tipo de células grandes, y destruyen el tejido blando o el óseo. En muchos de estos linfomas se ha detectado el genoma del virus de Epstein-Barr.

Enfermedades de la laringe y la tráquea Las enfermedades laríngeas congénitas y adquiridas provocan dificultades respiratorias (estridor) en los niños. El estridor puede ser producido por estenosis subglótica congénita, quistes laríngeos de las glándulas mucosas del apéndice sacular, atresia y membranas laríngeas, laringotraqueobronquitis viral (crup) y epiglotitis aguda, a menudo por Haemophilus influenzae, tipo B. La difteria, producida por Corynebacterium diphtheriae, suele confinarse a la laringe; una membrana falsa compuesta de fibrina y neutrófilos cubre la epiglotis, las cuerdas falsas y las verdaderas, y da lugar a obstrucción. La tuberculosis, la sarcoidosis, la lepra y las micosis pueden afectar la laringe. En la edad adulta, rara vez se ven afectaciones de la tráquea, pero en los niños, la más frecuente es la laringotraqueobronquitis aguda, como extensión de las enfermedades laríngeas mencionadas. Edema laríngeo No hay drenaje linfático hacia el área de las cuerdas vocales, de modo que los edemas son persistentes. El exceso de líquido en el espacio entre el epitelio y los ligamentos vocales (espacio de Reinke) causa hinchazón de las cuerdas vocales (edema de Reinke), muy frecuente en fumadores, y notoria tumefacción de la mucosa de las cuerdas vocales, similar a un pólipo. Neoplasias benignas La papilomatosis laríngea recurrente predomina en los menores de dos meses a cinco años de edad; implica ronquera, llanto débil y estridor. Esta enfermedad es producida por el virus del papiloma humano transmitido por vía vaginal por mujeres con condilomas genitales. Los papilomas se presentan en cualquier lugar de las vías respiratorias, pero siempre resulta afectada la laringe, por lo general las cuerdas vocales. Los papilomas son tumores brillantes, carnosos, irregulares y nodulares cubiertos de epitelio escamoso, con coilocitosis obvia; para identificar la afectación pulmonar se requiere de radiografías de tórax frecuentes. El seguimiento regular es indispensable. En ocasiones se detectan tumores benignos del tejido conectivo, como el de células granulares. Tumores malignos de la laringe El carcinoma de células escamosas explica el 95% de las enfermedades malignas laríngeas, y según el sitio, se clasifica como supraglótico (30%), glótico (60%) o subglótico (10%). El tabaquismo y el consumo de alcohol son los principales factores causales, además de infección por los virus de Epstein-Barr y del papiloma humano, y productos del alquitrán de hulla, aserrín y pinturas. El carcinoma escamoso de la laringe se encuentra casi siempre en la parte anterior de la cuerda verdadera; a menudo es una especie

de placa de color blanco con borde elevado y bien definido y superficie variable, que oscila entre surcos y ulceración. Al principio, sobreviene ronquera, y las lesiones supraglóticas pueden ser dolorosas. El dolor referido al oído ipsolateral, mediado por el vago, indica invasión cartilaginosa. En etapas tardías, se produce estridor y disnea por la masa tumoral. La extensión hacia la base de la lengua o la hipofaringe genera disfagia. El tumor emite metástasis hacia los ganglios linfáticos cervicales. Otros tumores laríngeos más raros son carcinoma adenoideo quístico, carcinoma de células pequeñas y adenocarcinoma.

ENFERMEDADES DE LOS PULMONES Fisiología pulmonar La fisiología pulmonar se investiga muy frecuentemente por medio de pruebas de funcionamiento y durante el ejercicio. Al evaluar la función pulmonar debe considerarse la posibilidad de una enfermedad cardiaca. El resultado final de la ventilación pulmonar es la oxigenación adecuada de las células de los tejidos y la eliminación del dióxido de carbono excesivo, para lo cual, la presión parcial de oxígeno en los alvéolos debe ser mayor que la observada en la sangre venosa que fluye por los capilares. Asimismo, la ventilación debe disminuir la presión parcial de dióxido de carbono en los alvéolos más que la de la sangre venosa para permitir la eliminación del dióxido de carbono excesivo. La presión parcial de oxígeno (pO 2) y de dióxido de carbono (pCO 2) son medidas importantes de la suficiencia de la oxigenación. En la sangre arterial, y en la venosa mixta, la pO2 es de 100 mm Hg y de 40 mm Hg, respectivamente. Las cifras correspondientes para la pCO2 son 40 mm Hg (arterial) y 46 mm Hg (sangre venosa mixta). El funcionamiento de los pulmones depende de la edad, el tamaño y el sexo, de modo que los valores normales son muy variables. La capacidad vital forzada (volumen espirado total) depende del tamaño de los pulmones, la integridad de los músculos respiratorios y el esqueleto. Al principio de la espiración forzada, el aire se acelera con rapidez hasta un índice de flujo máximo a un volumen pulmonar alto. A medida que avanza la espiración, la rapidez de la expulsión del aire declina de manera relativamente lineal. La rapidez máxima se conoce como índice de flujo espiratorio máximo (PEFR), que depende tanto del esfuerzo de los músculos de la respiración como de la permeabilidad de las vías respiratorias. Con la edad y la obstrucción de las vías respiratorias, los índices de flujo máximo se tornan menos dependientes del esfuerzo. Mientras más grave es la obstrucción de las vías respiratorias, menos dependiente del esfuerzo serán. La permeabilidad de las vías respiratorias depende del tamaño y del apoyo del parénquima pulmonar elástico circundante. Al expandirse, el pulmón muestra retroceso elástico debido a su elasticidad. La tracción del parénquima distendido mantiene abiertas las vías respiratorias, en especial las de menor calibre. Con el retroceso elástico también se expele aire de los alvéolos. El PEFR facilita la evaluación de la gravedad del asma, la bronquitis crónica y el enfisema. La cantidad total de aire espirado es la capacidad vital forzada (FVC), que depende del tamaño del pulmón, el cual se relaciona directamente con la estatura; ambos parámetros declinan con la edad. La FVC puede ser afectada por anormalidades del esqueleto, debilidad de los músculos respiratorios, enfermedades que reducen el volumen pulmonar, como la

ENFERMEDADES DE LOS PULMONES

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fibrosis pulmonar, los derrames pleurales de consideración o, muy frecuentemente, la obstrucción grave de las vías respiratorias, como en caso de enfisema y asma bronquial. El volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1 ) es el volumen de aire espirado en el primer segundo de una espiración forzada tras una inspiración máxima; es una de las pruebas de función pulmonar más utilizadas, y debe ser el 70%, o más, de la FVC. Si la relación de FEV1 a FVC disminuye por debajo del 70%, es casi segura una enfermedad obstructiva de las vías respiratorias, como asma (reversible) o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (irreversible). Si la proporción entre FEV 1 y FVC permanece igual en caso de enfermedad pulmonar, la inferencia es que tanto el FEV1 como la capacidad vital han disminuido, como en la enfermedad pulmonar restrictiva, por ejemplo, la fibrosis pulmonar, en la cual se reduce la adaptabilidad de los pulmones. El FEV1 y la proporción FEV1/FVC son marcadores importantes de la gravedad de la enfermedad, así como del avance durante el tratamiento. Las presiones en la arteria pulmonar y en la aurícula izquierda se miden mediante cateterismo cardiaco, en tanto que el flujo sanguíneo por los vasos pulmonares se calcula mediante el principio de Fick; también es posible determinar la resistencia vascular pulmonar (presión arterial-presión en cuña). Por otro lado, la presión normal de la arteria pulmonar es de 25/10 mmHg, y el flujo sanguíneo pulmonar en reposo es de 4 L/min/m2 de área de superficie corporal.

de cloruro de conductancia baja a través del epitelio. Dicho defecto reduce la permeabilidad del cloruro a través de membranas epiteliales, además de que modifica la composición del moco, que se vuelve más espeso y, por ende, puede causar obstrucción. Hay más de 250 mutaciones genéticas en la fibrosis quística, y algunas generan presentaciones clínicas diferentes. La más frecuente es la delta F508, que elimina un residuo de fenilalanina en la posición 508 de la proteína CFTR. La fibrosis quística es una enfermedad de múltiples sistemas, y si bien la afectación suele ser peor en los pulmones, afecta también el intestino (íleo por meconio o esteatorrea) y el hígado (cirrosis biliar); provoca esterilidad masculina (bloqueo de las vesículas seminales, pero la producción de espermatozoides es normal); pancreatitis recurrente (obstrucción del conducto pancreático) y pólipos nasales (parte de la sinusitis crónica). Hay exceso de cloro, sodio y potasio en el sudor, lo cual condujo a la prueba diagnóstica respectiva. La hidratación del moco bronquial es deficiente y el transporte mucociliar pulmonar se altera por el incremento de la viscosidad del moco y por mucinas sulfatadas anormales. En cualquier órgano, la estasis causa infecciones. La fibrosis quística provoca neumonía recurrente por microorganismos como Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus y Aspergillus, infecciones que debilitan los bronquios, de tal forma que la presión intratorácica negativa los empuja hacia fuera y da lugar a bronquiectasia (fig. 7-3). Esta última se define como dilatación bronquial permanente; los bronquios se amontonan y Anormalidades congénitas llenan de pus. La inflamación bronquial aguda o crónica y la Muchas de las anormalidades congénitas, como la agenesia bronquiolitis purulenta llegan a convertirse en obliteración. El traqueal, son raras. La fístula traqueoesofágica, en la cual el ali- neumotórax es frecuente, por ampollas enfisematosas. mento pasa del esófago a las vías respiratorias principales, causa sofocación. Los quistes pulmonares pueden ser congénitos y persistir hasta la vida adulta, entre otros, quistes broncogénicos, secuestro pulmonar, malformación adenomatoide quística congénita y enfisema lobular congénito. Los quistes adquiridos se deben a infecciones previas, en especial estafilocócicas, e incluyen también enfermedad hidatídica u obstrucción de la parte distal de un pulmón por un cuerpo extraño. La discinesia de los cilios pulmonares, o síndrome de cilios inmóviles, forma parte del síndrome de Kartagener (situs inversus, bronquiectasias, rinosinusitis crónica y carencia de senos paranasales frontales). Fibrosis quística

Puntos clave • Es la enfermedad pulmonar congénita más frecuente, pero también están implicados otros sistemas. • Se hereda como rasgo autosómico recesivo. • La causa es un defecto del regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística. • El aumento de la viscosidad del moco da lugar al bloqueo de bronquios y conductos, con atrofia o infección. La fibrosis quística afecta a 1 de cada 2 500 lactantes en el Reino Unido. Es una enfermedad autosómica recesiva debida a un defecto del gen del brazo largo del cromosoma 7. Este gen codifica para el regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR). El CFTR es una proteína de membrana, regulada por cAMP, que hace las veces de canal

Figura 7-3. Bronquiectasias. Rebanada del pulmón izquierdo con los bronquios notoriamente dilatados; se observa tejido cicatrizal y pérdida del parénquima pulmonar.

Deficiencia de α1-antitripsina La α 1-antitripsina (AAT), glucoproteína producida en hepatocitos y macrófagos, es un importante inhibidor de la proteasa sérica. La deficiencia se produce por mutaciones de un gen localizado en el cromosoma 14q 31-32.3. Se han identificado cerca de 75 alelos en el locus AAT. El fenotipo (tipo Pi) se determina por examen isoeléctrico del suero. El fenotipo británico más frecuente es el PiM, pero se observan concentraciones séricas bajas de AAT en el PiZ y el PiS. La enfermedad es autosómica recesiva, y afecta a uno de cada 3 000 caucásicos.

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Enfermedad de la membrana hialina (síndrome de dificultad respiratoria) Este trastorno afecta a lactantes pretérmino que pesan menos de 1 500 g, que presentan cianosis, retracción de la pared torácica y respiración con gruñidos en el transcurso de 1 h después del nacimiento. Las radiografías de tórax semejan un vidrio esmerilado. Los pulmones inmaduros carecen de surfactante y las vías respiratorias terminales se colapsan. Los tumores son pesados en la autopsia. El primer cambio es necrosis del epitelio en bronquios distales y bronquiolos. Las membranas hialinas (compuestas de exudado con alto contenido de proteína) bloquean los bronquiolos terminales y los conductos alveolares en desarrollo, y recubren los alvéolos inmaduros. Si el paciente sobrevive a la ventilación, se desarrolla displasia broncopulmonar (BPD), además de daños en bronquiolos y bronquios con bronquiolitis obliterante. Las membranas hialinas siguen formándose y afectando alvéolos periféricos. Por la fibrosis intersticial, los alvéolos se cubren de células tipo II prominentes. El pulmón es firme y nodular, con enfisema focal. Los vasos tienen paredes gruesas y fibrosis de la íntima. La causa subyacente de la BPD son las lesiones de la barrera epitelial y endotelial. El escape continuo de líquido y proteínas intersticiales da lugar a las membranas hialinas y estimula la fibrosis. Las concentraciones altas de oxígeno ventilatorio probablemente sean importantes. El lactante pretérmino es susceptible de concentraciones de oxígeno inspirado relativamente normales. Asma bronquial

Puntos clave • El asma se presenta con broncoespasmo, que puede poner en peligro la vida. Los mecanismos inmunitarios son importantes. • El asma se relaciona con muchos factores ambientales, entre otros, pólenes, pelaje de animales, sustancias químicas y dieta. • La prevalencia del asma se está incrementando. • Las células importantes en el asma son células cebadas, eosinófilos y linfocitos. • La histamina, los leucotrienos y otras citocinas dan lugar a contracción del músculo liso, permeabilidad vascular y edema de la pared bronquiolar.

las concentraciones séricas de IgE se encuentra cerca de un locus importante del cromosoma 5q. En el cromosoma 5 están los genes que codifican para citocinas, las cuales regulan las funciones de la IgE, las células cebadas, los basófilos y los eosinófilos, células frecuentes en el asma, esto es, IL3, 4, 5, 9, 13 y el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF). No es un solo gen el que explica gran parte de la expresión de la enfermedad, y probablemente esta variabilidad fenotípica está en armonía con la heterogeneidad causal y las influencias ambientales. La exposición al alergeno durante los primeros dos a tres años parece importante para estimular la sensibilización de las vías respiratorias. Entre los determinantes ambientales se cuentan sustancias químicas sensibilizantes, contaminación del aire por alergenos (p. ej., soya [soja]) o alergenos de interior (como humo de tabaco, infecciones virales y ácaros del polvo casero). Más de 200 materiales pueden causar asma ocupacional. La dieta puede ser importante, sea de manera directa o como sustituto de otros marcadores. Las dietas con mucha sal y mucha comida ―chatarra‖ se vinculan con el incremento de la prevalencia del asma, mientras dietas ricas en pescado grasoso parecen ser protectoras. La alimentación al seno materno protege a los lactantes contra las enfermedades. Las infecciones como el sarampión son protectoras, en especial durante el primer año. La presencia de animales de compañía en el hogar puede ser importante, pues la caspa animal es un aeroalergeno. El asma se exacerba con la contaminación atmosférica, así como por concentraciones altas de dióxido de azufre, dióxido de nitrógeno, ozono, humo y polvo de cigarrillo, aire frío y ejercicio; también los fármacos y otros antiinflamatorios no esteroideos pueden provocar ataques. Patología y fisiopatología

En personas fallecidas por estado asmático, los pulmones están expandidos exageradamente por el taponamiento por moco; las paredes bronquiales y bronquiolares son infiltradas por eosinófilos, neutrófilos, células plasmáticas y linfocitos, que son células inflamatorias causantes de hiperemia; se observan también edema mucoso y submucoso. En la mucosa normal no se observan eosinófilos. El epitelio superficial muestra desprendimiento focal en algunas áreas, mientras que en el sobreviviente hay hiperplasia de células caliciformes, sobre todo en las vías respiratorias periféricas. La membrana basal suele engrosarse por depósitos

El asma es la principal causa reversible de limitación del flujo de aire. Los pacientes tienen sibilancias; sensación de estrechez en el tórax; falta de aliento, a menudo más intensa por la noche, y tos. Esta última destaca, y puede dar lugar a un diagnóstico erróneo de bronquitis crónica. Se reduce el FEV1 y el PEFR; este último muestra variabilidad. El asma está presente en el 12 a 15% de los niños; la incidencia aumentó 50% entre 1975 y 1985 en los países industrializados. La prevalencia del eccema y la fiebre del heno se incrementaron de manera similar, lo que sugiere un aumento de las alergias. Causas

La atopia es un factor de riesgo reconocido. Un gen que rige Figura 7-4. Asma. Vista al microscopio de un bronquiolo con moco en la la capacidad de respuesta bronquial exagerada y que regula luz, edema submucoso e inflamación, además de músculo liso prominente.

EFECTOS DEL TABAQUISMO EN EL ORGANISMO

de colágeno. Hay músculo liso bronquiolar notorio que da lugar a contracción y estrechamiento de la luz (fig. 7-4). Las biopsias de casos no mortales muestran un infiltrado celular similar, con o sin engrosamiento de la membrana basal. En la luz de los bronquios se observan cristales de Charcot-Leyden derivados de eosinófilos, mientras que en caso de desprendimiento de epitelio, forma moldes llamados espirales de Curschmann. Las características fisiológicas y clínicas del asma dependen de la interacción entre las células inflamatorias residentes e infiltrantes y el epitelio de las vías respiratorias, que da lugar a la liberación de mediadores químicos de las células. Los linfocitos son la progenie Th2, y secretan citocinas, entre otras, IL4, IL5, IL6, factor de necrosis tumoral (TNF) α, factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) y GM-CSF. La interleucina 4 y la IL6 se necesitan para el reclutamiento de células cebadas de la mucosa, y la IL5 y el GM-CSF, para la maduración y preparación de los eosinófilos. Con la activación de las células cebadas se libera histamina (que causa vasoconstricción), leucotrienos y prostaglandinas. Además, estas células aumentan la permeabilidad microvascular e inician el reclutamiento de neutrófilos y eosinófilos. Las células cebadas dan lugar a la contracción del músculo liso, vasopermeabilidad y edema. Sus leucotrienos de sulfapéptido inician la secreción de líquido y moco, en tanto que las células cebadas sintetizan citocinas, incluidas IL3, IL4, IL5, IL6 y TNFα. Los eosinófilos son atraídos hacia células endoteliales, que al principio se fijan a la molécula de adherencia intercelular-1 (ICAM-1) y a la molécula de adherencia de células vasculares-1 (VCAM-1), y después migran fuera del vaso. Liberan proteínas de gránulos tóxicos, como la proteína catiónica eosinófila (ECP) y la básica neutrófila (NBP), radicales libres de oxígeno, leucotrienos, factor activador de plaquetas (PAF), citocinas y factores de crecimiento. Las proteínas de gránulos tóxicos dan lugar al desprendimiento del epitelio bronquial. Las células epiteliales de las vías respiratorias, los fibroblastos y las células endoteliales producen citocinas, como IL6, IL8, GM-CSF, TNFα, PDGF e IG-1, en respuesta a las citocinas liberadas en las vías respiratorias.

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mo, puede causar asma. Las bronquiectasias por taponamiento persistente con moco son una complicación ocasional.

EFECTOS DEL TABAQUISMO EN EL ORGANISMO Y LA ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA Puntos clave • El humo de cigarrillo contiene carcinógenos y agentes adictivos, entre muchos factores perjudiciales. • El tabaquismo causa muchas enfermedades, entre otras, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), ateroma coronario y muchos cánceres. • El tabaquismo pasivo da lugar a lesiones fetales, aumento de las infecciones durante la niñez y enfermedades en los adultos. • La enfermedad pulmonar obstructiva crónica consta de bronquitis crónica, enfermedad de las vías respiratorias de pequeño calibre y enfisema pulmonar. • La COPD produce obstrucción fija de las vías respiratorias, con reducción del FEV 1 y del PEFR. Constituyentes del humo de cigarrillo

El humo del cigarrillo tiene más de 4 000 constituyentes, entre otros, monóxido de carbono, cianuro de hidrógeno, aldehídos, cadmio (relacionado con el enfisema), amoniaco, nicotina, y benz(a)antraceno y benzopireno (ambos poderosos carcinógenos). Dichas sustancias se encuentran suspendidas en gotitas de agua con centros resinosos, que se absorben hacia las paredes bronquiales y son impulsados en la escalera mecánica mucociliar de regreso a la boca; el 98% de estas partículas es eliminado por los cilios en el transcurso de 24 h. Las partículas de menor tamaño entran a los alvéolos y, si no se disuelven, son ingeridas por macrófagos y trasladadas hacia los linfáticos. La nicotina se elabora en la raíz de la planta de tabaco, y es el origen de la adicción a los cigarrillos. Los pulmones Complicaciones absorben el 85%, y es la causa de los incrementos de la freLa distensión excesiva de los pulmones y la rotura de ampollas cuencia cardiaca, la presión arterial y el gasto cardiaco. El pleurales producen neumotórax. El moco impactado suele estar tabaquismo pasivo aumenta el riesgo de cáncer pulmonar y contaminado con Aspergillus (fig. 7-5), hongo que, por sí mis- de cardiopatía isquémica, además de estar relacionado con el incremento de la incidencia de asma y de infecciones torácicas en niños. En el cuadro 7-1 se enumeran las enfermedades causadas por el tabaquismo o relacionadas con él.

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica

Figura 7-5. Aspergiloma. Rebanada de pulmón en que se observa una bola de hongos (Aspergillus) de color claro, grande, mezclados con moco en un bronquio muy dilatado (ver pág. 179).

Puntos clave • La enfermedad pulmonar obstructiva crónica consta de bronquitis crónica, enfermedad de las vías respiratorias de pequeño calibre, y enfisema pulmonar. • Produce obstrucción irreversible de las vías respiratorias. • En la bronquitis crónica, las glándulas submucosas son hiperplásicas, y causan hipersecreción de moco. • La base de la hipertensión pulmonar hipóxica es la muscularización de las arterias pulmonares. • La muerte ocurre por bronconeumonía, insuficiencia respiratoria o cardiaca, u otra enfermedad inducida por el cigarrillo, como infarto de miocardio o cáncer pulmonar.

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C uadro 7-1. Enfermedades relacionadas con humo de cigarrillo (los efectos del humo de cigarrillo son muchos y variados; pocos órganos no resultan afectados)

Blanco

Enfermedad

Ejemplos

Efectos

Arterias

Ateroesclerosis

Oclusión coronaria

Isquemia miocárdica, infarto

Carótidas

Riesgo de enfermedad cerebrovascular

Pulmones

Aorta y otras arterias

Hipertensión, isquemia periférica

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica

Bronquitis crónica y enfisema

Falta de aliento, obstrucción irreversible de las vías respiratorias, cianosis

Carcinoma Asma Infecciones pulmonares

Carcinomas escamosos y de otro tipo

Obstrucción local de vías respiratorias, hemoptisis, diseminación sistémica, caquexia

Vejiga urinaria

Carcinoma de células transicionales

Hematuria

Páncreas

Adenocarcinoma

Obstrucción biliar

Cuello uterino

Carcinoma escamoso

Cofactor sinérgico con infección por virus del papiloma humano

Sangrado por la vagina

Colon

Adenoma y adenocarcinoma

Cofactor con otros factores, como dieta, susceptibilidad genética heredada

Sangrado por el recto, sangre oculta en heces

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) incluye tres entidades patológicas, que desde la perspectiva de la patología se analizan por separado, pero que suelen coexistir, a saber, bronquitis crónica, enfisema pulmonar y enfermedad de las vías respiratorias de pequeño calibre.

ción fija de las vías respiratorias, con reducción del FEV1 y el PEFR, factores que cuantifican la limitación del flujo de aire y reflejan la pérdida del retroceso elástico, el estrechamiento de las vías respiratorias, o ambos. En los fumadores, las células caliciformes llegan hasta los bronquiolos terminales. En la bronquitis crónica se observa una gran masa de glándulas Epidemiología serosas y mucosas (fig. 7-6). Casi todo el moco se produce en En Reino Unido, el 6% de las muertes de varones y el 3% las glándulas submucosas, si bien la hipersecreción podría no de mujeres se deben a COPD, pero se desconoce la razón contribuir a la base patológica de la obstrucción fija de las vías del predominio en los varones. El factor causal de mayor respiratorias en la COPD (pág. 168). importancia es fumar tabaco, aparte de la ocupación, en especial si se relaciona con polvo, como la minería del carbón, y deficiencias de AAP. La grandes diferencias en cuanto a la susceptibilidad de los fumadores a la aparición de la COPD es, cuando menos en parte, genética. Datos clínicos El Medical Research Council definió funcionalmente a la bronquitis crónica como el ―aumento crónico o recurrente del volumen de secreciones bronquiales, suficiente como para causar expectoración casi todos los días durante un mínimo de tres meses del año, durante no menos de dos años sucesivos, no atribuible a una enfermedad cardiaca o pulmonar‖. La bronquitis crónica (muy frecuente en fumadores) no es un marcador adecuado del deterioro funcional. Los síntomas se inician de manera gradual, con tos de fumador matutina y disnea de esfuerzo progresiva, especialmente en clima húmedo. Cada vez es mayor el número de infecciones del tórax por H. influenzae y S. pneumoniae. La radiografía del tórax muestra hiperinflación con corazón crecido e hilios notorios, si hay cardiopatía pulmonar (cor pulmonale), debido a la prominencia de las arterias pulmonares. Se observan ampollas enfisematosas del lóbulo superior y, en ocasiones, del inferior. Hay obstruc-

Figura 7-6. Vista al microscopio de la pared bronquial en la bronquitis crónica con glándulas mucosas prominentes en la submucosa.

Enfisema pulmonar Se define como una enfermedad de los pulmones caracterizada por aumento permanente del tamaño normal de los espacios aéreos distales respecto del bronquiolo terminal, sea por

EFECTOS DEL TABAQUISMO EN EL ORGANISMO

dilatación o destrucción de sus paredes. Una definición más sencilla es la de dilatación permanente, distal al bronquiolo terminal; excluye la inflación excesiva de los pulmones, como en el asma bronquial o después de una neumonectomía. El enfisema puede clasificarse como: centroacinar (centrolobulillar) panacinar (panlobulillar) ampollar paraseptal cicatrizal La clasificación depende de la comprensión de la unidad funcional de los pulmones (el ácino respiratorio) (fig. 7-1), de tal forma que el enfisema centroacinar se caracteriza por incremento del tamaño de los bronquiolos respiratorios, que se dilatan, y a menudo sus paredes se pigmentan de color negro (carbón) (fig. 7-7). Los alvéolos adyacentes también suelen dilatarse. El enfisema panacinar (fig. 7-8) generalmente se localiza en el lóbulo superior, y se caracteriza por agrandamiento y fusión persistentes de espacios aéreos que afectan todo el ácino. En caso de enfisema panacinar del lóbulo inferior, deberá pensarse en deficiencia de AAT. El enfisema ampollar suele presentarse en los bordes anteriores o los vértices de los lóbulos superiores, con espacios

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aéreos con pocos filamentos de tejido alveolar. Una ampolla se define como un espacio enfisematoso de más de 1 cm de diámetro. Las ampollas y las vesículas menores de 2 mm de diámetro pueden romperse y causar neumotórax y colapso pulmonar, fenómeno que podría precipitar insuficiencia respiratoria. Las vesículas son más frecuentes en varones jóvenes y altos con algunas características ―marfanoides‖, lo cual sugiere que en este grupo hay alguna enfermedad subyacente del colágeno. En el examen post mortem, los pulmones enfisematosos están expandidos en exceso y llenan el tórax. La tomografía computarizada proporciona el diagnóstico en vida. Los cirujanos escinden el enfisema ampollar apical para eliminar tejido inútil y permitir que los lóbulos inferiores, mejor conservados, mejoren la función respiratoria. El enfisema centroacinar, el panacinar y el ampollar suelen coexistir y dar problemas para diagnosticar el tipo predominante. El enfisema paraseptal y el cicatrizal suelen relacionarse con otras enfermedades primarias, por ejemplo, tuberculosis (enfisema cicatrizal), están localizados y rara vez dan problemas clínicos. Básicamente, el enfisema es una dilatación ―manifiesta‖ de los espacios aéreos pero, de hecho, se debe a destrucción de paredes alveolares (tema de estudio especial 7-1). La destrucción tiene dos efectos principales: Pérdida de área de superficie pulmonar para intercambio de gases (que lleva a hipoxia). Pérdida del apoyo elástico para vías respiratorias de pequeño calibre, mecanismo por el cual las vías respiratorias se colapsan y estrechan (y, por ende, se destruyen).

Figura 7-7. Enfisema centroacinar. Rebanada de pulmón con espacios aéreos expandidos en torno a bronquiolos respiratorios.

El paciente se convierte en un inválido respiratorio y puede presentar cardiopatía pulmonar como consecuencia de la hipoxia; la Organización Mundial de la Salud la define como ―hipertrofia del ventrículo derecho por enfermedades que afectan la función o la estructura de los pulmones, o ambas, excepto cuando los trastornos pulmonares dependen de enfermedades que inciden principalmente en el hemicardio izquierdo, como en las enfermedades congénitas‖. La manera más exacta de determinar la hipertrofia del ventrículo derecho en la autopsia es pesar la pared libre, siendo el límite normal superior de 65 g. Dicha hipertrofia se relaciona con enfisema tanto panacinar como centroacinar, pero para que se produzca, es necesario que sea menor el porcentaje de tejido pulmonar afectado por enfisema centroacinar que por enfisema panacinar. En general, es el tipo del enfisema, más que la gravedad, lo que se relaciona con la insuficiencia del ventrículo derecho. En el enfisema centroacinar, el porcentaje de tejido pulmonar destruido desde el punto de vista funcional es mayor que en la variedad panacinar. En el enfisema centroacinar, el espacio aéreo funcional que rodea al bronquiolo respiratorio anormal es hipóxico. Esto da un área total mayor de tejido hipóxico que si un lóbulo superior entero se destruyera por enfisema panacinar. Causas de la hipertrofia del ventrículo derecho en el enfisema

Figura 7-8. Enfisema panacinar. Rebanada del lóbulo superior en la cual el agrandamiento de los espacios aéreos es más difuso que en la figura 7-7.

En el adulto normal, las arterias pulmonares de menos de 100 mm de diámetro no tienen músculo, pero en la hipoxia crónica se observa crecimiento de músculo de las arterias más proximales hacia las arteriolas, que entonces se denominan ―muscularizadas‖. El músculo longitudinal de la íntima crece en las arterias pulmonares musculares y las arteriolas

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pulmonares, y con el tiempo, es remplazado por fibrosis de flamación crónica, que causa estrechamiento de la luz y la íntima. El aumento de la resistencia vascular pulmonar obstrucción del flujo de aire. La luz puede ser ocluida aún provoca hipertensión de la arteria pulmonar. más con moco y células necróticas. La metaplasia de células caliciformes y, en ocasiones de células escamosas, obstaculiza Enfermedad de las vías respiratorias el flujo en la escalera mecánica mucociliar. de pequeño calibre Es una anomalía de los bronquiolos terminales y de pequeño Causas de la muerte en la COPD calibre con un posible componente asmático para la COPD, En la COPD, la muerte se debe a bronconeumonía, insuficon contracción del músculo liso, fibrosis subepitelial e in- ciencia cardiaca congestiva o insuficiencia respiratoria.

7-1


EL ENFISEMA EN LA ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA El enfisema, además de la bronquitis crónica y la enfermedad de las vías respiratorias de pequeño calibre, constituye la entidad clínica conocida como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), que tiende a ser progresiva, es irreversible y se caracteriza por obstrucción del flujo de aire, lo cual resulta en hipoxia, falta de aliento, y en última instancia, insuficiencia respiratoria. A menudo eclipsado por el cáncer pulmonar en la conciencia del público, es un importante problema de salud que afecta aproximadamente a 8 de cada 1 000 personas en el mundo; figura entre las 10 causas principales de mortalidad y causa aún más morbilidad. El tabaquismo está muy relacionado, de tal forma que la COPD es un problema creciente en países en desarrollo, donde el tabaquismo se promueve de manera activa y el mercado crece año con año. El enfisema, definido como pérdida del parénquima pulmonar sin tejido cicatrizal importante, es tal vez el componente principal de la COPD con secuelas clínicas serias.

Causa y patogenia del enfisema La causa conocida más importante del enfisema es el tabaquismo, si bien no todos los fumadores lo padecen, y no todos los pacientes con enfisema han fumado, de manera que la causa es más compleja y otros factores modificantes deben estar implicados. Un indicio proviene de pacientes con deficiencia de AAT determinada por mecanismos genéticos, que pueden padecer tanto enfisema como cirrosis del hígado, y como la deficiencia de AAT causa un desequilibrio de proteasas que favorece la destrucción de los tejidos, la teoría es que estos pacientes son más susceptibles a los efectos de las proteasas liberadas por células inflamatorias en los pulmones, que destruyen el tejido. Si bien esto podría ser válido en esta enfermedad en particular, las pruebas no han sido tan convincentes en general. Por ejemplo, el enfisema en casos de deficiencia de AAT tiende a afectar a todo el ácino (panacinar), lo cual concuerda con una reducción general circulante de protección antiproteasa. Por el contrario, en la mayor parte de los casos de enfisema relacionado con tabaquismo predomina el daño focal en la entrada del ácino (centroacinar), lo cual concuerda con

daños locales quizá derivados del depósito de componentes particulado reactivos del humo. Así, se puede concluir que el enfisema es heterogéneo, tanto respecto de las causas como de los patrones, pero hay varios principios comunes que están siendo investigados. Ahora se está escribiendo sobre la susceptibilidad genética al respecto.

Susceptibilidad genética Aproximadamente en el 2% de los casos de COPD, la deficiencia de AAT puede ser importante, pues se opone a los defectos de las proteasas de neutrófilo. El alelo M normal es el más frecuente (> 95%); el alelo S (3%) se relaciona con una ligera reducción de las concentraciones plasmáticas de AAT. Sin embargo, el alelo Z (1%) se relaciona con cifras bajas: la homocigosidad para Z (fenotipo inhibidor de proteasa PiZZ) tiene menos de 10% de las concentraciones normales de AAT en el plasma. No todos los individuos con PiZZ presentan enfisema, y fumar ciertamente aumenta la probabilidad, lo cual concuerda con la tesis de que la susceptibilidad al enfisema es multifactorial. Esto dio lugar a la teoría de la proteasa/antiproteasa y llevó a varios intentos fallidos de tratamiento con base en la fe, más que en evidencias. De modo similar, pero menos impresionante, se ha demostrado que otras enzimas implicadas en el metabolismo de los componentes oxidantes del humo son polimórficas. Los polimorfismos pueden afectar la inducibilidad del gen, la cantidad de proteína producto sintetizada o su actividad. Gran número de estudios han proporcionado pruebas no concluyentes sobre las funciones de las glutatiónS-transferasas, las epóxido hidroxilasas microsómicas y muchas otras enzimas, de tal forma que si bien se apoya relativamente un equilibrio entre oxidantes y antioxidantes, los intentos por explotarlo desde el punto de vista terapéutico tampoco han sido impresionantes. Esto no significa que la susceptibilidad genética no sea pertinente; más bien destaca la complejidad y el carácter multifactorial de la enfermedad.

Inflamación En la COPD se observa inflamación crónica de las vías respiratorias de pequeño calibre, que incluye neutrófilos, macrófagos residentes y que llegan, así como linfocitos T CD8+. Este daño recurrente, de bajo nivel, da lugar a remodelación del tejido y, en última instancia, a trastornos de la fijación de la pared alveolar a las vías respiratorias, crucial para mantener la permeabilidad de éstas. La pérdida de esta fijación lleva a colapso de las vías respiratorias en el momento de la espiración, que obstruye el flujo de aire.

FIBROSIS PULMONAR INTERSTICIAL AGUDA Y CRÓNICA

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TEMA DE ESTUDIO ESPECIAL, CONTINUACIÓN...

El mensaje que debe recordarse es que la causa y la patogenia del enfisema es compleja, no hay una causa única, más bien una matriz de factores de susceptibilidad, tanto Remodelación de la matriz extracelular genéticos como ambientales, que conspiran en ciertos casos En diversos escenarios del ser humano y animales, el enfise- para causar la enfermedad. ma se relaciona con activación de metaloproteinasas (MMP) hísticas. La MMP1 degrada al perlecán y los colágenos, y Conclusión puede desactivar la AAT. La expresión de MMP9 y 12 se altera en el enfisema. Estas MMP también pueden liberar El enfisema como parte de la COPD despierta menos entuun factor de crecimiento transformador, latente, activado y siasmo y preocupación de lo que debiera, en parte porque otras citocinas. Últimamente se ha observado en áreas tan es difícil de estudiar. Algunas opiniones bien respaldadas, y diversas como la reparación de los huesos y la cardiología opuestas, han sido puestas a prueba y no han dado el ancho; que la remodelación depende de fuerzas mecánicas. No han contribuido a entender la enfermedad, pero han puesto sorprende que los pulmones dependan particularmente de de relieve su heterogeneidad y complejidad. De cualquier fuerzas de ese tipo y que la interpretación de los estudios modo, la extensa información que ahora surge da lugar a nuevas ideas de tratamiento. in vitro deba tomar en cuenta este conocimiento.

Lecciones de los estudios transgénicos

Lectura adicional

El uso de ratones transgénicos y otros modelos animales ha Al-Jamal R, Wallace WAH, Harrison DJ. Gene therapy for llevado a muchísimas posibles causas del daño de los tejidos chronic obstructive pulmonary disease: twilight or triumobservado en el enfisema; se incluyen los surfactantes, las ph? Expert Opin Biol Ther 2005; 5: 333-346. integrinas, la matriz extracelular, los MMP y las citocinas.

FIBROSIS PULMONAR INTERSTICIAL AGUDA Y CRÓNICA Este grupo incluye varias enfermedades fibrosantes de los pulmones, de diversos orígenes, todas caracterizadas funcionalmente por una anormalidad fisiológica restrictiva. Se usa el término intersticial, pero en la práctica hay evidencias de fibrosis tanto intraalveolar como intersticial en alguna etapa de la enfermedad. En la bronquiolitis obliterante con neumonía organizada (BOOP), el proceso predomina en las luces de alvéolos y bronquiolos. Este grupo de enfermedades incluye a la sarcoidosis.

Síndrome de dificultad respiratoria del adulto (ARDS)

Puntos clave • El síndrome de dificultad respiratoria del adulto se presenta con disnea, hipoxemia e infiltrados pulmonares difusos, todos ellos graves. • Depende de polimorfonucleares y se complica por fibrosis. • En el examen anatomopatológico se observan membranas hialinas y trombos de fibrina que evolucionan hasta provocar fibrosis intraalveolar e intersticial. • El síndrome de dificultad respiratoria del adulto se caracteriza por activación no controlada de mediadores inflamatorios, en especial TNF, IL1, IL6 e IL8.

Es una forma extrema de lesión pulmonar grave relacionada El síndrome de dificultad respiratoria del adulto tiene múlcon diversos fenómenos adversos, pulmonares y extrapul- tiples causas, pero la patología básica es idéntica, indepenmonares (cuadro 7-2). dientemente de la causa. No se encuentra una causa predisponente hasta en el 40% de los afectados. Constituye una enfermedad pulmonar intersticial temprana cuya denominación tiene muchos sinónimos, pero el mejor es daño alveolar C uadro 7-2. Escenarios clínicos relacionados con el síndrome de difuso (DAD), que puede presentarse como parte de una dificultad respiratoria aguda insuficiencia de múltiples órganos. En las primeras etapas de la enfermedad se observa coagulación intravascular disemiRespiratorios No respiratorios nada en los pulmones, que también puede afectar al sistema Infección (viral, bacteriana) Sepsis nervioso central, el corazón, el tubo digestivo y los riñones. El cuadro clínico consta de disnea grave, hipoxemia noAspiración pulmonar Traumatismo (con hipotensión) toria con cianosis y taquipnea, con síntomas resistentes al Inhalación de toxina Quemaduras oxígeno. Por otra parte, se reduce la adaptabilidad pulmoOxigenoterapia Pancreatitis nar, con infiltrados pulmonares bilaterales difusos. Hay un periodo latente que va de varias horas a días después del Toxinas ingeridas (p. ej. parafenómeno adverso, durante el cual los datos clínicos son los quat) de la enfermedad subyacente.

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Los cambios iniciales han sido poco estudiados en seres humanos, por razones obvias; varían en función del lado de la membrana basal en que ocurre el fenómeno adverso, y probablemente afectan a los neumocitos tipo I, que se separan de la membrana basal. También se observan daños en los neumocitos tipo II, que inciden en la producción de surfactante, así como daño endotelial focal. Hay edema intersticial y crecimiento de fibroblastos hacia dentro para reparar la brecha que dejan las células tipo I dañadas, cuya pérdida da lugar a filtración de fibrina por las uniones de las células epiteliales. La mezcla de fibrina, células muertas y proteínas plasmáticas forma membranas hialinas (fig. 7-9), anatomía patológica característica del ARDS por cualquier causa. En la figura 7-10 se resume esquemáticamente la patogenia respectiva.

Alveolitis fibrosante (fibrosis pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar criptogénica) Puntos clave • La alveolitis fibrosante es una fibrosis pulmonar de origen desconocido. • Suele haber un defecto restrictivo de la función de los pulmones. • Puede originar insuficiencia respiratoria o cardiopatía pulmonar (cor pulmonale).

Son muchas las causas de la fibrosis pulmonar, entre otras, sarcoidosis, histiocitosis de células de Langerhans y enfermedades del colágeno, como enfermedad reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis sistémica y asbestosis; también ciertos fármacos, como el metotrexato usado para combatir el cáncer o la amiodarona, para tratar enfermedades del corazón; además, la incidencia aumenta entre trabajadores de la industria del metal y del polvo de madera. Sin embargo, muchas veces no se define la causa, como en el caso de la fibrosis pulmonar ―criptogénica‖. La alveolitis fibrosante se clasifica en:

Figura 7-9. Corte de pulmón de la autopsia de un paciente aquejado del síndrome de dificultad respiratoria del adulto, después de peritonitis. Hay neutrófilos polimorfonucleares empacados en los capilares alveolares y fibrina en los alvéolos; en algunos lugares forma membranas hialinas (flechas).

Esta enfermedad se relaciona con mortalidad alta. En el examen post mortem, los pulmones son de color azul, pesados, hemorrágicos y edematosos; cada uno alcanza a pesar más de 1 000 g (el peso normal es de 300 a 400 g). Luego de 10 a 14 días se tornan sólidos, carnosos y de color rojizo o gris por fibrosis temprana. La congestión inicial de la pared alveolar avanza hasta dar lugar a trombos de fibrina en arterias y capilares (coagulación intravascular diseminada) y a un incremento de megacariocitos en los capilares pulmonares, que liberan plaquetas. Ya a las 48 h empieza la fibrosis intersticial y, en ocasiones, la intraalveolar mixoide laxa. Complicaciones Las principales complicaciones en sobrevivientes son como sigue. La fibrosis pulmonar es el problema residual más frecuente, y los miofibroblastos, activos en el remodelado pulmonar, migran del intersticio a través de brechas de la membrana basal epitelial. El daño puede progresar hasta convertirse en fibrosis difusa y cambios quísticos, pero la fibrosis es evitable, y el pulmón podría recuperarse. La hipertensión pulmonar por hipoxia, así como la neumonía, también son enfermedades que generan complicaciones importantes.

Neumonía intersticial aguda. Neumonía intersticial habitual (alveolitis fibrosante criptogénica, CFA); el término CFA es clínico, los patólogos no lo usan. Neumonía intersticial descamativa (DIP) o bronquiolitis respiratoria. Neumonía intersticial inespecífica (NSIP). Neumonía intersticial crónica. Neumonía intersticial de células gigantes. La neumonía intersticial aguda puede no ser una enfermedad independiente, el cuadro es el de ARDS organizado sin causa predisponente. El síndrome respiratorio agudo grave (SARS) resulta en un cuadro histológico similar, pero en casos ocurridos antes de los brotes de Asia y Canadá, no se encontró un virus causal; es una enfermedad viral de la parte alta de las vías respiratorias, prodrómica, seguida de disnea progresiva y tos no productiva. La neumonía intersticial habitual es muy frecuente en fumadores varones de 50 años de edad en adelante; empieza de manera insidiosa, con disnea de esfuerzo por la gran reserva funcional pulmonar y posible inactividad relativa en dicho grupo de edad. En clínica se observa tos seca, no productiva, y crepitación al final de la inspiración en el lóbulo inferior (crepitación de Velcro). Conforme avanza se hacen evidentes los dedos en palillo de tambor y cianosis central; la muerte sobreviene generalmente en un lapso de cinco años después del diagnóstico, por infección, insuficiencia respiratoria o cardiopatía pulmonar (cor pulmonale). Además, se incrementa la incidencia de cáncer pulmonar. Las pruebas de función pulmonar suelen ser restrictivas, pero el cuadro puede ser mixto, es decir, restrictivo y obstructivo, por enfisema relacionado. La tomografía computarizada revela el aspecto de vidrio esmerilado, fino, del lóbulo inferior que progresa a imágenes tipo panal de abeja (fig. 7-11). En las primeras CT, la enfermedad suele ser subpleural, pero en el examen post mortem todos los lóbulos están afectados.

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Fenómenos adversos en las vías respiratorias p. ej., infección, aspiración, humo, hiperoxia

Macrófago

Epitelio alveolar

Intersticio Endotelio Fenómenos adversos transportados por la sangre (sepsis, choque, fármacos, quemaduras)

Capilar

Endotelio Eritrocitos

Neutrófilo Plaquetas

Figura 7-10. Patogenia del síndrome de dificultad respiratoria del adulto. La lesión inicial está en el endotelio capilar o el epitelio alveolar. El daño endotelial suele iniciarse por endotoxina, y se mantiene por interacciones entre neutrófilos, macrófagos, citocinas, radicales de oxígeno, complemento y metabolitos del araquidonato. Hay salida de líquido y proteínas del capilar al intersticio y los alvéolos.

escamosa, mucinosa o ciliada. La propagación del músculo liso se debe a proliferación y diferenciación de los miofibroblastos. La inflamación intersticial variable se debe a linfocitos, células plasmáticas, macrófagos y algunos neutrófilos. El pronóstico de los casos en que no hay focos fibroblásticos y la reacción inflamatoria crónica está bien definida. En las etapas tardías se observa pulmón en panal de abeja con cambios quísticos y metaplasia del epitelio de revestimiento. Las arterias muestran hipertrofia de la media y las arteriolas pulmonares se muscularizan; la luz de las arterias y venas es obliterada por la fibrosis de la íntima como reacción a la fibrosis circundante y la hipertensión pulmonar. Neumonía intersticial descamativa (DIP) Figura 7-11. Pulmón en panal de abeja que puede ser el resultado final de varias enfermedades pulmonares fibrosantes, entre otras, alveolitis fibrosante criptogénica.

La fase aguda de la alveolitis fibrosante criptogénica puede parecerse a la fase exudativa del ARDS, pero es rara. En ocasiones, incluso en el examen post mortem pueden encontrarse membranas hialinas indicativas de enfermedad activa. La fibrosis se distribuye de manera desigual en los lóbulos afectados, al contrario de la neumonía intersticial inespecífica. Durante la fase proliferativa se produce fibrosis intraalveolar, pero predominantemente intersticial, centrada en torno a los alvéolos, los conductos y los bronquiolos respiratorios. Una característica clave de la enfermedad activa son los focos fibroblásticos, áreas de fibrosis mixoide que se van incorporando a la pared alveolar. El epitelio se torna cuboide, con metaplasia

Los alvéolos se llenan de macrófagos, con fibrosis escasa; reversible con esteroides. Es rara, y empieza con disnea; forma parte de un espectro de enfermedades que incluye la bronquiolitis respiratoria, ambas relacionadas con tabaquismo. El cuadro de DIP se debe a inhalación de asbesto y otras partículas inorgánicas. Los pacientes con DIP o bronquiolitis respiratoria tienen tos, disnea, crepitaciones bibasales al final de la inspiración, infiltrados radiográficos intersticiales y un patrón restrictivo o restrictivo obstructivo mixto. Es notoria la proliferación de macrófagos pigmentados de color pardo en los bronquiolos respiratorios y los alvéolos. El pigmento se debe a los productos del humo del cigarrillo. Neumonía intersticial inespecífica (NSIP)

En este trastorno la fibrosis es menos grave y más uniforme que en la neumonía intersticial habitual. La importancia de reconocer este patrón en la biopsia radica en que el pronóstico es mucho mejor.

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Sarcoidosis Trastorno granulomatoso de múltiples sistemas que afecta a personas de 20 a 40 años de edad por causas desconocidas. En Europa, la incidencia fluctúa entre 3 y 500 casos por cada 100 000 habitantes; hay diferencias geográficas y raciales, pues es más frecuente en la población de raza negra. Una cuarta parte de los pacientes tiene tos seca, disnea e intolerancia al ejercicio y otro tanto se presenta con molestias oculares, cutáneas o nasales. En una tercera parte se observan fiebre, fatiga, malestar general y pérdida de peso, si bien sólo en el 15% de los pacientes la enfermedad es progresiva y el 40% tiene pocos síntomas. Es frecuente la linfadenopatía hiliar y se reduce la capacidad de difusión debido a fibrosis intersticial. La pérdida de volumen pulmonar depende de la magnitud de los daños. El proceso inflamatorio llega a los ganglios linfáticos hiliares y mediastínicos por los linfáticos; Figura 7-12. Sarcoidosis. Vista al microscopio de inflamación termina con fibrosis pulmonar difusa y formación de cavida- granulomatosa no caseificante, que incluye células gigantes. des (historia de caso 4-1, pág. 62). Patogenia

El líquido de lavado bronquioalveolar (BAL) muestra aumento de los linfocitos T, de tal forma que en el sarcoide activo, la proporción entre células T auxiliares y supresoras es 4 a 10 veces mayor de lo normal, mientras que en lesiones inactivas predominan las células T supresoras. La elevada proporción entre células T auxiliares y supresoras sugiere un desequilibrio de la inmunorregulación, pero los perfiles de células del BAL no permiten predecir el pronóstico ni la respuesta a los esteroides. Los granulomas producen enzima convertidora de angiotensina (ACE) con cifras séricas altas. Éste puede ser un marcador de la carga de granulomas en el cuerpo y es sensible para predecir recaída o remisión. Los linfocitos T de sarcoide activo liberan factores inhibitorios y factores quimiotácticos para los monocitos. Se desconoce el factor que activa en las células T. Aun cuando la enfermedad se asemeja a la tuberculosis, aparentemente las micobacterias no son las causantes. Se ha incriminado a antígenos inhalados, como polen de pino, talco y polvo de cacahuate (maní). Tal vez se incluyan factores genéticos, pues hay agrupaciones familiares. Patología

El primer evento es alveolitis linfocítica con granulomas (fig. 7-12), que por los linfáticos llegan a los ganglios linfáticos; estos últimos y los pulmones resultan afectados en el 80% de los pacientes. Otros órganos afectados, en orden descendente de frecuencia, son: hígado, bazo, corazón, piel, sistema nervioso central, riñones, ojos y glándulas paratiroides, tiroides, intestino, estómago e hipófisis. Los granulomas y la alveolitis linfocítica pueden progresar hacia fibrosis pulmonar y pulmón en panal de abeja, sobre todo en los lóbulos superiores, con formación de bronquiectasias y cavidades, en ocasiones con Aspergillus. El estudio histológico se caracteriza por granulomas no caseificantes, que son intersticiales y siguen los linfáticos. Se observan inclusiones intracelulares inespecíficas, como cuerpos asteroides. El sarcoide puede afectar la pleura y los vasos. La prueba de Kveim, inyección intradérmica de tejido con sarcoidosis, prácticamente ya no se aplica, sobre todo por el riesgo de transmisión de otras infecciones.

Bronquiolitis Este término describe varias enfermedades inflamatorias de los bronquiolos distales que producen disnea, tos, cantidades variables de esputo, estertores o ronquidos. La radiografía de tórax muestra hiperinflación con infiltrados intersticiales o alveolares. Las principales causas son: lesión por inhalación infección, p. ej., RSV, Mycoplasma pneumoniae reacciones inducidas por fármacos o sustancias químicas enfermedades del tejido conectivo trasplante de órgano idiopática La bronquiolitis puede ser parte de otras enfermedades, como asma y COPD. La bronquiolitis aguda es frecuente en los niños luego de infecciones virales; la inflamación aguda llena la luz de los bronquios y se extiende, con fibrosis, hacia el tejido peribronquiolar adyacente. La bronquiolitis se clasifica desde el punto de vista histológico en: bronquiolitis aguda enfermedad de vías respiratorias de pequeño calibre (bronquiolitis constrictiva) bronquiolitis respiratoria enfermedad de las vías respiratorias por polvo mineral bronquiolitis folicular bronquiolitis constrictiva (bronquiolitis obliterante) neumonía organizada criptogénica (COP o BOOP) La causa de estos cuadros histológicos varía; la bronquiolitis constrictiva es más frecuente con enfermedades reumatoides; suele implicar inflamación bronquiolar, fibrosis peribronquial y fibrosis obliterante de la luz bronquiolar. En las primeras etapas se observa inflamación intraluminal, de la mucosa, submucosa y peribronquial en bronquiolos membranosos y respiratorios. Las cifras de polimorfonucleares, linfocitos y células plasmáticas varían en el infiltrado inflamatorio.

ENFERMEDAD PULMONAR OCUPACIONAL

ENFERMEDAD PULMONAR OCUPACIONAL Puntos clave • La enfermedad pulmonar ocupacional debe tomarse en cuenta para cualquier paciente con problemas respiratorios. • La enfermedad pulmonar ocupacional aparece luego de exposición a humos y polvos inorgánicos u orgánicos. • La neumoconiosis por polvo de carbón, la silicosis y la asbestosis están disminuyendo en Occidente debido a controles legales. En India y el Lejano Oriente está muy difundido el uso de asbesto. • Los polvos orgánicos, como hongos, pueden causar asma en el lugar de trabajo.

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―Síndrome de Kaplan‖ es un término epónimo que denota neumoconiosis en mineros del carbón con enfermedad reumatoide. Las radiografías de tórax muestran sombras grandes, redondas, periféricas, no restringidas a los lóbulos superiores, como en la fibrosis masiva progresiva. Las lesiones pulmonares, que suelen preceder a las manifestaciones articulares, son nódulos firmes, de redondos a ovales; pueden estar separadas o confluir, y varían de varios milímetros a varios centímetros. Estos nódulos pueden mostrar cavitación y calcificación; representan una combinación de nódulos reumatoides y fibrosis relacionada con polvo. La zona central tiene colágeno necrótico y polvo de carbón; este último a menudo forma anillos. En la periferia se observan fibroblastos en empalizada. Es necesario tener cuidado de excluir tuberculosis, que se relaciona con histiocitos y células gigantes, y que es una complicación de la fibrosis masiva progresiva (PMF).

Exposición a asbesto y asbestosis Las enfermedades pulmonares ocupacionales se manifiestan en diversas formas, y se deben a humos, vapores, polvos de gases, o procesos inmunitarios.

Neumoconiosis de los mineros del carbón (CWP) Los carbones, con alto contenido de carbono, son minerales complejos cuya composición varía de una mina a otra; pueden contener materiales inorgánicos, incluidos moscovita y caolín, así como oligoelementos del tipo del arsénico, el titanio y el berilio. Los mineros que construyen pozos comunicantes suelen trabajar en rocas silicosas duras y resultar afectados por silicosis, más que por CWP. La incidencia y el avance de esta última se relaciona con la exposición acumulativa a polvo inspirado, así como con el rango del carbón, esto es, la cantidad de materia volátil contenida por éste. Los carbones de rango más alto, con la menor cantidad de materia volátil, generan mayor incidencia y gravedad. La evaluación de la neumoconiosis se fundamenta en la prevalencia y el tamaño de las opacidades radiográficas en un sistema ideado por la International Labour Organization. La enfermedad se clasifica en varias formas. La CWP simple depende de un diagnóstico radiográfico o anatomopatológico sin síntomas ni signos relacionados. El primer cambio es la acumulación de macrófagos cargados de polvo en torno a bronquiolos respiratorios y alvéolos adyacentes. Con el tiempo, se encuentran múltiples lesiones bilaterales, estrelladas, de color negro (maculares), que no exceden de 1 cm, especialmente en los dos tercios superiores de los pulmones, con enfisema focal (centrilobulillar) relacionado. Las máculas son focos pequeños de fibrosis. Los ganglios linfáticos periféricos contienen nódulos en espiral, pigmentados. La CWP complicada no genera síntomas ni signos al principio, pero cuando se extiende y se relaciona con enfisema ampollar, el afectado sufre de falta de aliento, tos y disnea de esfuerzo, síntomas que progresan a cardiopatía pulmonar (cor pulmonale). Las lesiones de la fibrosis masiva progresiva miden más de 1 cm y ocurren en un trasfondo de CWP grave simple; son más frecuentes en los lóbulos superiores, blandas, de color negro; están bien delineadas y alcanzan varios centímetros; pueden destruir uno o varios lóbulos. El grado de cavitación varía en función de la necrosis isquémica. En el examen histológico se observa polvo, libre y dentro de los macrófagos, y combinado con colágeno.

Puntos clave • El asbesto es un grupo de silicatos fibrosos. • La exposición al mismo se relaciona con los astilleros, la construcción y de demolición. • El asbesto causa cáncer pulmonar y mesotelioma de la pleura, el peritoneo y el pericardio. • Asbestosis significa fibrosis pulmonar por asbesto. • Las placas pleurales indican exposición a asbesto, no necesariamente asbestosis.

Con asbesto se hace referencia a un grupo de minerales naturales de silicato fibroso que aún se explotan en Canadá, Australia, Sudáfrica y lo que fuera la Unión Soviética. Hay dos grupos principales de fibras, serpentinas y anfíbolas, cuya estructura cristalina varía. El grupo serpentino está constituido por crisotila (asbesto blanco), que representa el 90% de la producción mundial. Las anfíbolas, que incluyen crocidolita (azul) y amosita (parda), son las más carcinogénicas. Los cuerpos de asbesto, casi siempre anfíbolos, tienen un centro fibroso cubierto de hierro, que les confiere un aspecto típico de color oro pardo, como cuentas en forma de pesa (fig. 7-13). Las fibras de crisotila tienen un diámetro de fibra efectivo más alto que las anfíbolas y se impactan en bifurcaciones de las vías respiratorias proximales, de mayor diámetro. Las anfíbolas son fibras cortas y rectas, generalmente de menos de 0.5 μm de diámetro, que pueden penetrar en planos profundos hacia los pulmones y a través de la pleura visceral. Las fibras más largas y más delgadas son más peligrosas y dan lugar a los efectos carcinogénicos más importantes. La exposición industrial tiene lugar en los astilleros y en la construcción, sobre todo cuando se elimina el asbesto en labores de demolición; cada vez es más frecuente en varones que trabajaron en la industrias de la construcción y la electricidad, y en mecánicos de automóviles que trabajaron con revestimientos de frenos. Los pacientes suelen exponerse porque vivieron cerca de una fábrica de asbesto o porque un familiar cercano lleva el mineral del trabajo al hogar. El asbesto se relaciona con muchas reacciones pleuropulmonares, como placas pleurales (indicio de exposición),

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Figura 7-13. Cuerpo de asbesto en una vista de alto poder de un corte de tejido pulmonar con tejido cicatrizal. Es de color pardo dorado, y su aspecto es el de las cuentas de un rosario porque está cubierto de hierro.

Figura 7-14. Placas fibrosas de color blanco amarillento claro en la superficie pleural parietal posterior; autopsia de un sujeto con antecedentes de exposición ocupacional a asbesto.

asbestosis (fibrosis pulmonar intersticial causada por asbesto), fibrosis pleural difusa y derrames pleurales inducidos por asbesto. Este material causa cáncer pulmonar y mesotelioma pleural y peritoneal maligno.

contienen sílice, sea en su forma libre (dióxido de silicio), o combinado como diversos silicatos. La sílice existe en forma cristalina y amorfa; esta última incluye el sílex y el ópalo. La forma más frecuente de la sílice cristalina es el cuarzo, que se encuentra en muchos tipos de roca; casi el 100% de la arenisca es cuarzo, y en la pizarra y el esquisto, hasta el 40%. La exposición se debe a labores en las canteras, corte de piedra, minería y excavación de túneles, así como de fundición, por la cristobalita, que contiene sílice. La presentación clínica depende de la duración y la intensidad de la exposición; si es a polvo con poco cuarzo, y de largo plazo, causa cambios nodulares lentos y graduales. Las concentraciones elevadas dan lugar a nodularidad progresiva, a menudo con fibrosis masiva de la zona superior (fibrosis masiva progresiva). La tuberculosis pulmonar es una de las complicaciones de la silicosis que se deriva del efecto tóxico de la sílice en los macrófagos, principal defensa contra los microorganismos; también lo son otras infecciones oportunistas, como la aspergilosis, que complican la fibrosis masiva progresiva cavitante. El neumotórax se relaciona con enfisema ampollar. La silicosis muestra vínculos con enfermedades del colágeno, que en la silicosis quizá sean los anticuerpos antinucleares.

Asbestosis Se produce por exposición prolongada y considerable. La latencia entre la primera exposición y la aparición de los síntomas es de más de 20 años. La prevalencia de la asbestosis se relaciona con la edad, el tipo de fibra, el tabaquismo y la exposición acumulativa; en las pleuras diafragmática y parietal se observan placas de asbesto que yacen paralelas a las costillas; su tamaño varía, y pueden calcificarse. En clínica, la asbestosis se relaciona con tos no productiva, crepitación basal y disnea y, en estadios avanzados, dedos en palillo de tambor y cardiopatía pulmonar (cor pulmonale). Los primeros cambios son las fibrosis en las paredes de los bronquiolos respiratorios y en torno a ellas que se extienden en dirección distal y obliteran los ácinos. La tracción que ejerce la fibrosis da lugar a dilatación bronquial y bronquiolar, esto es, pulmón en panal de abeja. En el estudio anatomopatológico, la asbestosis semeja neumonía intersticial habitual (UIP), pero en frotis o cortes de pulmón se identifican cuerpos de asbesto. Hay fibrosis pleural visceral y parietal, así como placas pleurales (fig. 7-14). Los pulmones se contraen y adoptan el aspecto de un panal de abejas, sobre todo en la zona inferior y la subpleural. El cáncer pulmonar y la exposición al asbesto están relacionados, si bien antes se pensaba que era debido a la fibrosis. El asbesto es carcinogénico, e incluso cargas pulmonares pequeñas pueden relacionarse con dicha enfermedad maligna. El tabaquismo y la exposición al asbesto ejercen un efecto multiplicador en el origen del cáncer pulmonar. El mesotelioma se describe en la página 187.

Patología y patogenia

En la silicosis crónica se forman nódulos firmes, de color grisáceo o negro, en ocasiones calcificados, bien circunscritos y muy frecuentes en las zonas superiores, cuyo tamaño fluctúa entre varios centímetros y lesiones masivas grandes (fibrosis masiva progresiva) que ocupan un lóbulo o abarcan varios, superiores y medios. Los centros suelen cavitarse y contener líquido grisáceo o negro, por la necrosis isquémica o la tuberculosis. Los ganglios hiliares crecen, por los nódulos calcificados. En el estudio histológico, el nódulo silicótico muestra capas concéntricas de tejido fibroso hialino con una zona periférica de macrófagos cargados de polvo e inflamación crónica y, Silicosis en ocasiones, un centro necrótico. La interacción entre sílice Se define como una enfermedad fibrótica de los pulmones y macrófagos daña las membranas lisosómicas, con lo cual se causada por inhalación de polvo con dióxido de silicio cris- liberan citocinas y se incrementa la producción y liberación de talino; depende del tamaño de las partículas, la forma del macrófagos; la muerte de estos últimos favorece la liberación mineral y la susceptibilidad individual. Casi todas las rocas de la sílice, que después vuelve a fagocitarse.

INFECCIONES PULMONARES

Neumonitis por hipersensibilidad (alveolitis alérgica extrínseca, EAA) Esta enfermedad, cuya forma clásica es el pulmón del granjero, muestra un infiltrado pulmonar intersticial difuso que afecta las vías respiratorias de pequeño calibre; se produce por inhalación de diferentes antígenos (cuadro 7-3), los cuales son suficientemente pequeños como para entrar a los alvéolos, aunque algunos se depositan en vías respiratorias de calibre más grande y se solubilizan. Las sustancias químicas se absorben con antígenos o determinantes antigénicos. La enfermedad es aguda o crónica, y si la exposición no es continua y de bajo nivel, a largo plazo, la EAA aguda no se hace crónica. En ataques repentinos, de 4 a 8 h después de la exposición al alergeno causal, se producen tos, disnea, sensación de estrechez en el tórax y fiebre. Los síntomas disminuyen en 12 a 16 h si no se repite la exposición al antígeno. En las radiografías se observa nodularidad fina, bilateral. C uadro 7-3. Factores relacionados con alveolitis alérgica extrínseca

Humidificador

Antígenos bacterianos relacionados con condiciones húmedas

Pulmón del granjero

Polvo del heno, Actinomycetes termofílicos

Pulmón del criador de palomas

Antígenos de plumas, excretas

Trabajadores de la madera

Desconocido

Recolectores de hongos

La enfermedad crónica se caracteriza por disnea, tos crónica y pérdida de peso que evoluciona hacia insuficiencia respiratoria con dedos en palillo de tambor. En la zona superior y la media hay infiltrados reticulares y nodulares bastos que terminan en pulmón en panal de abeja. La fibrosis suele afectar los lóbulos superiores. Inmunopatogenia El líquido de lavado bronquioalveolar (BAL) muestra leucocitosis de células T, hasta el 70%. La proporción entre CD4 y CD8 puede ser normal o baja. Los linfocitos T muestran capacidad de respuesta a un antígeno específico. En el BAL de granjeros y criadores de palomas, asintomáticos, se observa linfocitosis relativa, de manera que la respuesta de las células T no explica completamente la causa de la enfermedad. Los pacientes con enfermedad activa muestran un defecto de la función supresora de linfocitos T, específica para antígeno, que puede permitir que el alergeno inspirado desencadene una inflamación dependiente de los linfocitos T. Las células cebadas aumentan en la EAA. Patología Los pulmones rara vez se observan durante la fase aguda, pero son de color amarillo y están indurados; el lóbulo inferior es el más afectado. El aspecto amarillo se debe a obstrucción bronquiolar, con exceso de macrófagos espumosos. Durante la fase crónica se produce fibrosis intersticial en los lóbulos superiores, con cambios quísticos superpuestos.

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Se observa un infiltrado intersticial y el engrosamiento de las paredes alveolares, sobre todo por células linfoplasmacíticas, neutrófilos escasos, células cebadas y eosinófilos. En 70% de los pacientes se observan macrófagos espumosos intraalveolares y granulomas no caseificados, intersticiales, poco definidos y desordenados. La distribución de los granulomas es diferente de la observada en la sarcoidosis, que sigue los linfáticos. Conforme avanza, se produce fibrosis intersticial.

INFECCIONES PULMONARES Puntos clave • Las infecciones son frecuentes en los pulmones porque están abiertos al aire y reciben microorganismos provenientes de la sangre. • La mayor parte de las infecciones pulmonares se difunde por aerosoles, de ahí que en condiciones de hacinamiento, se incremente la incidencia. • Las causas predisponentes más comunes de la neumonía son obstrucción, aspiración pulmonar, tabaquismo e inmunodepresión. • Las complicaciones de la neumonía son absceso pulmonar, empiema, falta de resolución y fibrosis pulmonar.

La neumonía es una infección pulmonar causada por virus, bacterias, hongos o parásitos; siempre debe buscarse un factor predisponente, como cáncer pulmonar no declarado, con obstrucción subyacente, fibrosis quística, inmunosupresión, aspiración, etcétera. Las infecciones pulmonares se clasifican con base en la estructura anatómica afectada y la causa. Las neumonías pueden ser localizadas y afectar un lóbulo (neumonía lobular), o difusas, que afectan a lóbulos pulmonares, bronquios y bronquiolos (bronconeumonía). Debe buscarse el microorganismo causal, si bien es difícil en infecciones virales. Las sondas moleculares son cada vez más sensibles para la detección de microorganismos, al identificar secuencias de DNA y RNA únicas para un microorganismo particular. El método tiene la ventaja de que detecta números reducidos, imperceptibles por otros medios, si bien aún debe definirse la importancia clínica de los números reducidos de microorganismos.

Neumonía bacteriana Las infecciones bacterianas causan neumonía lobular, bronconeumonía o ambas. Neumonía lobular El tabaquismo, la bronquitis crónica, el alcoholismo y el hacinamiento predisponen a la neumonía lobular clásica (típicamente causada por S. pneumoniae), que de ser repentina, produce fiebre alta, taquipnea, tos seca y dolor torácico pleurítico intenso que evoluciona hasta convertirse en dificultad respiratoria; se observa esputo herrumbroso, espeso y pegajoso, además de los signos típicos de consolidación. La neumonía por microorganismos como H. influenzae o Legionella genera un cuadro clínico similar, si bien estos signos y

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síntomas clásicos cambian con antibioticoterapia oportuna. Hay cuatro distintas fases anatomopatológicas: Edema inflamatorio en diseminación, que rara vez se ve; se asemeja al edema pulmonar. La llamada ―hepatización roja‖, cuando el lóbulo afectado muestra consistencia firme y es de color rojo ladrillo, parecido al hígado (fig. 7-15); los bronquios de pequeño calibre se taponan con fibrina y los alvéolos se llenan de eritrocitos y fibrina, pero hay pocos polimorfonucleares; los capilares alveolares se congestionan. En la hepatización gris, el pulmón está firme y es de color gris amarillento, con pleuresía fibrinosa suprayacente. Los alvéolos se llenan de fibrina, muchos polimorfonucleares y algunos eritrocitos. Las arteriolas pulmonares suelen trombosarse. En la etapa de resolución, los macrófagos eliminan el Figura 7-16. Bronconeumonía. Pulmón con consolidación en placas (áreas exudado de los alvéolos, se restituye la estructura normal más pálidas) por aspiración de contenido gástrico (que no se muestra). y el pulmón vuelve a inflarse. ro, con líquido purulento teñido de sangre que llena los bronquios y gran parte del parénquima. Las paredes bronquiales y bronquiolares están infiltradas de polimorfonucleares y células mononucleares, con desprendimiento del epitelio. La luz de los alvéolos y de los bronquiolos se llena de detritus, células de pus y edema. Si la neumonía se trata, en subsiguientes radiografías es posible detectar la causa subyacente, como un carcinoma que obstruya los bronquios. Una neumonía recurrente siempre debe dar lugar a la búsqueda de una causa subyacente. Otras bacterias

Figura 7-15. Neumonía lobar que afecta toda la parte inferior del pulmón, a la izquierda de la fotografía; es sólida y de color rojo apagado (hepatización roja) debido a exudados inflamatorios que llenan los alvéolos y bronquios pequeños.

Bronconeumonía

Haemophilus influenzae es un comensal de las vías respiratorias que se encuentra sobre todo en el esputo amarillo verdoso de pacientes con COPD. La neumonía puede ser lobular o bronquial. La neumonía por gramnegativos es una causa importante de septicemia y de muerte de pacientes hospitalizados en unidades de cuidados intensivos o a quienes se administran antibióticos de amplio espectro, inmunosupresores o esteroides. Los microorganismos causales son varios, entre otros, Pseudomonas aeruginosa, Proteus y Escherichia coli. El diagnóstico suele ser problemático, y la presentación característica, choque septicémico con fiebre, linfocitosis y esputo mucopurulento. En el esputo de cualquier paciente hospitalizado hay bacilos gramnegativos, insuficientes para el diagnóstico de este tipo de septicemia. Cabe mencionar dos microorganismos gramnegativos específicos; Klebsiella pneumoniae generalmente afecta a varones fumadores y alcohólicos, pero también a quienes padecen una enfermedad maligna y diabetes. Se presenta con estremecimiento o temblores, fiebre y esputo purulento. El paciente corre peligro de muerte, con hemoptisis franca. Se observa consolidación lobular o lobulillar, que procede a la formación de abscesos. La enfermedad suele encontrarse en el lóbulo superior derecho o en un segmento apical del lóbulo inferior, que sugiere inhalación previa. Pseudomonas pneumoniae es importante en la fibrosis quística y en pacientes con quemaduras, traqueostomía o conectados a un ventilador. Hay múltiples focos hemorrágicos indurados semejantes a infartos o áreas de consolidación irregulares, de color amarillo, que evolucionan hasta formar absceso.

Es típica de la lactancia y la edad avanzada, así como de individuos debilitados en quienes se observa retención de las secreciones pulmonares, aspiración de contenido gástrico o un cuerpo extraño y disminución de la tos (fig. 7-16); suele haber antecedentes de infección viral preexistente, bronquitis crónica, bronquiectasias o fibrosis quística. Es característico que resulten afectados los lóbulos inferiores. La infección se concentra en torno a los bronquiolos y se propaga hacia los espacios alveolares adyacentes; la consolidación en placas es mayor que en la Enfermedad de los legionarios neumonía lobular. Suelen formarse abscesos pulmonares y la infección se propaga a la pleura o el pericardio adyacente. Se produce por Legionella pneumophila; hay tres tipos de En la autopsia, los pulmones son voluminosos y de color oscu- infección:


Brotes en individuos que previamente estaban en buena forma física y que se exponen a duchas o sistemas de enfriamiento contaminados. Casos esporádicos, cuya fuente de infección se desconoce; se presenta en sujetos de edad madura y ancianos, a menudo fumadores. Pacientes inmunodeficientes. El microorganismo crece en el agua y se propaga mediante aerosoles. Predomina en varones. Los síntomas varían, pero es característico que se produzcan cefalalgia, mialgia y temblores, y en el 50% de los pacientes, náuseas, vómitos, diarrea y dolor abdominal; los enfermos muy graves suelen presentar confusión mental. Los síntomas respiratorios comprenden taquipnea y tos, inicialmente seca y luego purulenta. En las radiografías se observa sombreado multilobular. Hay bronconeumonía confluente, y pocas veces, un patrón lobular. El diagnóstico depende de la demostración del microorganismo mediante tinción con anticuerpos. Complicaciones de la neumonía Aunque en circunstancias óptimas la neumonía se resuelve, con frecuencia no es ése el caso. El absceso pulmonar es una cavidad local, generalmente con cierto nivel de líquido. La causa más frecuente es aspiración, inhalación de un cuerpo extraño u obstrucción por carcinoma bronquial. Los abscesos se deben casi siempre a microorganismos, como K. pneumoniae, Streptococcus pyogenes, o a infartos sépticos. El esputo es fétido por el crecimiento excesivo de anaerobios en la cavidad. La extensión directa de la infección del pulmón a la cavidad pleural da lugar a empiema, que es una acumulación de pus. La falta de resolución de la neumonía se debe a tratamiento incorrecto, por lo general debido a micobacterias, actinomices u hongos, o cuando complica a tumor, tromboembolia o enfermedades del colágeno. La fibrosis pulmonar generalmente es intraalveolar.

Tuberculosis pulmonar

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Tuberculosis primaria La infección por M. tuberculosis causa una lesión focal granulomatosa caseosa, llamada foco de Ghon, abajo de la pleura; después, los microorganismos se trasladan a los ganglios hiliares regionales para provocar una caseificación granulomatosa. El foco de Ghon (lesión pulmonar primaria) y los ganglios regionales afectados forman el complejo primario que, por lo general, en clínica es asintomático, salvo por la calcificación detectada en la radiografía de tórax. En niños menores de dos años de edad puede haber erosión bronquial o vascular, que da lugar a bronconeumonía tuberculosa o tuberculosis miliar. Tuberculosis pulmonar secundaria Probablemente se debe a reinfección, no a reactivación de una lesión primaria latente. La segunda exposición a M. tuberculosis causa una reacción de hipersensibilidad con necrosis de tejido. En el estudio histológico se observan linfocitos, histiocitos, células plasmáticas y células gigantes tipo Langhans, con caseificación central. Esta lesión, generalmente en el lóbulo superior, cicatriza mediante fibrosis y calcificación, si el grado de inmunidad es alto. La predisposición del lóbulo superior a ser afectado, probablemente se debe a su mejor ventilación. La cavitación se presenta en el vértice del lóbulo superior (fig. 7-17), con hemoptisis importante por erosión de los vasos. En algunos casos se presenta como linfadenopatía hiliar o mediastínica, cuando un tuberculoma extrínseco afecta la tráquea o los bronquios, que pueden resultar erosionados, de modo que el oxígeno ayuda al crecimiento del microorganismo y la consiguiente diseminación y bronconeumonía tuberculosa, o bien tuberculosis miliar, por la rotura de un tubérculo hacia una vena. El apelativo de miliar se debe a la similitud con las semillas de mijo. La diseminación miliar permite que la enfermedad se establezca en órganos o estructuras como huesos, meninges y riñones; puede haber un derrame pleural. Normalmente hay caseificación central, reacción linfoplasmocítica con células epitelioides (histiocíticas) y células de Langhans circundantes, por fusión de histiocitos.

Puntos clave • El microorganismo causal es Mycobacterium tuberculosis. • La incidencia está aumentando otra vez. • Hay dos formas, primaria y secundaria. • La diseminación es hacia ganglios linfáticos de drenaje y por la sangre.

Las características generales de la tuberculosis se describen en el capítulo 19. La incidencia de esta enfermedad, al parecer conquistada en Occidente, ahora se está incrementando. El índice de declinación se debió en gran parte a mejores estándares de vida y la modesta contribución de la quimioterapia. El aumento se debe a la infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), la inmunodepresión y la resistencia a múltiples fármacos, especialmente en los países en desarrollo más pobres. En Occidente, los inmigrantes que provienen del sudeste del subcontinente asiático y de las Antillas son más susceptibles a la enfermedad.

Figura 7-17. Tuberculosis pulmonar secundaria. Hay caseificación, fibrosis y cavitación en formación hacia el vértice del lóbulo superior.

Características clínicas La tuberculosis primaria puede ser asintomática, pero la enfermedad podría también manifestarse como vagamente

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con tos y sibilancias, y eritema nodoso. La linfadenopatía comprime los bronquios y provoca un colapso segmentario o lobular, que de hacerse crónico, causará bronquiectasias, por lo general en el lóbulo medio (síndrome de Brock). En la tuberculosis pulmonar posprimaria del adulto hay cansancio, anorexia, pérdida de peso, tos, derrame pleural y fiebre, pero ahora son raros los sudores nocturnos que empapan al paciente. La radiografía de tórax muestra sombreado en el lóbulo superior, ya sea en placas o nodular, así como fibrosis con o sin cavitación. La tuberculosis miliar se presenta de manera inespecífica, con pérdida de peso, fiebre y pocos signos. La radiografía de tórax suele ser normal, pues los tubérculos sólo miden de 1 a 2 mm de diámetro. La prueba cutánea de Mantoux generalmente resulta positiva, aunque en ocasiones resulta negativa, siendo grave la enfermedad. El cultivo de médula ósea puede ser útil.

mera es reconocida por anticuerpos neutralizantes. El virus de la gripe A puede mostrar cambios antigénicos por la modificación de antígenos, tanto hemaglutinina como neuraminidasa, que da lugar a cepas diferentes del virus pandémico original. El virus es citopático para el epitelio respiratorio y deja una membrana basal descubierta en la que se desarrollan estafilococos y otros microorganismos, además de que altera la quimiotaxis de polimorfonucleares y macrófagos. La enfermedad aparece cada año en los climas templados, por lo general durante los meses de invierno, y se manifiesta con cefalalgia, tos no productiva, mialgia y elevación de la temperatura. La propagación viral ocurre mediante gotitas de saliva, en tanto que la diseminación se incrementa por contacto estrecho o hacinamiento. Normalmente, la enfermedad sólo es mortal en la etapa aguda si hay enfermedad cardiopulmonar subyacente, por lo general debido a neumonía estafilocócica. Los cambios agudos van de exudado intraalveolar fibrinoso Infección micobacteriana atípica en placas y membranas hialinas, con edema intersticial, a heEs difícil distinguirla de la tuberculosis. Las micobacterias, morragia alveolar grave y necrosis de la mucosa bronquiolar. que son las que provocan la tuberculosis, se reconocen cada Con la proliferación de células tipo II se repara la pared alveovez con más frecuencia como las causantes de la enferme- lar; hay infiltrados celulares intersticiales crónicos leves. dad pulmonar crónica. Los microorganismos causales son M. kansasii, M. avium-intracellulare y M. fortuitumm, microor- Infección por virus sincitial respiratorio ganismos muy frecuentes en sujetos afectados por infección Es muy frecuente en los niños de corta edad por la estrecha con VIH, silicosis o con trastornos inmunitarios. Son cuatro proximidad entre la parte alta y la baja de las vías respiratorias. los principales patrones pulmonares: En climas templados, las epidemias ocurren en invierno y a principios de primavera. La transmisión se efectúa mediante nódulos solitarios gotitas de saliva, a través de la nariz o los ojos; hay fiebre, tos bronquitis crónica o bronquiectasias y rinorrea. Predomina en prematuros o en sujetos con enfertipo tuberculosis y con infiltrados difusos, especialmente medad cardiopulmonar preexistente. El virus se replica en el en la infección por VIH citoplasma epitelial y el tejido linfoide. Las células epiteliales aunque rara, afección pleural mueren y forman tapones de moco que obstruyen parcial o Hay granulomas con necrosis de diferentes grados; en el gru- completamente las vías respiratorias. Se observa un infiltrado po de M. avium-intracellulare se observa infiltración intersti- linfoplasmocítico y neutrofílico relacionado en las paredes broncial difusa bilateral. quiolares. Las células gigantes multinucleadas típicas sugieren una neumonía de células gigantes, las cuales contienen incluInfecciones virales siones acidofílicas intracitoplásmicas. La neumonía por virus sincitial respiratorio complica el sarampión y la influenza.

Puntos clave • Todos los virus son citopáticos, producen desprendimiento del epitelio y permiten que invasores secundarios causen bronconeumonía. • La gripe causa pandemias por su capacidad de cambio antigénico, lo cual permite que evolucionen nuevas cepas. • El RSV, el virus del sarampión y los adenovirus causan morbilidad y mortalidad en los niños, y el VIH, en adultos y niños. • La transmisión de animal a ser humano es cada vez más importante; se han identificado nuevas amenazas, como el síndrome de dificultad respiratoria aguda grave (SARS) y la gripe aviar.

Sarampión Enfermedad seria en niños desnutridos de países en desarrollo que se difunde por aerosol. El virus se replica en el tejido linfoide respiratorio y provoca rinorrea y tos. El epitelio respiratorio se desprende y deja descubierta una membrana basal. Hay células multinucleadas con inclusiones intranucleares, especialmente en los alvéolos. Se observa un infiltrado linfoplasmacítico peribronquiolar. A menudo sobreviene neumonía bacteriana secundaria. Infección por adenovirus

Éstos son virus DNA que causan bronquiolitis grave; la infección es un agravamiento de la inmunodepresión. Los pulmones tienen focos colapsados, oscuros y pequeños; hay ulceración El diagnóstico histológico de la infección viral sólo es posible bronquial. Se observa desprendimiento del epitelio bronquial si hay cuerpos de inclusión intracitoplásmicos o intranuclea- y bronquiolar con algunos núcleos con inclusiones eosinofílicas y un halo claro, los cuales muestran coalescencia y tinción res específicos. basófila, que resulta en desintegración de las células. Gripe Se debe a un virus RNA de la familia de los ortomixovirus, Infección por citomegalovirus con tres tipos principales, A-C. Las proteínas estructurales Importante complicación del trasplante de órgano sólido y son hemaglutinina, proteína mayor y neuraminidasa. La pri- de la infección por VIH. El citomegalovirus puede cruzar la


placenta y dar lugar a una enfermedad perinatal. En los adultos produce fiebre, tos no productiva, disnea e hipoxia. En el epitelio bronquiolar y el alveolar se observan inclusiones acidófilas intranucleares características, rodeadas de una zona clara; hay un infiltrado linfoplasmacítico relacionado. Otros virus que causan daños en los pulmones son los de la parainfluenza, la varicela, el herpes simple, la rubéola y el hantavirus.

Neumonías atípicas Mycoplasma pneumoniae es una causa importante de neumonía adquirida en la comunidad que se transmite por gotitas de saliva. La cuarta parte de las infecciones son asintomáticas, y la enfermedad clínica va de infección leve de la parte alta de las vías respiratorias a neumonía con consolidación unilobulillar o multilobulillar. Los pulmones son pesados, de color rojo oscuro, con hemorragias subpleurales. Chlamydia spp. son bacterias gramnegativas, y C. pneumoniae es causa frecuente de neumonía. La infección puede presentarse como faringitis y la neumonía se manifiesta varias semanas más tarde; suele ser leve, salvo en ancianos, con fiebre, tos y crepitación. Este padecimiento no ha sido bien descrito, pues las muertes han sido pocas o las biopsias muy escasas. El diagnóstico depende de un estudio serológico o de anticuerpos monoclonales específicos. C. psittaci causa psitacosis y ornitosis, que es muy infecciosa y se transmite por aerosol o por manipulación directa de tejidos de aves infectadas. Los periquitos, las palomas y muchas especies de aves salvajes portan el microorganismo, que provoca tos, esputo, dolor torácico, disnea, hemoptisis y fiebre, así como consolidación en el lóbulo inferior. El epitelio bronquial y el bronquiolar muestran descamación, necrosis e inflamación linfocítica; además, hay inclusiones intracitoplásmicas en las células alveolares. El diagnóstico se realiza mediante una prueba de ELISA inmunofluorescente o por estudio serológico. C. trachomatis causa infecciones oculogenitales, y es una causa rara de neumonía neonatal.

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aire, infectan sobre todo a sujetos con inmunodepresión. Las manifestaciones alérgicas incluyen asma, neumonía eosinófilica, impactación mucoide de bronquios, aspergilosis broncopulmonar alérgica y granulomatosis broncocéntrica. Los pacientes con fibrosis quística presentan hipersensibilidad a Aspergillus. Las principales formas de aspergilosis son: El aspergiloma o bola micótica coloniza una cavidad preexistente, como un sarcoide antiguo, tuberculosis o bronquiectasia (fig. 7-5), sobre todo en los lóbulos superiores. Causa hemoptisis, y en la radiografía se observa una opacidad redonda, rodeada de una medialuna de aire radiotransparente. La bola es necrótica, de color amarillo pardusco, y el pulmón circundante es fibrótico. La aspergilosis invasiva se confina a los pacientes inmunodeficientes. El pulmón afectado semeja un infarto, es de color rojo oscuro, hemorrágico, y muestra necrosis coagulativa con hifas micóticas. La afección micótica de las arterias produce infarto. La aspergilosis pulmonar granulomatosa semeja tuberculosis. La aspergilosis traqueobronquial se observa en pacientes inmunodeprimidos; una membrana necrótica reviste la tráquea y los bronquios principales, y si se separa, se produce una obstrucción bronquial. Criptococosis

Se produce por Cryptococcus neoformans, que se encuentra en excretas de aves que contaminan la tierra en todo el mundo. La enfermedad suele ser asintomática, incluso con cambios radiográficos notorios que incluyen infiltrados nodulares, derrames pleurales y consolidación lobular. El paciente presenta fiebre, pérdida de peso, disnea y sudores nocturnos. Hay casos esporádicos sin enfermedad predisponente, pero se observa en casos de trastornos inmunitarios. La enfermedad puede parecer tuberculosis y formar un complejo criptocócico primario en cualquier lóbulo; se forma un foco de caseificación rodeado de fibrosis, con afectación de los ganglios linfáticos hiliares. Las lesiones granulomaMicosis tosas localizadas (criptococomas o torulomas) son sombras Algunos de los hongos causantes de enfermedades pulmona- subpleurales redondas y solitarias, de varios centímetros de res son puramente saprofíticos y crecen en cavidades preexis- diámetro, con posible necrosis y cavitación centrales. La ententes o en tejido pulmonar necrótico. Otros, como los que fermedad también puede difundirse y producir neumonía producen blastomicosis y coccidioidomicosis, se observan en difusa o un cuadro miliar. Las coloraciones argénticas mueszonas geográficas bien definidas, donde las esporas micóticas tran levaduras gemantes. se encuentran en la tierra; resultan en infecciones invasivas primarias en personas previamente sanas, sin factores preNeumonía por Pneumocystis jirovecii (carinii) disponentes. Los hongos producen diversos efectos, desde necrosis de tejido, como en la coccidioidomicosis e histoplas- La causa probable de la enfermedad en pacientes inmumosis, hasta reacciones alérgicas, como el asma por absorción nodeficientes es la reactivación de una infección latente y sensibilización a productos micóticos en la infección por (pág. 115). P. jirovecii (carinii) provoca una enfermedad Aspergillus. difusa con consolidación. Los pulmones son voluminosos, con focos firmes de color amarillo rosado. Hay un infilAspergilosis trado linfoplasmacítico intersticial con material eosinofíAspergillus está muy difundido; se encuentra en la tierra, en lico intraalveolar espumoso característico. La metenamina la materia orgánica en descomposición, como el estiércol, y argéntica o los anticuerpos monoclonales demuestran el en el heno. Las esporas, diseminadas por las corrientes de microorganismo.

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ENFERMEDADES DIVERSAS

PULMONARES

Bronquiectasias Puntos clave • Dilatación anormal e irreversible de los bronquios. • Aparece después de bronquiolitis y neumonía. • Es una complicación de la fibrosis quística y de la tuberculosis. • Se infecta de manera crónica y causa abscesos, por ejemplo, en el cerebro.

durante el cuarto y sexto decenio de vida; produce xerotráquea (resequedad del árbol bronquial) e infiltración linfocítica que se extiende al árbol bronquial y puede evolucionar hasta formar un linfoma maligno. Hay tos, disnea y neumonitis recurrente. Los pulmones pueden ser afectados por amiloidosis, ya sea primaria, relacionada con mieloma o secundaria (vinculada con inflamación o enfermedad maligna).

Vasculopatía pulmonar La vasculatura pulmonar normal es un sistema de baja presión, de modo que cualquier aumento prolongado de la presión arterial o venosa pulmonar produce cambios vasculares morfológicos. El incremento de la presión venosa o arterial pulmonar resulta en elevación de la presión capilar pulmonar que fuerza el líquido hacia los alvéolos, edema pulmonar. Las arterias pulmonares se dividen en tres grupos; las elásticas miden más de 500 μm de diámetro, tienen láminas elásticas múltiples y músculo liso, en tanto que las musculares miden de 80 a 500 μm de diámetro, con láminas elásticas interna y externa, entre las cuales hay una media delgada, reflejo del sistema de baja presión. Las arteriolas pulmonares, de menos de 80 μm de diámetro, pierden su media al reducirse el calibre, y tienen una lámina elástica única. Las venas pulmonares están formadas de músculo, colágeno y fibras elásticas; estas últimas forman una lámina elástica interna. Los capilares alveolares muestran una capa única de endotelio que reposa en una lámina basal continua; yacen en las paredes alveolares.

La bronquiectasia se define como una dilatación anormal e irreversible de los bronquios (fig. 7-3) que suele afectar un segmento del pulmón o distribuirse ampliamente. Las bronquiectasias se producen por episodios de infección, generalmente con cierto grado de colapso pulmonar; las paredes bronquiales se debilitan y carecen de apoyo, además de que se expanden por la fuerza de la inspiración. Los precursores frecuentes son bronquiolitis y bronconeumonía durante la niñez, fibrosis quística y tuberculosis pulmonar crónica. Un cáncer pulmonar obstructivo también puede causar bronquiectasias en el segmento distal. Los bronquios dilatados se agrupan y unen, con pérdida del parénquima pulmonar intermedio. Aun cuando al principio están revestidos de epitelio respiratorio, después Embolia pulmonar suele haber metaplasia escamosa y, a la postre, las cavidades muestran infección crónica. Hay tos crónica con aliento y esputo fétidos. La bacteriemia puede llevar a la formación Puntos clave de abscesos sistémicos, normalmente en el cerebro. Puede • Generalmente se derivan de trombosis venosa profunda sobrevenir amiloidosis. de las venas de la pantorrilla e iliofemorales. • Puede causar muerte repentina o infarto pulmonar, o Los pulmones en las enfermedades sistémicas bien, ser asintomática. • Si es recurrente, puede causar hipertensión pulmonar. Las enfermedades sistémicas pueden afectar los pulmones, sobre todo con trastornos del tejido conectivo, que inciden en los pulmones de diversas maneras, pues suelen producir enfermedad intersticial, pero principalmente cuadros de La embolia pulmonar explica el 10% de las muertes de CFA, BOOP, neumonía intersticial linfocítica, nódulos reu- pacientes hospitalizados. La tromboembolia (pág. 106) es matoides, hemorragia alveolar, bronquiectasia e hipertensión consecuencia de estasis venosa, lesión de vasos y cambios pulmonar. Las enfermedades del colágeno más frecuentes de coagulación en las venas profundas de la pantorrilla, las que afectan a los pulmones son enfermedad reumatoide iliofemorales y las pélvicas; es menos frecuente que los ém(pág. 357), lupus eritematoso sistémico y esclerodermia. bolos se deriven de catéteres intravasculares, trombosis de En la enfermedad reumatoide, la afección pulmonar puede la aurícula derecha por fibrilación auricular y trombos en el preceder a las manifestaciones articulares, con posibles de- ventrículo derecho, luego de infarto del miocardio. Es mucho rrames pleurales, fibrosis intersticial y nódulos reumatoides, más frecuente en personas sedentarias, y a últimas fechas se con cavitación y hemorragias. ha descrito en individuos que pasan muchas horas frente a El lupus eritematoso sistémico provoca ARDS, hemorragia la computadora (e-émbolos). pulmonar y derrames pleurales como principales manifestaLa tromboembolia pulmonar suele ser asintomática; los ciones. La esclerodermia suele dar lugar a fibrosis pulmonar émbolos muy grandes pueden presentarse con choque o por intersticial, pero el 30% de los pacientes tiene hipertensión incremento repentino de la presión en el ventrículo derecho pulmonar y síndrome CREST (calcinosis, fenómeno de Ray- y la arteria pulmonar; a menudo causan la muerte; los tromnaud, afección esofágica, esclerodactilia y telangiectasia). La boémbolos en espiral yacen en el tronco pulmonar y las artehipertensión pulmonar se produce por hipertrofia de la media rias pulmonares principales, y son el evento final; una búsquede las arterias pulmonares y engrosamiento concéntrico de la da en las arterias pulmonares con estudio histológico mostrará íntima con tejido conectivo mixoide. El síndrome de Sjögren muchos émbolos antiguos o en proceso de formación. es un trastorno autoinmunitario caracterizado por queratoconLos émbolos grandes pueden resultar en infartos pulmojuntivitis, síndrome sicca y xerostomía que afecta a mujeres nares, que son áreas hemorrágicas en forma de cuña con una

ENFERMEDADES PULMONARES DIVERSAS

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Edema pulmonar hemodinámico

Generalmente se produce por incremento de la presión transmural capilar debido a insuficiencia cardiaca congestiva, el aumento de volumen plasmático tiene un efecto similar. Al principio se observa edema intersticial, los tabiques se amplían y los linfáticos se dilatan. El líquido escapa por la pared alveolar, pero permanece en los ángulos de los alvéolos. Como en esta etapa las partes delgadas de la pared capilar alveolar están intactas no hay gran alteración del intercambio de gases, pero si el líquido sigue incrementándose, el edema cubre toda la superficie alveolar y se genera una paO 2 baja, que da lugar a una menor difusión a través de la pared alveolar engrosada. La causa más frecuente de edema pulmonar hemodinámico es un aumento de la presión venosa pulmonar, típicamente por insuficiencia del ventrículo izquierdo (pág. 134) consecutiva a hipertensión sistémica y a cardiopatía isquémica o valvular. Con el incremento de la presión en la aurícula izquierda, los capilares pulmonares se distienden y hay fuga de eritrocitos hacia los alvéolos. Los eritrocitos son digeridos por los macrófagos y se produce una hemosiderosis pulmonar. Las arterias pulmonares de pequeño calibre muestran hipertrofia de la media y en las venas pulmonares se forma una media entre la lámina elástica interna y la externa, esto es, arterialización. Figura 7-18. Infarto pulmonar. Las áreas hemorrágicas oscuras hacia la periferia del pulmón, en la parte baja del campo, muestran infarto.

base pleural y un vértice que apunta al émbolo (fig. 7-18). Las lesiones cicatrizan por fibrosis, y rara vez se infectan. Otros síntomas son disnea, dolor torácico retrosternal o central y hemoptisis. La disnea inexplicable debe despertar la sospecha clínica de embolia pulmonar. Las gammagrafías de ventilación perfusión y los ECG son muy convenientes para el diagnóstico. La ultrasonografía doble con flujo Doppler permite diagnosticar la trombosis venosa profunda. La tromboembolia pulmonar recurrente suele afectar a mujeres jóvenes en quienes gradualmente se manifiesta disnea, síncope, dolor torácico e hipertensión pulmonar. Hay conductos de recanalización excéntricos en las arterias pulmonares; el resto de la luz es remplazada por fibrosis de la íntima. La media muestra hipertrofia. Edema pulmonar Urgencia que pone en peligro la vida; se observa falta de aliento grave, sibilancias, ansiedad y sudoración, producción de esputo espumoso y teñido con sangre, así como taquipnea con suspensión de las funciones periféricas. La paO2 disminuye. La radiografía de tórax muestra nebulosidad difusa, consecutiva a líquido intraalveolar, y líneas B de Kerley, por edema intersticial. El pulmón se presta a la formación de edema porque carece de apoyo de tejido sólido. El órgano está constituido principalmente por paredes alveolares, suspendidas en el aire sólo con una delgada barrera de tejido que separa los capilares de los alvéolos. El líquido se mantiene dentro de los capilares pulmonares por una combinación de factores, como presión hemodinámica baja, presión coloidosmótica del plasma, resorción activa de líquido alveolar excesivo y eficiencia de los linfáticos pulmonares. El edema pulmonar puede ser producto de causas hemodinámicas (hidrostáticas) y aumento de la permeabilidad vascular. Hay otros tipos, por altitud elevada, causas neurogénicas y uremia.

Edema pulmonar por altitud elevada, neurogénico y urémico

El edema pulmonar por altitud elevada, cuyo mecanismo se desconoce, aparece con el ascenso rápido a más de 3 000 m de altitud. Sobreviene hipertensión pulmonar consecutiva a hipoxia con aumento de la presión hidrostática y también un posible componente de edema por permeabilidad, merced a daños mecánicos de los alvéolos. El edema pulmonar neurogénico se relaciona con un incremento rápido de la presión intracraneal; en tanto que el urémico muestra un patrón en ala de murciélago en la radiografía de tórax, que deja translúcidas las partes periféricas del pulmón, e inundación de los alvéolos perihiliares; es un tipo de edema por permeabilidad, pues el líquido del edema contiene proteínas plasmáticas en concentraciones altas. Probablemente se debe a subproductos tóxicos de la insuficiencia renal. Enfermedad pulmonar inducida por fármacos El efecto tóxico pulmonar directo puede tener relación con la dosis, y la toxicidad puede aumentar por factores como edad, radioterapia y oxígeno. Los principales medicamentos que causan daños pulmonares son los citotóxicos, especialmente el busulfán, utilizado en la leucemia mieloide crónica; éste produce células epiteliales atípicas con núcleo hipercromático grande que sugieren enfermedad maligna y evoluciona a fibrosis intersticial. Otros fármacos pueden producir edema pulmonar, hemorragia, hipertensión pulmonar y lupus eritematoso sistémico. Hemorragia pulmonar Los síndromes de hemorragia pulmonar constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades caracterizado por hemoptisis, infiltrados pulmonares y anemia. En el estudio anatomopatológico se observa alveolitis hemorrágica que puede ser consecuencia de hipertensión venosa y vasculitis; son causas importantes la formación de anticuerpos contra la membrana basal en los tabiques alveolares y el depósito de complejos inmunitarios en la vasculitis sistémica.

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La enfermedad por anticuerpos contra la membrana basal (síndrome de Goodpasture, pág. 387) está compuesta de hemorragia pulmonar y glomerulonefritis proliferativa; la hemorragia pulmonar puede ser masiva y ligera la enfermedad renal, o viceversa. Hay capilaritis alveolar con trombos de fibrina y hemorragia alveolar que semejan ARDS. El diagnóstico depende de la detección de anticuerpos anticolágeno-α3 (IV). La hemosiderosis pulmonar idiopática es rara; predomina en los varones. El remplazo alveolar por macrófagos cargados de hemosiderina es progresivo, y además se observa fibrosis intersticial e intraalveolar. El diagnóstico es de exclusión.

C uadro 7-4. Clasificación histológica de tumores pulmonares

Origen epitelial Primario benigno

P. ej., papiloma escamoso

Primario maligno

Carcinoma escamoso Adenocarcinoma —subtipo papilar, acinar, sólido, bronquioalveolar Indiferenciado de células pequeñas Indiferenciado de células grandes

Vasculitis pulmonar Rara vez los pulmones son un foco importante de lesiones en la vasculitis. La granulomatosis de Wegener es una vasculitis granulomatosa necrosante que también afecta los riñones y la parte alta de las vías respiratorias (pág. 122). El síndrome Metastásico de Churg-Strauss por lo general se caracteriza por recuento alto de eosinófilos.

Tipos mixtos que combinan varios de los anteriores Neuroendocrino (carcinoide) con potencial maligno variable Por ejemplo, carcinoma de riñón, colon

Origen mesenquimatoso

TUMORES PULMONARES Puntos clave • El tumor pulmonar es uno de los principales cánceres. • Se relaciona principalmente con el tabaquismo. • Las formas principales son carcinoma de células pequeñas, escamoso y adenocarcinoma. • Los tumores secundarios afectan con frecuencia a los pulmones. En 2004 la OMS publicó una clasificación revisada de los tumores pulmonares y pleurales; las principales variantes tumorales se resumen en el cuadro 7-4. Los tumores pulmonares pueden ser primarios o secundarios, y benignos o malignos; como los pulmones reciben todo el gasto cardiaco, las metástasis son frecuentes. Los tumores del pulmón se clasifican desde el punto de vista anatómico como centrales, que surgen de los bronquios principales, o periféricos, del parénquima pulmonar. Esto es importante porque el sitio determina los signos y síntomas. Todos los tumores pulmonares centrales se presentan con síntomas similares, esto es, tos, infecciones torácicas recurrentes y hemoptisis por ulceración de la superficie del tumor. A menudo causan el colapso de un lóbulo o un pulmón, mientras que la infección recurrente puede llevar a bronquiectasias. Los tumores pulmonares periféricos a menudo se detectan casualmente como dato radiográfico, y se les llama ―nódulos pulmonares solitarios‖. Como guía general, 40% de los nódulos solitarios es maligno y el 60% restante, benigno. Las lesiones benignas bien pueden ser inflamatorias o no neoplásicas, más que tumores benignos. Para cualquier paciente estas cifras no ayudan al diagnóstico. Por convención, un nódulo mide de 4 a 6 cm de diámetro; una lesión de mayor tamaño se denomina masa y suele sugerir enfermedad maligna. Las lesiones benignas desde el punto de vista radiográfico tienden a tener periferia circunscrita y lisa, en tanto que las malignas son de mayor tamaño y muestran bordes irregulares. Si un nódulo ha mostrado estabilidad radiográfica en cuanto a su tamaño durante dos años, y el paciente tiene menos de 35 años de edad, sólo es maligno en 1 a 5%

Primario benigno

Seudotumor inflamatorio (tumor miofibroblástico inflamatorio) Mesenquimoma

Primario maligno

Sarcomas primarios de vasos sanguíneos, músculo, etc. (todos son raros)

Metastásico

Osteosarcoma

Otro

Linfoma

de los casos. La tomografía por emisión de positrones (PET) se usa cada vez más para tratar de distinguir una enfermedad benigna de una maligna, pero su exactitud no es del 100%. El tratamiento habitual para los nódulos solitarios, persistentes, de origen desconocido, es la resección.

Tumores pulmonares benignos y peculiares Es innecesario que el estudiante de medicina memorice todos los tumores pulmonares benignos; basta con recordar los componentes normales de la pared bronquial, esto es, epitelio, tejido conectivo, músculo, cartílago, grasa, nervios y células neuroendocrinas, y que las glándulas mucosas y serosas de la pared bronquial actúan como una glándula salival menor, para predecir las características de casi todos los tumores benignos. Aquí se describen dos neoplasias benignas importantes, un tumor maligno de grado bajo y una lesión neoplásica discutible. Mesenquimoma Originalmente, estas lesiones se denominaron hamartomas bronquiales, pero como crecen durante la adultez y tienen un cariotipo anormal, de manera característica un intercambio de material entre 6p21 y 14q24, ahora se consideran neoplasias; son dos veces más frecuentes en fumadores, generalmente periféricas, y van de 1 a 4 cm de diámetro. La superficie de corte es de color gris, o amarilla, si la grasa es prominente. Constan de cartílago, hueso, grasa, tejido mixoide laxo e islas de epitelio ciliado o cilíndrico.

TUMORES PULMONARES

Papiloma bronquial Los papilomas pueden ser solitarios o múltiples; son raros y aparecen en la edad madura como tumor central constituido de epitelio escamoso; crecen de manera exofítica hacia la luz bronquial. Un tercio muestra carcinoma in situ o carcinoma invasivo, y cuando no se observan dichos cambios, requieren de seguimiento estrecho. Tumores carcinoides

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En el carcinoma pulmonar de células pequeñas (SCLC), las metástasis son frecuentes; 20% es metastásico en el momento de la presentación. El carcinoma de células escamosas tiende a permanecer dentro del tórax, mientras que el adenocarcinoma y el carcinoma de células grandes emiten metástasis hacia ganglios regionales, hígado, suprarrenales, sistema nervioso central y hueso. El carcinoma de células pequeñas, por su capacidad para producir hormonas, puede presentarse con síndromes paraneoplásicos o neuromusculares (véase más adelante). Todos los tumores pulmonares muestran heterogeneidad histológica. Si hay una célula madre común, no sorprende que haya mezclas de carcinoma escamoso, adenocarcinoma o SCLC; sólo en el 5% de los casos se encuentra heterogeneidad importante.

Son tumores neuroendocrinos, malignos, de grado bajo, similares a los que se observan, por ejemplo, en el intestino. Se clasifican como típicos (TC) y atípicos (AC); esta última forma se relaciona con tabaquismo. La división se basa en el índice mitótico; los TC tienen menos de 2 mitosis por 2 mm2, pero no necrosis; los AC tienen de 2 a 10 mitosis Carcinoma pulmonar de células pequeñas por 2 mm2, focos de necrosis, o ambos. Los TC tienen buen Tumor de crecimiento rápido que emite metástasis; puede pronóstico si se extirpan quirúrgicamente. presentarse como una metástasis, sin evidencia de un tumor primario visible. Es una especie de masa hiliar con extensión Histiocitosis de células de Langerhans hacia los ganglios linfáticos (fig. 7-19). El tumor es blando, de Los pulmones pueden ser afectados por este trastorno de color blanco, y muestra necrosis extensa. En casos avanzados, tipo tumoral que se caracteriza por la proliferación de las la luz bronquial es obstruida por compresión extrínseca. En el células de Langerhans; se desconoce la causa, pero está muy relacionado con el tabaquismo. En el adulto suele haber enfermedad pulmonar intersticial. Las mujeres de entre 30 y 40 años de edad resultan afectadas tres veces más que los varones; presentan disnea, tos, dolor torácico y sibilancias, y en el estudio radiográfico se observan infiltrados reticulonodulares. Las pruebas de función pulmonar pueden resultar normales o mostrar un patrón restrictivo u obstructivo. En las primeras etapas de la enfermedad hay nódulos de hasta 1 cm de diámetro, pero que pueden evolucionar hacia panal de abeja y enfisema pulmonar relacionado. Se observa proliferación intersticial de las células de Langerhans, que muestran hendiduras nucleares y se colorean con CD1 y S100. Desde el punto de vista ultraestructural, la célula de Langerhans muestra cuerpos laminares citoplásmicos en forma de raqueta (gránulos de Birbeck).

Carcinoma pulmonar Presentación clínica

Figura 7-19. Rebanada de hilio pulmonar que muestra un carcinoma invasivo (de color blanco) originado en la pared de un bronquio; es un carcinoma de células pequeñas, pero sería imposible determinarlo sin un estudio al microscopio.

Los tumores centrales causan síntomas obstructivos, entre otros, tos, hemoptisis, sibilancias, disnea y estridor. Los tumores de Pancoast (tumores del sulcus superior) son neoplasias localizadas en posición posterior, en el vértice del lóbulo superior, cerca del plexo braquial; infiltran las raíces nerviosas C8, T1 y T2 y provocan dolor, cambios de temperatura y atrofia muscular en el hombro y el brazo inervados. El síndrome de Horner, que consiste en enoftalmos, ptosis y miosis unilaterales, se produce por afectación de la cadena simpática y del ganglio estrellado. La obstrucción de la cava superior causa edema y plétora de la cara, así como dilatación de las venas del cuello y de la parte superior del torso. La ronquera recurrente por atrapamiento del nervio laríngeo se observa particularmente en los tumores del lóbulo superior izquierdo, pues el nervio laríngeo recurrente izquierdo forma un asa en torno al arco aórtico. El tumor puede afectar el nervio frénico y paralizar un hemidiafragma. El esófago puede resultar Figura 7-20. Carcinoma pulmonar de células pequeñas. Vista al infiltrado y provocar disfagia y, si la pleura está afectada, se microscopio que muestra láminas de núcleos hipercromáticos pequeños produce un derrame. con moldeamiento nuclear.

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SCLC clásico hay hojas de núcleos hipercromáticos pequeños con moldeado nuclear y poco citoplasma (fig. 7-20); el índice mitótico es alto, con apoptosis y necrosis. Este tumor se tiñe de manera positiva con NCAM (molécula de adherencia celular neutral, CD56), sinaptofisina, cromogranina y factor de transcripción tiroideo 1 (TTF-1). El término SCLC combinado implica un tumor con dicho patrón, combinado con un componente de adenocarcinoma, carcinoma escamoso o carcinoma de células grandes. El carcinoma de células pequeñas también puede ser primario en la parte alta de las vías respiratorias, el esófago y el cuello uterino. La invasión linfovascular ocurre en etapas tempranas, con posible metástasis a distancia en médula ósea, hígado, riñones, suprarrenales, cerebro, cerebelo, meninges y ganglios linfáticos regionales y cervicales. Este tumor responde enérgicamente a la quimioterapia, cuando menos al principio, de modo que es ésta la principal modalidad de tratamiento. Después, el tumor recurrente puede ser predominantemente escamoso o un adenocarcinoma. El SCLC tiene muchas características neuroendocrinas.

nes; no hay diferencias importantes en cuanto a supervivencia entre una y otra variantes. Los adenocarcinomas varían de tamaño y pueden ocupar un lóbulo entero; a veces contienen pigmento de carbono y muestran una formación notoria de tejido cicatrizal (fig. 7-22). El término ―carcinoma cicatrizal‖ es obsoleto, pues la mayoría de los autores considera el estroma como una respuesta desmoplásica, más que como indicio del origen de una cicatriz pulmonar. Los adenocarcinomas pueden ser múltiples, y confundirse con metástasis. La siembra pleural es frecuente y puede simular un mesotelioma. El estudio histológico muestra patrones de crecimiento diferentes, ya sea tubular, papilar, acinar y en anillo de sello. Las células son grandes y poligonales, y tienden a disgregarse, con una proporción nuclear-citoplásmica elevada. El tumor se propaga por vía aerógena, y puede mostrar un modelo bronquioalveolar, que no debe llamarse carcinoma bronquioalveolar. El adenocarcinoma invade con rapidez los linfáticos, los vasos sanguíneos y la pleura, y se difunde hacia sitios distantes. La dificultad tradicional para distinguir entre un adenocarcinoma pulmonar primario y uno secundario, por ejemplo Carcinoma de células escamosas de estómago o páncreas, se simplifica mediante la expresión Son principalmente centrales, en bronquios principales o frecuente del factor de transcripción tiroideo por el adenosegmentarios, más que periféricos, y se presentan antes que carcinoma pulmonar primario. otros tipos de carcinoma debido a síntomas obstructivos. Pueden mostrar crecimiento endobronquial o infiltrarse entre los anillos cartilaginosos o destruirlos, así como invadir el tejido circundante. El tumor es sólido, de color grisáceo o blanco, y muestra cavitación (fig. 7-21). A menudo se producen bronquiectasia y neumonitis obstructiva relacionadas. Junto al tumor puede haber carcinoma in situ, así como cambios de bronquitis crónica. El tumor muestra grados variables de diferenciación; la presencia de células gigantes tumorales conlleva un pronóstico ominoso.

Figura 7-21. Un gran carcinoma de células escamosas del pulmón. Estos tumores suelen emitir metástasis en etapas más tardías que los carcinomas de células pequeñas, de modo que se prestan más a menudo a intervención quirúrgica.

Adenocarcinoma Este tipo de cáncer pulmonar se está incrementando, especialmente en fumadoras. Casi todos los adenocarcinomas son masas periféricas, circunscritas. Si afectan la pleura, muestran Figura 7-22. Adenocarcinoma con tejido cicatrizal asociado y fibrosis y retracción. Los adenocarcinomas centrales surgen pigmentación con carbono; ocupa la mayor parte del lóbulo superior del de glándulas mucosas bronquiales y predominan en los varo- pulmón y se extiende hacia la fisura y el lóbulo inferior.

TUMORES PULMONARES

Carcinoma bronquioalveolar (carcinoma alveolar) Este término se refiere a una variante de adenocarcinoma en que las células tumorales se propagan por las paredes alveolares sin invadir el estroma subyacente. El tumor no suele infiltrar la pleura. Hay dos subtipos histológicos principales; los tumores mucinosos tienen un aspecto brillante y están compuestos de células mucinosas cilíndricas altas o caliciformes. Estas células producen abundante mucina, y puede haber producción copiosa de esputo. Los tumores no mucinosos constan de células de Clara o tipo II, que son cuboides, con citoplasma eosinofílico ciliado y núcleos prominentes. En ambos tipos se observan nódulos satélite separados. El pronóstico de esta variante tiende a ser bueno, en especial si se detecta en etapas tempranas y se extirpa quirúrgicamente. Carcinoma de células grandes Es un diagnóstico de exclusión; es un tumor que no muestra diferenciación acinar o escamosa ni producción de mucina. Consta de hojas y nidos de células grandes con núcleos y nucleolos vesiculares prominentes (fig. 7-23). Los bordes de la célula son fáciles de visualizar. La necrosis y la hemorragia son frecuentes, y puede haber inflamación aguda o crónica, o ambas. Forman grandes masas necróticas que suelen invadir la pleura suprayacente y crecer hacia estructuras adyacentes.

Figura 7-23. Preparación citológica de un carcinoma pulmonar de células grandes que muestra una enorme célula maligna (compárese el tamaño con los eritrocitos adyacentes) con núcleo y nucleolos vesiculares prominentes. Papanicolaou.

Síndromes paraneoplásicos Con este término se identifican los signos y síntomas consecutivos al cáncer que se presentan en un sitio distante del tumor, o sus metástasis; se deben a productos como hormonas polipeptídicas, péptidos parecidos a hormonas, anticuerpos, complejos inmunitarios, etc., sintetizados por el tumor. El síndrome de Cushing, que es el más frecuente, se debe a la producción ectópica de hormona adrenocorticotrópica (ACTH), muy común en el SCLC. La hipercalciemia no metastásica es más frecuente en el carcinoma de células escamosas, cuyas células secretan un péptido relacionado con la hormona paratiroidea (PTH-rP), con una homología de secuencia limitada de la hormona paratiroidea. El síndrome de secreción inapropiada

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de hormona antidiurética (SIADH) se observa principalmente en el SCLC, en cuyo caso, la mitad de los pacientes muestra secreción ectópica de vasopresina a partir del tumor, y el resto, liberación anormal de dicho péptido por la parte posterior de la hipófisis como consecuencia de trastornos o defectos del control del quimiorreceptor. La ginecomastia se debe al aumento de las concentraciones de βhCG (gonadotropina coriónica humana). Los síndromes neurológicos relacionados con carcinomas se describen en la página 320. Epidemiología y causas El cáncer de pulmón es el más frecuente en el mundo, y ocupa el primer lugar en toda Europa y la parte no latina de América. En la Unión Europea, este tipo de cáncer explica el 21% de las muertes por cáncer en varones y del 14% en mujeres, cifra que se está incrementando; en el mundo, es el quinto cáncer más frecuente en mujeres. Desde el decenio de 1950 se sabe que el tabaquismo contribuye de manera importante al cáncer pulmonar; en esa época se publicaron cuatro estudios retrospectivos, en cada uno de los cuales se demostró una relación constante, estadísticamente significativa. El riesgo relativo aumenta gradualmente al incrementarse el número de cigarrillos que se fuman. Esta relación es mayor respecto de los cánceres pulmonares de células escamosas y de células pequeñas. La edad a la cual el sujeto empieza a fumar también es crucial. Otros tipos de inhalación de tabaco, de pipa y puro en Occidente a bidis en Asia, también se correlacionan con un riesgo importante de cáncer pulmonar. Por otra parte, el tabaquismo pasivo se vincula con un mayor riesgo, por ejemplo en mujeres no fumadoras casadas con fumadores; ahora se estima que de este fenómeno se derivan unas 2 000 muertes anuales en Estados Unidos. Sólo en el 10 al 15% de los fumadores que consumen 20 o más cigarrillos al día se desarrollará el cáncer pulmonar, indicio de que los factores del huésped podrían ser importantes para modificar el riesgo y la predisposición a la enfermedad; cada vez hay más pruebas de herencia mendeliana de algunos de los cambios genéticos predisponentes. Los familiares en primer grado de los sujetos afectados por el cáncer pulmonar corren un riesgo 2.4 veces mayor de padecerlo, o bien algún otro cáncer no relacionado con el tabaquismo. Las pruebas más tangibles del vínculo entre herencia y cáncer pulmonar se han encontrado en familiares de pacientes con retinoblastoma, con un riesgo 15 veces mayor, y en algunas familias con el síndrome de Li-Fraumeni, que heredan una copia mutada del gen supresor tumoral p53. Tanto el gen del retinoblastoma como el p53 han sufrido alguna mutación o están desactivados en casi todos los cánceres pulmonares de células pequeñas y de células no pequeñas. Es complejo determinar qué tanto tiene que ver la ocupación, pues los empleados pueden estar expuestos a más de una sustancia potencialmente carcinogénica; la proporción de cáncer pulmonar atribuible a exposición ocupacional se ha estimado en 10 a 15%; el humo de tabaco desorienta mucho al respecto. Un excelente ejemplo de cáncer inducido en la industria es la enfermedad relacionada con asbesto, pues esta sustancia y el humo del cigarrillo ejercen un efecto multiplicador en el incremento de la incidencia del cáncer pulmonar. El arsénico y sus compuestos, los cromatos, el níquel, el berilio y el cadmio incrementan exageradamente el número

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HISTORIA DE CASO

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Un trabajador del acero, de 48 años de edad, acudió con antecedentes de pérdida de peso, tos persistente y estrías de sangre ocasionales en el esputo. Su hermano mayor había muerto tres años antes de cáncer pulmonar. El examen reveló dedos muy manchados de nicotina, pérdida del ángulo del lecho ungueal e incremento de la fluctuación de éste, característica conocida como dedos en palillo de tambor. Se observó matidez a la percusión en la base del pulmón derecho. El hígado se palpaba tres dedos por debajo del borde costal. La radiografía de tórax mostró sombreado en la base derecha del pulmón, y la ultrasonografía reveló múltiples áreas ecogénicas en el hígado. Mediante bioquímica hemática se detectaron trastornos en el funcionamiento hepático, en particular fosfatasa alcalina alta, indicativa de obstrucción del drenaje biliar. Se envió esputo para examen citológico, pero sólo se encontraron células inflamatorias. En el cultivo microbiológico se aisló Haemophilus influenzae sensible a antibióticos de amplio espectro. Sin embargo, la broncoscopia re-

veló obstrucción del bronquio del lóbulo inferior derecho, con sangrado. Los cepillados para estudio citológico sólo mostraron células inflamatorias, pero en una biopsia apareció carcinoma escamoso que había erosionado la mucosa bronquial. En otros estudios de imágenes se observó metástasis difundidas en los ganglios linfáticos hiliares y mediastínicos. El estado del paciente se deterioró con rapidez y murió tres semanas después de que se presentó. Este caso ilustra varios puntos clave del cáncer pulmonar:

de muertes por cáncer pulmonar. Los hidrocarburos derivados del carbón o del petróleo y los hidrocarburos aromáticos policíclicos, como el dibenzantraceno y el benzo (a) pireno, son carcinógenos conocidos; también aumenta el riesgo de cáncer pulmonar en trabajadores de hornos que funcionan con coque, así como en los empleados de plantas de gasificación de carbón y trabajadores del aluminio, expuestos a sustancias volátiles de la brea (alquitrán). El incremento del riesgo de cáncer pulmonar con la exposición a la radiación se mostró por vez primera en las minas de Schneeberg debido al gas radón, producto de descomposición del uranio natural. La mayor incidencia de cáncer pulmonar complica la alveolitis fibrosante criptogénica y otras causas importantes de fibrosis pulmonar.

cica, el mediastino y el diafragma, y la segunda, la superficie de los pulmones. Ambas constan de una capa única de células mesoteliales, membrana basal y capas de colágeno y tejido elástico. La forma de las células mesoteliales puede ser plana, cuboide o cilíndrica, en tanto que desde el punto de vista ultraestructural tiene microvellosidades espesas largas.

Otros tumores pulmonares Los linfomas pulmonares son similares a los linfomas no Hodgkin en otros sitios porque el origen de casi todos son células B. Los sarcomas pulmonares primarios también son raros, pues el pulmón suele ser el sitio de carcinomas y sarcomas secundarios, en especial sarcoma osteogénico y sarcoma de tejido blando de grado alto. Los avances de la quimioterapia permiten tratar favorablemente a estos pacientes con resección localizada.

PLEURA Puntos clave • Los derrames y la pleuresía son frecuentes y tienen muchas causas. • El neumotórax puede aparecer luego de ruptura de ampollas o de lesión penetrante. • El mesotelioma es el tumor más frecuente, y casi siempre se debe a exposición a asbesto.

la causa principal es el tabaquismo a menudo ha emitido metástasis cuando se manifiesta clínicamente (sobre todo el carcinoma de células pequeñas, pero en ocasiones, como aquí, también el carcinoma de células no pequeñas), por lo general hacia ganglios linfáticos e hígado los resultados negativos del estudio citológico (o la biopsia) no excluyen el carcinoma

Derrame pleural Éste es un problema frecuente y es clínicamente detectado cuando se presentan aproximadamente 0.5 L. El derrame aparece primero en el ángulo costofrénico, y se clasificará como trasudado o exudado. El líquido pleural normal tiene una concentración de proteína de 0.4 g/dl, en tanto que el trasudado mostrará menos de 30 g/L; por lo general se debe a trastornos hemodinámicos, como insuficiencia cardiaca o hipoalbuminemia grave. Los resultados se deben a procesos inflamatorios o neoplásicos que dan lugar a incrementos de la permeabilidad vascular y con contenido de proteína superior a 30 g/L. En el cuadro 7-5 se enumeran las causas de los derrames pleurales. El empiema es la acumulación de pus en la cavidad pleural, por lo general consecutiva a una neumonía subyacente, en ocasiones por herida de arma blanca en el tórax y, rara vez, luego de intervención quirúrgica torácica. El hemotórax, que es una acumulación de sangre, aparece después de traumatismo del tórax o de ruptura de un aneurisma de la parte torácica de la aorta. El quilotórax es una acumulación de linfa opalescente, por lo general debida a obstrucción del conducto torácico, típicamente por un tumor. Neumotórax

La acumulación de aire en el espacio pleural generalmente se debe a la ruptura de una ampolla enfisematosa, pero también puede aparecer luego de lesiones penetrantes de la pared torácica. En este caso, el aire escapa al espacio pleural y da lugar al colapso del pulmón subyacente. En ocasiones, un mecanismo parecido a una válvula permite la acumulación de aire y el aumento de la presión, que comprime las estrucLa cavidad pleural está formada por la pleural parietal y la turas mediastínicas y el pulmón contralateral; este fenómeno visceral. La primera cubre la superficie interna de la caja torá- se llama neumotórax por tensión.

PLEURA

187

C uadro 7-5. Causas del derrame pleural

Causa general

Causa específica

Efecto

Traumatismo

Traumatismo directo

Hemotórax

Costillas fracturadas

Hemotórax

Discrasia hemorrágica, por ejemplo, terapia con warfarina

Hemotórax

Extensión de carcinoma pulmonar primario

Exudativo, también puede ser sanguinolento

Mesotelioma maligno primario


Carcinoma metastásico, por ejemplo, desde tumor primario de mama u ovárico

Exudativo

Neoplasia

Inflamación e infección

Neumonía

Exudativo

Émbolo pulmonar

Exudativo

Pleuresía (infección)

Supurativo

Lupus eritematoso sistémico


Insuficiencia de órgano

Insuficiencia cardiaca, renal o hepática

Hidrotórax, trasudado

Obstrucción linfática

Causada por tumor

Quiloso (linfa)

Placas pleurales

2.0

*ODJEFODJB

Son discos bien circunscritos de colágeno hialino acelular que se observa en su mayor parte en las pleuras parietal y diafragmática, y en ocasiones sobre la superficie visceral. Típicamente están localizadas en las caras posterolaterales de la parte baja del tórax, y en la parte alta del domo del diafragma. En el tórax yacen paralelas a las costillas (fig. 7-14). Pueden calcificarse y aparecer en la radiografía de tórax. Su importancia yace en que son una prueba de exposición a asbesto, pero por lo demás carecen de importancia clínica intrínseca.

2.5

1.5 .VKFSFT 7BSPOFT 1.0

0.5

Tumores pleurales Mesotelioma maligno La enfermedad puede presentarse en la pleura, el peritoneo o, rara vez, en el pericardio. Se debe en su mayor parte a exposición a asbesto, en especial crocidolita (asbesto azul) y amosita. En la región de Capadocia, Turquía, donde en la tierra hay erionita, una fibra zeolita no asbesto, el mesotelioma y la enfermedad relacionada con asbesto son endémicos. La incidencia en Gran Bretaña se está incrementando, y se espera que alcance un máximo en el año 2020, con un periodo de demora de más de 40 años, de la exposición a la aparición de la enfermedad. En la figura 7-24 se muestra la incidencia ajustada por edades en Estados Unidos. El mesotelioma pleural es raro antes de los 40 años de edad, y predomina entre los varones. Las mujeres expuestas al polvo de asbesto que se encuentra en la ropa de su esposo están en riesgo. Los sujetos presentan disnea, derrame pleural, dolor torácico, pérdida de peso, tos y fiebre, y la mayoría fallece en el transcurso de un año. El mesotelioma maligno suele ser unilateral; empieza como nódulos pequeños en la pleura visceral y se extiende hasta cubrir todo el pulmón (fig. 7-25); como la cavidad pleural está obliterada, es imposible definir el origen del tumor, que encierra a pericardio, miocardio, mediastino, aorta, esófago, y

0.0 1970

1975

1980

1985

1990 "ÒP

1995

2000

2005

Figura 7-24. Incidencia de mesotelioma ajustada por edades en los Estados Unidos (casos por cada 100 000), por género. Fuente: Weill H, Hughes JM, Churg AM. Changing trends in US mesothelioma incidence. Occup Environ Med, 2004; 61: 438-441.

otros grandes vasos. Estos tumores se clasifican en epitelioide, sarcomatoide y mixto. Los primeros tienen focos tubulopapilares de células cuboides con centros de tejido fibroso; pueden haber acinos complejos y focos microquísticos. El tumor crece hacia el pulmón subyacente, a lo largo de los tabiques. El mesotelioma sarcomatoide presenta células malignas parecidas a fibroblasto entre el colágeno. En el mesotelioma mixto se combinan ambos patrones. El diagnóstico de mesotelioma y su diferenciación del mesotelio reactivo y de adenocarcinoma metastásico es difícil. Las coloraciones para mucina resultan negativas en el mesotelioma, y conviene tomar un panel de inmunotinciones. El mesotelioma peritoneal es menos frecuente que el pleural y suele relacionarse con asbestosis manifiesta. Hay molestias vagas en el abdomen y distensión abdominal con reducción del apetito y estreñimiento.

188


glucemia. Los tumores son redondos u oblongos y suelen fijarse a la pleura mediante un pedículo. Son de color blanco grisáceo, nodulares o lobulillados, y por lo general se curan con extirpación quirúrgica.

RESUMEN Los pulmones son únicos en el sentido de que constituyen una interfaz con el corazón, de tal forma que las enfermedades de un sistema repercuten en el otro. Además, como órganos de la respiración, están abiertos a la atmósfera y son susceptibles a infecciones, a las causas de las enfermedades pulmonares ocupacionales y a la inhalación de alergenos y de humo de cigarrillo. Las enfermedades de las vías respiratorias son muy importantes para los médicos porque el asma, la COPD, las infecciones pulmonares y el cáncer pulmonar constituirán gran parte de la carga de trabajo de un número importante de médicos generales. En muchos países en desarrollo, enfermedades como la tuberculosis constituyen un problema de salud importante. La facilidad para viajar en avión simplifica el traslado de esas infecciones a los países industrializados, las cuales son contraídas por individuos susceptibles. La cavidad pleural puede dar lugar a un tumor único, el mesotelioma, que se relaciona con el asbesto; se espera que alcance el máximo de su incidencia en el Reino Unido hacia 2020.


Figura 7-25. Mesotelioma maligno que envuelve casi todo el lóbulo mostrado en este campo.

Tumor fibroso localizado Es raro, y con frecuencia asintomático, pero algunos pacientes tienen tos, disnea, dedos en palillo de tambor e hipo-

Cagle PT, Allen T, Barrios R, et al. Color Atlas and Text of Pulmonary Pathology. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2004. Corrin B, Nicholson AG. Pathology of the Lungs. 2nd edn. Edinburgh: Churchill Livingstone, 2005. Travis WD, Brambilla E, Muller-Hermelink HK, Harris CC. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of the Lung, Pleura, Thymus and Heart. Lyon: IARC Press, 2004. Tomashetski JF, Cagle PT, Farver CF, Fraire AE (eds). Dail and Hammars’ Pulmonary Pathology. Berlin: Springer Verlag, 2008.

EL SISTEMA LINFORRETICULAR Y LA MÉDULA ÓSEA

8

Robert Jackson, Frederick Lee y Paul Van der Valk

• • • •

Introducción Enfermedades de los ganglios linfáticos Enfermedades del timo Enfermedades del bazo

189 189 204 205

INTRODUCCIÓN El sistema linforreticular se relaciona con la defensa del organismo contra microorganismos y sustancias extrañas, es decir, la respuesta inmunitaria. El sistema consta de dos órganos independientes, timo y bazo, además de una extensa red de ganglios linfáticos distribuidos en todo el cuerpo y del tejido linfoide difuso, estrechamente relacionado con las superficies mucosas, sobre todo en el intestino (pág. 243) y la parte alta de las vías respiratorias, en el anillo de Waldeyer, o sea, amígdalas y adenoides. Las células linfoides también están bien representadas en la médula ósea, que es, por supuesto, el sitio de la hematopoyesis, proceso por el cual se producen células sanguíneas maduras. En este capítulo se describirán las enfermedades de los ganglios linfáticos, el bazo y el timo, y si bien se hará referencia a las enfermedades de la médula ósea y brevemente a las hematológicas, no es la intención exponer íntegramente las ―enfermedades de la sangre‖, que propiamente caben en el tema de la hematología. En consecuencia, se remite a los lectores a los respectivos tratados estándar.

• Enfermedades de la médula ósea • Resumen • Lecturas adicionales

207 220 220

los principales sitios periféricos (p. ej., cervicales, axilares o inguinales), rara vez son palpables. Su función primaria es atrapar y, en su caso, montar una respuesta inmunitaria contra agentes extraños o materiales no deseados que han logrado acceder a los espacios de los tejidos. En la figura 8-1 se muestra un diagrama de la estructura de un ganglio linfático y sus funciones básicas. Seno subcapsular Paracorteza Corteza

Cápsula Linfático eferente

Cuerdas medulares

ENFERMEDADES DE LOS GANGLIOS LINFÁTICOS Centro germinal

Puntos clave • Los ganglios linfáticos son los puestos fronterizos del sistema linfático. • El agrandamiento generalmente se debe a un proceso inflamatorio. • En ocasiones, la causa subyacente (tuberculosis, toxoplasmosis, infección por VIH) puede deducirse de las características de la respuesta celular. • La enfermedad maligna tanto primaria (linfomas) como secundaria (carcinoma, melanoma) suele afectar a los ganglios linfáticos. En circunstancias normales, los ganglios linfáticos constituyen estructuras pequeñas en forma de frijol que, incluso en

Linfático aferente

Figura 8-1. Diagrama de la estructura de un ganglio linfático. El material entra en la red de senos del ganglio linfático a través de los linfáticos aferentes. Las células fagocíticas que revisten los senos atrapan el material antigénico y lo entregan a células presentadoras de antígeno en las áreas de células B y T. Una reacción de células B da lugar a la formación del centro germinal en la corteza, fenómeno que lleva a la producción de células plasmáticas y células de memoria que recirculan. Las reacciones de células T ocurren principalmente en las áreas paracorticales profundas.

El agrandamiento de los ganglios linfáticos es una referencia clínica importante, y en el cuadro 8-1 se enumeran las principales causas, clasificadas según el patrón de los aspectos histológicos observados. La linfadenopatía casi siempre es

190


C uadro 8-1. Causas importantes de linfadenopatía

Estados reactivos Linfadenitis aguda Infecciones piógenas Hiperplasia folicular Reacción inespecífica Infección por VIH Artritis reumatoide, SLE y otras enfermedades del tejido conectivo Reacciones paracorticales Hipersensibilidad farmacológica, p. ej., anticonvulsivos Virus, p. ej., virus de Epstein-Barr, citomegalovirus

(linfangitis), con la reacción inicial en los senos; después hay supuración en algunos casos. Este tipo de lesión se observa en los ganglios linfáticos cervicales durante amigdalitis estreptocócica aguda. Normalmente, la peste bubónica es más notoria; un bubón es un ganglio linfático con inflamación aguda a consecuencia del bacilo de la peste por mordeduras de pulga en las extremidades inferiores. Hiperplasia folicular La formación de un centro germinal en la población cortical de células B es una expresión de exposición antigénica, y no sorprende que se exagere en estados reactivos (fig. 8-2); es inespecífica y suele observarse en relación con muchas enfermedades inflamatorias; se acentúa en algunas infecciones, entre las cuales destacan infección por VIH, citomegalovirus (CMV) y toxoplasmosis y trastornos autoinmunitarios, como la artritis reumatoide.

Reacciones histiocíticas Materia extraña, p. ej., antracosis, silicona Linfadenopatía dermopática Reacciones granulomatosas Infección, p. ej., tuberculosis, toxoplasmosis, micosis Desconocida, p. ej., sarcoidosis, enfermedad de Crohn, reacción a tumores Neoplásicas Tumores metastásicos Carcinoma, melanoma Tumores primarios Linfoma de Hodgkin Linfoma no Hodgkin

una reacción a trastornos inflamatorios que tienen lugar en los espacios hísticos, si bien en algunos casos es imposible identificar la naturaleza del agente desencadenante. En muy pocos casos el agrandamiento de los ganglios se debe a procesos neoplásicos, pero siempre debe tenerse en mente, en especial si la linfadenopatía es persistente e inexplicable.

Figura 8-2. Ganglio linfático con hiperplasia folicular. GC = centro germinal; MZ = zona del manto; ss = seno subcapsular; PC = paracorteza.

Hiperplasia paracortical

Este proceso reactivo tiene lugar en las partes más profundas de la corteza del ganglio linfático (zonas de células T); se reconoce por la presencia de muchos linfocitos transformados grandes (inmunoblastos). Este cambio suele observarse en las infecciones virales, entre las cuales destacan la mononucleosis infecciosa y ciertas reacciones farmacológicas, en especial Linfadenopatía reactiva a anticonvulsivos. El grado de proliferación linfoide es tan Los ganglios linfáticos generalmente se agrandan por alguna abundante en este último caso, que el patólogo incauto pueinflamación aguda transitoria que tiene lugar durante infec- de confundir los datos histológicos con linfoma maligno. ciones piógenas que afectan los espacios de tejido (linfadenitis aguda). La linfadenopatía también puede ser producto Reacciones histiocíticas de una inflamación crónica, y si bien es conveniente clasificar La histiocitosis de seno, una proliferación de histiocitos en los estas reacciones de acuerdo con el elemento reactivo predo- senos, es una reacción frecuente que se observa, sobre todo, en minante (cuadro 8-1), suelen observarse modelos mixtos. ganglios que drenan tumores malignos. Las reacciones en que aumentan los histiocitos del parénquima ganglionar generalLinfadenitis aguda mente se relacionan con material extraño o restos celulares. El Reacción inflamatoria aguda a microorganismos o toxinas depósito de pigmento de carbono antracótico es notorio en los que han logrado entrar a los linfáticos desde espacios hísticos; ganglios mediastínicos e hiliares de personas de edad avanzada puede ir precedida por inflamación de los linfáticos en sí que viven en ciudades, por la inhalación de hollín. Otros ma-

ENFERMEDADES DE LOS GANGLIOS LINFÁTICOS

teriales que producen estas reacciones son la silicona usada en articulaciones de dedos artificiales y en implantes mamarios. En la linfadenitis dermopática, los ganglios linfáticos que drenan trastornos cutáneos, en especial enfermedades liquenoides y micosis fungoide (pág. 505), pueden agrandarse considerablemente por la proliferación paracortical de células de Langerhans e histiocitos que contienen pigmento melanina. Reacciones granulomatosas Los granulomas se encuentran en los ganglios linfáticos en muchas circunstancias (cuadro 8-2), y las infecciones, en especial la tuberculosis (TB), son una de las causas más importantes; los de la TB, a diferencia de los observados en la sarcoidosis, por lo general muestran necrosis central. Los granulomas necrosantes también son una característica típica de la enfermedad por arañazo de gato y el linfogranuloma venéreo. Los granulomas de tipo sarcoide suelen formarse en ganglios reactivos que drenan carcinomas y linfomas (en especial el de Hodgkin) y en ganglios mesentéricos, en la enfermedad de Crohn. C uadro 8-2. Causas de la linfadenopatía granulomatosa

Causas infecciosas Tuberculosis Enfermedad por arañazo de gato Yersiniosis Enfermedad por espiroquetas Micosis, p. ej., histoplasmosis Leishmaniasis Esquistosomiasis Idiopática Sarcoidosis Enfermedad de Crohn Cirrosis biliar primaria Reactiva Materia extraña, p. ej., silicona de prótesis Drenaje de tumor/carcinoma/linfoma de Hodgkin/linfoma no Hodgkin Reacciones farmacológicas

Lesiones varias de los ganglios linfáticos

191

infiltración masiva de muchas células plasmáticas, a menudo relacionada con fiebre, anemia, pérdida de peso y otros síntomas sistémicos.

Linfomas malignos Expresión con que se describe a tumores primarios del sistema linforreticular, casi todos surgidos a partir de linfocitos; su comportamiento varía mucho, y aun cuando sin tratamiento casi todos resultan mortales, se han logrado avances considerables en su manejo. Casi todos los linfomas se encuentran en ganglios linfáticos, pero de 30 a 40% aparece en sitios extraganglionares, como el estómago, aunque casi cualquier órgano puede resultar afectado de manera primaria. Generalmente dan lugar a agrandamiento de ganglios linfáticos, ya sea ser localizado o generalizado, y afectación generalizada del sistema linforreticular en el momento de la presentación. Esta última tendencia refleja el comportamiento recirculante normal de los linfocitos. Es irónico que los linfomas más agresivos se mantengan localizados, cuando menos durante un tiempo, aunque tienden a difundirse hacia ganglios adyacentes, más al estilo de los carcinomas.

Clasificación de los linfomas Se acostumbra distinguir entre linfoma de Hodgkin y linfomas no Hodgkin, y si bien esta clasificación es, hasta cierto punto, tradicional y más bien arbitraria, aún es muy importante para determinar el tratamiento y el pronóstico. Dada la complejidad del diagnóstico, con el tiempo se han hecho diversas clasificaciones, pero con las técnicas modernas de investigación, su exactitud y reproducibilidad ahora es mayor. La clasificación publicada por la Organización Mundial de la Salud (OMS) en 2001 ya es aceptada en todo el mundo (cuadro 8-3); se combina morfología con hematoxilina y eosina (H y E), inmunofenotipificación, información genética y datos clínicos, para definir entidades morbosas específicas con una evolución clínica y pronóstico particulares. A medida que se incrementa el número de opciones terapéuticas y tratamientos específicos se vinculan con entidades definidas, es cada vez más importante una clasificación exacta y nomenclatura estandarizadas.

Linfoma de Hodgkin Puntos clave • Estos tumores se caracterizan por las células de ReedSternberg, con un trasfondo celular apropiado. • Los pacientes presentan linfadenopatía, a menudo indolora. • Los síntomas sistémicos son frecuentes. • La extensión del tumor (etapa clínica) se correlaciona con el pronóstico. • El virus de Epstein-Barr (EBV) es importante desde el punto de vista de las causas.

La enfermedad de Kikuchi es una enfermedad autolimitada que se caracteriza por linfadenopatía cervical dolorosa, principalmente en mujeres jóvenes. La histiocitosis de células de Langerhans (págs. 183 y 352) puede afectar a los ganglios linfáticos. La variante vascular hialina de la enfermedad de Castleman es otra enfermedad idiopática que da lugar a una masa mediastínica compuesta de tejido linfoide anormal con Descrita por vez primera en 1832, la enfermedad de Hodgkin se estructuras foliculares prominentes que incluyen un vaso definió después desde el punto de vista anatomopatológico por sanguíneo central. Hay otra forma, que se manifiesta como la presencia de células tumorales grandes, distintivas, conocidas como células de Reed-Sternberg. Más o menos el 25% de los

192


C uadro 8-3. Clasificación de los linfomas emitida por la Organización Mundial de la salud (2001); simplificada

Neoplasias de células B Neoplasia de células B precursoras Leucemia/linfoma linfoblástico B precursor Neoplasias de células B maduras Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas Linfoma linfoplasmacítico Leucemia de células pilosas Mieloma de células plasmáticas Linfoma de células B de la zona marginal extraganglionar Linfoma folicular Linfoma de células del manto Linfoma difuso de células B grandes Linfoma de Burkitt Trastorno linfoproliferativo postrasplante Neoplasias de células T Neoplasias de células T precursoras Linfoma/leucemia linfoblástica T Neoplasias de células T maduras Leucemia prolinfocítica de células T Leucemia/linfoma de células T del adulto Micosis fungoide Síndrome de Sézary Linfoma de células T periféricas Linfoma de células T tipo enteropatía Linfoma de células T angioinmunoblástico Linfoma de células grandes anaplásico Linfoma cutáneo primario de células T positivas para CD30 Linfoma extraganglionar de células NK/T, tipo nasal Linfoma de Hodgkin HL nodular con predominio de linfocitos HL clásico Esclerosis nodular Celularidad mixta Con muchos linfocitos Con agotamiento de linfocitos

tar obstrucción de la cava superior, así como síntomas sistémicos, entre los que destacan fiebre leve intermitente, sudoración, pérdida de peso y prurito. La enfermedad puede complicarse con infecciones concurrentes debido al deterioro inmunitario. La extensión de la enfermedad por HL se define mediante el sistema de clasificación de Ann Arbor (cuadro 8-4), y es muy importante para planear el tratamiento. En estadios tempranos, el tumor se difunde de un grupo ganglionar a otro, mientras que la afección del hígado y la médula ósea es tardía.

C uadro 8-4. Hodgkin

sistema de estadificación de Ann Arbor para el linfoma de

Estadio*

Descripción del linfoma

I

Enfermedad confinada a un grupo de ganglios linfáticos, o afección de un sitio extraganglionar único (IE )

II

Enfermedad confinada a varios grupos de ganglios linfáticos en el mismo lado del diafragma**

III

Enfermedad en grupos de ganglios linfáticos en ambos lados del diafragma, con afección mínima de un sitio extraganglionar adyacente (III E)

IV

Afección difusa de uno o más tejidos extraganglionares, p. ej., médula ósea o hígado

*Cada estadio se subdivide en función de que haya, (B), o no (A), síntomas sistémicos. **Para los fines de la estadificación, el bazo se considera como un ganglio linfático.

Patología macroscópica Los ganglios linfáticos afectados suelen estar separados y ser de consistencia gomosa, pero pueden estar agrupados. La superficie de corte es de color gris-rosado, a menudo con áreas de necrosis. Puede haber bandas densas de tejido fibroso alrededor del ganglio y dentro del mismo (fig. 8-8). Aspectos histológicos

Las dos características histológicas principales del HL son, en primer lugar, una pequeña población de células neoplásicas grandes, o célula de Hodgkin/Reed-Sternberg, y en segundo lugar, una población grande de células inflamatorias no neoplásicas. Ahora se conocen dos formas diferentes, el lincasos de linfoma maligno cabe en esta categoría, y si bien siem- foma de Hodgkin clásico y una segunda, en que predominan pre se sospechó que era un linfoma, la prueba de que las células los linfocitos nodulares; biológicamente parecen ser dos tipos de Hodgkin de hecho eran células B poco comunes, derivadas de tumores cuya distinción es importante en clínica. de un centro germinal, es un descubrimiento reciente; de ahí el término ―linfoma de Hodgkin‖ y no ―enfermedad de Hodgkin‖ Linfoma de Hodgkin clásico (CHL) en la clasificación publicada en 2001 por la OMS. Representa el 94% de los HL; se caracteriza por las células de Reed-Sternberg típicas y sus variantes mononucleares, conoDatos clínicos cidas conjuntamente como células de Hodgkin/Reed-SternEl linfoma de Hodgkin (HL) tiene una incidencia bimodal, con berg (células de HRS). Como en otras enfermedades suelen máximos al principio de la vida adulta y en la edad madura (4 observarse células similares a las de HRS, es importante que de cada 100 000 habitantes por año), aunque suele observarse haya también un trasfondo inflamatorio mixto constituido por casos en la niñez, especialmente en países en desarrollo. En linfocitos pequeños, histiocitos, células plasmáticas, eosinófilos clínica, el HL por lo general se presenta con agrandamiento y neutrófilos (fig. 8-3). Cada célula de Reed-Sternberg tiene de ganglios linfáticos periféricos, en cuyo caso, el diagnóstico un núcleo bilobulado único (de modo que en cortes pueden dependerá de una biopsia. La afección extraganglionar es muy parecer binucleadas), un nucleolo eosinofílico grande (fig. 8-4) rara, en general por extensión directa de una masa ganglionar. y abundante citoplasma. La variante mononuclear y la pleomórLos pacientes con masas mediastínicas grandes pueden presen- fica son frecuentes. Las células de HRS tienen un fenotipo par-


para asegurarse al respecto. Si el perfil inmunocitoquímico no encaja, deberá considerarse un diagnóstico alternativo, pues hay muchas células que semejan HL. El HL clásico puede dividirse en cuatro subtipos principales según sus variantes histológicas:

Histiocito

Eosinófilo

Célula de Reed-Sternberg

Fibroblasto Célula de Hodgkin mononuclear Linfocito pequeño (predominantemente células T)

193

Célula plasmática

Figura 8-3. Diagrama esquemático de la composición celular del linfoma de Hodgkin clásico. Las células de Hodgkin mononucleares y las de Reed- sternberg son el componente neoplásico y suelen representar sólo el 5% de la celularidad total. Las células de Hodgkin/Reed-sternberg (HRs) secretan citocinas (p. ej., interleucinas, factor de necrosis tumoral) que desencadenan la reacción celular inflamatoria. También es probable que la producción de citocina explique la fiebre y los sudores que experimentan algunos pacientes.

Esclerosis nodular (NS): es el subtipo más frecuente; representa el 70% del CHL. El tumor consta de nódulos celulares mixtos rodeados de bandas gruesas del colágeno. Las células de Reed-Sternberg muestran vacuolación citoplásmica (células lacunares). Es característico de adultas jóvenes, y suele haber afección mediastínica (historia de caso 8-1). Celularidad mixta (MC): esta variante, que representa el 20% del CHL, se caracteriza por una población de células mixtas que suelen incluir granulomas, pero sin la fibrosis de la NS. Este subtipo predomina en ancianos y en pacientes seropositivos para VIH, y muy a menudo se relaciona con EBV. CHL con alto contenido de linfocitos (LRCHL): variante en la cual la respuesta del estroma consiste casi exclusivamente de linfocitos pequeños. Predomina en varones, y por lo general se presenta en estadio bajo. Se requiere estudio de inmunocitoquímico para distinguirlo exactamente del linfoma de Hodgkin nodular con predominio de linfocitos (NLPHL). Con agotamiento de linfocitos (LD): predominan las células de HRS muy pleomórficas. Se observa una notoria reducción del número de linfocitos reactivos. Muchos tumores que solían ser incluidos en este grupo, han sido reclasificados como linfomas no Hodgkin de grado alto después de una inmunofenotipificación detallada. El subtipo LD tiende a presentarse en etapas avanzadas de la vida y en estadio alto. Pronóstico

Anteriormente, se pensaba que las variantes MC y LD eran las de peor pronóstico, pero con la quimioterapia moderna han sido erradicadas muchas de las diferencias pronósticas que se observaban entre las subcategorías. Si el CHL no se trata, la muerte sobreviene en 6 a 24 meses, pero con tratamiento, el índice de curación es del 85%. En los ancianos suelen observarse los peores resultados. Linfoma de hodgkin nodular con predominio de linfocitos (NLPHL)

Figura 8-4. Célula de Reed-sternberg típica rodeada de un infiltrado mixto de linfocitos pequeños, un histiocito único y eosinófilos.

ticular fácil de determinar mediante un estudio inmunocitoquímico en cortes en parafina; son positivas para CD30 y CD15, y negativas para antígenos de células B y T estándar (fig. 8-10, pág. 197). Sorprende que también sean negativas para CD45, antígeno leucocítico común expresado en todos los linfocitos. Si bien el patólogo suele estar seguro del diagnóstico con base en la morfología de H y E, se recomienda la inmunofenotipificación

En esta forma, característica de varones adultos jóvenes y que representa el 6% de los casos de HL, las células tumorales difieren de las células de Reed-Sternberg clásicas. Tienen núcleos plegados y multiloculados, los nucleolos son menos prominentes y el citoplasma, menos abundante; se conocen como ―células en palomitas de maíz‖. Estas células expresan marcadores de células B (p. ej., CD20) y, al contrario del CHL, tienen la capacidad de producir inmunoglobulina; en general son negativas para CD30 y CD15. Normalmente el pronóstico es muy bueno. Más o menos en el 5% de los casos evoluciona a linfoma de células B de grado alto. Causas

Ahora hay pocas dudas de que el EBV desempeña un papel importante en el CHL (tema de estudio especial 8-1), no así en el NLPHL.

194


8-1


VIRUS DE EPSTEIN-BARR Y LINFOMA Además de ser el agente causal de la mononucleosis infecciosa (IM) y de vincularse con el carcinoma nasofaríngeo, el virus de Epstein-Barr (EBV) también muestra estrecha relación con varias neoplasias linfoides (cuadro 8-5); pueden detectarse evidencias de infección latente en el 90% de los adultos normales. En el mundo desarrollado, la exposición tiende a ocurrir durante la adolescencia y dar lugar al síndrome agudo de IM, aunque en la mayoría de los pacientes el episodio inicial es asintomático. El virus reside en las células B de memoria, y pueden detectarse concentraciones bajas de células infectadas en la sangre y en ganglios linfáticos extirpados de individuos normales. C uadro 8-5. Linfomas relacionados con EBV

Linfoma de Burkitt Linfoma de Hodgkin clásico Linfomas relacionados con inmunosupresión Trastorno linfoproliferativo postrasplante Trastornos de inmunodeficiencia primaria Relacionado con VIH Relacionado con fármaco (metotrexato, citotóxicos) Granulomatosis linfomatoide Linfoma extraganglionar de células asesinas naturales/tipo nasal Linfoma angioinmunoblástico de células T Linfoma difuso de células B, grandes, positivo para EBV (DLBCL)

para unirse a la proteína de superficie CD21 de células B. Es probable que la entrada a células que no son linfocitos se relacione con diferentes tipos de receptores. La infección tiene dos consecuencias, lítica y latente. En la infección lítica (como ocurre en la IM aguda), el virus entra a las células epiteliales y se replica, con liberación de muchos viriones que a su vez infectan a células vecinas, incluidos linfocitos B. En la superficie celular se expresan muchas proteínas virales reconocidas por las células T citotóxicas del huésped, con lo cual se desencadena la destrucción de las células infectadas. En la infección latente, el DNA normalmente lineal del genoma del EBV forma una estructura circular (episoma) por la fusión de segmentos de repetición terminales en uno u otro extremo del genoma viral. A diferencia de la infección lítica, la célula huésped sólo expresa un pequeño número de genes virales, lo cual le permite evitar ser reconocida por células T citotóxicas, y así escapa a la destrucción. Cada célula recién infectada contiene un episoma viral de tamaño único debido a variaciones de la longitud de las secuencias repetitivas terminales. La replicación viral ocurre al dividirse las células; cada célula hija contiene una copia idéntica del genoma viral. El análisis del DNA viral por reacción en cadena de polimerasa (PCR) o inmunoelectrotransferencia Southern puede proporcionar evidencias respecto de la clonalidad del genoma viral. Hay tres modelos de expresión de los genes latentes en las células B inmortalizadas, los cuales pueden observarse en los diversos linfomas relacionados con EBV (cuadro 8-6). En experimentos con cultivo de células, los linfocitos B infectados por EBV siguen creciendo, se han inmortalizado; este fenómeno es reversible, al contrario de la transformación neoplásica verdadera. Todos los productos de gen latentes son importantes para la inmortalización de las células. Por ejemplo, se ha encontrado que la proteína de membrana latente 1 (LMP1) activa genes antiapoptóticos en líneas celulares e induce también la activación permanente de diversas vías de transfusión de señal, lo cual resulta en regulación ascendente del factor nuclear kappa B (NFκB).

Detección del EBV Aspectos biológicos El EBV es un virus humano, tipo herpes, que incluye un genoma de DNA de doble filamento, de 172 kilobases de longitud, que codifica para aproximadamente 100 genes. El virus tiene la capacidad de infectar muchos tipos de células humanas, pero infecta de preferencia los linfocitos B por su capacidad

El EBV puede detectarse en cortes de tejido impregnados de parafina mediante inmunocitoquímica (ICC) o hibridación in situ (ISH) (figs. 8-5 a 8-7). También se puede recurrir a métodos de inmunoelectrotransferencia Southern y PCR en tejido fresco, que permiten determinar la clonalidad del genoma viral.

C uadro 8-6. Perfil de expresión de genes en tres modelos de latencia viral diferentes: EBER (en todos los modelos de latencia hay RNA pequeño codificado por Epstein-Barr)

Modelo de latencia

EBER

EBNA1

EBNA2

EBNA3 A,B,C

EBNALP

LMPI

LMP2

Tipo 1

+

+

−

−

−

−

−

Tipo 2

+

+

−

−

−

+

+

Tipo 3

+

+

+

+

+

+

+

EBNA 1, 2, 3A, 3B, 3C, LP = antígeno nuclear de Epstein-Barr; LMP = proteína de membrana latente. En el linfoma de Burkitt se observa un patrón de tipo 1; el tipo 2, en el linfoma de Hodgkin clásico, y el 3, en el trastorno linfoproliferativo postrasplante.


195


Figura 8-5. Estudio inmunocitoquímico para proteína de membrana latente 1 (LMP1) de EBV en CHL. Muchas células HRs son positivas.

Figura 8-7. Hibridación in situ para EBER de EBV en un caso de linfoma de Burkitt. El núcleo de cada célula tumoral es positivo.

cual da lugar a la reducción de la inmunidad de células T y permite el crecimiento de las células infectadas. Si bien en el BL endémico hay EBV en todas las células tumorales, el evento más importante de la transformación maligna es una translocación cromosómica que afecta el locus C-MYC del cromosoma 8. Es posible que la inmortalización de los linfocitos B inducida por el EBV incremente la probabilidad de que ocurra este evento genético. La incidencia de positividad para EBV en el BL esporádico en países occidentales es mucho más baja (30%). Los casos relacionados con inmunosupresión como consecuencia de infección por VIH o del tratamiento con fármacos inmunosupresores suelen resultar positivos. Linfoma de Hodgkin clásico

Figura 8-6. Hibridación in situ con una sonda de oligonucleótido para RNA codificado por EBV (EBER) en un caso de CHL. Los núcleos de las células de Reed-sternberg y de las células de Hodgkin mononucleares contienen grandes cantidades de EBER. Las células T reactivas circundantes son negativas.

subtipos de linfoma relacionados con el EBV Linfoma del Burkitt En 1964 se detectaron partículas de tipo viral en cultivos de células de linfoma de Burkitt (BL) endémico. En todas las células tumorales se encuentra el genoma de EBV de clonalidad idéntica, fenómeno que concuerda con infección previa a la expansión monoclonal de la población linfoide (fig. 8-7). La aparición de BL en áreas geográficas particulares se relaciona con paludismo por P. falciparum endémico coexistente, lo

En el 30 a 40% de los casos suele detectarse el EBV en las células de Reed-Sternberg y de Hodgkin mononucleares, especialmente en aquéllos con la variante con celularidad mixta y en ancianos (figs. 8-5 y 8-6). La incidencia de HL positivo para EBV se triplica en quienes tienen antecedentes de IM. La media de supervivencia entre IM y la aparición de HL es de cuatro a cinco años, aunque el riesgo mayor persiste durante 20 años. No parece haber incremento del HL negativo para EBV luego de IM. En términos absolutos, sólo un paciente de cada 1 000 con antecedentes de IM presentará HL, indicio de que la linfomagénesis probablemente requiere de otros factores importantes. Trastorno linfoproliferativo postrasplante (PTLD) Tal vez la mejor prueba de la relación del EBV en la patogenia del linfoma son los trastornos linfoproliferativos en pacientes sometidos a terapia inmunosupresora después de un trasplante de órganos homólogo. La mayor parte de los casos de PTLD es positiva para EBV. La incidencia varía dependiendo de los ór-

196



mas difusos de células B grandes (DLBCL) que se presentan en sujetos previamente sanos, es positivo para EBV; es posible que ganos trasplantados (1% en el trasplante renal y 8% en el pul- estos individuos tengan algún defecto específico de la vigilancia monar), lo cual probablemente refleja los diferentes niveles de inmunitaria que todavía no se ha identificado. inmunosupresión exigidos para cada sistema. En el individuo normal, las células con infección latente permanecen en la mé- Conclusión dula ósea y en el área amigdalina, y la proliferación adicional de Hay una clara relación entre la aparición de diversos tipos de células infectadas por virus se evita mediante una respuesta linfoma y la infección por EBV, el cual puede dar lugar a la de células T citotóxicas y NK. Cuando esta inmunovigilancia inmortalización de células, pero se requiere de otros factores disminuye como resultado de la terapia inmunosupresora, para que se produzca una transformación neoplásica. La imporel EBV induce la proliferación celular, que al principio ésta tancia de detectar el EBV en linfomas humanos radica en que puede ser reactiva y policlonal de células plasmáticas, pero a podría poner de relieve una causa potencialmente reversible medida que ocurren más eventos genéticos, evoluciona a proli- de inmunosupresión. Cuando es posible reducir la inmunosuferación monoclonal, por ejemplo, linfoma difuso de células B presión, el resultado puede ser regresión en una proporción grandes. Casi todos los linfomas son de la línea B, pero del 10 importante de los casos. Nuevas terapias están en proceso de al 14% se deriva de células T. En algunos pacientes, la reduc- desarrollo, y tienden a incrementar la inmunidad de células T ción de la inmunosupresión puede desencadenar una remisión deficientes en linfomas impulsados por EBV. Ya se ha recurrido sostenida, aun cuando quizá sea imposible en muchos casos a linfocitos T citotóxicos autólogos, activados in vitro, e incluso por el riesgo de rechazo del órgano trasplantado; estos sujetos homólogos, dirigidos específicamente a antígenos del EBV y necesitarán quimioterapia. expresados por las células tumorales, para el manejo del trasLinfomas impulsados por EBV (no relacionados con trasplante)

8-1

HISTORIA DE CASO

La inmunosupresión por otras causas puede complicarse por linfomas difusos de células B, grandes, impulsados por EBV, linfoma de Burkitt o linfoma de Hodgkin, que incluyen trastornos inmunitarios primarios, como síndrome de WiskottAldrich y de inmunodeficiencia variable común. La incidencia de NHL, a menudo extraganglionar, aumenta más o menos 100 veces ante una infección por VIH. Los inmunosupresores, como el metotrexato (que se usa para tratar psoriasis grave y enfermedades autoinmunitarias) pueden dar lugar a linfoma, positivo para EBV en el 50% de los casos, pero si es posible suspender el metotrexato, se observa regresión en el 60% de ellos. Algunos linfomas impulsados por EBV ocurren en pacientes que al parecer no tienen inmunosupresión, y el mejor ejemplo de esta categoría es el linfoma extraganglionar de células T o asesinas naturales, de tipo nasal, que causa la destrucción masiva de los tejidos de la cara, el maxilar y el cráneo; es muy común en Asia, Centroamérica y Sudamérica, y casi el 100% de los casos se relaciona con el EBV. Hasta el 5% de los linfo-

LINFOMA DE HODGKIN CLÁSICO Un varón 19 años de edad acudió con su médico general con un ganglio linfático agrandado en el cuello. El médico inicialmente sospechó de una enfermedad reactiva porque el paciente había tenido poco tiempo antes un absceso dental en el mismo lado, de modo que decidió observar y esperar. Un mes más tarde, el sujeto regresó y quedó claro que el ganglio había crecido. El joven ahora también estaba sufriendo sudores nocturnos y había perdido algo de peso. Se hizo una cita urgente en la clínica de masas en el cuello del hospital local y se efectuó una biopsia por escisión (fig. 8-8).

torno linfoproliferativo postrasplante. Si bien en la actualidad todavía no es posible, la inmunización contra el EBV tal vez se relacione con la prevención del linfoma en el futuro.

Lecturas adicionales Niedobitek G, Meru N, Delecluse HJ. Epstein-Barr virus infection and human malignacies. Int J Exp Pathol 2001; 82: 149-170. Hjalgrim H, Askling J, Rostgaard K, Hamilton-Dutoit S, et al. Characteristics of Hodgkin’s lymphoma after infectious mononucleosis. N Engl J Med 2003; 349: 1324-1332. Papadopolous EB, Ladanyi M, Emanuel D, et al. Infusions of donor lymphocytes to treat to treat Epstein-Barr virus associated lymphoproliferative disorders after allogeneic marrow transplantation. N Engl J Med 1994; 330: 1185-1191. Jaffer ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of the Haemopoietic and Lymphoid Tissues. IARC Press: Lyon, 2001.

El examen histológico reveló un infiltrado nodular dividido por bandas colagenosas gruesas (fig. 8-9); los nódulos se componían de un número importante de linfocitos pequeños, histiocitos, neutrófilos polimorfonucleares, eosinófilos y células plasmáticas, además de cantidades moderadas de células de Hodgkin mononucleares y de Reed-Sternberg clásicas. En el análisis inmunocitoquímico, las células grandes resultaron positivas para CD30 (fig. 8-10) y CD15, pero negativas para CD45, marcadores de la línea de células B y T. Los datos anatomopatológicos fueron característicos de linfoma de Hodgkin clásico, subtipo esclerosis nodular.

HISTORIA DE CASO


197

8-1

Figura 8-8. Fotografía de la superficie de corte del ganglio linfático extirpado (3 cm como máximo) que tiene una estructura nodular con bandas fibróticas entre los nódulos.

Figura 8-10. Estudio inmunohistoquímico para CD30. Varias células HRs muestran positividad de punto de membrana y perinuclear para CD30.

Figura 8-11. Tomografía computarizada del tórax que muestra una masa mediastínica grande. Figura 8-9. Vista de bajo poder de las características histológicas de los ganglios, que están divididos por bandas gruesas de colágeno para formar nódulos celulares. También hay una cápsula engrosada.

Se remitió al paciente con el hematólogo, quien hizo arreglos para que se llevara a cabo la estadificación. La tomografía computarizada (CT) reveló una masa mediastínica grande (fig. 8-11), además de linfadenopatía abdominal y paraaórtica. La biopsia de la médula ósea por trepanación resultó negativa. El estadio según la clasificación de Ann Arbor fue de 3B. Se informó al paciente de que el linfoma de Hodgkin es una enfermedad maligna que avanza si no se trata, pero que con quimioterapia y radioterapia puede lograrse la curación en el 85% de los pacientes. Se administraron seis ciclos de quimioterapia en un periodo de nueve meses, durante el cual el paciente experimentó pérdida del cabello y náuseas leves; también fue necesario administrar antibióticos por vía intravenosa para un episodio de sepsis relacionado con una neutropenia transitoria. La repetición de las CT al final de la terapia mostró resolución completa

Figura 8-12. Tomografía computarizada del tórax después del tratamiento; la masa ha desaparecido.

de la masa mediastínica (fig. 8-12). El sujeto sigue en remisión completa al cabo de cinco años, después del tratamiento y ahora se considera curado.

198


Linfoma no Hodgkin

importantes indicios para el diagnóstico, de ahí la importancia de una muestra de biopsia relativamente grande.

Puntos clave

Inmunofenotipificación

• Se trata de un grupo heterogéneo de tumores, con clasificación compleja. • Los subtipos implican una amplia gama de comportamientos clínicos. • Los tumores de grado bajo suelen difundirse ampliamente en el momento de la presentación y son de crecimiento lento, pero rara vez se curan. • Los tumores de grado alto a menudo están localizados y crecen con rapidez, pero pueden curarse con quimioterapia. • En los países occidentales predominan los linfomas de células B.

Las diferentes categorías de linfocitos normales expresan diversos antígenos de superficie detectables mediante citometría de flujo en suspensiones de células en líquido, o mediante estudio inmunocitoquímico en bloques de parafina de tejido fijado en formalina. Muchos linfomas presentan un patrón característico de expresión del antígeno, de modo que para el diagnóstico, a las biopsias de ganglio linfático se aplica sistemáticamente un panel de anticuerpos (cuadro 8-7). Detección de clonalidad

Diagnóstico de NHL

Los infiltrados linfoides reactivos se derivan de clones diferentes, todos dirigidos contra antígenos distintos. Las células de un linfoma son idénticas desde el punto de vista genético, y representan la progenie de una sola célula (monoclonal). En una proliferación de linfocitos B, la demostración de que las células sólo producen uno de los dos tipos de cadena ligera de inmunoglobulina (κ o λ), sea mediante estudio inmunocitoquímico o de hibridación in situ, define eficazmente la monoclonalidad y, por tanto, la neoplasia. La monoclonalidad también puede determinarse mediante la detección de reordenamientos clonales de genes que codifican para inmunoglobulina y receptor de células T en linfomas de células B y T, respectivamente.

Morfología con H y E

Citogenética

En ocasiones resulta difícil distinguir entre un infiltrado linfoide reactivo y un linfoma, pues el aspecto de los linfocitos neoplásicos individuales, al contrario de lo que sucede con el carcinoma, a menudo es idéntico al de sus homólogos normales. No obstante, la distribución de los linfocitos neoplásicos y la estructura a bajo aumento del ganglio linfático extirpado proporcionan

Muchos linfomas se relacionan con una translocación cromosómica recíproca específica cuya detección mediante estudio citogenético clásico o técnicas moleculares (hibridación in situ fluorescente y PCR) permite establecer el diagnóstico (cuadro 8-7). En algunos casos, el producto proteínico de la translocación se detecta mediante estudio inmunocitoquímico.

Estos tumores muestran gran diversidad en cuanto a comportamiento y morfología. Según la OMS, su diagnóstico y clasificación exactos son esenciales para planear el tratamiento racional, y exige una combinación de técnicas histológicas, inmunocitoquímicas y de genética molecular. La incidencia en Gran Bretaña es aproximadamente de 16 casos anuales por cada 100 000.

C uadro 8-7. Perfil inmunocitoquímico y anormalidades citogenéticas de los linfomas de células B más frecuentes

Tumor

CD20

CD5

CD10

CD23

Ciclina D1 Citogenética

Linfoma linfocítico de células pequeñas/CLL

+

+

−

+

−

del 13q14, trisomía 12, del 17p13, del 11q22-23, 6q-

Linfoma folicular

+

−

+

+

−

t(14;18)(q32;q21)


+

+

−

−

+

t(11;14)(q13;q32)

Linfoma de la zona marginal

+

−

−

−

−

Trisomía 3, t(11;18)(q21;q21)

Linfoma difuso de células B grandes

+

−

−/+

−/+

−

t(14;18) en 15%, anormalidades, complejas 3q27

Linfoma de Burkitt

+

−

+

−

−

t(8;14),t(8;22),t(2;8)

Los números de anticuerpos van precedidos de ―CD‖, que significa ―agrupación de diferenciación‖. Casi todas las células B expresan CD20. CD5 es un marcador de células T, pero es expresado por las células B en el linfoma linfocítico de células pequeñas (sLL) y el linfoma de células del manto (MCL). CD10 es un marcador de células del centro germinal. CD23 es expresado por células dendríticas foliculares y por una población de linfocitos normales de la zona del manto. La ciclina D1 es una proteína reguladora del ciclo celular no detectable en linfocitos normales; expresada por células de linfoma, casi siempre es diagnóstica de MCL. + = positivo en la mayoría de los pacientes, –/+ = por lo general negativo, pero positivo en una minoría de ellos.


Mediante una combinación de estas técnicas se ha demostrado que en Europa occidental y la parte no latina de América casi todos los NHL se derivan de células B. Los tumores de células T son poco frecuentes, salvo en sitios específicos, como la piel y el intestino delgado. En los países de Oriente, los tumores de células T son mucho más frecuentes. En la figura 8-13 se muestra un diagrama de las frecuencias relativas de los tipos de linfoma en Gran Bretaña.

Linfoma de Hodgkin

199

linfáticos, y en el momento de la presentación suelen estar ya diseminados, con afectación de múltiples ganglios, el bazo y la médula ósea. Las células son una mezcla de centrocitos hendidos pequeños y centroblastos de mayor tamaño, cuyo número determina el grado. Los tumores de menor grado son poco activos, pero rara vez se curan, y en el 25% de los pacientes se transformarán en una forma más agresiva, el linfoma difuso de células grandes (historia de caso 8-2). Una proporción de los tumores de grado 3 es potencialmente curable mediante quimioterapia. En el FL, las células del centro del folículo expresan la proteína antiapoptótica bcl2 como resultado de la translocación t(14;18), lo cual favorece la proliferación celular (fig. 8-14).

Linfoma difuso de células B grandes Linfoma folicular Linfoma de células T Otros

Figura Bretaña.

8-13

Frecuencia relativa de los tipos de linfoma en Gran

El grado de agresividad de cada subtipo de NHL varía, y el resultado depende de factores como edad en el momento del diagnóstico, síntomas sistémicos, etapa y origen de la enfermedad (ganglionar frente a extraganglionar) y estado general del paciente (estado de rendimiento). El estado del NHL puede determinarse de manera muy similar al HL. Generalizando, los linfomas de grado bajo progresan lentamente, pero son incurables, mientras que los de grado alto avanzan con rapidez y son susceptibles a quimioterapia enérgica. Casi siempre se desconoce la causa del NHL, aunque diversos virus muestran estrecha relación con ciertas categorías, por ejemplo el EBV y el linfoma de Burkitt (véase SST), el herpesvirus humano 8 (HHV8) y el linfoma de cavidad corporal primario en pacientes con infección por VIH; el virus de la hepatitis C y los linfomas esplénicos primarios, y el virus linfotrópico humano 1 (HTLV1) y el linfoma o leucemia de células T en adultos. Helicobacter pylori es una de las causas de los linfomas de células B gástricos primarios. La incidencia del linfoma en enfermedades autoinmunitarias es más elevada de lo normal. Linfomas de células B Son tumores de células B en diversas etapas de diferenciación, que en su mayor parte corresponden a las etapas de maduración de las células B normales; los principales son los siguientes. Linfoma folicular (FL)

Tumores derivados de células del centro germinal (centro del folículo) que conservan, cuando menos en parte, una estructura folicular. Por lo general aparecen en los ganglios

Figura 8-14. Inmunotinción para bcl2. A) Folículo reactivo: las células del centro germinal (GC) son negativas: un número reducido de células T intrafasciculares es positivo. B) Por el contrario, las células GC del folículo neoplásico del linfoma folicular son positivas, sin duda alguna. La expresión excesiva es consecuencia de la translocación t(14;18), en la cual los promotores del gen IgH, del cromosoma 14, causan transcripción del gen bcl2 en el cromosoma 18, recurso conveniente para distinguir entre lesiones foliculares reactivas y malignas.

8-2

HISTORIA DE CASO

200


LINFOMA FOLICULAR Una mujer de 61 años de edad se presentó al departamento de otorrinolaringología con un antecedente de hinchazón en el lado izquierdo del cuello, de tres meses de evolución; también se quejaba de haber bajado 4 kg. El examen clínico reveló múltiples ganglios linfáticos agrandados en el lado izquierdo del cuello, de modo que el citólogo consultor realizó una biopsia de ganglio por aspiración, con aguja fina, en la clínica, y se observó un patrón muy sospechoso de linfoma no Hodgkin (NHL), de grado bajo. Cuatro días más tarde, con anestesia general se efectuó una biopsia por escisión formal del ganglio linfático, la cual reveló los datos típicos de un linfoma folicular grado 1 (fig. 8-15 A, B). La inmunofenotipificación mediante estudio de inmunocito-

Figura 8-15. A) Vista de bajo poder de biopsia de ganglio linfático: el ganglio es remplazado por muchas estructuras foliculares. Con alto poder (B), se observa una mezcla de células de tipo centro germinal que comprenden células grandes (centroblastos) y células de menor tamaño con núcleo hendido (centrocitos). No hay macrófagos con cuerpo teñible. Este modelo es característico del linfoma folicular. El número de células grandes es de menos de cinco por campo de alto poder y, en consecuencia, la lesión se considera como de grado 1.

C uadro 8-8. Resultados del análisis inmunocitoquímico

Anticuerpo

CD3 CD5 CD10

Ciclina CD20 CD23 bcl2 D1

Caso 1

–

+

–

+

–

+

–

química del material impregnado de parafina confirmó el diagnóstico (cuadro 8-8). Se remitió a la paciente con el hematólogo local, especialista en hematooncología. La tomografía computarizada (CT) para estadificación reveló linfadenopatía cervical y axilar bilateral, además de una masa glanglionar paraaórtica de 12 cm cerca del páncreas. Se observó infiltración linfomatosa paratrabecular extensa en la biopsia de la

Figura 8-16. Afectación extensa de la médula ósea por linfoma folicular. A) Esta vista de bajo poder con H y E muestra una banda de células linfoides pequeñas que afecta el área inmediatamente adyacente a las trabéculas óseas (paratrabecular). B) Un corte paralelo coloreado para CD20 (marcador de linfocitos B) mediante estudio inmunocitoquímico que confirma la naturaleza de las células B del infiltrado.

médula ósea por trepanación (fig. 8-16). Se informó a la paciente del diagnóstico y de que la enfermedad afectaba ya varios sitios, incluida la médula ósea (estadio 4B, según la clasificación de Ann Arbor). Se le explicó que si bien era poco probable que este linfoma de grado bajo pudiera curarse, podía hacerse mucho para aliviar los síntomas y desencadenar una remisión temporal. Se administró un régimen quimioterapéutico que dio lugar a la desaparición de los ganglios cervicales y axilares.

201

La linfadenopatía cervical recurrió después de tres años, de modo que fue necesario otro periodo de quimioterapia. Dos años más tarde, la paciente presentó una masa abdominal y paraaórtica de crecimiento rápido que afectó la porta hepática (porta hepatis) y causó ictericia obstructiva complicada con colangitis ascendente y septicemia; se sospechó de transformación de grado alto. La paciente murió como consecuencia de la septicemia a los 66 meses de la presentación inicial.

Linfoma linfocítico de células pequeñas o leucemia linfocítica crónica

leción de 17p13 se relaciona con una enfermedad más agresiva. El promedio de supervivencia es de siete años.

Este trastorno del anciano suele presentarse en la médula ósea, muy a menudo con incrementos del recuento de linfocitos pequeños periféricos, esto es, leucemia linfocítica crónica. El bazo, el hígado y los ganglios linfáticos suelen estar agrandados; finalmente, en etapas avanzadas de la enfermedad, sobreviene una insuficiencia de la médula ósea. En el 5% de los casos el paciente se presenta sólo con linfadenopatía, sin componente leucémico. Es un tumor de grado bajo, pero suele relacionarse con deterioro inmunitario y enfermedad autoinmunitaria; en ocasiones se complica al transformarse en una lesión de grado alto (síndrome de Richter). Las anormalidades citogenéticas proporcionan información pronostica útil; por ejemplo, la de-


LINFOMA DE CÉLULAS DEL MANTO Un varón de 69 años de edad se presentó a la sala de accidentes y urgencias con sangrado por el recto de dos días de evolución, además de antecedentes de malestar general y pérdida ligera de peso desde dos meses antes. En el examen se encontró linfadenopatía cervical. La biometría hemática completa reveló anemia por deficiencia

Como su nombre lo indica, se supone que este tumor surge de células de la zona del manto del folículo. A menudo es un tumor ganglionar, pero también puede surgir en el tubo digestivo, además de diseminarse con rapidez, de modo que la mayoría de los pacientes se presenta con la enfermedad en estadio III o IV (historia de caso 8-3). Suele haber hepatosplenomegalia y afección de la médula ósea. El tumor se caracteriza por una translocación t(11;14) (q13;q32) que lleva a expresión excesiva del gen ciclina D1, que a su vez lleva a progresión celular de la fase G1 a la S del ciclo celular. A pesar de su aspecto de ―grado bajo‖, y pese a la terapia, la supervivencia mediana es breve, de sólo tres años. de hierro (Hb 9.6 g/dl), además de linfocitosis leve. La impresión clínica inicial fue de carcinoma del colon con diseminación metastásica; la sigmoidoscopia flexible reveló múltiples pólipos con ulceración bifocal en el colon. Se obtuvo una biopsia endoscópica y los resultados del estudio histológico, la inmunofenotipificación y la FISH fueron diagnósticos de linfoma de células del manto (fig. 8-17A, B; fig. 8-18; cuadro 8-9). (B)

8-3

HISTORIA DE CASO

8-2

HISTORIA DE CASO


Figura 8-17. A) Coloración con H y E de biopsia del colon. se observa un infiltrado linfomatoso en la mucosa y la submucosa, compuesto de un infiltrado difuso de células linfoides que semejan centrocitos. B) Estudio inmunocitoquímico para ciclina D1; hay expresión nuclear de ciclina D1 en la población linfoide neoplásica (que en circunstancias normales no se observa en otro tipo de linfoma).


HISTORIA DE CASO

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8-3

C uadro 8-9. Perfil inmunocitoquímico del linfoma: la coexpresión de CD5 por las células B positivas para CD20, y la positividad nuclear para ciclina D1, son características del linfoma de células del manto (MCL)

Figura 8-18. Hibridación in situ fluorescente (FIsH) para la translocación t(11;14) en un corte en parafina de 1 μm del material de biopsia. Las señales de color rojo y verde indican los cromosomas 11 y 14, respectivamente. En una célula que contiene una translocación recíproca t(11;14) (flecha) se observa una señal de color rojo y otra verde (que corresponden a los cromosomas normales) y dos señales de fusión (donde las sondas de color rojo y verde se unen por la translocación, lo cual da lugar a la emisión de luz amarilla).

Anticuerpo

Ciclina CD3 CD5 CD10 CD20 CD23 Bcl2 D1

Caso 1

–

+

–

+

–

+

+

La CT para estadificación reveló linfadenopatía en la región cervical, axilar, intratorácica, paraaórtica abdominal e iliaca; había también agrandamiento de ambas amígdalas. Una biopsia de la médula ósea por trepanación mostró infiltración difusa por linfoma. Por tanto, el paciente presentaba un linfoma de células del manto en estadio 4B, que se observa con cierta frecuencia con afectación extraganglionar. Este patrón de afección del colon con múltiples pólipos se conoce como ―poliposis linfomatosa‖, y a pesar de lo pequeño de las células, es un linfoma agresivo. Como se esperaba, el paciente sólo reaccionó transitoriamente a la quimioterapia y murió a causa de la enfermedad nueve meses después de la primera presentación.

Linfoma extraganglionar de la zona marginal

Casi todos los linfomas extraganglionares (p. ej., del estómago y la tiroides) se clasifican en esta categoría. Por lo general se desarrollan contra un fondo de proliferaciones linfoides reactivas debido a infecciones (p. ej., H. pylori; pág. 243) o a una enfermedad autoinmunitaria (p. ej., tiroiditis de Hashimoto). La mayoría de los pacientes se presenta con enfermedad localizada y poca actividad, así como intervalos prolongados sin enfermedad. Es interesante que en un número importante de enfermos, los linfomas gástricos tempranos experimentan una regresión luego de la erradicación de H. pylori mediante antibióticos. Puede transformarse en tumores de grado alto; también es posible que surjan tumores similares en los ganglios linfáticos. Linfoma difuso de células B grandes

Es el tipo más frecuente de linfomas no Hodgkin en países occidentales; se presenta en sitios ganglionares y extraganglionares generalmente de novo, pero suelen evolucionar de linfomas de grado bajo. Tienden a presentarse con lesiones expansivas e invasivas, que si bien en un principio se mantienen localizadas, se difunden con rapidez y ampliamente hacia ganglios linfáticos adyacentes (fig. 8-19). Aproximadamente el 50% es curable con la quimioterapia apropiada. Gran parte de la investigación tiende a la identificación del momento de presentación de los tumores que no se curarán mediante quimioterapia estándar. La expresión de BCL2 se considera como factor de pronóstico ominoso. A últimas fechas, se examinó el modelo de expresión de unos 12 000 genes mediante la tecnología de arreglo de genes y se identificaron dos patrones, uno de centro germinal y uno de células B activadas; el primero se relaciona muy frecuentemente con

Figura 8-19 Linfoma difuso de células B grandes. El ganglio linfático es totalmente remplazado por un infiltrado difuso de células blasto linfoides grandes.

buenos resultados. En el futuro, es probable que con estudios moleculares adicionales se identifique factores que determinarán la elección de la terapia en casos individuales. Linfoma de Burkitt

Este tumor de células B, muy agresivo, se encuentra principalmente, pero no de manera exclusiva, en las regiones tropicales. Esta forma endémica afecta principalmente a niños de corta edad; su modelo de crecimiento extraganglionar característico afecta sobre todo a las mandíbulas de los varones y los ovarios de las mujeres. Existe el riesgo


de afectación del sistema nervioso central. El crecimiento rápido característico del tumor se refleja en el índice mitótico alto y en el etiquetado de 100% de las células tumorales con el marcador de proliferación Ki-67 (marca las células que están en el ciclo celular, no así las que se encuentran en G0 ). El índice apoptótico es alto, y los muchos macrófagos que ingieren restos apoptóticos explican el aspecto histológico típico, en ―cielo estrellado‖ (fig. 8-20).

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índice de curación de 60 a 90%, dependiendo del estadio de este linfoma tan agresivo. En el cuadro 8-7 se resumen estos tumores, así como su perfil inmunitario y sus reordenamientos cromosómicos característicos. Linfomas de células T Explican del 10 al 14% de los linfomas en países occidentales. En general, son difíciles de tratar y conllevan un pronóstico ominoso. Algunos se presentan con linfadenopatía, pero pueden ser leucémicos en etapas tempranas, además de que con cierta frecuencia surgen en sitios extraganglionares, como la piel y el intestino. Predominan en el adulto. Anteriormente, estos linfomas eran difíciles de clasificar, y ahora muchos se incluyen en la categoría general de linfoma periférico de células T, no especificado, casi todos tumores ganglionares que muestran como regla un cuadro celular pleomórfico por mezclas variables de elementos linfoides pequeños y células transformadas (inmunoblastos), siendo el pronóstico igualmente impredecible, pero, en general, negativo. Sin embargo, algunos tumores de células T se presentan como entidades clinicopatológicas características. Linfoma prolinfocítico de células T

Suele presentarse con un recuento alto de linfocitos T periféricos, hepatosplenomegalia e infiltración de la piel; es mucho más agresivo que la leucemia linfocítica crónica de células B; la media de supervivencia es de menos de un año. Micosis fungoide (MF)

Este tumor se presenta como un exantema cutáneo (pág. 505), primero con parches y placas, y más tarde con nódulos. En el estudio histológico se observa infiltración de células T CD4+ en la dermis y la epidermis; suele ser difícil de diagnosticar en sus primeros estadios porque se asemeja a la dermatitis. La MF tiende a mostrar inactividad, cuando menos al principio. Son pocos los casos de transformación a grado alto y muerte. síndrome de sézary

Posiblemente sea una variante de MF; se caracteriza por eritrodermia, linfadenopatía y linfocitos neoplásicos circulantes con un núcleo ―cerebriforme‖ atípico. Es agresivo, y la supervivencia escasa. Linfoma de células T angioinmunoblástico Figura 8-20. Linfoma de Burkitt. A) Infiltrado difuso de células blasto pequeñas, además de numerosos macrófagos con abundante citoplasma pálido que fagocitan restos celulares. B) Casi el 100% de las células tumorales muestra positividad nuclear para el marcador de proliferación Ki67.

El virus de Epstein-Barr es importante en la aparición del linfoma de Burkitt, y su genoma se encuentra en las células de la mayor parte de los casos endémicos. Tanto la variante endémica como la esporádica se caracterizan por translocación que afecta al cromosoma 8 y que da lugar a desregulación del gen C-MyC y la consiguiente proliferación celular. Los regímenes quimioterápicos intensivos han llevado a un

Los adultos de edad muy avanzada suelen ser afectados por este tumor que causa linfadenopatía generalizada, hepatosplenomegalia y síntomas sistémicos notorios, como fiebre, pérdida de peso, anemia hemolítica y exantemas cutáneos; la hipergammaglobulinemia suele ser una de las características. El pronóstico es ominoso, a pesar del tratamiento. Leucemia o linfoma de células T del adulto

Se encuentra principalmente en el Lejano Oriente, en relación con infecciones virales (HTLV1). Su comportamiento es variable, pero suele ser agresivo. Por lo general se presenta con linfadenopatía, hepatosplenomegalia, cambios leucémicos y exantemas cutáneos; pueden presentarse lesiones óseas líticas e hipercalciemia relacionada.

204


Linfoma de células T tipo enteropatía

Tumor del intestino delgado derivado de linfocitos T intraepiteliales que, como regla, se relaciona con enfermedad celiaca; suele ser muy agresivo si se presenta con obstrucción o perforación intestinal (fig. 8-21). La mayoría de los afectados no tiene antecedentes de enfermedad celiaca, pero al investigar el linfoma se encuentran datos de enfermedad subclínica.

Figura 8-22. Depósito de adenocarcinoma metastásico en el seno subcapsular de este ganglio linfático (entre las flechas). GC = centro germinal.

Figura 8-21. Corte transversal de intestino delgado y mesenterio en el linfoma de células T, tipo enteropatía, que complica la enfermedad celiaca. El sujeto se presentó con obstrucción del intestino delgado y absorción deficiente. Nótese la luz intestinal notoriamente estrechada (flecha corta) y el ganglio linfático afectado en el mesenterio (flecha larga).

ENFERMEDADES DEL TIMO Puntos clave

Linfoma anaplásico de células grandes

• El timo se encarga del desarrollo de los linfocitos T. • El agrandamiento suele ser asintomático, pero puede dar lugar a obstrucción de la cava superior. • La hiperplasia del timo suele relacionarse con enfermedades autoinmunitarias, en especial miastenia grave. • El timoma es un tumor epitelial, que puede ser agresivo localmente. • El linfoma y los tumores de células germinales suelen afectar al timo.

Se compone de células pleomórficas grandes que expresan el marcador de activación de linfocito CD30 y puede mostrar una translocación t(2;5)(p23;35) con expresión de la proteína quimérica derivada del gen ALK (receptor de tirosina cinasa). La supervivencia a cinco años de los pacientes con tumores positivos para ALK y sometidos a tratamiento es del 80%, a diferencia de sólo 40% en casos negativos para ALK. Hay una variante cutánea primaria, negativa para t(2;5), de pronóstico muy favorable. El timo yace en la parte superoanterior del mediastino, encima del pericardio; es básicamente una estructura epitelial Tumores metastásicos cuya porción cortical se deriva del ectodermo y la médula, del endodermo de la tercera y cuarta bolsas branquiales. En Nunca se dará suficiente énfasis al hecho de que los tumores el microambiente de la corteza, los precursores de los linfoencontrados en los ganglios linfáticos son casi siempre metas- citos T producidos en la médula ósea proliferan y se desatásicos, más que primarios (fig. 8-22). Al principio, casi todos rrollan de manera independiente del antígeno. Este proceso los carcinomas tienden a propagarse por el sistema linfático, alcanza su punto máximo durante la niñez; el timo crece igual que algunos tumores no epiteliales, como el melanoma de la etapa de lactancia a la pubertad, y después disminuye y, con mucho menos frecuencia, los sarcomas; por ello, el gradualmente de tamaño durante toda la vida adulta. Las agrandamiento de los ganglios linfáticos es una característica deficiencias de desarrollo del componente epitelial resultan que suele relacionarse con dichos tumores y, de hecho, suele en inmunodeficiencia grave (síndrome de Di George). ser el primer indicio; un carcinoma del estómago puede diagnosticarse después de que aparece un ganglio linfático supra- Agrandamiento del timo clavicular agrandado (signo de Troissier). Cabe resaltar que linfadenopatía no es sinónimo de enfermedad metastásica, Es una característica clínica poco frecuente que quizá sólo se y que puede ser de naturaleza reactiva. Por consiguiente, el observa mediante radiografías de tórax sistemáticas. En ocaexamen histológico o citológico de estos ganglios es clave para siones, el timo que se agranda con rapidez puede comprimir la confirmación; si el ganglio regional más cercano, o ganglio la cava superior y poner en peligro la vida; en el cuadro 8-10 centinela, no está afectado, el pronóstico es favorable. se enumeran las principales causas.

ENFERMEDADES DEL BAZO

C uadro 8-10. Principales causas de agrandamiento del timo

Hiperplasia folicular, relacionada con: Miastenia grave Lupus eritematoso sistémico Artritis reumatoide Tumores: Timoma Carcinoma del timo Linfoma (linfoma de Hodgkin, linfoma linfoblástico T, linfoma mediastínico de células B grandes) Tumores de células germinales (seminoma, teratoma)

205

gre, función íntimamente relacionada con su estructura, y en particular, con sus disposiciones vasculares (fig. 8-23). El bazo elimina materias extrañas, microorganismos y eritrocitos caducos y otro tipo de anormalidades; también puede eliminar cuerpos de inclusión (p. ej., DNA residual, hemoglobina desnaturalizada) de los eritrocitos. El bazo desempeña importantes funciones inmunitarias y es importante para contrarrestar la infección de la sangre, en gran parte porque produce IgM. El agrandamiento del bazo, así como la reducción de tamaño o extirpación quirúrgica pueden tener efectos clínicos importantes.

(A)

El agrandamiento no neoplásico del timo por lo general se debe a la presencia de folículos linfoides con centros germinales en la médula, fenómeno casi siempre relacionado con enfermedades autoinmunitarias, en especial con miastenia grave (pág. 371). La extirpación del timo a menudo resulta en remisión de la enfermedad.

Tumores del timo El timoma es un tumor epitelial primario del timo que se comporta como carcinoma de grado bajo; invade estructuras circundantes, pero rara vez emite metástasis (en menos del 10% de los casos). La lesión consta de células epiteliales que suelen entremezclarse con tantos linfocitos del timo que podría diagnosticarse erróneamente como linfoma. Aun cuando a menudo se encuentra por casualidad, suele relacionarse con miastenia grave, aplasia eritrocítica pura, hipogammaglobulinemia y enfermedades autoinmunitarias, como la polimiositis. Algunas formas de linfoma afectan al timo, entre las que destacan el linfoma de Hodgkin clásico y el linfoma mediastínico de células B grandes, ambos característicos de mujeres jóvenes. La leucemia linfoblástica T, que por lo general se presenta en la niñez, es una masa grande en la parte anterior del mediastino, donde pueden surgir tumores de células germinales, similares a los que se encuentran en las gónadas.

ENFERMEDADES DEL BAZO Puntos clave • El bazo elimina los eritrocitos débiles y la materia extraña de la sangre. • En el mundo occidental, la esplenomegalia moderada suele deberse a hipertensión portal o enfermedades de la sangre. • En el mundo occidental, la esplenomegalia masiva por lo general se debe a neoplasia hematopoyética, y en los trópicos, a infecciones (p. ej., paludismo, leishmaniasis). • El hiperesplenismo prooca pancitopenia. • La extirpación del bazo resulta en susceptibilidad a infecciones neumocócicas diseminadas.

Durante la vida adulta normal, el bazo pesa de 120 a 160 g, y es el único tejido linfático especializado para filtrar la san-

Figura 8-23. Microanatomía y funcionamiento del bazo. A) Vista del bazo con alta potencia (este campo tiene 2 mm de diámetro). B) Coloración inmunocitoquímica del bazo para CD8 que pone de relieve las células de revestimiento sinusoidales esplénicas CD8+. El bazo contiene pulpa blanca (WP), compuesta por vainas linfoides periarteriolares (PALs) que comprenden linfocitos tanto T como B, así como pulpa roja (RP), que actúa como filtro para la sangre. Esta última abandona las arteriolas, entra a los sinusoides (si), fluye por las fenestraciones de las células de revestimiento sinusoidal, se filtra a través de los cordones esplénicos (sC) celulares que contienen macrófagos y fibroblastos y, a la postre, llega a los capilares eferentes. Las células débiles y dañadas se eliminan de la circulación en los cordones esplénicos.

206


Agrandamiento del bazo Tiene muchas causas; las más importantes se resumen en el cuadro 8-11. En todo el mundo, las infecciones por protozoarios (p. ej., paludismo) constituyen la causa más importante de esplenomegalia masiva. En el mundo occidental suele deberse a trastornos mieloproliferativos (fig. 8-24) y leucemia linfocítica crónica, aunque también puede depen-

C uadro 8-11. Causas de la esplenomegalia

Causas hereditarias Enfermedad por depósito

Enfermedad de Gaucher Enfermedad de Niemann-Pick

Anemia hemolítica

Enfermedad de células falciformes Esferocitosis congénita Talasemia

Figura 8-24. Bazo exageradamente agrandado; se extirpó quirúrgicamente a un sujeto con mielofibrosis idiopática crónica.

Causas infecciosas Protozoarios

Paludismo Leishmaniasis Esquistosomiasis

Bacterias

Tuberculosis Sífilis secundaria Endocarditis bacteriana Brucelosis

Virus

Mononucleosis infecciosa

Hongos

Histoplasmosis

der de otras causas más raras, como enfermedad de Gaucher (pág. 215). El agrandamiento moderado ocurre en infecciones bacterianas y virales crónicas, hipertensión portal, anemias hemolíticas y algunos linfomas. Casi todas las afecciones linfomatosas del bazo son secundarias, aunque puede haber linfomas primarios verdaderos, como el de la zona marginal esplénica (fig. 8-25). El carcinoma metastásico o el melanoma rara vez afectan al bazo.

Tumor Linfoma

Trastornos mieloproliferativos Tumores metastásicos Enfermedades hematológicas no neoplásicas

Leucemia linfocítica crónica Linfoma linfoplasmacítico Linfoma de la zona marginal esplénica Linfoma de Hodgkin clásico Leucemia mieloide crónica Mielofibrosis idiopática Policitemia verdadera Carcinoma (rara vez emite metástasis hacia el bazo) Anemia hemolítica Trombocitopenia idiopática autoinmunitaria

Vasculares Hipertensión portal

Cirrosis Trombosis de la vena porta hepática Síndrome de Budd-Chiari

Autoinmunitarias

Lupus eritematoso sistémico Síndrome de Felty

Varias

Sarcoidosis Amiloidosis Esplenomegalia idiopática

Figura 8-25. superficie de corte del bazo que muestra expansión de vainas linfoides periarteriolares por linfoma de la zona marginal esplénica.

Efectos clínicos En general, el primer indicio de esplenomegalia es que el bazo sea palpable al examinar al paciente; cuando el agrandamiento es considerable puede haber molestias en el abdomen, incluso dolor, aunque por lo general se debe a infarto en un bazo que haya crecido por cualquier causa. Es importante que cuando excede de 1 kg, aumenta el secuestro y la destrucción prematura de los elementos formes de la sangre (hiperesplenismo), lo cual da lugar a pancitopenia

ENFERMEDADES DE LA MÉDULA ÓSEA

e hiperplasia compensadora de la médula ósea. La rotura esplénica, sea espontánea o por un traumatismo mínimo, es una seria complicación que se observa particularmente en la mononucleosis infecciosa.

207

Autorrenovación

Célula madre pluripotencial

Hipoesplenismo Casi siempre se debe a esplenectomía. La falta congénita puede relacionarse con anomalías cardiacas, como dextrocardia. La atrofia del bazo se observa en la enfermedad celiaca como parte de inmunodeficiencia generalizada, y en la enfermedad de células falciformes, por oclusión microvascular progresiva. La hipoperfusión esplénica generalmente se manifiesta a partir del examen de la sangre periférica, en el cual se observan depósitos de eritrocitos anormales e inclusiones (p. ej., cuerpos de Howell-Jolly) que por lo general son eliminados por el bazo. La esplenectomía, tanto en la niñez como en la vida adulta, predispone a infecciones graves, en especial por neumococos.

Precursor linfoide

Células progenitoras mieloides mixtas

Diversas etapas precursoras

Timo Eritrocitos

ENFERMEDADES DE LA MÉDULA ÓSEA Aproximadamente desde los siete meses de vida fetal, la médula ósea se encarga totalmente de la hematopoyesis, y las enfermedades que la afectan dan lugar a dos efectos básicos para el paciente: deficiencia de una o más de las líneas celulares que produce anemia, agranulocitosis o trombocitopenia, con fatiga, mayor susceptibilidad a las infecciones y tendencia hemorrágica, respectivamente producción excesiva de células como resultado de la transformación neoplásica de una célula madre con incremento del número de células circulantes (esto es, leucemia) A menudo ambos efectos coexisten. Examinando muy de cerca un frotis de sangre periférica se puede aprender mucho sobre la función de la médula ósea, pero la evaluación completa exige aspiración y biopsia por trepanación de la cresta iliaca.

B

Plaquetas Monocitos Neutrófilos Eosinófilos

Basófilos

T

Linfocitos

Figura 8-26. Diagrama simplificado de la hematopoyesis normal. La célula madre pluripotencial de la médula ósea da lugar a varias células progenitoras que a su vez proliferan y se diferencian para producir todos los constituyentes celulares de la sangre, incluidas células linfoides. Este proceso es controlado por varios factores de crecimiento producidos por una gama de células, entre otras, linfocitos y células endoteliales, cuya secreción depende en parte de factores ambientales; por ejemplo, la hipoxia induce la secreción de eritropoyetina, con lo cual aumenta la producción de eritrocitos. El estroma de la médula ósea proporciona el ambiente idóneo para que las células madre crezcan y proliferen. La célula madre, con capacidad para producir unas 106 células sanguíneas maduras, también tiene capacidad de autorrenovación.

Hematopoyesis normal Es el proceso mediante el cual las células madre pluripotenciales se desarrollan en todas las diferentes líneas, si bien al mismo tiempo mantienen sus números por el proceso de autorrenovación, de tal forma que la producción puede continuar durante toda la vida del individuo (fig. 8-26). En sujetos normales, la médula ósea consta de una mezcla de componentes adiposos y hematopoyéticos cuya proporción varía con la edad; la de un lactante es casi 100% hematopoyética, mientras que en el anciano, este valor se acerca al 30% (fig. 8-27).

Trastornos de los eritrocitos Este grupo de trastornos incluye las anemias (reducción de la hemoglobina), la policitemia (incremento de la hemoglobina) y un grupo de enfermedades varias que resultan en Figura 8-27. Biopsia del ilion por trepanación de un adulto normal. La inclusiones en los eritrocitos. El frotis sanguíneo normal con- médula ósea roja, hematopoyética, celular, explica del 40 al 50% del tiene eritrocitos bicóncavos de tamaño y forma uniformes, espacio de la médula ósea. El resto se forma de células adiposas.

208


de 7 μm de diámetro (fig. 8-28). La concentración normal de hemoglobina (Hb) es de 13.5 a 17.5 g/dl en varones, y de 11.5 al 15.5 g/dl en mujeres.

Las anemias

Puntos clave • La anemia se define por una concentración de hemoglobina por debajo del límite normal. • La anemia puede deberse a la producción insuficiente de eritrocitos, o bien pérdida o destrucción exageradas. • Las causas de la anemia se correlacionan con el aspecto de la sangre periférica y la médula ósea.

Figura 8-28. Frotis sanguíneo normal. Compárese con los anormales que se presentan en las páginas siguientes.

La escasez de eritrocitos (RBC) puede deberse a producción insuficiente, o bien, a pérdida excesiva. Los síntomas y signos clínicos dependerán de la gravedad de la anemia y de la rapidez con la cual ha aparecido. La tensión baja de oxígeno en los tejidos generalmente se manifestará como fatiga, mareo, palpitaciones y, cuando es grave, angina o insuficiencia cardiaca. En la anemia de larga evolución, la eritropoyesis compensatoria, impulsada por eritropoyetina producida en respuesta a la hipoxia, dará lugar al remplazo de la médula ósea adiposa por médula ósea hematopoyética, e incluso podrá generar adelgazamiento de la corteza ósea. En el cuadro 8-12 se mencionan las principales formas de anemia. Para analizarla, es necesario

C uadro 8-12. Clasificación etiológica de la anemia

1. Pérdida de sangre

Aguda o crónica

2. Aumento de la destrucción de eritro- a) Defecto intrínseco de los eritrocitos (hemolítica) citos

b) Factores extrínsecos de los eritrocitos

c) Combinada

3. Producción inadecuada de eritrocitos a) Estados de deficiencia

Congénitas Talasemia, deficiencias de enzimas eritrocíticas Hemoglobinas anormales, p. ej., enfermedad de células falciformes Defectos de la membrana de eritrocitos, p. ej., esferocitosis hereditaria Adquiridas Hemoglobinuria paroxística nocturna Anemia hemolítica autoinmunitaria Enfermedad hemolítica del recién nacido Fármacos/sustancias químicas Anemia hemolítica microangiopática Hiperesplenismo Factores mecánicos Deficiencia de G6PD Inestabilidad de eritrocitos causada por exposición a oxidantes Hierro, vitamina B 12, folato, proteína

b) Anemia por enfermedad crónica

Trastornos del tejido conectivo Insuficiencia renal Insuficiencia hepática

c) Insuficiencia primaria de la médula ósea

Anemia aplástica Aplasia eritrocítica selectiva

d) Infiltración de la médula ósea

Carcinoma, linfoma, mieloma Leucemias

e) Enfermedades mielodisplásicas

P. ej., anemia sideroblástica

f) Enfermedades por depósito

Enfermedad de Gaucher


209

C uadro 8-13. Índices de eritrocitos en las anemias frecuentes

Deficiencia de hierro

Deficiencia de vita- Anemia por enfermina B12/folato medad crónica

Esferocitosis hereditaria

Talasemia

Tamaño de la célula

↓

↑

N

Hipocromasia

++

0

0

↓

↓

↓

+

0

+++

Poiquilocitosis

++

+++

+

0

+++

Hb (g/dl)

↓

↓

MCV

↓

↑

↓

↓

↓

MCH

↓

N

MCHC

↓

N

↓

↓

N

N

↓

N

↑

↓

N o

↑

o o

o

↓

Hb = concentración de hemoglobina; MCV = volumen corpuscular medio; MCH = hemoglobina corpuscular media; MCHC = concentración media de hemoglobina corpuscular.

↑ = aumenta; ↓ = disminuye; N = normal; + = presente; + + = prominente; + + + = muy prominente.

estimar la concentración total de Hb y examinar al microscopio un frotis sanguíneo, que revelará disminución de la intensidad de la coloración (hipocromasia), así como cambios de tamaño (anisocitosis) y de forma (poiquilocitosis) de los eritrocitos. Los parámetros de los eritrocitos se determinan con exactitud mediante un equipo automatizado moderno, que proporciona información esencial para determinar la causa de las anemias (cuadro 8-13). Se podrán observar variaciones sutiles de dichos índices antes de que se reduzca la concentración de hemoglobina en la sangre, lo cual facilita el diagnóstico oportuno.

pleta, de modo que los de la sangre periférica son pequeños y pálidos (fig. 8-29). La deficiencia de hierro es el prototipo de la anemia hipocrómica microcítica (volumen corpuscular medio [MCV] bajo, hemoglobina corpuscular media [MCH] baja). Además, las cifras de la química sanguínea revelarán escasez de hierro sérico, concentración baja de ferritina y saturación incompleta de transferrina, esto es, aumento de la capacidad de unión a hierro.

Anemia por deficiencia de hierro

Puntos clave La anemia por deficiencia de hierro: • es una anemia hipocrómica microcítica • muy frecuentemente se debe a pérdida prolongada de sangre • es frecuente en mujeres en edad reproductiva • puede ser el primer signo de un carcinoma gastrointestinal oculto • la infestación por uncinarias es una causa frecuente en gran parte del mundo

Esta enfermedad es una de las formas más frecuentes de anemia, producto de la pérdida prolongada de sangre o de captación insuficiente de hierro. En mujeres en edad reproductiva, la pérdida menstrual de sangre es la explicación habitual, aunque también puede sobrevenir como consecuencia de sangrado prolongado del tubo digestivo, por ejemplo, por una úlcera péptica crónica o un carcinoma cecal o gástrico oculto. En algunas partes del mundo, las infecciones helmínticas (p. ej., infestación por uncinarias) son importantes. La deficiencia de hierro puede deberse a una dieta con bajo contenido de hierro, o a deficiencias de absorción, por ejemplo, en la enfermedad celiaca. La aclorhidria también agrava la captación inadecuada de hierro. En la anemia por deficiencia de hierro, la médula ósea muestra hiperplasia eritroide, así como pérdida de reservas de hierro teñible. La síntesis de hemoglobina se altera y la hemoglobinización de los precursores de eritrocitos es incom-

Figura 8-29. Frotis sanguíneo de anemia por deficiencia de hierro. Nótense los eritrocitos hipocrómicos y microcíticos, así como los poiquilocitos en forma de lápiz.

Anemia de enfermedad crónica Esta enfermedad se relaciona con deficiencia de hierro por incapacidad del cuerpo para movilizar el hierro de los macrófagos, donde se almacena la mayor parte; es una complicación de infecciones crónicas, artritis reumatoide o enfermedad maligna. La anemia persiste en tanto la enfermedad subyacente no se cure. A diferencia la deficiencia de hierro, la médula ósea muestra hiperplasia eritroide nula o sólo leve, y hay suficiente hierro teñible. La concentración sérica de hierro es baja, pero la capacidad de unión a hierro se reduce y la ferritina es normal o se ha incrementado.

210


Deficiencia de vitamina B12 y de ácido fólico

Puntos clave • La deficiencia de vitamina B12 y de ácido fólico causa anemia megaloblástica con macrocitosis. • La deficiencia de folato suele depender de la dieta o ser consecutiva a deficiencias de absorción. • La deficiencia de vitamina B12 se debe principalmente a anemia perniciosa. • La deficiencia de vitamina B12 puede causar complicaciones neurológicas graves.

La deficiencia de estas dos vitaminas conduce a anemia megaloblástica; ambas son importantes para la síntesis de RNA y DNA, así como para el metabolismo de algunos aminoácidos (síntesis de metionina y desintegración de homocistina). Esto explica porqué la deficiencia de una u otra, o de ambas, incide en los tejidos que no son la médula ósea, entre otros, los del sistema nervioso central (págs. 303 y 304). La vitamina B12 sólo se absorberá en el íleon terminal si forma complejos con el factor intrínseco, que es una proteína producida en las células parietales gástricas. Por ende, la deficiencia de vitamina B12 puede deberse a enfermedad del íleon terminal, como en la enfermedad de Crohn o la gastrectomía previa, si bien casi siempre es consecutiva a gastritis atrófica crónica, una enfermedad autoinmunitaria (anemia perniciosa) en la cual se producen autoanticuerpos contra las células parietales, el factor intrínseco, o ambos (pág. 236). La ingestión insuficiente es poco común, pero puede ocurrir en vegetarianos estrictos y quienes ingieren dietas raras. La deficiencia de ácido fólico a menudo se debe a anormalidades de la dieta, por ejemplo en alcohólicos. El ácido fólico se absorbe en el yeyuno, y los síndromes de absorción insuficiente, como la enfermedad celiaca, el esprue tropical o la enfermedad de Crohn extensa, suelen dar lugar a deficiencias. Una demanda alta de vitamina B12 o ácido fólico, prolongada, como en el embarazo, puede dar lugar a deficiencias, aunque la ingestión sea normal. En la deficiencia de vitamina B12 , las anormalidades hematológicas pueden ir precedidas de una enfermedad neurológica grave, la degeneración combinada subaguda de la médula espinal (págs. 303 y 304). Con el tratamiento oportuno, la enfermedad no sigue avanzando, aunque tal vez no se reviertan totalmente los daños neurales. El análisis de la sangre periférica a menudo revela pancitopenia con macrocitosis, poiquilocitosis y recuento bajo de reticulocitos, que refleja eritropoyesis ineficiente y neutrófilos con núcleos hipersegmentados (fig. 8-30). La médula ósea es hipercelular y los eritroblastos son grandes, además de que muestran fallas de maduración nuclear (cambio megaloblástico). La combinación de incremento de la celularidad y cambios hacia formas más primitivas conduce a sospechar, erróneamente, leucemia. Lo mejor es tratar la anemia megaloblástica tanto con vitamina B 12 como con folato, pues al suministrar una suele revelarse deficiencia de la otra. La anemia es reversible, aunque en la perniciosa se requiere de tratamiento de sostén con vitamina B12 de por vida.

Figura 8-30. Frotis de sangre de anemia megaloblástica por deficiencia de vitamina B12; destacan la poiquilocitosis y las macrocitosis ovales. También hay un neutrófilo polimorfonuclear hipersegmentado único.

Anemia aplástica En esta enfermedad, la hipofunción de la médula ósea es grave, con mucha frecuencia adquirida, y puede aparecer después de la exposición a fármacos (p. ej., cloranfenicol, oro, indometacina) o sustancias químicas (p. ej., benceno, insecticidas) e infecciones virales, como hepatitis e infección por CMV y parvovirus. En casi la mitad de los pacientes se desconoce la causa (idiopática), si bien es probable un ataque autoinmunitario en el ámbito de la célula madre, pues suele haber respuesta a fármacos inmunomoduladores. La anemia aplástica congénita es parte de la anemia de Fanconi. Rara vez, la aplasia se limita a la serie eritrocítica, que se denomina ―aplasia eritrocítica pura‖, que puede ser congénita o adquirida, en especial consecutiva a timoma (pág. 205). La hipocelularidad de la médula ósea es grave, y si bien en la sangre periférica se observa pancitopenia, el aspecto de las células presentes es prácticamente normal. El tratamiento es de sostén durante la etapa temprana de la enfermedad, con transfusión de eritrocitos y plaquetas. Pueden observarse buenos resultados con andrógenos y globulina antilinfocito. En pacientes más jóvenes, el trasplante de médula ósea tiene un índice de éxito bastante alto. Anemias hemolíticas

Puntos clave • Estas enfermedades se producen por destrucción excesiva de eritrocitos. • Los trastornos hereditarios generalmente se deben a anormalidades de los eritrocitos. • Los trastornos adquiridos suelen ser extrínsecos, por ejemplo de origen autoinmunitario o mecánico. • Los eritrocitos pueden ser destruidos en el bazo o en el torrente sanguíneo. • El aumento en la desintegración de la hemoglobina puede dar lugar a ictericia.


En la categoría II del cuadro 8-12 se enumeran las diversas enfermedades en que se produce hemólisis. En el mundo, este grupo de enfermedades representa una carga considerable para los recursos de atención de la salud. La gama de mecanismos es amplia, desde defectos de los eritrocitos en sí, hasta trastornos del ambiente de los eritrocitos. Defectos de la membrana de los eritrocitos

El más importante es la esferocitosis hereditaria, causada por un defecto de la molécula espectrina que fija el citoesqueleto a la membrana celular; provoca la pérdida de la membrana y los eritrocitos no pueden mantener su forma bicóncava habitual, de modo que la célula se torna esferoidal. Esto reduce la plasticidad de las células, que quedan atrapadas en la pulpa roja del bazo y se destruyen, de tal forma que en la esferocitosis suele haber esplenomegalia. La anemia a menudo es leve, pero puede agravarse por infecciones intercurrentes, embarazo o deficiencia de ácido fólico. La hemólisis constante puede llevar a cálculos de pigmento biliar en la vesícula. El diagnóstico depende de que se encuentren esferocitos en la sangre periférica (fig. 8-31) y de que se demuestre su excesiva fragilidad en una solución salina hipotónica. La esplenomegalia restituye a los eritrocitos la supervivencia normal, pero por supuesto no corrige las anormalidades de la forma ni la fragilidad osmótica de las células.

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en los eritrocitos puede causar un episodio hemolítico, ya sea infección, exposición a fármacos como aspirina, sulfonamidas o antipalúdicos, incluso la ingestión de habas (fabismo). Anemia hemolítica autoinmunitaria

La anemia hemolítica puede deberse a anticuerpos, casi siempre dirigidos contra moléculas de la membrana eritrocítica. Dichos anticuerpos son de diferentes clases, y pueden producir lisis de las células a las cuales se unen o sensibilizarlas a lisis mediada por complemento, en este caso, los de la clase IgM; a menudo se trata de anticuerpos ―fríos‖, mientras que los primeros son IgG y de tipo ―caliente‖. Esos autoanticuerpos se observan en sujetos afectados por lupus eritematoso sistémico (SLE) o artritis reumatoide, o bien, leucemia o linfoma, aunque casi nunca se identifica la causa; se sabe que los fármacos provocan anemia hemolítica por la formación de autoanticuerpos. La hemólisis puede deberse a anticuerpos provenientes de otro individuo, casi exclusivamente durante el embarazo, cuando la madre los produce contra antígenos de los eritrocitos del feto (p. ej., el antígeno Rhesus D) y que dan lugar a enfermedad hemolítica del recién nacido. Este evento por lo general va precedido de un episodio de sensibilización por un embarazo anterior. Si se producen suficientes anticuerpos, aparece una anemia hemolítica grave, que generalmente produce la muerte del feto (hidropesía fetal). Los procedimientos de desensibilización con inmunoglobulina Rhesus, que contiene anticuerpos anti-D, casi han acabado totalmente con esta complicación. Anemia hemolítica microangiopática

Es consecuencia de daños físicos en los eritrocitos; da lugar a células fragmentadas en la circulación (fig. 8-32) y complica enfermedades como la púrpura trombocitopénica trombótica, el síndrome hemolítico-urémico y la coagulación intravascular diseminada (DIC).

Figura 8-31. Frotis de sangre de esferocitosis hereditaria. Los esferocitos son pequeños y redondos, con reducción del grado de palidez central. Las células de mayor tamaño son reticulocitos que reflejan la hiperplasia reactiva en la médula ósea.

Defectos de las enzimas eritrocíticas

Con mucho, el más frecuente es la deficiencia de glucosa6-fosfato deshidrogenasa (G6PD), endémica en partes de la cuenca del Mediterráneo y en el sudeste de Asia. La G6PD es importante para el mantenimiento de las reservas de glu- Figura 8-32. Leucemia hemolítica microangiopática; destacan los tatión, que ayuda a prevenir la oxidación de la hemoglobina, eritrocitos fragmentados. de modo que cualquier proceso que imponga estrés oxidativo

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Trastornos de la síntesis de hemoglobina Talasemia

Puntos clave • Éstos son defectos hereditarios de la producción de las cadenas y de la hemoglobina. • La talasemia se caracteriza por hemólisis y eritropoyesis ineficaz. • La enfermedad es frecuente en el Mediterráneo, el Oriente Medio y Asia.

de leve a moderada. Si ambos padres portan este rasgo, uno de cada cuatro de sus hijos tendrá talasemia β mayor. En la talasemia, las fallas de la síntesis de la hemoglobina se agravan por hemólisis de los eritrocitos anormales. El diagnóstico se establece por electroforesis de la hemoglobina; las pruebas de detección prenatales implican técnicas genéticas moleculares. Los pacientes con talasemia β mayor sufren de anemia grave de los tres a los seis meses de edad, hepatosplenomegalia debida a hematopoyesis extramedular, expansión de los huesos faciales por hiperplasia de la médula ósea y sobrecarga de hierro como consecuencia de las frecuentes transfusiones. Enfermedad de células falciformes

Este grupo de enfermedades se debe a mutaciones de la estructura de los genes que codifican para globina. Casi toda la hemoglobina del cuerpo (hemoglobina A) es un tetrámero de dos cadenas α y dos cadenas β. En los adultos se encuentran pequeñas cantidades de hemoglobina fetal, que consta de dos cadenas α, dos cadenas γ (α2γ2) y HbA2, constituida por dos cadenas α y dos cadenas δ. En mutaciones que afectan a la cadena α (talasemia α), la gravedad de la enfermedad depende de la naturaleza precisa de los eventos genéticos. La cadena α es codificada por dos genes duplicados en el cromosoma 16, y para suprimir totalmente la síntesis de la cadena α, los cuatro alelos deben ser silenciados, lo cual es incompatible con la vida extrauterina y el feto muere (hidropesía fetal). Con el alelo restante, casi toda la hemoglobina está formada por un tetrámero inestable de cuatro cadenas β, y el resultado es anemia grave (enfermedad HbH). Cuando hay dos o más alelos silenciosos, la enfermedad será leve o silenciosa (rasgo de talasemia α). Las talasemias β se producen por mutaciones de la cadena β que llevan a la reducción o anulación de la síntesis. Si ambos alelos están afectados, se produce talasemia β mayor (fig. 8-33); quienes padecen esta enfermedad grave dependen de transfusiones, y muchos mueren durante la lactancia. La mutación en un alelo lleva a talasemia β menor, con anemia

Puntos clave Anormalidad del gen β Hb. Predomina en personas de origen africano. Los homocigotos muestran enfermedad grave. Los heterocigotos tienen rasgos de células falciformes. Los eritrocitos adoptan forma de hoz cuando se reducen las tensiones de oxígeno. • Los eritrocitos sufren lisis; además, se agregan y obstruyen la microcirculación. • • • • •

Este importante trastorno se debe a una mutación puntual de la cadena β de la hemoglobina, en la cual la sustitución de un ácido glutámico por una valina da lugar a un cambio notorio de las propiedades de la hemoglobina, especialmente en condiciones de tensión baja de oxígeno. Los homocigotos con ambos genes β anormales están gravemente afectados. La hemoglobina S desoxigenada se precipita en configuraciones lineales que hacen que el eritrocito adopte la forma de una hoz. Estas células falciformes tienden a bloquear los vasos sanguíneos y a provocar isquemia o infarto de los tejidos irrigados, en cualquier lugar del cuerpo, de la piel de los pies al cerebro, crisis oclusivas que suelen ser muy dolorosas. Los episodios frecuentes pueden causar atrofia esplénica, que predispone a infecciones que por sí mismas desencadenan crisis; son frecuentes la sepsis, la meningitis, la osteomielitis (a menudo causada por Salmonella) y las infecciones pulmonares, las cuales pueden precipitar una crisis aplástica en la médula ósea. Este cuadro ominoso que lleva a una muerte temprana se observa en homocigotos. La expresión de ―rasgo de células falciformes‖ se aplica a los heterocigotos, individuos que por lo general son asintomáticos, pero en condiciones de hipoxia grave pueden formarse células falciformes. Este rasgo protege del paludismo, razón de que esta anormalidad genética sea tan común en zonas en que dicho padecimiento es endémico. La enfermedad de células falciformes se diagnostica en clínica y mediante electroforesis; puede coexistir con la talasemia.

Enfermedades por aumento del número de eritrocitos Figura 8-33. Frotis de sangre de talasemia β; destacan muchos eritrocitos microcíticos hipocrómicos y normoblastos circulantes (precursores de eritrocitos); también hay eritrocitos normales transfundidos.

El incremento de la masa eritrocítica, la policitemia o la eritrocitosis puede ser de origen reactivo o neoplásico. La policitemia reactiva se observa en situaciones de hipoxia crónica, como enfermedades respiratorias crónicas y cardiopatía


congénita, o bien en personas que viven a grandes alturas; es una respuesta al aumento de la eritropoyetina. En ocasiones, un tumor, casi siempre un carcinoma de células renales, puede producir eritropoyetina excesiva como fenómeno paraneoplásico (pág. 399). En la policitemia verdadera se observa una eritrocitosis neoplásica verdadera (pág. 218).

Trastornos de la serie mieloide Reducción del número de granulocitos La disminución del recuento de neutrófilos (neutropenia), o la ausencia total de dichas células (agranulocitosis), puede deberse a la reducción de la mielopoyesis o la destrucción excesiva de leucocitos, ambos estados relacionados con riesgo de infección; la disminución concomitante de otras células sanguíneas (pancitopenia) es común, aunque la neutropenia también se presenta aislada, en ocasiones inducida por fármacos (citotóxicos, cloranfenicol, clorpromazina, sulfonamidas y fenilbutazona). La neutropenia complica la anemia aplástica y el remplazo de la médula ósea por procesos malignos y no malignos. Las anemias megaloblásticas y los síndromes mielodisplásicos conducen a granulopoyesis ineficiente. Algunas infecciones (p. ej., VIH) parecen suprimir la mielopoyesis normal. La mayor parte de los casos de neutropenia relacionados con destrucción excesiva dependen de mecanismos inmunitarios, como en las enfermedades autoinmunitarias sistémicas. Los fármacos también pueden desencadenar neutropenia autoinmunitaria por haptenización. Otras causas son sepsis abrumadora, en la cual la formación de nuevos granulocitos no puede seguir el ritmo de consumo, e hiperesplenismo (pág. 206). Trastornos de granulocitos disfuncionales Constituyen un grupo heterogéneo y raro de trastornos; los neutrófilos muestran anormalidades en diversas funciones, entre otras, i) migración y quimiotaxis; ii) fagocitosis; iii) desgranulación, y iv) la capacidad de generar radicales libres de oxígeno y peróxido de hidrógeno. Un ejemplo de esta última categoría es la enfermedad granulomatosa crónica, rasgo recesivo ligado a x, que implica incapacidad para crear radicales de oxígeno muy reactivos, principalmente peróxido de hidrógeno. Es especial la susceptibilidad a infecciones por microorganismos como Staphylococcus, que producen catalasa, pues esta enzima recoge el poco H 2O 2 que los neutrófilos pueden sintetizar. El cuadro clínico es dominado por infecciones frecuentes de la piel, los ganglios linfáticos y las vías respiratorias. En muchos órganos pueden encontrarse granulomas, única línea de defensa. Incremento de la mielopoyesis El aumento del número de leucocitos se llama leucocitosis, y el incremento nada más de los neutrófilos, o leucocitosis de neutrófilos, se debe muy frecuentemente a infecciones bacterianas. Este fenómeno depende del incremento de la liberación de granulocitos en la médula ósea por acción de citocinas proinflamatorias, como la interleucina 1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral (TNF) (pág. 64). En estados crónicos, estas dos citocinas favorecen la producción de factores que estimulan la producción de neutrófilos en sí. Como

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la IL-1 y el TNF se producen en situaciones diferentes de una infección, suele observarse leucocitosis en pacientes con quemaduras, infarto de miocardio, embolia pulmonar y otras enfermedades inflamatorias, y generalmente en la leucemia. La leucopenia, o reducción del número de leucocitos en la circulación, se observa en muchos estados o enfermedades, entre otros, anemia aplástica, reacciones farmacológicas, infección viral, inmunosupresión, mielodisplasia y síndromes de remplazo de médula ósea. La eosinofilia, aumento de los eosinófilos en la sangre periférica, casi siempre es de naturaleza reactiva y tiende a presentarse con mayor frecuencia en infecciones parasitarias, asma y estados alérgicos, enfermedades de la piel como la dermatitis herpetiforme (pág. 488) y vasculitis (síndrome de Churg-Strauss). La eosinofilia puede ser inducida por fármacos y acompañar al linfoma de Hodgkin. La leucemia eosinofílica es muy rara.

Trastornos de las plaquetas Trombocitopenia En este estado, la disminución del número de plaquetas depende de la destrucción periférica excesiva o de la producción insuficiente, pero la destrucción excesiva es la causa más importante; a menudo es mediada por mecanismos inmunitarios o por el consumo excesivo en la enfermedad trombótica. La púrpura trombocitopénica idiopática (ITP) da lugar a la producción de autoanticuerpos dirigidos contra moléculas de superficie, como las glucoproteínas IIb-IIIa. La ITP por lo general es idiopática, pero puede ser secundaria (p. ej., a SLE). Los autoanticuerpos opsonizan las plaquetas, que después son fagocitadas por macrófagos en el bazo y el hígado. El examen de la médula ósea generalmente muestra un incremento compensador de megacariocitos. Las petequias son frecuentes, además de la hemorragia gastrointestinal, pero afortunadamente la intracraneal es rara. El tratamiento consiste en esteroides y, si fallan, en esplenectomía. En adultos, la evolución de la ITP es prolongada, pero en los niños puede aparecer repentinamente tras una enfermedad viral; esta enfermedad autolimitada sólo requiere de tratamiento cuando los recuentos de plaquetas son muy bajos. Algunos fármacos pueden precipitar reacciones inmunitarias contra las plaquetas. El consumo excesivo se observa en las enfermedades microangiopáticas, en las cuales la activación difusa del sistema de coagulación causa trombosis en muchos vasos de pequeño calibre, lo cual resulta en consumo de plaquetas y destrucción mecánica de estas últimas y de eritrocitos (fig. 8-32). En la anemia aplástica y la megaloblástica, la infiltración de la médula ósea, en algunas infecciones (p. ej., VIH) y como reacción a algunos fármacos, en particular citotóxicos, se observa una disminución en la formación de plaquetas. Trombocitosis Es el aumento del número de plaquetas; puede ser reactivo, como se observa después de hemorragias intensas, o neoplásico, como en la trombocitemia esencial y otros trastornos mieloproliferativos, como la policitemia verdadera (pág. 218). La trombocitosis conlleva el riesgo de eventos trombóticos, de modo que se justifica el tratamiento para disminuir el recuento de plaquetas.

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Trastornos de los linfocitos Linfopenia Reducción del número de linfocitos periféricos, normal en ancianos. Puede ocurrir en enfermedades por inmunodeficiencia, como infección por VIH, en la cual el número de células CD4+ es bajo. La linfopenia también puede observarse en enfermedades autoinmunitarias, como el SLE, en algunas infecciones agudas y luego de tratamiento con esteroides y citotóxicos. Linfocitosis Incremento de los linfocitos periféricos, normal durante el primer año de vida. En niños de mayor edad y en adultos, la linfocitosis reactiva por lo general se debe a infecciones virales. La mononucleosis infecciosa da lugar a linfocitosis notoria, con numerosas formas atípicas que suelen incrementar las posibilidades de una enfermedad maligna. La otra causa principal de linfocitosis en adultos son los trastornos linfomatosos, como la leucemia linfocítica crónica y el linfoma de células del manto (Historia de caso 8-3).

Enfermedades neoplásicas de la médula ósea Puntos clave Primarias: • leucemia • trastornos mieloproliferativos • mielodisplasia • algunos linfomas • mieloma de células plasmáticas Secundarias: • enfermedad maligna metastásica • linfomas Las enfermedades malignas metastásicas que afectan la médula ósea complican muy a menudo los carcinomas del pulmón, la mama, el tiroides, el riñón y la próstata (fig. 8-34), como el melanoma maligno. El remplazo de médula ósea da lugar a un frotis de sangre leucoeritroblástico (fig. 8-35), que también está presente en las enfermedades por depósito (fig. 8-36) y la mielofibrosis. Los linfomas de grado bajo generalmente afectan la médula ósea (historias de caso 8-2 y 8-3) y algunos son primarios en dicha zona. Las enfermedades malignas primarias de la médula ósea son trastornos clonales de células madre con grados variables de proliferación y diferenciación. Las leucemias agudas son tumores que proliferan, pero, si acaso, con escasa diferenciación. Estos tumores constan de células blasto primitivas de elevado índice de proliferación porque ninguna célula abandona el fondo común de células en división para diferenciarse, de tal forma que crecen rápidamente y son agresivos en clínica. Los procesos que se caracterizan por proliferación y diferenciación se conocen como trastornos mieloproliferativos. Tanto la médula ósea como la sangre periférica son muy celulares, pero muestran todas las etapas de diferenciación, proceso por el cual salen del fondo común en división, de tal

Figura 8-34. Biopsia de la médula ósea por trepanación en carcinoma prostático metastático. A) Coloración con hematoxilina y eosina. B) El estudio inmunocitoquímico para antígeno específico para próstata resultó positivo, con lo cual se confirma el origen en la próstata.

forma que el índice de proliferación manifiesto es menor y la evolución clínica, prolongada. En los síndromes mielodisplásicos se observa proliferación y diferenciación, pero esta última es anormal. El elevado índice de proliferación incrementa la celularidad de la médula ósea, pero la diferenciación anormal resulta en la destrucción de las células defectuosas y en recuentos bajos en sangre periférica. El mieloma múltiple, un tumor compuesto de células plasmáticas maduras, es típico de la médula ósea. Leucemias Se definen como un tumor en que aumenta el número de leucocitos en la sangre periférica, si bien en la llamada ―leucemia aleucémica‖, el recuento leucocítico suele no ser elevado en una pequeña proporción de pacientes. Las leucemias agudas son la mieloide aguda y la linfoblástica aguda; esta última


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• Los efectos clínicos se deben en su mayor parte a remplazo e insuficiencia de la médula ósea. • Los tumores son agresivos, pero suelen ser susceptibles a quimioterapia. • Las anormalidades citogenéticas son importantes para el pronóstico.

Figura 8-35. Frotis sanguíneo leucoeritroblástico: hay un precursor nucleado de eritrocito (flecha corta) y un granulocito inmaduro (flecha larga). En circunstancias normales no se observan precursores inmaduros en la sangre periférica pero, cuando están presentes, indican remplazo de la médula ósea normal y la consiguiente hematopoyesis extramedular. Obsérvense también las poiquilocitosis en gota de lágrima.

En clínica, todas las leucemias agudas son similares porque sus efectos se deben a insuficiencia de la médula ósea; las células malignas en proliferación desplazan a los elementos hematopoyéticos normales y se produce anemia, infecciones y sangrado. El inicio suele ser repentino, con fiebre, malestar general y, en ocaciones, dolor óseo; rara vez resultan afectados tejidos diferentes de la médula ósea, como la piel y las encías. En ocasiones, las células infiltrantes de la leucemia mieloide producen una masa tumoral (sarcoma mieloide) en tejidos blandos o debajo del periostio, por lo general cuando la enfermedad es manifiesta, pero pueden pasar meses antes de que ello suceda. El diagnóstico y la clasificación implican la evaluación de la morfología celular mediante microscopia, estudio citoquímico, inmunofenotipificación por citometría de flujo, y cada vez con mayor frecuencia, genotipificación. Sin tratamiento, los afectados por la leucemia aguda mueren en el transcurso de semanas o meses, pero con la quimioterapia ha mejorado mucho el pronóstico, en especial de las leucemias linfoblásticas de la niñez. Por el contrario, el pronóstico de las leucemias mieloides agudas es muy negativo, y aun cuando en la mayoría de los pacientes se logra la remisión completa, una proporción importante muestra recaídas y finalmente muere por la enfermedad. Leucemia mieloide aguda (AML)

Figura 8-36. Biopsia de la médula ósea por trepanación en la enfermedad de Gaucher. La médula ósea es remplazada por macrófagos llenos de glucocerebrósido.

se clasifica actualmente con los trastornos linfoproliferativos porque deriva de linfocitos B o T precursores primitivos (cuadro 8-3, pág. 192). Las leucemias crónicas incluyen la mielógena crónica, que se clasifica con los trastornos mieloproliferativos, y la linfocítica crónica, clasificada con los trastornos linfoproliferativos (pág. 192). Leucemias agudas

Puntos clave • La médula ósea es remplazada por células blasto que se derraman hacia la sangre periférica.

Se define como una expansión clonal de blastos mieloides en la médula ósea, la sangre u otro tejido (fig. 8-37). La incidencia entre la población del Reino Unido es de 3 por cada 100 000 habitantes, y la media de edad en que se inicia es de 61 años. Los factores de riesgo son radiación ionizante, virus, sustancias químicas (p. ej., benceno) y quimioterapia citotóxica. Tradicionalmente, la AML se ha clasificado desde el punto de vista morfológico según un sistema ideado por hematólogos franceses, estadounidenses y británicos (clasificación FAB). Sin embargo, el descubrimiento de varias anormalidades genéticas que pronostican mejor el comportamiento clínico que la morfología por sí sola llevó a la clasificación modificada emitida por la OMS en 2001 (cuadro 8-14). La presencia de una translocación t(8;21)(q22;q22) o una inversión 16 se relaciona con mejores resultados. La t(15;17) define a una variedad de AML (leucemia promielocítica aguda) con riesgo alto de relación con DIC, y si bien esta última puede causar la muerte, con detección y tratamiento oportunos con el agente de diferenciación ácido trans-retinoico es posible controlar esta complicación. Los casos con trasfondo mielodisplásico o mieloproliferativo tienden a observarse en pacientes de edad avanzada y conllevan pronóstico ominoso. Una proporción importante de quienes sobreviven al cáncer durante largo tiempo presenta AML como consecuencia de quimioterapia citotóxica; los casos

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Figura 8-37. Frotis de sangre de leucemia mieloide aguda. se observa una célula blasto única que contiene un bastón de Auer (estructura cristalina citoplásmica específica para diferenciación mieloide).

resulta en agrandamiento de ganglios linfáticos o del mediastino, sin blastos circulantes. Esta última presentación se denomina ―linfoma linfoblástico‖, aunque para fines de manejo se considera equivalente a la ALL. En el Reino Unido, la incidencia es de 4 por cada 100 000 habitantes, y cada año se producen unos 450 casos nuevos. La ALL suele afectar a los niños, y la media de edad de inicio es entre los cuatro y los siete años. Casi siempre se desconocen las causas, aunque se considera que influyen factores tanto genéticos como ambientales. A grandes rasgos, la ALL puede ser de dos tipos principales, de células B y de células T. Para el diagnóstico se requiere de inmunofenotipificación detallada para determinar la línea de las células neoplásicas (B o T) y para diferenciarla de la leucemia mieloide. La inmunorreactividad para la enzima terminal desoxinucleotidil transferasa (TdT) distingue entre linfoblastos y linfocitos maduros (fig. 8-38).

C uadro 8-14. Clasificación de la OMs de la leucemia mieloide aguda (versión simplificada)

a) AML con anormalidades citogenéticas recurrentes t(8;21)(q22;q22) inversión (16)(p13q22) t(15;17), leucemia promielocítica aguda anormalidades de 11q23 b) AML con displasia de múltiples líneas c) AML/síndrome mielodisplásico —relacionada con terapia d) AML no clasificada de otra forma* p. ej., AML mínimamente diferenciada AML sin maduración Leucemia mielomonocítica aguda Leucemia monoblástica aguda Leucemia eritroide aguda Leucemia megacarioblástica aguda Panmielosis aguda con mielofibrosis Sarcoma mieloide *La categoría ―d‖ se basa en la clasificación morfológica FAB, e incluye los casos que no caben en las otras tres categorías.

restantes se subdividen de acuerdo con su morfología con base en la clasificación FAB. El diagnóstico de AML exige la demostración de más de 20% de blastos mieloides en la sangre o la médula ósea, y diferenciarla de la leucemia linfoblástica aguda únicamente sobre la base de la morfología puede resultar difícil; suele requerirse inmunofenotipificación por citometría de flujo. La descripción detallada de las técnicas de laboratorio aplicadas para la subclasificación de estos tumores rebasa el objetivo de este tratado. Figura 8-38. Biopsia de la médula ósea por trepanación en leucemia Leucemia linfoblástica aguda (ALL)

Proliferación clonal de células B o T precursoras, linfoides, que generalmente provoca leucemia aguda, aunque a veces

linfoblástica aguda. A) La celularidad de la médula ósea es casi del 100%; ha sido remplazada por un infiltrado de células blasto pequeñas. B) En casi todas las células se identifica positividad nuclear para desoxinucleotidil transferasa (TdT) mediante estudio inmunocitoquímico.


La leucemia linfoblástica aguda de células B (B-ALL), que representa el 85% de los casos, es predominantemente un trastorno de la niñez, pero también afecta a adultos. Los pacientes se presentan con síntomas y signos de remplazo de la médula ósea (anemia, infección, hemorragia), dolor óseo, linfadenopatía y esplenomegalia, además de una tendencia a la afectación de otros tejidos, en especial del sistema nervioso central, con signos de incremento de la presión intracraneal y parálisis de pares craneales (sobre todo VI y VII). La afección del sistema nervioso central es un signo ominoso porque el tratamiento es difícil. También suelen resultar afectados los testículos. La curación se logra en el 80% de los niños, lo cual ha representado uno de los más grandes logros de la terapia del cáncer en los últimos 30 años. Los factores de buen pronóstico en la población pediátrica son edad de entre 4 y 10 años, recuento leucocítico bajo en el momento de la presentación y cromosomas hiperdiploides o una translocación t(12;21)(p13;q22). Los factores adversos son menos de 1 año de edad y las translocaciones t(9;22) y t(4;11). El índice de supervivencia en el adulto no es tan bueno. Aproximadamente el 15% de las ALL en niños se debe a leucemia o linfoma linfoblástico T, que tiende a afectar a varones adolescentes y que puede presentarse con una masa en la parte anterior del mediastino. En este caso, las células tumorales imitan el desarrollo normal de los linfoblastos T al migrar de la médula ósea al timo. Aunque al principio el pronóstico es peor que el de la B-ALL, las terapias modernas han resultado en un índice considerable de curación en los niños.

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nizante y factores genéticos. La incidencia general es de 6 a 9 por cada 100 000 habitantes. Son cuatro las categorías principales. Leucemia mielógena crónica (CML)

Se debe a una anormalidad genética en el ámbito de la célula madre pluripotencial; la anormalidad cromosómica típica, el cromosoma Filadelfia (Ph), suele encontrarse en todas las células hematopoyéticas, incluida la serie linfoide. La enfermedad se presenta a cualquier edad, pero generalmente entre los 50 y 60 años. La incidencia es de 1.5 por cada 100 000 habitantes. Los síntomas son casi todos inespecíficos e incluyen, entre otros, fatiga, anorexia, pérdida de peso y hepatomegalia. En ocasiones, la característica inicial es tumefacción abdominal por esplenomegalia, a menudo masiva. El infarto esplénico puede provocar dolor abdominal repentino. Aproximadamente el 30% de los pacientes es asintomático, y el diagnóstico depende de una biometría hemática completa de rutina que revela anemia y recuento leucocítico notoriamente alto (a menudo > 10 × 10 9/dl), compuesto principalmente de células mieloides de madurez variable (fig. 8-39). La médula ósea es hipercelular, con predominio de la serie granulocítica, aunque también suelen aumentar los megacariocitos y los precursores eritroides. Los estudios genéticos revelan la translocación t(9;22)(q34;q11) en 95% de los pacientes (fig. 8-40). La evolución de la enfermedad no es muy activa durante algunos años (fase crónica), pero desemboca casi

Trastornos mieloproliferativos crónicos

Puntos clave • Trastornos clonales de células madre hematopoyéticas con hematopoyesis eficaz. • La producción excesiva de células maduras por lo general resulta en recuentos altos en sangre periférica. • La presentación clínica varía en función del componente diferenciado predominante. • Puede haber superposición de los datos clínicos y de laboratorio entre los diferentes subtipos. • Pueden complicarse con gota. • Riesgo de progresión a leucemia aguda o mielofibrosis.

Son trastornos de células madre hematopoyéticas clonales caracterizados por la proliferación de una o más de las líneas mieloides (granulocítica, eritroide o megacariocítica) relacionada con maduración relativamente normal y eficaz, lo cual resulta en recuento leucocítico, eritrocítico o plaquetario, o todos, o una combinación de los anteriores, elevado en sangre periférica. Aun cuando podría parecer que sólo una línea es la afectada de manera primaria (p. ej., eritrocitos en la policitemia verdadera), investigaciones adicionales han revelado que todas las líneas son anormales. Este trastorno en el ámbito de las células madre se verifica mediante la demostración de anormalidades cromosómicas en todas las líneas de un trastorno dado. Casi siempre se desconocen las causas, aunque se ha observado relación con exposición a benceno, radiación io-

Figura 8-39. Frotis de sangre de un paciente con leucemia mielógena crónica (CML). Hay un notorio incremento del número de granulocitos en comparación con el frotis de sangre normal (fig. 8-28).

inevitablemente en una fase ―acelerada‖ resistente al tratamiento. Después puede haber una crisis blástica y evolución a leucemia aguda, sea mieloide o linfoblástica. La media de supervivencia es de tres a cuatro años; la muerte sobreviene por transformación aguda, infección o hemorragia. La quimioterapia facilita el control de los síntomas durante la fase crónica, pero no incide en la supervivencia general; también es conveniente el trasplante de médula ósea. A últimas fe-

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chas, se desarrolló un inhibidor de la transducción de señal dirigido específicamente a las vías activadas por bcr-abl (imatinib) que ha resultado favorable en estudios clínicos (fig. 8-40); notablemente, también parece resultar eficaz para tumores del estroma gastrointestinal (pág. 243).

Mielofibrosis idiopática crónica

Translocación recíproca entre el brazo largo de 9 y 22 C9 C 22 Transcripción de proteína quimérica de fusión bcr-abl (tirosina cinasa)

Cromosoma filadelfia (un C 22 acortado) gen abl gen bcr

La evolución clínica suele ser prolongada, aunque se requiere de venosección regular. La muerte puede producirse por complicaciones vasculares. En el 15% de los casos sobreviene mielofibrosis, mientras que otro 5% evoluciona hacia leucemia mieloide aguda, particularmente en pacientes tratados con quimioterapia.

El imatinib bloquea la acción Activa vías de transducción de señal celular

Previene apoptosis y causa proliferación celular

Leucemia mielógena crónica

Figura 8-40. Anormalidad citogenética en la leucemia mielógena crónica (CML). Este diagrama describe la translocación clásica t(9;22)(q34;q11) relacionada con CML. Ésta fue la primera anormalidad citogenética detectada en una enfermedad maligna en seres humanos. Hay una translocación recíproca entre los brazos largos del C 9 y el C 22, que resulta en la unión de los genes abl y bcr en el C 22 derivado (cromosoma Filadelfia).

Es una proliferación clonal principalmente de megacariocitos y granulocitos relacionada con fibrosis extensa de la médula ósea que suele evitar la obtención de una muestra por aspirado (punción seca). Esta fibrosis probablemente se deba a la liberación de factores de crecimiento (p. ej., el factor de crecimiento derivado de las plaquetas) por los megacariocitos neoplásicos; los huesos acaban por hacerse escleróticos. La hematopoyesis se desplaza y habrá hematopoyesis extramedular, principalmente en el bazo, el hígado, los ganglios linfáticos y, ocasionalmente, en otros órganos. La sangre periférica muestra una reacción leucoeritroblástica (fig. 8-35). La esplenomegalia puede ser masiva y provocar hiperesplenismo (fig. 8-24). La incidencia es de menos de 1 por cada 100 000 habitantes, anualmente. Los pacientes pueden presentar síntomas vagos de fatiga, sudores nocturnos y pérdida de peso, aunque muchos no presentan síntomas en el momento del diagnóstico, y la enfermedad se descubre por la detección de esplenomegalia o anormalidades de un frotis sanguíneo de rutina. El pronóstico es ominoso (supervivencia mediana de tres a cinco años); muchos enfermos mueren por infección, hemorragia o insuficiencia de la médula ósea; en el 10% sobrevendrá leucemia mieloide aguda. Trombocitemia esencial

Esta enfermedad afecta principalmente la línea megacariocítica, con incremento sostenido de los recuentos plaquetarios, generalmente de más de 600 × 109/L. Del 20 al 50% de los pacientes presentará un evento trombótico o hemorragia, en tanto que el resto se detecta por un análisis clínico de sangre de Policitemia verdadera rutina. Por lo demás, la enfermedad es inactiva, si bien puede Esta enfermedad se caracteriza por incremento de la proconvertirse en mielofibrosis y, rara vez, en leucemia aguda. ducción de eritrocitos y menor proliferación de las líneas mieloide y megacariocítica; predomina en varones, y la media Síndromes mielodisplásicos (MDS) de edad en el momento del diagnóstico es de 60 años. La incidencia es de 0.8 por cada 100 000 habitantes. Los síntomas Este grupo de enfermedades se caracteriza por un trastorno clínicos se deben al aumento de la masa eritrocítica que re- clonal de células madre que da lugar a proliferación de la sulta en cefalalgia, cansancio, aspecto pletórico y picazón, en médula ósea con diferenciación anormal que resulta en heespecial luego de un baño de tina con agua caliente. Por otra matopoyesis ineficaz ante una médula ósea hipercelular. Las parte, se incrementa la viscosidad de la sangre y la tendencia mielodisplasias predominan en los ancianos; los síntomas son a la trombosis, que lleva a apoplejía, infarto de miocardio y atribuibles a pancitopenia. Como estas enfermedades tienden trombosis venosa profunda. En ocasiones, como las plaquetas a convertirse en AML, se les conocía como ―preleucemias‖. producidas son disfuncionales, puede haber hemorragia, en La mielodisplasia puede ser primaria o consecuencia de quiespecial del tubo digestivo. El aumento en el recambio de mioterapia previa o infección por VIH. Hay varios subtipos, células puede llevar a gota. La esplenomegalia es frecuente. el riesgo de transformación leucémica es variable. El diagnóstico depende de la detección del incremento Mieloma de células plasmáticas tanto de la concentración de hemoglobina (> 18.5 g/dl en varones, > 16.5 g/dl en mujeres) como de la masa eritrocítica. La saturación de oxígeno por lo general es normal, pero las Puntos clave concentraciones de eritropoyetina son bajas, fenómeno que • Proliferación monoclonal de células plasmáticas en la permite distinguirla de la policitemia secundaria. Generalmédula ósea. mente aumenta el recuento tanto leucocítico como plaqueta• Lesiones óseas osteolíticas multifocales. rio. La médula ósea es hipercelular debido a la proliferación • Hipercalciemia. de las series, principalmente la eritroide, y de megacariocitos.


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• Signos y síntomas de remplazo de médula ósea. • Producción excesiva de inmunoglobulina monoclonal (proteína M en el suero, proteína de Bence-Jones en la orina). • Puede complicarse por amiloidosis de cadenas ligeras de amiloide (AL). • Muchos pacientes presentan insuficiencia renal aguda. Tumor maligno que surge en la médula ósea compuesto sólo de células plasmáticas monoclonales. Es una de las enfermedades malignas hematológicas más frecuentes que afecta a adultos, con una incidencia de 10 por cada 100 000 habitantes al año. La media de edad en el momento del diagnóstico es de 68 años. Se ha informado de factores causales como sustancias químicas, virus y radiación ionizante, si bien en la mayoría de los pacientes no se detecta ninguno de ellos. El mieloma afecta al individuo en diversas formas. En primer lugar, por los efectos directos del tumor que erosiona los huesos, en especial los de la columna vertebral, las costillas y el cráneo, lo cual provoca dolor, fracturas patológicas y colapso vertebral. En segundo lugar, el remplazo de la médula ósea resulta en pancitopenia con inmunosupresión, trombocitopenia y anemia. El tercer mecanismo se relaciona con el producto secretorio de las células plasmáticas neoplásicas. Dichas células, como sus homólogos normales, son susceptibles de producir inmunoglobulina, y la mayor parte de los casos se relaciona con el componente M, una gammaglobulina monoclonal sérica o urinaria. En el 75% de los pacientes se observa una cadena ligera de inmunoglobulina monoclonal (proteína de Bence-Jones) en la orina. Cuando la concentración de dicha proteína es elevada, puede precipitarse en los túbulos renales provocando insuficiencia renal aguda. En algunas situaciones la proteína se deposita en los tejidos como amiloide AL; también pueden ocurrir síndromes de hiperviscosidad. Normalmente, el diagnóstico se sospecha por los datos clínicos y radiográficos y se confirma mediante biopsia de médula ósea y electroforesis sérica. En el cuadro 8-15 se enumeran los criterios diagnósticos. La médula ósea puede mostrar un infiltrado intersticial u hojas confluentes de células plasmáticas con atipia de magnitud variable. Las células

C uadro 8-15. Criterios diagnósticos de la OMs para mielomas de células plasmáticas

El diagnóstico requiere como mínimo de un criterio mayor y uno menor, o tres criterios menores en un paciente con enfermedad sintomática progresiva Criterios mayores: plasmacitosis de la médula ósea de más de 30% Plasmacitoma en la biopsia Componente M Suero: IgG > 3.5 g/dl; IgA > 2 g/dl Orina: 1 g/24 h de proteína de Bence-Jones Criterios menores: plasmacitosis de la médula ósea (10 a 30%) Componente M presente, pero menos que arriba Lesiones óseas líticas Inmunoglobulinas normales reducidas (< 50% de lo normal), IgG < 600 mg/dl; IgA < 100 mg/dl; IgM < 50 mg/dl

Figura 8-41. Biopsia de la médula ósea por trepanación en el mieloma múltiple. A) La coloración con hematoxilina y eosina muestra hojas confluentes de células plasmáticas atípicas. B) Las células plasmáticas neoplásicas sólo se colorean para cadena ligera kappa mediante estudio inmunocitoquímico, de modo que son monoclonales. C) La misma población de células es negativa para la cadena ligera lambda.

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plasmáticas monoclonales sólo tienen la capacidad de producir la cadena ligera, una característica que puede explotarse en la determinación de la monoclonalidad (fig. 8-41). Del 15 al 40% de los pacientes presenta monosomía 13. A pesar del tratamiento, el mieloma de células plasmáticas es de pronóstico ominoso, con una media de supervivencia de tres años. Una pequeña proporción de pacientes puede sobrevivir 10 años. Algunos individuos que se presentan con concentraciones séricas bajas de paraproteína, tienen menos de 10% de células plasmáticas monoclonales en la médula ósea, pero no muestran los datos clínicos del mieloma ni lesiones óseas. Esta enfermedad se llama gammapatía monoclonal de importancia indeterminada (MGUS), y su prevalencia es alta (3%) después de los 60 años de edad. La mayoría de los pacientes no requiere de tratamiento, aunque en el 25% se presentará mieloma de células plasmáticas o amiloidosis. El plasmacitoma solitario es un tumor de los huesos o la parte alta de las vías respiratorias compuesto de células plasmáticas monoclonales idénticas a las del mieloma de células plasmáticas. Como estas lesiones son localizadas, la radioterapia suele inducir la curación en una proporción importante de los afectados. El 50% de los pacientes padecerá de mieloma de células plasmáticas en el transcurso de 10 años, luego de la presentación inicial.

RESUMEN Las enfermedades que afectan al sistema linforreticular y la médula ósea son frecuentes y se presentan de muy diversas maneras. Las enfermedades que afectan a los ganglios linfáticos generalmente conllevan linfadenopatía e incluyen enfermedades reactivas, como tuberculosis y sarcoidosis, además de trastornos neoplásicos, como carcinoma metastásico o linfoma. El linfoma es un tumor maligno derivado de linfocitos que puede afectar los ganglios linfáticos o sitios extraganglionares. La médula ósea puede ser afectada por trastornos congénitos, infecciosos, autoinmunitarios y neoplásicos que provocarán insuficiencia de magnitud variable. Las consecuencias de la insuficiencia de la médula ósea son

anemia, trombocitopenia y disminución del recuento leucocítico; provocan fatiga, hemorragia y aumento de la susceptibilidad a las infecciones. La leucemia es una enfermedad maligna caracterizada por incremento de los leucocitos en la circulación periférica como resultado de la proliferación clonal de las células madre de la médula ósea. Hay muchos tipos de leucemia y linfoma, con diferentes presentaciones clínicas y pronósticos; el diagnóstico exacto es complejo y exige correlacionar datos morfológicos, inmunofenotípicos, citogenéticos y clínicos. Muchos linfomas y leucemias son curables con los tratamientos modernos.

AGRADECIMIENTOS Deseamos agradecer la contribución del profesor CJLM Meijer, VU University Medical Center, Amsterdam, por sus aportaciones al primer borrador de este capítulo. Agradecemos a los Dres. Mike Leach, Noelle O’Rourke, Grant McQuaker su ayuda con las figuras y las historias de caso.

LECTURAS ADICIONALES Bain BJ, Clark DM, Lampert IA, Wilkins BS. Bone Marrow Pathology, 3rd edn. Oxford: Blackwell Science, 2001. Hoffbrand AV, Moss PAH, Pettit JE. Essential Haematology, 5th edn. Oxford: Blackwell Science, 2006. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of the Haemopoeitic and Lymphoid tissues. Lyon: IARC Press, 2001. Knowles DM (ed). Neoplastic Haematopathology. Lippincott, 2nd edn. Baltimore: Williams & Wilkins, 2001. Stansfeld AG, d’Ardenne AJ. Lymph Node Biopsy Interpretation, 2nd. edn. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1992. Weiss LM (ed). Pathology of Lymph Nodes. Contemporary Issues in Surgical Pathology, Volume 21. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1996. Wilkins BS, Wright DH. Illustrated Pathology of the Spleen. Cambridge: Cambridge University Press, 2000.

EL SISTEMA GASTROINTESTINAL

9

David A Levison, D Gordon McDonald y Francis A Carey

•l La cavidad bucal, las glándulas

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salivales y la orofaringe •l El esófago •l El estómago •l Los intestinos

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•l •l •l •l •l

El apéndice El ano El peritoneo Resumen Lecturas adicionales

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LA CAVIDAD BUCAL, LAS GLÁNDULAS SALIVALES Y LA OROFARINGE La cavidad bucal La cavidad bucal está sujeta a los mismos tipos de lesiones que se pueden presentar en otros sitios del cuerpo, pero éstas a menudo muestran características distintivas peculiares a la boca. Además, existen varias lesiones específicas relacionadas con los dientes y sus tejidos de sostén. La caries dental y la inflamación crónica inespecífica de los tejidos blandos relacionados con los dientes son, probablemente, las enfermedades más frecuentes del género humano, se producen principalmente por bacterias bucales. Se encuentra una flora bacteriana muy compleja en la saliva, la cual se adhiere al epitelio, y se deposita sobre las superficies de los dientes. La placa dental sobre los dientes consta de muchos tipos de bacterias en una matriz orgánica de origen salival y bacteriano. Ésta puede calcificarse y formar sarro dental.

Los dientes Constan de tres tejidos calcificados especializados (fig. 9-1). La dentina es una capa gruesa de tejidos colagenosos calcificados que rodean a los tejidos blandos de la pulpa. El esmalte, que forma la capa externa dura de la corona, es acelular, consiste en su mayor parte de cristales de apatita de calcio en una matriz orgánica delicada. El cemento se encuentra sobre la dentina de la raíz. En el vértice de cada raíz hay uno o más orificios a través de los cuales los vasos y nervios entran a la pulpa. Figura 9-1. El diente y sus tejidos de sostén.

Esmalte Dentina

Encía

Pulpa Cemento

Odontoblastos

Membrana periodontal

Hueso alveolar

Orificio apical

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Caries dental

Puntos clave • La caries dental es una enfermedad bacteriana, relacionada con placa dental adherente. • La placa se forma en áreas de estancamiento en fisuras y entre los dientes. • La desmineralización ácida del esmalte lleva a cavitación. • Las bacterias invaden la dentina y causan pulpitis (dolor de diente).

La caries dental es la destrucción progresiva, por bacterias y sus productos, de los tejidos calcificados de los dientes expuestos al ambiente bucal. La caries en sí, y la inflamación consiguiente de la pulpa dental, son las causas más frecuentes de pérdida de dientes entre los 40 y 60 años de edad. La caries puede atacar cualquier superficie dental, pero por lo general comienza en dos áreas principales de los dientes: las fisuras sobre las superficies de oclusión o de mordida de los dientes posteriores, y las áreas que se localizan entre los dientes (caries proximal). Ambas son áreas de estancamiento relativo en las cuales es probable que se acumule placa bacteriana. Las bacterias dentro de la placa producen diversos ácidos orgánicos; el pH resultante depende de factores como el grosor de la placa y la concentración de azúcares en la dieta. El ataque inicial del esmalte es por el ácido, que produce descalcificación. Al principio este es un proceso indoloro, pero, a medida que la lesión se extiende a través del esmalte, se afectan la dentina y la pulpa, y empieza a haber dolor de dientes o muelas. Las bacterias no entran al esmalte sino hasta que la descalcificación ha debilitado tanto la estructura, que se rompe y forma una caries. Las bacterias inicialmente penetran en los túbulos de la dentina, pero después causan ablandamiento y deformación de la dentina por medio de una combinación de descalcificación y desdoblamiento proteolítico de la matriz de colágeno. La dentina careada se torna de color amarillo por absorción de pigmento desde productos metabólicos bacterianos, y desde la boca. A continuación, el proceso se extiende a través de la dentina hacia la pulpa dental. La caries también puede empezar en el cuello del diente, a menudo al afectar el cemento y luego la dentina o, si el cemento es deficiente, al atacar de manera directa la dentina. Esta forma de caries es más frecuente en pacientes de edad avanzada en quienes suele haber involución de las encías. Durante las etapas tempranas de la caries del esmalte el daño es reversible, pero a partir de entonces la caries del esmalte y la dentina es progresiva salvo en circunstancias poco comunes en las cuales hay autolimpieza del área, y las lesiones pueden detenerse. Pulpitis La pulpa dental es un tejido conectivo vascular confinado dentro de la cavidad de la pulpa y los conductos de la raíz en la dentina. La pulpitis es la lesión de la pulpa más frecuente y de mayor importancia clínica. Ocurre más a menudo debido a extensión del proceso carioso hacia la dentina y después hacia la pulpa. La lesión física, como el calor y la irritación química por materiales de empastes, también puede dar lugar a pulpitis, la cual puede ser aguda o crónica. Dado que los cambios

están ocurriendo dentro de los confines rígidos de la cavidad de la pulpa, hay aumento de la presión debido al exudado inflamatorio. Por ende, la pulpitis aguda es muy dolorosa. El dolor propio de la pulpitis está poco localizado, y los pacientes a menudo no pueden indicar cuál diente es el afectado. Si la inflamación se disemina hacia el ligamento periodontal apical, el paciente puede localizar el diente afectado, y se hace hipersensible a la percusión. Si la afectación para la pulpa es menos grave, el resultado puede ser pulpitis crónica. La pulpa puede sufrir necrosis después de presentar pulpitis aguda o crónica. En clínica, un diente desvitalizado carece de lustre, y puede tener alteraciones del color por lixiviación de productos de la pulpa necrótica hacia la dentina. En niños, una cavidad cariada grande que penetra con rapidez a la pulpa puede dar por resultado una abertura grande hacia la cavidad de la pulpa, lo que lleva a pulpitis abierta a partir de la cual puede drenar el exudado. El tejido de granulación de la pulpa puede extenderse como un pólipo hacia la cavidad cariada. Enfermedad periodontal

Puntos clave • La enfermedad periodontal se produce por placa bacteriana. • Hay inflamación crónica con pérdida neta de tejido. • La inflamación y la pérdida de tejido comprenden procesos complejos mediados por mecanismos inmunitarios. • La destrucción del ligamento periodontal causa pérdida de dientes. La enfermedad periodontal afecta a las encías, el ligamento periodontal, y el hueso relacionado. La inflamación aguda de las encías se puede originar por diversas causas físicas, químicas e infecciosas. La gingivitis ulcerosa necrosante aguda (infección de Vincent) es una enfermedad bien documentada en la cual hay necrosis de las papilas interdentales, con diseminación variable hacia otras partes de las encías. Hay crecimiento excesivo de dos microorganismos comensales, Fusobacterium fusiforme y Borrelia vincentii, pero no está clara la relación exacta de éstos con la enfermedad. Se observa un tipo similar pero más destructivo de gingivitis en el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida). La periodontitis crónica (fig. 9-2) se observa muy a menudo; la frecuencia y la gravedad se incrementan con la edad. Es la principal causa de pérdida de dientes en individuos de edad avanzada. Participan varios factores locales y sistémicos, pero el más importante de éstos es la placa bacteriana alrededor del cuello del diente. Por conveniencia clínica las lesiones se dividen en gingivitis crónica, en la cual la enfermedad está confinada a las encías, y periodontitis crónica, en la cual la enfermedad afecta los tejidos más profundos, lo que origina disminución de las encías. Se han descrito muchos mecanismos de destrucción de tejido, que involucran leucocitos polimorfonucleares, macrófagos, y mecanismos inmunitarios tanto humoral como mediado por células. Es probable que todos éstos se encuentren operando en situaciones diferentes. Las etapas más tardías de la enfermedad comprenden resorción osteoclástica del hueso alveolar que apoya a los dientes. Con la formación de bolsas periodontales el surco gingival

LA CAVIDAD BUCAL, LAS GLÁNDULAS SALIVALES Y LA OROFARINGE

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se profundiza. Con poca frecuencia hay exacerbación aguda de infección en esas bolsas, lo cual puede dar paso a la formación de un absceso periodontal.

Figura 9-2. Periodontitis crónica, con enrojecimiento y tumefacción de las encías relacionadas.

Patología periapical

Figura 9-3. Radiotransparencia periapical, que indica resorción de hueso y remplazo por tejido blando inflamatorio o un quiste.

Puntos clave • La enfermedad periapical por lo general se produce por pulpitis. • El granuloma periapical origina una radiotransparencia periapical. • Un quiste periapical se forma a partir de un granuloma periapical.

Los tejidos periapicales son el sitio de diversas lesiones relacionadas con los vértices de la raíz de dientes. Las más frecuentes de éstas surgen por diseminación de infección desde una pulpitis, a través de los orificios apicales del diente, y alcanzan el ligamento periodontal. Esto puede originar un absceso periapical agudo, una enfermedad muy dolorosa que puede acompañarse de linfadenopatía cervical, fiebre y malestar general. El material purulento abre trayectorias a través del hueso adyacente y, después de que se origina una solución de continuidad del periostio, se forma un absceso en el tejido blando —un flemón, que posteriormente drena secreción. Con mayor frecuencia, luego de pulpitis de grado bajo, aparece un granuloma periapical. Éste consta de una masa de tejido de granulación densamente infiltrada por células inflamatorias crónicas. Hay resolución del hueso circundante, que se puede observar en las radiografías como una radiotransparencia periapical (fig. 9-3). La exacerbación aguda puede originar un absceso periapical agudo secundario y, por el contrario, puede aparecer un granuloma periapical después de que un absceso periapical agudo ha madurado y drenado. Los remanentes del epitelio odontogénico en el tejido periapical pueden estimularse para crecer dentro de un granuloma periapical, y éstos dan lugar a los más comunes quistes de la mandíbula, un quiste periapical, también cono- Figura 9-4. Quiste periapical, hacia el cual se proyectan las raíces de un cido como un quiste radicular o un quiste dental (fig. 9-4). molar con una restauración con amalgama grande.

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Quistes de la mandíbula revestidos de epitelio

Puntos clave • Casi todos los quistes de la mandíbula se derivan del epitelio odontogénico. • Los quistes de la mandíbula pueden ser inflamatorios o estar vinculados con el desarrollo. • El queratoquiste odontogénico muestra propensión a recurrencia. En la mandíbula existen varios tipos de quistes revestidos de epitelio. Los más frecuentes se derivan de los tejidos epiteliales dentales. Estos quistes odontogénicos se subdividen en quistes inflamatorios y se encuentran vinculados con el desarrollo, y se clasifican con base en su posición en relación con los dientes. El más frecuente es el quiste periapical antes descrito, que es un quiste inflamatorio que aparece a partir de un granuloma periapical. Si se extrae el diente afectado, el quiste puede permanecer como un quiste residual. El quiste odontogénico vinculado con el desarrollo más frecuente es el quiste dentígero que se forma alrededor de la corona de un diente que no ha logrado salir. Estrechamente relacionado es el quiste de erupción que se presenta como una zona edematosa fluctuante azulada sobre la corona de un diente que está emergiendo. Los quistes odontogénicos antes descritos están revestidos de epitelio escamoso estratificado no queratinizado que pueden incluir algunas células secretoras de moco. Estos quistes generalmente son asintomáticos a menos que presenten infección, y pueden crecer hasta alcanzar varios centímetros, con considerable destrucción ósea. Se deben diferenciar del queratoquiste odontogénico el cual tiene un revestimiento epitelial escamoso estratificado queratinizado distintivo (fig. 9-5). Su relación con los dientes es variable, y ocurre en cualquier lugar en la mandíbula; el sitio más frecuente es en el área molar de la mandíbula, a menudo con extensión hacia la rama vertical de la mandíbula. La importancia de este quiste yace en la frecuencia con la cual recurre luego de intentos de extirpación quirúrgica, debido a la naturaleza friable del revestimiento y a la presencia de pequeños quistes relacionados con el quiste mayor.

Los quistes derivados de epitelio no odontogénico son menos frecuentes. El quiste nasopalatino surge en la línea media de la parte anterior del paladar duro. El quiste nasolabial es muy raro y se presenta como una tumefacción de tejido blando en el ala de la nariz. Otras enfermedades relacionadas con los dientes El desarrollo de los dientes empieza alrededor de los tres meses de la vida intrauterina, y se extiende aproximadamente durante 20 años hasta que se completa la formación de la raíz de los terceros molares. Durante este periodo pueden ocurrir muchas anormalidades del desarrollo del número de dientes, de la forma y el color, y de la estructura de elementos de dientes individuales, y el tiempo de salida y muda de dientes. Estas anormalidades se producen por diversos factores, tanto genéticos como ambientales. Un ejemplo de enfermedad yatrogénica es la coloración permanente de los tejidos dentales calcificados causada por administración de algunas tetraciclinas durante el desarrollo de los dientes. Los tumores odontogénicos son lesiones raras, cuya anatomía patológica difiere ampliamente, derivados de los tejidos blandos y duros dentales. Algunas de estas lesiones son neoplasias, pero muchas son hamartomas. El más importante es el ameloblastoma que es una neoplasia epitelial de aspecto distintivo. Los ameloblastomas son más frecuentes en la región molar de la mandíbula y son localmente agresivos; suelen producir destrucción ósea extensa (fig. 9-6). Los tumores odontogénicos más frecuentes son los odontomas. Estas son lesiones hamartomatosas que contienen esmalte y dentina. Un odontoma complejo consta de una masa desorganizada de tejidos dentales, mientras que un odontoma compuesto consta de muchos dientes pequeños.

Figura 9-6. Ameloblastoma: secciones de este ejemplo muestran un tumor parcialmente quístico con un nódulo tumoral sólido dentro de la pared del quiste.

Mucosa bucal

Figura 9-5. Revestimiento de queratoquiste odontogénico: una capa de una célula de grosor de paraqueratina intensamente eosinófila sobre la superficie de epitelio escamoso estratificado benigno por lo demás ordinario.

La mucosa bucal está sujeta a muchos fenómenos adversos físicos. Está expuesta a grandes números de microorganismos, a alimentos y otros materiales introducidos a la boca; el epitelio bucal tiene un índice alto de recambio celular. En casi todas las lesiones de la mucosa bucal, el traumatismo físico y la infección tienen una participación importante, y esto puede estar superpuesto, sobre una mucosa previamente normal o anormal. No sorprende que estas circunstancias


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9-1

HISTORIA DE CASO

produzcan cambios complejos en enfermedades que todavía C. albicans ocurre en varias situaciones. El algodoncillo es una no se documentan, o no se entienden por completo. enfermedad aguda que se encuentra con mayor frecuencia en niños de corta edad o en adultos debilitados, y se caracteriza por placas micóticas de color blanco desprendibles sobre el Anormalidades del epitelio bucal vinculadas epitelio. La candidosis eritematosa se encuentra por debajo de con el desarrollo las dentaduras postizas superiores, y es una reacción inflamaSalvo por la enfermedad de Fordyce (esto es, la presencia toria secundaria a hongos que se localiza principalmente en de glándulas sebáceas amarillentas, pálidas, en la mucosa de los intersticios de la superficie de adaptación de la dentadura revestimiento, en especial los carrillos), las anormalidades postiza. También pueden encontrarse hifas de Candida en vinculadas con el desarrollo de la mucosa bucal son raras. lesiones hiperqueratósicas adherentes, como en la candidosis hiperplásica crónica (leucoplasia por Candida). Las infeccioCandidosis bucal nes bucales persistentes por Candida son un problema que se Candida spp. forma parte de la flora bucal en aproximada- observa a menudo en sujetos con sida. La queilitis angular mente la mitad de la población. Candida albicans es el micro- se describe como una lesión relacionada con Candida, pero organismo más frecuente de ésta. La infección oportunista por suele relacionarse con otras causas contribuidoras.

MICOSIS BUCAL Una mujer de 60 años de edad se quejó de molestias en los ángulos de la boca, y en la lengua. En clínica, se observó queilitis angular (fig. 9-7). La lengua estaba atrófica, con pérdida del modelo normal de papilas (fig. 9-8). La paciente tenía prótesis dentarias completas, que había usado durante varios años. El desgaste de los dientes había hecho que el maxilar inferior se cerrara más allá de la posición normal, y se observó una tendencia a escape de saliva hacia la piel en los ángulos de la boca. El examen del paladar reveló un área de color rojo e inflamada que correspondía al esbozo de la dentadura postiza superior (fig. 9-9). El examen microbiológico reveló crecimiento acentuado de C. albicans en cultivos de muestras del ángulo de la boca obtenidas con hisopo, y de la superficie de adaptación de la dentadura postiza superior. Además, la investigación hematológica reveló anemia microcítica, con concentración de hemoglobina de 95 g/L. Se efectuaron investigaciones para anemia por deficiencia de hierro. No se encontró una fuente obvia de pérdida de sangre. En particular, se excluyó posible pérdi-

Figura 9-7. Queilitis angular: la inflamación y formación de fisuras en la comisura labial suelen ser marcadores de infección crónica por Candida.

da de sangre por neoplasias. Se consideró que la causa de la deficiencia de hierro se relacionó con dieta inadecuada en una anciana que vivía sola y cuyos recursos financieros eran limitados. La deficiencia de hierro mostró respuesta a la administración de hierro por vía oral. La micosis se trató con antimicóticos apropiados. Se diseñaron nuevas dentaduras postizas para aumentar la dimensión vertical, en otras palabras, para abrir la boca un poco y evitar el es-

Figura 9-8. Lengua atrófica: las papilas filiformes protuberantes del dorso de la lengua están remplazadas por mucosa plana; las causas son infección crónica por Candida, infección aguda por Candida luego de antibioticoterapia, y diversas deficiencias de vitaminas/minerales.


HISTORIA DE CASO

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cape de saliva. También se hicieron recomendaciones a la paciente acerca de la higiene de la dentadura postiza a fin de mantenerla libre de colonización micótica. La situación clínica se resolvió de manera satisfactoria. Las lecciones por aprender a partir de este caso son:

9-1

las lesiones bucales a menudo tienen una causa multifactorial es necesario considerar factores tanto locales como sistémicos el tratamiento de sólo algunos de los factores comprendidos tiene pocas probabilidades de resolver toda la situación clínica

Figura 9-9. Candidosis eritematosa crónica: el modelo de inflamación en el paladar duro que es un reflejo del contorno de la dentadura superior sugiere fuertemente infección por Candida.

Infecciones virales La infección viral más frecuente del epitelio bucal se produce por el virus del herpes simple tipos I y II. La gingivoestomatitis herpética aguda se caracteriza por ulceración dolorosa extensa y en ocasiones por malestar generalizado. Las infecciones herpéticas secundarias o recurrentes se observan especialmente en uniones mucocutáneas alrededor de los labios y la nariz, donde la fase inicialmente vesicular va seguida por ulceración y formación de costras. Ulceración bucal recurrente (ulceración aftosa) Las úlceras cubiertas de fibrina, dolorosas, recurrentes, sean únicas o en grupos, son un problema frecuente y problemático que se dice sólo ocurre en alrededor del 20% de la población. No se conoce por completo la causa determinada, pero algunos casos tal vez se relacionen con deficiencias de vitaminas del complejo B, deficiencia de hierro, y diversas alergias a alimentos. Dermatosis Varias enfermedades pueden afectar la piel y las mucosas. Las manifestaciones cutáneas de estas patologías se comentan en el capítulo 18. Las características de la mucosa bucal son similares, pero con frecuencia no están tan bien definidas, lo que hace más difícil el diagnóstico. El liquen plano (fig. 9-10) es la más frecuente de las dermatosis que afectan la boca. Otros ejemplos son pénfigo, penfigoide de mucosas, eritema polimorfo, y lupus eritematoso. Lesiones premalignas (en potencia malignas)

Puntos clave • La leucoplasia, placa de color blanco, plantea un riesgo bajo de enfermedad maligna. • La eritroplasia, placa de color rojo, plantea un riesgo alto de enfermedad maligna. • Mientras más grave es la displasia en el estudio al microscopio, mayor es el riesgo de enfermedad maligna. • Los sitios de alto riesgo para cambio maligno son el piso de la boca y las partes ventral y lateral de la lengua.

Figura 9-10. Liquen plano: una red parecida a encaje de estrías de color blanco sobre la mucosa de los carrillos generalmente es simétrica; otras lesiones del liquen plano son atrofia, erosiones y placas de color blanco (estas últimas a menudo en la lengua).

La leucoplasia y la eritroplasia son lesiones potencialmente malignas. La leucoplasia (fig. 9-11) es un término descriptivo clínico para una placa de color blanco que no puede atribuirse a alguna enfermedad específica, y la eritroplasia es el término análogo para las placas eritematosas de color


rojo, las cuales son menos frecuentes. Éstas no son entidades patológicas, y cubren diversos cambios histológicos. La leucoplasia se debe a queratinización de un sitio normalmente no queratinizado, o hiperqueratosis de un sitio donde en circunstancias normales hay queratina. El tabaquismo y la irritación por fricción son factores causales frecuentes, pero muchos casos son de origen desconocido, o idiopáticos. En el estudio histológico, el epitelio puede mostrar acantosis o atrofia, y hay un infiltrado inflamatorio variable. Una pequeña proporción de leucoplasias, y muchas eritroplasias, muestran displasia. Mientras más grave es la displasia en un caso individual, mayor es la probabilidad de progresión hacia carcinoma. En el piso de la boca y en la superficie ventral y los bordes laterales de la lengua, la leucoplasia muestra más propensión a transformación maligna, particularmente en ancianos. La leucoplasia que surge sobre un epitelio atrófico o que se muestra como áreas de color blanquecino sobre un fondo eritematoso y la leucoplasia no homogénea, también tienen más probabilidades de evolucionar hacia carcinoma.

Figura 9-11. Leucoplasia: placa de color blanco irregular sobre la encía, debida a la producción de queratina por el epitelio escamoso gingival.

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lomas piógenos son una masa de tejido de granulación que se produce por irritación en cualquier sitio intrabucal, pero más a menudo en las encías, que se caracteriza como épulis vascular, o durante el embarazo, como un épulis del embarazo. El épulis de células gigantes es una lesión distintiva que consta de abundantes células gigantes multinucleadas en un estroma vascular. El épulis de células gigantes es una lesión superficial con afección ósea mínima, pero las lesiones intraóseas, como el granuloma de células gigantes o la osteítis fibrosa quística en el hiperparatiroidismo, pueden imitar un épulis de células gigantes si se extienden y afectan los tejidos blandos gingivales. Tumores de la mucosa bucal

Puntos clave • La incidencia de cáncer bucal se está incrementando. • El cáncer bucal tiene pronóstico ominoso si no se trata en etapas tempranas. • Los cánceres bucales pequeños son principalmente de color eritematoso. • El piso de la boca es un sitio de alto riesgo para cánceres pequeños asintomáticos. • Los cánceres de mayor tamaño generalmente afectan la lengua. • La propagación linfática se relaciona con mal pronóstico.

Los papilomas de células escamosas pueden ocurrir en cualquier sitio intrabucal. Se producen por el virus del papiloma humano, y su incidencia está aumentando. El carcinoma de células escamosas explica más del 90% de las enfermedades malignas bucales. Pese al hecho de que debe ser posible el reconocimiento temprano, muchos cánceres bucales tienen mal pronóstico porque los tumores no se diagnostican a tiempo y no se tratan cuando son pequeños. Es necesario distinguir entre cáncer de labio y cáncer intrabucal. El cáncer del labio inferior se presenta como una úlcera que no cicatriza

Pigmentación La pigmentación más frecuente de la mucosa bucal es la exógena debida a un tatuaje por amalgama. Los melanocitos son más numerosos en el epitelio bucal que en la piel, pero producen con menos frecuencia melanina. La pigmentación con melanina, en especial de las encías, se observa relacionada con la cantidad de pigmentación de la piel, y es más frecuente en razas de color. La melanosis reactiva o secundaria se observa en fumadores, después de dermatosis crónicas, y en la enfermedad de Addison. La pigmentación inexplicable en la boca siempre debe considerarse con sospecha, puesto que puede estar relacionada con un melanoma maligno, particularmente en el paladar, en donde tiene mal pronóstico. Tumefacciones de tejidos blandos Los crecimientos excesivos fibrosos de la mucosa bucal son una respuesta frecuente a la irritación crónica. Un épulis es una tumefacción localizada de las encías. El tipo frecuente es una reacción a irritación crónica, por ejemplo, por sarro dental (placa calcificada) o el borde áspero de una caries o Figura 9-12. Cáncer de labio: carcinoma de células escamosas que se un empaste. Consta de una masa de tejido fibroso celular a presenta como un tumor parecido a baya sobre la cara mucosa del labio menudo con formación de tejido óseo metaplásico. Los granu- inferior.

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o como una masa pequeña (fig. 9-12). La exposición a la luz solar es el agente causal más frecuente. Esos tumores crecen, y emiten metástasis hacia ganglios linfáticos, con lentitud. Los carcinomas intrabucales por lo general tienen peor pronóstico mientras se originen en una localización más posterior de la boca. Aunque algunos parecen desarrollarse a partir de lesiones premalignas reconocidas, más de tres cuartas partes de los carcinomas en países desarrollados surgen en mucosa clínicamente normal. Las lesiones más tempranas son de color rojizo más que blanco, y son asintomáticas. Se originan más a menudo en el piso de la boca (fig. 9-13) o en el área del paladar blando. Los tumores de mayor tamaño afectan más a menudo los bordes laterales de la lengua (fig. 9-14). La diseminación inicial del cáncer bucal consta de propagación local hacia tejidos adyacentes. Esto va seguido por diseminación hacia ganglios linfáticos locales, que se relaciona con un peor pronóstico. La propagación hematógena es una complicación tardía.

lacionan con causas obvias, o que no muestran respuesta a la eliminación de dichas causas. La incidencia de cáncer intrabucal se está incrementando en Europa, probablemente debido al aumento del tabaquismo y el consumo de alcohol.

Las glándulas salivales Puntos clave • La parotiditis es una infección viral frecuente de las glándulas salivales mayores. • Los mucoceles surgen a partir de traumatismo que causa escape de moco. • La sialoadenitis crónica comprende infección endógena consecutiva a obstrucción de conducto. • El síndrome de Sjögren es una exocrinopatía autoinmunitaria. Existen tres pares de glándulas salivales principales: parótidas, submaxilares y sublinguales, además de abundantes glándulas salivales menores intrabucales. La lesión de las glándulas salivales menores que se observa más a menudo es el mucocele (fig. 9-15). El sitio más frecuente es el labio inferior. La lesión se debe a escape de moco desde un conducto dañado que se encuentra rodeado por tejido de granulación. Una ránula es una variante de mayor tamaño que ocurre en el piso de la boca y que afecta los conductos sublinguales.

Figura 9-13. Cáncer ―temprano‖ del piso de la boca: carcinoma de células escamosas que se presenta como una úlcera pequeña que no cicatriza en el piso de la boca; esta es un ―área de alto riesgo‖ para la aparición de cáncer bucal, particularmente en fumadores que consumen bebidas alcohólicas.

Figura 9-15. Mucocele del labio inferior: un quiste de color gris-azulado inmediatamente por debajo de la mucosa labial, causado por daño del conducto de una glándula salival menor, y liberación de jugo salival hacia los tejidos conectivos laxos del labio; la lesión traumática del labio por el diente después de una caída es típica.

Lesiones inflamatorias La parotiditis es la lesión inflamatoria aguda de las glándulas salivales más frecuentemente observada. Esta infección viral tiene un periodo de incubación de tres semanas, y los individuos infectados secretan el virus en la saliva durante alrededor de una semana antes de que sea evidente el principal síntoEl tratamiento exitoso del carcinoma de células escamosas ma de tumefacción dolorosa de glándulas salivales, y durante de la boca depende del diagnóstico temprano. Es importante apenas más de una semana a partir de los síntomas iniciales. obtener biopsia de lesiones de la mucosa bucal que no se re- Generalmente hay afección de ambas glándulas parótidas, y a Figura 9-14. Cáncer de lengua avanzado: el carcinoma de células escamosas típicamente se presenta como una masa parecida a placa, indurada, en las caras ventral y lateral de la lengua.


veces también de las glándulas submaxilares. El agrandamiento de las glándulas salivales por lo general disminuye sin daño permanente de las glándulas. La parotiditis puede acompañarse de orquitis o de pancreatitis. El virus de la parotiditis también es una causa relativamente frecuente de meningitis aséptica. La parotitis supurativa es una infección rara causada por cocos piógenos, y puede ocurrir como una complicación posoperatoria en pacientes deshidratados. También puede observarse en ancianos debilitados, a veces como una secuela de septicemia. La sialoadenitis crónica surge como una infección endógena relacionada con obstrucción, y puede ocurrir en las glándulas parótidas o submaxilares. En estas últimas suele relacionarse con cálculos salivales. La sialoadenitis lleva a atrofia con pérdida acinar y fibrosis intersticial notorias.

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ciación muy variados, con combinaciones de epitelio glandular y mioepitelio (fig. 9-16). Los tumores muestran encapsulación variable, y si se tratan de manera inapropiada, particularmente en la parótida, el tumor residual puede dar lugar a recurrencias múltiples de las cuales el paciente quizá nunca se cure. Otra complicación es la posibilidad de que con el tiempo surja adenocarcinoma en alrededor de 10% de los adenomas pleomorfos.

Síndrome de Sjögren Es una enfermedad autoinmunitaria en la cual hay una exocrinopatía generalizada. La afección es más frecuentemente observada en las glándulas salivales y lagrimales. Es la segunda enfermedad autoinmunitaria más frecuente para órganos no específicos. Los pacientes se quejan de resequedad de la boca (xerostomía) y de los ojos (xeroftalmía). La resequedad de los ojos y de la boca puede ocurrir de manera aislada (síndrome sicca o síndrome de Sjögren primario), o como un síndrome de Sjögren secundario relacionado con otra enfermedad autoinmunitaria, no específica para órgano, con mayor frecuencia artritis reumatoide. La biopsia de glándulas salivales menores del labio inferior, que muestra infiltración linfocítica focal, se usa como un recurso diagnóstico. En las glándulas mayores, en particular las parótidas, hay pérdida de ácinos e infiltración extensa de linfocitos. Esto puede dar tumefacción parotídea obvia. En casos de larga evolución hay riesgo de aparición de linfoma maligno en la parótida. Tumores del epitelio de las glándulas salivales

Puntos clave • Las neoplasias de glándula salival epiteliales son un grupo complejo, en su mayor parte benigno. • El 80% de los tumores de glándula salival afectan a la parótida. • Los adenomas pleomórficos explican más del 70% de los tumores. • Hay una incidencia relativa más alta de carcinomas en glándulas menores.

Estos tumores son poco frecuentes y comprenden alrededor del 2% de los tumores en seres humanos. Alrededor del 80% ocurre en la glándula parótida, 10% de cada uno se localiza en las glándulas submaxilares y salivales menores. La clasificación de los tumores de glándulas salivales es compleja y no es por completo satisfactoria. Se han identificado alrededor de 17 tipos de tumores benignos y 22 tipos de tumores malignos. Aproximadamente el 85% de los tumores es benigno. Se encuentra una frecuencia relativa más alta de variantes malignas en las glándulas salivales menores. Con mucho, la neoplasia más frecuente de glándulas salivales es el adenoma pleomorfo, que muestra patrones de diferen-

Figura 9-16. Adenoma pleomorfo (a la izquierda) separado del tejido de la parótida normal (a la derecha) por una cápsula delgada de tejido colagenoso. El adenoma pleomorfo es una neoplasia epitelial benigna de ―modelos mixtos‖, aquí representada como glándulas fusionadas (izquierda) y tejido parecido a cartílago con células fusiformes (centro).

Las neoplasias malignas más frecuentes son el carcinoma adenoideo quístico y el carcinoma mucoepidermoide que, juntos, representan aproximadamente el 10% de las neoplasias salivales. Los carcinomas adenoideos quísticos suelen mostrar un patrón de crecimiento cribiforme distintivo. Muestran una tendencia particular a diseminación local, y son difíciles de erradicar quirúrgicamente. Los carcinomas mucoepidermoides muestran una mezcla variable de epitelios escamoso y glandular. Son tumores de conducta variable que pueden presentar invasión local, y a veces se diseminan hacia ganglios linfáticos locales.

La orofaringe Infecciones de la orofaringe La faringoamigdalitis y la amigdalitis se producen por infección. Streptococcus pyogenes es una causa frecuente de faringoamigdalitis en niños, mientras que en adultos es más frecuente la infección por diversos virus. La infección estreptocócica puede preceder a fiebre reumática o glomerulonefritis. La mononucleosis infecciosa, fiebre glandular, se produce por virus de Epstein-Barr y es una causa de linfadenopatía. Puede llevar a una faringoamigdalitis en particular problemática en adolescentes y adultos jóvenes. La difteria, causada por Corynebacterium diphtheriae, es una inflamación aguda que afecta con mayor frecuencia la cavidad bucal, el paladar blando y las amígdalas. En el pasado era una enfermedad grave que causaba la muerte, pero los programas de inmunización son en gran parte el origen de la incidencia disminuida actual de difteria en muchas partes del mundo.

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Tumores de la orofaringe

Atresia

Los más importantes son los carcinomas y los linfomas. El tumor más frecuente es el carcinoma de células escamosas, y tiene similitudes con el cáncer bucal al estar relacionado con tabaquismo. En la orofaringe puede ocurrir un carcinoma nasofaríngeo poco diferenciado que se relaciona con el virus de Epstein-Barr. Es poco frecuente en personas de raza blanca, pero tiene una incidencia mucho más alta en individuos originarios del sur de China. En la orofaringe se pueden observar diversos tipos de linfoma, generalmente linfoma no Hodgkin.

Tanto el esófago como la tráquea se derivan del intestino anterior embrionario. Las anormalidades congénitas del esófago y la tráquea suelen estar relacionadas. Se reconocen quistes de duplicación, los cuales se encuentran revestidos por epitelio escamoso o respiratorio. Más importante, la atresia esofágica es una causa de disfagia neonatal, que depende de falta de canalización (formación de la luz) del esófago. Esta malformación suele relacionarse con la presencia de una fístula traqueoesofágica y riesgo alto de neumonía neonatal por aspiración (fig. 9-17).

EL ESÓFAGO Estructura y función normales El esófago, cuya longitud promedio es de 25 cm, es un tubo muscular con origen bien definido a partir del cartílago cricoides. Su función es simple: conduce el alimento desde la faringe hacia el estómago. Esta acción se refleja en su estructura. El revestimiento mucoso consta de epitelio plano escamoso estratificado, mientras la submucosa subyacente incluye abundantes glándulas mucinosas, las cuales lubrican el revestimiento. La capa muscular es prominente; está dispuesta, en su mayor parte, como en el resto del intestino, en capas circular interna y longitudinal externa. En la parte proximal existen fibras de músculo estriado (voluntarias), que contribuyen con el esfínter esofágico superior, lo que permite el inicio voluntario de la deglución. El llamado esfínter esofágico inferior corresponde en realidad al músculo liso de la pared que actúa bajo el control del sistema nervioso autónomo para prevenir el reflujo del contenido gástrico. No hay un esfínter inferior anatómico definido con claridad. Debido en parte a esto, el extremo inferior del esófago está menos bien definido que el superior. Como consecuencia de la sencillez de su función, el esófago produce una gama relativamente limitada de síntomas en presencia de enfermedad. El dolor de tipo ardoroso retrosternal, propio de la pirosis es un efecto del reflujo del contenido gastroduodenal hacia el esófago. La disfagia es un síntoma importante y a veces siniestro (véase Neoplasia, pág. 233). La enfermedad esofágica también es una causa importante de hematemesis (vómito de sangre).

Anormalidades congénitas, trastornos de la motilidad, y anormalidad vascular Puntos clave • La atresia, con fístula traqueoesofágica o sin ella, ocurre en recién nacidos. • La acalasia es un trastorno motor del esfínter esofágico inferior. • La hernia hiatal muestra fuerte vínculo con reflujo de ácido. • Las várices esofágicas son una causa importante de hemorragia de la parte alta del tubo digestivo en presencia de hipertensión portal.

Tráquea Esófago

Diafragma

Estómago

Figura 9-17. En la variante de atresia esofágica que se observa más a menudo, la parte alta del esófago es un tubo con extremo ciego, mientras que la parte baja está en comunicación con la tráquea.

Acalasia La palabra acalasia proviene del término griego que significa ―falta de relajación‖; esta es una buena descripción de este trastorno, el cual se caracteriza por relajación inadecuada del esfínter esofágico inferior funcional. El origen de la misma es desconocido, y puede presentarse a cualquier edad, por lo general con disfagia y regurgitación de material alimentario no digerido. La neumonía por aspiración es un problema importante. En el estudio microscópico la enfermedad se caracteriza por una reducción del número de neuronas en el plexo muscular (mientérico), el cual se localiza en la parte baja del esófago. En la enfermedad avanzada, la parte proximal del esófago puede mostrar dilatación, inflamación y ulceración. Además existe incremento del riesgo de carcinoma. Otras enfermedades que pueden llevar a pérdida de la motilidad de la parte inferior del esófago son: esclerosis sistémica (fibrosis y atrofia musculares) y tripanosomiasis sudamericana (enfermedad de Chagas, en la cual se observa infección parasitaria directa de las neuronas mientéricas).

EL ESÓFAGO

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Hernia hiatal Corresponde a una anormalidad adquirida definida como una localización anormal de la unión esofagogástrica, y parte del cardias gástrico se encuentra por encima del diafragma. En el pasado se creía que se debía a un acortamiento congénito del esófago, pero ahora se considera que se debe a una combinación de la debilitación del diafragma y a un aumento de la presión intraabdominal. En consecuencia, se relaciona con la dieta occidental, y en particular con la obesidad. En una anormalidad menos frecuente, que se puede observar en la hernia paraesofágica o hernia hiatal ―rodante‖, parte del estómago sobresale hacia el mediastino al lado del esófago (fig. 9-18).

(A)

(B)

Esófago Unión esofagogástrica

Diafragma Estómago

Figura 9-18. Hernia hiatal. A) En una hernia hiatal deslizante hay ―tracción‖ de la parte proximal del estómago hacia el mediastino. B) En la variante ―rodante‖, parte del fondo del estómago sobresale a través de un orificio diafragmático anormalmente grande.

El principal efecto clínico de la hernia hiatal es la pérdi- Figura 9-19. Várices esofágicas. Venas esofágicas inferiores notoriamente da del mecanismo del esfínter esofágico inferior, lo cual se dilatadas en un paciente que murió por los efectos de la cirrosis. refleja en esofagitis por reflujo. Divertículos Las eventraciones anormales de la pared esofágica pueden ocurrir por pulsión (incremento de la presión intraesofágica, como puede suceder en la acalasia), o por tracción (desde una neoplasia o un foco inflamatorio externo). Los divertículos pueden producir regurgitación de alimento, o quedar distendidos, o en ambos casos producir la disfagia. Várices El drenaje venoso del esófago se efectúa mediante una red de venas que yacen en el tejido laxo de la adventicia. En el extremo inferior, parte de la sangre drena desde este plexo hacia el sistema venoso porta. En la hipertensión venosa portal (que se observa con mayor frecuencia en relación con cirrosis hepática), la presión retrógrada en este sistema puede llevar a dilatación masiva de venas submucosas (várices esofágicas) (fig. 9-19). La posición superficial de las várices hace que tengan propensión particular a rotura, a menudo con hemorragia desastrosa.

enrojecimiento de la mucosa, generalmente se origina por la irritación química por reflujo del contenido gastroduodenal (esofagitis por reflujo). Un número limitado de agentes infecciosos (Candida, virus del herpes simple) pueden ser una causa directa de esofagitis. El esófago puede quedar afectado en la enfermedad de Crohn y en la esclerosis sistémica. La obstrucción esofágica (ya sea por tumor, acalasia) lleva a una esofagitis proximal secundaria. Esofagitis por reflujo

El epitelio escamoso esofágico no está bien predispuesto para afrontar los efectos perjudiciales del jugo gástrico (una potente mezcla de ácido, pepsina, y pequeñas cantidades de ácidos biliares y tripsina). El principal mecanismo de defensa natural es la integridad funcional del esfínter esofágico inferior. Éste puede quedar alterado por aumento de la presión intraabdominal (p. ej., obesidad, embarazo), y por relajación o incompetencia intrínseca del esfínter muscular (consumo de alcohol, tabaquismo, hernia hiatal). Otros mecanismos, como el tiempo de depuración de ácido, tal vez tienen importancia en la determinación de la gravedad de la enfermedad. El probleEnfermedad inflamatoria ma se complica más porque algunos pacientes que presentan La inflamación del esófago, la cual se manifiesta en la endos- manifestaciones importantes graves de la enfermedad (p. ej., copia por los signos principales que consisten en congestión y ulceración) no tienen antecedente de pirosis, mientras que los

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individuos que presentan síntomas notorios, con reflujo probado, pueden no mostrar datos histológicos de inflamación. El reflujo causa daño del epitelio escamoso superficial. La pérdida de células origina hiperplasia de las células basales compensadoras, y esto, junto con algo de exudación de células inflamatorias, constituye el cuadro histológico de la esofagitis por reflujo. La enfermedad más grave lleva a complicaciones como ulceración péptica esofágica y, en presencia de enfermedad de larga evolución, estrechez fibrosa esofágica; esta última ocurre en un trasfondo de ulceración crónica. El esófago de Barrett es otra consecuencia importante del reflujo gastroesofágico (véase más adelante).

principal importancia del esófago de Barrett yace en que sin duda se relaciona con aumento del riesgo de progresión hacia adenocarcinoma. En el estudio al microscopio, el epitelio cilíndrico puede mostrar una gama de aspectos; se reconocen tres modelos básicos: de unión (que semeja al cardias gástrico) del fondo gástrico (incluso con células secretoras de ácido y de pepsina) intestinal (con células caliciformes tipo intestino delgado).

El seguimiento clínico ha mostrado que el tipo intestinal es el que se relaciona más a menudo con transformación maligna. A veces pueden reconocerse cambios displásicos en Causas infecciosas de esofagitis especímenes de biopsias como un estadio intermedio entre el El esófago muestra resistencia relativa a las infecciones, y la epitelio metaplásico y enfermedad maligna invasiva. mayor parte de los casos de esofagitis infecciosas ocurre en individuos con alteraciones inmunitarias. Candida albicans Problemas clinicopatológicos en el esófago de Barrett es una causa micótica que se observa con relativa frecuencia, Cuando fue descrito por primera vez por Norman Barrett, y que produce inflamación erosiva. Los virus, como el del un cirujano torácico en St. Thomas en Londres, a principios herpes simple y el citomegalovirus pueden causar infecciones del decenio de 1950, se pensó que el epitelio cilíndrico en en el esófago. esófago reflejaba un esófago corto congénito con ―tracción ascendente‖ del estómago hacia el tórax. Ahora está claro Esófago de Barrett que éste no es el caso. Existen dos problemas prácticos que se relacionan importantemente en la identificación y el manejo de este trastorno en la práctica clínica. Puntos clave • El esófago de Barrett es una metaplasia glandular adquirida del esófago. • Se produce por reflujo del contenido gastroduodenal. • Hay riesgo de progresión hacia adenocarcinoma.

Algunos individuos con enfermedad por reflujo de larga evolución pueden presentar esta enfermedad que se caracteriza por un cambio metaplásico en el epitelio esofágico desde tipo escamoso estratificado hacia cilíndrico (glandular) (fig. 9-20). La frecuencia de este cambio, que también se conoce simplemente como esófago con epitelio cilíndrico (CLO), parece haberse incrementado durante los últimos 30 años. La

Definición del límite normal inferior del epitelio escamoso

Por lo general se considera que la unión escamocilíndrica en individuos normales es sinónimo de la unión gastroesofágica, si bien algunos expertos declaran que los 1 a 2 cm distales del esófago normal se encuentran revestidos por epitelio cilíndrico del tipo de la unión. Una fuente importante de confusión es la identificación de la unión gastroesofágica en la práctica. Los endoscopistas se fundamentan en el aspecto parecido a un embudo en la transición desde el esófago tubular hacia el estómago, el cual tiene más espacio físico, y en el aspecto del de los pliegues de la mucosa gástrica. Dado que estos puntos de referencia son más bien flexibles en vida, en estudios publicados acerca del esófago de Barrett a menudo se ha permitido un margen máximo de error aproximado de 1 a 5 cm antes de considerar anormal el epitelio cilíndrico en la biopsia. Por tanto, no sorprende que la prevalencia informada de la enfermedad en la endoscopia haya sido reportada en forma muy variada. En fecha más reciente, algunos investigadores han intentado evitar los problemas anatómicos al redefinir el esófago de Barrett como la presencia de epitelio intestinal metaplásico en la región de la unión escamocilíndrica, al razonar que es la presencia de metaplasia intestinal lo que define a quienes tienen riesgo alto de progresión hacia enfermedad maligna. Seguimiento clínico en el esófago de Barrett

Figura 9-20. Biopsia de la unión escamocilíndrica en un caso de esófago de Barrett obvio en la endoscopia. Hay epitelio glandular además de la mucosa escamosa normal. La presencia de células caliciformes (flecha) indica metaplasia intestinal.

Los pacientes en quienes se identifica esófago de Barrett tienen incrementado el riesgo de presentar adenocarcinoma. Sin embargo, este riesgo para cada caso individual es poco frecuente. No se ha demostrado que el seguimiento de todos los individuos con esófago de Barrett (por medio de endoscopia y biopsia múltiple) sea una medida costo-eficaz. A menudo, el seguimiento se reserva para pacientes con enfermedad de segmento largo, metaplasia intestinal, y en particular para aquellos con displasia. La displasia de grado alto conlleva

EL ESÓFAGO

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un riesgo muy elevado de progresión hacia enfermedad maligna invasiva, y puede ser un indicador para esofagectomía profiláctica.

Neoplasias esofágicas Neoplasias benignas Los tumores benignos del esófago son poco frecuentes. El epitelio en ocasiones da lugar a papilomas de células escamosas, sin embargo, el tipo más frecuente es de origen mesenquimatoso —el leiomioma (tumor benigno de músculo liso). Neoplasias malignas

Puntos clave • El carcinoma de células escamosas se relaciona con la dieta y con tabaquismo, y muestra notoria variación geográfica. • La incidencia del adenocarcinoma está aumentando, y ocurre en su mayor parte en esófago de Barrett. • Ambos tipos de carcinoma tienen mal pronóstico.

Casi todas las enfermedades malignas del esófago son de origen epitelial (fig. 9-21A). La presentación clínica generalmente inicia con disfagia, la cual suele progresar con rapidez hacia la incapacidad para deglutir líquidos. De los dos tipos histológicos principales, el carcinoma de células escamosas (fig. 9-21B), se origina en el revestimiento escamoso del esófago, mientras que el adenocarcinoma se relaciona en su mayor parte con esófago de Barrett (fig. 9-21C), y en la actualidad es el tipo más frecuente en el mundo occidental. La incidencia del carcinoma escamoso del esófago muestra una amplia variación geográfica; los puntos de alerta epidemiológicos son en particular mas prominentes alrededor del mar Caspio y en algunas regiones de China. Existen casos poco frecuentes que tienen un componente genético definido, el cual se relaciona con una hiperqueratosis palmar y plantar característica (tilosis). Otros casos pueden aparecer luego de la ingestión de corrosivos, o como resultado de irritación de larga evolución de la mucosa en la acalasia. Desde el punto de vista macroscópico, los carcinomas escamosos se presentan como masas exofíticas ulceradas e irregulares que ocluyen la luz en parte o casi por completo. En el momento de su presentación, por lo general han invadido la capa muscular esofágica y, en ausencia de una cobertura serosa, generalmente han infiltrado estructuras circunvecinas, y pueden haberse diseminado hacia ganglios linfáticos mediastínicos o supraclaviculares. El pronóstico clínico es muy malo. Los adenocarcinomas por lo general surgen en el esófago de Barrett. Esta es una enfermedad de la sociedad occidental; se relaciona con obesidad y con el reflujo esofágico. La incidencia de estos tumores ha aumentado de manera notoria durante los 20 a 30 años pasados (lo cual se refleja con la prevalencia creciente de esófago de Barrett). Hasta ahora no están claras las razones de estos datos epidemiológicos cambiantes. El aspecto macroscópico es similar al de los carcinomas escamosos, pero la mucosa circundante a menudo tiene el aspecto aterciopelado de color rosado de la metaplasia de

Figura 9-21. A) Vista macroscópica de un carcinoma estenosante ulcerado de la parte baja del esófago. B) Carcinoma de células escamosas con islas de células neoplásicas que muestran formación de queratina central.

Barrett, la cual difiere con la mucosa escamosa normal de color gris plateado. La lesión suele encontrarse en un estadio avanzado en el momento de la presentación pero, al surgir como lo hace en la parte baja del esófago, la diseminación es más frecuente hacia ganglios a lo largo de las curvaturas mayor y menor del estómago, y hacia el hígado. Por lo cual, el pronóstico es ominoso.

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se extiende desde la incisura hasta el píloro, donde hay un esfínter muscular bien definido. Las criptas de la mucosa son más cortas y se encuentran menos densamente empacadas en el antro. En esta región aún existen células parietales, pero las células principales no son muy frecuentes. Las células G secretoras de gastrina se identifican en las criptas pilóricas. Pueden observarse pequeños números de células neuroendocrinas en todo el estómago. En la figura 9-22 se resumen las características microscópicas de una glándula gástrica.

Superficie Células mucosas Células del cuello (proliferación)

Hoyuelo

Células parietales (ácido) Células principales (pepsinógeno) Glándula

Célula endocrina

Figura 9-21. C) Adenocarcinoma que muestra formación glandular obvia.

Figura 9-22. Representación esquemática de la estructura microscópica de una glándula gástrica. La proporción relativa de diferentes tipos de células varía en todo el estómago. En el cardias predominan las células mucosas. Las glándulas del cuerpo (―fúndicas‖) contienen la mayor parte de las células parietales y principales secretoras. En el antro, las células endocrinas productoras de gastrina son prominentes.

Anormalidades congénitas

EL ESTÓMAGO Estructura y función normales El estómago es una dilatación del intestino que, a grandes rasgos, tiene forma de la letra ―J‖, que funciona como un reservorio del alimento ingerido, y controla la liberación de cantidades manejables hacia el duodeno, cuya capacidad es mucho menor. El proceso de digestión también empieza en el estómago con la secreción de ácido y de pepsinógeno. El llamado factor intrínseco necesario para la absorción de vitamina B12 también se produce en el epitelio gástrico. Desde los puntos de vista tanto macroscópico como histológico, el estómago se divide en tres regiones. El cardias es una región poco definida que yace justo por debajo de la unión esofagogástrica. Las criptas de la mucosa son relativamente simples y contienen principalmente células secretoras de mucina. La mucosa del cuerpo o del fondo ocupa la mayor parte del revestimiento gástrico, el cual se extiende en dirección distal hasta la incisura angular. Es en esta región donde se localizan grandes números de células parietales (o llamadas oxínticas) secretoras de ácido, y células principales productoras de pepsinógeno. La tercera región importante, el antro,

Los defectos congénitos del estómago son raros. Pueden existir quistes y duplicaciones. En la hernia diafragmática se observa falta de desarrollo de parte del domo del diafragma, con hernia total o parcial del estómago, que generalmente se acompaña del intestino y se dispone hacia la cavidad torácica. El principal problema de presentación es la alteración respiratoria. En la estenosis pilórica congénita hay hipertrofia del músculo circular en el esfínter pilórico, lo que lleva a obstrucción del tracto de salida gástrico, que se presenta en clínica como vómito en proyectil. Esta enfermedad es unas cinco veces más frecuente en varones que en mujeres.

Trastornos inflamatorios Puntos clave • La gastritis aguda se relaciona con lesión por alcohol y fármacos. • La gastritis crónica puede deberse a infección bacteriana, lesión por sustancias químicas, o autoinmunidad.

EL ESTÓMAGO

La gastritis, en sus diversas presentaciones, es una considerable fuente de confusión para el estudiante, el clínico y el patólogo. La clasificación de la gastritis puede ser histológica, endoscópica, con base en la distribución topográfica en el estómago, o dependiendo de su etiología. Las terminologías que se usan no siempre corresponden. De este modo, el aspecto endoscópico de la gastritis se correlaciona muy poco con los aspectos en la biopsia. Se ha encontrado que los cambios histológicos y la distribución topográfica de la anormalidad son los mejores marcadores de la etiología y, así, son el fundamento de un método racional para la clasificación y, finalmente, el tratamiento clínico. En el pasado, las causas de la gastritis aguda se han entendido relativamente bien, pero sólo durante los 10 a 20 años pasados han quedado claras la causa y la patogenia de la mayor parte de los casos de gastritis crónica.

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con infiltración del epitelio por neutrófilos, así como un infiltrado de linfocitos y células plasmáticas en el estroma; este patrón mixto a menudo se denomina ―gastritis crónica activa‖ (fig. 9-23). La lesión epitelial de larga evolución, grave, puede llevar a atrofia glandular. El epitelio también puede mostrar una respuesta adaptativa denominada ―metaplasia intestinal‖ en la cual ocurre un cambio parcial o casi completo de la diferenciación de las células epiteliales hacia el tipo del intestino delgado. Esto beneficia al huésped porque la mucosa intestinal es resistente a la infección por H. pylori.

Gastritis aguda Desde hace mucho tiempo, la inflamación aguda de la mucosa gástrica se ha relacionado con lesión por sustancias químicas, en particular por alcohol y antiinflamatorios no esteroideos (AINE). En fecha más reciente, se ha descrito otra forma de gastritis aguda que ocurre en etapas tempranas de la infección por Helicobacter pylori. La gastritis aguda puede ser subclínica, o presentarse con dolor abdominal, vómitos, hemorragia, con todos ellos o una combinación de los anteriores. El aspecto macroscópico de la mucosa revela edema y congestión, y puede haber erosión superficial de la mucosa (el sitio donde se localiza la pérdida de sangre). En el estudio histológico hay congestión capilar y escape de células sanguíneas hacia la lámina propia. En la gastritis erosiva hay pérdida del epitelio superficial. Este cuadro de gastritis hemorrágica erosiva es típico de la lesión por sustancias químicas. La gastritis aguda por H. pylori se caracteriza por una respuesta de neutrófilos más prominente. A veces, otros microorganismos más virulentos (en particular los estreptococos) pueden causar una gastritis purulenta grave que, por lo general, es mortal. Gastritis crónica El descubrimiento, generalmente atribuido a los australianos Warren y Marshall en 1983, de H. pylori ha cambiado de manera radical los conceptos de gastritis crónica. En el pasado se reconocía que un pequeño subgrupo de pacientes con gastritis crónica presentaba un ataque autoinmunitario contra la mucosa gástrica, pero casi siempre se atribuían a agentes en la dieta, o endógenos (ácido, bilis), vagos. Ahora está claro que hay tres tipos principales: inducida por H. pylori, autoinmunitaria, y química (reactiva); existen también algunos casos excepcionales con causas poco comunes, y a menudo presentan datos histológicos característicos. Gastritis crónica relacionada con Helicobacter

Figura 9-23. A) Gastritis crónica activa. Infiltración crónica de células inflamatorias de la lámina propia con movimiento de neutrófilos hacia criptas (flechas). B) Los microorganismos de Helicobacter pylori en el moco de superficie se observan mejor (flecha) con una tinción de Giemsa.

Se reconocen dos patrones topográficos de infección por H. pylori, aun cuando la distinción puede no ser clara en un paciente individual. Muchos pacientes tienen una gastritis crónica activa predominantemente antral. Estos pacientes son los que tienen mayor riesgo de presentar ulceración duodenal. Con frecuencia un poco menor, la infección e inflamación afectan tanto al cuerpo como al antro (―pangastritis‖). Este patrón de enfermedad se relaciona con úlcera y adenocarcinoma gástricos.

Helicobacter pylori es una bacteria espiral que se ha adaptado notoriamente bien a la vida en la interfase entre el epitelio de superficie del estómago y la capa de moco secretado que lo cubre. El microorganismo causa lesión directa de las células epiteliales, y estimula también una vigorosa respuesta inmunitaria, dos mecanismos que desarrollan la aparición de Gastritis crónica autoinmunitaria una reacción inflamatoria crónica. En el estudio histológico la Durante mucho tiempo se ha reconocido el vínculo entre demucosa muestra una respuesta de células inflamatorias mixtas ficiencia de vitamina B12, anemia macrocítica, y una forma de

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gastritis crónica. Este síndrome, que se denomina clínicamente como una gastritis crónica (que no suele mostrar ―actividad‖ de los neutrófilos), afecta principalmente el cuerpo del estómago. En casos de larga evolución, la atrofia de la mucosa es prominente y, por lo general, hay metaplasia intestinal extensa. La anemia relacionada se explica por pérdida de células parietales gástricas, con deficiencia consiguiente del factor intrínseco, lo cual repercute en una absorción inadecuada de vitamina B12 en el íleon terminal. Gastritis química (reactiva)

Este patrón de respuesta de la mucosa suele denominarse ―gastritis por reflujo de bilis‖. De hecho, el reflujo de bilis y de material alcalino del intestino delgado es una causa frecuente de lesión de células epiteliales gástricas en pacientes con alteraciones de la motilidad gastroduodenal, que puede ser un fenómeno aislado (primario), o aparecer después de intervención quirúrgica de la región pilórica. Pueden observarse patrones similares de cambio de la mucosa luego de otras lesiones químicas, en particular ingestión de AINE a largo plazo y, por ende, se prefiere utilizar el término gastritis química. En el estudio histológico hay notoria hiperplasia del compartimiento proliferativo de las criptas (las células del cuello) con edema de la mucosa (fig. 9-24). A menudo es notoria la ausencia o la escasez de un infiltrado inflamatorio celular que no se observa con H. pylori.

una gastritis crónica persistente. H. pylori se transmite de una persona a otra, pero no está clara la vía exacta (oral-oral, fecaloral). La infección se relaciona con nivel socioeconómico bajo, y con condiciones de vida de hacinamiento. La colonización de la mucosa gástrica por H. pylori, y la gastritis crónica activa superficial consiguiente no necesariamente (o incluso no frecuentemente) se relaciona con enfermedad clínica. En ausencia de ulceración hay muy poca correlación entre infección y síntomas dispépticos. No obstante, la infección muestra vínculo, con grados variables de certidumbre, con varias enfermedades importantes que varían desde ulceración péptica hasta gastritis atrófica, adenocarcinoma y linfoma (fig. 9-25). También hay un enlace epidemiológico con enfermedad extraintestinal, como estatura anormalmente baja y cardiopatía isquémica, aunque es poco probable que en estas circunstancias el enlace sea la causa. La capacidad de H. pylori para producir enfermedad depende (como en muchas enfermedades infecciosas crónicas) tanto de los factores de virulencia bacterianos como de variaciones de la respuesta del huésped. Estudios de microorganismos mutantes han mostrado que la motilidad bacteriana y la actividad de la ureasa son esenciales para su supervivencia. El microorganismo también produce factores de adherencia, incluso una hemaglutinina, que se une a porciones de azúcar en la membrana de células epiteliales gástricas. También se ha demostrado que las cepas virulentas producen varios factores que suscitan lesión de tejido, los que incluyen lipopolisacárido gramnegativo, y las muy antigénicas proteínas CagA y VacA, así como varias proteínas del choque por calor. La respuesta de la célula huésped (leucocitos polimorfonucleares y linfoplasmocítica) se caracteriza por cifras altas de citocinas proinflamatorias, incluso las interleucinas IL-1, IL-8, y factor de necrosis tumoral (TNF). Se cree que la producción de citocina es importante en el incremento de la secreción de gastrina que se observa en la gastritis por H. pylori. Se han identificado otros cambios fisiológicos, incluso una respuesta de gastrina aumentada a péptido liberador de gastrina (GRP) administrado con lentitud. Estos cambios son más notorios en pacientes con ulceración duodenal. Algunos

H. pylori

Figura 9-24. En la gastritis química hay una expansión notoria del compartimiento de células ―del cuello‖ proliferativas de los hoyuelos (flechas).

Datos epidemiológicos, patogenia y diagnóstico de la infección por H. pylori

Gastritis MALToma

Helicobacter pylori es una bacteria espiral, móvil, microaerófila, que es negativa a la tinción de Gram mediante el análisis bacteriológico convencional. Estos microorganismos se pueden Úlcera Adenocarcinoma identificar en el estómago de individuos sanos, y cultivar a gástrica partir del mismo. En la sociedad occidental, la infección es más Úlcera prevaleciente entre otros grupos de edad más avanzada, mienduodenal tras en países en desarrollo, la infección se adquiere con mucha frecuencia durante la infancia, y es casi universal entre los 40 Figura 9-25. Relaciones de Helicobacter pylori con enfermedad. El tamaño y 60 años de edad. Una vez infectados, algunos individuos de la flecha indica a grandes rasgos la magnitud clínica de la relación. pueden eliminar el microorganismo, pero la mayoría presenta MALToma = tumores linfoides relacionados con la mucosa.

EL ESTÓMAGO

237

individuos muestran una tendencia hacia un bajo desalojo de Ulceración péptica ácido gástrico, y éstos tienden a presentar una pangastritis grave, ulceración gástrica, y posiblemente adenocarcinoma. El diagnóstico de infección por H. pylori es complejo. El Puntos clave cultivo directo es difícil y no se utiliza de manera rutinaria, aun• Las úlceras se originan por pérdida del equilibrio entre que puede proporcionar información útil sobre sensibilidad a la defensa de la mucosa y el ataque por ácido. antibióticos. Las pruebas mínimamente invasivas son la prueba • Las úlceras agudas se observan en presencia de lesión de ureasa en aire espirado (medición de carbono radiomarcado química y de estrés grave (choque). liberado a partir de urea ingerida), y el estudio serológico. Este • Las úlceras crónicas muestran fuerte vínculo con gasúltimo es útil en estudios epidemiológicos, pero tiene desventaja tritis por Helicobacter. por el hecho de que pueden detectarse anticuerpos circulan• Las complicaciones son hemorragia, perforación y estes aun después de que se elimina la infección. La endoscopia tenosis. ofrece el diagnóstico más confiable. Cuando se colocan biopsias de la mucosa sobre laminillas cubiertas de gel pueden realizarse pruebas directas para actividad de ureasa. El examen histológico de cortes en los cuales se efectúan tinciones especiales aún es el La ulceración péptica se define de esta forma porque sólo ocurre ―estándar‖, y permite también evaluar inflamación, atrofia, así en superficies mucosas expuestas al efecto en potencia perjudicial del ácido y la pepsina gástricos. Se observa (en orden como metaplasia y displasia intestinales. decreciente de frecuencia) en el duodeno, el estómago, la parte distal del esófago y posteriormente a intervenciones quirúrgicas, Formas especiales de gastritis en relación con estomas de gastroenterostomía. Aunque el ataVale la pena notar algunos patrones poco comunes, pero bien que por ácido-pepsina es un prerrequisito para la enfermedad reconocidos, de gastritis. La gastritis granulomatosa puede ob(―en ausencia de ácido no hay úlcera‖ es un lema consagrado), servarse en el contexto de sarcoidosis y enfermedad de Crohn. la patogenia precisa incluye la consideración de varios factores, Aun cuando estos dos diagnósticos deben considerarse cuando entre ellos mecanismos de defensa de la mucosa, el metabolisse identifica inflamación granulomatosa en una biopsia gástrimo de la prostaglandina, flujo sanguíneo de la mucosa y, lo que ca, un número importante de pacientes en estas circunstancias es crucial, el efecto de la infección por H. pylori. La importancia no muestran datos de enfermedad en otros sitios. No está relativa de los diferentes mecanismos se ilustra bien al comparar clara la causa de esta gastritis granulomatosa aislada. las úlceras pépticas gástrica y duodenal (véase más adelante, y En la gastritis linfocítica hay incremento del número de el cuadro 9-1). Las úlceras pépticas por lo general se consideran linfocitos dentro del epitelio de la mucosa gástrica. Este papor separado en categorías aguda y crónica. trón es similar al que se observa en la enfermedad celiaca (pág. 245). De hecho, algunos casos se relacionan con dicha enfermedad y algunos con infección por H. pylori, pero en Úlceras pépticas agudas muchos no está clara la causa. La erosión de la mucosa (pérdida de continuidad del revestiLa gastritis eosinofílica se caracteriza por un infiltrado den- miento epitelial) es una característica frecuente de la gastritis so de eosinófilos en la pared del estómago. Se sospecha con aguda. Si el defecto es suficientemente grave como para pefirmeza una respuesta de hipersensibilidad a algún antígeno netrar la muscular de la mucosa y afectar la submucosa, esto ingerido, pero no siempre se identifica una fuente específica. se convierte, por definición, en una úlcera. Las úlceras agudas

C uadro 9-1. Comparación de características importantes de las úlceras gástricas y duodenales crónicas

Tipo de úlcera Parámetro

Gástrica

Factor causal

• ―Defensas de la mucosa disminuidas‖ • ―Ataque de ácido incrementado con defensas disminuidas‖

Datos epidemiológicos

• El riesgo aumenta con la edad (más de 50 años)

Duodenal

• Ocurre a una edad más joven que la GU (más de 35 años) • Más frecuente que la GU (3:1) • Se relaciona con grupo sanguíneo O • Normal → alto

Gasto de ácido gástrico

• Bajo → normal

• Sí (90% o más) • Por lo general confinada al antro

Infección por H. pylori

• Generalmente afecta el antro y el

• Pueden observarse microorganismos en focos de

cuerpo (―pangastritis‖) GU = úlcera gástrica.

metaplasia gástrica duodenal

238


pueden distinguirse de las crónicas, desde el punto de vista morfológico, por la ausencia de fibrosis en las primeras. La importancia de distinguir entre erosiones y úlceras agudas, yace en que la curación de las úlceras es considerablemente más lenta. Las úlceras pépticas agudas ocurren en gastritis aguda causada por lesión por sustancias químicas (AINE o alcohol), en la cual la lesión epitelial grave es la causa primaria. Las úlceras agudas, que suelen ser múltiples en el estómago y el duodeno, pueden observarse en la hiperacidez extrema, más a menudo debido a tumores neuroendocrinos secretores de gastrina (el síndrome de Zollinger-Ellison). Una forma particular de ulceración péptica aguda ocurre en presencia de una gama de enfermedades sistémicas graves. Se cree que estas úlceras surgen como una consecuencia de isquemia de la mucosa que lleva a aumento de la susceptibilidad a ataque por ácido-pepsina. Esta complicación puede llevar a la pérdida grave de sangre en individuos vulnerables. Las úlceras han adquirido varios epónimos dependiendo de las circunstancias clínicas en las cuales surgen; así, la úlcera de Cushing afecta a pacientes que tienen lesión encefálica o enfermedad cerebrovascular grave, y la de Curling, a individuos con quemaduras graves. Úlceras pépticas crónicas Tienden a ocurrir cerca de uniones de mucosas, esto es, en la primera porción del duodeno, la parte proximal del antro gástrico, o cerca de la unión escamocilíndrica en el esófago. En esta discusión se abordarán principalmente las úlceras gástricas (GU) y las duodenales (DU). Las úlceras pépticas en el esófago son similares desde el punto de vista morfológico, pero su causa se relaciona de manera más estrecha con esofagitis por reflujo y esófago de Barrett. Las GU y las DU son frecuentes, y comparten una relación con infección por H. pylori y gastritis crónica, pero muestran algunas diferencias importantes (cuadro 9-1). Por ejemplo, la DU tiende a ocurrir en un grupo de edad más joven, en pacientes de grupo sanguíneo O, y con gasto de ácido gástrico normal alto o incrementado. La GU es una enfermedad de individuos de edad avanzada que tienen

Figura 9-26. Preparación histológica entera de una úlcera gástrica crónica. Hay un defecto de la mucosa (flechas pequeñas) que se extiende a través de la pared del estómago. La cubierta muscular está destruida, y la base de la úlcera está constituida por tejido fibroso (flecha grande).

gasto de ácido normal o bajo. En todos los casos existe un defecto persistente de la mucosa (generalmente de 1 a 2 cm de diámetro) con bordes bien definidos (fig. 9-26). El piso (la superficie) de la úlcera consta de fibrina y restos de tejido no viable. Estos residuos se encuentran sobre una capa de tejido de granulación y una base de tejido fibroso. Estos cambios casi siempre se extienden hacia la capa muscular y por lo general más allá, con afección de tejidos y órganos circundantes (p. ej., el páncreas) en una masa inflamatoria crónica. Este proceso puede llevar a varias complicaciones que, nuevamente, son comunes a todas las úlceras pépticas. La fibrosis relacionada puede dar pie a estenosis, por medio del proceso de formación de colágeno. Esto se observa con particular frecuencia en las úlceras del píloro, lo que produce obstrucción de la salida gástrica. La penetración profunda de úlceras puede exponer a arterias de calibre grande, lo que lleva a hemorragia importante. Las úlceras que penetran con mayor rapidez pueden producir perforación hacia la cavidad peritoneal, que se presenta como peritonitis aguda. Las úlceras gástricas tienden a formarse en la curvatura menor, con mayor frecuencia en el antro y el píloro. La mucosa circundante a menudo muestra gastritis crónica activa grave con metaplasia intestinal. La gastritis tiende a afectar todo el estómago. La mucosa gástrica generalmente también es anormal en la DU; muestra una gastritis leve a moderada relacionada con H. pylori, que tiende a estar confinada al antro. La mucosa duodenal que circunda una DU por lo general muestra metaplasia gástrica, que representa un cambio de la diferenciación epitelial hacia células de tipo revestimiento gástrico. Se cree que esto es una respuesta adaptativa a lesión por ácido-pepsina. Puede observarse H. pylori en el epitelio metaplásico. No está clara la patogenia exacta de las úlceras pépticas, aun cuando durante los últimos años se ha logrado mucho progreso con el reconocimiento de la participación importante de H. pylori. Las superficies mucosas que en circunstancias normales entran en contacto con ácido y pepsina gástricos han adquirido por la evolución varios mecanismos de defensa. Estos son una capa de moco/bicarbonato adherente a la superficie, defensas de células epiteliales y el flujo sanguíneo de la mucosa. Las úlceras pépticas pueden ocurrir por debilitamiento de estos mecanismos de defensa (la vía de mayor importancia, particularmente en la GU) o por un aumento del ataque del ácido (que se ilustra mejor por el síndrome de Zollinger-Ellison, pero también es una característica de muchas DU). H. pylori genera alteración notoria del moco de superficie, y este último también puede quedar degradado por reflujo de secreciones biliares y duodenales hacia el estómago. Los efectos citotóxicos de H. pylori y de los AINE disminuyen las defensas de células epiteliales. Las alteraciones del flujo sanguíneo de la mucosa probablemente tienen más importancia en úlceras agudas que ocurren en estados clínicos de choque. Defensas de la mucosa gástrica: un estudio más detallado La capa mucosa de superficie en el epitelio gástrico está fuertemente adherida a las superficies de células apicales, y tiene importancia para mantener el gradiente de pH entre el contenido gástrico, el cual es fuertemente ácido y la capa de células epiteliales, la cual es neutra. La manipulación experimental ha mostrado que el mantenimiento de este gradiente está en función del grosor de la capa mucosa. Existen pruebas

9-2

HISTORIA DE CASO

EL ESTÓMAGO

ÚLCERAS PÉPTICAS EN SITIOS POCO COMUNES El paciente, un varón de 67 años de edad, fue remitido con un gastroenterólogo en 1980 para una evaluación en relación con una reclamación que el paciente estaba haciendo a un War Injuries Compensation Panel. El paciente había sido un prisionero de guerra en Birmania en 1945, y desde entonces había sufrido diarrea constante, siempre se había sentido débil, y estaba muy delgado y tenía peso por debajo del normal. Al obtener un interrogatorio cuidadoso, el médico descubrió que en 1972 el paciente había sufrido una perforación de la parte alta del yeyuno. El examen anatomopatológico del segmento resecado de yeyuno en el momento de la operación había revelado una úlcera perforada en el intestino delgado, y algo de atrofia de las vellosidades en la mucosa adyacente, pero no se había hecho un diagnóstico específico. Por tanto, el médico solicitó que un patólogo gastrointestinal experto revisara las laminillas de la resección. En la revisión en 1980, el patólogo notó varias úlceras en sacabocado relativamente limpias en el intestino delgado, que afectaban el espesor total de la pared, con destrucción completa de la cubierta muscular, tejido fibroso en la base de la úlcera, y muy poca inflamación relacionada (fig. 9-27). Una de estas úlceras estaba perforada. La mucosa no ulcerada mostró algo de acortamiento y ampliación de las vellosidades, inflamación leve de la lámina propia, pero no linfocitos intraepiteliales. Este cuadro se confirmó al repetir la biopsia de intestino delgado (fig. 9-28A). Puesto que las úlceras tenían el aspecto típico de úlceras pépticas, y la mucosa adyacente mostró daño inespecífico, el patólogo sugirió el diagnóstico de síndrome de Zollinger-Ellison. (En este síndrome, una neoplasia a menudo benigna y por lo general presente en el páncreas, produce gastrina excesiva que estimula de manera notoria la producción alta de ácido por el estómago. Este ácido excesivo pasa hacia el intestino delgado, donde puede causar anormalidades de la mucosa y ulceración péptica hasta partes avanzadas del yeyuno.) Estudios de acidez gástrica revelaron concentra-

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ciones muy altas de ácido gástrico, y las concentraciones séricas de gastrina estuvieron notoriamente incrementadas. Se inició de inmediato tratamiento con el bloqueador de receptor H2, ranitidina. En el transcurso de días el paciente se sintió mejor, la diarrea se suspendió, y empezó a aumentar de peso. Una biopsia de seguimiento del duodeno obtenida varias semanas después del inicio de tratamiento con ranitidina mostró mucosa del intestino delgado de aspecto normal (fig. 9-28B). En la revisión seis meses más tarde, el paciente estaba en buena forma física y bien, y se había observado incremento de 19 kg de peso, lo cual lo llevó al peso normal para su un talla y edad. No recibió indemnización alguna por parte del tribunal de guerra.

Figura 9-28. A) Biopsia duodenal antes de tratamiento. Nótense las vellosidades acortadas, un poco edematizadas, pero ninguna otra anormalidad. B) Biopsia yeyunal luego de tratamiento; nótese la mucosa normal.

Lecciones por aprender a partir de este caso:

Figura 9-27. Base de una úlcera en el intestino delgado que muestra remplazo completo de la cubierta muscular por tejido fibroso. Las flechas indican la superficie de la úlcera.

siempre vale la pena obtener un interrogatorio cuidadoso a veces se requieren opiniones de expertos, tanto clínicas como anatomopatológicas las úlceras pépticas más allá de la primera parte del duodeno, y ciertamente en el yeyuno, deben suscitar la sospecha de síndrome de Zollinger-Ellison los pacientes con síndrome de Zollinger-Ellison pueden presentarse sin dispepsia.


Hay al menos cuatro mecanismos para la producción de diarrea y esteatorrea en el síndrome de Zollinger-Ellison: La gastrina excesiva causa aumento de la producción de ácido y líquido gástricos. El pH bajo en el intestino delgado causa daño de la mucosa. Las sales biliares se precipitan en un ambiente ácido, lo que origina fracaso de la producción de micelas y de la emulsificación de grasa.

El ácido desnaturaliza las enzimas pancreáticas, lo que lleva a insuficiencia pancreática funcional.

Lectura adicional Kingham JGC, Levison DA, Fairclaugh PD. Diarrhoea and reversible enteropathy in Zollinger-Ellison syndrome. Lancet 1981; 11: 610-612.

9-2

HISTORIA DE CASO

240

de que los cambios de dicha capa ocurren in vivo en presencia de infección por H. pylori. El reflujo de contenido duodenal o yeyunal que contiene bilis hacia el estómago es una causa importante de ulceración del mismo en pacientes en quienes se ha realizado una gastroyeyunostomía. La bilis es otro agente del cual se sabe que es eficiente en la eliminación de la capa de moco del epitelio de superficie. La importancia de este mecanismo en la GU que ocurre en el estómago intacto se encuentra menos bien establecida. Además del moco, las células epiteliales de la superficie gástrica secretan bicarbonato que también es un importante factor en el mantenimiento del gradiente de pH entre la mucosa y el contenido gástrico. Las células epiteliales en sí forman una barrera importante para el ácido. Las membranas celulares apicales de estas células y las zonas de oclusión intercelulares (uniones intercelulares herméticas) se combinan para desempeñar esta función, la cual puede quedar alterada por el efecto citotóxico directo de H. pylori, o por el daño indirecto causado por la respuesta inflamatoria a este microorganismo. El flujo sanguíneo de la mucosa es un importante mecanismo de respaldo para eliminar cualquier ion hidrógeno que pueda haber escapado a través de la barrera de moco/epitelio. Es probable que la pérdida de este mecanismo contribuya de manera importante a la formación de úlceras agudas en el choque, pero hay algunas pruebas de que el flujo sanguíneo de la mucosa también está disminuido en algunos pacientes con úlceras pépticas crónicas. Las prostaglandinas parecen tener un efecto protector contra el daño de células epiteliales de la mucosa. La interferencia en esta vía es el probable mecanismo de ulceración en pacientes que reciben AINE. Varios factores péptidos/proteínas endógenos tienen importancia en el mantenimiento de la integridad de células epiteliales y, de hecho, en la reparación de áreas donde se ha causado daño. Los factores de crecimiento, como el factor de crecimiento epidérmico (EGF) y el factor de crecimiento transformador-αl(TGFα) son importantes a este respecto, al igual que los péptidos trébol, una familia de moléculas relacionadas con mucina que tienen importantes efectos en el mantenimiento de la capa mucosa protectora y en la estimulación de la motilidad de las células epiteliales en las áreas de ulceración. La importancia de los péptidos trébol es recalcada por su estrecha relación con la regeneración y la reparación de úlceras en varios sitios del tubo digestivo (p. ej., esófago de Barrett, úlcera péptica, y en la enfermedad inflamatoria intestinal).

Neoplasias y pólipos gástricos Pólipos y tumores benignos en el estómago Existen diversas enfermedades que dan lugar a elevaciones de la mucosa en el estómago, todas las cuales se describen desde el punto de vista macroscópico (y endoscópico) como ―pólipos‖. Muchas de esas lesiones no son neoplásicas. Los pólipos de tipo hiperplásico e inflamatorio ocurren en un trasfondo de gastritis, y tienen poca importancia clínica. Con cierta frecuencia, se observan múltiples pólipos en la mucosa, en el cuerpo y el cardias del estómago que, en el estudio histológico, se observa que se originan debido a dilatación notoria de las glándulas del fondo (pólipos quísticos del fondo). La patogenia de estos pólipos no está clara, pero despierta interés que se observan con mayor frecuencia en sujetos con poliposis adenomatosa familiar (FAP) del colon. Los pólipos epiteliales neoplásicos benignos verdaderos son raros. La morfología de estos adenomas es muy similar a la de los adenomas colorrectales, los cuales son más frecuentes. Su diagnóstico tiene mucha importancia porque plantean un riesgo muy alto de progresión hacia enfermedad maligna invasiva (adenocarcinoma). Neoplasias malignas

Puntos clave • La incidencia del carcinoma gástrico muestra notoria variación geográfica. • La incidencia está disminuyendo en poblaciones occidentales. • El subtipo intestinal se relaciona con gastritis e infección por H. pylori crónicas. • El tipo difuso no muestra vínculo con gastritis. Adenocarcinoma

El carcinoma del estómago es una enfermedad notable por su incidencia geográfica variable. La incidencia más alta se observa en el Lejano Oriente, con más frecuencia en Japón. Desde el punto de vista del patólogo, la enfermedad despierta interés por cuanto los dos subtipos histológicos principales (intestinal y difuso; véase más adelante) tienen perfiles epidemiológico y genético bastante distintos. Estudios realizados en emigrantes han mostrado que la variación geográfica de la incidencia del cáncer gástrico se debe en gran parte a influencias ambientales, y el consumo de alimentos ahumados con alto contenido de nitratos ha sido implica-

EL ESTÓMAGO

do. Las frutas y verduras frescas parecen tener un efecto protector, posiblemente mediado por antioxidantes como el ácido ascórbico. Se ha propuesto una dieta mejorada como un importante factor que contribuye en la explicación de la incidencia general en la disminución de cáncer gástrico en la sociedad occidental durante los decenios pasados.

241

Los carcinomas gástricos pueden clasificarse por su sitio de origen (p. ej., antrales, del fondo, o del cardias). El sitio topográfico del tumor carece de importancia pronostica, pero tiene una considerable importancia en la epidemiología de los tumores. La disminución general reciente en la incidencia de carcinoma gástrico parece incluir principalmente tumores de la parte distal del estómago, mientras que la incidencia de los cánceres de la mucosa del cardias en realidad ha mostrado un incremento. Los tumores del cardias parecen compartir las relaciones epidemiológicas de los carcinomas que surgen en el esófago de Barrett.

Los carcinomas gástricos pueden clasificarse desde el punto de vista macroscópico como polipoides, exofíticos, ulcerados o infiltrantes (fig. 9-29). Estas categorías tienen poca importancia clínica independiente, pero las lesiones con infiltración difusa dan lugar a un estómago rígido e inmóvil (―bota de cuero‖) denominado linitis plástica. Esto puede dar lugar a un aspecto característico en las radiografías en el examen con una radiografía en la cual se ingiere bario. El examen al microscopio ha generado varias clasificaciones. La más útil es el sistema de Lauren, que define dos subgrupos importantes (fig. 9-30). Los carcinomas intestinales son neoplasias que forman glándulas las cuales, como el término lo sugeriría, semejan carcinomas de los intestinos grueso y delgado (y, de hecho, adenocarcinoma esofágico). Los carcinomas difusos se caracterizan por células denominadas ―en anillo de sello‖, mismas que contienen mucina, no son cohesivas, e infiltran ampliamente a través de la pared del estómago, lo que suele relacionarse con el patrón macroscópico de linitis plástica. Esta clasificación tiene utilidad clínica porque, para tumores en un estadio equivalente, el pronóstico es peor en los cánceres difusos. Estas dos categorías también difieren en cuanto a los datos epidemiológicos y la patogenia. Los cánceres intestinales tienden a ocurrir en individuos de edad avanzada, y su incidencia ha declinado durante los últimos años. Los adenocarcinomas difusos constituyen hoy alrededor del 50% de los casos de cáncer gástrico, y tienden a ocurrir en un grupo de edad más joven.

Figura 9-29. A) Carcinoma gástrico ulcerado grande. B) Carcinoma infiltrante que muestra notorio engrosamiento de la pared en la región del antro y el píloro (flecha).

Figura 9-30. A) Adenocarcinoma gástrico tipo intestinal con glándulas bien formadas. B) Carcinoma difuso formado de células en anillo de sello, productoras de mucina, disociadas (flecha).

Morfología

242


Causas y patogenia

Los adenocarcinomas intestinales suelen aparecer en un trasfondo de gastritis crónica acompañada de atrofia. En los adenocarcinomas esofágicos existe una relación con metaplasia intestinal, donde puede reconocerse un estado preinvasivo de displasia. La gastritis crónica de todos los tipos muestra una relación con carcinoma pero, en vista de su frecuencia, en últimas fechas la atención se ha enfocado considerablemente en la participación de H. pylori como un agente carcinógeno potencial. H. pylori no es directamente mutagénico, pero en algunos pacientes la infección se ha relacionado con un decremento de la producción de ácido. Esta hipoclorhidria permite la proliferación de otros microorganismos, algunos de los cuales tienen la capacidad para generar compuestos mutagénicos a partir de los nitratos de la dieta. El daño de DNA por especies de oxígeno reactivas (generadas de manera directa por H. pylori, y por neutrófilos y macrófagos inflamatorios) es un factor importante, y pone también de relieve el efecto protector mencionado anteriormente de los antioxidantes en la dieta (pág. 240). La proliferación aumentada de células

9-1

epiteliales, originada por los efectos citotóxicos de H. pylori y posiblemente también por estimulación de las citocinas, tiene importancia para proporcionar el campo fértil de síntesis de DNA en el cual los agentes mutagénicos pueden operar. Los carcinomas difusos no se relacionan con gastritis crónica, y no tienen una lesión displásica precursora definida con claridad. En el ámbito de genética molecular, existen algunas diferencias entre los tipos de tumor, lo que confirma las disimilitudes epidemiológicas. Los cánceres intestinales se caracterizan por regulación ascendente de receptores de factor de crecimiento, como Her 2, mientras que las neoplasias difusas muestran regulación descendente o mutación del gen E-cadherina que codifica para una importante molécula de adherencia de la célula endotelial. Factores pronósticos en el cáncer gástrico

Como se mencionó anteriormente, el adenocarcinoma del estómago depende hasta cierto grado del tipo de tumor (intestinal o difuso). Se han estudiado otros indicadores pronósticos pero, al igual que en casi todas las enfermedades malignas de


LINFOMA GÁSTRICO: UNA ENFERMEDAD DEL TEJIDO LINFOIDE RELACIONADO CON LA MUCOSA El tubo digestivo es el sitio primario más frecuente de linfoma de tejido linfoide relacionado con la mucosa (MALT) (también conocido como linfoma de la zona marginal). Dentro del intestino, casi todos esos tumores surgen en el estómago. La presentación clínica de linfoma gástrico es variable. Las lesiones de grado bajo se presentan con síntomas inespecíficos, como dispepsia. Los tumores de grado más alto pueden presentarse con anorexia y pérdida de peso, y es fácil confundirlos en clínica con carcinoma gástrico. En el estudio macroscópico, los linfomas MALT a menudo están poco definidos, pero los ejemplos de grado más alto se presentan como masas tumorales ulceradas sólidas. En el estudio al microscopio, e inmunofenotípico, estos tumores son en su mayor parte linfomas de células B de grado bajo, de origen en la zona marginal. Están constituidos de linfocitos de tamaño pequeño a medio que pueden mostrar algo de diferenciación hacia células plasmáticas. A menudo infiltran el espacio que está alrededor de folículos reactivos. El dato histológico más característico es la infiltración de células tumorales hacia el epitelio de las glándulas gástricas (la lesión linfoepitelial; figura 9-31). Los ganglios linfáticos regionales pueden quedar afectados por tumor. Al contrario de otros linfomas de células B de grado bajo, es raro que haya enfermedad sistémica (afección de ganglios linfáticos o de la médula ósea a distancia) en el momento de la presentación. Los linfomas MALT de grado alto constan de células parecidas a blastos de mayor tamaño. Muchos tumores de grado alto muestran elementos residuales de neoplasia de grado más bajo, y se cree que algunos surgen por progresión desde estas neoplasias preexistentes.

Figura 9-31. Linfoma de células B gástrico, de origen MALT (linfoma de la zona marginal). A) La lesión linfoepitelial característica muestra células linfoides atípicas que invaden una glándula gástrica. La extensión de este proceso se recalca en (B), donde las glándulas se ponen de relieve por medio de una demostración inmunohistoquímica a base de citoqueratina.

EL ESTÓMAGO

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Patogenia

Casi todos los linfomas MALT evolucionan mediante esta vía inestable desde el punto de vista genético, y progresan con lentitud desde una fase en la cual la proliferación linfoide depende de la ayuda de células T inducidas por H. pylori, pasando por una fase de independencia de antígeno y, finalmente, en algunos casos, hasta transformación en una fase más agresiva. Una minoría de los linfomas MALT gástricos adquiere una translocación cromosómica, t (11:18), a un estadio temprano. Esos tumores son independientes de antígeno (y por lo general no muestran respuesta a la antibioticoterapia), pero son relativamente estables desde el punto de vista genético, y rara vez se transforman en enfermedad de grado alto.

Ahora está claro que las células MALT y sus equivalentes neoplásicos comprenden un subgrupo separado de linfocitos que se caracterizan por su tendencia a alojarse en sitios de mucosa. El MALT normal se observa en varios sitios; el mejor ejemplo son las placas de Peyer del intestino delgado. Es más bien paradójico que el sitio más frecuente de linfoma MALT sea el estómago, dado que este órgano carece de una población linfoide natural. Empero, estudios epidemiológicos y morfológicos han mostrado que la presencia de MALT en el estómago es, en la mayoría de los individuos, una reacción Lectura adicional a infección por H. pylori. El concepto actual de la aparición de linfoma MALT gástrico es que las células linfoides, inicial- Liu H, Ye H, Ruskone-Fourmestraux J, et al. t(11:18) is a mente atraídas por H. pylori hacia la mucosa, acumulan poco marker for all stage gastric MALT lymphomas that will a poco cambios genéticos y a la postre se desarrollan hacia not respond to H. pylori eradication. Gastroenterology linfoma de células B monoclonal con proliferación autónoma. 2002; 122: 1286-1294.

los seres humanos, el estadio del tumor tiene la mayor importancia. En la sociedad occidental, la mayoría de los pacientes se presenta a un estadio de enfermedad avanzado cuando las células malignas han invadido a través de la pared del estómago y se han diseminado hacia ganglios linfáticos locales y regionales, o hacia el hígado, o hacia ambos. En Japón donde, debido a una incidencia elevada de carcinomas existe un programa de detección para carcinoma gástrico, la supervivencia después de la resección de cáncer gástrico ―temprano‖ (definido como carcinoma que invade a una profundidad no mayor que la submucosa del estómago) es mucho mejor que en la porción no latina de América, o que en Europa. Otras neoplasias gástricas

Los tumores neuroendocrinos (carcinoides) del estómago son raros y, aun cuando son malignos, tienen mejor pronóstico que el adenocarcinoma. Los linfomas malignos gástricos despiertan considerable interés biológico y clínico. Estas neoplasias casi siempre se originan de la línea de células B. Son el mejor y más frecuente ejemplo de linfoma que surge en el tejido linfoide relacionado con mucosa (MALT). Al igual que con el adenocarcinoma, hay un fuerte enlace epidemiológico con colonización por H. pylori. Estos microorganismos son antigénicos y desencadenan una reacción de células inflamatorias crónica en la mucosa. Este es el trasfondo en el cual pueden surgir poblaciones clonales de células, y progresar hacia una neoplasia linfoide clínica. El pronóstico depende del grado y el estadio del tumor. El enlace con H. pylori se recalca por regresión de neoplasias, las cuales han sido probadas con estudio histológico después de antibioticoterapia, que ahora es el tratamiento inicial para casi todos los tumores de este tipo.

tante. Se observan en todo el trayecto del intestino, pero son más frecuentes en el estómago. En el pasado se creía que éstos se originaban en músculo liso, y se les llamó leiomiomas o leiomiosarcomas para indicar evolución clínica, la cual podría ser clínicamente benigna o maligna. De hecho, con la excepción del esófago, casi ningún tumor mesenquimatoso muestra datos de diferenciación hacia músculo, y generalmente éstos se denominan tumores del estroma gastrointestinal (GIST). En realidad, en los GIST las células semejan las células marcapasos del intestino —las células intersticiales de Cajal. Estos tumores pueden presentarse con ulceración y sangrado, como una obstrucción o como masas en el abdomen. En el examen macroscópico de especímenes resecados, estos tumores por lo general están bien demarcados con respecto a los tejidos circundantes (fig. 9-32). En el estudio microscópico generalmente están constituidos de células fusiformes y puede haber necrosis evidente. Algunos tumores se comportan de una manera por completo benigna, mientras que otros pueden

Tumores del estroma gastrointestinal (GIST)

Es una paradoja interesante que, si bien la mayor parte del tejido del tubo digestivo es de origen mesenquimatoso, casi todas las neoplasias son de origen epitelial. Sin embargo, los Figura 9-32. Tumor del estroma del intestino delgado manifestado como tumores del tejido conectivo son un problema clínico impor- un nódulo bien demarcado, en la muscularis.

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progresar con rapidez hacia enfermedad metastásica. No es fácil predecir el pronóstico de un paciente individual, pero es muy importante el tamaño del tumor y la frecuencia de figuras mitósicas (así, por ejemplo, los tumores de más de 10 cm o que muestran más de 10 mitosis por campo microscópico de poder alto tienen riesgo muy elevado de conducta maligna). Se ha demostrado que casi todos los GIST muestran una mutación del oncogén c-kit, y expresan en exceso el producto de gen CD 117 sobre la membrana celular. La detección de esto es una útil prueba diagnóstica para neoplasia. También tiene mucha importancia terapéutica, puesto que el fármaco inhibidor de la tirosina cinasa, imatinib, inhibe de manera directa el efecto de la mutación del oncogén. Este medicamento es notoriamente eficaz para controlar GIST inoperable y metastásico, y es un excelente ejemplo de cómo el entendimiento de las propiedades biológicas de los tumores puede llevar a la creación de terapia no tóxica, eficaz, específica.

LOS INTESTINOS Estructura y función normales Intestino delgado Es el principal sitio de digestión enzimática y de absorción de nutrientes. En el duodeno, el contenido gástrico se mezcla con las secreciones biliares y pancreáticas, y comienza el proceso principal de digestión. La absorción se realiza después, en el yeyuno y el íleon. La mucosa del intestino delgado proporciona una vasta área para absorción a través de su estructura vellosa. Las vellosidades en sí están cubiertas por células especializadas en absorción (enterocitos) que tienen microvellosidades sobre su superficie luminal, lo que incrementa el área de superficie. Los enterocitos producen enzimas hidrolíticas, como disacaridasas y peptidasas. Otras células que se encuentran en la mucosa del intestino delgado son: Células madre epiteliales de las criptas intestinales: se pueden dividir y diferenciar hacia todos los otros tipos de células epiteliales. Células endocrinas: producen diversas hormonas, como enteroglucagon, colecistocinina, gastrina, motilina, secretina, péptido intestinal vasoactivo (VIP), y serotonina (5-hidroxitriptamina; 5-HT). Células de Paneth: se encuentran en la base de las criptas, y contienen gránulos grandes y notorios con alto contenido de lisosoma. Sus secreciones modulan la flora intestinal. Células productoras de mucina de las glándulas de Brunner: estas glándulas submucosas se encuentran principalmente en el duodeno, y producen moco y factor de crecimiento epidérmico (EGF). En consecuencia, se considera que participan en la reparación de la mucosa. Células en la lámina propia, a saber, linfocitos, células plasmáticas, eosinófilos y células cebadas: ocupan espacio entre las criptas, linfáticos, y capilares sanguíneos prominentes. Las células linfoides pertenecen al MALT. En algunas partes del intestino las células linfoides se encuentran agrupadas; esto es en particular notorio en el íleon terminal, donde forman placas de Peyer.

Intestino grueso El intestino grueso consta del ciego, el colon ascendente, el colon transverso, el colon descendente, el colon sigmoides y el recto. Sus funciones son: almacenamiento y eliminación de residuos de alimentos mantenimiento del equilibrio de líquidos y electrólitos el intestino grueso es el principal sitio de degradación bacteriana de carbohidratos complejos y otros nutrientes La mucosa del intestino grueso difiere de la del intestino delgado en los aspectos importantes siguientes: la mucosa es plana y carece de vellosidades contiene criptas rectas y revestidas de células caliciformes productoras de moco y de células especializadas en absorción las células endocrinas y las células de Paneth son menos numerosas; en circunstancias normales estas últimas sólo se encuentran en la porción derecha del colon, y en cantidades poco abundantes la lámina propia es menos prominente y contiene muy pocos ganglios linfáticos; de este modo, la enfermedad maligna confinada a la mucosa tiene un potencial metastásico muy limitado. Es importante conocer el riego sanguíneo de los intestinos, dado que esto determina el sitio de daño isquémico y el patrón del mismo, y es seguido también por los linfáticos, lo que determina las rutas de diseminación de carcinoma. La arteria mesentérica superior se encarga de irrigar todo el intestino delgado salvo la primera mitad del duodeno. Esta arteria también irriga el lado derecho del colon y casi todo el colon transverso. En el intestino delgado, las ramas terminales de la arteria mesentérica superior son arterias terminales; existen pocas anastomosis entre ellas. En el intestino grueso existen ciertas anastomosis distales y proximales entre todos los vasos que producen la irrigación. La arteria mesentérica inferior se encarga de irrigar la parte distal del colon transverso, el colon descendente, el colon sigmoides y la porción superior del recto. Las arterias rectales o hemorroidales media e inferior, ramas de las arterias iliaca interna y pudenda interna, riegan el resto del recto. El drenaje venoso del intestino, salvo del conducto anal, se efectúa mediante el sistema porta hacia el hígado. Ésta es la razón por la cual las enfermedades malignas gastrointestinales primarias presentan con frecuencia metástasis hepáticas. La inervación simpática del intestino se origina en los plexos celiaco y mesentérico. Los ganglios parasimpáticos yacen dentro de la pared intestinal, donde, junto con otras neuronas, forman los plexos submucoso (de Meissner) y muscular (de Auerbach). La estimulación parasimpática aumenta la contracción muscular, el riego sanguíneo y la actividad secretora, mientras que la actividad simpática tiene el efecto opuesto. También existen receptores sensitivos en la mucosa y la pared del intestino que se estimulan a cambios del volumen y la composición del contenido del intestino; al liberar neurotransmisores como VIP, colecistocinina y somatostatina, estos receptores producen respuestas motoras y secretoras.

LOS INTESTINOS

Trastornos congénitos

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productor de VIP); diabetes mellitus; hipotiroidismo trastorno circulatorio: insuficiencia vascular mesentérica

Atresia La falta de desarrollo o de la canalización de parte del intestino se describe más frecuentemente en el duodeno y el área anorrectal. La atresia duodenal muestra un fuerte vínculo con trisomía 21 (síndrome de Down). Malrotación La falta de descenso del ciego hacia la fosa iliaca derecha puede llevar a que todo el intestino grueso se posicione en el lado izquierdo de la cavidad abdominal. Divertículos y duplicaciones Los divertículos congénitos de la porción alta del intestino delgado pueden ser una fuente de crecimiento bacteriano excesivo anormal, lo cual conlleva a malabsorción (pág. 246). El divertículo de Meckel es un remanente vestigial bien reconocido del conducto vitelointestinal embrionario, y se encuentra fijo a la pared de la parte distal del íleon. Puede inflamarse e imitar una apendicitis aguda. En ocasiones, el divertículo puede mostrar epitelio gástrico, o pancreático, o ambos, de tipo ectópico, lo que puede producir ulceración péptica ileal. Enfermedad de Hirschsprung Se caracteriza por falta de células ganglionares normales en el plexo mientérico de parte del intestino. Se debe a la falta de migración de neuroblastos primitivos hacia el intestino en desarrollo. Por lo general hay afección de la parte distal del intestino grueso, pero la anormalidad puede extenderse y afectar todo el colon o incluso parte del intestino delgado. El diagnóstico puede realizarse en biopsias al demostrar la falta de ganglios y la proliferación no restringida relacionada de los nervios productores de acetilcolinesterasa parasimpáticos en la mucosa.

Malabsorción Puede deberse a una gama de mecanismos: ingestión inadecuada: debido a insuficiencia pancreática, enfermedad hepatobiliar o posgastrectomía daño intestinal: las causas incluyen enfermedad celiaca; esprue tropical, malabsorción posinfecciosa, enfermedad de Crohn, enfermedad parasitaria, fármacos, enteritis por radiación, enfermedad de Whipple, linfoma, inmunodeficiencia, amiloidosis y resección intestinal flora intestinal alterada (crecimiento bacteriano excesivo): diverticulosis yeyunal y presencia de asas ciegas anormalidad bioquímica; las causas pueden ser abetalipoproteinemia; deficiencia de disacaridasa; malabsorción de aminoácidos específicos (p. ej., enfermedad de Hartnup), y deficiencias de ácido biliar obstrucción linfática: linfangiectasia intestinal (congénita o adquirida) superficie de absorción inadecuada: resección o derivación intestinal trastornos endocrinos: por ejemplo, síndrome carcinoide; síndrome de Verner-Morrison (vipoma, debido a tumor

Enfermedad celiaca

Puntos clave • La enfermedad celiaca se produce por una respuesta inmunitaria anormal a la gliadina del trigo. • El daño de células epiteliales lleva a atrofia de vellosidades del intestino delgado. • La enfermedad celiaca se relaciona con dermatitis herpetiforme y linfoma intestinal. La enfermedad celiaca es la causa intestinal más frecuente de malabsorción en el mundo occidental. Afecta a aproximadamente uno de cada 2 000 individuos en el Reino Unido, pero a uno en 300 en el oeste de Irlanda. La enfermedad por lo general se presenta durante la lactancia o en etapas tempranas de la niñez, pero quizá sólo se manifieste durante la vida adulta. Se debe a una respuesta inmunitaria anormal, mediada por células, determinada por mecanismos genéticos, a la gliadina, un derivado de la proteína del trigo, gluten (de ahí su nombre alternativo: neuropatía por hipersensibilidad al gluten). Existe una fuerte tendencia familiar, y relación con HLA-B8. La enfermedad cutánea, dermatitis herpetiforme, también se relaciona con HLA-B8, y la mayoría de quienes presentan esta enfermedad de la piel parecieran tener enfermedad celiaca. El diagnóstico por lo general se sospecha en un niño que no muestra crecimiento y desarrollo normales, y se incrementa si las heces son voluminosas y de color claro, esto debido a malabsorción de grasa. Las pruebas serológicas generalmente revelan anticuerpos contra gliadina, y endomisio, incluso transglutaminasa hística. Aun así, el diagnóstico sólo se puede establecer específicamente en una biopsia de mucosa de la parte distal del duodeno, o del yeyuno, que revela el cuadro típico de atrofia de las vellosidades e hiperplasia de criptas (fig. 9-33). Estos datos se relacionan con un aumento del número de células plasmáticas y linfocitos en la lámina propia, y de linfocitos T citotóxicos intraepiteliales. La confirmación absoluta del diagnóstico depende de la involución de estos datos a lo normal en una biopsia repetida luego de que el paciente ha consumido una dieta sin gluten durante varias semanas. La atrofia de las vellosidades se debe al daño de los enterocitos de superficie desencadenado por la reacción inmunitaria a la gliadina. Esto da por resultado un incremento notorio de la muerte celular entre los enterocitos, que se compensa por aumento de la producción de los mismos en las criptas, de ahí la hiperplasia de las criptas. Los efectos inmediatos de la enfermedad celiaca son nutrición y desarrollo alterados debido a malabsorción de grasas, proteínas, carbohidratos y vitaminas. Los efectos a largo plazo son un incremento del riesgo de linfoma de células T del intestino delgado (linfoma de células T tipo enteropatía). Asimismo, parece existir aumento de la incidencia de algunos otros tumores, por ejemplo, carcinoma del intestino delgado y del esófago. También se observa con frecuencia atrofia esplénica, cuya causa es incierta.

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gluten, pero puede recuperarse por medio de antibióticos de amplio espectro, o tal vez se resuelva de manera espontánea cuando el paciente abandona los lugares tropicales. La causa es incierta, pero el origen probable es la colonización bacteriana anormal de la parte alta del intestino delgado. Giardiasis La ingestión de agua que contiene una forma enquistada de Giardia lamblia es la causa de giardiasis, que puede dar lugar a malabsorción leve. El diagnóstico se efectúa mediante biopsia del intestino delgado, el cual revela la fase de trofozoíto del parásito que se localiza cerca de la mucosa de superficie, o fija a la misma. Flora intestinal alterada Esto ocurre en la estasis intestinal, por ejemplo en diver tículos o asas ciegas después de procedimientos de derivación quirúrgicos. El crecimiento excesivo anormal de microorganismos puede competir con los nutrientes, como la vitamina B12, interferir con la acción de sales biliares, o activar enzimas de la mucosa. Enfermedad de Whipple Es una rara enfermedad multisistémica causada por infección por bacterias (Tropheryma whippelii, un actinomiceto grampositivo). La enfermedad puede presentarse con síntomas debidos a la infección de ganglios linfáticos, articulaciones, válvulas cardiacas, pulmones, o el sistema nervioso central, pero la presentación más frecuente se relaciona con malabsorción. La enfermedad muestra respuesta a antibióticos de amplio espectro.

Infecciones bacterianas La infección bacteriana del tubo digestivo es una causa importante de enfermedad y muerte en todo el mundo. A menudo, la infección se adquiere al beber agua contaminada. Cólera Se debe a infección por Vibrio cholerae, que produce una potente exotoxina que hace que los enterocitos secreten líquido e iones de sodio en abundancia. Puede sobrevenir diarrea acuosa abundante, con pérdida devastadora de líquido, y un resultado rápidamente mortal. La toxina se une a células epiteliales, lo que origina incremento de la actividad de la adenilato ciclasa, que da por resultado concentraciones altas de AMP cíclico en la mucosa intestinal. Los cambios histológicos en la mucosa son mínimos. Figura 9-33. A) Biopsia duodenal normal, que muestra vellosidades bien formadas. B) En este caso de enfermedad celiaca, se ha perdido la estructura de las vellosidades (―atrofia subtotal de vellosidades‖). C) Hay un complemento aumentado de linfocitos intraepiteliales (flechas).

Esprue tropical Se pueden observar cambios idénticos, pero por lo general menos graves, a los que se encuentran en la enfermedad celiaca. El esprue tropical es una forma de malabsorción que se encuentra en los trópicos y los subtrópicos, pero no en África. Generalmente se presenta con diarrea, pérdida de peso y anemia macrocítica, la cual es debida a deficiencia de ácido fólico o vitamina B12. No se debe a sensibilidad al

Salmonella

La infección por S. typhi o S. paratyphi causa fiebre tifoidea y fiebre paratifoidea. Estas enfermedades sólo se observan en pocas ocasiones en países europeos y de la parte no latina de América, debido en gran parte a la disponibilidad de suministros de agua potable. La intoxicación alimentaria por salmonelas menos virulentas se está haciendo cada vez más frecuente en Reino Unido. Los síntomas por lo general se relacionan con la parte alta del tubo digestivo, que se presentan como dolor periumbilical de tipo cólico, vómitos, y diarrea acuosa, pero a veces se relacionan con el intestino grueso, con defecaciones

9-3

HISTORIA DE CASO

LOS INTESTINOS

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ENFERMEDAD DE WHIPPLE El paciente, un varón de 45 años de edad, se presentó con síntomas inespecíficos de malestar general, dolores vagos en articulaciones, y pérdida importante de peso. Un examen físico reveló linfadenopatía moderada generalizada, pero ninguna otra anormalidad. Los resultados de pruebas de laboratorio básicas estuvieron dentro de límites normales. Una biopsia de ganglio linfático no mostró evidencia de enfermedad maligna, pero reveló un cuadro reactivo caracterizado por la presencia de grandes números de macrófagos con citoplasma eosinofílico prominente (fig. 9-34). Una coloración con ácido peryódico de Schiff (PAS), que colorea mucina, carbohidratos y ciertos microorganismos, resultó positiva en estos macrófagos. Con base en estos aspectos y en los datos clínicos, se sugirió un diagnóstico de enfermedad de Whipple (una rara infección debida a Tropheryma whippelii). Dado que el aspecto de los ganglios linfáticos es inespecífico en esta enfermedad, se decidió buscar confirmación del diagnóstico al realizar una biopsia duodenal, que mostró acortamiento y tumefacción leves de las vellosidades, linfáticos de la mucosa dilatados y prominentes, y un infiltrado inflamatorio incrementado en la lámina propia que incluyó grandes números de macrófagos de color rosado tumefactos (figs. 9-35 y 9-36), lo que confirmó el diagnóstico de enfermedad de Whipple. Se instituyó de inmediato tratamiento con el antibiótico de amplio espectro tetraciclina, y en el transcurso de algunas semanas los síntomas habían desaparecido, el paciente mejoró, y había empezado a aumentar de peso. Una biopsia duodenal de seguimiento efectuada seis meses luego del inicio del periodo de terapia con tetraciclina reveló mucosa casi normal del intestino delgado (fig. 9-37). Después se perdió al paciente para seguimiento durante más de un año, luego del cual se volvió a presentar con signos inconfundibles de demencia. Una revaluación del manejo realizada por el médico suscitó la posibilidad de que la demencia también podría deberse a enfermedad de Whipple, puesto que la tetraciclina no cruza la barrera hematoencefálica. Se inició de inmediato tratamiento prolongado con trimetoprim, y en el transcurso de algunas semanas los signos clínicos de demencia habían desaparecido casi por completo.

Figura 9-35 ( arriba) y 9-36. Respectivamente, vistas con bajo y alto poder de biopsia duodenal, que muestran las características descritas en el texto. Las flechas indican linfáticos dilatados en la figura 9-35, y macrófagos en la figura 9-36.

Figura 9-37. Biopsia duodenal después de antibioticoterapia de amplio espectro. Nótese la estructura normal de las vellosidades, la ausencia de linfáticos dilatados, y el componente de células inflamatorias normal en la lámina propia.

Las lecciones por aprender a partir de este caso son:

Figura 9-34. Coloración de ganglio linfático con hematoxilina y eosina, que muestra grasa y grandes números de macrófagos tumefactos de color rosado (flechas).

La enfermedad de Whipple, debida a una bacteria poco común que tiene la capacidad de sobrevivir dentro de la célula, es una infección sistémica relativamente rara que por lo general afecta a varones de mediana edad.


Los síntomas pueden relacionarse con las articulaciones, los ganglios linfáticos, la piel, el cerebro o tubo digestivo. El estándar para el diagnóstico es la biopsia de intestino delgado (duodenal). Sin tratamiento, la enfermedad puede ser mortal, pero muestra respuesta con facilidad a antibióticos de am-

plio espectro. Debe usarse un antibiótico que cruce la barrera hematoencefálica. La enfermedad de Whipple es una causa rara, pero curable, de malabsorción.

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HISTORIA DE CASO

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sanguinolentas frecuentes, e hipersensibilidad sobre el colon y puede resultar mortal. El intestino delgado queda afectado sigmoides. En este último caso la sigmoidoscopia revela cam- de manera más importante y muestra ulceración. bios macroscópicos y microscópicos muy similares a los de la colitis ulcerosa (véase más adelante). Tuberculosis Disentería bacilar Es una infección aguda del intestino grueso que causa diarrea dolorosa con sangre y moco en las heces. Shigella flexneri y Shigella dysenteriae pueden producir patrones en la mucosa muy similares a los que se observan en la colitis ulcerosa, aunque Shigella sonnei, que es más frecuente, produce una enfermedad menos grave. Colitis por Campylobacter Campylobacter jejuni y Campylobacter coli son causas frecuentes de gastroenteritis y colitis grave. Los cambios histológicos en las biopsias rectal y del colon son inespecíficos, y similares a los que se observan en otras formas de colitis infecciosa. Diarrea por Escherichia coli

Generalmente afecta al íleon terminal. La infección primaria, por lo general causada por beber leche infectada por tuberculosis bovina, ahora rara vez se observa en Reino Unido luego de la pasteurización de la leche. La enfermedad produce una lesión trivial en la mucosa ileal, relacionada con ganglios mesentéricos con caseificación, y agrandados. La tuberculosis secundaria se origina por deglutir esputo infectado en presencia de tuberculosis pulmonar grave. Esto produce úlceras ileales transversales profundas que curan por medio de formación de tejido cicatrizal, y causan estrecheces. A veces la enfermedad puede afectar la válvula ileocecal y causar un cuadro cuyo aspecto macroscópico es indistinguible del de la enfermedad de Crohn. La antibioticoterapia es el mejor tratamiento para la tuberculosis intraabdominal, pero a menudo se requiere intervención quirúrgica para las complicaciones, o para obtener tejido para diagnóstico. Las complicaciones son obstrucción por adherencias, perforación de úlceras (rara), malabsorción debida a daño de la mucosa, u obstrucción linfática extensa.

Escherichia. coli se relaciona con diversas enfermedades diarreicas. Casi todas se producen debido a la formación de toxina. Algunos serogrupos bacterianos, en particular 0157:H7 son causas importantes de epidemias transmitidas por alimentos, relacionadas Actinomicosis en algunos individuos con la aparición del síndrome hemolítico- Generalmente se presenta como una masa inflamatoria en urémico, y con una mortalidad de alrededor del 10%. la región del apéndice y el ciego. El microorganismo, Actinomyces israelii, una batería filamentosa grampositiva que Diarrea neonatal en circunstancias normales se encuentra en la boca, puede Existen serotipos enteropatogénicos específicos de E. coli que cau- escapar a la digestión por ácido en el estómago, e infectar san una proporción importante de enfermedad diarreica que se el intestino. La enfermedad se caracteriza por la formación observa en recién nacidos y lactantes. La diarrea resultante puede de senos que comunican la luz del intestino con la superfiser tan grave que puede llevar a deshidratación y muerte. cie de la piel, y fístulas. Gránulos amarillentos (de azufre) compuestos de colonias del microorganismo a menudo son Enterocolitis estafilocócica visibles a simple vista en el pus acuoso. Esta infección es relativamente rara, pero es una amenaza real en pacientes hospitalizados que reciben antibióticos de Colitis relacionada con antibióticos amplio espectro. Estos fármacos alteran la flora intestinal Se debe a crecimiento excesivo de Clostridium difficile en el conormal, de modo que puede ocurrir infección por Staphylo- lon después de supresión de la flora intestinal normal por ingesta coccus aureus. Esto puede dar por resultado diarrea grave de antibióticos de amplio espectro. La enfermedad puede ser acompañada de choque y deshidratación, y poner en peligro leve o grave. El estudio histológico revela pérdida superficial de la vida del paciente. Los síntomas son originados por una células epiteliales, que quedan embebidas en un exudado que endotoxina potente liberada por los microorganismos. A contiene mucina, polimorfonucleares, y abundante fibrina, lo veces, la enfermedad es relativamente leve y puede mostrar que forma una seudomembrana sobre la superficie, de ahí el respuesta al tratamiento, pero más frecuentemente es grave término ―colitis seudomembranosa‖ (fig. 9-38).

LOS INTESTINOS

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dades parasitarias importantes del intestino son por protozoarios, como amebiasis y esquistosomiasis. La amebiasis afecta el intestino grueso, y se produce por la infección por el protozoario Entamoeba histolytica. Es más prevaleciente en los trópicos que en climas templados. La infección ocurre por la vía fecal-oral. El microorganismo, que se ingiere como quistes, pasa indemne por el estómago, y finalmente llega al intestino grueso donde se disuelve la pared del quiste, y libera amibas activas. Éstas invaden la mucosa mediante liberación de una enzima citolítica. Causan úlceras excavadas características ―en forma de matraz‖ (reconocibles en cortes), o pueden causar una colitis más difusa. Es posible reconocer los microorganismos en las heces o en los tejidos, y a menudo contienen eritrocitos ingeridos. La esquistosomiasis del intestino grueso generalmente se debe a Schistosoma mansoni o S. japonicum, pero a veces a S. Figura 9-38. Colitis seudomembranosa. La superficie de la mucosa del haematobium. En el capítulo 19 se presenta el ciclo de vida colon muestra una ―seudomembrana‖ fibrinosa que está brotando. de los parásitos. Los cambios anatomopatológicos en la esquistosomiasis se producen por la respuesta inflamatoria a la Infecciones virales presencia de huevos embebidos en la pared del intestino. Las lesiones en el lado izquierdo del colon casi siempre se deben a Causan la mayor parte de los casos de gastroenteritis agu- S. mansoni, mientras que las que se observan en el lado dereda en el Reino Unido. A menudo es imposible confirmar cho y en el apéndice pueden originarse por S. haematobium. el diagnóstico mediante análisis de laboratorio debido a la insensibilidad relativa de las pruebas disponibles, y al hecho Enfermedad inflamatoria intestinal crónica idiopática de que la exposición a sólo pequeñas cantidades de virus puede causar enfermedad. Los principales agentes causales Hay dos enfermedades inflamatorias intestinales idiopáticas son parvovirus y virus ―estructurados redondos pequeños‖. principales, a saber, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa. Éstos infectan el intestino delgado, dañan enterocitos, y cau- En el cuadro 9-2 se resumen y contrastan sus características san atrofia leve de las vellosidades, hiperplasia de criptas e principales. Es muy importante recordar que antes de hacer inflamación de la lámina propia. un diagnóstico de enfermedad inflamatoria intestinal idiopáEl intestino delgado en ocasiones queda infectado por tica, deben excluirse causas infecciosas de inflamación. citomegalovirus, que puede causar una colitis hemorrágica aguda. Puede ocurrir de novo o complicar a la colitis ulcerosa. Enfermedad de Crohn El virus puede reconocerse debido a las inclusiones intrace- Es más frecuente en mujeres que en varones, y por lo general lulares grandes que producen en células de la mucosa, tanto se presenta en el grupo de 20 a 60 años de edad. Afecta más epiteliales como endoteliales. a menudo el íleon terminal, pero también puede afectar el Algunos pacientes con sida (especialmente en África) intestino grueso, solo o junto con el intestino delgado. Con muestran malabsorción y alteraciones nutricionales graves. menor frecuencia, la enfermedad puede afectar otras partes A veces, los síntomas parecen deberse de manera directa a del intestino desde la boca hasta el ano, y dar lugar a lesiones los efectos del VIH, aunque a menudo puede identificarse cutáneas discontinuas. El aspecto macroscópico del intestino una infección intestinal oportunista superpuesta, como las varía de acuerdo con la etapa de la enfermedad. La lesión que se deben a protozoarios Coccidia (criptosporidiosis) o inicial es tumefacción de la mucosa debido a edema submuMycobacterium avium intracellulare. coso. Esto oscurece los pliegues transversales normales de la mucosa. En estas circunstancias aparecen úlceras superficiales Enfermedades micóticas y por Chlamydia pequeñas (aftosas). Éstas a su vez se hacen más profundas, lo (véase también el cap.19) que da lugar a fisuras. En la forma más crónica, establecida, Las micosis del tubo digestivo son raras, pero se están obser- de la enfermedad, la mucosa muestra un modelo distintivo vando cada vez más en sujetos con alteraciones inmunitarias. en guijarro debido a que la mucosa hinchada y edematosa En esas circunstancias, normalmente suelen encontrarse fico- se divide en segmentos por úlceras profundas que producen micetos no patógenos. El linfogranuloma venéreo es una infec- fisuras. La pared del intestino en esta etapa está engrosada ción venérea causada por serotipos específicos de Chlamydia debido a una combinación de edema, inflamación y fibrosis trachomatis. Por lo general se observa en mujeres, y puede que puede llevar a formación de estrechez. Los ganglios linfácausar estrecheces rectales debido a diseminación hacia el rec- ticos regionales generalmente están agrandados. El hecho de to por medio de linfáticos. El cuadro histológico se caracteriza que estas áreas están separadas por segmentos cuyo aspecto macroscópico es normal es característico de la afección del por granulomas e inflamación crónica inespecífica. intestino por enfermedad de Crohn. Estas áreas enfermas, separadas, de intestino, se denominan ―lesiones salteadas‖. Infección parasitaria (véase también el cap.19) Los segmentos engrosados de la pared del intestino pueden La giardiasis ya se mencionó en relación con malabsorción, llevar a estrechamiento de la luz con obstrucción parcial y la criptosporidiosis en relación con el sida. Otras enferme- (fig. 9-39).

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C uadro 9-2. Comparación de las principales características de la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa

Rasgo

Enfermedad de Crohn

Colitis ulcerosa

Características

Enfermedad crónica, con recaídas, inflamatoria, de origen desconocido

Enfermedad crónica, con recaídas, inflamatoria, de origen desconocido

Presentación

Dolor u obstrucción abdominal

Diarrea sanguinolenta

Sitios

Cualquier lugar en el tubo digestivo. Es más frecuente en el íleon distal, y después en el colon

Confinada al intestino grueso. Puede ser localizada al recto o, en continuidad, con cualquier longitud del colon

Inflamación

Transmural, en placas, a menudo en parte granulomatosa

De la mucosa, difusa, no granulomatosa

Complicaciones

• • • •

• • • •

Malabsorción Formación de fístula Lesiones anales Enfermedad maligna (leve de la incidencia de adenocarcinoma) • Amiloidosis • Perforación

Pérdida de sangre Alteraciones de electrólitos Dilatación tóxica Enfermedad maligna (↑ de la incidencia de adenocarcinoma en la colitis extensa) • Complicaciones fuera del colon: a) piel: pigmentación, eritema nodoso b) hígado: colangitis esclerosante c) ojo: iritis, uveítis d) articulaciones: espondilitis anquilosante, artritis

Figura 9-39. En este caso de enfermedad de Crohn, un segmento (flecha) en el cual la pared está engrosada por inflamación y fibrosis, obstruye el intestino delgado.

Figura 9-40. Datos histológicos de la enfermedad de Crohn en una vista de bajo poder. Las fisuras (flecha pequeña) alteran la mucosa, y la inflamación linfoide crónica se extiende a través de la pared hasta la grasa subserosa (flechas grandes).

En el estudio histológico, la enfermedad de Crohn se caracteriza por inflamación de todas las capas del intestino (inflamación transmural; fig. 9-40). La submucosa por lo general muestra edema, y las úlceras se extienden desde la mucosa hacia planos profundos de la pared intestinal, lo que forma fisuras. El tejido cicatrizal fibroso se hace prominente con el tiempo. La inflamación de espesor total se caracteriza por agregados focales de linfocitos y, en muchos casos, por granulomas no caseificantes (fig. 9-41). Las complicaciones locales de la enfermedad de Crohn son adherencias inflamatorias a otras asas del intestino, el peritoneo parietal o la vejiga. Úlceras profundas que producen fisuras pueden extenderse a través del espesor total de la pared del intestino hacia una víscera adyacente, y causar una fístula. Si se forma una trayectoria entre el intestino y

la superficie de la piel, esto se denomina ―seno‖. Los senos se observan con particular frecuencia en la región perianal. Otras complicaciones son: obstrucción del intestino debido a formación de estrechez o adherencias fibrosas; perforación del intestino por una úlcera profunda que produce fisuras y que lleva a un absceso intraabdominal, fístulas perianales, fisuras y abscesos; un pequeño aumento del riesgo de carcinoma del intestino luego de muchos años, y en ocasiones sangrado copioso desde las úlceras. La enfermedad de Crohn generalmente sigue un modelo con recaídas y remitencias, pero debido a la formación de tejido cicatrizal en la pared del intestino y a que las adherencias son permanentes, la probabilidad de síntomas obstructivos se incrementa con el tiempo. La enfermedad de Crohn también se caracteriza por complicaciones sistémicas (cuadro 9-2).

LOS INTESTINOS

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Figura 9-41. Infiltración inflamatoria de la lámina propia y un granuloma (flecha) en una biopsia de colon de un paciente con enfermedad de Crohn.

Colitis ulcerosa

Figura 9-42. Espécimen de una colectomía total realizada por colitis ulcerosa resistente a tratamiento. Hay enrojecimiento e inflamación difusos de la mucosa, y muchos seudopólipos inflamatorios.

Contrasta con la enfermedad de Crohn en varios aspectos importantes (cuadro 9-2). Es característico que los pacientes con colitis ulcerosa activa presenten diarrea en la cual la materia fecal está mezclada con sangre, moco y pus. La enfermedad empieza en el recto; si está confinada al recto se denomina proctitis. Puede extenderse en dirección proximal en continuidad en parte del intestino grueso o en todo este último (fig. 9-42). El término ―colitis extensa‖ por lo general se aplica a enfermedad que afecta el colon en dirección retrógrada al menos hasta el ángulo hepático. Al igual que con la enfermedad de Crohn, el aspecto varía dependiendo de la actividad del proceso morboso. En la enfermedad activa o temprana la mucosa parece congestionada y friable, y muestra áreas de ulceración superficial que a la postre se hacen confluentes. La ulceración típicamente es superficial, y se extiende hacia planos no más profundos que la submucosa. El estudio histológico en esta etapa muestra congestión y edema notorios de la mucosa, un aumento difuso de células inflamatorias crónicas en la lámina propia, criptitis (neutrófilos polimorfonucleares que infiltran entre las células epiteliales de las criptas), y abscesos de criptas (acumulaciones de neutrófilos polimorfonucleares en criptas distendidas) y una reducción del número de células mucosas en las glándulas (fig. 9-43). Esa mucosa inflamada a menudo está adyacente a un área de ulceración. La submucosa y las capas más profundas de la pared del intestino generalmente no están inflamadas.

En la colitis latente o tratada, el aspecto macroscópico de la mucosa intestinal por lo general es un poco enrojecido, granular y adelgazado, pero no hay ulceración. El estudio histológico muestra inflamación crónica leve de la lámina propia, pero generalmente no se observan criptitis ni abscesos de criptas. Las glándulas pueden parecer acortadas o deformadas, pero por lo general en la enfermedad inactiva no hay reducción del número de células mucosas, en contraste con los aspectos que se observan en la enfermedad activa. Con relativamente poca frecuencia la enfermedad puede presentarse o recaer en una forma fulminante en la cual el colon muestra ulceración confluente extensa de la mucosa. Esto se relaciona con edema e inflamación que se extienden hacia la capa muscular. La pared intestinal dañada muestra dilatación progresiva, que lleva a la situación conocida como megacolon tóxico agudo. Éste puede poner en peligro la vida debido a pérdida rápida de líquido, sangre y electrólitos, o a perforación. Las complicaciones locales de la colitis ulcerosa son: pérdida de sangre y líquido que puede ser grave; dilatación tóxica, y perforación; pueden aparecer displasia y carcinoma en la enfermedad extensa de larga evolución. Las complicaciones sistémicas de la colitis ulcerosa son eritema nodoso, pioderma gangrenosa, iritis, artritis, espondilitis anquilosante y hepatopatía crónica —en particular colangitis esclerosante.

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tológicas entre ambas enfermedades sugieren que probablemente tienen causas distintas, aunque con cierta frecuencia se observan casos de superposición de datos clínicos y anatomopatológicos. La naturaleza granulomatosa de la enfermedad de Crohn ha llevado a extensas investigaciones de una bacteria causal, en particular una micobacteria, pero hasta ahora no se ha identificado un probable agente causal convincente. El tabaquismo parece predisponer a enfermedad de Crohn. En la colitis ulcerosa, los posibles factores causales son estrés, y causas infecciosas e inmunitarias. Se sugiere que algún tipo de infección puede desencadenar una respuesta autoinmunitaria inapropiada que lleva a la destrucción de la mucosa del colon. Los esteroides y los antiinflamatorios por lo general son eficaces en la colitis ulcerosa, lo que sugiere que una activación inmunitaria puede ser importante. El tabaquismo parece proteger contra colitis ulcerosa.

Enfermedad vascular de los intestinos La isquemia intestinal puede producirse por oclusión repentina de vasos. Esto puede ocurrir por trombosis en una placa ateromatosa, o por un émbolo que se aloja en un vaso mesentérico. La lesión de origen isquémico también puede producirse en presencia de vasos permeables si el riego sanguíneo es inadecuado para mantener la nutrición del intestino, por ejemplo, en el choque hipotensivo o en el estrechamiento arterial no oclusivo. La trombosis venosa es una causa más rara de isquemia, pero puede ocurrir en estados de hipercoagulabilidad o, localmente, como una hernia impactada (fig. 9-44). La vasculitis sistémica es otra causa de isquemia. Desde el punto de vista patogénico, la isquemia puede considerarse de tipo agudo o crónico. Figura 9-43. A) Inflamación difusa de la mucosa y acortamiento de criptas en la colitis ulcerosa. B) Vista con poder más alto de un absceso de cripta (flecha).

Isquemia aguda Un decremento crucial repentino del riego sanguíneo hacia los intestinos amenaza la viabilidad del intestino y la vida del

La evolución natural de la colitis ulcerosa es muy variable; números pequeños de pacientes requieren intervención quirúrgica temprana, y números pequeños tienen enfermedad activa que persiste a pesar de tratamiento médico, pero la mayoría de los enfermos por lo general está razonablemente bien controlada por medio de tratamiento médico, aun cuando sufre recaídas ocasionales. La colitis extensa de larga evolución, esto es, colitis de más de 10 años de evolución y que se extiende desde el recto hasta al menos el ángulo hepático, se relaciona con gran incremento del riesgo de carcinoma del recto o el colon. Se cree que la aparición de carcinoma en la colitis ulcerosa por lo general va precedida por una fase no invasiva en la cual las células epiteliales de la mucosa muestran grados variables de displasia. En pacientes que han tenido colitis extensa durante más de 10 años se sugiere colonoscopia regular con biopsia a fin de intentar diagnosticar lesiones neoplásicas preinvasivas. Las biopsias repetidas que muestran displasia de grado alto incluso sin invasión se consideran una indicación para colectomía. Se desconoce la causa tanto de la colitis ulcerosa como de la enfermedad de Crohn. Ambas muestran una tendencia familiar, y varios genes de los cuales probablemente dependen se encuentran en investigación. Las mutaciones en CARD15 (NOD2) parecen explicar 10 a 15% de los pacientes con Figura 9-44. Coloración oscura de intestino delgado isquémico extirpado enfermedad de Crohn. Las diferencias clínicas y anatomopa- de una hernia inguinal.

LOS INTESTINOS

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paciente. La causa más frecuente es la tromboembolia arterial, seguida por formación de trombo in situ y vasculopatía no oclusiva. La lesión celular se produce por anoxia y a menudo también por lesión por reperfusión, de una manera análoga a lo que se observa en el miocardio (cap. 6). Los datos clínicos y la gravedad de la lesión dependen de la profundidad del daño del intestino. Si el infarto está confinado a la mucosa, es posible la regeneración completa. La extensión submucosa (infarto mural) puede llevar a estrechez fibrosa. El infarto transmural (gangrena) conducirá a perforación en ausencia de resección quirúrgica. Incluso antes de la perforación, puede sobrevenir septicemia como resultado de invasión bacteriana irrestricta. Isquemia crónica Casi siempre se observa en relación con aterosclerosis difundida. Clásicamente, se presenta como ―angina mesentérica‖, es decir, dolor abdominal posprandial debido a la incapacidad para aumentar el riego sanguíneo en respuesta a las demandas fisiológicas incrementadas propias de los procesos digestivo y de absorción. Estos individuos tienen riesgo en extremo alto de isquemia aguda superpuesta, y suelen tener áreas de estrechez fibrosa debidas a infartos murales previos. Puede surgir dificultad diagnostica en la investigación de diarrea sanguinolenta por cuanto los datos microscópicos de isquemia en la biopsia pueden confundirse con enfermedad inflamatoria intestinal, colitis seudomembranosa o úlcera rectal solitaria. Enterocolitis necrosante Esta es una enfermedad, que se observa principalmente en lactantes, en la cual hay gangrena intestinal causada en parte por isquemia, y en parte por infección bacteriana abrumadora. La vasculitis es característica, y se observan cambios Figura 9-45. A) Colon sigmoide resecado por enfermedad diverticular. inflamatorios en vasos sanguíneos trombosados. Malformaciones vasculares Varias enfermedades se caracterizan por proliferación anormal de vasos sanguíneos maduros en la pared del intestino. La clasificación de éstas es compleja. Algunas son congénitas, mientras que otras parecen formarse durante la vida adulta. La angiodisplasia es una lesión de ese tipo; se presenta en etapas más avanzadas de la vida como sangrado del colon a partir de vasos submucosos anormales, a menudo en el lado derecho del colon.

Hay múltiples eventraciones de la mucosa, algunas con heces duras impactadas (fecalitos; flechas). B) Una preparación histológica con montaje completo que muestra un divertículo de la mucosa que se extiende a través de la pared muscular del colon.

Enfermedad diverticular

baja del abdomen. La enfermedad complicada ocurre cuando los divertículos se ulceran, a menudo debido a un fecalito impactado. Puede sobrevenir infección bacteriana, que lleva a un absceso localizado o, lo que es peor, a peritonitis diseminada con septicemia. La enfermedad localizada con cierta frecuencia lleva a formación de fístula, en particular hacia la vejiga y la vagina. La enfermedad diverticular no predispone a enfermedad maligna.

Los divertículos intestinales no congénitos son eventraciones anormales de la mucosa, que a menudo se extienden a través de la pared del intestino y alcanzan la grasa mesentérica o subserosa (fig. 9-45). Esos divertículos (denominada enfermedad diverticular) son frecuentes en el colon, y particularmente en el sigmoides. Los divertículos ocurren cerca de las cintillas longitudinales del colon en los puntos de penetración de vasos sanguíneos. Hay notoria hipertrofia muscular, y la mucosa puede mostrar un modelo complejo de pliegues. La enfermedad diverticular es una enfermedad propia de la edad avanzada, y se relaciona con aumento de la presión intraluminal probablemente como resultado de una dieta con poca fibra. Hay dolor tipo cólico en la parte

Otros trastornos mecánicos Incluyen estrangulación del intestino en un saco herniario (fig. 9-44) y el vólvulo. Este último es un giro al parecer espontáneo en un asa de intestino (a menudo intestino delgado o colon sigmoide). Esto puede ocurrir alrededor de una adherencia fibrosa congénita o adquirida, o como resultado de un mesenterio extraordinariamente largo. Él vólvulo y la estrangulación llevan a obstrucción de la luz y finalmente a infarto por trombosis venosa. La intususcepción es una invaginación de un segmento de intestino hacia otro. Por lo general hay una lesión en el vértice del intestino que está mostrando la invaginación. Ésta puede ser un pólipo o un

Trastornos adquiridos de la motilidad del intestino

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tumor intramural, o algo tan simple como un foco de hiperplasia linfoide. Esto último generalmente es el caso en la intususcepción ileocólica, el tipo que se observa con mayor frecuencia en la práctica clínica.

Pólipos y neoplasias intestinales Al igual que en el estómago, en los intestinos se describen varias elevaciones de mucosa separadas (―pólipos‖). Muchos son no neoplásicos, y casi todos se observan con mayor frecuencia en el intestino grueso. De este modo, pueden observarse pólipos inflamatorios, a menudo en relación con enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa. Los llamados pólipos hiperplásicos (metaplásicos) sólo se observan en el intestino grueso, donde son los pólipos que se identifican con mayor frecuencia. Son de origen incierto. Los pólipos hamartomatosos están diseminados (de manera más o menos uniforme) en el estómago y los intestinos en la enfermedad con herencia autosómica dominante, el síndrome de Peutz-Jeghers, cuyo principal dato adicional es una pigmentación característica de la piel alrededor de la boca. Los pólipos neoplásicos verdaderos son mucho más frecuentes en el intestino grueso que en el delgado. Son más a menudo de origen epitelial y, por tanto, se denominan adenomas. Estas lesiones son frecuentes; se observan en aproximadamente una tercera parte de los individuos a los 70 años de edad. Hay dos variedades morfológicas básicas: una contiene criptas tubulares que surgen a partir de una superficie lobulada (el adenoma tubular); el otro tipo (menos frecuente) tiene una superficie aterciopelada parecida a la del intestino delgado, constituida por muchas proyecciones revestidas de epitelio (el adenoma velloso; fig. 9-46). En la práctica, muchos adenomas muestran mezclas de ambas características, y se llaman adenomas tubulovellosos. En el estudio macroscópico, los adenomas tubulares son redondeados, por lo general miden menos de 15 mm de diámetro, y suelen estar fijos a la pared del intestino mediante un pedúnculo definido. Los adenomas vellosos son más planos y de mayor tamaño (a menudo de más de 25 mm de diámetro). En todos los adenomas las células neoplásicas son epiteliales, y éstas muestran grados variables de displasia. Los pólipos adenomatosos son importantes por sí mismos como causas de sangrado y anemia debidos a ulceración traumática de la superficie por el tránsito del torrente fecal. Como quiera que sea, lo que despierta mayor preocupación clínica es la relación entre estas lesiones y la aparición de enfermedad maligna invasiva (adenocarcinoma). La secuencia de adenoma-carcinoma

Figura 9-46. A) Corte longitudinal a través de intestino resecado, que muestra dos adenomas separados. La lesión a la izquierda muestra la estructura parecida a vegetación de un adenoma velloso, mientras que la de la derecha muestra el esbozo lobulado más liso de un adenoma tubular. B) Microfotografía con bajo poder de un adenoma tubular, que muestra que la lesión está constituida de criptas agrandadas y deformadas. Incluso a este poder los núcleos oscuros (―hipercromáticos‖) son visibles. Nótese el pedúnculo elevado. Esto debe examinarse con sumo cuidado para buscar signos de invasión temprana.

es frecuente encontrar tejido adenomatoso residual en el examen histológico de cánceres y, por el contrario, puede observarse carcinoma invasivo temprano focal que surge en pólipos adenomatosos Carcinoma colorrectal

Se cree que casi todos los carcinomas colorrectales (si no es Los cánceres del intestino grueso figuran entre las neoplasias que todos) aparecen en adenomas preexistentes. La evidencia más frecuentes en la sociedad occidental. Hay un fuerte enlace con el estilo de vida en países desarrollados, que se conde esto puede resumirse como sigue: firma en estudios de migrantes. La dieta queda fuertemente los adenomas y los carcinomas comparten la misma dise- implicada, en particular una con alto contenido de grasa y minación epidemiológica en las poblaciones del mundo poca fibra. Se cree que las vitaminas antioxidantes (A, D, E) (y la misma diseminación topográfica en el colon) son protectoras. La dieta tiene un efecto importante sobre el los pacientes con cáncer colorrectal tienen incidencia tiempo de tránsito por el intestino, y en la modificación de más alta de adenomas que los testigos no afectados la flora residente. Las dietas con alto contenido de grasa auel riesgo de carcinoma muestra notorio incremento en mentan el contenido de ácido biliar de las heces, y favorecen pacientes que tienen números más altos de pólipos ade- el crecimiento de especies de clostridios que tienen la capanomatosos (p. ej., poliposis adenomatosa familiar) cidad para generar compuestos carcinogénicos a partir de los

LOS INTESTINOS

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de que los cánceres en el lado derecho se están haciendo relativamente más frecuentes. Hay subtipos macroscópicos separados que muestran predilección por diferentes regiones del intestino. De este modo, los tumores rectales generalmente se observan como placas elevadas y ulceradas, mientras que los cánceres en el colon sigmoide, descendente y transverso se presentan más a menudo como una constricción ―en anillo servilletero‖ infiltrada de tipo circunferencial (fig. 9-47). Los carcinomas del hemicolon derecho aparecen de manera característica como masas polipoides que crecen hacia la luz espaciosa de esta parte del intestino. Estas características macroscópicas fundamentan diferentes modos de presentación; los tumores rectales a menudo se presentan con sangrado fresco; las lesiones constrictivas anulares como obstrucción, y los tumores de la parte derecha del colon como una anemia insidiosa. En el estudio al microscopio, casi todos los carcinomas colorrectales son adenocarcinomas moderadamente diferenciados (fig. 9-48). Algunos producen grandes cantidades de mucina. Con mucho el parámetro anatomopatológico de mayor importancia en la práctica clínica es la estadificación del tumor en un espécimen de resección quirúrgica al usar el sistema de Dukes (fig. 9-49) o, cada vez más, el sistema TNM, que tiene la ventaja de subdividir a los tumores en

Figura 9-47. A) Recto abierto para proporcionar una vista de un cáncer estenosante (flecha) en la unión rectosigmoide. Nótense los ganglios de color blanco agrandados en la grasa adyacente. El estudio al microscopio mostró que éstos se encontraban en su mayor parte remplazados por carcinoma metastásico. B) Corte transversal a través de una escisión mesorrectal total por carcinoma del recto. El tumor se presenta como una placa elevada (flecha grande). Hay extensión a través de la pared hacia la grasa perirrectal. La afección de los bordes se confirmó en el estudio al microscopio en la región indicada por la flecha pequeña. En consecuencia, se remitió al paciente para radioterapia.

ácidos biliares. La colitis ulcerosa de larga evolución (y en menor grado la enfermedad de Crohn del colon) conlleva un incremento significativo del riesgo de cáncer colorrectal. Patología del carcinoma del intestino grueso Casi todos los carcinomas colorrectales son adenocarcinomas. Alrededor de la mitad se encuentra en el recto, otra tercera parte en el sigmoide, y el resto está diseminado por igual en lo que Figura 9-48. Adenocarcinoma invasor, moderadamente diferenciado, que resta del colon. No obstante, están surgiendo algunas pruebas surge en la mucosa del intestino grueso.

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Aspectos biológicos del adenoma y carcinoma del intestino grueso "

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Las fuertes pruebas clínicas y epidemiológicas a favor de una progresión desde lo normal, pasando por adenoma, hasta carcinoma, en el intestino grueso, junto con la fácil disponibilidad de especímenes de tejido, han hecho de este sistema un modelo ideal para estudiar los eventos genéticos comprendidos en la aparición de un cáncer. En este contexto, se han definido varios eventos cruciales: la mutación o pérdida, o ambas, del gen de la poliposis adenomatosa del colon (APC) es un evento temprano en la aparición de adenoma. la activación mutacional del oncogén K-ras y la pérdida del brazo largo del cromosoma 18 son eventos importantes en el aumento del crecimiento de adenomas la mutación o pérdida, o ambas, del gen supresor tumoral p53 se relacionan con progresión desde adenoma hacia carcinoma. Se han notado anormalidades en varios otros genes, entre los que destacan aquellos como hMLH1 y hMSH2 comprendidos en la reparación del DNA, en pacientes con cáncer colorrectal hereditario sin poliposis (Tema de estudio especial 9-2) y en una proporción de carcinomas esporádicos. Adenoma y carcinoma del intestino delgado

La incidencia de las neoplasias primarias de la mucosa del intestino delgado es muy baja en comparación con la de esas neoplasias en el colorrecto. Una excepción a esta regla es el área del duodeno alrededor de la ampolla de Vater, donde las lesiones adenomatosas están bien reconocidas. Éstas pueden progresar hacia adenocarcinomas invasivos. Estas lesiones se observan con mayor frecuencia en pacientes con poliposis adenomatosa familiar (FAP). Los adenomas y carcinomas etapa B según la clasificación de Dukes (la mayor parte de los del intestino delgado tienen aspecto microscópico similar al casos resecados quirúrgicamente) en T3 y T4 (estos últimos de sus equivalentes en el intestino grueso. se definen como tumores a través de la pared del intestino con ulceración peritoneal, o invasión hacia otros órganos ad- Tumores carcinoides yacentes, o ambos). Los tumores T4 tienen peor pronóstico y Hay células de tipo neuroendocrino mezcladas en toda la población de células epiteliales de los intestinos (también en por lo general se consideran para quimioterapia adyuvante. el estómago y los pulmones); se definen por la presencia de Patología en la práctica clínica gránulos neurosecretorios, y se conocen también como células A últimas fechas se ha recalcado considerablemente la eva- del sistema endocrino difuso o células APUD (captación y luación de la completitud de la escisión de tumores del in- descarboxilación de precursores de aminas). Las células de testino grueso, particularmente en el caso del recto que, al este tipo producen una amplia gama de péptidos que pueden contrario de casi todo el intestino, en su mayor parte no tener actividad local o sistémica. Las neoplasias de ese tipo de está cubierto por peritoneo sino que yace embebido en los células generalmente se llaman carcinoides. El sitio de origen tejidos blandos profundos de la pelvis. El hincapié en eva- más frecuente de esos tumores es el epitelio derivado del intesluar la completitud de la escisión en el borde circunferencial tino medio, del íleon y del apéndice (véanse más adelante los (tejido blando) ha contribuido decisivamente al cambio de detalles de los tumores del apéndice). Los tumores ileales son la práctica quirúrgica, al estimular extirpación más amplia enfermedades malignas de grado bajo, y con cierta frecuencia en resecciones quirúrgicas del recto (―escisión mesorrectal emiten metástasis hacia ganglios locales o el hígado. Estas neototal‖, fig. 9-47B). La emisión de reportes anatomopatoló- plasias pueden presentarse con efectos locales (p. ej., obstrucgicos del estadio del tumor, y la completitud de la escisión, ción, intususcepción) o por efectos sistémicos de productos también tienen inferencias importantes en la decisión acerca activos sintetizados por el tumor. Los carcinoides del intestino del uso de quimioterapia o radioterapia adyuvante. Asimis- anterior (incluso neoplasias de células de los islotes pancreátimo, la identificación por el patólogo de invasión tumoral cos) pueden producir hormonas como gastrina o insulina. Las hacia venas en los tejidos blandos pericólicos/perirrectales neoplasias del intestino medio sintetizan con mayor frecuencia tiene importancia clínica, al ser predictiva de enfermedad productos activos de menor tamaño, como 5-hidroxitriptamina (5-HT). Esta última pasa hacia la circulación portal, hacia metastásica sistémica futura. Figura 9-49. Sistema de estadificación de Dukes para carcinoma del intestino grueso. Los tumores en estadio A están confinados a la pared muscular del intestino. Los cánceres en estadio B muestran invasión por completo a través de la pared muscular. El estadio C se define por la presencia de metástasis hacia ganglios linfáticos, independientemente de la profundidad de invasión del tumor primario.

EL ANO

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el hígado, donde se inactiva hacia ácido 5- hidroxiindolacético (5-HIAA). Las concentraciones altas de 5-HIAA en la orina pueden usarse como un auxiliar en el diagnóstico de estos tumores. El síndrome carcinoide es un trastorno sistémico caracterizado por ataques de rubor, diarrea y, en ocasiones, engrosamiento endotelial del lado derecho del corazón que lleva a estenosis tricuspídea y pulmonar. Este síndrome por lo general se observa cuando los carcinoides intestinales han emitido metástasis hacia el hígado y, por ende, se libera 5-HT de manera directa hacia la circulación sistémica. Linfoma intestinal Los linfomas malignos en el tubo digestivo se observan con mayor frecuencia en el estómago (55%); la mayor parte de los casos restantes surge en los intestinos. De hecho, el linfoma es la forma más frecuente de enfermedad maligna del intestino delgado. Casi todos los tumores son de origen en células B. Los linfomas de células T son más raros, pero muestran una fuerte relación con enfermedad celiaca, y se encuentran más a menudo en el intestino delgado. En la clínica, los linfomas pueden presentarse como obstrucción intestinal o como anemia debida a pérdida crónica de sangre. El pronóstico y el tratamiento dependen del grado del tumor y del estadio del mismo.

EL APÉNDICE Es una estrecha eventración vestigial del ciego, sin utilidad fisiológica importante, pero que tiene mucha importancia como un foco de sepsis intraabdominal; es una causa importante del ―abdomen agudo‖ quirúrgico. Es un sitio ocasional de neoplasia primaria.

Figura 9-50. Espécimen de apendicectomía. El extremo del apéndice está edematizado, muestra hemorragia, y en parte cubierto por un exudado de color blanco purulento, típico de apendicitis aguda.

grado bajo. Cuando el mucocele se rompe, la diseminación de las células tumorales productoras de moco convierte al abdomen en una masa gelatinosa, una enfermedad conocida en clínica como seudomixoma peritoneal. En el apéndice ocurren adenocarcinomas francamente malignos, similares a los que se observan en el colon, pero son raros. El apéndice es un sitio bien reconocido de aparición de tumores carcinoides. Casi todos se identifican de manera incidental en la apendicectomía, y tienen un excelente pronóstico. Un subtipo, el carcinoide de células caliciformes o adenocarcinoide, tiene evolución más agresiva.

Apendicitis aguda Si bien esta enfermedad es en extremo frecuente, en particular durante el segundo y tercer decenios de la vida, su causa se entiende poco. A menudo se cree que se debe a obstrucción de la luz, ya sea por heces duras impactadas (un ―fecalito‖), por gusanos Enterobius o por hiperplasia reactiva del tejido linfoide en la pared del apéndice. Sin embargo, en muchos casos de apendicitis aguda indudable no hay obstrucción evidente. El cambio morfológico más temprano es ulceración de la mucosa, lo que quizá refleja incremento de la presión intraluminal. El infiltrado inflamatorio se disemina rápidamente a través de la pared (apendicitis aguda supurativa), lo que origina una peritonitis localizada (fig. 9-50). Los vasos sanguíneos dentro del apéndice quedan trombosados, lo que lleva a necrosis isquémica de la pared (apendicitis gangrenosa). Sin tratamiento, el apéndice es susceptible entonces a rotura espontánea, con peritonitis diseminada consiguiente. Esta enfermedad puede causar la muerte con rapidez por septicemia. Otras complicaciones son una masa inflamatoria localizada en la fosa iliaca derecha (absceso del apéndice), absceso subfrénico y (por diseminación en la sangre portal) absceso hepático. Las causas menos frecuentes de inflamación del apéndice son enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, tuberculosis y afección en la infección por Yersinia pseudotuberculosis.

Neoplasias del apéndice El apéndice puede quedar bloqueado y distendido por moco (mucocele) debido al crecimiento de un tumor mucinoso de

EL ANO El conducto anal es una invaginación ectodérmica que típicamente mide 4 cm de largo. Está revestido por epitelio escamoso estratificado, y se continúa externamente con la piel en el margen externo del ano, e internamente con el recto en la línea dentada (pectínea). El ano es susceptible a varias enfermedades, entre ellas fístulas y fisuras. Suele quedar afectado en la enfermedad de Crohn. Las enfermedades cutáneas (p. ej., dermatitis, psoriasis, etcétera) también pueden afectar el conducto anal y la piel perianal.

Hemorroides Son almohadillas vasculares notorias que se extienden sobre la unión anorrectal. En relación con presión intramural alta, pueden hacerse anormalmente prominentes y congestionadas, e incluso pueden mostrar prolapso y ulcerarse. El sangrado de hemorroides es frecuente. La presencia de estas lesiones no excluye alguna otra enfermedad más importante puesto que con cierta frecuencia se relacionan con neoplasias o fisuras anales.

Prolapso rectal El abultamiento de la parte de la pared del recto hacia el conducto anal se observa con mayor frecuencia en mujeres. Si solamente la mucosa se encuentra afectada, la presenta-

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ción puede ser como una úlcera rectal solitaria que puede Peritonitis identificarse en la biopsia por un modelo característico de hiperplasia y congestión de criptas, fibrosis y muscularización Este término normalmente se usa para describir inflamación de la lámina propia. Estas lesiones pueden imitar de manera aguda del peritoneo. La mayor parte de los casos se debe a perforación de una víscera (p. ej., úlcera péptica perforada) o estrecha úlceras malignas al realizar la evaluación clínica. extensión de la inflamación desde inflamación transmural del intestino (apendicitis, infarto intestinal, diverticulitis). Con Neoplasias anales frecuencia, la peritonitis está diseminada de manera difusa El carcinoma escamoso es la neoplasia anal más frecuente en gran parte de la cavidad peritoneal, pero puede quedar e importante. Esta enfermedad muestra una fuerte relación localizada (como en un absceso apendicular, subfrénico o diepidemiológica con infección por virus del papiloma huma- verticular). La llamada peritonitis bacteriana primaria (esto es, no (HPV) y en especial (como en el carcinoma del cuello no relacionada con enfermedad visceral subyacente) es rara. uterino) con HPV tipos 16 y 18. La enfermedad preinvasiva puede identificarse como neoplasia intraepitelial anal (AIN), Neoplasias peritoneales a menudo en verrugas anales (condilomas). Con frecuencia El peritoneo es un sitio frecuente de propagación secundaria mucho menor el ano puede ser el sitio primario de un mede neoplasias, a menudo por diseminación directa de células lanoma maligno. neoplásicas desde órganos subyacentes (estómago, colon, páncreas, ovarios). Esto puede dar lugar a acumulación de líquido (ascitis). En ocasiones las células tumorales pueden parecer migrar a través de la cavidad peritoneal, lo que forma depósiEL PERITONEO tos secundarios separados en otros órganos. El mejor ejemplo Es una membrana serosa revestida por células mesoteliales. de esto es el tumor de Krukenberg, que comprende la proAl igual que la pleura y el pericardio, tiene una capa parietal pagación de adenocarcinoma gástrico de tipo difuso hacia los que reviste la pared del abdomen, y una capa visceral que ovarios. El mesotelioma maligno primario puede aparecer en cubre los órganos (principalmente el intestino) que sobresa- el peritoneo. Al igual que el mesotelioma pleural, que es más frecuente, hay un fuerte enlace con exposición a asbesto. len hacia la cavidad abdominal.

9-2


PREDISPOSICIÓN FAMILIAR CÁNCER COLORRECTAL

HACIA

Desde hace mucho tiempo se ha reconocido que los cánceres del intestino grueso afectan a varios miembros en algunas familias. Esto queda de manifiesto con mayor claridad en la poliposis adenomatosa familiar (FAP), una enfermedad en la cual se forman muchos pólipos adenomatosos desde la niñez. En individuos afectados no tratados, el carcinoma es inevitable hacia alrededor de los 40 años de edad. La FAP es fácilmente reconocible en los afectados debido a su fenotipo obvio. Aun cuando los pólipos adenomatosos son el dato clínico que define a la FAP, hay varias otras anormalidades relacionadas, incluso tumores desmoides del abdomen, osteomas y anormalidades retinianas. Estudios de familias mostraron que la herencia fue con claridad del tipo autosómico dominante, con un alto grado de penetrancia. El gen del cual depende la enfermedad (llamado poliposis adenomatosa del colon, APC) finalmente fue mapeado hacia un locus en el brazo largo del cromosoma 5 (5q21). Se han identificado mutaciones del APC en regiones variables de este gen grande, y hay correlación significativa entre el sitio de mutación y el fenotipo familiar. Algunas mutaciones se relacionan con números en particular grandes de adenomas, mientras que otras lo hacen con algunas de las manifestaciones extraintestinales que a veces se observan en la FAP (p. ej., tumores desmoides abdominales).

El producto proteínico del APC se ha caracterizado como una proteína citoplásmica cuya principal función es unirse a la catenina. Esta última participa en la adherencia celular, y actúa también como una señal nuclear; activa varios genes comprendidos en la proliferación celular. También puede tener un efecto en la inhibición de la muerte celular por medio de la vía apoptótica. La mutación de APC lleva a pérdida de la función de unión a catenina. Es intuitivamente fácil ver cómo la desregulación consiguiente de la proliferación celular y la alteración de la adherencia entre una célula y otra pueden contribuir a la aparición de neoplasias epiteliales. El conocimiento cada vez mayor de los aspectos genéticos de la FAP ha hecho una real contribución a la detección de familias afectadas. En el pasado, se estudiaba con regularidad a todos los miembros de la familia con colonoscopia, pero ahora sólo se necesita seguimiento de individuos que portan la mutación. El APC es un gen supresor tumoral típico por cuanto normalmente es necesario que ambos alelos estén desactivados antes de que se forme una neoplasia. Los pacientes con FAP portan el ―primer golpe‖ en el genoma de todas sus células y, así, sólo se requiere una mutación o deleción adquirida para permitir que haya progresión clínica. De hecho, las mutaciones del APC son una característica de muchos cánceres colorrectales esporádicos. En realidad, pueden detectarse mutaciones durante los estadios más tempranos de la aparición de adenoma, y la desactivación de APC probablemente es el primer evento clave en la vía común de la tumorogénesis colorrectal.


259


Durante los últimos años se ha definido otro tipo importante de cáncer colorrectal hereditario, el llamado cáncer colorrectal hereditario sin poliposis (HNPCC). Este tipo se identificó al estudiar a familias en las cuales había incidencia excesiva de enfermedades malignas del intestino grueso, que ocurrían en particular a una edad relativamente joven. Estas familias inicialmente se definieron en clínica mediante los criterios de Ámsterdam: tres o más familiares con cáncer colorrectal, uno de los cuales es un familiar de primer grado de los otros al menos dos generaciones afectadas por lo menos un caso diagnosticado antes de los 50 años de edad

secuencias de las regiones microsatélite del DNA dentro de las células tumorales en comparación con el DNA de células normales del mismo paciente (los microsatélites son regiones de DNA que no codifica, y que suelen contener secuencias largas de repeticiones CA). Esta ―inestabilidad microsatélite‖ se reconoció como similar a la observada en bacterias y levaduras que muestran deficiencia de proteínas de reparación de errores de emparejamiento del DNA. Los genes de los cuales depende la enfermedad en seres humanos (hMSH2 y hMLH1 entre otros) varían en diferentes familias, pero se sabe que sus productos participan en este importante mecanismo de reparación del DNA. El HNPCC es más difícil de reconocer que la FAP porque los afectados no tienen muchos pólipos. En la actualidad, parece prudente buscar mutaciones en pacientes más jóvenes en quienes los tumores muestran inestabilidad microsatélite, y después investigar en consecuencia a los miembros de la familia. Quedan grandes números de familias con predisposición indudable a cáncer colorrectal, pero en las cuales el defecto genético todavía no se ha caracterizado. Los avances en proceso en genética molecular sin duda incrementarán el entendimiento de estos temas, y harán que haya más oportunidades para pruebas de detección en la población.

Se notó que esas familias manifestaron algunas características poco comunes. Algunas mostraron incidencia excesiva de ciertos tumores fuera del colon (p. ej., carcinomas endometrial, ovárico o gástrico). Los tumores del colon en sí tienen ciertas características definibles en pacientes con HNPCC. Tienden a aparecer en la parte proximal (derecha) del colon, y a secretar más moco que la mayor parte de los tumores del colon. Tumores individuales también tienen mejor pronóstico que los cánceres esporádicos. Desde el punto de vista biológico, estas neoplasias también Lectura adicional difieren de lo habitual por cuanto tienen una incidencia baja de mutaciones de APC, ras y p53. Se caracterizan por Leslie A, Carey FA, Pratt NR, Steele RJ. The colorectal adenoma-carcinoma sequence. Br J Surg 2002; 89: 845-860. una anormalidad particular definida por variabilidad en las

RESUMEN

rosa es un trastorno de la mucosa que sólo afecta el intestino grueso. El carcinoma colorrectal es una de las enfermedades La enfermedad gastrointestinal incluye muchos de los tras- malignas internas más frecuentes en seres humanos; surge con tornos congénitos, inflamatorios y neoplásicos frecuentes mayor frecuencia en un trasfondo de pólipos adenomatosos. del ser humano. En la parte alta del tubo digestivo, el reflujo del El pronóstico depende mucho del estadio del tumor. contenido gastroduodenal hacia el esófago se relaciona con la aparición cada vez más frecuente de esófago de Barrett y ade- LECTURAS ADICIONALES nocarcinoma. La infección del estómago por Helicobacter pylori es una causa muy importante de la enfermedad, incluso ulce- Day DW, Jass JA, Price AB, et al. Morson and Dawson’s ración gástrica y duodenal, adenocarcinoma gástrico, y linfoma Gastrointestinal Pathology, 4th edn. Oxford: Blackwell MALT. La malabsorción de nutrientes tiene muchas causas, Publishing, 2003. entre ellas trastornos importantes del intestino delgado, en Odze RD, Goldblum JR, Crawford JM. Surgical Pathology particular enfermedad celiaca. Hay dos tipos importantes de of the GI Tract, Liver, Biliary Tract, and Pancreas. Philaenfermedad inflamatoria intestinal idiopática; la enfermedad delphia: Saunders, 2004. de Crohn es una enfermedad granulomatosa que puede afectar Rosai J. Rosai and Ackerman’s Surgical Pathology, 9th edn. Loncualquier parte del tubo digestivo, mientras que la colitis ulcedon: Mosby, 2004, Chapters 11 and 12, pp. 615-916.

10

EL HÍGADO, LA VESÍCULA BILIAR Y EL PÁNCREAS

David J Harrison, Alan K Foulis y Alastair D Burt

• Hígado • Vesícula biliar • Páncreas

260 273 274

HÍGADO Estructura normal Puntos clave • El hígado es un órgano grande con actividad metabólica que participa en la homeostasis y la destoxificación. • El tipo de célula predominante es el hepatocito. • Los hepatocitos pueden ser lesionados por diferentes fenómenos adversos, pero su capacidad de regeneración es notable.

El hígado es un órgano multifuncional, fundamental, con importantes funciones en la síntesis de proteínas plasmáticas, la destoxificación y la excreción de sustancias exógenas y endógenas, potencialmente tóxicas, y en la digestión y absorción por medio de la secreción de bilis. Recibe un doble riego sanguíneo de la arteria hepática y la vena porta, y drena a través de los sinusoidales, por las venas hepáticas hacia la cava inferior. El sistema venoso porta lleva sangre del intestino, de modo que todo lo que se absorbe en el intestino pasa por el hígado antes de entrar a la circulación sistémica. Las fallas de esta función de guardián metabólico determinan, en caso de enfermedad hepática, importantes síntomas clínicos. La bilis pasa de los canalículos que se forman entre dos células hepáticas a los conductos biliares, en dirección opuesta al flujo sanguíneo. La llamada tríada portal, incrustada en tejido conectivo laxo, está formada por tres estructuras: arteriola hepática, vénula porta y conducto biliar; es uno de los puntos de referencia clave de la estructura microscópica del hígado. La frontera entre el tracto portal (el tejido conectivo fibrovascular y la tríada portal) y los hepatocitos adyacentes se llama placa limitante. El árbol portal intrahepático parte del hígado en desarrollo que lo rodea, proceso que involucra un control complejo de la proliferación y la migración celulares, y la

• Resumen • Lecturas adicionales

278 279

muerte celular programada. La falla de este proceso durante la vida intrauterina puede originar una gama de ―malformaciones de la placa ductal‖ con insuficiencia del flujo normal de bilis durante la lactancia y en etapas más avanzadas de la vida. Por ejemplo, la mutación del gen Jagged-1 se relaciona con deficiencias de diferenciación o supervivencia de conductos biliares y la consiguiente atresia de conductos observada como parte del síndrome de Alagille (fig. 10-1). Se recomienda analizar la microanatomía del hígado en zonas, es decir, áreas territoriales poco definidas que corresponden a funciones específicas. Con los años se han creado varios sistemas, pero no se han resuelto las controversias respecto de cuál es el mejor. En el modelo acinar, el territorio irrigado por los vasos sanguíneos que atraviesan los tractos portales se conoce como unidad acinar, subdividida, a su vez, en tres zonas (fig. 10-2). Es evidente que la zona 1 es la mejor oxigenada, donde ocurren muchos procesos sintéticos, como la producción de albúmina. Por el contrario, la zona 3 tiene muchas enzimas implicadas en las reacciones de la fase 1 de destoxificación (oxidativas) y la fase 2 (conjugativas). Como experimenta tensiones de oxígeno más bajas, es más vulnerable a lesiones tanto tóxicas como isquémicas. Nótese que en este modelo algunos hepatocitos de la zona 3 en realidad yacen muy cerca del tracto portal. En el concepto lobulillar más antiguo, se enfoca en la vénula terminal, que drena sangre del parénquima y la regresa a la cava inferior; está en el centro del lobulillo, de tal forma que la sangre fluye de los ángulos de éste, y a través de los sinusoides, hacia las vénulas hepáticas terminales. Este modelo permite explicar la hemodinámica de la hipertensión portal causada por obstrucción del flujo sanguíneo. El parénquima del hígado está constituido por una compleja red de células, y aunque el tipo predominante es el hepatocito, una proporción importante de otras células, tanto residentes como transitorias, son fundamentales. Los hepatocitos están dispuestos en placas que recubren los sinusoides llenos de sangre. Las células endoteliales sinusoidales son fenestradas, para permitir el acceso directo entre los

HÍGADO

261

Tracto portal

Flujo de sangre

Arteria hepática

Conducto biliar Vena porta Vena central (vénula hepática)

(A)

(B) Vasos terminales Vénula porta Arteriola hepática Conducto biliar

3 2 1 1

2

3

Vena hepática

Figura 10-1. Comparación de hígado normal (A) con una biopsia de un niño con síndrome de Alagille (B). En el hígado normal, los tractos portales tienen un conducto biliar (flecha), una vena porta y una arteria hepática, pero en el síndrome de Alagille, falta el conducto biliar. (C)

hepatocitos y la sangre. Hay también otros tipos de células en el espacio endotelial y el espacio sinusoidal (o espacio de Disse), entre otras, células de Kupffer fagocíticas y células estrelladas hepáticas, precursoras implicadas en la fibrosis del hígado (fig. 10-3). Cuando las células hepáticas se lesionan, la regeneración es rápida y puede ser completa. En cualquier lugar del ácino pueden proliferar los hepatocitos, aun cuando mediante estudios experimentales se ha sugerido que hay una reserva de células madre hepáticas cerca del tracto portal.

3

2

1 Tracto portal

Pruebas del funcionamiento hepático A todos los pacientes en quienes se sospecha de alguna enfermedad del hígado, por lo general se les prescribe una serie de análisis bioquímicos como parte del estudio clínico inicial. Si bien las variables medidas suelen proporcionar información vital para el clínico y el patólogo que interpreta la biopsia, conviene ser cauto a fin de evitar una interpretación exagerada de los análisis clínicos. En primer lugar, el hígado suele ser afectado como espectador de muchos casos de enfermedad sistémica,

Vena hepática

Figura 10-2. Comparación del patrón lobulillar y el acinar de la microestructura del hígado: A) lobulillo hepático en torno de una vena central (hepática) hacia la cual fluye sangre. B) Ácino simple en torno a una rama de arteria hepática. C) Relación entre ácinos adyacentes en el hígado.

262

EL HÍGADO, LA VESÍCULA BILIAR Y EL PÁNCREAS Célula endotelial

Célula de Kupffer

Hepatocito

Luz sinusoidal Espacio de Disse

Fenestraciones

Célula estrellada hepática

Figura 10-3. Diagrama esquemático del parénquima y los sinusoidales hepáticos.

pero no debe suponerse que es el principal sitio de enfermedad por los resultados anormales de las pruebas de funcionamiento hepático. En segundo lugar, las pruebas van en paquete, y no deben considerarse que individualmente son específicas. Así, el incremento de la bilirrubina puede indicar no sólo insuficiencia de la función excretoria del hígado, también una mayor desintegración de eritrocitos. En el cuadro 10-1 se muestran las principales pruebas de funcionamiento hepático y su utilidad.

Síntomas y signos clínicos de enfermedad hepática La cápsula hepática está inervada, de manera que la hinchazón o la inflamación pueden causar dolor. Las principales características que alertan al clínico de una enfermedad hepática importante se basan en la fisiopatología, de modo que suelen proporcionar indicios importantes respecto del problema subyacente del hígado. Así, la comezón puede ser indicio de retención de sales biliares por colestasis, lo cual sugiere enfermedad biliar. La tendencia a la formación de equimosis o al sangrado fácil suele indicar recuentos bajos de plaquetas debido a que la hipertensión portal relacionada con cirrosis ha dado lugar al agrandamiento del bazo y a una mayor destrucción de plaquetas. O bien la necrosis de hepatocitos causada por toxinas, virus o fármacos afecta la función sintética del hígado que en circunstancias normales produce casi todos los factores esenciales para la coagulación (fig. 10-4). En términos generales, las complicaciones graves de la enfermedad hepática pueden dividirse en: manifestaciones de insuficiencia hepática efectos de la hipertensión portal (p. ej., várices esofágicas sangrantes) riesgo de cáncer hepático.

Encefalopatía Ictericia

C uadro 10-1. Pruebas comunes del funcionamiento hepático

Albúmina

Bilirrubina

Sintetizada exclusivamente por las células hepáticas Reducción de las concentraciones séricas en insuficiencia hepática Las concentraciones bajas se relacionan con edema y ascitis Las concentraciones séricas aumentan en todas las formas de ictericia Puede ser conjugada, no conjugada o mixta Las cifras normales son < 20 μm/L

Transaminasas

Aspartato y alanina aminotransferasas Liberadas por hepatocitos lesionados Marcador sustituto de necrosis de células hepáticas, pero indicador poco certero del pronóstico

Fosfatasa alcalina

Enzima presente en canalículos biliares Concentraciones altas en enfermedad hepática colestática (trastornos del flujo biliar) Otras fuentes extrahepáticas, incluido hueso

Hedor hepático

Circulación hiperdinámica

Nevos aráneos (telangiectasias)

Ginecomastia Síndrome hepatopulmonar

Síndrome hepatorrenal

Ascitis Eritema palmar

Atrofia testicular

γ-Glutamil También está alta en trastornos colestáticos transpeptidasa Enzima inducida por etanol Marcador sustituto de abuso de alcohol Tiempo de protrombina

Refleja cambios de las concentraciones de factores de la coagulación Prolongado en la insuficiencia hepática debido a disminución de la síntesis de varios factores de la coagulación, incluidos los que dependen de la vitamina K

Equimosis

Edema

Infecciones (bacterianas y micóticas)

Figura 10-4. Características de la insuficiencia hepática.

HÍGADO

Patrones de lesión y causas de las enfermedades del hígado El hígado es susceptible de variados fenómenos adversos, de modo que la enfermedad hepática es una causa importante de morbilidad y mortalidad en todo el mundo; en el cuadro 10-2 se resumen las principales causas. En términos generales, la enfermedad clínica puede considerarse como aguda o crónica. En la lesión aguda del hígado, el sujeto morirá por insuficiencia hepática si el proceso morboso es grave (o requerirá de trasplante), o se recuperará por completo. Por el contrario, en las enfermedades crónicas suele haber inflamación y formación de tejido cicatrizal progresivas con intentos de regeneración de las células hepáticas sobrevivientes, y se produce cirrosis, con el consiguiente riesgo de tumor maligno (carcinoma hepatocelular). C uadro 10-2. Principales causas de las enfermedades hepáticas

Tóxicas: alcohol y fármacos Virus (hepatitis B y C) Enfermedad autoinmunitaria (cirrosis biliar primaria; hepatitis autoinmunitaria) Colestasis (p. ej., obstrucción biliar por cálculos biliares) Metabólicas (hemocromatosis; enfermedad de Wilson; deficiencia de α1-antitripsina)

A pesar de las muchas causas de las enfermedades del hígado, las respuestas del órgano a las lesiones son más bien limitadas. En ciertas situaciones, la lesión se manifiesta como una acumulación de lípidos en los hepatocitos, tema fundamental en la hepatopatía alcohólica y en la lesión hepática relacionada con el llamado síndrome metabólico (diabetes tipo II, hipertensión, obesidad), es decir, las enfermedades con hígado graso. En muchos trastornos, la lesión de las células hepáticas por necrosis o apoptosis es irreversible (págs. 52 y 53). La inflamación es frecuente, particularmente en enfermedades crónicas. El tipo de célula inflamatoria que predomina es el linfocito T, que puede ser clave en la apoptosis de las células hepáticas. Como respuesta a la pérdida de células hepáticas, se produce una regeneración de las células epiteliales sobrevivientes, según se dijo antes. En ciertas situaciones es posible que se produzca una necrosis masiva de células hepáticas, en la cual se pierde casi todo el parénquima; en esas circunstancias podría no quedar suficiente masa crítica de células sobrevivientes como para volver a poblar el hígado. En caso de lesión e inflamación persistentes se estimula un proceso de reparación que implica a las células estrelladas hepáticas, que conlleva fibrosis; se describe en detalle en el capítulo 4.

Hepatitis viral Casi todas las formas de hepatitis viral de importancia clínica se deben a un grupo dispar de virus conocidos como virus de la hepatitis (A, B, C, D, o delta, y E), además de otros, incluidos el virus de Epstein-Barr, el citomegalovirus, el virus de la rubéola y arbovirus (causa de la fiebre amarilla), que en ocasiones provocan disfunción hepática. Por comodidad, el término de hepatitis se utiliza para referirse a lesiones difusas del hígado, aunque

263

la gravedad de éstas difiere y la presentación clínica varía. La hepatitis A aguda suele dar lugar a malestar general, anorexia y, en ocasiones, molestias abdominales e hipersensibilidad del hígado; sólo después aparece ictericia; a partir de entonces tiende a iniciarse la recuperación. A veces la presentación incluye insuficiencia hepática grave o florida. Otras formas de hepatitis viral suelen presentarse también con hepatitis aguda, pero casi siempre son de inicio insidioso y se manifiestan sólo después de evidencias de una enfermedad crónica. Virus de la hepatitis Es característico que el virus de la hepatitis A resulte en una enfermedad leve y que la recuperación sea completa, a diferencia de las infecciones por virus de la hepatitis B y C, que suelen provocar una hepatitis crónica que lleva a cirrosis, e incluso a carcinoma hepatocelular. Las hepatitis D y B tienen efectos sinérgicos que resultan en una enfermedad más grave. La infección por el virus de la hepatitis E generalmente se resuelve tras una enfermedad leve, pero las embarazadas a veces presentan insuficiencia hepática que pone en peligro la vida. El virus de la hepatitis G se descubrió recientemente, pero es poco probable que sea un agente patógeno importante. En el cuadro 10-3 se resumen los principales virus de la hepatitis. Datos histológicos Desde el punto de vista morfológico, es poca la diferencia cualitativa entre los efectos de los diferentes virus de la hepatitis, aun cuando la gravedad puede variar, así como los mecanismos subyacentes de muerte de los hepatocitos. Se cree que el virus de la hepatitis A es directamente citopático, mientras que los de la hepatitis B y C destruyen células del hígado en virtud de la respuesta de células T citotóxicas sobre células infectadas por el virus. Muchos hepatocitos muestran lesiones no letales en forma de una tumefacción turbia o un cambio hidrópico, pero también hay deleción celular programada (apoptosis), donde las células picnóticas arrugadas son claramente visibles en las biopsias (fig. 10-5). En casos graves suele observarse necrosis confluente que enlaza tractos portales, e incluso necrosis difundida en forma masiva (fig. 10-5) relacionada clínicamente con insuficiencia hepática fulminante, además de vínculos con un infiltrado linfoide en los sinusoides y los tractos portales. Las células de Kupffer sinusoidales están activadas y son prominentes; muchas contienen pigmento ceroide que representa restos fagocitados de hepatocitos muertos. En la infección causada por el virus de la hepatitis A, las células plasmáticas suelen destacar en áreas portales. La estasis de bilirrubinas es frecuente; la bilis se acumula en hepatocitos y canalículos. Como el hígado puede regenerarse con rapidez, suele haber evidencias de proliferación de hepatocitos, como figuras mitóticas y células binucleadas, incluso durante la enfermedad aguda. Estructuralmente, el hígado se ve normal, sin fibrosis, una vez que se resuelve la enfermedad, si bien en áreas portales puede persistir durante más de seis meses un ligero incremento de las células inflamatorias crónicas. En ocasiones, la hepatitis viral se torna crónica, e incluso puede progresar hacia cirrosis, particularmente la C, en la cual, cerca del 85% de los sujetos infectados no elimina el virus; muchos de estos pacientes resultan afectados por fibrosis y cirrosis progresivas. Más o menos el 5% de quienes padecen hepatitis B se convierten en portadores crónicos. En algunas partes del mundo, ciertos individuos son

264


C uadro 10-3. Hepatitis virales

A

B

C*

D*

E*

Diseminación del virus

RNA Fecal-oral

DNA Productos de la sangre; transmisión sexual; drogas por vía intravenosa; madre a hijo

RNA Productos de la sangre; drogas por vía intravenosa; esporádica

Probablemente igual que para la hepatitis B

RNA Fecal-oral

Periodo de incubación

15 a 40 días

50 a 180 días

40 a 75 días

Coinfección por virus 30 a 50 días de la hepatitis B o infección subsiguiente

Patogenia

Citopática directa

Desencadena destrucción inmunitaria

? Inmunitaria

Efectos sinérgicos virus de hepatitis B

? Directa

Cronicidad

No

Sí

Sí

Sí

No

Distribución geográfica

Todo el mundo

Todo el mundo

Todo el mundo

?

Predominantemente Asia

Diagnóstico

IgM contra virus

Antígeno e = inefectiva; la IgG contra antígeno s indica infección previa

Anticuerpos contra HCV; RNA de HCV detectado mediante reacción en cadena de polimerasa

Proteína en núcleos de hepatocitos

Anticuerpo contra virus de la hepatitis E

*Antes grupos de hepatitis no A no B.

Figura 10-5. Necrosis de célula hepática en la hepatitis. A) Cuerpo acidófilo (apoptótico) (flecha), el hepatocito muerto, rodeado de linfocitos. B) Necrosis masiva con algunos hepatocitos restantes. Las estructuras de conductillos observadas aquí representan un intento de regeneración.

tica, la cual muestra una gama de cambios, dependiendo de la actividad de la enfermedad que en sí puede ser modulada mediante inmunosupresores y por la causa subyacente. En la figura 10-6 se resumen las características anatomopatológicas. La característica típica de la hepatitis crónica es la llamada hepatitis de interfase, proceso de inflamación crónica que lleva a la muerte de los hepatocitos y fibrosis en la placa limitante Hepatitis crónica de los tractos portales. Si la hepatitis de interfase es grave, Se define como una inflamación del hígado que persiste du- habrá necrosis confluente y fibrosis entre regiones portales rante más de seis meses sin mejoría constante. Sin embargo, adyacentes que conlleva evolución rápida a cirrosis. la evolución de la enfermedad puede ser fluctuante, según se La hepatitis crónica suele considerarse como compleja y evalúe la lesión mediante análisis bioquímico o biopsia hepá- desorientadora, en parte porque las causas, los datos clínicos, infectados en los primeros años de vida porque su madre está infectada; en muchos de estos casos, la enfermedad se hace crónica y desemboca en cirrosis y carcinoma hepatocelular. Se estima que cerca de 350 millones de personas en todo el mundo están infectadas por el virus de la hepatitis B.

HÍGADO

Figura 10-6. Hepatitis crónica: la llamada hepatitis de interfase, donde hay inflamación y muerte de hepatocitos en la placa limitante entre el parénquima y el tracto portal.

265

bioquímicos e inmunitarios, así como las características morfológicas, se superponen, pero no son intercambiables. En otras palabras, cada caso de hepatitis crónica debe considerarse como un síndrome, y la tarea del clínico investigador es diferenciar, tanto como sea posible, cada uno de estos componentes. Por ejemplo, en clínica puede haber signos de enfermedad hepática y el estudio inmunológico revelar evidencias de autoinmunidad, pero esto no indica que haya cirrosis. Una biopsia puede mostrar que hay cirrosis, pero no necesariamente explica la enfermedad subyacente, etcétera. Por tanto, conviene subrayar que el diagnóstico de hepatitis crónica en la biopsia es una declaración morfológica, y para la mayoría de los pacientes será necesaria una investigación clínica, con imágenes, y serología adicional, para establecer la causa (cuadro 10-4). Se han hecho varios intentos para ―calificar‖ en el estudio histológico la gravedad de la enfermedad hepática observada en la biopsia. Cada método tiene ventajas y desventajas, pero es conveniente hacer referencia a la magnitud de la destrucción celular y la de la fibrosis, factores ambos que contribuyen al pronóstico e informan acerca de los beneficios de la intervención terapéutica.

C uadro 10-4. Causas y diagnóstico de la hepatitis crónica

Causa

Datos clínicos

Datos bioquímicos

Datos inmunológicos

Datos adicionales de la biopsia

Autoinmunitaria

F>M Máximos a los 15 a 20 y 40 a 45 años de edad Otras enfermedades autoinmunitarias

−

Ab antinuclear; Ab contra músculo liso

Puede haber células plasmáticas frecuentes

Hepatitis B

M>F Cualquier edad Enfermedad más grave si hay virus de la hepatitis D

−

Presencia de antígenos HBe y HBs

Detección de antígeno HBs en hepatocitos mediante estudio inmunohistoquímico

Hepatitis C

Cualquier edad A menudo por transfusión, contacto homosexual o abuso de drogas

−

Anticuerpos anti-HCV Presencia de RNA de HCV

Esteatosis y hepatocitos multinucleados en el estudio inmunohistoquímico; agregados linfoides en tractos portales

Idiopática e inducida por fármacos

Metildopa; isoniazida

−

A menudo hay autoanticuerpos

Igual que la autoinmunitaria

Deficiencia de α1-antitripsina

Presentación durante etapas tardías de la niñez/adulto joven Puede haber enfisema Defectos de la secreción de α 1-antitripsina El fenotipo homocigoto ZZ causa la enfermedad

−

Fenotipo anormal con α 1- Acumulación de α 1-antitripsina, antitripsina sérica baja glóbulos positivos para ácido peryódico de Schiff en hepatocitos

Enfermedad de Wilson

Anillos de KayserFleischer en la córnea Degeneración lenticular en el cerebro

Ceruloplasmina sérica baja

−

Exceso de cobre y de proteína de unión a cobre en el hígado

266


C uadro 10-5. Enfermedad biliar

Enfermedad

Datos clínicos

Datos bioquímicos

Datos inmunológicos

Biopsia

Otros

Cirrosis biliar primaria

F > M, 9:1 Picazón Xantelasma

Fosfatasa alcalina muy alta

Anticuerpos antimitocondriales (AMA)

Granulomas; destrucción de conductos biliares de pequeño calibre; inflamación crónica

Cirrosis

Colangitis esclerosante primaria

M > F3: Dos terceras partes tienen colitis ulcerosa

Fosfatasa alcalina muy alta

Anticuerpos contra antígenos citoplásmicos de neutrófilos (ANCA)

Obliteración fibrosa de conductos de mayor calibre; inflamación crónica

Riesgo de colangiocarcinoma

Obstrucción (secundaria)

Cualquier edad Cálculos biliares Tumores Parásitos

Fosfatasa alcalina alta; bilirrubina muy alta

–

Lagos de bilis; inflamación aguda

Riesgo de infección ascendente

Enfermedades biliares (cuadro 10-5) Puntos clave • El hígado conjuga y excreta sustancias tóxicas en la bilis. La insuficiencia de esta vía lleva a colestasis, que a su vez, provoca daños secundarios en los hepatocitos. • En caso de colestasis prolongada, puede sobrevenir cirrosis. • La enfermedad biliar primaria (cirrosis biliar primaria y colangitis esclerosante primaria) por lo general es autoinmunitaria. • La enfermedad biliar secundaria generalmente se relaciona con obstrucción, sea intrínseca, como tumor o cálculos biliares, o extrínseca, como duelas hepáticas.

Enfermedad biliar primaria

Figura 10-7. Cirrosis biliar primaria. Conducto biliar (BD) lesionado, rodeado de un infiltrado granulomatoso y linfocítico.

Se observa destrucción de los conductos biliares por mecanismos inmunitarios; los daños de los hepatocitos y la fibrosis lidades en las pruebas de la función hepática o la presencia subsiguiente, combinada con la regeneración de los hepato- de anticuerpos antimitocondriales, si se dispone de muestras de sangre para la práctica de análisis clínicos. citos, dan lugar a fibrosis. Cirrosis biliar primaria

Colangitis esclerosante primaria

Se observa un infiltrado inflamatorio crónico en los tractos portales, así como linfocitos migrando hacia el epitelio biliar, el cual después se degenera y muere. Esta enfermedad afecta principalmente los conductos biliares de pequeño calibre; aproximadamente en la cuarta parte de las biopsias se observan granulomas epitelioides, a veces en el parénquima hepático, pero a menudo, cerca de los conductos biliares (fig. 10-7). Los afectados suelen ser mujeres de unos 60 años de edad que se presentan con ictericia o picazón (prurito) por la retención de sales biliares, así como malestar general. En ocasiones, las secuelas de la cirrosis, como várices esofágicas rotas, aceleran el proceso y lo hacen más notorio. La enfermedad suele estar inactiva, de modo que quizá se puedan documentar, desde varios años atrás, evidencias de anorma-

Por lo general se relaciona con colitis ulcerosa; se observa obliteración fibrosa de los conductos biliares (fig. 10-8), así como posible afectación de conductos de mayor calibre, incluso de conductos biliares extrahepáticos. Estos pacientes corren el riesgo de padecer cáncer de los conductos biliares, o colangiocarcinoma. Tanto en la cirrosis biliar primaria como en la colangitis esclerosante primaria se producen lesiones en los hepatocitos periportales, además de proliferación de estructuras de conductillos mal formadas, probablemente debido a un fenómeno regenerativo (fig. 10-8). Enfermedad biliar secundaria Generalmente es resultado de la obstrucción del flujo de salida de bilis debido a cálculos biliares, si bien también pue-

HÍGADO

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metabolizan el alcohol. La esteatosis no es específica de las lesiones provocadas por el alcohol, también se observa en casos de obesidad, diabetes, síndromes de absorción deficiente y desnutrición. En circunstancias normales es reversible, pero en algunos pacientes puede dar lugar a agrandamiento masivo del hígado (fig. 10-9).

Figura 10-8. Lesión esclerosante de conducto biliar en la colangitis esclerosante primaria. Se observa un manguito de colágeno en torno a un conducto biliar degenerado (flechas).

de deberse a carcinoma de los conductos biliares, carcinoma pancreático, compresión extrínseca del conducto biliar por ganglios linfáticos en hilio hepático (porta hepatis) o estrechez postraumática. La bilis se acumula en los canalículos, entre los hepatocitos, y en células de Kupffer; suele extravasarse y formar lagos, sobre todo en hepatocitos perivenulares de la zona 3. Se observa una respuesta inflamatoria, sobre todo de células inflamatorias agudas, muy notable en los tractos portales, en los cuales, el edema suele ser muy evidente, además de que puede haber reduplicación biliar muy extensa, aumento de estructuras pequeñas e irregulares parecidas a conductos. La obstrucción prolongada lleva a formación de puentes entre áreas portales adyacentes, y a la postre, a cirrosis.

Hepatopatía alcohólica y otras enfermedades hepáticas grasas

Figura 10-9. Hígado graso masivo. Aspecto en la autopsia de una mujer de edad madura con antecedentes de abuso del alcohol de 11 años de evolución. El hígado pesó 2 890 g, más de dos veces el peso normal.

Hepatitis alcohólica Los hepatocitos pierden el control osmótico y se tornan globosos e hidrópicos; algunas células muestran necrosis y desencadenan una respuesta focal de neutrófilos (necrosis focal). El citoesqueleto de las células se daña, de manera que se hacen visibles agregados de filamentos intermedios de prequeratina como hialino de Mallory (fig. 10-10). Aunque es inespecífico, éste resulta un indicio diagnóstico útil.

El alcohol es una de las causas más frecuentes de las enfermedades hepáticas en países desarrollados; puede producir una lesión reversible aguda (esteatosis o cambio adiposo) o cambios irreversibles caracterizados por muerte de los hepatocitos y fibrosis (hepatitis y cirrosis alcohólicas). Patogenia La ingestión habitual de alcohol induce el sistema microsomal oxidante de etanol (muy en particular el citocromo p450 CYP2E1). Esto, junto con deshidrogenasas alcohólicas, produce acetaldehído y agota el fosfato de dinucleótido, adenosina y nicotinamida (forma reducida) (NADPH) de la célula. Estos cambios dan lugar a la acumulación directa de triglicéridos que desemboca en cambios adiposos, así como en muerte celular. La respuesta inflamatoria a esta última incluye la producción de citocinas que desencadena la síntesis de colágeno por células estrelladas hepáticas. Figura 10-10. Hepatitis alcohólica. Hepatocito globoso (flecha) que Esteatosis

contiene un cuerpo de Mallory grande, rodeado por polimorfonucleares.

Los hepatocitos se hinchan a medida que se acumulan gló- Cirrosis bulos de grasa en el citoplasma, lo cual es particularmente Las lesiones y la fibrosis progresivas conducen a la formación evidente en la zona 3, donde predominan las enzimas que de tabiques fibrosos que unen regiones adyacentes de la zona

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3 acinar, perivenular, además de dar lugar a la formación de puentes portales-venosos. En estas regiones delineadas y pequeñas, los hepatocitos regenerativos forman nódulos (cirrosis micronodular). A largo plazo, una proporción importante de los afectados por la cirrosis suele presentar carcinoma hepatocelular.

parte, se descubren resultados anormales en las pruebas de funcionamiento hepático luego de análisis clínicos de sangre por molestias de hipersensibilidad en la región hepática o por cansancio. Se cree que la patogenia subyacente se relaciona con un estado de resistencia a la insulina, con trastornos del metabolismo de los ácidos grasos. Aun cuando la evolución suele ser benigna, ahora hay casos bien documentados de progresión lenta a cirrosis. La importancia de la enfermedad Enfermedad hepática grasa no alcohólica reside en que está cada vez más extendida y en su relación Esta enfermedad, que en el estudio histológico es similar con enfermedades tratables o prevenibles, como la diabetes a la esteatosis y a la hepatitis alcohólica, es cada vez más y la obesidad, así como en la necesidad de asegurar que los frecuente en obesos, población de pacientes en la cual es pacientes no sean falsamente acusados de consumo excesivo elevada la incidencia de diabetes mellitus tipo II. Por otra y secreto de alcohol, y el estigma que conlleva.

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ENFERMEDAD DE HÍGADO GRASO NO ALCOHÓLICA, UNA ENFERMEDAD DEL SIGLO xxi Hace mucho tiempo que patólogos y clínicos observan la gama de enfermedades hepáticas de los alcohólicos inveterados, siendo el primer cambio la acumulación de gotitas de grasa en los hepatocitos, fenómeno relacionado con un efecto directo del metabolismo del alcohol en el manejo de la grasa por las células hepáticas. En los alcohólicos habituales, este cambio se exacerba por la reducción de las proteínas acarreadoras que eliminan los triglicéridos de las células hepáticas. Cierto número de estos individuos avanza a la siguiente etapa de la enfermedad, la esteatohepatitis, en la cual, además de la acumulación de grasa, se observa esteatosis simple, una degeneración globoide de las células hepáticas con anormalidades del citosqueleto que lleva a la formación de cuerpos de Mallory (pág. 267), necrosis y apoptosis de células hepáticas, además de un infiltrado inflamatorio, en general constituido por neutrófilos polimorfonucleares y un componente linfocítico y de macrófagos. Esta etapa también se caracteriza por cierta fibrosis localizada normalmente en torno a los hepatocitos (la llamada fibrosis pericelular). Un porcentaje de sujetos aquejados de esteatohepatitis presentará cirrosis, generalmente del tipo micronodular. Si el individuo deja de beber en esta etapa, la grasa y la necroinflamación suelen desaparecer y la cirrosis se modifica, del patrón micronodular al macronodular. En términos generales, del 30 al 40% de los alcohólicos habituales presentará esteatohepatitis y aproximadamente el 15%, cirrosis. Los factores que determinan la susceptibilidad individual a la enfermedad progresiva no son bien conocidos, pero hay varios polimorfismos genéticos de enzimas que metabolizan alcohol y citocinas que parecen incrementar el riesgo, o bien ser un factor de protección. Algunos grupos étnicos son más susceptibles a la enfermedad avanzada que otros (p. ej., indios americanos), y en términos generales, las mujeres lo son más que los varones. Hace aproximadamente 30 años se describieron casos de enfermedad hepática grasa con inflamación semejantes a la

esteatohepatitis observada en la hepatopatía alcohólica, pero que afectaba a no bebedores; se le denominó esteatohepatitis no alcohólica (NASH). Con el tiempo, se ha puesto de manifiesto que, en no bebedores, hay una gama de enfermedades semejantes a las que se observan en alcohólicos inveterados, a la cual ahora se le llama enfermedad de hígado graso no alcohólica (NAFLD). El espectro de esta enfermedad también abarca esteatosis simple, pasando por esteatohepatitis y cirrosis activa, que, en ocasiones hace la transición a cirrosis inactiva. Algunos casos de cirrosis que en el pasado eran de origen desconocido, ahora se consideran como ejemplos de NAFLD ―extinguida‖ en etapa terminal (fig. 10-11).

Figura 10-11. Cirrosis en etapa terminal de un paciente con enfermedad de hígado graso.

En un principio se observó que varios agentes terapéuticos podían provocar NASH, de modo que algunos ya no se usan en la práctica clínica, pero la NASH inducida por fármacos aún se presenta en algunos pacientes a quienes durante mucho tiempo se les administran dosis altas de amiodarona para el tratamiento de enfermedades cardiacas. Los metabolitos de la amiodarona parecen interferir con varios procesos metabólicos clave de células hepáticas y provocar degeneración globoide, acumulación de grasa y formación de cuerpos de Mallory prominentes. También

HÍGADO

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cirrosis podría presentarse aproximadamente en el 5% de los pacientes con NASH en un lapso de 10 años. Aún se desconocen los mecanismos que están detrás de la aparición de NAFLD. A partir de investigaciones en animales de experimentación con una alimentación rica en grasas, de corto plazo, y en ratones con trastornos genéticos, la primera anormalidad parece ser la acumulación de grasa en los hepatocitos; en el ser humano también podría haber una base genética que implicara un deterioro del metabolismo (la oxidación) de los ácidos grasos. La acumulación de grasa en el hígado aparentemente hace resistentes a la insulina a los hepatocitos. No obstante, también parece ser que la resistencia periférica a la insulina, fundamental en el síndrome metabólico, es importante en la NAFLD. La importancia relativa de la resistencia hepática y periférica a la insulina se está investigando intensivamente. Esas anormalidades metabólicas podrían explicar la acumulación de grasa, pero no explican satisfactoriamente la causa de que algunos pacientes avancen de esteatosis simple a esteatohepatitis, si bien se piensa que probablemente sea una patogenia de múltiples golpes, siendo la esteatosis el primero; el segundo y los subsiguientes se relacionarían con los efectos del estrés oxidativo en los hepatocitos o con las citocinas como factor de necrosis tumoral, o ambos. Por último, están surgiendo pruebas de que tanto la esteatosis como la esteatohepatitis pueden ser producto de los efectos combinados de resistencia periférica grave a la insulina e insuficiencia de mediadores circulantes que deben combatir los efectos de las concentraciones altas de insulina (las llamadas adiposinas). Las concentraciones de la adiposina y la adiponectina se reducen en pacientes con NAFLD progresiva. Dada la importancia de la NAFLD para la salud pública, ahora se presta cada vez más atención a la forma de controlar este trastorno; no hay duda de que son más lógicas (y probablemente más eficaces) las medidas para prevenir o revertir el consumo excesivo de alimentos y la falta de actividad física, con lo cual disminuye el riesgo de obesidad central y de resistencia a la insulina y, en consecuencia, la NAFLD. Además, varios fármacos nuevos utilizados en estudios clínicos, en particular las llamadas glitazonas, modifican el almacenamiento y el recambio de lípidos en el hígado.

se observó que algunos pacientes sometidos a ciertas formas de intervención quirúrgica para reducción de peso (en particular derivación yeyunoileal) presentaban cambios necroinflamatorios graves en el hígado, casi idénticos a los de la esteatohepatitis alcohólica, que en ciertos casos llegó a cirrosis. Hay evidencias interesantes de que si dichos pacientes pueden no ser bebedores, quizá el alcohol esté también implicado en esta forma de NASH. En pacientes sometidos a alguna forma de derivación del intestino suele observarse crecimiento bacteriano excesivo en asas de intestino, bacterias que pueden generar alcoholes, de modo que los aquejados por hepatopatía grave después de ese tipo de intervención, tal vez sean singularmente sensibles a pequeñas cantidades de alcohol en la sangre portal. También se puso de manifiesto que los pacientes con diabetes tipo II y el llamado síndrome metabólico presentaban el mismo espectro de NAFLD. De hecho, durante el decenio pasado este fenómeno se aceptó como una nueva causa, y grave, de enfermedad hepática, que podría tener enormes repercusiones en la salud pública. Muchos datos epidemiológicos indican una prevalencia muy elevada de NAFLD y NASH en Norteamérica y Sudamérica, gran parte de la región Asia-Pacífico, el Oriente Medio y Europa; y ha llegado a ser la principal causa de referencia al especialista en enfermedades hepáticas en muchas partes del mundo. Se considera como una manifestación del llamado síndrome de resistencia a la insulina, en el cual se interrelacionan obesidad, diabetes tipo II, enfermedad cardiovascular y enfermedad de hígado graso. Aún se desconoce la prevalencia de la enfermedad, pues los datos se basan en pruebas que carecen de sensibilidad y especificidad. En estudios efectuados en Estados Unidos con pruebas sanguíneas y ultrasonografía hepáticas con resultados anormales, como marcadores sustitutos de NAFLD, se ha sugerido que en la población estadounidense adulta puede ser hasta de 30%. Ciertamente es una enfermedad que parece cada vez más común, sin duda en relación con el incremento vertiginoso de los índices de obesidad; más del 50% de los adultos de dicho país tiene sobrepeso, y lo mismo está sucediendo con los índices en el Reino Unido. Como se mencionó, algunos de estos casos no llegan a cirrosis, pero el índice de progresión aún es controvertido. Lectura adicional En términos generales, parece ser más bajo que el observado en la enfermedad hepática alcohólica, pero en algunos Farrell GC, Larter CZ. Nonalcoholic liver disease: from steatosis to cirrhosis. Hepathology 2006; 43 (2 Suppl 1): pacientes con obesidad notoria y diabetes mal controlada, S99-S112. la progresión puede ser más rápida. En estimados a partir de estudios epidemiológicos se sugiere que, en general, la

presente de la hepatitis por halotano. La lesión puede ser principalmente hepatotóxica (p. ej., paracetamol) o colestásica (p. ej., cloropromazina). La posibilidad de una reacción Pueden ser de origen tóxico, relacionadas con la dosis, y farmacológica adversa siempre debe tomarse en cuenta en previsibles (p. ej., paracetamol/acetaminofén), o una reac- pacientes que tomen medicamentos que generen datos bioción idiosincrática imprevisible, como la lesión inmunitaria químicos anormales en pruebas de la función hepática.

Lesiones hepáticas causadas por fármacos

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HISTORIA DE CASO

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Michelle era una estudiante universitaria de tecnología del diseño, de 18 años de edad. Siempre había tenido buena salud. Bebía alcohol los fines de semana e intermitentemente fumaba cigarrillos, pero no consumía drogas de manera ocasional con fines recreativos. Vivía en un departamento con su novio, jornalero desempleado. La pareja tenía una relación difícil, y luego de una disputa seria, Michelle deliberadamente tomó una sobredosis de 24 tabletas de paracetamol (acetaminofén). En ese momento se encontraba en estado de embriaguez y su novio no se percató de que había tomado las tabletas. Al otro día despertó sintiéndose mal, pero lo atribuyó a una resaca intensa; no solicitó atención médica a pesar de la sobredosis. Al día siguiente empezó a sentir náuseas y somnolencia, y se acostó; al tercer día, se sintió muy mal, y su novio notó que tenía un color extraño. Fue llevada deprisa al hospital, pero ya estaba semicomatosa y fue incapaz de responder preguntas. Después de un examen detallado, se estableció que no tenía signos de enfermedad crónica del hígado, pero tenía ictericia (pigmentación amarilla de la piel y de las escleróticas) y un olor peculiar en el aliento (hedor hepático: pág. 262). También observó ligera equimosis en las extremidades. El equipo médico encargado de la atención de Michelle consideró la posibilidad de una sobredosis y midió las concentraciones sanguíneas de acetaminofén; dado el tiempo que había transcurrido desde que tomó las tabletas, no sorprende que el fármaco no fuera detectable en la sangre. También fue sometida a análisis clínicos de sangre para evaluar el funcionamiento del hígado y los riñones. La albúmina sérica se había reducido a 30 g/L. Las transaminasas séricas (medida de la integridad de los hepatocitos; las concentraciones altas indican lesión) estaban muy altas, la alanino aminotransferasa sérica, 20 veces por arriba del límite normal superior, y la fosfatasa alcalina sérica (indicador de colestasis, deterioro del flujo biliar) sólo mostraba un ligero aumento. Los análisis clínicos de sangre no revelaron datos de hepatitis viral y no había evidencias de algún problema inmunitario. Las pruebas de funcionamiento renal mostraban urea sérica de 48 mg/dl y creatinina de 564 μmol/L, indicio de insuficiencia renal. En esta etapa, la causa precisa de los problemas seguía siendo un misterio para el equipo médico, pero no había duda de la insuficiencia hepática y renal (el llamado síndrome hepatorrenal), y se sospechó que el problema subyacente era una lesión de origen tóxico. Se encontraron más pruebas de que Michelle tenía insuficiencia hepática al evaluar los tiempos de coagulación, que mostraron prolongación del tiempo de protrombina (pág. 262) y concentración notoriamente reducida de factor V en la sangre. Esto explica las equimosis de las extremidades; para entonces, la paciente también había sangrado de las encías. El coma ya era profundo, y se decidió colocarla en la lista de trasplante de órgano urgente. Por fortuna se identificó un donador en cuestión de horas, y se procedió a una intervención quirúrgica de 5 h de duración en la cual se injertó un hígado de cadáver y se extrajo el hígado dañado, que fue analizado por los patólogos; pe-

saba aproximadamente 900 g (lo normal para esta edad y para la masa corporal de la paciente sería de unos 1 400 g). Tenía un aspecto moteado pero no se observaron masas distintivas. En el estudio al microscopio, los cortes de hígado mostraron áreas grandes de necrosis coagulativa; ésta tuvo un patrón geográfico y pudo observarse en torno a las venas hepáticas, no así de los tractos portales (fig. 10-12). Este fenómeno se describe como necrosis zonal, y es clásico de la lesión hepática inducida por toxinas, como la sobredosis de paracetamol. La distribución del daño se explica en función de que, en circunstancias normales, en los hepatocitos que rodean a las venas se encuentran las enzimas que metabolizan fármacos, más que en otro lugar; además, se generan más metabolitos tóxicos en dichas células y se tornan más susceptibles a lesiones. Luego de la intervención quirúrgica de trasplante, Michelle recuperó el estado de alerta y en todos los análisis clínicos de sangre

Figura 10-12. Cambios histológicos del hígado extirpado en el momento del trasplante; corresponde al individuo descrito en el estudio de caso. Hay necrosis zonal con necrosis coagulativa que afecta a todos los hepatocitos en las regiones que rodean las venas hepáticas y las llamadas zonas medias. Las células están más o menos preservadas en torno a los tractos portales.

se observó que el funcionamiento hepático había vuelto esencialmente a la normalidad. Más aún, la función renal también mejoró, pese a que no se realizó una intervención específica, de modo que las anormalidades renales en este caso fueron consecutivas a la disfunción del hígado y se revirtieron al restaurarse el funcionamiento hepático. Como se mencionó, el hígado tiene una notable capacidad de regeneración y después de algunos fenómenos adversos agudos puede recuperar por completo su estructura y funcionamiento normales. No obstante, en Michelle, el grado de necrosis de las células hepáticas fue tal, que rebasó el nivel en que dicha reparación podía tener lugar y sobrevenieron efectos secundarios en otros sistemas. De no haber recibido un trasplante, seguro habría muerto; afortunadamente, se recuperó adecuadamente luego de la operación y admitió ante el equipo médico que había tomado una sobredosis, pero que no había tenido la intención de quitarse la vida.

HÍGADO

Enfermedades por depósito La deficiencia de α1-antitripsina y la enfermedad de Wilson ya fueron mencionadas en la hepatitis crónica, y muchas otras enfermedades por depósito de lípido y glucógeno afectan al hígado, pero la descripción precisa de las mismas rebasa los objetivos de esta obra. La hemocromatosis es una enfermedad autosómica recesiva que resulta en un incremento de la absorción de hierro por el intestino y un almacenamiento excesivo (10 veces más de lo normal) en el hígado. El gen del cual depende este defecto, HFE, está en el cromosoma 6 y en un desequilibrio del enlace con HLA A3; dos mutaciones frecuentes, juntas, explican más del 80% de los casos. A últimas fechas se han identificado otros defectos genéticos (no dependientes de HFE) que también pueden llevar a sobrecarga de hierro. El hierro excesivo se encuentra en los hepatocitos, pero conforme se agrava la sobrecarga, se encontrará también en las células de Kupffer y en el epitelio biliar (fig. 10-13). El hierro es directamente fibrogénico, y la fibrosis periportal finalmente desemboca en una cirrosis predominantemente macronodular. El tratamiento mediante sangría o con fármacos quelantes del hierro, como la desferrioxamina, evita que la enfermedad siga avanzando, y siendo ésta una enfermedad multisistémica, hay depósitos de hierro en otros órganos. La acumulación excesiva en los islotes pancreáticos puede llevar a diabetes, en tanto que otro efecto endocrino es la producción excesiva de melanina que resulta en pigmentación de la piel, es decir, el síndrome de la diabetes bronceada.

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separados por tabiques de tejido fibroso, que afecta a todo el hígado. Muchos indicios relacionados con la causa de la cirrosis no se ponen de manifiesto en las biopsias obtenidas en esta ―etapa terminal‖. Si los datos serológicos o bioquímicos no revelan una causa, la cirrosis se conoce como criptogénica. Los pacientes con cirrosis pueden ser asintomáticos durante lapsos prolongados, pero en muchos se observará después una descompensación e insuficiencia hepática (fig. 10-4).

Hipertensión portal Es el aumento de la presión sanguínea de la vena porta por arriba de 1 kPa (7 mmHg), lo que refleja la resistencia al flujo sanguíneo por una estructura hepática francamente dañada, como en la cirrosis, fenómeno que se agrava aún más por la aparición de cortocircuitos arteriovenosos intrahepáticos. La hipertensión portal también se debe a otros estados o enfermedades (cuadro 10-6); cuando da lugar al agrandamiento esplénico, y esto puede originar una eliminación excesiva de eritrocitos y plaquetas de la sangre, llamada síndrome de hiperesplenismo. Asimismo, se dilata el plexo de conductos venosos que rodea el fondo gástrico y el esófago. Estas várices de pared delgada sangran con facilidad, de modo que se produce una hematemesis copiosa que pone en peligro la vida. La hipertensión portal también contribuye a la aparición de ascitis.

C uadro 10-6. Causas de hipertensión portal

Presinusoidal

Trombosis de la vena porta Tumor Infección Fibrosis de tracto portal Cirrosis biliar Sarcoidosis Esquistosomiasis

Sinusoidal

Hiperplasia regenerativa nodular Cirrosis Fibrosis sinusoidal (algunos fármacos)

Postsinusoidal Enfermedad venooclusiva (tés de hierbas, algunos fármacos) Síndrome de Budd-Chiari (trombosis de vena hepática)

Figura 10-13. Hemocromatosis genética en la cual se observa coloración de hierro en los hepatocitos con la tinción de Perl. Los gránulos azules representan acumulación anormal de hemosiderina; los hepatocitos normales deben ser negativos.

La sobrecarga de hierro secundaria (hemosiderosis secundaria) puede presentarse en los alcohólicos, ante hemoglobinopatías, y en quienes reciben transfusiones múltiples. El hierro es particularmente prominente en las células de Kupffer. La diferenciación de hemocromatosis genética primaria puede resultar imposible nada más con una biopsia hepática.

Cirrosis en etapa terminal Es la etapa final de muchas formas de lesiones hepáticas que se define como la presencia de nódulos regenerativos

Malformaciones congénitas La atresia de los conductos extrahepáticos se presenta en recién nacidos con signos de obstrucción biliar, ya sea parcial o completa. Como se mencionó, hay algunos trastornos hereditarios (p. ej., el síndrome de Alagille) en los cuales hay escasez o atresia de los conductos biliares intrahepáticos. Los quistes solitarios o múltiples relacionados con algunas formas de enfermedad quística renal y la fibrosis hepática congénita forman parte de un espectro de desarrollo anormal de los conductos. Los complejos de Von Meyenberg son nódulos pequeños, a menudo subcapsulares, formados por grupos de estructuras parecidas a los conductos biliares de un estroma fibroso. La hiperplasia nodular focal es un hamartoma raro que en ocasiones se relaciona con los anticonceptivos orales.

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Tumores Tumores benignos Los hemangiomas cavernosos se encuentran de manera incidental en el hígado en aproximadamente el 2% de las autopsias. Los adenomas de células hepáticas se relacionan con el consumo de anticonceptivos orales y esteroides anabólicos (fig. 10-14); se trata de nódulos bien definidos, vasculares y bien diferenciados; carecen de elementos biliares.

Figura 10-14. Aspectos histológicos de un adenoma hepático que semeja un hígado no tumoral; está compuesto de hepatocitos, pero no hay tractos portales. Se observan arterias atípicas grandes (flechas).

Tumores malignos El tumor maligno más frecuente es el carcinoma metastásico originado en pulmón, mama, tubo digestivo o páncreas, si bien cerca de cuatro quintas partes de los tumores primarios son carcinomas hepatocelulares (fig. 10-15). La mayor parte de los casos surge en hígados cirróticos, y pueden ser multifocales. Con todo, un número reducido se produce en hígados no cirróticos, incluida la variante fibrolaminar de mujeres jóvenes, que tiene mejor pronóstico que el carcinoma hepatocelular habitual si se reseca por completo antes de que haya emitido metástasis. En el estudio histológico, los tumores van de bien diferenciados a poco diferenciados, pero las células a menudo semejan hepatocitos, por su forma poligonal y citoplasma granular (fig. 10-15). En los tumores bien diferenciados puede haber evidencia de secreción de bilis. Muchos tumores no bien diferenciados producen y liberan α-fetoproteína (AFP), marcador sérico que facilita el diagnóstico y la vigilancia. En todo el mundo, el factor causal más frecuente es el virus de la hepatitis B, que actúa de manera sinérgica con la aflatoxina B1, que es una micotoxina producida por Aspergillus flavus. La hepatitis C podría también sea importante, así como el alcohol, por su función de promotor; actúa de manera sinérgica con la lesión y la regeneración inducidos por virus para fomentar las mutaciones. Todas las formas de cirrosis incrementan el riesgo de carcinoma hepatocelular. El colangiocarcinoma representa aproximadamente una sexta parte de los cánceres hepáticos primarios; es un adenocarcinoma

Figura 10-15. A) Hígado cirrótico extirpado en el momento del trasplante. Varios nódulos (flechas) son de mayor tamaño; son de color blanco o están coloreados por bilis; son carcinomas hepatocelulares pequeños. B) Aspecto del carcinoma hepatocelular en la biopsia. El tumor tiene una disposición trabecular y se observa invasión vascular (flecha).

que suele propagarse por la ramificación de tractos portales por todo el hígado. Su incidencia es alta en individuos con colangitis esclerosante primaria y en el sudeste de Asia, donde prevalecen las duelas hepáticas. Hay algunas pruebas de que este tipo de neoplasia es más frecuente de lo que se creía, tal vez porque ahora se conoce mejor la enfermedad, pero quizá también porque se haya dado un aumento real subyacente de la incidencia, que algunos han atribuido a factores ambientales aún no descubiertos. Los angiosarcomas son raros, pero importantes, porque pueden relacionarse con exposición ocupacional a cloruro de vinilo. Los hepatoblastomas son tumores malignos, muy raros, de la etapa infantil.

Infecciones no virales que dan lugar a enfermedades del hígado Si bien los virus son la causa más frecuente de las enfermedades hepáticas inflamatorias, también hay otras importantes,

VESÍCULA BILIAR

casi todas tropicales, pero pueden observarse en cualquier sitio al incrementarse los movimientos de personas que ahora se ven. Enfermedad de Weil Causada por la espiroqueta Leptospira ictohaemorrhagica, la enfermedad de Weil se contrae por consumir agua infectada por ratas; el microorganismo penetra en la piel y da lugar a necrosis de células hepáticas, que se manifiesta como ictericia y mayor tendencia al sangrado.

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insuficiencia cardiaca con posible congestión y atrofia perivenulares enfermedad de injerto contra huésped luego de trasplante de médula ósea hígado graso del embarazo

VESÍCULA BILIAR Funcionamiento normal

Es causada por Echinococcuss granulosa; se contrae a partir de un reservorio animal, como las ovejas; puede provocar lesiones quísticas en el hígado. Además de causar problemas locales por obstrucción del flujo biliar, los quistes pueden contener parásitos y, si se rompen, agravan la enfermedad.

La vesícula biliar se conecta con los conductos biliares intrahepáticos y extrahepáticos por el conducto cístico; almacena y concentra bilis proveniente del hígado e incrementa su viscosidad liberando moco en el epitelio de revestimiento. La liberación de bilis en la vesícula es estimulada por los alimentos en el duodeno, en especial los grasosos, por influencia de la colecistocinina.

Amebiasis

Cálculos biliares (colelitiasis)

Enfermedad hidatídica

La infección enquistada por Entamoeba histolytica puede cau- Si bien raros en países en desarrollo, los cálculos biliares son sar lesiones que dan lugar a compresión de las estructuras del extremadamente frecuentes en la sociedad occidental. En muhígado que conlleva, por ejemplo, a obstrucción biliar. chos casos, la colelitiasis no se detecta clínicamente, y puede ser un dato incidental en la autopsia. El problema primario es Duelas supersaturación de bilis. En circunstancias normales, la bilis Generalmente se les llama duelas hepáticas; son organismos contiene una suspensión de colesterol que conserva dicho estacomo Clonorchis sinensis que habitan en los conductos bilia- do mediante micelas de fosfolípido que contienen lecitina, así res y causan obstrucción, inflamación y formación de tejido como ácidos biliares y pigmentos derivados de la bilirrubina. La nucleación ocurre en la bilis litogénica supersaturada, los cicatrizal, además de predisponer a colangiocarcinoma. cálculos se agrandan después (fig. 10-16), y pueden ser únicos Esquistosomiasis o múltiples, pequeños o grandes (fig. 10-17). Schistosoma japonica y S. mansoni pueden migrar al hígado. La respuesta inflamatoria a los huevos, particularmente en los tractos portales, puede llevar a formación de tejido Sales biliares cicatrizal que provoca la obstrucción de los conductos. La Colesterol enfermedad por esquistosoma es una causa importante de Lecitina cirrosis biliar secundaria. Leishmaniasis visceral Supersaturación con colesterol: se excede de la capacidad solubilizante normal de la bilis

La infección de las células de Kupffer por parásitos puede ser parte de una enfermedad generalizada. Paludismo Los parásitos que provocan el paludismo pueden replicarse en los hepatocitos; es posible observar células de Kupffer repletas de eritrocitos (eritrofagocitosis).

Hipomotilidad de la vesícula biliar

Formación de cristales sólidos de colesterol (nucleación)

Hipersecreción de moco en la vesícula biliar

El hígado en la enfermedad sistémica Cálculos de colesterol El hígado suele mostrar cambios reactivos inespecíficos en caso de enfermedad intercurrente en otro lugar, incluidas inflamación y esteatosis leves. Otras anormalidades más esFigura 10-16. Mecanismos de formación de cálculos biliares. pecíficas son:

amiloidosis sarcoidosis con posibilidad de granulomas infiltración maligna por carcinoma metastásico o leucemia tuberculosis, en casos miliares micosis, en casos de inmunodeficiencia, como en el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) o en la terapia inmunosupresora

En algunas vesículas biliares, el exceso de colesterol es fagocitado por macrófagos en la lámina propia. Estos agregados de macrófagos espumosos producen punteado de color amarillo y abultamiento de la mucosa de la vesícula, aspecto conocido como colesterolosis o vesícula biliar en ―fresa‖, que carece de importancia clínica.

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partes de los casos hay cálculos biliares. Se han descrito carcinomas escamosos ocasionales, que probablemente surjan del epitelio escamoso metaplásico, en cuyo caso siempre se encuentran cálculos biliares.

PÁNCREAS Estructura y funcionamiento normales Puntos clave

Figura 10-17. Fotografía macroscópica de una vesícula biliar con cálculos mixtos.

• El páncreas exocrino secreta enzimas digestivas. • Las células endocrinas están agrupadas juntas en islotes de Langerhans. • Las principales hormonas secretadas por los islotes son insulina y glucagon.

A menudo se piensa en el páncreas como dos órganos separados, uno exocrino, relacionado con la digestión, y uno endocrino relacionado con el metabolismo de carbohidratos, Colecistitis aguda grasas y proteínas, y el hecho de que estén asociados en una Al principio, la colecistitis aguda suele depender de una lesola glándula es considerado fortuito. No obstante, el conocisión de la mucosa de la vesícula causada por cálculos biliares, miento de la anatomía, la fisiología y la anatomía patológica tal vez por obstrucción del conducto cístico. Aun así, en del páncreas va en contra de este enfoque simplista. casos bien desarrollados, a menudo hay un infección superpuesta por bacterias comensales del intestino, lo que incre- Estructura menta aún más la respuesta inflamatoria aguda. En el estudio histológico se observa ulceración de la mucosa, congestión El páncreas está dividido en lobulillos por tabiques de tejido vascular, edema y exudación. El infiltrado por neutrófilos conectivo, dentro de cada uno de ellos, la unidad secretora polimorfonucleares puede extenderse a todo el grosor de es el ácino. Los productos secretados pasan hacia la luz del la pared de la vesícula; si esta última está dilatada y llena ácino y drenan hacia el conducto pancreático principal. En el de pus, se le conoce como empiema, y existe el riesgo de 85% de los casos, el conducto pancreático se une al colédoco ruptura. La obstrucción del conducto cístico, sin infección, y forma la ampolla de Vater, que después entra al duodeno. puede dar lugar a acumulación de moco estéril que distiende En el 15% de los individuos, dichos conductos no se unen, no forman una ampolla, sino que entran al duodeno por sela vesícula y produce un mucocele. parado. Las células endocrinas se agrupan y forman islotes; casi todas las células endocrinas de los islotes son células B Colecistitis crónica secretoras de insulina y células A, secretoras de glucagon; Generalmente se relaciona con cálculos biliares, y ya sea que se también hay células D, que secretan somatostatina y células continúe de la colecistitis aguda o aparezca de manera insidioPP, secretoras de polipéptido pancreático. sa. Los datos de la colecistitis aguda pueden superponerse a los Las características anatómicas del riego sanguíneo pancreáde colecistitis crónica. La vesícula está engrosada y fibrótica, tico son importantes. Dentro de los lobulillos, gran parte de y las fibras musculares están hipertrofiadas; el epitelio de la la circulación pasa por las arteriolas, hacia los islotes; el tejido mucosa puede ser atrófico o hiperplásico, además de que en endocrino es irrigado mediante un sistema porta de capilares ocasiones forma divertículos que pueden llegar a la superficie que drena la sangre de los sinusoides de los islotes (fig. 10-18), serosa (estos divertículos a menudo se les conoce como senos de tal forma que los ácinos pancreáticos que rodean los islotes de Rokitansky-Aschoff). La presencia de colesterol y bilis en están expuestos a concentraciones muy elevadas de hormonas divertículos dañados estimula una respuesta xantogranulomade los islotes, posiblemente varios cientos de veces más altas tosa, con abundantes histiocitos espumosos y células gigantes que las concentraciones de la circulación sistémica. multinucleadas de cuerpo extraño que contienen cristales de colesterol. La colecistitis crónica grave a menudo da lugar a fi- Aspectos funcionales brosis del lecho de la vesícula, de modo que el órgano inflamaEl páncreas exocrino secreta de 1 a 2 L/día de un líquido aldo se adhiere firmemente al hígado, y es difícil de extirpar. calino que contiene unas 20 enzimas; el epitelio del conducto secreta bicarbonato. Las enzimas incluyen proteasas, tripsiTumores na y quimiotripsina, lipasas, fosfolipasas, elastasa y amilasa. Los tumores de la vesícula biliar son raros, siendo el adeno- Dentro de las células acinares y en la secreción pancreática carcinoma el más frecuente; éste tiende a surgir en el fondo, también hay inhibidores de proteasa. Casi todas las enzimas infiltra de manera difusa y no genera síntomas sino hasta que se secretan en formas precursoras que se activan en el duose encuentra en una etapa avanzada. En más de tres cuartas deno, proceso en el cual la tripsina es clave.

Colecistitis

PÁNCREAS

275

Pancreatitis aguda

Puntos clave • La pancreatitis se relaciona con cálculos biliares o abuso del alcohol. • Hay dolor en la parte alta del abdomen. • La amilasa sérica se incrementa. • Hay autodigestión, que causa necrosis adiposa. • Las complicaciones sistémicas incluyen choque. • Las complicaciones locales son seudoquiste y absceso. La pancreatitis aguda se define como un proceso inflamatorio, agudo, en el páncreas, por lo general relacionado con necrosis de los ácinos y con el tejido adiposo intrapancreático. En caso de una hemorragia macroscópica, se utiliza la expresión de pancreatitis hemorrágica aguda, pero es probable que no sea más que la forma más grave de la pancreatitis aguda. Datos clínicos

El inicio es repentino, con dolor en el abdomen, vómitos y colapso, y puede confundirse con facilidad en clínica con perforación de una úlcera péptica. El diagnóstico se confirma al demostrar una concentración sérica de amilasa de más de 1 200 UI/L. Dos terceras partes de los pacientes admitidos al hospital tienen una enfermedad que se controla fácilmente con aspiración nasogástrica y líquidos por vía intravenosa. La pancreatitis grave, caracterizada por choque, hipocalciemia, hipoxemia e hiperglucemia, es menos frecuente y genera mortalidad del 50%. Patogenia

Figura 10-18. Riego sanguíneo de los islotes. Se inyectó tinta china en la vasculatura del páncreas. El objetivo de la inmunotinción de los islotes fue mostrar células B que contienen insulina. Una arteriola (flecha) entra al islote (I) y se divide en sinusoides en los islotes que abandonan el islote y riegan el tejido exocrino circundante.

Además de sus efectos sistémicos anabólicos, la insulina es una importante hormona trófica para el páncreas exocrino, pues aumenta el índice de síntesis de DNA y proteína del tejido acinar. Peso por peso, el páncreas exocrino sintetiza considerablemente más proteína (principalmente enzimas) que cualquier otro tejido del cuerpo (por ejemplo, ocho veces más que el hígado). Dado que uno de los principales efectos de la insulina en las células del organismo es estimular la síntesis de proteína, resulta interesante especular acerca de que los islotes, con su riego sanguíneo característico que garantiza concentraciones muy altas de insulina en los capilares exocrinos, hayan evolucionado en pro de satisfacer la demanda de síntesis masiva de proteína del páncreas exocrino, de tal forma que, en algunos aspectos, el páncreas funciona como un solo órgano.

Pancreatitis Tanto en clínica, como desde el punto de vista patológico, se clasifica en aguda y crónica.

El disparador de la pancreatitis relacionada con cálculos biliares parece ser un cálculo biliar impactado temporalmente en la ampolla de Vater. Si esto origina reflujo retrógrado de bilis hacia el conducto pancreático, puede desencadenarse pancreatitis aguda; no obstante, el reflujo sólo se producirá si hay un conducto común entre el conducto pancreático y el colédoco, y si el cálculo es del tamaño adecuado (generalmente unos 3 mm de diámetro), de tal forma que no todas las personas que tienen cálculos biliares padecerán de pancreatitis aguda. Las primeras lesiones pancreáticas de la pancreatitis aguda por cálculos biliares parecen presentarse en las células epiteliales del conducto pancreático, fenómeno que da lugar a inflamación del conducto y necrosis periductal, que se observan en el estudio al microscopio (fig. 10-19). La bilis normal, de por sí, no daña dicho conducto, pero la bilis infectada o preincubada con tripsina causa inflamación y necrosis del conducto si se administra a presión fisiológica. Tanto la infección como la tripsina convierten las sales biliares primarias en sales biliares secundarias, tóxicas para el epitelio del conducto pancreático. La bilis está infectada cuando menos en el 40% de los pacientes con pancreatitis por cálculo biliar y, en caso de cálculo obstructor, la bilis que ha retrocedido hacia el páncreas puede ser modificada por la tripsina pancreática. No obstante, se piensa que en la pancreatitis aguda relacionada con consumo de alcohol también los conductos pancreáticos son el sitio del daño inicial, se desconoce el mecanismo, y es probable que difiera del de la pancreatitis por cálculos biliares.

276


Figura 10-19. Inflamación de conducto y necrosis perilobulillar. Se observa un conducto interlobulillar inflamado con concreciones proteináceas y polimorfonucleares. Un infiltrado inflamatorio agudo se extiende hacia el parénquima exocrino circundante.

Independientemente de dónde empiece el proceso, con la necrosis se liberan enzimas digestivas hacia la sustancia del páncreas, que supuestamente dañan más a las células y los vasos sanguíneos del parénquima pancreático por un proceso de autodigestión. Los vasos sanguíneos necróticos, en particular las venas, son susceptibles de trombosis, que causa daños isquémicos en otras áreas del páncreas, con lo cual se inicia un círculo vicioso de liberación adicional de enzimas que puede dar lugar a necrosis coagulativa extensa de lobulillos completos y de conductos y vasos sanguíneos interpuestos (necrosis panlobulillar), fenómeno que corresponde al aspecto macroscópico de la pancreatitis hemorrágica aguda (fig. 10-20). La liberación de enzimas pancreáticas hacia los tejidos que rodean el páncreas causa necrosis grasa del tejido adiposo (fig. 10-21) y peritonitis, que al principio probablemente es estéril. Mecanismos de defensa

Las enzimas antiproteolíticas α1-antitripsina y α2-macroglobulina están contenidas en el plasma, en tanto que el jugo pancreático contiene inhibidor de tripsina secretorio pancreático, que se combinan con enzimas proteolíticas activas, como la tripsina, y las desactivan. En la pancreatitis aguda, la liberación

Figura 10-21. Necrosis grasa del epiplón; se observan claramente motas de color amarillo oscuro de necrosis grasa.

y activación de estas enzimas antiproteolíticas en el exudado inflamatorio facilita la inhibición del proceso autodigestivo. Complicaciones de la pancreatitis aguda Sistémicas

La pancreatitis aguda grave se complica con peritonitis química que, incluso si no hay peritonitis bacteriana, puede causar la muerte por choque endotóxico debido a la fuga de endotoxinas intestinales hacia la circulación. La liberación de enzimas pancreáticas en la sangre también contribuye al complejo del síndrome de choque, en el cual el síndrome de dificultad respiratoria del adulto y la insuficiencia renal aguda son complicaciones adicionales serias, que ponen en peligro la vida. Locales

La sepsis en caso de necrosis del páncreas puede dar lugar a supuración extensa o a un absceso pancreático. Los microorganismos causales son E. coli y otros comensales del intestino. Otro de los efectos locales es la formación de un seudoquiste (acumulación localizada de jugo pancreático y restos necróticos debido a trastornos de drenaje de los conductos pancreáticos) y está cubierto de tejido de granulación que, en general, se forma en la transcavidad de los epiplones (bolsa omental o epiploica). Pancreatitis crónica

Puntos clave • La pancreatitis crónica se relaciona con abuso del consumo de alcohol. • Hay dolor intenso y de larga duración en la parte alta del abdomen. • Hay calcificación pancreática. • A la postre se produce insuficiencia pancreática exocrina y endocrina. Datos clínicos Figura 10-20. Pancreatitis hemorrágica aguda. En esta autopsia se han expuesto el páncreas (P) y la vesícula biliar (GB). El páncreas muestra hemorragia y necrosis.

La mayoría de los pacientes presenta episodios de dolor abdominal intenso y errático, que puede persistir durante años y provocar adicción a los analgésicos; por otra parte, el dolor suele exacerbarse con los alimentos, de modo que no es difí-

PÁNCREAS

277

cil que sobrevenga pérdida de peso. Algunos pacientes precreatitis crónica pueden tener episodios particularmente intensentan ictericia intermitente por estenosis del colédoco. La sos de dolor que clínicamente, y en los estudios bioquímicos, esteatorrea y la diabetes (insuficiencia pancreática exocrina son indistinguibles de un ataque de pancreatitis aguda. y endocrina) generalmente son manifestaciones tardías, pero pueden ser los datos de presentación de algunos pacientes en Carcinoma del páncreas quienes el proceso morboso ha sido indoloro. Las radiografías simples del abdomen suelen mostrar calcificación pancreática Puntos clave difusa, en tanto que la pancreatografía retrógrada endoscó• En el estudio histológico, los carcinomas pancreáticos pica muestra cálculos intraductales, más áreas de estenosis y son adenocarcinomas. dilatación del conducto pancreático principal. • Son más frecuentes en la cabeza del páncreas. Causas y patogenia • Por lo general se presentan como ictericia obstructiva. • El pronóstico es muy malo, incluso con tratamiento La mayor parte de los casos de pancreatitis crónica ocurre en quirúrgico. pacientes que abusan del alcohol, la enfermedad no se relaciona con cálculos biliares. Desde el punto de vista epidemiológico, es frecuente en países donde se bebe vino, en los cuales una La incidencia del carcinoma del páncreas se ha duplicado en ingestión alta de alcohol se relaciona también con una dieta el Reino Unido durante los últimos 50 años, mientras que rica en proteínas. El alcohol incrementa la concentración de en Estados Unidos ha sido aún más elevado, y ahora ocupa el proteínas en el jugo pancreático y da lugar a precipitación sub- segundo lugar, sólo después del carcinoma colorrectal, entre siguiente de concreciones en los conductos, y cuando éstas se los cánceres del tracto alimentario; es más frecuente en varones calcifican, forman cálculos visibles en radiografías simples de que en mujeres, y la incidencia se incrementa progresivamente abdomen. Los cálculos ulceran el epitelio del conducto y dan después de los 50 años de edad. Desde el punto de vista epidelugar a inflamación y fibrosis periductales (fig. 10-22). El tejido miológico, se le ha relacionado con tabaquismo y una dieta con fibroso se contrae y provoca estrechez del conducto, con dilata- alto contenido de grasas y proteínas. Los aquejados por pancreación secundaria por detrás de ésta, así como atrofia acinar. titis crónica, particularmente aquellos con pancreatitis crónica hereditaria, corren un riesgo mayor de carcinoma pancreático. El 65% de los tumores se encuentra en la cabeza del páncreas, donde por lo general obstruye el colédoco, y provoca ictericia obstructiva. El carcinoma del cuerpo o la cola del páncreas generalmente es silencioso en clínica, mientras no se producen metástasis múltiples. El cáncer pancreático también puede presentarse con efectos clínicos raros debido a trombosis venosa inexplicable (tromboflebitis migratoria), neuropatía periférica o miopatía. El estudio histológico revela que el tumor es un adenocarcinoma; por otra parte, en el 90% de los tumores se observan mutaciones del gen Kirstin-ras en el codón 12 y la consiguiente activación del mencionado oncogén. Este fenómeno sugiere que las mutaciones de Kirstin-ras constituyen uno de los primeros eventos relacionados con este cáncer. El diagnóstico depende de imágenes y del estudio citológico de las muestras obtenidas por cepillado del conducto pancreático o del colédoco Figura 10-22. Pancreatitis crónica. El conducto pancreático principal (D) durante endoscopia (si el tumor está en la cabeza del páncreas). está ulcerado y se observan concreciones. El conducto y los lobulillos También se puede hacer un estudio citológico o biopsia por pancreáticos están rodeados de tejido cicatrizal. aspiración con aguja fina percutánea, guiada con ultrasonido. El pronóstico del carcinoma del páncreas es ominoso, pues el 90% La pancreatitis crónica hereditaria es un raro trastorno de de los pacientes no sobrevive más de seis meses. Los individuos transmisión autosómica dominante; se debe a la mutación del con carcinoma de la región inmediata de la ampolla suelen gen del tripsinógeno catiónico, y los pacientes se presentan presentarse en etapas relativamente tempranas, con ictericia antes de los 20 años de edad. La mutación interfiere con un obstructiva. En estos pacientes, la supervivencia después de mecanismo de desactivación de la tripsina que permite que la intervención quirúrgica suele ser mejor que en el caso de la la tripsina activa en el conducto pancreático desencadene cirugía para carcinoma de la cabeza del páncreas, pero la superautodigestión del páncreas. vivencia a cinco años es de aproximadamente el 25%. Se observa que el sitio inicial de la lesión pancreática en la pancreatitis, tanto aguda como crónica, relacionada con el Tumores endocrinos del páncreas consumo de alcohol, es el conducto pancreático, de modo que no sorprende que haya cierta superposición clínica y anatomo- El tumor de las células de los islotes generalmente es un patológica entre estas dos enfermedades en pacientes alcohó- nódulo separado y solitario, incrustado en el páncreas. En licos afectados. Por tanto, un paciente puede presentarse con el estudio al microscopio, las células tumorales se parecen pancreatitis aguda típica, preludio de dolor crónico continuo mucho a las células de los islotes normales y forman cordones y de la pancreatitis crónica. A su vez, los individuos con pan- o agrupaciones separados por estroma fibroso.

10-2

HISTORIA DE CASO

278


Una mujer de 68 años de edad se presentó con antecedentes de dolor epigástrico, anorexia y heces de color claro, de una semana de evolución, además de observarse ictericia (bilirrubina, 270 μmol/L; fosfatasa alcalina, 768 UI/L; aspartato aminotransferasa, 116 UI/L; alanina aminotransferasa, 149 UI/L; γ-glutamil transferasa, 417 UI/L). La ultrasonografía del abdomen mostró notoria dilatación de los conductos intrahepáticos y extrahepáticos. El colédoco medía 20 mm de diámetro en su extremo superior; no había evidencias de cálculos biliares. La ultrasonografía no mostró datos anormales en el páncreas, el hígado, el bazo ni los riñones. En la coledocopancreatografía retrógrada endoscópica se observó un tumor abultado en ámpula, antes de la canulación de los conductos. El drenaje de bilis se logró con una esfinterotomía y se obtuvieron múltiples biopsias del tumor ampular. El estudio al microscopio de las biopsias mostró un adenocarcinoma ulcerado, moderadamente diferenciado (fig. 10-23). La CT del abdomen no mostró evidencias de tumor en la cabeza del páncreas ni en el hígado; se llevó a cabo la operación de Whipple (extirpación en bloque del duodeno, el colédoco, la vesícula biliar y la cabeza del páncreas). En la ampolla había un tumor de 15 mm de diámetro (fig. 10-24) que invadía la pared duodenal, el colédoco y una pequeña área de la cabeza del páncreas. En los márgenes de resección no había tumores, tampoco en los ganglios linfáticos del espécimen. La paciente estaba bien y sin tumores dos y medio años más tarde.

Figura 10-23. Tumor periampular; adenocarcinoma moderadamente diferenciado que invade el músculo liso (M).

COMENTARIO El sitio anatómico de este adenocarcinoma, el ámpula de Vater, aseguró una presentación clínica relativamente temprana debido a la obstrucción biliar, y parece ser que se extirpó antes de que emitiera metástasis. Los carcinomas clínicamente que aparecen en sitios asintomáticos, por ejemplo, el cuerpo o la cola del páncreas, generalmente han emitido metástasis en el momento de la presentación clínica.

Insulinoma Es el tumor más frecuente de las células de los islotes, si bien todavía es muy raro. Se relaciona en clínica con ataques recurrentes de hipoglucemia que pueden provocar confusión, manía, mareo o coma. Estos efectos se revierten tomando glucosa o por la escisión del tumor. El 90% de los insulinomas es benigno. Gastrinoma En circunstancias normales, la gastrina sólo es producida en la células G del estómago y el duodeno, de modo que casi todos los gastrinomas se presentan en la submucosa del duodeno o el antro gástrico, pero el páncreas es el sitio más frecuente de gastrinoma ectópico. Los gastrinomas se relacionan con el síndrome de Zollinger-Ellison, en el cual la hipersecreción persistente de jugo gástrico ácido da lugar a ulceración péptica duodenal, e incluso yeyunal. Casi todos los gastrinomas pancreáticos son malignos.

Figura 10-24. Tumor periampular del duodeno; forma una úlcera elevada, de 15 mm de diámetro.

RESUMEN El hígado está constituido por tejidos que tienen actividad metabólica, de modo que puede ser sujeto de una amplia gama de fenómenos adversos, entre otros, infecciones virales, toxinas y sustancias químicas (en particular alcohol), procesos autoinmunitarios y enfermedades metabólicas hereditarias. Los diferentes agentes provocan modelos distintivos de lesión (p. ej., virus, hepatitis crónica; enfermedad biliar, lesión colestática; consumo exagerado de alcohol y síndrome metabólico, enfermedad hepática grasa). La lesión aguda del hígado se relaciona con necrosis de los hepatocitos; si es extensa, puede relacionarse con insuficiencia hepática, pero cuando los daño hepáticos son menores, suele haber una notable regeneración y vuelta a la estructura normal.


279

Las lesiones crónicas del hígado por lo general se relaLa pancreatitis crónica también puede derivarse del concionan con fibrosis; en caso de cambios regenerativos sumo excesivo de alcohol; suele conducir a insuficiencia nodulares, la estructura del hígado puede transformarse pancreática exocrina y endocrina. y tornarse cirrótica. El carcinoma del páncreas, una importante enfermedad Las complicaciones clínicas clave de la enfermedad hemaligna de órgano sólido cuya incidencia se ha incremenpática son: i) insuficiencia de la función normal del hítado, generalmente se presenta con ictericia obstructiva. gado (sintética, destoxificante, etcétera); ii) hipertensión portal, y iii) riesgo de enfermedad maligna hepática. LECTURAS ADICIONALES Los cálculos biliares (colelitiasis) son frecuentes en países occidentales. Burt AD, Portmann BC, Ferrell LD. MacSween’s Pathology of the La colecistitis aguda y crónica constituye una complicaLiver, 5th edn. Edinburgh: Churchill Livingstone, 2006. ción importante y, en ocasiones, grave de la enfermedad Iacobuzio-Donahue CA, Montgomery EA. Gastro-intestinal and por cálculos biliares. Liver Pathology. Edinburgh: Churchill Livingstone, 2005. La pancreatitis aguda es una enfermedad que pone en Odze RD, Goldblum JR, Crawford JM. Surgical Pathology peligro la vida; se relaciona con enfermedad por cálculos of the GI Tract, Liver, Biliary Tract and Pancreas. Philabiliares y con excesos en el consumo de alcohol. delphia: Saunders, 2004.

11

LOS SISTEMAS NERVIOSOS Y LOS OJOS

David I Graham, James AR Nicoll y Fiona Roberts

• • • • • • • • •

Estructura y funcionamiento normales Anatomía aplicada Circulación del líquido cefalorraquídeo Base anatómica de signos y síntomas clínicos Células de origen neuroepitelial Reacciones del sistema nervioso central a la enfermedad Aumento de la presión intracraneal, hinchazón y edema cerebral, e hidrocefalia Lesión encefálica Trastornos circulatorios: enfermedad vascular y daño cerebral de origen hipóxico

ESTRUCTURA Y NORMALES

280 280 281 281

• • • •

283 283

• • •

285 287 289

• • • • • •

Infecciones del sistema nervioso Enfermedades desmielinizantes Trastornos metabólicos Trastornos por deficiencia e intoxicaciones Envejecimiento y demencia Trastornos del movimiento Anormalidades del desarrollo La médula espinal Tumores del sistema nervioso El sistema nervioso periférico (SNP) Los ojos Resumen Lecturas adicionales

FUNCIONAMIENTO

El sistema nervioso central (SNC), esto es, el cerebro y la médula espinal, está compuesto de dos tipos de tejido, ambos afectados en procesos patológicos. El primero consta de células nerviosas (neuronas) muy especializadas y de células neurogliales, todas de origen neuroepitelial. El segundo comprende las meninges, los vasos sanguíneos y su tejido conectivo de sostén, derivados del mesodermo y la microglia (células fagocíticas).

294 300 302 303 304 309 310 312 315 321 324 328 329

Hoz Espacio subaracnoideo Ventrículos

ANATOMÍA APLICADA La duramadre actúa como el periostio en el cráneo y la columna vertebral, y sus extensiones, la hoz del cerebro y la tienda del cerebelo, subdividen a la cavidad craneal en tres espacios, dos supratentoriales y uno infratentorial (la fosa posterior). El espacio subdural se encuentra entre la duramadre y la superficie externa de la aracnoides, de manera Tienda que la sangre o el pus pueden diseminarse ampliamente en ese espacio (fig. 11-1). La aracnoides se sitúa en contacto Agujero con la duramadre; la piamadre se fija estrechamente al ceoccipital rebro. El espacio subaracnoideo está lleno de líquido cefalorraquídeo (CSF); es más amplio en las cisternas basales y Figura 11-1. Compartimientos intracraneales; consúltese el texto. dentro de surcos; contiene las arterias y venas cerebrales ma- (Tomada de Adams JA and Graham DI. Introduction to Neuropathology. yores; de ahí parten las ramas arteriales hacia el cerebro. London: Churchill Livingstone, 1988.)

BASE ANATÓMICA DE SIGNOS Y SÍNTOMAS CLÍNICOS

Los capilares del cerebro, a diferencia de los de otros órganos, tienen zonas de oclusión (uniones intercelulares herméticas) circunferenciales entre las células endoteliales que ayudan a evitar el paso de moléculas grandes y pequeñas del espacio intraventricular (barrera entre la sangre y el CSF) o el intersticial (barrera hematoencefálica).

• • • •

281

0.15 a 0.45 g/L de proteína 2.8-4.4 mmol/L de glucosa 128 mmol/L de sodio y 128 mmol/L de cloruro < 5 linfocitos/ml

Los especímenes suelen obtenerse mediante punción lumbar, pero en ocasiones, lo indicado es la punción ventricular o de cisterna; siempre se debe medir la presión del CSF y enviar el El CSF se forma principalmente en los plexos coroideos de los líquido para estudio microbiológico, citológico y bioquímico, ventrículos; su volumen total de 120 a 150 ml se renueva varias además de serológico en ciertas situaciones. veces al día y pasa de los ventrículos laterales al tercer ventrículo por los agujeros de Monro, y después, por el acueducto BASE ANATÓMICA DE SIGNOS de Silvio, hacia el cuarto. En el tercero y cuarto ventrículos se Y SÍNTOMAS CLÍNICOS forma más CSF, el cual atraviesa los agujeros de Luschka y Magendie para llegar al espacio subaracnoideo. A partir de ahí La localización anatómica de síntomas y signos se basa en se difunde por la superficie del cerebro y la médula espinal y la correlación clinicopatológica. La obtención de imágenes la sangre lo absorbe a través de granulaciones aracnoideas que funcionales y estructurales (tomografía por emisión de positrones, resonancia magnética [MRI], y tomografía computase proyectan hacia los senos venosos durales (fig. 11-2). rizada [CT]) ha mostrado que los conceptos tradicionales de localización no siempre son correctos; algunas tareas tienen Seno sagital superior una integración funcional tan compleja que la localización Duramadre clínica precisa resulta imposible. A continuación se resumen las principales funciones de las diferentes regiones del cerebro. Los hemisferios cerebrales se dividen en lóbulos frontal, parietal, temporal y occipital. El hemisferio cerebral izquierdo es el dominante en las personas diestras y en el 95% de Hoz del los zurdos. Las funciones verbales, lingüísticas, de cálculo y cerebro analíticas residen en el hemisferio dominante, mientras las Ventrículo visuales, espaciales y de percepción se localizan en el hemislateral ferio no dominante.

CIRCULACIÓN DEL CEFALORAQUÍDEO

LÍQUIDO

Plexo coroideo

Acueducto del mesencéfalo

Tercer ventrículo

Tienda del cerebelo Agujeros de salida

Luschka Magendie

Cuarto ventrículo

Agujero occipital

Figura 11-2. Formación y circulación del CSF. (Tomada de Adams JH and Graham DI. Introduction to Neuropathology. London: Churchill Livingstone, 1988.)

Líquido cefalorraquídeo normal Puntos clave Las características clave del CSF son: • transparente e incoloro • peso específico de 1.006

Lóbulo frontal El movimiento de la cara, los brazos y el tronco está representado en la superficie lateral del hemisferio, en tanto que el de las piernas, en la superficie medial. Funciones como los movimientos de manos o labios tienen la mayor aérea de representación. Los síntomas y signos de enfermedad del lóbulo frontal incluyen: monoplejía o hemiplejía contralateral disfasia de Broca parálisis de la cabeza y de los movimientos oculares del lado contralateral reflejos primitivos (asimiento, pucheros, etcétera) apraxia de la marcha pérdida de la inhibición cortical que da lugar a incontinencia urinaria y fecal

Lóbulo parietal La corteza sensitiva principal se encuentra detrás del surco central, y su topografía y representación son similares a la corteza motora. Los síntomas y signos de enfermedad del lóbulo parietal son: alteración contralateral de la sensación cortical disfasia de Wernicke

282


la afectación del lóbulo no dominante puede provocar Cerebelo anosognosia, apraxia del vestido, agnosia geográfica o Está conectado a la protuberancia anular y al bulbo raquídeo apraxia de construcción si el lóbulo dominante resulta afectado, puede haber mediante los pedúnculos cerebelosos; consta de dos hemisferios grandes y un vermis medial impar pequeño. El cerebelo controla agnosia de dedos, acalculia o agrafia y coordina los movimientos, además de la postura y la marcha. Los síntomas y signos de los síndromes cerebelosos son:

Lóbulo temporal

Consta de corteza lateral, corteza insular enterrada y lóbulo límbico profundo, que incluye parte del rinencéfalo, el hipocampo y estructuras relacionadas. Los síntomas y signos de enfermedad del lóbulo temporal son: disfasia receptiva y afectación del hemisferio dominante la enfermedad límbica cortical puede dar por resultado pérdida de la memoria y conducta agresiva o antisocial cuadrantanopsia homónima superior, en caso de daños de la radiación óptica epilepsia con trastornos de la memoria, déjà vu, alucinaciones olfativas y gustativas y alucinaciones visuales formadas

Lóbulo occipital

síndromes anteriores en los cuales el paciente camina con los pies muy separados, pero con coordinación de las extremidades y sin trastornos del lenguaje ni movimientos oculares anormales síndromes posteriores en los cuales la marcha resulta con trastornos profundos alterada e incapacidad para permanecer de pie sin vacilar síndrome hemisférico, en el cual la enfermedad unilateral da lugar a falta de coordinación de las extremidades ipsolaterales, marcha inestable, lenguaje limitado o disartria y nistagmo síndromes pancerebelosos en los cuales son notorios los trastornos de la marcha y el equilibrio, ataxia en todas las extremidades, movimientos oculares anormales y disartria

La corteza visual se localiza en la superficie medial del ló- Tallo encefálico bulo occipital. Los signos y síntomas de enfermedad del Se divide en mesencéfalo, protuberancia anular y bulbo raquílóbulo occipital son: deo. Cada región contiene núcleos de pares craneales y vías la lesión de cortical unilateral produce pérdida de la ascendentes y descendentes. Las principales estructuras del visión en campos homónimos mesencéfalo son los colículos, los pedúnculos cerebrales, los las lesiones bilaterales extensas de la corteza estriada núcleos de los pares craneales III y IV y el fascículo longitudiprovocan ceguera cortical nal posterior. Los principales signos y síntomas son hemiplejía alucinaciones visuales espástica contralateral, diplopía y deterioro de los movimientos agnosia visual oculares verticales y de la convergencia. Los síndromes debidos a enfermedad de la protuberancia anular o la médula oblonga reflejan la afectación de tractos largos sensitivos y motores, Tálamo núcleos de pares craneales, centros vitales involucrados en la Los tálamos son un par de masas de sustancia gris situadas respiración y el control del corazón y, si hay lesiones parameen la pared lateral del tercer ventrículo; cada uno consta diales bilaterales, el paciente puede quedar ―enclaustrado‖. de cuatro regiones, anterior, posterior, medial y lateral, que Médula espinal resultan en síndromes talámicos característicos.

Hipotálamo El hipotálamo se localiza en la pared lateral del tercer ventrículo y se conecta con la formación reticular del mesencéfalo, el sistema límbico y los núcleos del sistema nervioso autónomo del tallo encefálico y la médula espinal. Controla en gran medida la liberación de hormonas de la parte anterior de la hipófisis, la temperatura corporal, el equilibrio de líquidos, el ritmo circadiano y la función reproductiva.

Ganglios basales Son masas de sustancia gris situadas en posición anterior respecto de los tálamos e incluyen el cuerpo estriado (putamen y núcleo caudado), la sustancia negra, el globo pálido y los núcleos subtalámicos. Los ganglios basales se encargan del control y la modulación de los movimientos y del mantenimiento de la postura.

Se extiende de la base del cráneo a la primera vértebra lumbar. Los tractos ascendentes principales llevan las sensaciones al cerebelo, el tálamo y la corteza cerebral. Algunas de las fibras terminan en el asta dorsal, antes de entrecruzarse y formar el fascículo espinotalámico lateral y el anterior, que portan las sensaciones de dolor, temperatura y tacto suave. Otras fibras de las raíces dorsales van hacia las astas laterales y después ascienden por la columna posterior, para terminar en el núcleo grácil y el núcleo cuneiforme; transmiten las sensaciones de vibración, peso, propiocepción y presión. La principal vía descendente es el fascículo corticoespinal que surge de la corteza primaria y desciende por la cápsula interna, hacia el pedúnculo cerebral y el mesencéfalo, y hacia la base de la protuberancia anular. Luego desciende hacia la decusación de las pirámides y llega a las células del asta ventral, en la médula espinal. Las enfermedades de la médula espinal tienden a provocar una combinación de disfunción motora, sensitiva y del sistema nervioso autónomo.

REACCIONES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL A LA ENFERMEDAD

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CÉLULAS DE ORIGEN NEUROEPITELIAL

REACCIONES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL A LA ENFERMEDAD

Como en esencia las neuronas son incapaces de dividirse después de los primeros días de vida, la pérdida es estructuralmente irreversible. En estudios de inmunocitoquímica para neurotransmisores se han definido varios tipos funcionales, pero todas están formadas por un pericarión o cuerpo celular, dendritas y un axón. El pericarión de neuronas grandes contiene pilas de retículo endoplásmico rugoso y ribosomas libres, conocidos como gránulos de Nissl. Las neuronas también contienen microtúbulos y neurofilamentos. Las neuroglias, es decir, astrocitos, oligodendrocitos y células ependimarias, son de origen neuroepitelial. Los astrocitos son células estrelladas cuyas prolongaciones ramificantes contienen filamentos intracelulares compuestos principalmente de proteínas ácidas, fibrilares, griales (GFAP). Los astrocitos son atraídos a las paredes de los vasos sanguíneos por una o más tumefacciones, los así llamados pedicelos. Los oligodendrocitos, células pequeñas con prolongaciones cortas, se relacionan con la formación y el mantenimiento de la mielina. En la corteza se observan diversos tipos de células que ahí residen (fig. 11-3). Una capa única de células ependimarias reviste el sistema ventricular y el conducto central de la médula espinal.

Reacciones de las neuronas

Figura 11-3. Cerebro normal. A) Neocorteza. Las células triangulares son neuronas, su citoplasma contiene gránulos de Nissl. El fondo es el neurópilo. B) Sustancia blanca. Sustancia blanca mielinizada en la cual hay oligodendroglia y algunos astrocitos.

Cambios estructurales originados por hipoxia Sin la aportación constante de oxígeno y glucosa, las neuronas experimentan cambios celulares isquémicos (fig. 11-4A), de tal forma que el cuerpo de la célula se contrae y adopta una forma triangular; el citoplasma se torna intensamente eosinofílico y desaparecen los gránulos de Nissl. El núcleo se torna triangular y picnótico. Los cambios de la neuroglia y los vasos sanguíneos son proporcionales a la gravedad de la destrucción neuronal. Reacciones a la sección transversal de axones Luego de la sección transversal del axón, en el cuerpo de la célula tienen lugar cambios en posición proximal o cromatólisis central (fig. 11-4B), y en la parte distal del axón, o degeneración walleriana.

Figura 11-4. Neuronas. A) Panel izquierdo: neurona motora normal en el asta ventral de la médula espinal. Los gránulos oscuros son los gránulos de Nissl. El área pálida es la región ocupada por lipofuscina. Panel derecho: neuronas que muestran las características del cambio isquémico celular, es decir, disminución de volumen y núcleos hipercromáticos; citoplasma intensamente eosinofílico y luxofílico, además de posibles incrustaciones. B) Neuronas similares con las características de la cromatólisis central. Nótense el citoplasma homogéneo pálido y el núcleo excéntrico.

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La cromatólisis central tiene lugar de cinco a ocho días después de la transección, y se caracteriza por tumefacción del cuerpo celular y desplazamiento del núcleo hacia la periferia de la célula. El citoplasma se torna pálido y homogéneo y se dispersa la sustancia de Nissl, cromatólisis, además de que se incrementa la síntesis del RNA y de las proteínas. Esta reacción ocurre en neuronas centrales y periféricas, pero particularmente en estas últimas; en ocasiones va seguida de recuperación, con regeneración axonal o sin ella, o bien continúa la degeneración y la neurona acaba por morir. La regeneración eficaz se limita al sistema nervioso periférico. Por el contrario, las neuronas cuyas proyecciones están totalmente dentro del SNC tienden a sufrir una degeneración retrógrada y a morir. Sin embargo, hay pruebas de neurogénesis continua a partir de una población de células madre que residen en la zona subventricular de los ganglios basales y los hipocampos. La degeneración walleriana describe la serie de cambios que tienen lugar en el axón luego de la sección transversal. En el transcurso de 2 a 3 h, aparecen tumefacciones y bulbos en los extremos cortados del muñón proximal y el distal debido a trastornos del flujo axoplásmico, con frecuencia adyacentes a infartos y hematomas, así como en ciertos tipos de lesión encefálica en que pueden formar parte del complejo de lesión axonal traumática difusa. Cuando no hay regeneración, la porción distal del axón degenera progresivamente. Por otra parte, también hay cambios en los campos de inervación terminal de los axones (pies terminales), de tal forma que los restos axonales y las terminales que están en proceso de degeneración son eliminados por fagocitosis. Si un nervio motor está afectado, el músculo sufre atrofia neurogénica (pág. 369). El proceso ocurre con mayor rapidez en el sistema nervioso periférico (SNP) que en el SNC. El axón se fragmenta y la vaina de mielina se desintegra, hasta llegar a ser grasa neutral. En el SNP, casi todos los productos de degradación son eliminados por macrófagos en semanas, y las células de Schwann proliferan para formar cordones de células en los tubos neurales; por el contrario, el proceso del SNC es mucho más lento; los macrófagos persisten durante muchos meses, incluso años. Después del daño que sufren las neuronas suele haber cierto grado de recuperación del funcionamiento por ―plasticidad‖, a medida que las neuronas sobrevivientes forman nuevos contactos con neuronas que han perdido sus conexiones aferentes.

Astrocitos Los daños del SNC siempre se relacionan con hipertrofia e hiperplasia de astrocitos, proceso conocido como astrocitosis o gliosis (fig. 11-5), en el cual muchas fibras intracelulares de proteína ácida, fibrilar, glial (GFAP) se deposita de manera irregular.

Figura 11-5. Astrocitos. Astrocitos reactivos formadores de fibra que muestran tanto hipertrofia como hiperplasia. (GFAP inmunohistoquímica.)

Microglia Estas células del sistema mononuclear-fagocítico se observan donde hay destrucción de tejidos. Cuando se mata selectivamente a neuronas, son rodeadas por microglia agrandada (fig. 11-6A), y en ocasiones, por neutrófilos polimorfonucleares, además de ser fagocitadas en un proceso conocido como neuronofagia. Cuando hay destrucción de tejido cerebral, la microglia se agranda y se carga de productos de degradación de la mielina hasta parecer macrófagos (fig. 11-6B, C).

Cuerpos de inclusión (cuadro 11-1) En las neuronas se producen diversas anormalidades estructurales, algunas características de enfermedades específicas.

C uadro 11-1. Principales tipos de cuerpos de inclusión

Marañas neurofibrilares en la enfermedad de Alzheimer Inclusiones citoplásmicas en la enfermedad de Pick Cuerpos de Lewy en el parkinsonismo idiopático y la ―demencia con cuerpos de Lewy‖ Cuerpos citoplásmicos membranosos y cuerpo cebra en trastornos enzimáticos metabólicos Inclusiones virales intranucleares en la encefalitis viral

Figura 11-6. Microglia. A, B) Los núcleos alargados de color oscuro son los de microglia reactiva (células en bastón). C) Macrófagos cargados de lípido en un infarto cerebral. (B: estudio inmunohistoquímico CD68.)

AUMENTO DE LA PRESIÓN INTRACRANEAL, HINCHAZÓN Y EDEMA

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C uadro 11-2. Definiciones del aumento de la presión intracraneal (ICP)

El límite normal superior de la ICP es de aproximadamente 2.7 kPa (20 mmHg) La ICP alta rebasa los 5.4 kPa (40 mmHg) La ICP alta por lo general se debe a una masa intracraneal en expansión Entre el compartimiento supratentorial y el infratentorial, o entre el espacio subaracnoideo intracraneal y el espinal, se forma un gradiente de presión

contenido intracraneal provocará el incremento repentino de la ICP y el rápido deterioro del estado del paciente. La vasodilatación arteriolar por el aumento de la presión parcial de dióxido de carbono (PaCO2 ) arterial o algunos anestésicos bastará para producir dicho efecto. Los mecanismos compensadores fallan más rápidamente cuando la lesión se expande con rapidez. Las lesiones intracraneales en expansión (cuadros 11-3 y 11-4) también provocan deformación y desplazamiento del cerebro, además de que el incremento relacionado de la ICP a menudo es de mayor importancia para el pronóstico que la naturaleza de la lesión en sí. C uadro 11-3. Características neurológicas relacionadas con el aumento progresivo de la presión intracraneal por una lesión intracraneal, supratentorial, unilateral, en expansión

Reducción del nivel de conocimiento

Figura 11-6. (Continuación)

Vasos sanguíneos

Dilatación de la pupila ipsolateral respecto de la lesión en masa y papiledema Bradicardia, incremento de la presión del pulso y de la presión arterial media Respiración de Cheyne-Stokes

Se observa proliferación de capilares en torno a infartos y abscesos, y en relación con tumores cerebrales de crecimiento rápido. Cuadro 11-4. Principales cambios del compartimiento intracraneal La disfunción de la barrera hematoencefálica puede resultar en debido a una lesión de masa unilateral edema vascular e hinchazón del cerebro (véase más adelante). Estrechamiento de surcos y aplanamiento de circunvoluciones

AUMENTO DE LA PRESIÓN INTRACRANEAL, HINCHAZÓN Y EDEMA CEREBRAL, E HIDROCEFALIA

Reducción del tamaño del ventrículo ipsolateral

Luego del cierre de las fontanelas, al final de la lactancia, el contenido intracraneal de cerebro (aproximadamente el 70% del volumen intracraneal), CSF (más o menos el 15%) y sangre (aproximadamente el 15%) queda encerrado en una cavidad ósea rígida, de tal forma que el incremento de volumen de cualquiera de los componentes, dará lugar al aumento de la presión intracraneal (ICP), a menos que se compense con la reducción correspondiente de los otros; por ello, los procesos patológicos como tumor, hematoma o infarto cerebral reciente y masivo, en última instancia dan lugar a incrementos de la ICP (cuadro 11-2). Sin embargo, hay un periodo de compensación espacial durante el cual ésta se mantiene dentro de límites normales, principalmente debido a reducción del volumen del CSF en los ventrículos y el espacio subaracnoideo, y por disminución del volumen de sangre dentro de las venas intracraneales. Cuando se agota el espacio disponible, se alcanza un punto crítico más allá del cual, el más ligero aumento adicional del volumen del

Hernia tentorial

Desviación de la línea media Hernia supracallosa (subfalcina) Compresión del nervio ocular ipsolateral Hernia amigdalina Hemorragia o infarto del tallo encefálico, incluida la escotadura de Kernohan Infarto de la fisura calcarina

En una hernia tentorial, la parte medial del lóbulo temporal ipsolateral pasa por la abertura tentorial (fig. 11-7), comprime el mesencéfalo y lo desplaza contra el borde rígido contralateral de la tienda (fig. 11-8), presión que puede producir un surco característico en la superficie contralateral del mesencéfalo, la escotadura de Kernohan. La abertura tentorial se tapona, se produce CSF de manera continua y aparece un gradiente de presión; la presión supratentorial excede de

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A

B

C

Figura 11-7. Aumento de la presión intracraneal; se observan los compartimientos intracraneales y el resultado de una lesión de masa en el lado derecho. Además de una desviación de las estructuras respecto de la línea media y deformación del sistema ventricular, hay A) una hernia supracallosa (subfalcina); B) una hernia tentorial y C) una hernia amigdalina.

la infratentorial, fenómeno relacionado con deterioro rápido del nivel de conocimiento del paciente. Una hernia amigdalina (cono cerebeloso), esto es, la impactación de las amígdalas cerebelosas en el agujero occipital, es más frecuente con las lesiones infratentoriales en expansión. Las amígdalas comprimen el bulbo raquídeo y producen apnea al deformarse el centro respiratorio, y como ser obstruye el flujo de CSF por el cuarto ventrículo, dicha hernia puede aumentar más la ICP, de modo que se establece un círculo vicioso. En el paciente con una lesión intracraneal en expansión, la punción lumbar suele precipitar una hernia interna, con serias consecuencias. Incluso si sólo se extrae una pequeña cantidad de CSF, más escapará hacia el espacio extradural espinal por la herida de la punción en las meninges, de modo que cuando se sospecha de ICP alta, la punción lumbar está contraindicada mientras no se excluya una lesión intracraneal en expansión mediante CT o MRI.

Hinchazón y edema cerebrales El incremento del volumen del cerebro por edema o aumento del volumen sanguíneo cerebral contribuye a incrementar la ICP. La vasodilatación que conduce a un aumento del volumen de la sangre cerebral suele ser producto de hipoxia o hipercapnia, o bien, de pérdida del tono vasomotor que complica el daño cerebral agudo. El edema cerebral se clasifica como vasogénico o citotóxico. El tipo vasogénico corresponde a un edema en otro sitio del cuerpo que se produce por el incremento de la presión de

Figura 11-8. Presión intracraneal elevada. La parte medial del lóbulo temporal ha sido desplazada en dirección medial y descendente y ha formado una hernia tentorial. El surco profundo (flechas) indica la posición del borde de la tienda. También hay hemorragia secundaria hacia el tallo encefálico.

filtración o de la permeabilidad de los capilares y las vénulas, o por ambos mecanismos. A menudo destaca en el tejido que rodea a contusiones cerebrales, infartos recientes, un absceso cerebral y, muy a menudo, en relación con un tumor cerebral. En el edema citotóxico menos frecuente, por lo general observado en algunas alteraciones metabólicas, se acumula líquido intracelular, trastorno de la osmorregulación celular; la barrera hematoencefálica a proteínas se mantiene intacta.

Hidrocefalia Significa incremento del volumen del CSF en la cavidad craneal (cuadro 11-5). La causa más frecuente del agrandamiento de los ventrículos es la atrofia cerebral (pág. 304), en la cual no aumenta la ICP. La hidrocefalia aguda con incremento de la ICP se debe casi siempre a obstrucción del flujo libre del CSF. Los ventrículos se agrandan y se reduce el volumen de la sustancia blanca en los hemisferios cerebrales. En la hidrocefalia obstructiva, el sitio de la lesión es más

LESIÓN ENCEFÁLICA 287 C uadro 11-5. Principales formas de hidrocefalia

La hidrocefalia interna es el incremento del volumen del CSF en el sistema ventricular La hidrocefalia externa es un exceso de CSF en el espacio subaracnoideo La hidrocefalia comunicante ocurre cuando el CSF puede fluir libremente del sistema ventricular al espacio subaracnoideo La hidrocefalia no comunicante ocurre cuando el CSF no puede fluir del cuarto ventrículo al espacio subaracnoideo La hidrocefalia compensadora equivale al aumento de volumen del CSF luego de pérdida de tejido cerebral

desaceleración incluye un elemento de rotación; nada necesita golpear la cabeza, ni es necesario que la cabeza golpee algo, para producir daño cerebral, lo que importa son las condiciones de aceleración y desaceleración en el momento de la lesión. Las diversas características del daño cerebral se clasifican como primarias y secundarias, según si ocurren en el momento de la lesión o como reacción subsiguiente, y en consecuencia, se podrían prevenir. Las lesiones por misil son producto de diversos objetos que caen o que son impulsados por el aire, penetran la cavidad craneal y produce daño cerebral focal. En el cuadro 11-6 se resumen los datos epidemiológicos clave de la lesión encefálica.

C uadro 11-6. Datos epidemiológicos de la lesión cerebral traumática

importante que sus características, de modo que incluso una lesión pequeña en un sitio crucial, adyacente a un agujero interventricular de Monro o el acueducto del mesencéfalo, rápidamente dará lugar a hidrocefalia. Cualquier proceso, como meningitis o hemorragia subaracnoidea previa, que resulte en obliteración parcial del espacio subaracnoideo también obstruirá el flujo del CSF. El sistema ventricular proximal a la obstrucción se agranda, y si está en un agujero de Monro, será un ventrículo lateral; si se encuentra en el tercer ventrículo o en el acueducto, ambos ventrículos laterales crecen; si está en el agujero de salida del cuarto ventrículo, todo el sistema ventricular se agranda; cuando la obstrucción se encuentra en el espacio subaracnoideo, todo el sistema ventricular se agranda, pero en este caso, la hidrocefalia es del tipo comunicante, porque el CSF puede fluir a través de los agujeros de salida del cuarto ventrículo, hacia el espacio subaracnoideo.

El traumatismo es la causa más frecuente de muerte antes de los 45 años de edad El daño cerebral después de una lesión encefálica es el factor que más contribuye a la muerte o la incapacidad grave Anualmente, cerca de 300 por 100 000 habitantes requieren hospitalización Las causas principales de lesión cefálica son accidentes de tránsito, caídas, agresiones y lesiones laborales, en el hogar y al practicar deportes Las lesiones encefálicas por accidentes de tránsito son más frecuentes en varones jóvenes, con frecuencia bajo el influjo del alcohol

Hidrocefalia con presión normal

Lesión no penetrante: daño primario

Se caracteriza por agrandamiento ventricular y un síndrome clínico de demencia progresiva, alteración de la marcha e incontinencia urinaria o micción imperiosa. Las mediciones sistemáticas de la presión del CSF pueden resultar normales, pero la vigilancia continua de la ICP puede demostrar episodios de hipertensión intracraneal moderada. Se ha sugerido que un término más apropiado podría ser hidrocefalia intermitente. Una derivación ventrículo peritoneal puede generar mejoría clínica. Casi siempre se desconoce la causa, pero puede haber un antecedente de hemorragia subaracnoidea después de una lesión encefálica o una apoplejía hemorrágica previa, que llevó a obliteración parcial del espacio subaracnoideo.

Los principales elementos de la lesión no penetrante son fractura del cráneo, contusiones o desgarros, generalmente con hemorragia subaracnoidea, hematomas intracraneales y lesión axonal traumática difusa. Fractura del cráneo

Muchas fracturas no dan lugar a daño cerebral importante, mientras que más o menos el 25% de las lesiones encefálicas mortales no se relaciona con una fractura, si bien en pacientes con fractura hay una incidencia elevada de hematoma intracraneal. La fractura puede ser deprimida y ejercer presión local en el cerebro; por otra parte, si hay un desgarro del cuero cabelludo, la fractura es abierta o compuesta, y fuente potencial de sepsis intracraneal. Cualquier fractura de la base del cráneo constituye una fuente potencial de infección LESIÓN ENCEFÁLICA desde la nariz, los senos paranasales o el oído medio; puede Hay dos tipos principales, por misil y no penetrante. En la haber rinorrea u otorrea de CSF. El desgarro de una arteria lesión encefálica no penetrante, las dos principales causas de meníngea puede dar lugar a un hematoma extradural. daño del cerebro son aceleración y desaceleración, y contacto. La desaceleración o aceleración repentina de la cabeza Contusiones y desgarros cerebrales hace que el cerebro se mueva en la cavidad craneal, de modo Son la forma más frecuente de daño cerebral directamente que se producen tensiones de corte en el cerebro o contacto atribuible a una lesión en el sitio de contacto, en particular entre éste y las irregularidades óseas de la base del cráneo. si hay una fractura deprimida, pero en cualquier lesión enEl daño es particularmente grave cuando la aceleración y cefálica no penetrante tienden a afectar los polos frontales,

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y somnolencia. Conforme el hematoma se agranda, la ICP aumenta y el paciente cae en coma; puede morir, a menos que se evacue el hematoma. Hematoma subdural

Se produce por rotura de venas puente y que drenan hacia el seno sagital superior, o por hemorragia hacia el espacio subdural por contusiones superficiales graves. La sangre se propaga difusamente por todo el espacio subdural. Hematoma subdural agudo

Es un dato frecuente en la autopsia si la muerte ocurrió poco después de la lesión. El hematoma puede ser grande y actuar como una lesión intracraneal aguda en expansión, o ser sólo una delgada película de sangre. Algunos pacientes con hematoma subdural agudo experimentan un intervalo de lucidez, similar al relacionado con el hematoma extradural. Hematoma subdural crónico

Se presenta semanas o meses después una lesión encefálica aparentemente sin importancia; algunos individuos niegan antecedente alguno de lesión. El hematoma es organizado y se encapsula en una membrana fibrosa; es particularmente frecuente en ancianos que ya presentan cierta atrofia cerebral; como se expande con mucha lentitud, probablemente como resultado de hemorragias pequeñas frecuentes, puede crecer bastante antes de que aparezcan síntomas. No obstante, en sujetos no tratados, la muerte generalmente es atribuible a daños cerebrales consecutivos a ICP alta. El hematoma subdural crónico suele ser bilateral. Hematoma intracerebral

Tiende a relacionarse con contusiones; se presente sobre todo en el lóbulo frontal o el temporal. El término ―lóbulo Figura 11-9. Contusiones cerebrales. Lóbulo frontal y temporal afectados estallado‖ se usa para describir la combinación de hematoma por contusiones hemorrágicas. intracerebral que se continúa con un hematoma subdural por contusiones superficiales. También ocurren hematomas intracerebrales pequeños, asentados en planos profundos, a menudo denominados ―hematomas de ganglios basales‖; las circunvoluciones orbitarias, los polos temporales y las su incidencia es más elevada en pacientes con lesión axonal superficies inferior y lateral de las mitades anteriores de los traumática, difusa (véase más adelante). lóbulos temporales (fig. 11-9). Lesión axonal traumática difusa Hematoma Las fibras nerviosas se desgarran en el momento de la lesión Hematoma intracraneal como resultado de tensiones de corte producidas por fuerzas Es una complicación frecuente de la lesión encefálica y de aceleración y desaceleración, en particular rotacionales, principal causa de deterioro y muerte en individuos cons- incluso sin contusiones, y las únicas anormalidades obsercientes, inmediatamente después de la lesión. La incidencia vadas en la autopsia suelen ser lesiones hemorrágicas en el de hematoma es alta en sujetos con fractura de cráneo. Los cuerpo calloso (fig. 11-10) y en la parte rostral del tallo encehematomas intracraneales traumáticos pueden ser extradu- fálico; el diagnóstico sólo puede hacerse después del examen histológico. La anormalidad notable son varicosidades y bulrales, subdurales, subaracnoideos o intracerebrales. bos axonales en muchas regiones del cerebro (fig. 11-11). En Hematoma extradural quienes sobreviven semanas o meses, por lo general en estado Se produce por hemorragia de un vaso sanguíneo menín- de invalidez grave o vegetativo, se observa agrandamiento del geo, por lo general la arteria meníngea media, dañada por sistema ventricular por reducción de la masa de la sustancia una fractura de cráneo. El hematoma separa gradualmente blanca. Asimismo, suele haber lesiones quísticas pequeñas y la duramadre del cráneo y forma una masa ovoide, grande, arrugadas en el cuerpo calloso y en la parte rostral del tallo que comprime de manera progresiva el cerebro adyacente. encefálico. En esta etapa, el estudio al microscopio muestra La lesión inicial puede parecer leve, pues hay un intervalo de degeneración walleriana difundida como consecuencia de lucidez de algunas horas antes de que sobrevengan cefalalgia alteración axonal.

TRASTORNOS CIRCULATORIOS: ENFERMEDAD VASCULAR

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Infección La infección desencadenada por bacterias que entran al cráneo a través de una fractura compuesta de la bóveda o de una fractura craneal basal, generalmente se presenta como meningitis, sobre todo al principio del periodo postraumático. Una fístula traumática pequeña, del espacio subaracnoideo hacia uno de los senos paranasales, puede dar como resultado sepsis de inicio tardío. El absceso intracraneal es raro, por lo general consecutivo a una lesión penetrante. Los aspectos clínicos de la patogenia del daño cerebral por lesión encefálica son complejos, y el daño primario puede ser el inicio de un proceso en evolución que puede ir de una mejoría progresiva, como en la mayoría de los pacientes con conmoción cerebral, a la muerte. Es probable que el daño cerebral difuso sea el más importante en cuanto a resultados clínicos, porque al contrario del hematoma intracraneal, en gran parte no se presta a tratamiento. Un método internaFigura 11-10. Lesión axonal traumática difusa. Se observa una lesión cionalmente reconocido para describir la pérdida del conocihemorrágica en el cuerpo calloso, a la derecha de la línea media. También hay contusiones por deslizamiento (*) en los sectores dorsomediales de los miento es la puntuación del coma de Glasgow, y el resultado de ésta, la escala de resultados de Glasgow. hemisferios y un hematoma en el tálamo derecho. Nótese la ausencia La lesión encefálica es una causa importante de invalidez y relativa de contusiones superficiales. muerte; de quienes sobreviven a la lesión inicial y permanecen en coma cuando menos por 6 h, una tercera parte fallece en el transcurso de 6 h, una tercera parte se recupera, y una tercera parte muestra incapacidad moderada o grave; aproximadamente el 3% queda en estado vegetativo. Las incapacidades residuales comprenden defectos mentales (trastornos del intelecto, problemas de memoria y conductuales) y defectos físicos (hemiparesia y disfasia). Prácticamente toda la recuperación tiene lugar en el transcurso de los primeros seis meses posteriores a la lesión, y cada vez es mayor la población de minusválidos sobrevivientes de lesión encefálica; una de cada 300 familias tiene un miembro con esta incapacidad. La lesión encefálica es una causa importante de epilepsia. Aproximadamente el 5% de los pacientes hospitalizados después de una lesión encefálica no penetrante presenta crisis convulsivas, las cuales tienden a ocurrir durante la primera semana después de la lesión (epilepsia temprana) o al cabo de dos a tres meses (epilepsia tardía). En caso de lesiones encefálicas penetrantes, la incidencia de epilepsia es de aproximadamente 45%. Figura 11-11. Lesión axonal traumática difusa. Hay muchos axones de forma irregular y algunos bulbos en el cuerpo calloso. (Estudio inmunohistoquímico de proteína precursora de amiloide β [βAPP].)

Lesión no penetrante: daño secundario Los principales datos son incremento de la ICP, isquemia e infección. El daño secundario luego de una lesión encefálica con hinchazón del cerebro suele aumentar la ICP, además de deformación y hernia del cerebro (pág. 285). Poco después de la lesión, particularmente en niños, puede haber hinchazón aguda de ambos hemisferios. Daño cerebral de origen isquémico Es frecuente, y si bien se conocen algunas de las causas, por ejemplo, paro cardiorrespiratorio o estado epiléptico, se desconoce la patogenia de otro tipo de daños isquémicos, probablemente atribuibles a cierta inestabilidad hemodinámica aguda, poco después de la lesión.

TRASTORNOS CIRCULATORIOS: ENFERMEDAD VASCULAR Y DAÑO CEREBRAL DE ORIGEN HIPÓXICO La enfermedad cerebrovascular (apoplejía) es un trastorno repentino de la función cerebral, de origen vascular. La incidencia anual en países occidentales fluctúa entre 150 y 200 por cada 100 000 habitantes. Las apoplejías explican el 10% de las muertes, y más o menos el 50% de los casos nuevos es mortal; de los sobrevivientes, aproximadamente el 50% tendrá invalidez permanente y sólo el 10% volverá a sus actividades normales. Se distingue entre ataques isquémicos transitorios, déficit neural perfectamente reversible que suele durar unos minutos, aunque en ocasiones dura hasta 24 h, en el cual se supone que no han ocurrido daños cerebrales estructurales, y la apoplejía completa, que resulta en daño cerebral permanente de gravedad variable. Los muchos factores de riesgo de apoplejía por infarto y hemorragia incluyen los del ateroma (pág. 112) y la hipertensión.

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Riego arterial del cerebro El riego arterial de los hemisferios cerebrales se deriva de ramas del círculo de Willis, conducto anastomótico entre las arterias cerebrales principales de la base del cerebro (fig. 11-12). Las anastomosis potenciales entre la arteria vertebral y la carótida interna son importantes en caso de trastornos del flujo sanguíneo por una u otra; el riesgo de infarto se incrementa por deficiencias de estas posibles anastomosis a causa de alguna anormalidad del círculo de Willis o una enfermedad adquirida, como estenosis ateromatosa. La médula espinal es irrigada por las ramas espinales de la arteria vertebral, la cervical profunda, las intercostales y las lumbares que surgen de la aorta en forma segmentaria y alimentan una arteria espinal anterior que irriga los dos tercios anteriores de la médula espinal, además de dos arterias espinales posteriores de menor calibre. El daño estructural provocado por isquemia, suele adoptar la forma de un infarto, pero si es menos grave sólo las neuronas experimentan necrosis (necrosis neuronal selectiva).

Arteria carótida interna

des del cerebro; pueden afectar cualquier parte del cerebro, pero ocurren más a menudo en la distribución de la arteria cerebral media. Puede haber afección de todo el territorio arterial o sólo parte del mismo (fig. 11-13). Los cambios estructurales dependen del tamaño de la lesión y del tiempo de supervivencia. Un infarto cerebral puede ser pálido o hemorrágico, y cuando es intensamente hemorrágico, suele parecer un hematoma, si bien se conserva la estructura del tejido necrótico (fig. 11-14). Un infarto pálido de menos de 24 h de evolución es difícil de identificar en el estudio macroscópico, pero después, el tejido muerto se reblandece y se hincha, además de que hay pérdida de la delimitación evidente normal entre la sustancia gris y la blanca. La tumefacción del tejido necrótico y el edema del cerebro circundante provocan que un infarto grande se comporte como una lesión de masa aguda, en expansión,

Arteria cerebral anterior

Arteria comunicante anterior

Arteria cerebral media Arteria comunicante posterior Arteria cerebral posterior Arteria basilar Arteria cerebelosa inferior, anterior

(A)

(B)

Figura 11-13. Representaciones esquemáticas de infartos en el territorio irrigado por la arteria cerebral media. A) Infarto que afecta todo el territorio, B) infarto restringido al territorio central. Las flechas en (B) indican el flujo colateral de la arterias cerebral anterior y la posterior. (Tomada de Adams JH and Graham DI. Introduction to Neuropathology. London: Churchill Livingstone, 1988.)

Arteria vertebral Arteria cerebelosa inferior, posterior Arteria espinal anterior

Figura 11-12. Círculo de Willis. La parte anterior del círculo se deriva de las arterias carótidas internas que se dividen en las porciones proximales de la arteria cerebral media y anterior, pares; la parte posterior del círculo se deriva del sistema vertebral y el basilar, que dan origen a las arterias cerebrales posteriores, pares. El círculo se lo cierra, en posición anterior, la arteria comunicante anterior, que se une a las arterias cerebrales anteriores, y en posición posterior, las arterias comunicantes posteriores, que unen la arteria cerebral posterior y la carótida interna.

Infarto cerebral Luego de una interrupción o reducción local del flujo sanguíneo cerebral (CBF), los elementos celulares de un área del Figura 11-14. Infarto reciente en el hemisferio cerebral derecho. Los cerebro pueden sufrir necrosis. Los infartos varían desde le- ganglios basales muestran los datos de infarto hemorrágico (lesión por siones pequeñas y discretas hasta necrosis de porciones gran- reperfusión).

ENFERMEDAD VASCULAR Y DAÑO CEREBRAL HIPÓXICO

Figura 11-15. Infarto cerebral. Se observa un infarto grande en el hemisferio cerebral derecho por oclusión de la carótida interna ipsolateral. Hay hernias internas y cierta asimetría de los ventrículos por desviación de la línea media.

con aumento de la ICP (fig. 11-15). Algunos días después, el infarto se reblandece y el tejido muerto se desintegra. En cuestión de semanas, el tejido muerto se elimina y se produce gliosis. La lesión acaba por disminuir de tamaño y tornarse quística, y si ha habido hemorragia, adquiere un color pardo debido a la hemosiderina de los macrófagos. La disminución de tamaño de un infarto cerebral por lo general se acompaña de agrandamiento del ventrículo adyacente (fig. 11-16). Las fibras nerviosas interrumpidas experimentan degeneración walleriana, de modo que si el infarto afecta la cápsula interna, disminuirá progresivamente el tamaño del fascículo piramidal del tallo encefálico y la médula espinal. La patogenia del infarto cerebral comprende embolia, ateroma y muchas otras causas. La embolia cerebral explica del 30 al 60% de las apoplejías, y si bien casi todos los émbolos pasan a la arteria cerebral media, muchos sólo producen oclusión transitoria. Las principales fuentes son el corazón (pág. 107) y el ateroma de las arterias extracraneales del cuello y el arco (cayado) aórtico. El estrechamiento o la oclusión ateromatosa puede producirse en cualquier parte de la arteria carótida o la vertebral. La estenosis no necesariamente ocasiona un infarto, pues con una presión arterial normal el área de corte transversal interna de una arteria debe estar reducida hasta 90% antes de que se modifique el flujo sanguíneo; una combinación de insuficiencia circulatoria sistémica y estenosis resulta, en muchos de los casos, en infarto. El sitio más frecuente es donde nace la carótida interna, pero el infarto sólo sobreviene si la circulación colateral es inadecuada. En algunos casos, la trombosis se extiende a lo largo de la carótida interna, en dirección de la arteria cerebral media y anterior, y produce infarto de gran parte del hemisferio cerebral. El sitio más frecuente de trombosis intracraneal es en la arteria cerebral media, por lo general debido a embolia, a un trombo originado en un ateroma o vasoespasmo basal después de rotura de un aneurisma sacular adyacente. También puede darse la oclusión de las arterias extracraneales del cuello a consecuencia de embolia, aneurisma disecante y traumatismo. La arteria vertebral puede resultar ocluida por deformación por osteofitos, por ciertos movimientos del cuello, como hiperextensión durante intuba-

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Figura 11-16. Infarto cerebral de varios años de duración. El tejido necrótico se ha eliminado y se ha agrandado el ventrículo lateral ipsolateral (hidrocefalia compensadora).

ción para anestesia, o por artritis reumatoide con subluxación de la articulación atlantooccipital. La trombosis primaria de las venas y los senos venosos (no infecciosa o marántica) es más frecuente en niños desnutridos y deshidratados durante la evolución de infecciones agudas; también puede observarse en adultos con insuficiencia cardiaca congestiva o durante el embarazo y el puerperio. La trombosis puede ser consecutiva a infección piógena (trombosis séptica).

Daño cerebral por paro cardiaco Las neuronas requieren un aporte adecuado y continuo de oxígeno y glucosa, la cual depende de la función cardiorespiratoria y del flujo sanguíneo cerebral, este último determinado por la presión de perfusión cerebral (diferencia entre presión arterial sistémica y presión venosa cerebral). Un mecanismo autorregulador mantiene un flujo sanguíneo cerebral relativamente constante, a pesar de que cambie la presión de perfusión, incluso si la presión arterial sistémica disminuye a cifras tan bajas como 50 mmHg, siempre y cuando el sujeto se encuentre en posición horizontal. A presiones arteriales menores, el flujo sanguíneo cerebral disminuye con rapidez. La autorregulación puede sufrir trastornos en caso de hipertensión, hipoxia o hipercapnia, o de muchas enfermedades agudas que resultan en daño cerebral, como lesión encefálica y apoplejía. Los pacientes que sufren daño cerebral difuso y grave después de un paro cardiaco, a menudo mueren al cabo de algunos días. El aspecto macroscópico del cerebro puede ser normal, pero si el sujeto ha sobrevivido más de 12 h, el estudio al microscopio muestra severa necrosis neuronal difusa, con un patrón característico de vulnerabilidad selectiva. La afección resulta peor en la neocorteza y el hipocampo, principalmente en el asta de Ammon; se observa además necrosis difusa de las células de Purkinje del cerebelo y pérdida de los núcleos sensitivos del tallo encefálico. En general, el daño cerebral es más grave en niños de corta edad que en adultos. Un modelo similar puede observarse en la intoxicación por

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11-1


(Escrito por I Bone, Emeritus Professor of Neurology, University of Glasgow)

TERAPIA TROMBOLÍTICA EN APOPLEJÍA ISQUÉMICA Los resultados del manejo de pacientes con apoplejía de origen isquémico en unidades especializadas ha mejorado mucho, en parte por el buen manejo general de la presión arterial (evitar la hipotensión), el mantenimiento de la oxigenación adecuada, la anticipación de la disfagia con riesgo de aspiración pulmonar y la profilaxis de la trombosis venosa en el paciente inmóvil, así como la supresión de la fiebre, si la hay. Cada vez más, el manejo inmediato implica considerar métodos que tal vez recanalicen el vaso sanguíneo ocluido, de modo de favorecer la reperfusión y salvar tejido isquémico, no necrótico. Las fibrinolisinas naturales liberadas, en circunstancias normales, por el endotelio lesionado, pueden no funcionar con suficiente rapidez como para resultar clínicamente eficaces. Los trombolíticos aceleran la conversión de plasminógeno en plasmina, poderoso fibrinolítico natural, que promueve la lisis temprana del coágulo. Se han creado y estudiado varios trombolíticos para la apoplejía de origen isquémico.

Estreptocinasa

datos obvios de infarto temprano, así como en aquellos con déficit clínico más notorio (según la NIH Stroke Scale) en la basal.1 En el European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS), estudio con asignación aleatoria sobre el tPA IV,2 con un límite de tiempo de 6 h para el tratamiento y con una dosis más alta de tPA, no se observaron beneficios, en gran parte por el alto índice de hemorragia cerebral. En un estudio de seguimiento efectuado por los investigadores europeos (ECASS II), se probó una dosis más baja de tPA IV (0.9 por kg) durante la ventana de 3 a 6 h, y se excluyó a pacientes con infarto extenso, temprano, visible en la CT. En este estudio no se demostraron beneficios importantes.3 Con base en estos estudios, se recomienda un tiempo máximo de 3 h, entre el inicio de la apoplejía y el tratamiento. Es necesario llevar a cabo una CT previa, a fin de excluir sangrado intracraneal o infarto extenso, según se manifiesta por borradura de surcos, efecto de masa y edema. Se recomienda ser cauto antes de administrar el tPA por vía intravenosa a pacientes con apoplejía grave (NIH Stroke Scale > 23). Este tratamiento no debe administrarse a sujetos con hipertensión grave (presión sistólica de más de 185 mmHg o diastólica de más de 110 mmHg), con antecedentes recientes de lesión encefálica o pérdida de sangre, que se estén recuperando con rapidez o hayan experimentado crisis convulsivas en el momento de la presentación. El tratamiento de pacientes que no cumplen con las pautas del protocolo, da lugar a un riesgo excesivo, sin beneficios observables. Aún persiste la controversia respecto de qué tan especializado debe ser el equipo y los insumos de un centro de tratamiento de apoplejía donde se ofrezca dicha terapéutica. Los regímenes por vía intravenosa e intraarterial, combinados, aún están en estudio, igual que otras formas de lisis (inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa) y fragmentación (ultrasonido) de coágulos.

Los estudios clínicos sobre la estreptocinasa por vía intravenosa no han mostrado beneficios para los pacientes con apoplejía grave, aunque hay dudas respecto de que esta diferencia en los resultados del estudio del activador del plasminógeno hístico (tPA) (véase más adelante) refleje una ventana de tiempo más prolongada a partir del inicio (< 6 h), la dosis aplicada o las propiedades específicas de la Referencias estreptocinasa en sí. Se están efectuando estudios clínicos sobre la estreptocinasa, la urocinasa y la prourocinasa por 1 Adams HP Jr, Brott TG, Furlan AJ, et al. Guidelines for thrombolytic therapy for acute stroke: a supplement vía intraarterial. to the guidelines for the management of patients with acute ischemic stroke. A statement for healthcare proActivador del plasminógeno hístico (tPA) fessionals from a Special Writing Group of the Stroke Los resultados del estudio sobre el tPA realizado por el NaCouncil, American Heart Association. Circulation 1996; tional Institute of Neurologic Disorders and Stroke (NINDS) 94: 1167-1167. se publicaron en diciembre de 1995, y fueron aprobados 2 Hacke W, Kaste M, Fieschi C, et al. Intravenous thrompor la US Food and Drug Administration para usos clínicos. bolysis with recombinant tissue plasminogen activator En el estudio del NINDS se demostró que el tPA por vía for acute hemispheric stroke. The European Cooperaintravenosa en las 3 h posteriores al inicio de la apoplejía tive Acute Stroke Study (ECASS). JAMA 1995; 274: de origen isquémico mejoró considerablemente el resultado 1017-1025. funcional a largo plazo, respecto del placebo, incluido el 3 Hacke W, Kaste M, Fieschi C, et al. Randomised doriesgo de hemorragia intracerebral sintomática. En el estuubleblind placebo-controlled trial of thrombolytic thedio se observó que por cada 100 pacientes que reciben tPA rapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke IV, en 12 más la recuperación neurológica es completa, a (ECASS II). Second European-Australasian Acute Stroke diferencia del placebo; en el 6% se produjo hemorragia Study Investigators. Lancet 1998; 352: 1245-1251. intracraneal sintomática. El riesgo de hemorragia intracere- 4 The NINDS t-PA Stroke Study Group. Intracerebral bral aumentó significativamente en individuos tratados con haemorrhage after intravenous t-PA therapy for ischemic tPA cuando la tomografía computarizada (CT) mostraba stroke. Stroke 1997; 28: 2109-2118.

ENFERMEDAD VASCULAR Y DAÑO CEREBRAL HIPÓXICO

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Arteria cerebral anterior Arteria cerebral media

Arteria cerebral posterior

Arteria cerebelosa superior

Arteria cerebelosa inferior, posterior

Figura 11-17. Esquema de zonas fronterizas arteriales en el hemisferio cerebral y el cerebeloso; yacen entre los territorios irrigados por las arterias principales.

Figura 11-18. Hemorragia intracerebral; hematoma en grande en los ganglios basales por hipertensión crónica.

monóxido de carbono y en el estado epiléptico. La hipoglucemia grave también puede causar daño cerebral extenso. El daño cerebral por hipotensión se concentra en la zona limítrofe entre los territorios de las arterias cerebrales principales y de la arteria cerebelosa (fig. 11-17). Las lesiones tienden a ser de mayor tamaño en las regiones parietooccipitales, donde se unen los territorios de las arterias cerebrales anterior, media y posterior. La afectación es variable en los ganglios basales. Generalmente los hipocampos no resultan afectados, pese a su vulnerabilidad al paro cardiaco. Este tipo de daño cerebral se observa casi siempre en el choque y la lesión encefálica mortal, producto de un episodio importante de hipotensión; la autorregulación falla y el flujo sanguíneo cerebral disminuye más en las zonas fronterizas, las más alejadas de las arterias madre.

Hemorragia intracraneal espontánea (no traumática) Los principales tipos son la hemorragia intracerebral y la subaracnoidea. Los hematomas intracerebrales aparecen al final de la edad media por rotura de uno de los muchos microaneurismas que se encuentran en personas hipertensas, principalmente en los ganglios basales y en la cápsula interna (fig. 11-18), además de la protuberancia anular y el cerebelo. El tamaño del hematoma se incrementa rápidamente y da lugar a un aumento repentino de la ICP, con deformación y hernia del cerebro. La sangre puede extenderse hacia los ventrículos o el espacio subaracnoideo. El inicio es repentino, y los pacientes con hematomas grandes rara vez sobreviven más de un día o dos. En la autopsia, el aspecto varía con el tiempo; un hematoma reciente está compuesto de un coágulo de color rojo oscuro, pero luego de una semana, la periferia es pardusca y hay cambios reactivos tempranos en capilares y astrocitos. A la postre, la gliosis conduce a la formación de una cápsula poco definida, y por último, los macrófagos eliminan por completo el coágulo, que será remplazado por líquido de color amarillo que forma un quiste.

Figura 11-19. Malformación arteriovenosa; plexo grande de conductos vasculares de tamaño variable en la parte superior del hemisferio cerebral izquierdo. (Reproducida de Graham DI, Nicoll JAR, Bone I. Adams & Graham’s Introduction to Neuropathology, 3rd edn. London: Hodder Arnold, 2006.)

Otra causa frecuente de hemorragia intracraneal espontánea es la rotura de una malformación vascular, desde un angioma capilar pequeño hasta una lesión masiva compuesta de conductos vasculares de gran calibre, a menudo de pared gruesa (fig. 11-19). Muchas de estas lesiones son compatibles con una sobrevida prolongada, a veces con episodios intercalados de hemorragia subaracnoidea. La hemorragia intracraneal espontánea puede deberse a sangrado por un tumor o a enfermedades hemorrágicas, por ejemplo, leucemia aguda o trastornos de la coagulación. Hemorragia subaracnoidea Aproximadamente en el 65% de los pacientes con hemorragia subaracnoidea espontánea (no traumática), ésta se debe a rotura de un aneurisma sacular de una de las arterias prin-

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cipales del cerebro, y en aproximadamente el 5%, a rotura de una malformación vascular. En otro 10 al 15% la causa es alguna otra enfermedad, como discrasia sanguínea o extensión de una hemorragia intracerebral o intraventricular hacia el espacio subaracnoideo; en hasta el 5% de los pacientes se desconoce la causa. Se encuentran aneurismas saculares en las arterias de la base del cerebro en aproximadamente el 12% de la población adulta; hay ruptura en 6 a 12 de cada 100 000 habitantes, anualmente. Del 10 al 15% de los enfermos presenta lesiones múltiples (por lo general dos o tres). Los sitios más frecuentes son el extremo superior de la carótida interna (40%), la arteria comunicante anterior (30%), la arteria cerebral media (20%) y las arterias basilar y vertebral (5 a 10%). Los aneurismas predominan en las mujeres, y entre los 40 y los 60 años de edad. Aunque a menudo se llaman aneurismas congénitos, la anormalidad vinculada con su desarrollo es un defecto de la capa media de la arteria en división. El ateroma y la hipertensión tempranos contribuyen a la aparición de aneurismas. Casi todos los que se rompen, tienen una medida de 5 a 10 mm de diámetro. Más o menos el 10% de los pacientes fallece antes de llegar al hospital, y otro 30% en los primeros días posteriores a la ruptura. En otro 35% el sangrado se repite y sobreviene la muerte antes del primer año, casi siempre en las primeras dos semanas. Cuando un aneurisma sacular se rompe, la hemorragia puede limitarse localmente, pero con mucha frecuencia se propaga extensamente en el espacio subaracnoideo, a través del CSF (fig. 11-20). La sangre puede llegar al cerebro y producir un hematoma intracerebral con una lesión expansiva que suele romperse hacia los ventrículos. Si el aneurisma está incrustado en tejido cerebral, puede producirse una hemorragia intracerebral sin hemorragia subaracnoidea. Los aneurismas de la arteria comunicante anterior tienden a romperse hacia el lóbulo frontal, y los de la comunicante posterior, hacia el temporal. Una de las complicaciones tardías es infarto cerebral en la distribución de la arteria afectada, probablemente atribuible a vasospasmo arterial e hidrocefalia. Ocurren aneurismas ateromatosos fusiformes de arterias cerebrales importantes, pero rara vez se rompen; también puede haber aneurismas micóticos producidos por émbolos infectados. Los aneurismas disecantes de la aorta (pág. 123) suelen extenderse hacia las carótidas, lo que restringe el flujo sanguíneo.

INFECCIONES DEL SISTEMA NERVIOSO El cerebro y la médula espinal están relativamente bien protegidos contra la invasión de microorganismos por el esqueleto, la duramadre, la barrera hematoencefálica, la microglia y el sistema inmunitario sistémico. De cualquier modo, los microorganismos que logran el acceso pueden difundirse con rapidez, en particular por las vías del CSF, y muchos relativamente no patogénicos, en diversas circunstancias pueden causar infecciones graves del sistema nervioso (cuadro 11-7). Los datos clínicos de la infección aguda del SNC son cefalea, rigidez del cuello, fotofobia, hipertermia, malestar general y trastornos del conocimiento. La información importante para el interrogatorio incluye ocupación, viajes

Figura 11-20. Hemorragia subaracnoidea. Por la ruptura de un aneurisma sacular se produjo una hemorragia intensa, reciente, en las cisternas basales. En la disección se observó un aneurisma surgido del extremo superior de la arteria basilar.

C uadro 11-7. Factores de riesgo de la infección del sistema nervioso

Traumatismo (en particular con fracturas abiertas o compuestas) Malformación congénita (p. ej., espina bífida) Yatrogenia (p. ej., procedimientos neuroquirúrgicos o punción lumbar) Focos locales de infección, p. ej., apófisis mastoides y oído medio Infección transportada por la sangre Estados de inmunodeficiencia

recientes y factores de riesgo para infección por VIH. La investigación incluye examen del CSF, por lo general mediante punción lumbar, aunque es necesario tener presentes los riesgos de este procedimiento en caso de ICP alta. En los cuadros 11-8 y 11-9 se resumen los datos clave del CSF en infecciones oportunistas del cerebro y de otros tipos.

INFECCIONES DEL SISTEMA NERVIOSO

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C uadro 11-8. Líquido cefalorraquídeo en infecciones

Glucosa (mmol/L)

Proteína (g/L)

Células

Normal

2.7 a 4.1

0.15 a 0.45

< 5 linfocitos/mm 3

Meningitis bacteriana

Aumentada

Aumentada

+ + + polimorfonucleares

Absceso

Normal

Aumentada

+ polimorfonucleares y linfocitos

Meningitis viral

Normal

Aumentada

+ + linfocitos

Tuberculosis

Disminuida

Aumentada

+ + polimorfonucleares en etapas tempranas, linfocitos en etapas tardías

La mayor parte de los casos de meningitis es de origen hematógeno. La infección por N. meningitidis (meningitis meVirus Papovavirus (leucoencefalopatía multifocal ningocócica) se difunde mediante gotitas de saliva expulsadas progresiva) por portadores nasofaríngeos, y puede provocar una epidemia. Encefalitis, mielitis, retinitis por citomegaloLos meningococos pasan a las meninges por el torrente sanguívirus neo, y antes de la meningitis, puede sobrevenir una septicemia Meningitis o mielitis por virus del herpes meningocócica mortal; el exantema purpúrico es uno de los simple (tipo 2) primeros signos importantes. Ante la sospecha clínica, se debe Encefalitis por virus del herpes simple (tipo 1) administrar antibioticoterapia preventiva, pero el diagnóstico Mielitis o encefalitis por sarampión en caso de preciso depende del examen del CSF (cuadro 11-8). Los miinmunosupresión croorganismos causales a menudo se hacen patentes en frotis Encefalitis, mielitis por virus de la varicelateñidos, pero a veces sólo pueden detectarse mediante cultivo. zoster La inmunización disminuye el riesgo de infección. Bacterias Mycobacterium avium intracelulare La meningitis también puede provenir de una infección de Nocardia (abscesos) los huesos del cráneo o presentarse después de una fractura Sífilis abierta o compuesta del cráneo. La infección iatrogénica en ocasiones aparece luego de una intervención quirúrgica o de Hongos Cryptococcus neoformans punción lumbar. En la meningitis se encuentra pus en el espacio Candida albicans subaracnoideo intracraneal y el espinal, y es más espeso en la Aspergillus fumigatus base del cerebro. En casos rápidamente mortales puede haber Mucormicosis solamente un exceso de líquido turbio en los surcos, y se requieCoccidioidomicosis re examen histológico para confirmar la inflamación aguda. Los Histoplasmosis ventrículos pueden contener CSF turbio. La hidrocefalia leve es Protozoarios Toxoplasmosis (Toxoplasma gondii) frecuente, pues el exudado interfiere con el flujo del CSF. Los sobrevivientes suelen mostrar secuelas a largo plazo, incluida hidrocefalia por obliteración de los agujeros de salida Infecciones bacterianas del cuarto ventrículo, del espacio subaracnoideo o de ambos. La afección de los pares craneales que atraviesan el espacio Puntos clave subaracnoideo puede paralizar estos pares craneales. • La diseminación hacia el SNC puede ser hematógena, Absceso cerebral desde una infección del hueso o traumatismo. • Las infecciones bacterianas causan meningitis y absceso Los datos clínicos son fiebre y datos del incremento de la ICP. cerebral. El absceso consiste en pus rodeado de cerebro edematoso con • En la meningitis bacteriana, el CSF es turbio y contiene astrocitos reactivos y, en el transcurso de dos a tres semanas, polimorfonucleares y bacterias. una cápsula fibrosa. Los microorganismos causales son estrepto• El absceso cerebral se presenta como una lesión que cocos, Bacteroides, Proteus, estafilococos, E. coli y H. influenzae, ocupa espacio. además de infecciones mixtas. Existen varias vías de infección • La tuberculosis causa meningitis subaguda o absceso posibles; la diseminación local desde un foco de infección en (tuberculoma). el cráneo (otitis media crónica, mastoiditis crónica, lesión penetrante o intervención quirúrgica) por lo general produce un Meningitis bacteriana aguda absceso único (fig. 11-21), mientras los abscesos cerebrales múlLa meningitis bacteriana, caracterizada por la propagación de tiples a menudo se deben a diseminación hematógena desde bacterias y células inflamatorias a través del espacio subarac- una infección en los pulmones (bronquiectasias, neumonía, emnoideo, es una urgencia que exige diagnóstico y tratamiento piema) o el corazón (endocarditis infecciosa). La diseminación inmediatos. Los microorganismos causales más frecuentes hematógena también se relaciona con cardiopatías congénitas, son Escherichia coli en lactantes, Haemophilus influenzae en con un cortocircuito de derecha a izquierda. El diagnóstico clínico depende de la detección CT o MRI niños, Neisseria meningitidis en adultos jóvenes y Streptococde una lesión focal en el cerebro, con centro necrótico, y por cus pneumoniae en ancianos. C uadro 11-9. Infecciones oportunistas

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con la incidencia de tuberculosis en una población dada. Hay dos formas principales, meningitis tuberculosa y tuberculomas. Meningitis tuberculosa

Figura 11-21. Absceso cerebral. Absceso encapsulado en el lóbulo temporal izquierdo, consecutivo a otitis media supurativa crónica. (Reproducida de Graham DI, Nicoll JAR, Bone I. Adams & Graham’s Introduction to Neuropathology, 3rd edn. London: Hodder Arnold, 2006.)

aspiración del contenido del absceso y cultivo microbiológico. El tratamiento implica antibioticoterapia y, posiblemente, aspiración terapéutica de pus. Tuberculosis La infección del SNC por Mycobacterium tuberculosis siempre es secundaria la enfermedad en otro sitio, de modo que se relaciona

Los bacilos casi siempre llegan al espacio subaracnoideo por el torrente sanguíneo, sea como componente de tuberculosis miliar o una diseminación desde un foco tuberculoso en otro lugar del cuerpo. En ocasiones, la infección llega al espacio subaracnoideo por tuberculosis de un cuerpo vertebral. La meningitis tuberculosa es de evolución subaguda o crónica, con un exudado gelatinoso o caseoso, más abundante en las cisternas basales (fig. 11-22A), en surcos y en torno a la médula espinal, y que frecuentemente obstruye el flujo del CSF con hidrocefalia. Por otra parte, pueden observarse pequeños tubérculos que miden de 1 a 2 mm de diámetro en la piamadre y la aracnoides. Histológicamente se observan linfocitos, células plasmáticas y macrófagos, pero las células gigantes tipo Langhans son poco frecuentes (fig. 11-22B). La endarteritis obliterante causa infartos pequeños en el parénquima cerebral o las raíces de pares craneales y los consiguientes signos neurológicos focales. Rara vez se observan micobacterias al examinar el CSF (tinción de Ziehl-Nielsen), pero pueden demostrarse mediante fluorescencia de rodamina auramina o mediante reacción en cadena de polimerasa. Tuberculoma

En países en que la tuberculosis es endémica, el tuberculoma (absceso tuberculoso) es una causa frecuente de lesión intracraneal expansiva. En el adulto, generalmente ocurre en los

Figura 11-22. Meningitis tuberculosa. A) Exudado espeso en la base del cerebro. B) En las meninges se observa un proceso inflamatorio granulomatoso, caseificante, con células gigantes de Langhans.


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hemisferios cerebrales, pero en niños, afecta particularmente el cerebelo. Un tuberculoma tiene un centro de material caseoso rodeado de inflamación granulomatosa con linfocitos, histiocitos epitelioides (macrófagos) y células gigantes tipo Langhans.

Los pacientes con infecciones virales agudas se presentan con meningitis aséptica o encefalitis. Casi todos los virus llegan al sistema nervioso por el torrente sanguíneo, a menudo después de la replicación primaria del virus en tejido linfoide. Los virus entran al cuerpo mediante diversas vías, por ejemplo infecciones de la piel o de mucosas (virus del herpes simple), por el tubo digestivo (enterovirus) o la picaSífilis Hoy día, la sífilis, causada por Treponema pallidum es poco dura o mordedura de artrópodos (arbovirus). El virus de la frecuente, pero puede causar meningoencefalitis transitoria rabia llega al SNC recorriendo los nervios periféricos. (etapa secundaria), meningitis subaguda (etapa terciaria) con Meningitis aséptica parálisis de pares craneales, gomas meníngeos y una meningitis subaguda que desemboca en demencia progresiva aun Esta infección aguda del SNC, frecuente pero en general muchos años después de la infección primaria (parálisis gene- leve, se presenta sobre todo en niños, y se debe con mucha ral del demente). La degeneración de las columnas espinales frecuencia a enterovirus o al virus de la parotiditis. Como la meningitis aséptica rara vez es mortal, se conoce poco acerca posteriores da lugar al síndrome de tabes dorsal. de los hallazgos histopatológicos; probablemente consta de infiltración del espacio subaracnoideo por linfocitos, células Micosis plasmáticas y macrófagos. Las infecciones micóticas del SNC son poco frecuentes y por lo general debido a diseminación hematógena desde Encefalitis viral aguda los pulmones o propagación directa desde la nariz y los se- Las características histológicas de muchos tipos de encefalitis nos paranasales. Las lesiones en el sitio de entrada pueden viral aguda son similares, con linfocitos que forman manguiser pequeñas y fácilmente pasan inadvertidas, de manera que llos en torno a vasos sanguíneos y que se extienden hacia el el parénquima cerebral parezca ser el único órgano afectado. parénquima cerebral (fig. 11-23); se observan, además, cuerEn otros casos, la infección del sistema nervioso puede ser pos de inclusión viral (fig. 11-24) en neuronas o células gliauna manifestación de infección generalizada. Los pacientes les y, posiblemente, antígenos virales detectados mediante el con trastornos inmunitarios son particularmente vulnerables estudio inmunocitoquímico. El virus causal suele aislarse del tejido cerebral (biopsia o autopsia), pero rara vez del CSF. a las micosis. Los abscesos cerebrales, a menudo múltiples, pueden Puede haber necrosis, desde selectiva en la poliomielitis, hasser ocasionados por Aspergillus, Candida e Histoplasma; la ta infarto franco de la sustancia gris y blanca en la encefalitis identificación exacta del agente etiológico depende del cul- por virus del herpes simple. Luego de la destrucción del tejitivo. La colonización de las paredes de los vasos sanguíneos do, aparecen astrocitosis y macrófagos que contienen lípidos. por hongos y la consiguiente trombosis, dan lugar a infarto Además puede haber hiperplasia difusa de la microglia, con cerebral. La respuesta inflamatoria es predominantemente formación de células en bastón (fig. 11-6, págs. 284 y 285) crónica. La mucormicosis es una infección oportunista rara y agrupaciones pequeñas de la microglia. con predilección particular por diabéticos mal controlados; empieza en las regiones paranasales y se disemina de manera Encefalitis por virus del herpes simple directa hacia la fosa craneal anterior del cráneo, produciendo Es una encefalitis necrotizante que a menudo causa la muerte afección selectiva de los lóbulos frontales. La criptococosis rápidamente, casi siempre se debe al virus del herpes simple suele presentarse como meningitis subaguda, con un exuda- tipo I, y es la encefalitis viral más frecuente en Europa occido gelatinoso en el espacio subaracnoideo, el cual contiene dental. Hay una necrosis asimétrica extensa en los lóbulos masas de criptococos encapsulados.

Infecciones virales Puntos clave • La diseminación de virus al SNC suele ser por vía hematógena. • La meningitis viral generalmente es leve. • La encefalitis viral (p. ej., debido a virus del herpes simple) es poco frecuente, pero grave. • Las infecciones virales suelen ser persistentes (panencefalitis esclerosante subaguda y leucoencefalopatía multifocal progresiva). • En el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida), el SNC resulta afectado por encefalitis por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), infección oportunista y linfoma.

Figura 11-23. Meningitis viral aguda. Las células inflamatorias (principalmente en torno a vasos sanguíneos de pequeño calibre) son linfocitos y células plasmáticas.

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Figura 11-24. Encefalitis viral aguda. Partículas intracelulares de virus del herpes simple. (Microscopia electrónica.) Figura 11-26. Encefalitis por virus del herpes simple. Este paciente sobrevivió varias semanas, con daños cerebrales graves. Las regiones afectadas muestran ahora disminución de volumen y quistes focales. El lóbulo temporal izquierdo resultó más afectado que el derecho.

el dermátomo específico, con una mayor frecuencia en la distribución torácica y del trigémino. Citomegalovirus

Figura 11-25. Encefalitis por virus del herpes simple. En el lóbulo temporal derecho, hinchado, hay muchos focos hemorrágicos pequeños. También se observa desviación de las estructuras hacia la izquierda de la línea media.

temporales, las ínsulas y la circunvolución del cuerpo calloso. La tumefacción del lóbulo temporal más gravemente afectado basta, en general, para producir desviación de las estructuras respecto de la línea media y herniación tentorial (fig. 11-25). Si el paciente sobrevive a la etapa aguda, el tejido necrótico se reduce y presenta degeneración quística (fig. 11-26). A pesar de la distribución selectiva de la necrosis, el examen histológico revela una meningoencefalitis difusa. Debe administrarse tratamiento antiviral apropiado tan pronto como se realice el diagnóstico. La biopsia confirmatoria del lóbulo temporal rara vez se efectúa, porque la terapia farmacológica no es tóxica. Varicela-zoster La infección latente asintomática se establece en ganglios sensitivos después de una varicela durante la infancia. La reactivación del virus ocurre de manera episódica con la edad y en sujetos con inmunosupresión. Se presenta una inflamación del ganglio y un exantema cutáneo doloroso en

La infección del SNC por citomegalovirus puede adquirirse in utero. En el recién nacido se presenta como una encefalomielitis aguda necrotizante difusa con predominio del tejido periventricular; pueden encontrarse inclusiones citomegálicas (inclusiones en ―ojo de búho‖) en varios tipos celulares. Los sobrevivientes casi siempre presentan problemas de aprendizaje; las principales anormalidades macroscópicas son hidrocefalia y calcificaciones periventriculares. La infección al principio del embarazo puede dar lugar a malformaciones, como microgiria. La infección oportunista por citomegalovirus en pacientes con sida también ocasiona encefalitis periventricular. Infecciones por enterovirus Los poliovirus, los virus coxsackie y los virus ECHO son virus RNA pequeños que frecuentemente son agentes causales de meningitis aséptica. Los enterovirus se ingieren y luego se multiplican en la faringe y el tubo digestivo. En el transcurso de algunos días los virus se encuentran en el tejido linfoide adyacente y, si la respuesta de los anticuerpos es inadecuada, llegarán al SNC por medio del torrente sanguíneo. La excreción fecal de virus continúa por mucho después de la infección aguda. Poliomielitis aguda Normalmente, esta enfermedad se debe a poliovirus, pero en ocasiones depende de otros enterovirus. El virus ataca de manera selectiva a las neuronas de las astas ventrales de la médula espinal, particularmente en el ensanchamiento lumbar y el cervical, dando pie a parálisis de los músculos de las extremidades. En caso de afectación de los núcleos motores del tallo encefálico, denominada poliomielitis bulbar, suele resultar afectado el centro respiratorio. Durante la etapa aguda, el aspecto macroscópico del SNC suele ser normal, pero puede haber focos de hemorragia en el tallo encefálico y las astas ventrales. El estudio


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microscópico revela los datos típicos de una encefalitis viral Síndrome de inmunodeficiencia adquirida aguda, generalizada, con afectación selectiva, grave, de la médula espinal o del tallo encefálico. Luego de la etapa aguda de la enfermedad, habrá pérdida de neuronas en las astas ventrales Puntos clave afectadas, atrofia de las raíces nerviosas relacionadas y atrofia • Aproximadamente el 60% de los pacientes con sida neurogénica de los músculos afectados (pág. 369). tiene anormalidades neurológicas clínicas. • En casi el 90% de los casos se detectan anormalidades Infecciones por arbovirus neuropatológicas en la autopsia. Los virus RNA son transmitidos de un huésped a otro me• El SNC puede ser afectado de tres maneras: efectos didiante insectos hematófagos y se multiplican tanto en verrectos del VIH en sí, infección oportunista consecutiva tebrados como en invertebrados. El ser humano no es un a la inmunodeficiencia y linfoma. huésped natural de arbovirus, pero puede resultar infectado • A menudo, un paciente con sida puede tener más de en periodos de diseminación epizoótica entre los huéspeuna enfermedad en el SNC. des naturales (generalmente aves silvestres y pequeños ma• El tratamiento antirretroviral permite a los enfermos míferos salvajes). Las formas graves de encefalitis en seres llevar una vida relativamente saludable. humanos son la encefalitis de San Luis, transmitida por un mosquito, y el llamado louping ill o ―mal del brinco‖, debido a un virus transmitido por la garrapata. Al principio de la infección por VIH suele observarse una meningitis leve y autolimitada. Se cree que ocurre una enRabia cefalitis durante las etapas más tardías en el 15 al 60% de Sigue siendo un problema importante en muchos países. La los pacientes, la que ocasiona la demencia relacionada con el mayor parte de los casos en seres humanos aparece después sida; se caracteriza por células gigantes multinucleadas que se de la mordedura de un perro contagiado, aunque los princi- observan particularmente en torno a los vasos sanguíneos (fig. pales reservorios son el zorro, la mofeta y el chacal. El rabdo- 11-27) de la sustancia blanca, a menudo relacionadas con virus entra al cuerpo a partir de la saliva y secreciones de los degeneración difusa de la misma sustancia. Existe replicación animales infectados, y llega al SNC por medio del transporte del VIH dentro de estas células gigantes. Algunos pacientes retrógrado a lo largo de los nervios periféricos desde el sitio presentan mielopatía relacionada con VIH (―mielopatía vade la mordedura. La incubación de la enfermedad varía se- cuolar‖) análoga a la encefalitis por VIH. gún la distancia entre el sitio de la mordedura y el SNC, en ocasiones, apenas dos semanas, pero frecuentemente es de Infecciones oportunistas 13 meses o más. Como lo indica su antiguo nombre, hidro- Las infecciones oportunistas más frecuentes del SNC en fobia, el espasmo de los músculos de la deglución al intentar pacientes con sida son toxoplasmosis, leucoencefalopatía beber agua puede ser uno de los primeros síntomas. El dato multifocal progresiva, criptococosis, encefalitis por citomehistológico patognomónico es el cuerpo de Negri, inclusión galovirus y micosis; éstas se describen con mayor detalle en intracitoplásmica de 1 a 7 μm de diámetro en la cual pueden el capítulo 19. identificarse los virus. Linfoma

Infecciones persistentes por virus Panencefalitis esclerosante subaguda (SSPE)

Esta rara forma de encefalitis ocurre principalmente entre los 4 y los 20 años de edad, y es de evolución clínica prolongada. Ocurre años después de un brote de sarampión no complicado, y parece deberse a reactivación del virus del sarampión latente. Se observan concentraciones altas de anticuerpos, tanto IgM como IgG, en la sangre y en el CSF. El examen microscópico muestra una meningoencefalitis subaguda. La neuronofagia es frecuente y las neuronas residuales pueden contener cuerpos de inclusión intranucleares, citoplásmicos o ambos. Además se observa gliosis importante en la sustancia blanca.

Hay linfomas primarios y secundarios. La mayoría son no Hodgkin de células B de grado alto, y muchos se relacionan con infección por el virus de Epstein-Barr.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML)

Esta enfermedad es causada por virus del subgrupo polioma de los papovavirus, y está prácticamente restringida a pacientes con alteraciones inmunes. Se presenta con múltiples focos pequeños de desmielinización, de color gris, distribuidos en toda la sustancia blanca, que pueden coalescer y formar grandes áreas quísticas. La desmielinización se acompaña de astrocitos grandes, macrófagos y oligodendrocitos anormales cuyos núcleos contienen cuerpos de inclusión que constan Figura 11-27. Encefalitis por VIH. Las células gigantes multinucleadas son de disposiciones seudocristalinas de viriones. características.

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Infecciones oportunistas en pacientes con alteraciones inmunológicas Estos pacientes, entre otros, los afectados por el sida, los receptores de trasplante, los individuos con trastornos hematológicos o linfoides, los diabéticos y los sujetos que reciben quimioterapia o radioterapia, son particularmente vulnerables a infecciones; todos ellos presentan riesgo de contraer una enfermedad grave por microorganismos que a menudo sólo ocasionan infecciones leves o asintomáticas en personas inmunocompetentes (cuadro 11-9); estas enfermedades se describen en el capítulo 19.

ENFERMEDADES DESMIELINIZANTES La mielina se forma en la membrana celular de los oligodendrocitos y envuelve a los axones para facilitar la conducción saltatoria de los potenciales de acción. Los trastornos desmielinizantes del SNC se caracterizan por la destrucción de las vainas de mielina y la relativa conservación de los axones (desmielinización primaria o selectiva); difiere de los trastornos genéticos de la formación de la mielina (dismielinización) y de las enfermedades que dan lugar a la desintegración de ésta como consecuencia de la destrucción de neuronas (degeneración walleriana). En el cuadro 11-10 se presenta una clasificación de las enfermedades que causan eliminación de la mielina como consecuencia de destrucción neuronal. C uadro 11-10. Clasificación de las enfermedades desmielinizantes

Primarias

Esclerosis múltiple Encefalomielitis diseminada (perivenosa) aguda Leucoencefalitis hemorrágica aguda

ción en el cerebro y la médula espinal. La presentación suele incluir un déficit neural focal, como neuritis óptica, debilidad de una de las extremidades, diplopía, parestesia, disfunción de la vejiga urinaria, vértigo y nistagmo, que a menudo se resuelven espontáneamente. La enfermedad se caracteriza por recaídas y remisiones durante los primeros años, pero los episodios recurrentes tienden a provocar incapacidad progresiva. Los periodos intermedios de remisión pueden durar años, y el ritmo de avance y la gravedad varían mucho. En ocasiones, la enfermedad se torna implacablemente progresiva en las etapas tardías, y suele llevar a paraplejía debida a la afección extensa de la médula espinal. Algunas veces, la presentación es repentina y la enfermedad rápidamente, o bien hay progresión crónica y lenta desde el principio. El diagnóstico clínico puede ser difícil, en especial durante las primeras etapas (cuadro 11-11). El lapso de vida puede ser normal, pero los individuos con incapacidades graves tienen riesgo de complicaciones como bronconeumonía, infecciones de las vías urinarias y úlceras por decúbito. C uadro 11-11. Diagnóstico de la esclerosis múltiple

Evidencia clínica de lesiones diseminadas en espacio y tiempo Resonancia magnética o tomografía computarizada con múltiples lesiones focales en el SNC, particularmente en la sustancia blanca Respuestas evocadas visuales; evidencia electrofisiológica de conducción lentificada Bandas oligoclonales de IgG en el líquido cefalorraquídeo

Anatomía patológica

Secundarias Virales

Leucoencefalopatía multifocal progresiva

Tóxicas, metabólicas

Mielinólisis pontina central Enfermedad de Marchiafava-Bignami

Esclerosis múltiple Puntos clave • Es el trastorno desmielinizante más común. • Es una enfermedad crónica que se inicia con la edad adulta. • Por lo general hay múltiples lesiones focales en el cerebro y la médula espinal. • Pérdida selectiva de mielina con preservación de axones. Datos clínicos La esclerosis múltiple es el trastorno desmielinizante más frecuente; se caracteriza por desmielinización y gliosis multifocal en el cerebro y la médula espinal. Es un poco más frecuente en mujeres que en varones, y la edad de inicio máxima es durante la tercera y cuarta décadas de la vida. Los signos y síntomas clínicos reflejan la distribución de la desmieliniza-

En la esclerosis múltiple existen focos de desmielinización primaria (placas) distribuidos ampliamente por el SNC. Estas lesiones son de color gris, firmes y bien circunscritas, y pueden variar mucho en número, tamaño y ubicación; generalmente se encuentran en la sustancia blanca, especiamente adyacente a los ventrículos laterales, los nervios, el quiasma óptico, el tallo encefálico, la sustancia blanca cerebelosa y la médula espinal. El aspecto de las placas varía con el tiempo de evolución. En las placas agudas hay una cantidad considerable de desmielinización activa, con destrucción selectiva de las vainas de mielina y preservación de los axones. Se observa un infiltrado inflamatorio denso con macrófagos cargados de lípidos que contienen productos de desintegración de la mielina, linfocitos y células plasmáticas. Los estudios con MRI sugieren que la desintegración local de la barrera hematoencefálica es uno de los primeros eventos, posiblemente iniciador, de la formación de una placa. En el examen post mortem suelen observarse placas crónicas, en las cuales la desmielinización ocurrió muchos años antes (fig. 11-28). El estudio histológico revela pérdida completa de la mielina (fig. 11-29) con reducción del número de oligodendrocitos. Los axones en la lesión son normales o sólo se encuentran ligeramente disminuidos en densidad, por lo cual no tienen vainas de mielina. Además existe un aumento del número e hipertrofia de los astrocitos. A menudo se observa un infiltrado escaso de linfocitos T. En la esclerosis múltiple puede haber remielinización, que se reconoce por áreas de coloración de mielina de intensidad intermedia entre la sustancia blanca normal y la

ENFERMEDADES DESMIELINIZANTES

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desmielinización completa. La microscopia electrónica muestra axones con vainas de mielina anormalmente delgadas. Se desconoce la base patológica de la remisión clínica de la esclerosis múltiple, pero suele incluir remielinización, resolución del edema y restitución de la conducción en los axones desmielinizados, por ejemplo, por redistribución de los canales de iones en la membrana de los cuales depende el potencial de acción. Causas

Figura 11-28. Esclerosis múltiple. Hay grandes placas de desmielinización, de color gris, relacionadas con las astas occipitales de los ventrículos.

La agregación familiar de la esclerosis múltiple y los estudios en gemelos que muestran un nivel de concordancia más elevado entre monocigóticos que entre dicigóticos sugieren que los factores genéticos pueden ser importantes. La esclerosis múltiple no se hereda de manera genética sencilla, los pacientes presentan una representación excesiva de ciertos antígenos de histocompatibilidad (A3, B7, DW2 y DR2) que sugiere una relación con la variación genética del control de la respuesta inmunitaria. La variación de la prevalencia de la esclerosis múltiple en función de la latitud es inexplicable: hay un gradiente en cada hemisferio con índices altos de enfermedad en latitudes elevadas, por ejemplo, en el noreste de Escocia (1 de cada 500 habitantes), en tanto que en el Ecuador está virtualmente ausente. Los factores ambientales, particularmente en la niñez, parecen ser importantes; las personas que migran de un área hacia otra después de los 15 años de edad retienen la incidencia de la localidad donde vivieron durante la niñez. Antes de la Segunda Guerra Mundial, la esclerosis múltiple se desconocía en las comunidades aisladas de las islas Faroe, pero los mayores contactos con el resto del mundo se relacionan con una elevada prevalencia de la esclerosis múltiple. Aunque estos estudios sugieren una causa infecciosa, ninguno de los probables microorganismos causales estudiados ha estado siempre implicado. Bandas oligoclonales de IgG en el CSF indican que las células plasmáticas derivadas de un pequeño número de clones de linfocitos B producen IgG. Estas observaciones quizá indiquen reacción ante un agente infeccioso o respuesta autoinmunitaria a un componente neural (p. ej., la mielina). Se han detectado anticuerpos desmielinizantes en el suero de individuos con esclerosis múltiple, pero son inespecíficos, pues se encuentran en pacientes con otros trastornos. Esta evidencia puede combinarse para emitir una hipótesis: en individuos con susceptibilidad genética, un microorganismo infeccioso adquirido durante la niñez desencadena la desmielinización mediada por mecanismos inmunes. A pesar de ignorarse la patogenia de la esclerosis múltiple, los fármacos que se dirigen a facetas específicas del sistema inmunitario (p. ej., el interferón β) parecen lentificar la progresión de la enfermedad en algunos pacientes.

Otros trastornos desmielinizantes Encefalomielitis diseminada (perivenosa) aguda

Figura 11-29. Esclerosis múltiple. A) Placa de desmielinización en un sector dorsolateral de la protuberancia anular. B) En el área de desmielinización se observan neuronas preservadas y formación variable de manguillos de vasos sanguíneos por linfocitos. (Azul luxol rápido/ violeta de cresilo.)

Esta enfermedad autolimitada, propia de niños mayores y de adultos jóvenes, es una secuela poco común de varias enfermedades virales agudas, como parotiditis, sarampión, varicela o rubéola (encefalitis posinfecciosa), y de la vacunación primaria contra viruela y rabia (encefalitis posvacuna). El inicio es rápido, entre 5 y 14 días después del inicio de la infección o de la inmunización. Distribuidas de manera

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difusa por el cerebro y la médula espinal se observan áreas características de desmielinización perivenular relacionadas con edema inflamatorio e infiltradas principalmente por neutrófilos polimorfonucleares en la etapa inicial y, más tarde, por linfocitos y macrófagos. La enfermedad se debe a una respuesta autoinmunitaria contra un antígeno del SNC, como la proteína básica de la mielina. Leucoencefalitis hemorrágica aguda Esta enfermedad poco frecuente es de inicio rápido, evolución clínica breve y generalmente mortal; puede ser una secuela de infecciones virales, choque séptico, farmacoterapia y reacciones de hipersensibilidad. En la autopsia, el cerebro está edematizado y presenta múltiples hemorragias petequiales, particularmente en la sustancia blanca. El examen microscópico muestra una necrosis focal de las paredes de vénulas y arteriolas, así como hemorragias y desmielinización perivascular, a menudo con infiltración primero por neutrófilos polimorfonucleares y después por linfocitos y macrófagos. Se cree que es una variante hiperaguda de la encefalomielitis perivenosa diseminada aguda y que se debe al depósito de complejos inmunitarios y a la activación del complemento. La leucoencefalopatía multifocal progresiva se describe en la página 299. Mielinólisis pontina central Se caracteriza por un área simétrica de desmielinización en el centro del segmento de la protuberancia anular; es más frecuente en alcohólicos de edad madura o ancianos, y parece relacionarse con una corrección terapéutica rápida de hiponatremia.

TRASTORNOS METABÓLICOS Trastornos metabólicos primarios Este grupo de trastornos por lo general aparece en etapas tempranas de la vida; si bien son poco frecuentes, contribuyen considerablemente a la morbilidad y mortalidad infantiles; pueden presentarse sólo con síntomas neurológicos o con otras anormalidades sistémicas. Diversas enfermedades comparten un fenotipo común, como una mancha de color rojo cereza en la mácula. Muchos se heredan como enfermedades autosómicas recesivas, en tanto que algunos muestran herencia recesiva ligada a X. En casi todos falta un sistema de enzimas crucial o está inactivo, o bien se deben a deficiencias de enzimas lisosómicas particulares, esenciales en la eliminación de metabolitos normales o de productos de desintegración celular, por ejemplo, lípidos, carbohidratos, mucopolisacáridos (fig. 11-30) y aminoácidos. Como resultado el material se acumula en los lisosomas de ciertas células y los agranda; la distribución depende de la deficiencia de una enzima en particular. Algunos trastornos afectan a las neuronas, que se agrandan y adoptan un aspecto globoso (trastornos por depósito neuronal); otros afectan la sustancia blanca (leucodistrofias). Ahora suele ser posible diagnosticar estas enfermedades valorando las enzimas lisosómicas importantes en sangre, orina, leucocitos o fibroblastos cultivados. Los trastornos por depósito de lípido (esfingolipidosis) pro-

Figura 11-30. Mucopolisacaridosis; enfermedad de Hurler. A) Neuronas agrandadas por acumulación de material citoplásmico positivo para ácido peryódico de Schiff (PAS) que ha desplazado al núcleo. B) Acumulaciones de láminas lipídicas unidas a membrana. zb = cuerpos cebra. (Microscopia electrónica.) (Reproducida de Graham DI, Nicoll JAR, Bone I. Adams & Graham’s Introduction to Neuropathology, 3rd edn. London: Hodder Arnold, 2006.)

TRASTORNOS POR DEFICIENCIA E INTOXICACIONES

bablemente constituyan el grupo de mayor importancia. Los esfingolípidos incluyen gangliósidos, cerebrósidos, sulfátidos y esfingomielinas. Uno de los trastornos por depósito más frecuentes que afectan especialmente las neuronas, es la enfermedad de Tay-Sachs, el tipo infantil, clásico, de la idiocia familiar amaurótica. Las leucodistrofias son un grupo complejo de trastornos poco frecuentes, los cuales tienen en común la desmielinización asimétrica difusa y astrocitosis de la sustancia blanca de los hemisferios cerebrales, y a veces también del cerebelo, el tallo encefálico y la médula espinal. Casi todas son determinadas genéticamente y se presentan en la niñez, y se consideran como enfermedades desmielinizantes pues se cree que la mielina tiene una anormalidad bioquímica antes de que se degenere, a diferencia de los trastornos desmielinizantes primarios, en los cuales la mielinización es supuestamente normal antes de que se inicie la desmielinización. Otros errores congénitos del metabolismo El hipotiroidismo neonatal, la fenilcetonuria y la galactosemia son los más importantes porque pueden identificarse mediante pruebas de detección en lactantes, de modo de prevenir o reducir el daño cerebral con terapia de remplazo o eliminando de la dieta las sustancias precursoras. Degeneración hepatolenticular (enfermedad de Wilson)

Es un trastorno autosómico recesivo del metabolismo del cobre, en el cual, la cirrosis del hígado se relaciona con cambios en el cerebro, principalmente en el putamen y el núcleo caudado, que se tornan blandos, arrugados y, en última instancia, quísticos. La pérdida neuronal se acompaña de astrocitos grandes con núcleos tumefactos notoriamente vesiculares (astrocitos tipo II de Alzheimer); la pigmentación parda verdosa de la córnea, cerca del limbo (conocida como anillo de Kayser-Fleischer), también se debe al depósito de cobre.

Trastornos metabólicos secundarios La complejidad metabólica del SNC los hace depender de la integridad funcional de los otros sistemas del cuerpo, de modo que no sorprende que las alteraciones metabólicas secundarias en el SNC constituyan una de las primeras manifestaciones de alguna enfermedad sistémica. En muchos casos, los datos clínicos son reversibles, y los morfológicos, mínimos; por ello, sólo cuando el trastorno metabólico ha sido profundo y prolongado es que ocurren cambios estructurales. Estos trastornos incluyen daño cerebral por hipoxia a consecuencia de paro cardiaco, intoxicación por monóxido de carbono e hipoglucemia. Encefalopatía hepática Siempre acompaña a la insuficiencia hepática grave. En la necrosis hepática masiva, la encefalopatía hepática aguda se caracteriza por coma de aparición inmediada. En la cirrosis, en particular cuando hay un cortocircuito portal sistémico de sangre, se produce una variante crónica. La encefalopatía hepática se debe a la acumulación de sustancias neurotóxicas en la sangre originadas en el tubo digestivo, y que en circunstancias normales, son metabolizadas en el hígado desde la vena porta.

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Kernícterus Es un trastorno metabólico del periodo perinatal, también conocido como encefalopatía por bilirrubina. La ictericia grave durante la lactancia conlleva un riesgo de daño cerebral, en particular cuando la concentración plasmática de bilirrubina no conjugada excede de 250 μmol/L. En prematuros, la causa es inmadurez funcional del hígado, si bien en lactantes a término, la anemia hemolítica por incompatibilidad de Rh entre el feto y la madre o por deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) son causas importantes.

TRASTORNOS POR DEFICIENCIA E INTOXICACIONES Las deficiencias de vitaminas y proteínas dan lugar a diversos trastornos neurales. En países ―desarrollados‖, muchos casos de deficiencia de vitaminas se deben al abuso en el consumo de alcohol, con menos frecuencia a deficiencias de absorción por enfermedad del tubo digestivo y, rara vez, a dietas que son modas pasajeras. Por el contrario, los síndromes de deficiencia frecuentes en países ―subdesarrollados‖ generalmente se deben a aportación inadecuada de alimentos. La desnutrición puede causar daños cerebrales irreparables en periodos cruciales en el desarrollo prenatal y posnatal.

Trastornos por deficiencias Deficiencia de vitamina B1 (tiamina) Además de la neuropatía periférica, en ocasiones se presenta a la manera del síndrome de Wernicke-Korsakoff (encefalopatía de Wernicke). La deficiencia puede ser crónica, como en el alcoholismo o la desnutrición prolongada, o aguda, por ejemplo, como una complicación de vómitos persistentes. El inicio clínico es agudo o subagudo; entre las características se incluyen trastornos del conocimiento, oftalmoplejía, nistagmo y ataxia, y si no se trata, coma terminal. La concentración sanguínea de piruvato aumenta, y en casos rápidamente mortales, hay hemorragias petequiales en los cuerpos mamilares, el piso y las paredes del tercer ventrículo, los tálamos, en torno al acueducto del mesencéfalo y en el piso del cuarto ventrículo. La mejoría luego de la administración de vitaminas del complejo B puede ser notoria, pero es poco probable que la recuperación sea completa si hay daño estructural antes del inicio del tratamiento. Estos individuos suelen presentar psicosis persistente de tipo Korsakoff. El consumo de etanol durante el embarazo puede causar diversas anormalidades del SNC, desde cambios macroscópicos con deterioro mental (síndrome alcohólico fetal), hasta trastornos cognitivos y conductuales más sutiles (efectos del alcohol en el feto). Deficiencia de vitamina B12 (cianocobalamina) Afecta en particular al tejido hematopoyético, las superficies epiteliales, y el sistema nervioso, con anormalidades estructurales en la médula espinal y en los nervios ópticos y periféricos. En la degeneración combinada subaguda de la médula espinal hay cambios degenerativos en las columnas laterales y posteriores, particularmente en la región torácica (fig. 11-31).

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za cerebral se adelgaza, se reduce la cantidad de sustancia blanca y, a manera de compensación, se agranda el sistema ventricular. Los cambios microscópicos suelen incluir gliosis, pérdida leve de neuronas y algunas placas seniles en la corteza cerebral. La enfermedad cerebrovascular leve es muy frecuente; incluye arterioesclerosis de los ganglios basales y la sustancia blanca cerebral, así como depósito de amiloide en las paredes de los vasos sanguíneos corticales y meníngeos de pequeño calibre; estos cambios no necesariamente se relacionan con deterioro intelectual.

Demencia

Figura 11-31. Degeneración combinada, subaguda, de la médula espinal. Se observa degeneración vacuolar en la columna posterior y la lateral. (Azul luxol rápido/violeta de cresilo.) (Reproducida de Graham DI, Nicoll JAR, Bone I. Adams & Graham’s Introduction to Neuropathology, 3rd edn. London: Hodder Arnold, 2006.)

Intoxicaciones El interés por el efecto de las toxinas en el sistema nervioso se ha incrementado con rapidez porque algunos trastornos se presentan después de la exposición a ciertas sustancias, como alcohol o etanol, fármacos terapéuticos, plaguicidas, sustancias químicas industriales, agentes de guerra química, aditivos de alimentos, metales pesados y narcóticos.

Puede definirse como una alteración generalizada, adquirida y persistente de las funciones mentales superiores en una persona por lo demás alerta. La demencia es rara antes de los 60 años de edad, pero es cada vez más frecuente con el paso de los años; afecta al 5% de las personas de más de 65 años y al 25% de las de más de 80 años. Las causas más frecuentes de demencia son enfermedad de Alzheimer, enfermedad cerebrovascular y enfermedad por cuerpo de Lewy; además, existen muchas causas más raras. Es importante definir la causa subyacente porque hay tratamientos eficaces para algunos de los trastornos, y tal vez en breve los habrá para otros, pues cada vez se sabe más al respecto. La orientación es apropiada para sujetos con trastornos con componentes genéticos, por ejemplo, la enfermedad de Huntington. En el cuadro 11-12 se resumen las causas de la demencia.

C uadro 11-12. Causas de demencia

Puntos clave Características neurológicas clave del abuso del consumo de alcohol: • incremento de la incidencia de lesiones encefálicas • inducida por abstinencia (causa más frecuente de epilepsia de inicio tardío) • atrofia cerebral, en particular de los lóbulos frontales • delirium tremens; encefalopatía de Wernicke, psicosis de Korsakoff • atrofia parcial del vermis superior del cerebelo • neuropatía periférica • síndrome alcohólico fetal • enfermedades musculares • mielinólisis pontina central

Trastornos neurodegenerativos Frecuentes

Enfermedad de Alzheimer Demencia con cuerpos de Lewy

Raros

Enfermedad de Huntington Enfermedad de Pick Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob Demencia de tipo frontal Parálisis supranuclear progresiva

Enfermedad cerebrovascular

Demencia multiinfarto Demencia arterioesclerótica Hipoxia, hipoperfusión globales Vasculitis

Infecciones

Infección por VIH, sida Neurosífilis Encefalitis por virus del herpes simple Panencefalitis esclerosante subaguda Leucoencefalopatía multifocal progresiva

Traumatismo

Daño cerebral traumático Demencia pugilística (boxeadores) Hematoma subdural crónico

Metabólica, tóxica y por deficiencia nutricional

Alcoholismo crónico Insuficiencia hepática Insuficiencia renal

ENVEJECIMIENTO Y DEMENCIA El envejecimiento y el cerebro El peso medio del cerebro de un adulto varón es de 1 450 g y de 1 350g en mujeres, con un rango de ± 100 g, según las diferencias de masa corporal entre uno y otro sexo. Después de los 65 años, aproximadamente, el cerebro se hace más pequeño como resultado de la atrofia, pierde hasta 100 g de peso y los hemisferios cerebrales se separan del cráneo por la disminución de volumen. La atrofia del cerebro se observa en el estrechamiento de las circunvoluciones y surcos amplios, particularmente en el polo frontal y el temporal; la corte-

(Continúa)

ENVEJECIMIENTO Y DEMENCIA

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C uadro 11-12. (Continuación)

Hipotiroidismo Deficiencias de vitamina: tiamina (síndrome de Wernicke-Korsakoff) Trastornos de la mielina

Esclerosis múltiple Leucodistrofia

Neoplasia

Tumores primarios o secundarios (en particular del lóbulo frontal) Síndromes paraneoplásicos

Misceláneas

Hidrocefalia

Enfermedad de Alzheimer Puntos clave • Enfermedad progresiva; mortal en un lapso de 5 a 10 años. • Generalmente es esporádica; rara vez se observa herencia autosómica dominante. • El alelo de apolipoproteína E (ApoE) єε4 es un factor de riesgo genético. • Se observa atrofia cerebral. • Los datos histológicos comprenden placas, marañas neurofibrilares, y pérdida de neuronas y sinapsis.

Explica más o menos el 70% de los casos de demencia y es la cuarta causa más frecuente de muerte en los países desarrollados, después de las cardiopatías, el cáncer y la apoplejía. Hay aproximadamente cuatro millones de personas afectadas en Estados Unidos, con un costo anual de 100 mil millones de dólares; las cifras para el Reino Unido son de 600 000 pacientes y un costo anual de 550 mil millones de libras esterlinas. La mayoría de los enfermos recibe atención en la comunidad, ya sea en la familia o en centros especializados; esto representa una enorme carga social y económica que se incrementará en los próximos decenios, el incremento en el lapso de vida predicho en casi todo el mundo. Algunos comparan la enfermedad de Alzheimer con una aceleración del proceso de envejecimiento normal, mientras otros la consideran como una entidad independiente. La presentación suele incluir deterioro de la memoria por afectación de los lóbulos temporales, y la evolución es invariablemente progresiva y mortal, en general, en el transcurso de 5 a 10 años. La mayoría de los afectados muere por bronconeumonía o inanición. En una proporción muy pequeña de los pacientes (< 1%), la enfermedad se hereda de manera autosómica dominante. Anatomía patológica En el examen post mortem se observa atrofia del cerebro, que en ocasiones pesa menos de 1 000 g, más acentuada en los lóbulos frontales y temporales, así como agrandamiento compensador de los ventrículos (fig. 11-32). El diagnóstico definitivo de la enfermedad de Alzheimer exige un examen histológico del cerebro, y los datos microscópicos que se encuentran en la corteza cerebral son:

Figura 11-32. Enfermedad de Alzheimer. Atrofia selectiva de las partes mediales de cada lóbulo temporal, con hidrocefalia compensadora relacionada.

Figura 11-33. Enfermedad de Alzheimer. Se observa una placa senil típica, compuesta de material filamentoso y granular. Se observa una maraña neurofibrilar en una neurona (flecha). (Tinción amiloide de Kings.)

Placas: depósitos focales pequeños de proteína amiloide β en la corteza cerebral; algunas tienen prolongaciones neuronales distróficas (placas neuríticas) (fig. 11-33). Marañas neurofibrilares: agregados anormales de filamentos del citoesqueleto en una neurona (llamados filamentos helicoidales pares, compuestos en gran parte de proteína tau) (fig. 11-33). Angiopatía amiloide: acumulación de proteína amiloide β en las paredes de los vasos sanguíneos cerebrales y meníngeos. Pérdida de neuronas. Pérdida de sinapsis. Causas La patogenia de la enfermedad de Alzheimer aún no ha sido bien definida, aunque probablemente un evento iniciador consista en un intenso depósito de proteína amiloide β en la corteza. En un número reducido de casos familiares se observa

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mutación puntual del gen que codifica para la proteína precursora amiloide (APP) (localizado en el cromosoma 21), del cual se deriva la proteína amiloide β. Otras mutaciones puntuales que provocan enfermedad autosómica dominante incluyen a la presenilina 1 y 2. Los individuos con síndrome de Down, que tienen trisomía 21 y, por consiguiente, tres copias del gen APP, presentan enfermedad de Alzheimer hacia los 40 años de edad. El depósito de proteína amiloide β se ha identificado como uno de los datos más tempranos de enfermedad de Alzheimer en quienes tienen síndrome de Down y fallecen a una edad más temprana. No obstante, el depósito extracelular de esta proteína todavía no se define como causa en la patogenia de la enfermedad; también hay pruebas de un mecanismo que implica trastornos del citoesqueleto neuronal. En estudios neuroquímicos se ha demostrado el deterioro del sistema colinérgico dada la reducción de la actividad de acetilcolina transferasa en la corteza cerebral. Aunque no es el único sistema de neurotransmisores afectado, los intentos actuales de tratamiento tienden a revertir este defecto. Por otra parte, hay evidencia de que los medicamentos antiinflamatorios, la manipulación de las hormonas sexuales y la inmunización periférica con la proteína Aβ pueden influir en la evolución de la enfermedad.

Demencia con cuerpos de Lewy Ahora se sabe que este trastorno explica del 10 al 20% de los casos de demencia. La diferenciación clínica con otras formas de demencia plantea un gran desafío, pero los datos característicos son función cognitiva fluctuante, alucinaciones visuales y un trastorno del movimiento parkinsoniano, de hecho, es considerable la superposición con la enfermedad de Parkinson. En el estudio macroscópico se observa atrofia cerebral similar a la de la enfermedad de Alzheimer pero, además, hay pérdida de la pigmentación de la sustancia negra. En el estudio microscópico se observa una disminución de las neuronas pigmentadas de la sustancia negra, y cuerpos de Lewy en neuronas residuales, como sucede en la enfermedad de Parkinson; la superposición con la enfermedad de Alzheimer no se ha aclarado, pues muchos de los pacientes también tienen placas y marañas. A últimas fechas se ha implicado la α-sinucleína, además de que en casos familiares de enfermedad de Parkinson se han identificado mutaciones puntuales en el gen que codifica para esta proteína, que es uno de los componentes de los cuerpos de Lewy, tanto corticales como en el tallo encefálico.

tivamente frecuente y explica del 10 al 15% de los casos de demencia; casi todos los enfermos son ancianos e hipertensos. El ateroma difundido de las arterias cerebrales principales da lugar a infarto cerebral repetido. En algunos estudios se ha sugerido que hay un volumen de infarto crucial (50 a 100 ml) que hace las veces de umbral, por arriba del cual es probable la aparición de demencia. En la evaluación de la distribución de los infartos no se ha mostrado claramente las regiones cerebrales específicamente afectadas por este trastorno, sin embargo, parece probable que la función cognitiva se relacione con afección del sistema límbico y la corteza de asociación.

Otras causas de demencia Enfermedad de Huntington (HD) En este trastorno autosómico dominante, la demencia progresiva se acompaña de movimientos coreiformes involuntarios. La HD generalmente empieza durante el quinto y sexto decenios de la vida, y tiene una incidencia de aproximadamente 47 casos por cada 100 000 habitantes. La causa de la HD es el incremento en el número de repeticiones de trinucleótido (CAG), que codifican para glutamina, en el gen huntingtin del cromosoma 4; el gen normal contiene de 9 a 37 repeticiones, mientras en los afectados por la HD puede alcanzar el rango de 37 a 100. Este conocimiento permite pronosticar la susceptibilidad de los miembros de la familia todavía no afectados y practicar pruebas prenatales. La mutación es inestable, y puede presentarse el fenómeno de anticipación, es decir, que en generaciones sucesivas, la enfermedad aparezca a edad más temprana y cada vez más grave, conforme se eleva el número de repeticiones CAG. En el examen macroscópico del cerebro, el dato más notable es la atrofia selectiva del núcleo caudado (fig. 11-34), aunque también puede haber atrofia cortical. El examen histológico revela pérdida de neuronas pequeñas y gliosis en el núcleo caudado, con afectación variable de otros núcleos

Demencia vascular Este término indica que la disfunción cognitiva se debe a una enfermedad cerebrovascular, entre cuyos indicios clínicos se incluye inicio repentino y deterioro gradual, evolución fluctuante, antecedentes de apoplejía y evidencias de enfermedad cerebrovascular en estudios de imágenes. Cada vez es más aceptado que la patología vascular podría relacionarse con la demencia por enfermedad de Alzheimer y aquella con cuerpos de Lewy. Hay pocas probabilidades de que los infartos cerebrales regionales grandes se presenten con demencia.

Demencia multiinfarto Es la que se relaciona con múltiples infartos pequeños ampliamente distribuidos en los hemisferios cerebrales; es rela-

Figura 11-34. Enfermedad de Huntington. Los ganglios basales están notoriamente atrofiados, como un esbozo aplanado en comparación con un testigo para edad. La corteza cerebral también muestra atrofia, y la hidrocefalia compensadora es característica.

ENVEJECIMIENTO Y DEMENCIA

307

de los ganglios basales y la corteza cerebral. Por otra parte, resultan afectados varios sistemas de neurotransmisores, pero probablemente el de mayor importancia sea la reducción del ácido γ-aminobutírico (GABA), además de las enzimas relacionadas con él, como el ácido glutámico descarboxilasa. Demencia por sida Se describe en las páginas 299 y 518. Enfermedad de Pick Suele relacionarse con atrofia grave y relativamente selectiva de los lóbulos frontales, temporales o ambos, y puede heredarse como rasgo autosómico dominante. En el estudio histológico quizá se detecten inclusiones citoplásmicas neuronales esféricas (cuerpos de Pick) y neuronas hinchadas. Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD)

11-1

HISTORIA DE CASO

Es poco común, tomando en cuenta que puede adquirirse por transmisión, heredarse como rasgo autosómico dominante (aproximadamente el 10% de los casos) o presentarse de manera esporádica. La transmisión yatrogénica rara vez ocurre por medio de instrumentos neuroquirúrgicos contaminados, injertos de duramadre, trasplante de córnea o extractos de hipófisis cadavéricos (remplazo de hormona del crecimiento y de gonadotropina); también puede transmitirse a animales de experimentación. El periodo de incubación puede durar de varios años a decenios; la incidencia en casi todos los países es de aproximadamente un caso por millón de habitantes, al año. Clínicamente se caracteriza por demencia rápidamente progresiva, mioclonos (movimientos repetidos con sacudidas de las extremidades) y un aspecto típico en el electroencefalograma (EEG). El aspecto macroscópico del cerebro es normal, prácticamente sin atrofia; hoy día, el diagnóstico certero sólo puede efectuarse mediante el examen histológico. Los hallazgos microscópicos son vacuolización de la sustancia gris (encefalopatía espongiforme) con pérdida neuronal y gliosis (fig. 11-35). La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob se debe a un agente transmisible no convencional muy resistente a procedimientos de desinfección normales, como la autoclave estándar. No parece tener ácido nucleico, sino estar compuesto sólo de proteínas, de ahí el término prión. El proceso patológico se caracteriza por la conversión de una proteína celular normal (PrPc) en una isoforma anormal (PrPsc) por un cambio en su

VARIANTE DE LA ENFERMEDAD DE CREUTZFELDT-JAKOB Un menor de 16 años de edad, con problemas de aprendizaje, fue remitido con antecedentes de lenguaje limitado, cambios de personalidad e incontinencia urinaria de cuatro semanas de evolución. No había antecedentes familiares, conocidos, de enfermedad neurológica iniciada en la adolescencia. Mediante investigaciones detalladas se excluyó enfermedad metabólica obvia y ataxia espinocerebelosa. El paciente siguió deteriorándose, así como su comportamiento, y se presentó incontinencia urinaria y fecal; quedó confinado a una silla de ruedas y estaba des-

Figura 11-35. Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. Se observan cambios espongiformes en la corteza, que se caracteriza por muchas vacuolas coalescentes; son características la pérdida neuronal y la astrocitosis.

conformación. La PrPsc que se acumula en el tejido afectado se deriva del gen PrP del huésped, y puede detectarse mediante estudios inmunohistoquímicos. La relación entre transmisibilidad y los factores genéticos todavía no ha sido aclarada; no obstante, se cree que el PrPsc se puede formar de dos maneras: en primer lugar, mediante mutación puntual del gen PrP, lo cual ocurre en la forma familiar de CJD; en segundo plano, la presencia de PrPsc induce la conversión de PrPc en más PrPsc, lo cual sucede cuando el trastorno es transmitido. La calidad de homocigoto del codón 129, que codifica para metionina o valina, del gen PrP del huésped, parece representar un factor de susceptibilidad genética. Nueva variante de CJD Se cree que este trastorno descrito en el Reino Unido se produce por la ingestión de productos de ganado vacuno infectado por encefalopatía espongiforme bovina. La presentación implica síntomas psiquiátricos (ansiedad y depresión), ataxia cerebelosa y demencia en pacientes menores de 40 años de edad. La evolución clínica es más prolongada que para la CJD clásica. En el estudio anatomopatológico se observa depósito abundante de PrP en muchas ―placas floridas‖, compuestas de centros de amiloide rodeados por vacuolas, en la corteza cerebral y el cerebelo.

nutrido. Un año después del inicio de la enfermedad, fue ingresado a un servicio de neurología regional y se retomó la investigación. Durante el examen, el paciente mostraba mutismo, abría los ojos de manera espontánea, mostraba reflejo maseterino y de hociqueo, y mioclono espontáneo. Se realizó un diagnóstico clínico de variante de CJD (vCJD). En el CSF se observó incremento de la proteína específica para cerebro 14-3-3. La resonancia magnética mostró cambio de señal alta bilateral en los núcleos talámicos posteriores o la región pulvinar (fig. 11-36), y el electroencefalograma (fig. 11-37), datos inespecíficos, con cambios de onda lenta.


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HISTORIA DE CASO

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F4

C4

70.0

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C4

P4 70.0

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P4

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Fp1

F3

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F3

C3

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C3

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P3

01

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1000.0

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Fp1 F7 T3 T5

ECG

15:11:49

F8

F8

15:11:46

Fp2

15:11:43

Figura 11-36. A) Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD) esporádica. Imagen de resonancia magnética (MRI) de recuperación de inversión axial atenuada con líquido (FLAIR) a la altura de los ganglios basales en un paciente con CJD esporádica confirmada mediante estudio anatomopatológico, en el cual se observa hiperintensidad simétrica de la cabeza del núcleo caudado y la parte anterior del putamen (flechas). B) Nueva variante de CJD. Imagen de MR FLAIR axial a la altura de los ganglios basales en un paciente con CJD variante confirmada con estudio anatomopatológico, en el cual se observa hiperintensidad bilateral del núcleo pulvinar del tálamo (flechas). (Cortesía del Profesor I Bone, Department of Neurology, Southern General Hospital, Glasgow, y del Profesor J W Ironside, Department of Neuropathology, Western General Hospital, Edinburgh.)

30Hz

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a una institución especializada; falleció a los 18 meses de haberse presentado los síntomas iniciales. El examen neuropatológico confirmó el diagnóstico de vCJD; había cambios espongiformes, placas elocuentes, pérdida neuronal y gliosis en el tálamo (más notorio en el núcleo pulvinar), así como amplia acumulación de proteína prión (PrP) anormal de la corteza cerebral (fig. 11-38) y cerebelosa; también había PrP anormal en los tejidos linfoides de todo el cuerpo, incluidos amígdalas, ganglios linfáticos y bazo. La genotipificación de la proteína prión mostró que el paciente era homocigoto para metionina en el codón 129; no se detectaron mutaciones.

ECG# 98/1645C 1998-11-10 MOI Constante de tiempo 0.3 s + 0.30 s

Figura 11-37. vCJD. Electroencefalograma. Actividad de ondas lenta, inespecífica. (Cortesía del Profesor I Bone, Department of Neurology, Southern General Hospital, Glasgow, y del Profesor J W Ironside, Department of Neuropathology, Western General Hospital, Edinburgh.)

Evolución clínica Para empezar, una vez iniciada la alimentación mediante gastrostomía endoscópica percutánea (PEG), el paciente fue dado de alta a su domicilio, con su familia. Sin embargo, dadas las crecientes necesidades de atención, fue ingresado

Puntos de aprendizaje El examen del CSF muestra resultados esencialmente normales, aunque el análisis de proteína específica para el cerebro resulta útil. La proteína 14-3-3 está alta en el 50% de los casos de vCJD; es más sensible en la CJD. El aumento en el cambio de señal en la MRI del núcleo pulvinar confirma en cierta forma el diagnóstico (es muy sensible), pero no es específico. El ECG por lo general es inespecífico. Los complejos trifásicos observados en la CJD no parecen ocurrir en la vCJD.

HISTORIA DE CASO

TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO

309

Las placas elocuentes son la característica neuropatológica típica del vCJD, y no se ven en otras formas de CJD. De igual modo, la PrP anormal sólo es detectable en tejidos linfoides en caso de vCJD. Todos los casos (a la fecha) de vCJD son homocigotos para metionina en el codón 129, lo cual también se aplica al 70% de la CJD esporádica (sólo el 30% de la población general muestra este genotipo).

Lectura adicional

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Green AJE, Thompson EJ, Stewart GE, et al. Raised concentrations of brain specific proteins in patients with sporadic and variant CJD. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000; 69: 419. Ironside JW, Head MW, Bell JE, et al. Laboratory diagnosis of variant Creutzfeldt-Jakob disease. Histopathology 2000; 37: 1-9. Zeidler M, Sellar RJ, Collie DA, et al. The pulvinar sign on magnetic resonance imaging in variant CJD. Lancet 2000; 355: 1412-1418.

Figura 11-38. CJD. A) Elocuente placa de la corteza cerebral formada por fibras amiloides de PrP. B) Acumulación extensa de PrP en la corteza. (A: H y E; B: estudio inmunohistoquímico para PrP.) (Cortesía del Profesor I Bone, Department of Neurology, Southern General Hospital, Glasgow, y del Profesor J W Ironside, Department of Neuropathology, Western General Hospital, Edinburgh.)

TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO

da del mismo que puede tener muchas causas, entre otras, fármacos y toxinas (p. ej., fenotiazinas, manganeso), enfermedad vascular, infecciones virales (p. ej., encefalitis letárgica), traumatismo (p. ej., demencia pugilística) y atrofia de múltiples sistemas (degeneración estriatonigral). La mayoría de los casos es idiopática, y se conoce como enfermedad de Parkinson. Se observa casi siempre en ancianos, con una prevalencia aproximada del 1% en personas de más de 60 años de edad. El síndrome clínico se debe a la destrucción selectiva y progresiva de las neuronas pigmentadas de la sustancia negra con depósito de gránulos del pigmento neuromelanina. Las neuronas pigmentadas residuales presentan inclusiones intracitoplásmicas grandes, conocidas como cuerpos de Lewy (fig. 11-39B). En casos avanzados, la despigmentación de la Parkinsonismo sustancia negra es fácil de detectar a simple vista (fig. 11Es el síndrome clínico de alteración de la función moto- 39A). Las neuronas de la sustancia negra se proyectan hacia ra que se caracteriza por temblor, rigidez y lentitud de los el cuerpo estriado (globo pálido y putamen), donde liberan el movimientos voluntarios (bradicinesia). Se desencadena por neurotransmisor dopamina. El tratamiento con un precursor daño en el sistema nigroestriado o una función inadecua- de dopamina (l-dopa) puede aliviar los síntomas de la enferEste grupo de trastornos se caracteriza por una degeneración progresiva de las neuronas y de sus vías, en regiones o sistemas definidos anatómica o funcionalmente, de modo que los pacientes pueden presentarse con datos clínicos de disfunción del sistema motor o el sensitivo, ataxia cerebelosa, o bien con movimientos involuntarios, solos o combinados con otras anormalidades neurológicas; la demencia podría estar incluida si se ha difundido la degeneración neuronal. Estos trastornos pueden ser aislados o superponerse, tanto desde la perspectiva clínica como la anatomopatológica. Las enfermedades aquí descritas son más bien independientes, y en el cuadro 11-13 se resumen ejemplos bien definidos.

310


C uadro 11-13. Principales trastornos del movimiento

Trastorno

Localización de la neurodegeneración

Datos clínicos

Enfermedad de Parkinson

Sustancia negra

Parkinsonismo: temblor, rigidez, bradicinesia

Enfermedad de neurona motora

Neuronas motoras inferiores, superiores o ambas

Debilidad, atrofia de músculos, fasciculación

Atrofia de múltiples sistemas

Disfunción del cerebelo y del sistema nervioso Variable, incluidos cerebelo y conexiones, neuronas del sistema nervioso autónomo de autónomo, parkinsonismo la médula espinal, sistema nigroestriado

Ataxia de Friedreich

Columnas posteriores de la médula espinal y fascículos espinocerebelosos

Ataxia, disartria, anormalidades sensitivas

varones; por lo general provoca la muerte en cuatro a cinco años, por insuficiencia respiratoria. Esta enfermedad ocurre en todo el mundo, y explica más o menos una de cada 1 000 muertes. Generalmente es esporádica y por causas desconocidas, si bien se han identificado algunos árboles genealógicos en que se hereda como rasgo autosómico dominante por mutaciones en el gen que codifica para la superóxido dismutasa, recolector de radicales libres, del cromosoma 21. Se conocen tres variantes, según la distribución del proceso patológico: Atrofia muscular progresiva: la afectación selectiva de las neuronas motoras inferiores de la médula espinal (células del asta anterior) resulta en debilidad, fasciculación y atrofia de los músculos de las extremidades. Parálisis bulbar progresiva: afectación selectiva de los núcleos motores de los pares craneales del tallo encefálico que causa emaciación y fasciculación que afecta la lengua, con disartria y disfagia. Esclerosis lateral amiotrófica: afectación de neuronas motoras superiores con degeneración de los fascículos corticoespinales y una paraparesia espástica. Es imposible trazar una línea divisoria bien definida entre estas variantes, y sus nombres solamente destacan que en ninguno de los casos en las etapas tempranas de la enfermedad puede existir una distribución específica. En las etapas terminales suele haber afección difusa de neuronas motoras del tallo encefálico y la médula espinal. Figura 11-39. Enfermedad de Parkinson. A) Comparada con la sustancia En el estudio anatomopatológico se observa atrofia de negra que muestra pigmentación normal a la izquierda, a la derecha se las astas anteriores con pérdida de neuronas motoras y con observa despigmentación. B) El cuerpo de Lewy consiste en una inclusión astrocitosis, particularmente en el segmento cervical y el eosinofílica redondeada que normalmente incluye un centro denso lumbar de la médula espinal; puede haber degeneración de rodeado de un halo pálido. los fascículos piramidales por afectación de la corteza motora primaria; en general es notoria en los núcleos del hipogloso medad, pero no retrasa la degeneración neuronal subyacente. del tallo encefálico por disminución neuronal. Los músculos La mayoría de los casos de enfermedad de Parkinson ocurre afectados muestran atrofia neurogénica grave. de manera esporádica, si bien rara vez se hereda como rasgo autosómico dominante con mutaciones en el gen park 1 del ANORMALIDADES DEL DESARROLLO cromosoma 4, que codifica para la α-sinucleína, un componente de los cuerpos de Lewy. Existe una superposición poco Las anormalidades graves del desarrollo afectan, al nacer, del 2 al 3% de los lactantes, y de ellas, aproximadamente una entendida con la demencia con cuerpos de Lewy. tercera parte son malformaciones del SNC. En más de la mitad de los casos no se determina la causa, pero se incluyen Enfermedad de neurona motora factores genéticos, infecciones de la madre, como rubéola y En este trastorno se observa una degeneración inevitable citomegalovirus, síndrome alcohólico fetal y exposición a y progresiva de las neuronas motoras; tiende a presentarse fármacos, tabaquismo y, posiblemente, deficiencias de vitaen etapas medias y avanzadas de la vida adulta, sobre todo en minas. Los efectos teratogénicos de un agente dependen de

ANORMALIDADES DEL DESARROLLO

su naturaleza, de la etapa de la gestación a la cual actúa y del trasfondo genético del individuo. Los trastornos clínicamente importantes que muestran anormalidades cromosómicas son las trisomías 21, 18 y 13, el síndrome de Klinefelter (XXY) y el de Turner (XO). El síndrome de Down (trisomía 21) tiene una incidencia de 1.4 por cada 1 000 nacidos vivos; la incidencia aproximada en hijos de mujeres mayores de 40 años de edad es más o menos del 1%, y aumenta con la edad. El cerebro suele ser pequeño, y el hallazgo característico después de los 30 años de edad es la presencia de gran número de marañas neurofibrilares y placas de Alzheimer.

Defectos del tubo neural

311

Piel Duramadre

Aracnoides

Piamadre

Médula espinal (A)

Hueso

(B)

Figuran entre las malformaciones congénitas más frecuentes. La incidencia en el Reino Unido fluctúa entre 0.1 a 1% de los nacidos vivos; se observa una tendencia familiar, y el riesgo de recurrencia después de un hijo afectado es aproximadamente del 5%. En el 90% de los casos de defectos del tubo neural es posible realizar el diagnóstico prenatal, dado el aumento de las concentraciones de α-fetoproteína en la sangre y el líquido amniótico, y mediante ultrasonografía. (D) Los defectos se deben a que el tubo neural no cierra y a daños (C) ocurridos durante la cuarta semana del desarrollo fetal por una combinación de factores genéticos y ambientales. La anencefalia es más frecuente en lactantes del sexo femenino que en los varones. Ocurre retroflexión de la cabeza, ausencia de bóveda craneal y aplanamiento de la base del cráneo. El cerebro está representado por una pequeña masa desorganizada de glía, cerebro y plexos coroides asentada en (E) la base del cráneo, por lo general cubierta de una membrana Figura 11-40. Defectos del tubo neural: representación esquemática lisa y delgada. Espina bífida Se produce por falta de la fusión de los arcos neurales (fig. 11-40). Generalmente ocurre en la región lumbar. Espina bífida quística

Del 80 al 90% de los casos tiene un mielomeningocele en el cual la médula espinal anormal queda expuesta a través de un defecto en la piel, los arcos vertebrales y las meninges; suele haber anormalidades relacionadas, como siringomielia y diastematomielia. En el 10 al 20% restante, la lesión es un meningocele que sólo afecta las meninges, los arcos vertebrales y la piel; la médula espinal es casi normal. La mayoría de los pacientes con mielomeningocele que sobrevive presenta paraplejía y falta de control de esfínteres; muchos tienen problemas de aprendizaje. Se incrementa además el riesgo de meningitis y de infecciones de las vías urinarias. También se observa hidrocefalia en pacientes con malformación de Arnold-Chiari relacionada. Espina bífida oculta

Se dice que ocurre en aproximadamente el 10% de los adultos normales, según se determina por la falta de una o más apófisis espinosas en la región lumbosacra, observada en radiografías. La piel suprayacente suele mostrar pigmentación anormal; también es posible que haya un parche piloso o un seno dérmico. Normalmente es asintomática, pero en la vida adulta pueden aparecer trastornos neurológicos.

de espina bífida. A) Normal; B) espina bífida oculta; C) meningocele; D) mielomeningocele; E) mielocistocele. (Tomada de Adams JH and Graham DI. Introduction to Neuropathology. London: Churchill Livingstone, 1988.)

Hidrocefalia Generalmente se observa con anormalidades graves, siendo las principales, espina bífida, malformación de ArnoldChiari, estenosis del acueducto, infecciones intrauterinas y hemorragia intrauterina del SNC. Malformaciones de Chiari Afectan cerebelo, tallo encefálico y base del cráneo. La más frecuente (malformación de Arnold-Chiari) ocupa el segundo lugar en frecuencia, sólo después de la anencefalia, entre las malformaciones graves del SNC; una anormalidad del metencéfalo y el cerebelo se relaciona con mielomeningocele lumbar y con hidrocefalia. Microcefalia Denota un cerebro de menos de 1 000 g de peso en adultos, así como más de dos desviaciones estándar por debajo del peso normal medio para la edad y el sexo del paciente.

Facomatosis Este grupo de trastornos, principalmente familiares, se caracteriza por malformaciones del neuroeje aunadas a múltiples

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tumores pequeños que afectan estructuras neuroectodérmi- Anatomía aplicada cas. También suele observarse afectación de la piel, los ojos En la figura 11-41 se muestra un corte transversal de la méy algunos órganos internos, como los riñones. dula espinal, las fibras descendentes son motoras y las ascendentes, sensitivas. Las fibras descendentes relacionadas con Neurofibromatosis el control superior de la función de esfínteres están en la La neurofibromatosis tipo 1 (enfermedad de von Recklingsustancia blanca lateral de la médula espinal, justo frente a hausen) es una enfermedad autosómica dominante, relalos fascículos corticoespinales laterales. Las fibras ascendentes tivamente frecuente (1 de cada 3 000), caracterizada por relacionadas con la función de la vejiga urinaria están en la pigmentación cutánea con ―manchas café con leche‖ y neusuperficie de las columnas blancas laterales. rofibromas cutáneos. En la forma central de la enfermedad (neurofibromatosis tipo 2) los tumores son frecuentes, siendo los más característicos los schwanomas bilaterales del VIII Lesiones transversales par craneal y los tumores de raíces nerviosas espinales. Se producen cuando la interrupción parcial o completa de la médula espinal es producida por enfermedad local o trauEsclerosis tuberosa (enfermedad de Bourneville) matismo. Enfermedad dominante mendeliana que ocurre en 1 de cada 100 000 habitantes. Se caracteriza por crisis convulsivas, pro- Causas de efectos progresivos lentos blemas de aprendizaje y diversas manifestaciones cutáneas. Tumores extrínsecos en el espacio extradural, por ejemEn una tercera parte de los pacientes se observan rabdomioplo carcinoma o linfoma metastásico (fig. 11-42), o en el mas cardiacos. El cerebro puede ser pequeño, normal o mosespacio subdural, como meningioma o schwannoma. trar un incremento de tamaño; el dato más característico es la Tumores intrínsecos, por ejemplo, astrocitoma o epenpresencia de fibras pálidas y firmes en la corteza cerebral. dimoma, que son causas más raras. La tuberculosis sigue siendo es una causa frecuente en LA MÉDULA ESPINAL varias partes del mundo: lleva a la curvatura angular de la columna vertebral, con abscesos ―fríos‖ y lesiones Parte de la base del cráneo, donde se continúa con el bulbo granulomatosas; cualquiera de los cuales puede causar raquídeo, hasta llegar a la primera vértebra lumbar, por decompresión sobre la médula espinal; la presión puede bajo de la cual se convierte en el filamento terminal (filum ser tan grave como para dar lugar a infarto de la médula terminale). Los fascículos ascendentes principales conducen espinal a este nivel. la sensibilidad al cerebelo, el tálamo y la corteza cerebral. Lesiones de la columna vertebral, por ejemplo, un disco El tejido de la médula espinal es similar al del cerebzro, intervertebral prolapsado, espondilosis cervical, cifoscopero las frecuencias de diversas lesiones son muy diferentes. Las liosis. enfermedades específicas de la médula espinal se describen en otra parte, aquí se abordarán las llamadas lesiones transversales, Causas de las lesiones transversales agudas diversos tipos de lesiones de la médula espinal, la degeneración walleriana ascendente y descendente dentro de la médula esTraumatismo, por lo general fractura o luxación de la pinal, así como las lesiones vasculares. En las enfermedades de vértebra. la médula espinal se tiende a una combinación de disfunciones Infarto en caso de alteración de la circulación de la armotoras, sensitivas y del sistema nervioso autónomo. teria espinal anterior. Ganglio de la raiz dorsal (posterior) Arteria espinal posterior Asta gris posterior

Fascículo grácil Fascículo cuneiforme

Columna posterior, sensitiva (sensación de articulaciones, vibración, presión, tacto)

Fascículo espinotalámico (dolor, temperatura, tacto, presión profunda) y espinocerebeloso (propiocepción)

Columna lateral

Fascículo corticospinal cruzado (vía piramidal), motor

Neuronas motoras Arteria gris anterior (ventral) Arteria espinal anterior

Fascículo corticospinal no cruzado –motor

Figura 11-41. Médula espinal normal.

LA MÉDULA ESPINAL

313

(A)

(B)

Figura 11-42. Compresión de la médula espinal. Carcinoma metastásico de los cuerpos vertebrales que comprime la médula espinal.

Figura 11-43. Médula espinal arriba de una lesión transversal. A) Inmediatamente arriba se observa degeneración de las columnas posteriores y del fascículo espinocerebeloso y el espinotalámico. B) Muy arriba, los fascículos cuneiformes se preservan y la degeneración de los fascículos espinotalámico y espinocerebeloso es menos grave. (A)

Hemorragia, generalmente de una malformación vascular. Mielitis transversa. Este término clínico, más que anatomopatológico, se usa para describir una lesión transversal aguda en la médula espinal sin lesión por compresión. Las causas son infarto, desmielinización, síndrome de descompresión, infección o hemorragia. Desmielinización aguda. La consecuencia inevitable de una lesión transversal total o parcial de la médula espinal, además del daño local, es la degeneración walleriana ascendente (fig. 11-43) y descendente (fig. 11-44) en los fascículos interrumpidos de la médula espinal, en cuyo caso se degeneran las fibras que se separan de sus cuerpos celulares por la lesión.

(B)

Lesión espinal Las lesiones no penetrantes se deben a subluxaciones y fracturas o luxaciones de la columna vertebral, en general por flexión o extensión exagerada. Las lesiones penetrantes son producto de heridas de bala o de arma blanca. El resultado clínico depende de la gravedad de los daños irreversibles en el nivel de la lesión, donde existen grados variables de necrosis hemorrágica. La médula espinal afectada se encuentra blanda, edematizada, y suele mostrar un hematoma (hema- Figura 11-44. Médula espinal abajo de una lesión transversal. A) tomielia traumática) (fig. 11-45) que se extiende hacia arriba Degeneración de fascículos corticospinales. B) Degeneración de fascículo y abajo del nivel de la lesión. En última instancia, el tejido corticospinal por un infarto antiguo en la cápsula interna.

314


Prolapso de disco intervertebral Es una causa frecuente de compresión de las raíces nerviosas y rara vez da lugar a compresión de la médula espinal. El disco intervertebral consta de un nódulo central de matriz semifluida, o núcleo pulposo, rodeado por un anillo de tejido fibroso y fibrocartílago, el anillo fibroso. El segmento posterior del anillo es más delgado y la unión con el hueso no es tan firme, de modo que después de un estrés inusual, parte de la matriz del núcleo pulposo puede herniarse a través de dicho segmento. Esta lesión, llamada ―disco deslizado o prolapsado‖, por lo general tiene una trayectoria posterolateral y comprime la raíz nerviosa en el agujero intervertebral (fig. 11-46). Los prolapsos de disco ocurren frecuentemente en la parte lumbar de la columna vertebral, resultando afectados los discos L5/S1, L4/L5 y L3/L4 en dicho orden de frecuencia; también se observan ocasionalmente en la parte cervical de la médula espinal. Un prolapso pequeño puede producir dolor localizado por irritación del ligamento longitudinal posterior (ligamento vertebral común posterior), en tanto que uno de mayor tamaño suele provocar dolor de la raíz ciática por compresión en los nervios que abandonan la columna vertebral. Los prolapsos centrales más raros pueden comprimir la cola de caballo y provocar paraparesia y disfunción de esfínter.

Figura 11-45. Fractura-luxación de la columna vertebral. Nótese la hemorragia hacia el disco intervertebral y la médula espinal relacionada. (A)

(B)

muerto se elimina y la médula se estrecha. Una secuela tardía Figura 11-46. Prolapso de disco intervertebral. A) Prolapso posterolateral del traumatismo, a menudo tras muchos años, es la aparición que comprime un nervio. B) Prolapso central que comprime la cola de caballo. (Tomada de Adams JH and Graham DI. Introduction to de siringomielia postraumática. Neuropathology. London: Churchill Livingstone, 1988.)

Espina bífida

Espondilosis cervical

Véase la página 311.

Se produce por degeneración de los discos intervertebrales en la región cervical. Los espacios de los discos se estrechan y se forman osteofitos; además de la compresión de las raíces nerviosas, puede haber interrupción del riego sanguíneo de la médula espinal donde el conducto vertebral es más estrecho. La importancia de la espondilosis cervical es incierta, pues puede demostrarse en radiografías en aproximadamente el 50% de los adultos de más de 50 años de edad y en aproximadamente el 75% de los de más de 65, de modo que tal vez el daño isquémico de la médula espinal o mielopatía cervical, sólo ocurre en sujetos con estrechamiento congénito del conducto vertebral.

Siringomielia Espacio parecido a un quiste (siringe) que se forma dentro de la parte cervical de la médula espinal (siringomielia) o la parte baja del tallo encefálico (siringobulbia). La cavidad suele abarcar varios segmentos de la médula espinal en la región cervical, y conforme se agranda ésta, se torna tumefacta y blanda. En ocasiones, la siringomielia se relaciona con tumores que afectan la médula espinal. Los efectos se deben a la destrucción de esta última porque la cavidad se agranda. Las primeras fibras afectadas son las fibras sensitivas que se decusan y transmiten las sensaciones de calor y dolor; el efecto resultante, conocido como anestesia disociada, es una insensibilidad selectiva al calor y el dolor en la región correspondiente a los segmentos afectados de la médula espinal. A menudo se observa artritis neuropática, que afecta las articulaciones de las extremidades superiores.

Daño vascular de la médula espinal Generalmente se debe a una enfermedad de la arteria espinal anterior. El riego sanguíneo de la porción ventral de la médula espinal suele resultar afectado en caso de neurosífilis, trastornos del colágeno, compresión de la arteria segmentaria por tumor, aneurisma disecante de la aorta o intervención quirúrgica de ésta.

TUMORES DEL SISTEMA NERVIOSO

TUMORES DEL SISTEMA NERVIOSO Puntos clave • Los tumores del SNC pueden ser intrínsecos (neuroepiteliales) o extrínsecos respecto del neuroeje, o metastásicos. • En adultos, los tumores metastásicos son mucho más frecuentes que los primarios. • La mayoría de los pacientes se presenta con cefalea, crisis convulsivas o déficit neurológicos focales. • Casi todos los tumores intrínsecos se derivan de células gliales (―gliomas‖). • Los gliomas se consideran de grado bajo o alto, más que verdaderamente benignos o malignos. • El tumor cerebral primario más frecuente es el glioblastoma, un tumor de grado alto que crece con rapidez. Los tumores cerebrales primarios son poco frecuentes, con una incidencia anual de 5 a 10 por cada 100 000 habitantes. Si bien son raros durante la infancia, en este grupo de edad son la segunda forma más frecuente de neoplasia, sólo superada por la leucemia. Los tumores intracraneales se comportan como lesiones intracraneales expansivas, dando pie a elevación de la ICP. El edema cerebral adyacente a menudo contribuye al tamaño efectivo del tumor, y por lo general muestra buena respuesta a la terapia con corticoesteroides. Mediante MRI o CT es posible localizar el tumor y obtener una biopsia a fin de proporcionar un diagnóstico histológico. Las opciones de tratamiento son la intervención quirúrgica, la radioterapia y la quimioterapia. La causa de los tumores primarios del SNC es más bien desconocida. La inmunosupresión, sea por sida, farmacoterapia (p. ej., en receptores de trasplante renal) o leucemia, se relaciona con la aparición de linfomas, además de que cada vez es más aceptado que la formación de neoplasias se relaciona con trastornos genéticos específicos de las células tumorales; por ejemplo, las mutaciones de p53 y la amplificación del gen PDGFR en astrocitomas de grado bajo; la amplificación del gen EGFR y la delección de los cromosomas 10 y 19 en glioblastomas; la pérdida de la heterocigosidad de 1p y 19q en oligodendrogliomas, así como los trastornos del cromosoma 22 en los meningiomas. Si bien son raros, se ha documentado la relación de algunos síndromes genéticos con tumores del SNC (cuadro 11-14).

En el cuadro 11-5 se presenta una versión abreviada de la clasificación actual de los tumores del sistema nervioso central, emitida por la Organización Mundial de la Salud; se basa prinC uadro 11-15. Clasificación simplificada de tumores del sistema nervioso central, emitida por la Organización Mundial de la Salud

Tumores astrocíticos

Astrocitoma Astrocitoma anaplásico Glioblastoma Astrocitoma pilocítico Xantoastrocitoma pleomórfico Astrocitoma subependimario de células gigantes

Tumores oligodendrogliales

Oligodendroglioma Oligodendroglioma anaplásico

Tumores ependimarios

Ependimoma Ependimoma anaplásico Ependimoma mixopapilar Subependimoma

Gliomas mixtos Tumores del plexo coroideo

Papiloma del plexo coroideo Carcinoma del plexo coroideo

Tumores neuronales y neuronales-gliales mixtos

Gangliocitoma Ganglioglioma

Tumores neuroectodérmicos primitivos

Meduloblastoma Neuroblastoma

Tumores de los pares craneales y espinales

Schwannoma Neurofibroma Tumor maligno de la vaina del nervio periférico

Tumores de las meninges

Meningioma Meningioma anaplásico Hemangioblastoma Hemangiopericitoma

Neoplasias hematopoyéticas

Linfoma primario


Germinoma Carcinoma embrionario Tumor del saco vitelino (tumor del seno epidérmico) Coriocarcinoma Teratoma Tumores de células germinales mixtos

Quistes y lesiones tipo tumor

Quiste epidermoide Quiste dermoide Quiste coloide del tercer ventrículo

Tumores de la región selar

Adenoma hipofisario Carcinoma hipofisario Craneofaringioma

C uadro 11-14. Síndromes tumorales familiares

Síndrome genético

Tumores relacionados

Neurofibromatosis tipo 1 Neurofibromas, gliomas, tumores malignos de vaina nerviosa periférica Neurofibromatosis tipo 2 Schwannomas, meningiomas, gliomas von Hippel-Lindau

Hemangioblastoma

Li-Fraumeni (mutaciones Gliomas de línea germinal p53)

Extensiones locales Paraganglioma de tumores regionales Cordoma

Esclerosis tuberosa

Tumores metastásicos Depósitos focales Meningitis maligna

Astrocitoma subependimario de células gigantes

315

316


cipalmente en el aspecto histológico de la lesión. El diagnóstico suele facilitarse con un estudio inmunocitoquímico. Por ejemplo, los tumores gliales expresan GFAP, y los neuronales, antígenos neuronales específicos. Los tumores pueden clasificarse de manera conveniente como intrínsecos, cuando surgen en el parénquima cerebral o de la médula espinal; extrínsecos, cuando se presentan en estructuras adyacentes y comprimen el cerebro o la médula espinal, y como metastásicos.

Tumores intrínsecos La mayoría de los tumores cerebrales primarios, conocidos en conjunto como ―gliomas‖, derivan de células gliales, esto es, astrocitos, oligodendrocitos y células ependimarias. Los tumores correspondientes son los astrocitomas, oligodendrogliomas y ependimomas. Algunos son de bajo grado y están compuestos de células bien diferenciadas, sin figuras mitóticas. Los tumores gliales de alto grado están compuestos por células pleomórficas poco diferenciadas, y es probable que presenten características como mitosis, hiperplasia de las células endoteliales y necrosis tumoral. Igual que en otros tejidos, normalmente se aplica la regla general de que mientras más primitivas o indiferenciadas sean las células, más rápido será el crecimiento del tumor. Los términos ―benigno‖ y ―maligno‖ no se aplican con facilidad a los tumores gliales, pues independientemente de qué tan bien diferenciado o benigno parezca un glioma, por lo general infiltra el cerebro adyacente, de tal forma que resección quirúrgica completa es imposible, y casi segura la recurrencia. Por otro lado, sin importar qué tan rápido crezca y qué tan poco diferenciado parezca, es muy poco probable que exista metástasis fuera del SNC. En ocasiones, las células tumorales gliales se diseminan de manera difusa en el espacio subaracnoideo (gliomatosis meníngea). Astrocitoma Es un tumor de bajo grado muy frecuente en el cerebro de adultos jóvenes. Mediante CT o MRI se observa una lesión de baja densidad, poco definida, sin mayores contrastes. En el estudio macroscópico suele ser difícil distinguir entre el tumor y el cerebro circundante, pues es homogéneo y de consistencia normal; puede contener quistes e infiltrar de manera difusa las estructuras cerebrales circunvecinas. En el estudio histológico, el tumor está compuesto de células que semejan astrocitos, sin mitosis ni hiperplasia de células endoteliales; tampoco necrosis. La sobrevida media es de ocho años y eventualmente casi todos llegan a ser tumores de alto grado (astrocitoma anaplásico o glioblastoma). La rara variante pilocítica se observa en niños y adultos jóvenes, típicamente en el cerebelo o en los nervios ópticos; poco común entre los gliomas, es de muy bajo grado y puede considerarse benigno. La incidencia del astrocitoma anaplásico llega a su punto máximo durante el quinto decenio de la vida, observándose figuras mitóticas, pero no existe hiperplasia ni necrosis endotelial. La sobrevida media es de dos a tres años.

Figura 11-47. Glioblastoma. A) Tumor necrótico parcialmente quístico en la parte posterior del lóbulo frontal; bordes notoriamente bien definidos. La tumefacción cerebral relacionada ha producido una hernia interna, asimetría ventricular y desviación de las estructuras mediales. B) Focos serpiginosos de necrosis con núcleos circundantes en seudoempalizada. El tumor es pleomórfico, con células gigantes tumorales multinucleadas, hiperplasia de células del endotelio vascular y figuras mitóticas.

área central hipodensa rodeada por un anillo hiperdenso. En el estudio macroscópico es firme, de color blanco o amarillo, con áreas de hemorragia y necrosis; aunque parezca circunscrito, el estudio histológico revela infiltración de las estructuras cerebrales circunvecinas por células tumorales (fig. 11-47). Presenta mitosis, hiperplasia de células endoteliales y necrosis tumoral. El pronóstico es muy malo y la sobrevida media es menor de un año. Oligodendroglioma

Es un tumor de crecimiento lento, relativamente circunscrito y, por lo general, calcificado. Las células, uniformemente pequeñas y redondas, semejan células oligodendrogliales norGlioblastoma males; tienen citoplasma claro y membranas celulares bien deEs, con mucho, el tumor glial más frecuente; aparece, en finidas. Los cambios anaplásicos son menos frecuentes que en general, en mayores de 50 años de edad, quizá por evolución el astrocitoma. En comparación con los tumores astrocíticos, de un astrocitoma o surgir de novo, como un glioblastoma. existe poca correlación entre los datos histológicos y el comCaracterísticamente, los estudios de imágenes muestran un portamiento biológico. La sobrevida puede ser prolongada.

11-2

HISTORIA DE CASO


GLIOBLASTOMA Presentación Una mujer de 65 años de edad se presentó con antecedentes de que en las últimas semanas, su familia se había quejado de que su forma de conducir su automóvil se había tornado bastante errática y de que en ocasiones había sido incapaz de cambiar de carril en la autopista. En fecha más reciente, describió una ―sensación de pesadez en la cabeza‖ al despertarse por la mañana, que desaparecía después de algunas horas. Este ―dolor de cabeza‖ se había hecho más intenso en días anteriores, y había vomitado en una ocasión. Tenía antecedentes de intervención quirúrgica previa por carcinoma mamario, unos 15 años antes. En el examen, se encontró papiledema bilateral, hemianopsia homónima izquierda y cierto incremento del tono del lado izquierdo, así como falta de atención en el lado izquierdo.

Investigaciones Se llevó a cabo una CT en la cual se observó una masa grande en el hemisferio derecho, del lóbulo temporal al parietal (fig. 11-48A, B), con efecto de masa importante, deformación y borradura del sistema ventricular de ese lado y desviación de la línea media de derecha a izquierda (fig. 11-48B). Luego de la administración de medio de contraste, hubo un aumento no homogéneo e irregular (flecha negra), con áreas de hipodensidad en la lesión (flecha blanca), que

(A)

(B)

(C)

(D)

Figura 11-48. Glioblastoma. A) CT luego de administración de medio de contraste en que se observa incremento (flechas negras), centro necrótico (flecha blanca) y efecto de masa. B) CT después de administración de medio de contraste que muestra desviación de la línea media (la línea negra es la línea media de la cavidad craneal), con el asta frontal derecha (flecha negra) y el tercer ventrículo (flecha lineal) a la izquierda de la línea media. C) MRI luego de administración de medio de contraste; se observa aumento (flecha negra), necrosis (flecha blanca) y tumefacción (flecha lineal). D) MRI después de administración de medio de contraste; probable extensión de células tumorales. (Cortesía de Mr Papanastassiou, Department of Neurosurgery, Southern General Hospital, Glasgow.)

Ependimoma Se relaciona con los ventrículos, el conducto central de la médula espinal o el filum terminale, lo que coincide con su origen a partir de células ependimarias. Un sitio frecuente en los niños es el cuarto ventrículo. Las células tumorales están orientadas de manera característica en torno a vasos sanguíneos de pequeño calibre y forman seudorrosetas perivasculares. La variante de alto grado (ependimoma anaplá-

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probablemente representaba necrosis, y edema vasogénico circundante (fig. 11-48A). También se obtuvo una MRI, en parte por el antecedente de carcinoma mamario, a fin de excluir lesiones múltiples. Las imágenes T1 aumentadas después de la administración de gadolinio demostraron más claramente las características de dicho tumor (fig. 11-48C, D). No había otras lesiones visibles. Los comentarios de la familia acerca de su forma de conducir el automóvil son típicos de alguien, con hemianopsia periférica con pérdida del campo visual, que al principio pasa inadvertida, en tanto no ocurre un accidente de tránsito o un conato de accidente. La cefalea fue indicativa de aumento de la ICP, con su característica ―pesadez‖ difusa, y su aparición temprana por la mañana. El papiledema se confirmó en la fundoscopia. Lo observado en los estudios de imágenes concuerda con un tumor cerebral maligno, intraaxial, muy probablemente primario (intrínseco), pero en vista del antecedente de carcinoma mamario, fue imposible excluir por completo que fuera una lesión secundaria o metastásica.

Manejo Se inició un tratamiento con esteroides en dosis altas (4 mg de dexametasona, cuatro veces al día), que ayudaron a resolver la cefalalea en un par de días. Después, se procedió a craneotomía y resección del tumor, como manera más eficiente de reducir el efecto de masa, así como de obtener tejido para el diagnóstico histológico. Se confirmó que el tumor cerebral era primario, y se clasificó como glioblastoma, grado 4 (clasificación de la OMS), que es el tumor cerebral maligno más agresivo, con una media de sobrevida de 9 a 12 meses, a pesar de la terapia máxima, que implica intervención quirúrgica, radioterapia y, a menudo, quimioterapia. Se administró radioterapia con haz externo (60 grey en 30 fracciones) posoperatoria, y la paciente se mantuvo bien y activa durante los ocho meses siguientes, hasta que presentó signos de recurrencia del tumor; ya no recibió más tratamiento y falleció a los 10 meses del diagnóstico. A pesar de la clara delimitación de la parte realzada del tumor en los estudios de imágenes, el glioblastoma es un tumor difuso con diseminación de células malignas hacia fuera de la masa tumoral principal, generalmente por vías de la sustancia blanca. Mediante estudios de biopsias y post mortem se ha demostrado que la diseminación de las células tumorales muy frecuentemente incluirá el área de edema circundante (flecha lineal en la figura 11-48 C y esbozada en la figura 11-48 D) y, en ocasiones, incluso el otro hemisferio, a través del cuerpo calloso.

sico) posee una notoria tendencia a sembrarse a lo largo de las vías del CSF. El ependimoma mixopapilar se origina en el extremo inferior de la médula espinal a partir del filum terminale; es un tumor gelatinoso de crecimiento muy lento que envaina las raíces nerviosas de la cola de caballo. El tumor consta de estructuras papilares constituidas por un centro vascular rodeado por tejido conectivo mixoide y cubierto por células ependimarias.

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Tumor del plexo coroideo Es muy frecuente en niños; forma un tumor parecido a una coliflor dentro del ventrículo. Las estructuras papilares tienen un centro de tejido conectivo vascular cubierto por epitelio cilíndrico, de aspecto muy similar al del plexo coroideo normal. Casi todos los tumores del plexo coroideo son benignos (papilomas), aunque puede haber casos malignos (carcinomas). Meduloblastoma Este tumor neuroectodérmico primitivo del cerebelo predomina durante la infancia, pero suele afectar a adultos jóvenes. Es un tumor poco diferenciado, que crece con rapidez, tiende a difundirse por el espacio subaracnoideo y a menudo se siembra hacia el sistema ventricular y el espacio subaracnoideo de la médula espinal. El tumor consta de células estrechamente compactas que expresan antígenos neuronales y tienen prolongaciones citoplásmicas finas. Las figuras mitóticas son numerosas. Aun cuando es un tumor de alto grado, la terapia actual es curativa en aproximadamente la mitad de los casos. En los hemisferios cerebrales de los niños se forman tumores de morfología similar, en cuyo caso se denominan neuroblastomas.

Tumores extrínsecos Meningioma Los meningiomas están fijos a las meninges; probablemente se originan en las granulaciones aracnoideas. A este tipo corresponde aproximadamente del 15 al 20% de los tumores intracraneales primarios y predominan en el adulto. Los meningiomas son tumores sólidos y lobulados, bien delimitados del tejido cerebral, hacia el cual se proyectan, y forman una depresión (fig. 11-49 A). Tienden a surgir junto a los senos venosos importantes, por lo general en posición parasagital o desde la base del cráneo, frecuentemente en la región del surco olfatorio o el reborde esfenoidal. Los meningiomas espinales son intradurales, y pueden comprimir la médula espinal. Casi todos son benignos y a menudo se pueden extirpar con buenos resultados, pero aun así, algunos infiltran el hueso suprayacente, que suele engrosarse. Existen varios tipos histológicos; el más frecuente semeja un espiral, debido a la disposición concéntrica de las células. Muchos meningiomas contienen numerosas partículas esféricas calcificadas, denominadas cuerpos psamoma (fig. 11-49 B). Es raro que los meningiomas se tornen anaplásicos.

Figura 11-49. Meningioma. A) El tumor que surge de la base del cráneo ha producido una depresión en la superficie inferior de los lóbulos frontales, de los cuales se puede retirar con facilidad. B) Hay espirales de células, algunas calcificadas, cuerpos psamoma.

Craneofaringioma

Los linfomas cerebrales primarios son casi exclusivamente linfomas no Hodgkin de tipo B de alto grado; su incidencia se incrementa en sujetos con trastornos de la inmunidad, incluidos los pacientes con sida. Los linfomas que surgen en otros lugares del cuerpo pueden afectar el SNC.

Es característico que este tumor semeje una masa supraselar con proyecciones ascendentes, hacia el hipotálamo y el tercer ventrículo, y en dirección descendente, hacia la fosa hipofisaria. Es un tumor encapsulado, bien circunscrito, que suele ser quístico. Por lo general la calcificación es considerable, y se observa en radiografías simples del cráneo o en CT. Las partes sólidas del tumor están compuestas de láminas de células epiteliales con diferenciación escamosa y focos de queratinización.


Quiste epidermoide y dermoide

Los tumores de células germinales primarios tienden a presentarse en la línea media, particularmente en la región supraselar y en la pineal; se clasifican de manera muy similar a los de células germinales de los testículos o los ovarios (pág. 413).

Son similares a los quistes de otros sitios del cuerpo (cap. 18); se forman particularmente en la fosa posterior y el conducto vertebral, en cuyo caso es posible que haya una fístula que conecte al quiste con la piel suprayacente. También se forman en el diploe del cráneo.

Linfoma


Quiste coloide del tercer ventrículo Se presenta en el tercer ventrículo; generalmente contiene líquido gelatinoso espeso de color verde y está revestido por un epitelio cúbico o plano estratificado. Un quiste coloide puede producir un efecto de válvula intermitente sobre los agujeros intraventriculares, lo que conduce a episodios de hidrocefalia aguda con cefalea intensa o muerte repentina. Hemangioblastoma Este tumor predomina en el cerebelo durante la vida adulta. El tipo clásico consta de un quiste grande con un nódulo mural de tumor, pero en ocasiones este último es sólido. Es básicamente benigno, pero suele ser recurrente. Algunos de los afectados tienen policitemia porque el tumor produce eritropoyetina. El tumor consta de una red compacta de conductos vasculares de calibre variable y células poligonales grandes, por lo general distendidas, con lípidos en su interior. Los hemangioblastomas pueden ser lesiones solitarias, pero también un componente del síndrome de von Hippel-Lindau, en el cual puede haber hemangioblastomas múltiples, hemangioblastomas en la retina, quistes congénitos en el páncreas y los riñones, y carcinoma de células renales. Schwannoma Este tumor encapsulado de crecimiento lento surge de las células de Schwann de los pares craneales o de los nervios espinales o periféricos. Un sitio frecuente de presentación es la porción vestibular del nervio acústico (llamado ―neuroma acústico‖), dentro del meato auditivo interno, y cuyo agrandamiento suele ser visible en radiografías. La presentación clínica por lo general comprende sordera, y el tumor puede llenar el ángulo pontocerebeloso (fig. 11-50). Los schwannomas acústicos bilaterales son característicos de la neurofibromatosis tipo 2. En el conducto raquídeo, los schwannomas se forman a manera de tumores intramurales, casi siempre sobre las raíces nerviosas dorsales, donde su principal efecto es la compresión de la médula espinal; pueden extenderse a través de un agujero intervertebral y producir un tumor en forma de ―pesa‖. Las fibras nerviosas se localizan sobre la superficie y no están incorporadas en el tumor. En el examen histológico, las células se ven alargadas y

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dispuestas en fascículos poco definidos. En áreas, los núcleos pueden formar hileras paralelas (―empalizada‖). Neurofibroma Generalmente se presenta como un tumor fusiforme en un solo nervio. En ocasiones existe afección de un grupo de nervios por múltiples tumores ovales e irregulares que se conocen como neurofibroma plexiforme. Dichas lesiones tienden a presentarse en el cuero cabelludo y en el cuello, en cuyo caso la piel suprayacente se torna firme y nodular. En el examen histológico, el nervio se ha expandido merced a células alargadas, a menudo separadas por una matriz mixoide. A diferencia del schwannoma, en el neurofibroma pueden identificarse axones residuales. Los neurofibromas múltiples son un dato característico de la neurofibromatosis tipo 1. Al contrario de los schwannomas, una proporción pequeña, pero importante, de neurofibromas sufre una transformación maligna. Tumor maligno de vaina de nervio periférico Estos sarcomas suelen producirse por transformación maligna de un neurofibroma en pacientes con neurofibromatosis tipo 1, pero también pueden surgir de novo (cap. 12). Tumores hipofisarios Se describen en el capítulo 17.

Tumores metastásicos Son más frecuentes que los gliomas, y si bien casi todos son carcinomas de pulmones, glándula mamaria y tubo digestivo, una amplia gama de otros tumores puede emitir metástasis hacia el SNC, incluidos linfoma, sarcoma y tumor de células germinales (fig. 11-51). Es característico que las metástasis sean lesiones múltiples, redondas y bien circunscritas, con necrosis central y edema circundante. Los depósitos tumorales de las vértebras o el espacio extradural espinal llevan a compresión de la médula espinal. Meningitis maligna Las células tumorales suelen difundirse por el espacio subaracnoideo, a veces sin una relación conocida de tumor en

Figura 11-50. Schwannoma. A) Masa en el ángulo cerebelopontino que ha deformado estructuras relacionadas e inducido, hasta cierto punto, hidrocefalia obstructiva. B) Además de células alargadas estrechamente empacadas, hay células con disposición más laxa.

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Figura 11-52. Meningitis maligna. A) Preparación de citoespín que muestra muchas células malignas grandes con pleomorfismo nuclear, nucleolos múltiples y mitosis. B) La preparación de citoespín muestra inmunorreación con un marcador epitelial, que confirma un carcinoma metastásico (mismo caso que en A). (A: Leishman; B: estudio inmunocitoquímico para citoqueratina.)

Efectos del carcinoma no metastásico (paraneoplásico remoto) Aproximadamente el 3% de los pacientes con carcinoma presentará algún síndrome neurológico indirecto, sin relación entre la evolución de los trastornos neurales y la del carcinoma (cuadro 11-16); pueden aparecer de manera concurrente, o bien el trastorno neural antecede a los datos del tumor. Los trastornos más frecuentes son neuropatía periférica, síndroFigura 11-51. Tumor metastásico. A) Sección horizontal de cerebro con múltiples metástasis. B) Interfase entre el tejido cerebral y depósito de melanoma metastásico.

C uadro 11-16. Efectos neurológicos más frecuentes, no metastásicos (paraneoplásicos) del carcinoma

Neuropatía periférica, predominantemente motora o sensitiva, o de tipo mixto Síndrome miasténico, encefalomielitis difusa que afecta en particular las partes mediales de los lóbulos temporales, encefalitis límbica

el cerebro o la médula espinal. Los pacientes presentan normalmente parálisis de pares craneales, y pueden identificar células malignas del CSF (fig. 11-52). Las células neoplásicas Atrofia cerebelosa subaguda caracterizada por pérdida grave pueden ser secundarias (carcinoma, melanoma) o primarias de células de Purkinje y degeneración de los fascículos motores y sensitivos largos, en la médula espinal (meduloblastoma, ependimoma, glioblastoma).

EL SISTEMA NERVIOSO PERIFÉRICO (SNP)

me miasténico (pág. 371), encefalomielitis y atrofia subaguda del cerebelo. Todavía no se conoce a fondo la patogenia de estos síndromes, pero una explicación probable radica en que exista una reacción de antígeno-anticuerpo, al presentar anticuerpos circulantes específicos contra el tejido neural; los mejor caracterizados son el anti-YO (degeneración cerebelosa paraneoplásica) y el anti-HU (encefalomielitis paraneoplásica o neuropatía sensitiva).

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cionan en el nervio. Los estudios de conducción también permiten investigar la función nerviosa del plexo braquial o lumbosacro, o de raíces nerviosas, así como de la unión neuromuscular en caso de miastenia grave y el síndrome de Eaton Lambert (pág. 371). Generalmente se elige el nervio sural (safeno externo), que es puramente sensitivo, pero si se necesita uno motor, se obtienen muestras del nervio musculocutáneo y del músculo relacionado. En el laboratorio, el examen sistemático incluye el estudio histológico en parafina, cortes semidelgados incrustados en resina y EM. Después de la osmificación también puede llevarse a cabo la morfometría.

Estructura y función normales

Reacciones a lesión y enfermedad

El SNP incluye los pares craneales, con excepción de los nervios olfatorio y óptico, que se unen al SNC en diferentes partes del tallo encefálico, los 31 pares de nervios espinales y sus terminaciones, las fibras del sistema nervioso autónomo (simpáticas y parasimpáticas) y los ganglios relacionados. Casi todos los nervios periféricos son mixtos, y comprenden fibras motoras y sensitivas somáticas, sensitivas viscerales y del sistema nervioso autónomo. Las fibras nerviosas son mielinizadas (3 a 12 μm de diámetro) o no mielinizadas (diámetro promedio de 1.5 μm). La densidad de las fibras se modifica con la enfermedad y disminuye con la edad. En el estudio histológico, un nervio periférico consta de fibras nerviosas, con orientación longitudinal, que forman fascículos. Cada fibra está rodeada de tejido colagenoso, o endoneuro; cada fascículo por perineuro, y todos los fascículos de un nervio dado por el epineuro. En el endoneuro, los axones mielinizados están sostenidos por las células de Schwann, que sintetizan y mantienen las vainas de mielina entre los nódulos de Ranvier. Al contrario del oligodendrocito del SNC, que sostiene a la mielina internodular de muchos axones, la célula de Schwann sostiene la mielina internodular de sólo un segmento de un axón. El grosor de la vaina de mielina es proporcional al diámetro del axón. En la microscopia electrónica (EM), un axón del SNP consta de membrana plasmática, axolema y axoplasma, que contiene microtúbulos de 25 nm y neurofilamentos de 10 nm y mitocondrias, así como varios tipos de vesículas y gránulos. Existe un movimiento continuo de varios componentes del axón, tanto en dirección contraria al cuerpo celular neuronal (transporte anterógrado) como hacia el mismo (transporte retrógrado). La rapidez del transporte fluctúa entre 4 y 400 mm/día.

Los nervios periféricos sufren tres tipos principales de degeneración, axonal (walleriana), axonal distal y desmielinización segmentaria, pero también tienen capacidad de regeneración. En un caso individual quizá se observen las características de más de uno de estos cambios, aunque tiende a predominar alguno. Es importante determinar la naturaleza del cambio, pues la recuperación es más rápida si las células de Schwann pueden remielinizar la fibra de inmediato, mientras la recuperación se retrasa si existe degeneración walleriana. Degeneración axonal (walleriana) Los cambios son similares a los que se observan en el SNC (pág. 283), ya sea después de la muerte de cuerpos de células neuronales de la médula espinal o de lesión de las raíces nerviosas o los nervios periféricos. En posición distal al sitio de la lesión se degenera el axón y su vaina de mielina; los macrófagos eliminan los restos y las células de Schwann proliferan para formar mielina nueva, si ha ocurrido regeneración axonal (esto es, proliferación terminal). Si se preserva la continuidad de los tubos endoneurales, la probabilidad de recuperación es mayor. Los axones se regeneran a un ritmo de 2 mm por día, pero muchas proliferaciones pueden no alcanzar el muñón distal, de manera que proliferarán en la cicatriz de tejido denso y formarán un tumor doloroso llamado neuroma por amputación o traumático. En posición proximal a la lesión el cuerpo celular neuronal puede sufrir cromatólisis central, característica que ahora se acepta como respuesta metabólica al intento de regeneración. Degeneración axonal distal

En la muerte retrógrada de neuropatías distales, que típicamente se presentan con pérdida sensitiva en una distribución Anatomía aplicada y conducción nerviosa de ―guante y calcetín‖, la degeneración de los axones es lo La biopsia de un nervio periférico es un procedimiento primero; a continuación, el proceso se extiende en dirección cruento, de modo que sólo se lleva a cabo una vez analizada retrógrada hacia el cuerpo neuronal, lo cual, a su vez, da a fondo la historia clínica, incluida información acerca de la lugar a pérdida secundaria de mielina. familia, ocupación, fármacos o drogas, enfermedad sistémica, examen físico, estudios neurofisiológicos y resultados de los Desmielinización segmentaria Se presenta en caso de daño de las células de Schwann y la análisis de laboratorio. Para los estudios de conducción nerviosa se coloca un vaina de mielina de un nervio mielinizado previamente sano; estimulador bipolar que permite medir la latencia, ampli- el resultado es un axón con pérdida en placas de mielina tud y rapidez del impulso eléctrico a lo largo de un nervio internodular. Con la recuperación, la mielina internodular sensitivo o motor. La lentificación de la conducción indica dañada suele ser remplazada por la mielina de varias células un trastorno desmielinizante, mientras que la amplitud de de Schwann adyacentes, lo cual resulta en decremento de la la respuesta eléctrica indica el número de axones que fun- longitud internodular. En un segmento con desmielinización

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e intentos de recuperación repetitivos, hay hiperplasia de células de Schwann con una envoltura concéntrica de sus prolongaciones celulares y la formación de ―bulbos de cebolla‖ a lo largo de las fibras nerviosas. Este tipo de cambio se observa, típicamente, en las neuropatías crónicas.

das. En general, hay dos grandes categorías de la neuropatía: las polineuropatías, ya sea agudas o crónicas, que se manifiestan como una afección simétrica difundida, y los síndromes de plexo y mononeuropatías. La clasificación puede basarse en: i) la rapidez de inicio (aguda, subaguda o crónica); ii) el trastorno funcional (moPresentación clínica y clasificación tor, sensitivo, del sistema nervioso autónomo o mixto); iii) la distribución (proximal, distal, simétrica o asimétrica); iv) el de las neuropatías periféricas proceso patológico (degeneración axonal, ―muerte retrógraLos pacientes suelen presentarse con datos sensitivos, mo- da‖ o desmielinización segmentaria), o v) la causa (infección, tores o mixtos, dependiendo de la causa, del diámetro de las metabólica, inflamatoria, vascular, carcinomatosa, etcétera) fibras afectadas y de que las fibras estuvieran, o no, mieliniza- (véase el cuadro 11-17). La enfermedad de un solo nervio

C uadro 11-17. Características principales de las neuropatías

Inicio

Causa

Agudo (días a semanas)

Vasculitis posinfecciosa inflamatoria (Guillain-Barré) Infecciones herpes zoster herpes simple VIH difteria Metabólica porfiria

Subagudo (semanas)

Crónico (meses a años)

Fármacos isoniazida vincristina cisplatino Ambientales plomo solventes acrilamida Nutricional abuso en el consumo de alcohol deficiencia de vitamina D Infección lepra VIH Enfermedad maligna paraneoplásica Trastornos del tejido conectivo Metabólica diabetes mellitus uremia Polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP) Neuropatía motora y sensitiva hereditaria (HMSN)

Datos clínicos


Mononeuropatía múltiple del sistema nervioso autónomo, distal, motora Dermatoma Bucal, genital Variable Par craneal mixto

Desmielinización

Motora, del sistema nervioso autónomo

Axonal

Sensitivomotora Sensitivomotora, distal

Axonal Axonal

Generalmente sensitiva Motora

Axonal

Sensitiva distal

Axonal, desmielinización

Distal Variable

Axonal Variable

Sensitiva o sensitivomotora

Axonal

A menudo, mononeuropatía múltiple Variable

Vascular

Sensitivomotora

Desmielinización

Variable, distal

―Bulbos de cebolla‖

Axonal Axonal Axonal Variable Desmielinización

Axonal


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periférico se denomina mononeuropatía, en tanto que los daños a muchos nervios individuales, uno después de otro, se denomina mononeuritis múltiple. Para localizar el sitio de la lesión y deducir la causa probable, es esencial conocer las características anatómicas y la inervación muscular de los plexos, así como los nervios periféricos.

Paraproteinemia

Polineuropatías

Toxinas

Síndrome de Guillain-Barré

Muchas sustancias pueden dañar el cuerpo neuronal o su axón mielinizado, entre las cuales destacan el abuso del consumo de alcohol y las deficiencias nutricionales y de vitamina B relacionadas, drogas de consumo ocasional recreativo (p. ej., heroína) y fármacos de prescripción (p. ej., isoniazida, alcaloides de la vinca, dapsona), así como exposición ocupacional a sustancias químicas como plomo, arsénico, solventes y acrilamida; es característica una neuropatía retrógrada.

Es la causa más frecuente de parálisis neuromuscular de inicio repentino, en el transcurso de una a dos semanas después de una enfermedad febril; también se relaciona con inmunización, intervención quirúrgica y enfermedad maligna. La incidencia es de aproximadamente 2 por cada 100 000 personas, y la presentación consta de un inicio rápido con entumecimiento, parestesias y parálisis ascendente; puede haber afección del III par craneal, y es posible que la afección del sistema nervioso autónomo se presente como una alteración de esfínteres y arritmias cardiacas. Los cambios del CSF son típicos, con incremento de las proteínas, sin linfocitos, o con pocos linfocitos. La polineuropatía inflamatoria es grave, con mortalidad del 5 al 10%; se requiere ventilación hasta en el 20% de los pacientes. La mayoría de los enfermos se recupera en el transcurso de meses o años; sin embargo, algunos experimentan una enfermedad con recaídas o remisiones crónicas, con engrosamiento en ―bulbo de cebolla‖ de los nervios periféricos. El principal dato anatomopatológico es la desmielinización segmentaria consecutiva a una respuesta inmunitaria mediada por células T. La relación con Campylobacter jejuni (aproximadamente el 25% de los casos en Reino Unido), Mycoplasma pneumoniae y VIH es muy estrecha, todos con epítopes parecidos a los gangliósidos como posible mecanismo de inicio de la respuesta autoinmunitaria.

Suele relacionarse con mieloma, linfoma y macroglobulinemia de Waldenström. En cerca del 10% de los casos crónicos, de inicio tardío, hay un anticuerpo IgM específico para glucoproteína relacionada con mielina; se observa tanto pérdida como desmielinización axonales.

Infecciones

Las dos causas más frecuentes son herpes zoster y lepra; en el primer caso, el virus yace latente en los ganglios de la raíz dorsal: si se reactiva, desciende por el nervio hacia el dermátomo sensitivo relacionado y se manifiesta como herpes zoster. En la forma tuberculoide de la lepra hay destrucción de nervios periféricos por inflamación granulomatosa, con ulceración de la piel y pérdida de dedos. Enfermedades hereditarias

Las neuropatías sensoriales y motoras hereditarias (HMSN) constituyen un grupo heterogéneo de trastornos con una prevalencia aproximada de uno por cada 2 500 habitantes; clínicamente se caracterizan por emaciación distal; las extremidades inferiores semejan una ―botella de vino invertida‖. Destaca en este grupo la enfermedad de Charcot-MarieTooth (HMSN 1), trastorno autosómico dominante en el cual aproximadamente dos terceras partes de los afectados se observa duplicación del gen PMP-22 (17p11.2), el cual Diabetes mellitus codifica para una proteína de la célula de Schwann. En el Es la causa metabólica más frecuente de neuropatía que pue- estudio histológico, el dato característico de la enfermedad de presentarse como polineuropatía sensitiva, predominan- es la desmielinización con ―bulbos de cebolla‖ engrosados, temente simétrica, que ocurre casi en el 10 al 30% de los reflejo de remielinización repetida. diabéticos, con neuropatía del sistema nervioso autónomo, Enfermedad vascular neuropatía motora dolorosa proximal o mononeuropatía craneal principalmente en el III, IV y VI par craneal; resultan El ateroma y la arterioesclerosis son causas frecuentes de neuafectados todos los tipos y tamaños de nervio. Las neuropatías ropatía periférica que resulta en isquemia, la cual podría llesensitivas y del sistema nervioso autónomo se deben a cam- gar a infarto de las raíces nerviosas o del nervio periférico. La bios desmielinizantes axonales y segmentarios; las neuropatías afectación de las extremidades inferiores es frecuente, en esmotoras y craneales probablemente son de origen vascular, pecial en diabéticos. La mononeuropatía múltiple por vascupues muchos de los capilares perineurales y endoneurales se litis también puede ser un dato de la poliarteritis nodosa, el lupus eritematoso sistémico (SLE) y la artritis reumatoide. estrechan por engrosamiento de la lámina basal. Uremia

Síndromes del plexo y mononeuropatías

Los signos y síntomas son paralelos a la función renal y tienden a resolverse a medida que mejora dicha función.

Los pacientes con afectación del plexo braquial suelen presentar el síndrome de la salida torácica, ―neuritis‖ braquial o tumor de Pancoast. Los síndromes del plexo lumbosacro por lo general se deben a un traumatismo quirúrgico luego de histerectomía, simpatectomía lumbar por compresión abdominal por una masa, infiltración por tumor o como consecuencia de radioterapia. El traumatismo con fracturas, compresión y atrapamiento es una causa frecuente de mononeuropatías; además exis-

Paraneoplásica

Es uno de los efectos distantes de la enfermedad maligna en los sistemas nerviosos. Generalmente hay una neuropatía sensitiva o sensitivomotora mixta, relacionada con carcinoma bronquial de células pequeñas, pero también con linfoma; puede haber anticuerpos anti-Hu en el suero.

324


te relación con ciertas enfermedades sistémicas, entre otras, diabetes mellitus, vasculitis, sarcoidosis y lepra. Los sitios afectados con frecuencia son las raíces nerviosas comprimidas en agujeros intervertebrales de la columna vertebral por el prolapso de un disco intervertebral u osteofitos, el nervio mediano del túnel carpiano de la muñeca, el nervio cubital del túnel carpiano flexor del codo y el nervio peroneo común (ciático poplíteo externo), en el cuello del peroné. El nervio distal al sitio de la lesión sufre degeneración axonal (walleriana).

(A)

Iris

Córnea

Ángulo

Cámara anterior

Cuerpo ciliar Humor vítreo Esclerótica

Trastornos de la unión neuromuscular Incluyen miastenia grave y síndrome de Eaton Lambert, ambos descritos en otra sección (pág. 371).

Tumores de la vaina nerviosa Los schwannomas y los neurofibromas pueden aparecer en cualquier punto del sistema nervioso periférico, incluso de la cavidad craneal o del conducto raquídeo (pág. 319). También se observan lesiones similares en la piel.

LOS OJOS Los cambios patológicos de los ojos y las órbitas son, en muchos aspectos, idénticos a los descritos en otros sistemas del cuerpo. No obstante, dadas las propiedades anatómicas y funcionales particulares de dichos órganos, existen algunos procesos patológicos específicos importantes. En la figura 11-53 se representa la estructura del ojo.

Enfermedad genética Retinitis pigmentosa Es un grupo de enfermedades hereditarias en las cuales hay una pérdida progresiva de fotorreceptores, de la periferia de la retina a la mácula, que resulta en una visión en túnel. Este fenómeno se relaciona con proliferación secundaria del epitelio pigmentario retiniano y la consiguiente pigmentación dispersa del fondo. Una de las formas autosómicas dominantes de la enfermedad parece ser producto de una mutación del gen que codifica para la rodopsina, el pigmento fotorreceptor de los bastones.

Vena del vórtice

(B)

Retina Humor vítreo

Coroides Esclerótica

Nervio óptico

Fóvea (mácula) Arteria ciliar posterior

Arteria y vena centrales de la retina

Figura 11-53. A) Estructuras del segmento anterior del ojo y ruta principal del flujo del humor acuoso. B) Estructuras del segmento posterior del ojo y riego vascular de la coroides, la retina y el disco óptico.

trachomatis (tipos A-C) es la causa más frecuente de ceguera en zonas tropicales por la formación de tejido cicatrizal en la conjuntiva, deformación del párpado y abrasión de la córnea por pestañas giradas hacia adentro. La ulceración de la córnea es frecuente, por causas virales o bacterianas. La córnea resulta particularmente afectada Inflamación ocular en la infección por herpes simple; el epitelio se destruye siguiendo un patrón digitiforme o dendrítico. La queratitis Inflamación de la conjuntiva y la córnea por herpes simple a menudo es recurrente, y el tejido cicaLa conjuntivitis generalmente se relaciona con alergias, sin trizal que se forma en la córnea puede exigir trasplante de embargo, hay otros agentes causales, como infecciones bacesta última. terianas y virales, Chlamydia trachomatis y resequedad de los ojos (conjuntivitis seca). Los adenovirus de diversos tipos Infecciones intraoculares causan hiperplasia del tejido linfoide, o conjuntivitis folicular. El adenovirus tipo 8 da lugar a conjuntivitis hemorrágica Infección bacteriana piógena epidémica. La penetración traumática de la córnea o la esclerótica da Tanto los adultos como los recién nacidos pueden sufrir pie a la introducción de bacterias, generalmente estafilocode conjuntivitis causada por C. trachomatis (tipos D-K), pero cos, estreptococos o bacterias gramnegativas, o bien, los mien estos últimos, la infección puede ser grave; se contrae al croorganismos llegan al ojo por el torrente sanguíneo desde paso por el conducto del parto. En la vista microscópica, en una fuente de infección a distancia, que es la endoftalmitis los frotis del epitelio conjuntival se observan inclusiones in- metastásica. En cualquier cámara del ojo pueden formarse tracitoplásmicas características. La infección causada por C. abscesos.

LOS OJOS

325

Otras infecciones

Candida spp. es el hongo patógeno más frecuente en el ojo, muy común en individuos inmunosuprimidos y en quienes abusan del consumo de drogas por vía intravenosa, en quienes provoca endoftalmitis metastásica. El virus del herpes simple y el citomegalovirus atacan la retina y conllevan a una retinitis hemorrágica necrotizante, particularmente en sujetos con trastornos inmunitarios. El protozoario Toxoplasma gondii se adquiere por comer carne mal cocida o por tierra contaminada por heces de gatos; causa una retinocoroiditis recurrente, progresiva, particularmente en personas con infecciones congénitas. Los perros son el huésped natural del nematodo Toxocara canis. La ingestión accidental de tierra o césped contaminados con huevos es común, particularmente en niños de corta edad. Las manifestaciones oculares incluyen endoftalmitis granulomatosa unilateral. Inflamación granulomatosa La tuberculosis, la sífilis y la brucelosis son infecciones oculares raras que dan por resultado inflamación granulomatosa por lo general localizada en el tracto uveal (iris, cuerpo ciliar y coroides). Las manifestaciones oculares de la sarcoidosis comprenden granulomas no caseificantes en el iris, la coroides, la retina y el nervio óptico. La uveítis inducida por el cristalino ocurre cuando proteína degenerada del cristalino escapa a través de la cápsula del cristalino. El escape de la proteína del cristalino hacia la cámara anterior, sea espontáneo o por traumatismo, puede inducir una reacción granulomatosa de células gigantes. La oftalmitis simpática es una uveítis granulomatosa bilateral que puede presentarse luego de la lesión de un ojo, que suele incluir incarceración uveal en la esclerótica. La oftalmitis simpática se considera como una enfermedad autoinmune, posiblemente inducida por exposición de antígenos retinianos al sistema de reconocimiento inmune del tracto uveal. Por lo general se puede prevenir si en el transcurso de tres semanas se procede a la enucleación del ojo lesionado. Enfermedad reumatoide Las complicaciones oculares de esta enfermedad del tejido conectivo son ulceración corneal y perforación espontánea (fusión reumatoide), además de escleritis necrotizante. La destrucción grave del colágeno de la esclerótica puede dar por resultado la perforación (escleromalacia perforante). Uveítis no granulomatosa inespecífica En muchos casos se desconoce la causa de la uveítis crónica, a pesar de intensas investigaciones. En las primeras etapas se observa infiltración linfocítica del tracto uveal, si bien en la mayor parte de los casos se procede a la enucleación del globo ocular durante la etapa crónica de la enfermedad, cuando el proceso inflamatorio se complica con pérdida de la visión y dolor. La etapa terminal de cualquier enfermedad inflamatoria crónica es una disminución notoria del volumen del ojo, con fibrosis subretiniana masiva y osificación secundaria, o tisis bulbar (fig. 11-54).

Figura 11-54. Disminución de volumen y desorganización del ojo luego de inflamación (tisis bulbar). La retina está desprendida y atrapada en el tejido fibroso. Hay metaplasia ósea (flecha). La presión baja ha dado lugar a la formación de un exudado (E) en el espacio supracoroideo.

Enfermedades vasculares y degenerativas Enfermedad vascular retiniana Cuando hay una enfermedad oclusiva, focal (diabetes, hipertensión maligna), en las arteriolas retinianas ocurren cambios importantes, y la isquemia subsecuente conduce a una exudación por el endotelio capilar dañado. Los cambios clínicos y anatomopatológicos de la isquemia retiniana comprenden exudados blandos, exudados duros, hemorragia y neovascularización. Un exudado blando, o mancha de algodón en rama, representa un microinfarto de la retina por oclusión arterial aguda, y aparece con rapidez. Por el contrario, los exudados duros se forman en el transcurso de varios años, y son áreas de color amarillo claro en la retina, separadas, debido a la acumulación de exudados con alto contenido de plasma que escapan de capilares de la capa plexiforme externa de la retina. Cuando se rompen las arteriolas de pequeño calibre, la sangre avanza por la capa de fibras nerviosas y produce hemorragias en llama; las hemorragias en mancha, o puntiformes, se observan cuando se acumula sangre en la capa plexiforme externa, después de una rotura de capilares. Las hemorragias destacan cuando el flujo de salida venoso sufre trastornos parciales por trombosis de la vena retiniana central. Las hemorragias circulares con centros de color blanco (manchas de Roth) son características de la endocarditis bacteriana. Una de las respuestas de mayor importancia a la isquemia retiniana focal es la liberación de factores que dan lugar a la formación de nuevos vasos a partir del tejido neural sobreviviente; causa una proliferación de células endoteliales hacia el área isquémica conocida como neovascularización. Si bien este proceso es potencialmente benéfico, los delicados vasos recién

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formados tienden a penetrar en el humor vítreo, donde estimulan la formación de membranas que dan lugar al desprendimiento de retina y ceguera. La retinopatía vasoproliferativa es una complicación frecuente de las etapas más avanzadas de la diabetes mellitus, la llamada retinopatía diabética, la cual ahora se controla mediante tratamiento con láser. Degeneración macular relacionada con la edad Es la causa más importante de pérdida de la vista en la población occidental de edad avanzada; no tiene tratamiento. Se desconoce la patogenia, pero en estudios recientes se ha relacionado con inflamación local y activación del complemento entre los procesos implicados; en particular, un polimorfismo específico (Y402H) del gen que codifica para el factor H del complemento muestra una estrecha relación con la susceptibilidad a enfermedades. La enfermedad provoca atrofia de los fotorreceptores de la mácula y se acompaña de cambios degenerativos en el epitelio del pigmento retiniano (degeneración macular senil). Esta degeneración del epitelio pigmentario retiniano puede complicarse con hemorragia y fibrosis (degeneración disciforme senil de la mácula). El tejido fotorreceptor suprayacente se destruye y se pierde la visión central. La degeneración disciforme senil, temprana, actualmente puede ser tratada con inyección intraocular de inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular.

Cataratas El cristalino biconvexo está formado por células que contienen proteínas cristalinas transparentes; asimismo, una catarata es cualquier opacidad del cristalino, que en circunstancias normales es transparente. Las células del cristalino están encerradas en una membrana elástica, conocida como cápsula del cristalino. El metabolismo del cristalino se mantiene mediante difusión de nutrientes del humor acuoso. Cualquier cambio de la composición bioquímica del líquido acuoso, como en las enfermedades metabólicas, por ejemplo, diabetes mellitus o hipocalciemia, puede dar lugar a la formación de proteínas opacas, anormales, en las células del cristalino dañadas. Otros fenómenos adversos, como uveítis, radiación ionizante o traumatismo, también pueden resultar en opacidades. Las cataratas congénitas se deben a daños in utero de las fibras del cristalino en desarrollo, por ejemplo, como resultado de la infección por el virus de la rubéola, pero la forma más frecuente es la catarata senil, que se debe a la degradación de las proteínas del cristalino en la parte central y, por ende, más antigua del cristalino. La mayor parte de los casos de catarata se trata mediante extirpación de la materia opaca mediante ―facoemulsificación‖ y el implante de un cristalino plástico en el residuo de la cápsula del cristalino, por detrás del iris.

Glaucoma Es el nombre genérico de un grupo de enfermedades que favorecen el incremento de la presión intraocular hasta cifras que alteran el riego vascular del tejido neural y causan ceguera. Los efectos más severos en el sentido de la vista se deben a atrofia isquémica de los axones en las fibras nerviosas del disco y atrofia secundaria de la capa de fibras nerviosas de la retina. La excavación o concavidad del disco puede avanzar

Figura 11-55. Nervio óptico en el glaucoma. A) Disco óptico normal para comparación. B) Cabeza de nervio atrófica que da lugar a la ―concavidad‖ que se observa en el glaucoma avanzado.

hasta el grado de llegar al nervio óptico (fig. 11-55). El incremento de la presión se debe a obstrucción del flujo de salida del humor acuoso, que puede ser resultado de: i) cierre del ángulo de la cámara; ii) anormalidad del sistema de flujo de salida, o iii) falla vinculada con el desarrollo en la configuración de la red trabecular y del ángulo de la cámara. Glaucoma de ángulo cerrado En su forma primaria, el ángulo iridocorneal es estrecho y la cámara anterior es superficial. En dichos individuos, el iris y el cristalino entran en contacto cuando el iris se encuentra en dilatación media, de modo que impide el flujo del humor acuoso a través de la pupila; la presión aumenta por detrás del iris, que se abulta más en dirección anterior y por ello ocluye aún más el ángulo. Esta forma de glaucoma es de inicio repentino, con congestión ocular, edema corneal y dolor intenso. Si no es tratado, la ceguera se produce por la presión en los vasos sanguíneos del disco óptico.

LOS OJOS

327

Son muchas las causas del glaucoma de ángulo cerrado secundario, pero la más frecuente es la adherencia fibromuscular entre el iris y la córnea, luego de enfermedad retiniana de origen isquémico y uveítis. Glaucoma de ángulo abierto El tipo primario es una enfermedad insidiosa en el anciano que puede pasar inadvertida en las primeras etapas. Se cree que la presión intraocular anormalmente alta se debe a un aumento de la resistencia en el sistema del flujo de salida, pero aún se desconocen las causas. En el glaucoma secundario de ángulo abierto una obstrucción mecánica del sistema de flujo de salida se debe a células inflamatorias, células tumorales o materia particulada proveniente de la corteza del cristalino en proceso de degeneración. Glaucoma congénito En lactantes y niños, el glaucoma suele ser producido por anormalidades del desarrollo en las cuales falla la configuración de la red trabecular y del ángulo de la cámara durante las primeras etapas de la vida intrauterina. La presión intraocular creciente hace que el ojo moldeable del lactante se expanda de manera uniforme, y crezca tanto que semeja un ojo de buey; este trastorno es el buftalmos.

Tumores Los tumores del párpado, la conjuntiva y los tejidos orbitarios no difieren significativamente de otros, en cuanto a morfología y comportamiento. Los tumores intraoculares son raros, pero su importancia deriva de su efecto serio en la visión y sus patrones de comportamiento poco comunes. Los tumores intraoculares más frecuentes son el melanoma maligno y la metástasis en el adulto y el retinoblastoma en niños. Melanoma maligno Puede presentarse en cualquier parte del ojo, pero sobre todo en la coroides. El tumor adopta la forma de un botón de cuello de camisa o masa nodular, y puede ser, o no, pigmentado (fig. 11-56A). En el estudio al microscopio, las células tumorales son epitelioides, fusiformes o redondas (fig. 11-56 B). El crecimiento en el ojo puede dar lugar a un desprendimiento de la retina, catarata, y glaucoma de ángulo cerrado, secundario, debido a bloqueo o neovascularización del cristalino o la pupila. La extensión fuera del ojo generalmente tiene lugar por los conductos vasculares y neurales intraesclerales y las venas coroideas (vórtice). El pronóstico es mejor para los tumores pequeños (de menos de 7 mm de diámetro) del tipo de células fusiformes, que conllevan una sobrevida del 95% a cinco años. Por el contrario, en los tumores grandes (mayores de 15 mm de diámetro) del tipo de células epitelioides, la supervivencia a cinco años es del 50%. La evolución clínica no siempre es predecible y este tumor es notorio por producir múltiples metástasis hepáticas cuyo tamaño se incrementa rápidamente, incluso 20 años después de la enucleación del ojo afectado (síndrome del hígado grande y del ojo de vidrio). En fechas más recientes se demostró que ciertas anormalidades citogenéticas, entre ellas la monosomía 3, son mejores factores de pronóstico de enfermedad metastásica que los criterios clínicos o histológicos.

Figura 11-56. Melanoma maligno de la coroides. A) Este tumor grande muestra áreas tanto pigmentadas como no pigmentadas; ha empujado el cristalino hacia delante y cerrado el ángulo de la cámara (flecha) con glaucoma secundario. B) El estudio histológico de este tumor muestra células epitelioides grandes (e) y células fusiformes (s). Algunas de las células contienen pigmento melanina de color pardo (flecha).

Retinoblastoma Es un tumor maligno de la retina que ocurre en lactantes y niños, con una incidencia aproximada de 1 por cada 23 000 nacidos vivos; afecta a ambos sexos por igual, y en el 40% de los casos hay otros familiares afectados. Los casos familiares se heredan de manera autosómica dominante, aunque la penetrancia es variable. En estos casos familiares se incrementa el riesgo de una segunda enfermedad maligna, especialmente en huesos o tejidos blandos. Los tumores no familiares, espontáneos, por lo general son unilaterales y se presentan a una edad más avanzada. El gen del retinoblastoma se encuentra en el brazo largo del cromosoma 13(13q14); codifica para la nucleoproteína RB, que en circunstancias normales suprime la división celular. Para que se desarrolle un tumor, deben perderse ambas copias del gen del retinoblastoma (hipótesis de ―dos

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coroides puede resultar en metástasis hacia órganos viscerales. Con las formas modernas de manejo, entre otras, intervención quirúrgica, quimioterapia sistémica y radioterapia, lo normal son índices de curación superiores al 90%.

RESUMEN

Figura 11-57. Retinoblastoma. A) Este tumor grande, de color blanco, forma un continuo con la retina (r). Dentro del tumor hay calcificación focal (flecha). B) El estudio histológico de este tumor muestra las típicas rosetas (r), así como muchos cuerpos apoptóticos (flechas).

golpes‖). En casos familiares, el primer golpe se debe a la herencia de un alelo mutante, y afecta a todas las células del cuerpo; el segundo sobreviene como mutación somática. En casos no familiares, hay dos mutaciones somáticas adquiridas, de modo que los tumores generalmente son unilaterales y unifocales. En clínica, el niño suele presentar estrabismo por mala visión en el ojo afectado. Cuando el tumor es grande y llena el humor vítreo o desprende la retina, se observa una masa de color blanco por detrás del cristalino que hace que la pupila se vea de color blanco (leucocoria). Un retinoblastoma forma una masa de color blanco, sólida, parcialmente calcificada y necrótica (fig. 11-57 A). Histológicamente, el tumor está compuesto de células redondas pequeñas, con citoplasma escaso y un índice mitótico alto. La diferenciación se observa a manera de rosetas circulares de células tumorales (fig. 11-57 B). La extensión extraocular se debe a propagación por el nervio óptico hacia el cerebro o a través de la esclerótica, hacia la órbita. La afectación del

La enfermedad cerebrovascular es la tercera causa más frecuente de muerte. La enfermedad del SNC es una causa importante de mortalidad y morbilidad durante la infancia. De los pacientes que mueren en una unidad de cuidados intensivos, en el 75% de los casos esto es resultado de una lesión intracraneal con efecto de masa en expansión. La lesión encefálica es la causa más frecuente de muerte en pacientes de menos de 30 años de edad. Las infecciones del SNC se observan con relativa frecuencia; incluso en el contexto del sida y de otras enfermedades en las cuales el sistema inmunitario presenta algún trastorno, son tratables. Las enfermedades neurodegenerativas suelen ser progresivas; se relacionan con el envejecimiento y se caracterizan por una acumulación anormal de proteínas que da lugar a disfunción y muerte celular. Se conocen las causas de algunos tipos familiares raros, pero se considera que casi todas se deben a la interacción de la susceptibilidad genética y factores ambientales. La mayor parte de los casos de demencia se debe a enfermedad neurodegenerativa. La enfermedad de Alzheimer es la causa más frecuente de demencia, casi del 70% de los casos; la demencia con cuerpos de Lewy explica el 15%. Varios años después del máximo de encefalopatía espongiforme bovina, se identificaron casos de vCJD en el Reino Unido. La mielina es similar para el sistema nervioso (SNC y SNP), y en estado saludable, es necesaria para la conducción saltatoria normal de potenciales de acción. La esclerosis múltiple (del SNC) y la neuropatía (del SNP) son formas frecuentes de desmielinización. Los tumores intrínsecos del cerebro son poco frecuentes, a diferencia de los tumores metastásicos provenientes de bronquios, glándula mamaria y sistema gastrointestinal. La ulceración de la córnea generalmente se debe a virus o bacterias. Después de una lesión en un ojo, ambos pueden resultar afectados por oftalmitis simpática. La proliferación vascular intraocular es una complicación frecuente de la diabetes mellitus en etapa tardía. La degeneración macular relacionada con la edad es una causa importante de ceguera resistente a tratamiento en el mundo occidental. El glaucoma primario de ángulo abierto primario es una causa frecuente de pérdida insidiosa de la visión en ancianos. El melanoma maligno es el tumor intraocular primario más frecuente en adultos. El retinoblastoma es el tumor intraocular primario más frecuente en niños.



329

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12

EL SISTEMA LOCOMOTOR

Robin Reid

• • • • •

Introducción Estructura y función óseas normales Enfermedades del hueso Tumores óseos Enfermedades de las articulaciones

330 330 333 345 353

INTRODUCCIÓN Los trastornos del sistema locomotor no figuran entre las enfermedades más importantes en cuanto a mortalidad, pero su morbilidad les confiere enorme importancia social y económica. Por ejemplo, causan alrededor del 20% de las consultas a médicos generales. La osteoporosis, la artritis reumatoide, la osteoartritis y el dolor de espalda son en particular importantes a este respecto.

ESTRUCTURA Y FUNCIÓN ÓSEAS NORMALES El hueso tiene dos funciones principales. Forma un endoesqueleto rígido y tiene una función fundamental en la homeostasis mineral, principalmente del calcio y fosfato, y del sodio y magnesio. El hueso está compuesto de células, una matriz de proteínas, y minerales. Hay dos tipos principales de células: células formadoras de hueso, principalmente osteoblastos, y células que producen resorción ósea, llamadas osteoclastos (fig. 12-1D). Los osteoblastos se derivan de células del estroma de la médula ósea primitiva conocidas como células osteoprogenitoras bajo la influencia de factores de crecimiento, como las proteínas morfogénicas óseas (BMP). Los osteoblastos yacen en hojas sobre la superficie de trabéculas óseas, y durante la síntesis activa de hueso son células grandes cuyo citoplasma contiene abundantes retículo endoplásmico rugoso y aparato de Golgi para la síntesis y el procesamiento de proteína, y tienen alto contenido de fosfatasa alcalina para mineralización de la matriz. Expresan muchos receptores, entre ellos los receptores para estrógeno y andrógenos, vitamina D, hormona paratiroidea (PTH), factores de crecimiento, y citocinas. Después de completar un sitio de actividad, los osteoblastos sufren apoptosis o maduran hacia osteocitos, células relativamente inactivas que yacen en lagunas dentro del hueso. Prolongaciones citoplásmicas largas corren dentro de canalículos a través

• Tumores de tejido blando

363

y lesiones parecidas a tumor • Músculo estriado • Resumen • Lecturas adicionales

368 372 372

de hueso, e interconectan osteocitos y osteoblastos por medio de uniones intercelulares. Los osteocitos pueden ser sensibles a corrientes eléctricas producidas por deformación de cristales en el hueso (piezoelectricidad), y tal vez participen en el control del remodelado óseo en respuesta al estrés mecánico. Los osteoclastos son células multinucleadas grandes derivadas, bajo la influencia de factores estimulantes de colonias y factor de necrosis tumoral, de células madre hematopoyéticas de la línea de granulocitos-macrófagos. Estimulados por interleucinas como interleucina 1 (IL1) e IL6, se unen de manera estrecha al hueso en su periferia (zona de sellado), y secretan ácido, generado mediante anhidrasa carbónica, y enzimas lisosómicas, entre ellas fosfatasa ácida y colagenasa para eliminar mineral y matriz de manera simultánea. La medición de los productos de degradación del colágeno en la orina, como desoxipiridinolina (DPD) y fragmentos péptidos terminales del colágeno tipo I proporciona una indicación de la actividad osteoclástica. Su membrana plasmática forma pliegues que conforman un ―borde irregular‖ con abundante área de superficie adyacente al hueso. Los osteoclastos yacen en las depresiones superficiales (lagunas de Howship) así formadas sobre la superficie del hueso. La matriz de proteína del hueso consta en su mayor parte de colágeno tipo I; hay pequeñas cantidades de proteínas no colagenosas producidas principalmente por osteoblastos. Incluyen proteínas de unión a calcio, como la osteonectina y la sialoproteína ósea, y las comprendidas en la mineralización, como la osteocalcina, cuya síntesis depende de la vitamina K, y cuyas concentraciones séricas reflejan la actividad osteoblástica. También hay proteínas de adherencia celular, incluso osteopontina, y factores del crecimiento, entre ellos el factor de crecimiento transformador β (TGFβ). El hueso inicialmente se deposita como una forma con alto contenido de proteína, no mineralizada, conocida como osteoide. En el transcurso de los aproximadamente 10 días siguientes, el osteoide se mineraliza para formar hueso. La matriz mineral explica dos terceras partes de la

ESTRUCTURA Y FUNCIÓN ÓSEAS NORMALES

331

Figura 12-1. Estructura y función normales del hueso. A) El hueso cortical está dispuesto en estructuras cilíndricas concéntricas o sistemas haversianos, que aquí se observan en corte transversal. B) La microscopia de polarización muestra bien la estructura laminar. C) El hueso dentro de la médula forma una red de trabéculas; esto se conoce como hueso esponjoso; éste también es de tipo laminar. D) La composición celular del hueso mostrada en esta microfotografía es de hueso no laminar formado con rapidez con una disposición al azar de las fibras de colágeno. Una hilera (u hoja en tres dimensiones) de osteoblastos cubre la superficie superior del hueso: las vacuolas perinucleares son el aparato de Golgi prominente de células que sintetizan y exportan proteína. Se observan osteocitos dentro de sus lagunas dentro de las trabéculas óseas. Tres osteoclastos multinucleados activos yacen dentro de cavidades de resorción en la superficie inferior.

masa ósea; su principal componente es la hidroxiapatita (Ca 10 (PO 4 ) 6(OH)2). También hay cantidades considerables de sodio, potasio, magnesio, carbonato y citrato.

Tipos de hueso El hueso se encuentra en dos modelos: no laminar y laminar (fig. 12-1). El hueso no laminar se forma donde se deposita hueso con rapidez, como durante el crecimiento fetal, durante la consolidación de una fractura, y en tumores formadores de hueso. Contiene muchos osteocitos grandes y las fibras de colágeno muestran una disposición al azar. El hueso laminar se deposita con lentitud, es fuerte desde el punto de vista estructural, y forma el esqueleto del

adulto. El colágeno yace en hojas paralelas cuyas fibras corren en diferentes direcciones, lo que da por resultado una estructura laminada. Los osteocitos son pequeños y relativamente escasos. El hueso laminar de adulto está dispuesto en dos formas. El hueso compacto constituye la corteza de los huesos. Entre las placas subperióstica y endóstica de hueso circunferencial yacen sistemas haversianos (osteonas) (fig. 12-1A), disposiciones concéntricas de hueso que rodean a una arteria y vena centrales. El hueso esponjoso (trabecular), que se encuentra entre las cortezas de los huesos y en los extremos de los huesos largos, está compuesto de placas o trabéculas separadas por espacios de médula ósea. El hueso compacto explica el 80% del esqueleto del adulto, y el hueso esponjoso alrededor del 20%.

332


Recambio óseo El hueso constantemente se está formando y resorbiendo; cada año se remplaza aproximadamente el 10% del esqueleto de adulto. El remodelado óseo es llevado a cabo por osteoclastos y osteoblastos acoplados por mediadores químicos en unidades modeladoras de hueso (BMU), de modo que la

Estímulos

Actividad de osteoclasto

Precursores de osteoclasto

Liberación de citocinas

masa ósea de adulto se mantiene bastante constante. El desequilibrio de la formación y la resorción puede causar enfermedad: esto puede llevar a decremento de la masa ósea, por ejemplo en la osteoporosis (pág. 333). El recambio óseo es un proceso complejo que gradualmente se está entendiendo, y se ilustra en la figura 12-2, y se comenta con mayor detalle en el tema de estudio especial 12-1.

Osteoide

Laguna de Howship

12-1

Figura 12-2. El ciclo de recambio óseo. Varios agentes promueven la resorción ósea al estimular la formación y maduración de osteoclastos. Conforme estas células resorben hueso, se liberan citocinas que a su vez promueven la actividad osteoblástica, lo que completa el ciclo.

Activación de osteoblasto


CONTROL DEL RECAMBIO ÓSEO Durante los últimos años se han hecho considerables avances en el entendimiento de los mecanismos que controlan el recambio óseo, y en particular de los factores que regulan la formación de osteoclastos y la destrucción de hueso. Esto puede llevar a terapias dirigidas para los trastornos óseos metabólicos frecuentes de osteoporosis y enfermedad de Paget, y la destrucción ósea que es una característica de los tumores metastásicos en el esqueleto.

Formación de osteoclastos Como se ha indicado, los osteoclastos son células multinucleadas derivadas de precursores de la línea de monocitos/ macrófagos. Estas células se fusionan y forman osteoclastos no funcionantes (fig. 12-3), que después se activan, resorben hueso y finalmente sufren apoptosis, lo que suspende PTH, vitamina D

la fase de resorción ósea. El ciclo de recambio óseo empieza con la activación de la resorción de hueso. La formación de osteoclastos se promueve por dos sustancias principales: el factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF), derivado de células del estroma de la médula ósea y de osteoblastos, y un factor identificado en fecha más reciente conocido como ligando RANK (ligando del receptor activador del factor nuclear κB) o como TRANCE (citocina inducida por la activación relacionada con el factor de necrosis tumoral). Esta molécula es producida por, y expresada sobre, la superficie de células del estroma de la médula ósea. El ligando RANK actúa por medio de un receptor de superficie celular, RANK, sobre la superficie de precursores de osteoclastos. Parece ser que la mayor parte de los factores que estimulan la formación de osteoclastos, por ejemplo, la vitamina D, el péptido relacionado con PTH (PTHrP) y la interleucina II (ILII) lo hacen al regular en dirección ascendente la expresión del ligando RANK. No sorprende que, al igual que en cualquier sistema biológico, hay un mecanismo antagonista que en estado de salud Apoptosis

Estrógenos Bisfosfonatos

Célula del estroma

RANKL RANK

OPG (soluble)

Precursor de osteoclasto

TGFβ Osteoclastos

Osteoblastos

Figura 12-3. Precursores de osteoclastos (células de la línea de monocitos/macrófagos) son estimulados para que se conviertan en osteoclastos por medio de ligando del receptor activador del factor nuclear κB (RANKL). La vitamina D, la hormona paratiroidea (PTH) y otros factores producen regulación ascendente de dicha molécula sobre la superficie de las células del estroma de la médula ósea. La actividad excesiva del RANKL en circunstancias normales se evita mediante la proteína soluble osteoprotegerina (OPG). Durante el proceso de eliminación de hueso, los osteoclastos producen citocinas, como factor de crecimiento transformador β (TGFβ) que estimulan a los osteoclastos para que produzcan hueso nuevo, e inhiben a los osteoclastos. Hay apoptosis de los osteoclastos no deseados, bajo la influencia de estrógenos y bisfosfonatos.

ENFERMEDADES DEL HUESO


asegura la homeostasis. Esta sustancia inhibitoria se conoce como osteoprotegerina (OPG) y es una proteína soluble que compite con el ligando RANK unido a célula. La OPG es un miembro de la superfamilia del TNF, y se produce en una amplia variedad de tipos de células. En efecto, la proporción entre ligando RANK y OPG en cualquier sitio determinará la magnitud de la resorción ósea. A medida que la actividad osteoclástica elimina hueso, en el proceso se liberan citocinas como el TGFβ que inhibe a los osteoclastos y estimula a los osteoblastos. De este modo, cuando cesa la fase de resorción, los osteoblastos empiezan a sintetizar matriz no calcificada recién formada (conocida como osteoide), que queda mineralizada unos siete días más tarde. Por ende, una capa muy delgada de osteoide que cubre hasta 20% del área de superficie trabecular es un dato normal. Gran parte del trabajo se ha llevado a cabo en modelos en animales. Ratones transgénicos con deficiencia de ligando RANK, y los que expresan en exceso OPG presentan osteopetrosis (pág. 340); en contraste, los animales que carecen de OPG presentan osteopenia (osteoporosis).

Regulación de la destrucción ósea en la enfermedad maligna

333

osteoclástica. Conforme se resorbe la matriz ósea se liberan factores del crecimiento, como TGFβ, factor de crecimiento de fibroblastos y factores de crecimiento parecidos a la insulina, y éstos a su vez promueven el crecimiento adicional del tumor. De esta manera se establece un círculo vicioso (fig. 12-4). El factor de necrosis tumoral β parecer ser el principal factor estimulante de osteoclastos en el mieloma múltiple. Factores activadores de osteoclasto, p. ej., PTHrP

Factores de crecimiento, p. ej., TGFβ Células tumorales

Hueso

Osteoclasto

Figura 12-4. El círculo vicioso de la destrucción ósea. Los osteoclastos producen factores de crecimiento que estimulan a las células tumorales en la médula ósea para que crezcan y proliferen. Más células tumorales producen más factores activadores de osteoclastos, y se completa el círculo vicioso. TGFβ = factor de crecimiento transformador β; PTHrP = péptido relacionado con hormona paratiroidea.

La destrucción ósea es un problema importante en sujetos con carcinoma metastásico y en aquellos con mieloma. Aun cuando las células cancerosas pueden resorber hueso de manera directa en cultivo de tejido, no hay duda de que in Lectura adicional vivo la destrucción ósea se debe principalmente a la acción de osteoclastos. De este modo, las terapias antiosteoclasto, Graham R, Russell G, Espina B, Hulley P. Bone biology and como bisfosfonatos, a menudo son eficaces. Parece ser que el the pathogenesis of osteoporosis. Curr Opin Rheumatol PTHrP es el más importante de los muchos factores produci2006;18(Suppl 1):S3-S10. dos por células tumorales que pueden estimular la actividad


mal. La fuerza de los huesos está determinada por dos factores: la masa ósea y la calidad ósea. El término osteoporosis Enfermedad ósea metabólica por lo general se aplica al trastorno generalizado frecuente que predispone a fracturas, especialmente en ancianos. La Las enfermedades óseas metabólicas son un grupo de trastorforma localizada que sobreviene luego de inmovilización es nos generalizados del esqueleto que se producen por formauna forma de atrofia por desuso. En ambas formas de osteoción, resorción o mineralización, anormal, de hueso. porosis, el hueso, aunque reducido en cantidad, tiene composición química normal y está por completo mineralizado. Osteoporosis El concepto de osteoporosis ha cambiado mucho durante los últimos años. Tradicionalmente se ha considerado un Puntos clave trastorno de mujeres posmenopáusicas con fracturas. Ahora se considera un trastorno silencioso en clínica que afecta a • La masa ósea está reducida, pero la composición quítodas las edades. Más aún, ahora es posible detectar osteopomica permanece normal. rosis presintomática y prevenir su progresión. La osteoporosis • Los síntomas son más frecuentes en mujeres posmegeneralizada tiene dos subgrupos principales: nopáusicas, pero también pueden ocurrir en varones ancianos y en todos los grupos de edad. osteoporosis primaria, que generalmente afecta a muje• Puede dar por resultado fracturas de huesos largos y res después de la menopausia y a varones en etapas más colapso vertebral (fig. 12-5). avanzadas de la vida osteoporosis secundaria, cuando la reducción de la masa ósea se produce por otras enfermedades o por efecto de La osteoporosis ocurre cuando la fuerza ósea se reduce por fármacos debajo del nivel requerido para su función estructural nor-

334


Las fracturas de huesos largos pueden aparecer luego de lesión menor. Los sitios frecuentes son el cuello del fémur y la parte distal del radio (típicamente una fractura de Colles). Las fracturas del antebrazo a menudo son el primer signo de osteoporosis. Las fracturas del cuello femoral son una causa importante de morbilidad y mortalidad en ancianos. En el Reino Unido cada año ocurren más de 60 000 fracturas de cadera, 50 000 de la muñeca y 120 000 de vértebras; en Reino Unido, tan sólo las facturas de cadera cuestan al servicio de salud más de 2.57 mil millones de dólares por año. Datos anatomopatológicos

Masa ósea

Los cambios propios de osteoporosis se observan en el hueso tanto esponjoso como cortical. En el hueso esponjoso las trabéculas están adelgazadas (fig. 12-5) y algunas parecen desconectadas (en la representación bidimensional histológica de su estructura tridimensional). Por ejemplo, dentro de los cuerpos vertebrales el número de trabéculas horizontales está reducido; esto disminuye la cantidad de apoyo para las trabéculas Figura 12-5. Osteoporosis. Este corte se obtuvo de la columna vertebral verticales que cargan peso, que por ende tienden a fracturarse. de un paciente con osteoporosis inducida por esteroide. Las trabéculas Se observan cambios similares en el hueso esponjoso hacia óseas están adelgazadas, y algunas aparecen desconectadas una de otra. los extremos de los huesos largos. Dentro de la corteza hay Es fácil observar porqué ha ocurrido colapso vertebral. incremento de la porosidad por agrandamiento de conductos haversianos debido a actividad osteoclástica central, mientras Definición que la corteza está adelgazada por resorción ósea endóstica. La osteoporosis se ha definido como una enfermedad sisté- En ambos sitios, la composición del hueso es normal. mica del esqueleto, caracterizada por masa ósea baja y deterioro de la microestructura del tejido óseo, con aumento Masa ósea máxima consiguiente de la fragilidad y susceptibilidad de los huesos a fractura. Si bien ésta es una definición conceptual útil, la Organización Mundial de la Salud ha definido criterios cuantitativos para osteoporosis y osteopenia (masa ósea baja) Pubertad en comparación con la media de adultas jóvenes (cuadro 12-1). La densidad ósea por lo general se mide por medio de Menopausia absorciometría radiográfica de doble energía (DEXA) de la columna vertebral o la cadera. Datos clínicos

La osteoporosis puede considerarse una enfermedad subclínica y clínica; las consecuencias clínicas típicamente se observan en mujeres posmenopáusicas, pero se reconocen cada vez más en varones. Se describen casos raros de osteoporosis juvenil. La osteoporosis sintomática aparece cuando la pérdida de hueso es suficientemente grave como para que ocurra falla mecánica con dos manifestaciones principales: Las fracturas vertebrales por aplastamiento pueden llevar a dolor intenso de espalda y pérdida de peso. Si la fractura genera la formación de cuñas en dirección anterior, puede sobrevenir cifosis. C uadro 12-1. Osteoporosis definida por la masa ósea

Normal

Masa ósea < 1 desviación estándar (SD) por debajo de la media normal en jóvenes

Osteopenia

Masa ósea > 1 SD pero < 2.5 SD por debajo de la media normal en jóvenes

Osteoporosis

Masa ósea > 2.5 SD por debajo de la media normal en jóvenes

Osteoporosis establecida

Masa ósea > 2.5 SD por debajo de la media normal en jóvenes + fractura

10

20

30

40

50

60

70

80

(Años)

Figura 12-6. Cambios de la masa ósea con la edad. Este diagrama de líneas muestra la aceleración rápida del crecimiento óseo durante la pubertad hasta alcanzar la masa ósea máxima. Esto va seguido por declinación lenta en ambos sexos; la disminución más rápida en mujeres posmenopáusicas explica el riesgo de osteoporosis mayor que el de varones.

Patogenia de la osteoporosis

Investigaciones recientes de las propiedades biológicas del hueso han ayudado a esclarecer la patogenia de la osteoporosis. Los principales determinantes de la osteoporosis son la masa ósea máxima y el índice de pérdida de hueso con la edad. La masa ósea aumenta durante toda la niñez y en etapas tempranas de la vida adulta después de que cesa el crecimiento lineal, de modo que la masa ósea máxima se alcanza hacia los 30 años de edad. Los factores de mayor importancia que determinan la masa ósea máxima son: El potencial genético: parece ser el origen de 75 a 80% de la variación. Hay considerable variación interracial; la masa ósea baja es más frecuente en anglosajones, japoneses e hindúes. Se están estudiando varios genes de los cuales probablemente depende esto, entre ellos los que


codifican para receptores de vitamina D y de estrógenos, y para el colágeno tipo 1 A1 (Col1A1). Nutrición adecuada, en especial ingestión de calcio y vitamina D. Actividad física, en particular ejercicio con carga de peso. La masa esquelética en ambos sexos disminuye desde el cuarto decenio en adelante (fig. 12-6), al principio a un índice lento de < 1% por año. La pérdida de hueso ocurre en etapas más tempranas en mujeres, en quienes hay notoria aceleración en el momento de la menopausia hasta 3 a 5% por año debido a las concentraciones de estrógenos en disminución, que llevan a reducción de la apoptosis de osteoclastos y, en consecuencia, a incremento de la actividad de los mismos. La pérdida es más notoria en sitios de recambio rápido, como el hueso esponjoso de las vértebras, las costillas, la pelvis y los extremos de huesos largos, que tienen un área de superficie mucho más grande que el hueso cortical denso. Esto explica la frecuencia de fracturas en los extremos de los huesos largos. Hay muchos factores de riesgo para la aparición de osteoporosis (cuadro 12-2), y gran número de trastornos pueden causar osteoporosis secundaria (cuadro 12-3). Tratamiento

335

indicada para varones con osteoporosis debida a hipogonadismo. La osteomalacia coexistente se debe tratar. Osteomalacia

Puntos clave • La osteomalacia sobreviene debido a falta de mineralización ósea. • Hay combadura o fractura de huesos anormalmente blandos. • En el estudio histológico hay líneas de unión osteoide engrosadas. • Por lo general se debe a deficiencia de vitamina D. En este trastorno, la falta de mineralización, que se muestra en estudios histológicos por la acumulación de cantidades excesivas de osteoide sobre la superficie del trabéculas óseas, lleva a huesos anormalmente blandos, lo que origina deformidad o fracturas. El raquitismo es el trastorno equivalente, aunque más grave, durante la niñez, en el cual también hay mineralización defectuosa del cartílago epifisario, lo que conduce a alteración del crecimiento y a anormalidades del esqueleto. En el cuadro 12-4 se resumen las causas de la osteomalacia y el raquitismo. La mayor parte de los casos se debe a anormalidades de la vitamina D, generalmente deficiencia o metabolismo alterado, por ejemplo, en la enfermedad del hígado o la insuficiencia renal (pág. 375). En el Reino Unido, la osteomalacia predomina en ancianos.

Ahora se reconoce que la prevención es el mejor manejo para la osteoporosis, con hincapié en medidas de estilo de vida para incrementar la masa ósea máxima y para reducir los índices de pérdida de hueso. La hormonoterapia de restitución es eficaz para disminuir la pérdida de hueso relacionada con la menopausia, y los bisfosfonatos, los moduladores selectivos de los receptores de estrógeno (p. ej., el raloxifeno), y la Datos clínicos PTH humana, son exitosos en el tratamiento de osteoporosis Los pacientes con osteomalacia por lo general se quejan de establecida. La terapia de restitución de testosterona está dolor e hipersensibilidad óseos; la debilidad de los músculos proximales a menudo da por resultado marcha miopática (de pato). Puede haber fracturas patológicas. La combadura de los C uadro 12-2. Factores comprendidos en la aparición de osteoporosis primaria huesos largos y la deformidad de la pelvis son raras en adultos, pero son frecuentes en niños con raquitismo, en quienes Sexo femenino también hay retraso del crecimiento. La placa epifisaria está Tamaño corporal: huesos delgados ampliada, y las uniones costocondrales están hinchadas, lo Edad que da lugar al llamado ―rosario raquítico‖. La deformidad Factores raciales: el riesgo es mayor en personas de raza blanca pélvica produce un estrecho inferior de la pelvis angosto o y asiáticos aplanado, que puede llevar a dificultades durante el parto. Antecedente familiar El examen radiográfico muestra pérdida de la densidad ósea Menopausia temprana normal (osteopenia), particularmente en los huesos largos. El Estilo de vida inactivo dato radiográfico característico de la osteomalacia es la seuConsumo de alcohol, y tabaquismo, excesivos dofractura o zona de Looser, una radiotransparencia lineal Amenorrea, p. ej., en la anorexia nerviosa transversal perpendicular a la superficie ósea, típicamente en las costillas, las ramas del pubis, el borde escapular interno, y huesos largos. En el raquitismo la placa epifisaria está ampliaC uadro 12-3. Causas de osteoporosis secundaria da, con metáfisis cóncavas e irregulares. Puede haber retraso Causas endocrinas de la aparición de los centros de osificación epifisarios. Exceso de glucocorticoides (yatrogénico o endógeno) Hipertiroidismo Hiperparatiroidismo Hipogonadismo Causas nutricionales Malabsorción Hepatopatía crónica Trastornos inflamatorios Artritis reumatoide Enfermedad de Crohn


El retraso de la mineralización de la matriz ósea da pie a aumento del osteoide que cubre más de 25% del área de superficie trabecular y forma líneas de unión engrosadas (fig. 12-7). Además, el frente de calcificación es deficiente. Cuando hay hipocalciemia, puede coexistir con cambios leves propios de hiperparatiroidismo. Puede ocurrir incremento del osteoide en muchos estados o enfermedades en los cuales hay formación rápida de hueso nuevo, como consolidación

336


C uadro 12-4. Principales causas de osteomalacia y raquitismo

Deficiencia de vitamina D Insuficiencia dependiente de la dieta Malabsorción Síntesis reducida en la piel

Enfermedad celiaca, intervención quirúrgica gástrica e intestinal, enfermedad biliar Exposición baja a luz UV, pigmentación de la piel, exposición baja de la piel

Metabolismo anormal de la vitamina D Degradación aumentada 25 hidroxilación disminuida 1α hidroxilación disminuida

Fármacos, p. ej., anticonvulsivos Enfermedad crónica del hígado Insuficiencia renal, raquitismo dependiente de vitamina D tipo 1

Concentraciones normales de vitamina D Resistencia de órgano terminal Fosfato sérico bajo Mineralización ósea anormal Fosfatasa alcalina ósea baja Sustancias químicas, fármacos

Raquitismo dependiente de vitamina D tipo 2 Trastornos de los túbulos renales, p. ej., síndrome de Fanconi, raquitismo hipofosfatémico ligado a X Hipofosfatasia Toxicidad por aluminio

• Hay incremento de la resorción ósea con osteoporosis y fracturas. • Tiene efectos renales, musculares y gastrointestinales. La hormona paratiroidea es importante en la regulación del metabolismo del calcio y del recambio óseo, y tiene efectos sobre la actividad tanto de osteoblastos como osteoclástica. La actividad excesiva de las paratiroides se clasifica como primaria, secundaria o terciaria (pág. 467). El hiperparatiroidismo primario generalmente se debe a la presencia de un adenoma paratiroideo, pero en menos del 5% de los pacientes hay hiperplasia difusa de las cuatro glándulas, especialmente en sujetos con neoplasia endocrina múltiple (MEN I y IIA), o un carcinoma paratiroideo. El hiperparatiroidismo primario afecta a 1 de cada 1 000 personas, y es la causa más frecuente de hipercalciemia en individuos asintomáticos; el diagnóstico temprano debido a la medición Figura 12-7. Osteomalacia. El examen histológico de cortes sistemática del calcio sérico significa que la enfermedad ósea descalcificados muestra que la mayor parte de las superficies óseas ahora se encuentra en menos del 5% de los casos. El hiperpara(de color púrpura) está cubierta por una capa gruesa de osteoide tiroidismo secundario es una respuesta fisiológica de hiperplasia no mineralizado (de color azul pálido), que refleja el retraso de la y secreción aumentada de PTH a la hipocalciemia. La causa más mineralización. (Azul de toluidina.) frecuente es insuficiencia renal crónica, cuyos cambios óseos se de fractura, enfermedad de Paget e hiperparatiroidismo, pero comentan más adelante. El hiperparatiroidismo terciario puede en estas circunstancias no hay defecto de mineralización. ocurrir en el hiperparatiroidismo secundario de larga evolución En el raquitismo, la falta de mineralización de la matriz cuando se forma un nódulo autónomo en una glándula hiperdel cartílago epifisario evita resorción osteoclástica de cartí- plásica, lo que da por resultado hipercalciemia. lago, y lleva a una zona hipertrófica engrosada e irregular. El hueso no laminar depositado en la superficie del cartílago Datos clínicos tampoco está mineralizado y, así, hay fracaso del remodelado Los cambios óseos son los mismos en cada forma, pero dede la metáfisis. El tratamiento de la causa subyacente (p. penden de la duración y la gravedad del hiperparatiroidismo. ej., vitamina D por vía oral en la deficiencia en la dieta) va Algunos pacientes se quejan de dolor óseo. Las radiografías seguido con rapidez por mineralización de la matriz, y los pueden resultar normales o mostrar osteopenia generalizada, y aspectos radiográficos de las epífisis se revierten a lo normal, es posible que haya resorción cortical subperióstica, que afecta pero la deformidad ósea puede persistir. en particular las falanges y a veces los extremos externos de las clavículas. Rara vez, especialmente en el hiperparatiroidismo Hiperparatiroidismo secundario, hay incremento de la densidad ósea (osteosclerosis). En ocasiones se observan una o más áreas localizadas de radiotransparencia, los llamados tumores pardos. En el hiperPuntos clave paratiroidismo hay aumento de la incidencia de seudogota y • El hiperparatiroidismo puede ser primario, secundario gota (págs. 359 a 361). La extirpación quirúrgica de un adeo terciario. noma paratiroideo o de glándulas hiperplásicas va seguida por


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disminución rápida de las concentraciones séricas de hormona (pág. 375). La osteodistrofia renal es una combinación de paratiroidea, y decremento de la actividad osteoclástica. La es- hiperparatiroidismo secundario y osteomalacia, aunque esta tructura ósea normal por lo general se restituye con rapidez. última es menos frecuente. Durante los últimos 20 años han surgido nuevos tratamientos que han alterado el modelo de Anatomía patológica enfermedad que se observa. Debido a incremento de las concentraciones de hormona paratiroidea, hay aumento de la resorción ósea, producido por Fisiopatología de la osteodistrofia renal números incrementados de osteoclastos. Éstos se observan sobre Se resume en la figura 12-9. El decremento de la filtración la superficie de hueso esponjoso y dentro de trabéculas del mis- glomerular y de la excreción tubular conduce a retención de mo, y en los sistemas haversianos del hueso cortical. Puesto que fosfato que origina una disminución recíproca del calcio séla resorción se acompaña de formación aumentada de hueso, rico y altera también la 1α-hidroxilasa renal, lo que origina se encuentran osteoblastos alineados sobre las superficies, pero decremento de la síntesis de vitamina D. Estos dos factores en general hay pérdida de hueso. Conforme progresa la enfer- estimulan la secreción de hormona paratiroidea y la hiperplamedad puede haber resorción de mucho hueso y este último sia de las paratiroides, de modo que las concentraciones séricas puede quedar remplazado por trabéculas irregulares pequeñas de calcio y fosfato vuelven a lo normal. La masa renal más de hueso no laminar, con pérdida de la estructura ósea nor- baja disminuye la producción de 1α-hidroxilasa, y sobreviene mal. Se forma tejido fibroso alrededor de sitios de resorción, síntesis menor de 1,25(OH) D , lo que da pie a osteomalacia. 2 3 y en casos de larga evolución los espacios de la médula ósea En el pasado se mostró que forma grave de osteomalacia quedan llenos de tejido fibroso en el cual ocasionalmente ocuuna rre degeneración quística. En el pasado, estos datos llevaron al observada en pacientes en diálisis que presentaban dolor óseo, acuñamiento del término descriptivo ―osteítis fibrosa quística‖. fractura patológica y debilidad muscular, se debía a inhibición En ―tumores pardos‖ (fig. 12-8) el hueso queda remplazado por de la mineralización normal por depósito de aluminio derimuchos osteoclastos, tejido fibroso y hemorragia con abundante vado del líquido de diálisis o de geles de unión a fosfato que hemosiderina, lo que da por resultado una lesión destructiva que contenían aluminio, administrados por vía oral. puede simular tumor de células gigantes del hueso (pág. 347). El objetivo del tratamiento moderno es mantener concentraciones séricas normales de calcio y fosfato, disminuir las concentraciones de hormona paratiroidea, y corregir cualquier deficiencia de vitamina D. La enfermedad ósea hiperparatiroidea se ha hecho menos frecuente y menos grave, mientras que la osteomalacia ahora es rara. A medida que estas formas disminuyen, se ha observado incremento de la enfermedad ósea adinámica, un estado de recambio óseo bajo que lleva a masa ósea reducida y aumento del riesgo de fractura, que afecta especialmente a quienes reciben diálisis peritoneal continua. Se cree que esto se debe a inhibición de la actividad osteoblástica.

Insuficiencia renal

Figura 12-8. Tumor pardo de hiperparatiroidismo. La paciente era una mujer de mediana edad con un antecedente de dos tumores malignos, que presentó una lesión destructiva de la parte distal del húmero. La biopsia muestra muchos osteoclastos entre estroma fibroso, y algo de formación reactiva de hueso nuevo. También se sabía que la mujer tenía insuficiencia renal crónica. La lesión lítica se llenó con rapidez luego de extirpación de una glándula paratiroide agrandada.

Osteodistrofia renal

Puntos clave • Hiperparatiroidismo, osteomalacia y enfermedad ósea adinámica. • Empero, el manejo moderno de la insuficiencia renal ha alterado los modelos de enfermedad. Osteodistrofia renal se refiere al grupo complejo de cambios óseos observados en pacientes con insuficiencia renal crónica

Retención de fosfato

Pérdida de α1-hidroxilación de vitamina D

Síntesis reducida de hueso

Hiperparatiroidismo secundario

Osteomalacia

Enfermedad ósea adinámica

Osteodistrofia renal

Figura 12-9. Fisiopatología de la osteodistrofia renal.


Los cambios histológicos varían entre formas con recambio alto y bajo. En las primeras, los aspectos son los de hiperparatiroidismo como se describió. En armonía con un estado de recambio alto suele haber un incremento del área de superficie trabecular cubierta por osteoide, pero las líneas de unión son de

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grosor normal, y el frente de mineralización es normal. Cuando aparece osteomalacia coexistente, hay líneas de unión de osteoide engrosadas, y un frente de mineralización reducido. En la enfermedad ósea adinámica las superficies óseas son inactivas, y muestran poca actividad osteoclástica u osteoblástica. Puede observarse osteoesclerosis, la densidad aumentada de hueso debido a formación excesiva de hueso no laminar, generalmente en el esqueleto axial. Áreas de esclerosis adyacentes a las placas terminales vertebrales dan un aspecto radiográfico a rayas conocido como ―columna vertebral en suéter de rugby‖. En pacientes que reciben hemodiálisis a largo plazo, la acumulación de microglobulina β2 conduce a un depósito de amiloide, especialmente en los huesos, las articulaciones, y en estructuras periarticulares. Los receptores de trasplante renal tienen riesgo de presentar osteonecrosis, en particular de las cabezas y los cóndilos femorales (pág. 341), y osteoporosis. Dado que la terapia con esteroide está comprendida en ambas enfermedades, el uso de ciclosporina como un inmunosupresor, y la reducción consiguiente de la dosificación de esteroide, dio por resultado una incidencia más baja de estas complicaciones. Enfermedad de Paget ósea

Puntos clave • La enfermedad de Paget es frecuente en ancianos, en especial entre los de origen anglosajón. • La resorción ósea aumentada da pie a incremento del recambio. • El hueso anormal es estructuralmente débil. • El hueso engrosado puede comprimir nervios o la médula espinal.

Las fracturas patológicas, a menudo transversales, se producen por debilitamiento de la estructura del hueso. La osteoartritis ocurre con mayor frecuencia debido al estrés que la deformidad ósea impone sobre las articulaciones. La sordera se produce por compresión del par craneal VIII, cuyo orificio de salida queda estrechado a través del cráneo engrosado. El agrandamiento o, con menor frecuencia, el prolapso, de una vértebra afectada, puede ir seguido por compresión de la médula espinal. Sarcoma de Paget. Esta complicación más seria afortunadamente es rara; afecta a menos de 1% de los pacientes. El sarcoma generalmente surge en huesos largos, en especial el fémur y el húmero, y por lo general es un osteosarcoma o un sarcoma indiferenciado de grado alto. El sarcoma de Paget tiene mal pronóstico; la mayoría de los pacientes presenta metástasis pulmonares tempranas, y muere en el transcurso de dos años. Rara vez, los pacientes con enfermedad de Paget extensa tienen gasto cardiaco alto y función cardiaca alterada debido a aumento del flujo sanguíneo a través de los huesos afectados. Anatomía patológica

La enfermedad de Paget empieza en un sitio determinado de un hueso, y se extiende de manera gradual con un frente de avance lítico. Las radiografías de huesos largos pueden mostrar un área en forma de llama bien definida de resorción ósea, mientras que la rarefacción localizada del cráneo se conoce como osteoporosis circunscrita. En la enfermedad de Paget en etapas tempranas hay actividad intensa de osteoclastos muy grandes; en respuesta, osteoblastos grandes depositan con rapidez hueso nuevo, parte del cual es no laminar más que laminar. Los espacios de la médula ósea contienen tejido fibroso vascular. Conforme progresa la enfermedad, la resorción disminuye y la formación de hueso se hace más notoria, con esclerosis cada vez mayor. Las diáfisis de los huesos largos están engrosadas sobre las superficies perióstica y endoscópica, de modo que el hueso está agrandado, y la cavidad de la médula ósea está estrechada. Los huesos debilitados pueden mostrar combadura. El cráneo se agranda y en ocasiones es tres a cuatro veces más grueso que lo normal (fig. 20-10). En el estudio histológico, las trabéculas están engrosadas, y muestran un modelo en ―mosaico‖ o ―rompecabezas‖ de líneas de cemento que indican fases previas de resorción y formación óseas (fig. 12-11). Los sistemas haversianos corticales normales quedan remplazados por trabéculas con disposición irregular. Finalmente la médula ósea se hace densamente fibrosa, y las superficies óseas se tornan inactivas.

La enfermedad de Paget es un trastorno de recambio excesivo de hueso, que origina desorganización de la estructura ósea. Si bien por lo general se comenta con las enfermedades óseas metabólicas, no es un trastorno generalizado del esqueleto, pero puede afectar un hueso en parte o en su totalidad, varios huesos, o muchos huesos. Quedan afectados con mayor frecuencia las vértebras, la pelvis, el cráneo y el fémur, la tibia y el húmero. La incidencia de la enfermedad de Paget muestra considerable variación geográfica. Aun cuando se desconoce en Japón y es rara en Escandinavia y en los trópicos, es frecuente en Gran Bretaña y en personas de origen anglosajón. La enfermedad de Paget, que a veces se encuentra en adultos jóvenes, puede detectarse en la autopsia o por medio de radiografías en aproximadamente 3% de los pacientes de más de 40 años de edad, lo que se incrementa a 10% de los de más de 80. Hay un leve predominio en varones. Se observa importante predisposición hereditaria. Causa Datos clínicos

Del gran número de personas con enfermedad de Paget, sólo alrededor del 5% tiene síntomas. Las molestias frecuentes son: Dolor óseo. Deformidad. Incluso cuando está engrosado, el hueso en la enfermedad de Paget es estructuralmente débil por destrucción de sistemas haversianos corticales; esto da pie a combadura de huesos largos.

La causa es incierta. Una teoría es que la enfermedad de Paget se debe a infección viral de osteoclastos y sus precursores. Las inclusiones intranucleares que se encuentran en los osteoclastos de pacientes con enfermedad de Paget semejan las de mixovirus, mientras que las técnicas inmunohistoquímicas y algunos estudios de hibridación de ácido nucleico apoyan esta teoría. Como se indicó, hay predisposición genética a enfermedad de Paget. En algunos pacientes se encuentran mutaciones del gen del sequestosoma-1 (SQSTM1).


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Figura 12-10. Enfermedad de Paget ósea. Engrosamiento característico del cráneo con pérdida de la distinción entre las tablas.

Anormalidades del desarrollo generalizadas de huesos Puntos clave • Las anormalidades generalizadas del hueso vinculadas con el desarrollo son enfermedades raras, que por lo general se presentan durante la niñez. • El crecimiento o la estructura del hueso es anormal. • Los mecanismos moleculares subyacentes cada vez se entienden más. • Hay potencial de pruebas de detección genéticas.

Figura 12-11. Enfermedad de Paget ósea. A) La fase activa se caracteriza por muchos osteoclastos grandes que erosionan el hueso, seguida por formación de hueso nuevo por hojas de osteoclastos. La médula ósea está remplazada por tejido fibroso vascular. B) Los episodios repetidos de resorción y síntesis irregulares originan un modelo de líneas de cemento en rompecabezas o en mosaico (reversión).

Osteogénesis imperfecta (síndrome de huesos frágiles) pro-α1 y 1 pro-α2 giran juntas y forman una triple hélice. Se han descrito muchas mutaciones, que incluyen deleciones, inserciones y duplicaciones de gen, pero la mayor parte de los casos se origina por mutaciones puntuales únicas. En la forma leve de osteogénesis imperfecta (tipo 1) el colágeno es de tipo normal, pero está presente en cantidades reducidas. Esto suele deberse a mutaciones que eliminan una copia del gen COL-I-A1, lo que lleva a producción disminuida de la cadena α1 de colágeno. De este modo, aunque la cantidad de hueso está reducida, es normal desde el punto de vista estructural. En contraste, en las formas más graves las mutaciones de los Patogenia genes que codifican para colágeno dan por resultado cadenas La osteogénesis imperfecta se produce por mutaciones de los de proteína de colágeno anormales que se combinan y forgenes estructurales para el colágeno tipo I. El colágeno tipo I man una triple hélice anormal. El colágeno resultante es más está compuesto de dos proteínas, pro-α1 y pro-α2 codificadas débil desde el punto de vista estructural, y muestra también por dos genes: COL-I-A1 y COL-I-A2, que están localizados recambio más rápido. En las formas más graves, los defectos en los cromosomas 17 y 7, respectivamente. Dos cadenas más frecuentes son mutaciones de base única que suscitan Ésta es una rara enfermedad hereditaria (1 a 5 en 100 000 nacidos vivos) caracterizada por fragilidad ósea y fracturas repetidas. Hay diversos subtipos que varían en la gravedad de la enfermedad y la edad de inicio; en algunos hay anormalidades extraesqueléticas, como dentina anormal (dentinogénesis imperfecta), valvulopatía cardiaca, y escleróticas azules (el pigmento de la coroides puede observarse a través de las escleróticas adelgazadas). En el cuadro 12-5 se resumen la clasificación actual, y los mecanismos moleculares subyacentes que explican las variaciones clínicas.

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C uadro 12-5. Osteogénesis imperfecta: principales subtipos

Tipo

Datos clínicos

Herencia

I

Leve: fracturas, poca deformidad, estatura normal, escleróticas azules, laxitud articular, sordera, ± dentinogénesis imperfecta

Autosómica dominante

II

Perinatal mortal: enfermedad grave, generalmente mortal durante el periodo perinatal, extremidades cortas

Mutaciones dominantes nuevas

III

Deformante progresiva: enfermedad progresiva grave, estatura corta, deformidad, escleróticas azules durante la lactancia, y blancas más tarde

Heterogénea: casi siempre autosómica dominante

IV

Deformidad moderada, estatura corta, escleróticas normales, ± dentinogénesis imperfecta (intermedia entre la I y la III)

Autosómica dominante

sustitución de un aminoácido glicina por un aminoácido de mayor tamaño, como asparagina. La glicina es esencial en la formación de la triple hélice de colágeno. Mientras más cerca está la mutación al extremo carboxiterminal de la cadena, a partir del cual la hélice acaba, y a cuanto mayor tamaño tiene el aminoácido que sustituye, más afección hay del colágeno formado. Los aspectos anatomopatológicos varían dependiendo de la gravedad de la enfermedad clínica. En general, la actividad de osteoblastos es defectuosa, con decremento de la formación de hueso, de modo que los osteocitos aparecen atestados. Mientras más grave es la afección del paciente, mayor es la proporción entre hueso no laminar y laminar. La diáfisis de los huesos largos es delgada, mientras que las epífisis son amplias y a menudo están desorganizadas. Las fracturas múltiples pueden originar combadura de huesos de las extremidades. El callo de fracturas hiperplásico puede simular la aparición de un sarcoma. El aspecto radiográfico de múltiples fracturas de diversa antigüedad en consolidación puede interpretarse de modo erróneo como evidencia de ―lesión no accidental‖, con serias implicaciones medicolegales para los padres.

condral anormal. En la línea epifisaria las células de cartílago forman hileras cortas o están dispuestas de manera irregular, con poca osificación o ninguna, lo que origina crecimiento óseo reducido. Algunos lactantes afectados mueren, generalmente por complicaciones neurológicas, como hidrocefalia debida a desarrollo anormal de la base del cráneo, pero la mayoría sobrevive hasta la vida adulta, con intelecto normal.

Acondroplasia Es la displasia más frecuente del esqueleto (1 en 15 000 a 40 000 nacidos vivos) y se caracteriza por estatura corta; la falta de osificación endocondral conduce a crecimiento disminuido de las extremidades. La acondroplasia se hereda de una manera autosómica dominante, y se debe a una mutación del gen que codifica para el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3 (FGFR3) en el cromosoma 4. Este gen tiene un índice de mutación muy alto; de este modo, más del 80% de los niños afectados nace de padres normales. La mutación hace que el receptor esté activado, lo que suprime el crecimiento de cartílago. Otras mutaciones de este gen dan lugar a otras displasias óseas más raras. Los pacientes con acondroplasia tienen características distintivas: la cabeza parece grande, la frente es abultada, y el ángulo superior de la nariz está hundido. Las extremidades son desproporcionadamente cortas en comparación con el tronco y el cráneo. Las manos son anchas, con dedos de igual longitud (manos en tridente). El conducto raquídeo está estrechado y la compresión de la médula espinal es frecuente en adultos. Estos cambios son una consecuencia de la osificación endo-

La osteopetrosis es un grupo heterogéneo de trastornos caracterizado por incremento de la densidad ósea debido a actividad osteoclástica defectuosa. En términos generales, hay una forma grave de la lactancia, que por lo general se hereda como una enfermedad autosómica recesiva, en la cual hay falta de resorción del modelo cartilaginoso fetal de huesos, de modo que no se forman las cavidades de la médula ósea. Aparece anemia grave con reacción leucoeritoblástica en la sangre periférica que, con infecciones debidas a leucopenia, pueden poner en peligro la vida. Los huesos son radioopacos y muestran evidencia de remodelado anormal. A pesar de la densidad ósea aumentada los huesos son anormales desde el punto de vista estructural, y están sujetos a fractura patológica. La afección del cráneo con estrechamiento de los agujeros de salida puede dar por resultado sordera o ceguera. La enfermedad grave puede tratarse con trasplante de médula ósea. Los osteoclastos donados derivados de precursores de la médula ósea resorben la matriz cartilaginosa y permiten el remodelado. Las formas más leves heredadas como rasgos autosómicos dominantes a menudo no se reconocen sino hasta la vida adulta, típicamente luego de una fractura. El mecanismo

Osteopetrosis (enfermedad de los huesos de mármol, enfermedad de Albers-Schönberg)

Puntos clave • Los huesos son densos debido a actividad osteoclástica reducida. • Hay fracturas patológicas. • La cavidad de la médula ósea muestra obliteración, lo que lleva a anemia. • Se observa compresión nerviosa que conduce a ceguera, sordera.


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patogénico preciso en seres humanos permanece incierto en sito de hueso vivo sobre la superficie de trabéculas necróticas la mayoría de los pacientes: en una forma leve, la causa es la (hueso nuevo aposicional). falta de actividad de anhidrasa carbónica de osteoclasto. La osteonecrosis puede observarse en varios trastornos de la niñez. La enfermedad de Perthes afecta las caderas en Osteonecrosis niños, en particular varones, que se presentan con dolor y cojera. Aproximadamente 10% de los casos es bilateral. En el estudio anatomopatológico hay osteonecrosis de la epífisis Puntos clave del fémur, que puede curar sin deformidad importante, o mostrar colapso, lo que a menudo origina osteoartritis en • La osteonecrosis comprende muerte de hueso debida etapas más avanzadas de la vida. En otras circunstancias la a pérdida del riego sanguíneo. necrosis ósea aparece tras un episodio de traumatismo. En • Hay causas importantes: traumatismo, trastornos metabólicos, esteroides. • La necrosis yuxtaarticular da pie a destrucción de articulaciones.

La osteonecrosis (necrosis aséptica, necrosis avascular) se refiere a muerte de hueso debida a interferencia con su riego sanguíneo, por definición no relacionada con infección. La causa más frecuente es una fractura que altera el riego sanguíneo principal de un área de hueso; la cabeza del fémur, y el escafoides, son dos sitios donde la distribución de los vasos tiene probabilidad especial de causar osteonecrosis importante en clínica. Gran número de enfermedades no traumáticas se relaciona con osteonecrosis (cuadro 12-6), y a veces resulta imposible encontrar una causa clara (idiopática). En algunos casos la patogenia parece clara: en quienes trabajan con aire comprimido se forman burbujas de nitrógeno durante la descompresión, y bloquean vasos sanguíneos de pequeño calibre, mientras que en la anemia de células falciformes la agregación de eritrocitos tiene el mismo efecto. En contraste, los mecanismos de los cuales depende la osteonecrosis que complica a la terapia con esteroides y el exceso del consumo de alcohol son especulativos. La necrosis puede afectar el hueso esponjoso de la diáfisis de un hueso largo. El infarto resultante en ocasiones se observa en las radiografías como un área de incremento de la densidad, debido principalmente a calcificación de médula ósea muerta. Esas lesiones son asintomáticas, y rara vez pueden complicarse por un sarcoma. En contraste, en sitios yuxtaarticulares, como la cabeza (fig. 12-12) o los cóndilos femorales, un segmento de hueso necrótico en forma de cuña puede finalmente mostrar colapso, con deformidad de la superficie articular y osteoartritis secundaria. Los datos histológicos son necrosis de médula ósea hematopoyética seguida por pérdida de osteocitos desde sus lagunas. Los pasos iniciales de la reparación constan de revascularización de la médula ósea muerta, seguida por depó-

C uadro 12-6. Causas de osteonecrosis

Traumatismo, p. ej., fractura del cuello femoral Disbarismo Enfermedad de células falciformes Enfermedad de Gaucher Exceso del consumo de alcohol Terapia con esteroide Radioterapia Trastornos del tejido conectivo, p. ej., lupus eritematoso sistémico

Figura 12-12. Osteonecrosis (necrosis avascular) de la cabeza femoral. La superficie articular de la cabeza del fémur muestra una depresión en forma de medialuna (A) que, en el corte transversal (B) se observa que se debe a una fractura subcondral. El tejido de color amarillo (*) es hueso necrótico.

la osteocondritis disecante un área de hueso en forma de cuña y su cartílago articular adosado se separan de la superficie articular, y dejan un defecto bien demarcado. El hueso sufre necrosis. Esto generalmente afecta la cara lateral del cóndilo femoral interno; el cuerpo suelto (pág. 362) puede causar trabadura y daño del cartílago articular. Enfermedades

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similares pueden afectar el escafoides tarsiano (enfermedad ca, en especial cuando se insertan implantes metálicos, como de Köhler), el semilunar (enfermedad de Kienböck), y el clavos, placas y tornillos y articulaciones protésicas. Otra causa segundo metatarsiano (enfermedad de Freiberg). importante es la diabetes mellitus, en particular con vasculopatía periférica y úlceras cutáneas. La conciencia respecto a la Infección de hueso y articulaciones enfermedad es importante puesto que el retraso del diagnóstico y la falta de institución de antibioticoterapia pueden llevar a Osteomielitis morbilidad considerable. El microorganismo causal de infecciones más graves es Staphylococcus coagulasa positivo, si bien a veces se aíslan Puntos clave estreptococos, Staphylococcus coagulasa negativos, bacilos gramnegativos, y anaerobios. La anemia de células falcifor• Puede deberse a microorganismos transportados por la mes predispone a infección por salmonelas. sangre, o a inoculación directa. Típicamente el individuo con osteomielitis aguda se sien• Los microorganismos causales son piógenos, en especial te indispuesto, tiene fiebre alta, y se queja de dolor e hiperStaphylococcus aureus. sensibilidad intensos que se agravan con cualquier movimien• Se caracteriza por necrosis ósea y formación de hueso to. La sedimentación eritrocítica, el recuento leucocítico y reactivo. los reactivos de fase aguda, como la proteína C reactiva, por • Hay riesgo de osteomielitis crónica. lo general están altos. A menudo no aparecen cambios en • El diagnóstico temprano es importante. las radiografías convencionales durante alrededor de siete días, pero la resonancia magnética muestra señal anormal La osteomielitis ocurre en varias circunstancias. La osteomielitis en etapas mucho más tempranas. Cuando se sospecha osteoaguda clásica afecta principalmente a niños y adolescentes; los mielitis aguda se deben practicar hemocultivos y administrar microorganismos llegan al hueso por medio de diseminación por de inmediato dosis grandes de antibióticos a fin de evitar la sangre desde un foco en otro sitio, como un furúnculo. Con septicemia. En pacientes con inmunosupresión, que suelen frecuencia es imposible encontrar una fuente, y se supone que presentar pocos síntomas o signos, se requiere un alto índice hay una lesión menor que no genera manifestaciones clínicas o de sospecha para hacer el diagnóstico. que ha curado. Puede haber afección de cualquier hueso, pero quedan afectadas con mayor frecuencia las metáfisis de los huesos largos (parte distal del fémur, parte proximal de la tibia y el húmero) adyacentes a epífisis en crecimiento activo, y la columna vertebral. La incidencia de esta enfermedad ha disminuido durante los últimos decenios. Quienes abusan del consumo de drogas por vía intravenosa, y las personas con infecciones genitourinarias tienen riesgo de osteomielitis hematógena a menudo debida a coliformes. Es más frecuente la diseminación desde un sitio de infección adyacente: los ejemplos son fracturas abiertas o compuestas, o después de intervención quirúrgica ortopédi-


La descripción que sigue se refiere a osteomielitis hematógena aguda no tratada (fig. 12-13). La mayor parte de los casos afecta la metáfisis de huesos largos, donde los sinusoides vasculares dilatados con flujo sanguíneo lento proporcionan un sitio ideal para la multiplicación de bacterias. Estas últimas pasan hacia espacios de la médula ósea, y desencadenan una respuesta inflamatoria aguda. El pus se disemina con rapidez en toda la cavidad de la médula ósea y en la corteza, eleva el periostio y forma un absceso subperióstico. El pus puede abrirse paso

Vasos sanguíneos metafisarios Vaso con una curva pronunciada Periostio

Involucro

Vaso sanguíneo Seno

Septicemia

Piel

Hueso necrótico (secuestro) Placa epifisaria

Cápsula articular

Reacción inflamatoria dentro de la metáfisis

Figura 12-13. La osteomielitis suele deberse a diseminación hematógena desde focos en otro sitio. Las bacterias se alojan dentro de vasos sanguíneos metafisarios (que muestran una curva pronunciada) y establecen una reacción inflamatoria en la cavidad medular, que se disemina a través de la corteza, eleva el periostio y puede mostrar diseminación local hacia una articulación adyacente, lo que origina artritis séptica, o hacia vasos sanguíneos, y esto lleva a bacteriemia o septicemia. La interferencia con el riego sanguíneo conduce a muerte de hueso, con formación de un ―secuestro‖; entre tanto, el periostio deposita una vaina de hueso nuevo, el involucro. El pus puede abrirse paso hasta la superficie de la piel, de manera que forma un seno con secreción.


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hacia los tejidos blandos circundantes, y finalmente llegar a la Artritis séptica superficie de la piel y formar un seno. La trombosis vascular da pie a necrosis ósea; el fragmento de hueso muerto se coPuntos clave noce como secuestro. Entretanto, las citocinas libradas por las • Puede producirse por diseminación hematógena o inocélulas inflamatorias activan osteoclastos, lo que origina desculación directa. trucción de hueso. A medida que la infección se hace menos • Staphylococcus aureus es el principal microorganismo aguda, el hueso nuevo subperióstico puede formar una vaina causal. incompleta (involucro) alrededor del hueso muerto. • Hay destrucción rápida de articulaciones a menos que Complicaciones se dé tratamiento temprano. Septicemia. La diseminación de infección, en particular cuando se debe a estafilococos, puede llevar a septicemia La infección articular puede producirse por diseminación con abscesos en los pulmones, los riñones o el miocardio, hematógena hacia el sinovio, por extensión directa desde osy endocarditis aguda. Esto explicaba una mortalidad de teomielitis aguda, o aparecer después de lesión penetrante o 25% antes de que se dispusiera de antibioticoterapia. intervención quirúrgica, en especial remplazo de articulación o Artritis séptica. La diseminación directa de infección ocuartroscopia. Staphylococcus aureus es el microorganismo causal rre en articulaciones como la cadera y el hombro, en las que se observa más a menudo, pero Neisseria gonorrhoeae (pág. cuales la metáfisis yace dentro de la cápsula articular. 509) es una causa frecuente en adultos jóvenes, y Haemophilus Alteración del índice de crecimiento. El daño de la placa influenzae en lactantes. Los individuos con artritis reumatoide epifisaria, particularmente en lactantes, puede llevar a y los que reciben terapia con esteroide tienen incremento del retraso del crecimiento, mientras que en ocasiones el fluriesgo de infección articular, que suele generar pocos síntojo sanguíneo aumentado causa crecimiento acelerado. mas locales. Clásicamente, los niños y los adultos jóvenes se Osteomielitis crónica. La osteomielitis aguda, particupresentan con fiebre alta y una articulación hinchada, caliente larmente en adultos, puede hacerse crónica con exay dolorosa. Aunque una rodilla inflamada es obvia en clínica, cerbación recurrente de infección con absceso, senos la inflamación de la cadera, frecuente durante la lactancia, con secreción, y esclerosis ósea en placas creciente. La puede pasar inadvertida con facilidad. Los ancianos a menudo osteomielitis crónica de larga evolución puede complimuestran pocos síntomas de afección sistémica. carse por amiloidosis secundaria y a veces por carcinoma La artritis gonocócica ahora es una causa importante de escamoso que surge en un seno. artritis bacteriana, especialmente en adultos jóvenes y sanos. La mayoría de los pacientes se queja de dolor migratorio en Infección piógena subaguda muchas articulaciones, en particular las rodillas, los tobillos, Muchos pacientes la presentan, con inicio insidioso y poca las muñecas y los codos. Con frecuencia hay tenosinovitis fiebre o malestar general. Casi siempre afecta la columna y un exantema cutáneo. Se cree que la afección particular vertebral, pero puede haber afección de otros huesos. aparece luego de una fase bacteriémica después de infección genital. El cultivo de gonococos a partir de articulaciones inOsteomielitis vertebral flamadas a menudo resulta difícil. Rara vez sobreviene daño La infección de la columna vertebral ocurre principalmenarticular permanente. te en adultos; la diseminación generalmente es hematógena, sea arterial, o por diseminación retrógrada a través del plexo Anatomía patológica venoso vertebral que tiene comunicación directa con venas pélvicas. En alrededor de dos terceras partes de los pacien- Hay inflamación aguda del sinovio, con grandes números de tes hay afección de la parte lumbar de la columna vertebral. neutrófilos que causan destrucción del cartílago articular (fig. Staphylococcus aureus es el microorganismo más frecuente; la 12-14). El tratamiento temprano eficaz tiene probabilidades infección por coliformes a menudo aparece luego de intervención quirúrgica genitourinaria. El inicio casi siempre es insidioso, con ataques intermitentes de dolor de espalda y poca fiebre. El foco inicial es la placa terminal vertebral o cerca de la misma; la infección se disemina y afecta el disco adyacente y el hueso esponjoso del cuerpo vertebral, los cuales muestran necrosis. La presión sobre la médula espinal puede llevar a paraplejía. Ocurre algo de colapso de hueso, con pérdida del espacio de disco; la formación reactiva de nuevo hueso puede causar fusión espontánea de vértebras adyacentes. Absceso de Brodie

Es una forma de osteomielitis localizada, subaguda o crónica, por lo general en la metáfisis de un hueso largo, en especial el extremo superior de la tibia, y por lo general en adolescentes. Una cavidad central que contiene pus, que puede ser estéril, está revestida por tejido de granulación y circundada por Figura 12-14. Artritis séptica. Cabeza humeral que muestra notoria esclerosis ósea reactiva. destrucción del cartílago articular por inflamación aguda.

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de preservar la función articular, mientras que la pérdida de cartílago articular va seguida por osteoartritis. Tuberculosis de hueso y articulaciones Durante los últimos años, la incidencia general de tuberculosis en países desarrollados ha aumentado debido al surgimiento del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida), inmigración desde países en desarrollo, y aparición de cepas resistentes a fármacos. La tuberculosis del esqueleto casi siempre se debe a diseminación hematógena a partir de infección en otro sitio, por lo general los pulmones o las vías urinarias; es necesario investigar al paciente para encontrar esta fuente de infección. Mycobacterium tuberculosis produce casi todas las infecciones, pero las micobacterias atípicas tienen importancia en pacientes con alteraciones inmunitarias. El diagnóstico y tratamiento tempranos son importantes para minimizar la destrucción de tejido. Aproximadamente la mitad de las infecciones afecta la columna vertebral (espondilitis tuberculosa; enfermedad de Pott), generalmente las vértebras torácicas inferiores, y las lumbares (fig. 12-15). Al principio hay afección de un cuerpo vertebral, con afección temprana del disco intervertebral. La destrucción de hueso lleva a colapso de vértebras. Se forma un absceso paraespinal local, y la infección puede extenderse a lo largo de los ligamentos espinales anteriores hacia otras vértebras, o seguir una trayectoria en dirección anterior a lo

largo de planos de tejido. En la parte lumbar de la columna vertebral la infección puede diseminarse a lo largo de la vaina del músculo psoas para madurar en la ingle como un absceso ―frío‖ o ―del psoas‖. En la cifosis grave puede formarse un ángulo en la columna vertebral (giba tuberculosa). Los pacientes con tuberculosis vertebral pueden presentar compresión de la médula espinal, sea en etapas tempranas de la enfermedad debido a presión por un absceso extradural o material óseo o de disco, o en etapas tardías cuando la médula espinal puede quedar distendida sobre el vértice de una cifosis acentuada. La artritis tuberculosa se produce por diseminación hematógena de infección hacia el sinovio, o por extensión desde una porción de hueso intracapsular. La cadera y la rodilla quedan afectadas con mayor frecuencia. La inflamación del sinovio invade el hueso subcondral y lo diseca desde el cartílago articular, lo que conduce a destrucción de la superficie articular. Con menor frecuencia, la afección ósea ocurre en ausencia de enfermedad articular, típicamente con lesiones destructivas en la metáfisis de huesos largos, por ejemplo, la rodilla, el cuello femoral y el trocánter mayor. Puede haber afección de los huesos tubulares de las manos (dactilitis). Los aspectos histológicos son típicos de la tuberculosis en otros sitios; pueden encontrarse bacilos ácido-alcohol resistentes en cortes histológicos, pero a menudo son difíciles de encontrar; por ello, también debe enviarse tejido para examen bacteriológico, incluso cultivo. La reacción en cadena de polimerasa para detectar el DNA bacteriano es una técnica rápida y sensible. Otras infecciones de huesos y articulaciones Brucelosis

Se transmite hacia seres humanos desde animales o productos de origen animal infectados. La infección de hueso y articulaciones es frecuente en la brucelosis crónica, y menos en la forma aguda. Típicamente hay afección de una o de algunas articulaciones periféricas, en especial la cadera y la rodilla; también se observa sacroilitis. El microorganismo es difícil de cultivar, pero las pruebas serológicas con resultados positivos permiten el diagnóstico. En el estudio histológico, el sinovio o el hueso contiene granulomas no caseificantes. Enfermedad de Lyme

Es una infección de múltiples sistemas causada por la espiroqueta Borrelia burgdorferi, que se transmite por garrapatas del género Ixodes, particularmente en áreas con poblaciones grandes de ciervos (venados). (El nombre se deriva de Lyme, Connecticut, donde, en 1975, una acumulación de casos de artritis en niños llevó al reconocimiento de la enfermedad.) Se han descrito un exantema cutáneo (eritema crónico migratorio), y afección cardiaca, del sistema nervioso, y osteoarticular. Las manifestaciones articulares son dolores articulares migratorios, ataques intermitentes de artritis aguda y artritis erosiva crónica que, en alrededor de 10% de los pacientes pueden causar minusvalidez permanente. Hay afección de articulaciones grandes, en particular de la rodilla. La artritis de Lyme muestra respuesta al tratamiento con penicilina en dosis altas, aunque puede haber ocurrido daño irreversible. Figura 12-15. Tuberculosis de la columna vertebral: hay afección de al menos dos vértebras, una de las cuales ha mostrado colapso. Los discos están mejor preservados que lo que típicamente se observa. El diagnóstico diferencial comprende carcinoma metastásico.

Artritis viral

Muchas infecciones virales frecuentes, por ejemplo, hepatitis C, parotiditis, rubéola y su vacuna, y parvovirus, se relacio-

TUMORES ÓSEOS

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nan con artritis o artralgia transitoria. La artritis siempre es no destructiva, y no da pie a enfermedad articular crónica. En la página 361 se comentan las infecciones relacionadas con remplazos articulares protésicos.

TUMORES ÓSEOS Puntos clave • El carcinoma metastásico es mucho más frecuente que los tumores óseos primarios. • Las mamas, los pulmones, la próstata, los riñones y el tiroides son sitios primarios frecuentes. • El mieloma es con mucho el tumor primario más frecuente (pág. 218). • El osteosarcoma y el sarcoma de Ewing afectan en particular a adolescentes, y son muy malignos. • El condrosarcoma por lo general es un tumor de personas de mediana edad o adultos mayores, y de grado bastante bajo.

Tumores metastásicos Exceden con mucho en frecuencia a los tumores óseos primarios, y pueden encontrarse en la autopsia en al menos el 50% de quienes mueren por tumor diseminado. Casi todos son carcinomas, en particular los que surgen a partir de bronquios, mama, próstata, riñón y tiroides, que explican el 80% en adultos. En niños, el neuroblastoma y el rabdomiosarcoma a menudo se diseminan hacia hueso. Las metástasis son más frecuentes en áreas donde hay médula ósea hematopoyética, en adultos en la columna vertebral, las costillas, la parte proximal del fémur y el húmero (fig. 12-16). La diseminación retrógrada hacia la columna vertebral ocurre a lo largo del plexo venoso prevertebral. Las metástasis en posición distal a la rodilla y el codo (metástasis acrales) son raras, y por lo general se deben a carcinoma bronquial. Los tumores metastásicos en huesos en ocasiones se presentan como lesiones solitarias, pero generalmente aparecen con rapidez muchas otras metástasis. La extirpación quirúrgica de un carcinoma renal o tiroideo primario y de una metástasis solitaria puede originar supervivencia prolongada. Muchas metástasis óseas son asintomáticas; los efectos clínicos son dolor, y destrucción ósea (osteólisis) que lleva a fractura patológica de huesos largos, y colapso vertebral o compresión de la médula espinal. Rara vez, los carcinomas, típicamente de próstata y a veces de mama, pueden inducir formación reactiva de hueso nuevo que da lugar a metástasis osteoscleróticas. La hipercalciemia por lo general se debe a la producción de proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP) por las células tumorales, que tiene similitud funcional a la PTH (hipercalciemia humoral de la enfermedad maligna). Los mecanismos de destrucción ósea se comentan en el tema de estudio especial 12-1.

Figura 12-16. Carcinoma metastásico en el hueso. Parte proximal del húmero, con articulación del hombro y glenoide adyacentes, resecada por carcinoma renal metastásico. Una masa tumoral grande ocupa la médula ósea y se ha extendido hacia el tejido blando adyacente, particularmente en dirección medial.

que son raros, la pericia en el manejo está concentrada en los centros regionales. En el cuadro 12-7 se resumen de los sitios anatómicos y los rangos de edad típicos. Tumores óseos benignos Osteoma osteoide

Esta lesión por lo general ocurre en la diáfisis de huesos largos en adolescentes y adultos jóvenes, quienes se quejan de dolor persistente, más intenso por la noche, y que a menudo se alivia con aspirina. Las lesiones en la columna vertebral suelen causar escoliosis, mientras que las que están cerca de articulaciones pueden simular artritis. Las radiografías muestran un pequeño nido radiotransparente, por lo general de menos de 1 cm de diámetro, con frecuencia rodeado por una masa de hueso esclerótico; la tomografía computarizada (CT) y la resonancia magnética (MRI) son superiores a las radiografías simples en la Tumores óseos primarios demostración del nido. Las gammagrafías óseas con isótopos Aun cuando se observan mucho menos a menudo que las muestran un área ―caliente‖ de captación incrementada. metástasis, los tumores primarios son una causa importante La lesión consta de un nido bien definido, muy vascular, de de minusvalidez y deceso, particularmente en jóvenes. Dado trabéculas de hueso no laminar y osteoblastos benignos. El nido

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C uadro 12-7. Tumores óseos primarios

Tumor

Principal grupo de edad (años)

Sitio(s) principal(es)

Osteoma Osteoma osteoide Osteoblastoma Encondroma Osteocondroma Condroblastoma Fibroma condromixoide Quiste óseo aneurismático Quiste óseo simple Displasia fibrosa Fibroma no osificante Adamantinoma Tumor de células gigantes Osteosarcoma Osteosarcoma parosteal Condrosarcoma Histiocitoma fibroso maligno Cordoma Tumor de Ewing

Adultos 10 a 30 10 a 30 Rango amplio 10 a 20 10 a 20 5 a 30 5 a 20 5 a 15 5 a 30 5 a 15 10 a 50 20 a 45 10 a 25 20 a 50 40 a 70 Adultos 40 a 70 5 a 20

Cráneo, senos paranasales Huesos largos, columna vertebral Columna vertebral, huesos largos 50% manos, pies Metáfisis de huesos largos Epífisis de huesos largos Metáfisis de huesos largos Columna vertebral, metáfisis de huesos largos Metáfisis de huesos largos Cualquiera, en especial el fémur, las costillas, el cráneo Metáfisis de huesos largos Diáfisis de la tibia Epífisis de huesos largos Metáfisis de huesos largos, rodilla Superficie, metáfisis de huesos largos, 60% en el fémur Pelvis, fémur, húmero, costilla Metáfisis de huesos largos Sacro, base del cráneo, columna vertebral Huesos largos, pelvis

Figura 12-17. Sarcoma osteoide. Corte transversal de un tramo de peroné extirpado que contiene un nido de osteoma osteoide tanto a la inspección a simple vista (A) como en el estudio histológico (B). El nido está bien definido, y rodeado por hueso esclerótico.

el húmero y el fémur. Muchos encondromas se identifican por datos radiográficos incidentales asintomáticos de lesiones líticas, a menudo con calcificación moteada. Las lesiones en la mano pueden causar tumefacción o dolor luego de lesión, en ocasiones con una fractura patológica. Los condromas están compuestos de lóbulos de cartílago de color azul-grisáceo que consta de una matriz hialina que contiene condrocitos uniformes con núcleo pequeño de coloración oscura. En la encondromatosis múltiple casi siempre hay afección de las manos, aunque también de huesos largos con deformidad. Cuando es Encondroma predominantemente unilateral la enfermedad se denomina de Es un tumor intramedular benigno de cartílago. Más de la mi- Ollier. La combinación de encondromatosis múltiple y hemantad ocurre dentro de los huesos tubulares de las manos y los giomas de tejido blando se conoce como síndrome de Maffucci. pies, aunque puede haber afección de los huesos largos, como Ambas enfermedades por lo general no son hereditarias. está rodeado por una cantidad variable de hueso reactivo (fig. 12-17). Los síntomas pueden recurrir si la lesión se extirpa de manera incompleta. La mayor parte de los casos ahora se trata mediante ablación con radiofrecuencia. Las lesiones formadoras de hueso benignas de más de 1 cm se conocen como osteoblastoma, y generalmente afectan la columna vertebral. Tienden a no estar rodeadas por hueso esclerótico, y el dolor es un dato menos frecuente que con el osteoma osteoide; las lesiones grandes pueden causar compresión de la médula espinal.

TUMORES ÓSEOS

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La transformación de encondromas solitarios en tumores malignos es rara. Por el contrario, el 20% de los pacientes con encondromatosis desarrolla condrosarcoma, misma que constituye el mayor riesgo en aquellos con síndrome de Maffucci. Además, en éstos también crece el riesgo de sufrir daños no esqueléticos malignos, como tumor cerebral primario y carcinoma pancreático. Exostosis osteocartilaginosa (osteocondroma)

Es una excrecencia ósea frecuente cubierta por cartílago en proliferación (fig. 12-18) fija a la metáfisis de huesos largos, en especial el fémur, el húmero y la tibia. Si bien en el pasado se consideraba una anormalidad del desarrollo que surgía a partir de la placa de crecimiento epifisaria, ahora se cree que es una neoplasia benigna. Las lesiones generalmente se notan durante la niñez; el crecimiento por lo general cesa durante la vida adulta, y a veces la cubierta cartilaginosa Figura 12-19. Tumor de células gigantes de hueso. El tumor consta de osteoclastos multinucleados grandes de naturaleza reactiva queda por completo remplazada por hueso. entremezclados con células tumorales mononucleares ovoides.

Figura 12-18. Exostosis osteocartilaginosa. Esta exostosis pequeña consta de una cubierta cartilaginosa delgada con hueso esponjoso subyacente.

observa la extensión hacia la metáfisis. Los tumores de células gigantes rara vez ocurren en el sitio de una placa epifisaria abierta. El tumor de células gigantes es una lesión lítica que a menudo causa expansión excéntrica y puede estar cubierta por una vaina de hueso subperióstico o extenderse hacia el tejido blando. Suele haber fractura patológica. En el estudio macroscópico, el tumor es blando y de color rojo, con áreas de hemorragia y necrosis. La microscopia muestra células tumorales mononucleares ovoides entremezcladas con osteoclastos reactivos muy grandes (fig. 12-19). El tumor de células gigantes es benigno, pero localmente agresivo. La incidencia de recurrencia local depende de la extensión de la intervención quirúrgica: hay recurrencia local en aproximadamente el 20% de los casos tratados por medio de raspado, a menudo con afección de tejido blando. Un número muy pequeño emite metástasis o muestra transformación sarcomatosa, generalmente después de tratamiento y recurrencia, en particular luego de radioterapia, y después se disemina hacia los pulmones.

Las exocitosis generalmente son únicas; las exostosis Tumores óseos primarios malignos múltiples hereditarias (aclasia diafisaria) se heredan como un rasgo autosómico dominante, y por lo general se deben a Osteosarcoma mutación de uno de dos genes, EXT1 y EXT2, que codifican para enzimas comprendidas en la síntesis de la matriz extracePuntos clave lular cartilaginosa. El cambio maligno es raro en las exostosis solitarias, y menos del 2% de los pacientes con lesiones múl• El osteosarcoma es un tumor maligno cuyas células tiples presenta condrosarcoma, que generalmente es de grado forman hueso. bajo. El dolor, no relacionado con fractura del pedúnculo de • La edad máxima en el momento de la aparición es de la exostosis ni con bursitis, o la reanudación del crecimiento, 20 a 25 años. suscita la sospecha de enfermedad maligna. • Más de la mitad surge alrededor de las rodillas. La exostosis subungueal es una masa dolorosa de hueso y • Hay afección de la metáfisis de huesos largos. cartílago que por lo general afecta la falange distal del dedo • Hay metástasis tempranas hematógenas. gordo, y comúnmente surge como una reacción a infección o traumatismo. Nunca se torna maligna. Salvo el mieloma múltiple (pág. 218), el osteosarcoma es el Tumor de células gigantes (osteoclastoma) tumor maligno primario más frecuente del hueso; en Gran Afecta principalmente a individuos de 20 a 40 años de edad; Bretaña cada año se diagnostican alrededor de 150 casos nuevos casi todos los tumores ocurren en huesos largos, la mitad en (3 por cada millón de habitantes). Tres cuartas partes de los la parte distal del fémur y la parte proximal de la tibia. Casi enfermos tiene 10 a 25 años de edad, y se observa predominio todos surgen en el extremo del hueso, aunque a menudo se en varones. En más de la mitad de los pacientes de más de 40

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años de edad el tumor complica a la enfermedad de Paget, mientras que algunos tumores surgen en hueso previamente radiado. Los pacientes se presentan con dolor y tumefacción crecientes; la fractura patológica es poco común. Casi todos los osteosarcomas surgen en la cavidad medular de la metáfisis de huesos largos; más de la mitad surge alrededor de la rodilla, en el sitio de crecimiento máximo del esqueleto. La parte proximal del húmero y del fémur, y la distal del radio, son otros sitios frecuentes. Casi todos los osteosarcomas surgen de manera esporádica, pero algunos ocurren en familias con el síndrome de Li-Fraumeni y retinoblastoma familiar (pág. 97). El osteosarcoma parosteal es un tumor de grado bajo que forma una masa lobulada bien definida a menudo en la cara posterior de la parte distal del fémur o en la parte proximal del húmero. La diseminación metastásica es menos frecuente, y el pronóstico es mucho mejor que en el osteosarcoma convencional. Anatomía patológica

Por definición, el osteosarcoma es un tumor maligno en el cual las células tumorales forman de manera directa osteoide o hueso (fig. 12-20). Los aspectos macroscópicos varían mucho. Algunos tumores son densamente escleróticos, mientras que otros son carnosos. Los osteosarcomas telangiectásicos contienen espacios grandes llenos de sangre. A simple vista el aspecto se modifica por la respuesta a la quimioterapia preoperatoria, que da lugar a áreas grandes de necrosis y hemorragia. El aspecto histológico también varía. Algunos tumores contienen ―tumor óseo‖ abundante; en otros, sólo hay focos pequeños de hueso u osteoide, y gran parte del tumor consta de cartílago maligno u hojas de células fusiformes malignas.

Figura 12-21. Osteosarcoma. Este tumor grande ha surgido en la metáfisis de la parte proximal de la tibia, y penetrado en la corteza con extensión a través del periostio, lo que forma una extensión de tejido blando circunferencial. La placa de crecimiento está cerrada, pero el tumor ha penetrado a través de su cicatriz, y afectado las epífisis.

Figura 12-20. Osteosarcoma. Células malignas ovoides grandes han formado directamente una delicada red de matriz osteoide eosinofílica.

en el momento de la presentación en alrededor de 15% de los pacientes. Asimismo, en la mayoría de los enfermos ya hay micrometástasis pulmonares indetectables cuando se descubre el tumor primario. En un intento por tratar estas metástasis silenciosas, en la terapia moderna se combina quimioterapia preoperatoria y posoperatoria con intervención quirúrgica. Muchos pacientes pueden tratarse con resección local y remplazo endoprotésico, más que con amputación. De los pacientes tratados con intervención quirúrgica sola, únicamente alrededor de 20% sobrevivió cinco años. Con la quimioterapia combinada moderna alrededor de 65% de los pacientes sobrevive cinco años. El osteosarcoma que surge en la enfermedad de Paget tiene peor pronóstico.

El osteosarcoma se disemina dentro de la médula y luego penetra en la corteza y la destruye parcialmente; se extiende por debajo del periostio, y en ocasiones después hacia tejido blando (fig. 12-21). En tumores que crecen con rapidez el periostio está elevado y deposita espículas de hueso nuevo en posición perpendicular a la corteza (espiculación en rayo de Condrosarcoma sol), mientras que en la unión entre periostio elevado y normal Por lo general surge de novo, aunque aproximadamente el 10% de los casos se debe a cambio maligno en un tumor puede formarse un triángulo de Codman de hueso reactivo. de cartílago benigno preexistente. El tumor puede ocurrir Pronóstico y tratamiento dentro de la cavidad medular (central) o sobre la superfiEl osteosarcoma es un tumor agresivo con metástasis pul- cie de hueso (periférico) generalmente en relación con una monares tempranas transportadas por la sangre, evidentes exostosis. El condrosarcoma normalmente afecta a personas

12-1

HISTORIA DE CASO

TUMORES ÓSEOS

Una niña de 13 años de edad se quejó de dolor de intensidad creciente en la rodilla izquierda, de tres meses de evolución. Durante el mes anterior también había notado hinchazón en la parte distal del muslo. Una radiografía (fig. 12-22) mostró una lesión destructiva en la metáfisis de la parte distal del fémur, con reacción perióstica, y la resonancia magnética (MRI) confirmó la presencia de un tumor grande con una extensión de tejido blando. Se efectuó una biopsia con aguja, y mostró un tumor muy maligno (fig. 12-23). A pesar de la naturaleza poco diferenciada de este tumor, la presencia de una pequeña cantidad de formación de osteoide en este contexto clínico y radiográfico ayudó a establecer un diagnóstico de osteosarcoma. Una radiografía y CT de tórax no mostraron evidencia de metástasis. Se dio tratamiento con tres periodos de quimioterapia neoadyuvante (basada en doxorrubicina y platino). Después de esto, la parte distal del fémur se extirpó con la inserción de una prótesis hecha a la medida. Se realizó estudio anatomopatológico del fémur resecado (fig. 12-24)

Figura 12-22. Esta radiografía muestra una lesión destructiva en la metáfisis femoral distal con destrucción de la corteza y extensión hacia tejido blando. Hay una reacción perióstica (triángulo de Codman). Las características son las de un tumor maligno, y en este grupo de edad el diagnóstico más probable es osteosarcoma.

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Figura 12-23. Biopsia del fémur. El tumor muestra células grandes con núcleos pleomórficos, y muchas figuras mitóticas, incluso una anormal. Aun cuando en esta biopsia no hay osteoide, se observó en otro sitio, y las características son las de un osteosarcoma.

Figura 12-24. Resección de la parte distal del fémur. Los aspectos macroscópicos reflejan los de la radiografía que se presenta en la figura 12-22. Hay un tumor grande que ocupa gran parte de la cavidad medular; ha penetrado a través de la corteza hacia el tejido blando. Esta masa extraósea ha disminuido de volumen, lo que representa buena respuesta a la quimioterapia preoperatoria. El tumor también ha penetrado en la placa epifisaria y se ha extendido hacia la epífisis, lo que indica que esta es una barrera incompleta para la diseminación del tumor.

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HISTORIA DE CASO

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y se notó que casi todo el tumor había sufrido necrosis; sólo pequeñas áreas contenían células tumorales dañadas (fig. 12-25). Se administraron otros tres periodos de quimioterapia, y la paciente permanece bien varios años más tarde. Los principales puntos de aprendizaje a partir de este caso son: ésta es la edad típica, y un sitio típico, para un osteosarcoma los osteosarcomas pueden ser muy malignos desde el punto de vista histológico, y generalmente son agresivos en clínica ese tipo de tumor muestra buena respuesta a la quimioterapia, que permite intervención quirúrgica con preservación de la extremidad el diagnóstico de tumores óseos requiere que se comenten en reuniones de equipo multidisciplinario en las cuales se correlacionan evidencias clínicas, radiográficas e histopatológicas

Figura 12-25. Este corte de la cavidad medular muestra dos trabéculas óseas grandes separadas por tejido fibrovascular laxo. En comparación con la figura 12-23, se ha producido la muerte de casi todas las células tumorales, y sólo hay células residuales ocasionales que han quedado gravemente dañadas por la quimioterapia.

de mediana edad y a ancianos. Casi todos los tumores surgen en el esqueleto axial, especialmente en la pelvis, la cintura escapular y las costillas, o en la parte proximal del fémur y el húmero (fig. 12-26), y es raro en los huesos tubulares de las manos y los pies. La mayoría de los pacientes con condrosarcoma se queja de tumefacción y dolor. De hecho, el dolor relacionado con un tumor de cartílago en ausencia de fractura patológica u otra causa mecánica es muy sugestivo de enfermedad maligna. Anatomía patológica

Los tumores centrales constan de lóbulos u hojas de cartílago que pueden penetrar en todos los espacios de la médula ósea y erosionar la corteza. Los tumores más agresivos destruyen esta última y forman una masa subperióstica. La calcificación focal es un dato radiográfico distintivo. Una cubierta cartilaginosa muy engrosada, con nódulos de cartílago en proliferación sobre la superficie, indica que ha ocurrido cambio maligno en una exostosis. Casi ningún condrosarcoma muestra los datos citológicos clásicos de enfermedad maligna. El dato de muchos condrocitos con un núcleo grande y números moderados de células binucleadas en un tumor de cartílago del esqueleto axial permite un diagnóstico de enfermedad maligna si los datos clínicos y radiográficos también son compatibles. Sólo raros condrosarcomas de grado alto contienen células pleomórficas y números moderados de mitosis (fig. 12-27). Pronóstico y tratamiento

Casi todos los condrosarcomas son tumores de crecimiento lento que a menudo tienen evolución prolongada, con recurrencias locales repetidas. Los tumores de la pelvis o la pared del tórax pueden ser irresecables quirúrgicamente y a la postre llevan a la muerte por afección de estructuras vitales. Sólo alrededor de 15% de los condrosarcomas emite metástasis,

Figura 12-26. Condrosarcoma. Este tumor avanzado de la parte proximal del húmero ha surgido dentro de la cavidad medular, pero se ha extendido a través de la corteza de la parte medial del húmero y formado una masa grande de tejido blando.

TUMORES ÓSEOS

Figura 12-27. Condrosarcoma. Este tumor es claramente cartilaginoso puesto que las células yacen dentro de lagunas en una matriz condroide, pero hay considerable variación de tamaño nuclear y se observan tres figuras mitóticas. Por tanto es un tumor de grado alto.

por lo general hacia los pulmones. El manejo satisfactorio del condrosarcoma se logra mejor mediante escisión quirúrgica amplia adecuada en la primera operación; el condrosarcoma rara vez es sensible a quimioterapia o radioterapia.

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Figura 12-28. Sarcoma de Ewing. Este es un tumor maligno de células redondas, cuyas células tienen citoplasma claro debido a la presencia de glucógeno. Los núcleos son regulares, y las figuras mitóticas son escasas para un tumor tan agresivo.

Pronóstico y tratamiento

El tumor de Ewing es muy agresivo, y emite metástasis en etapas tempranas hacia los pulmones y otros huesos. El pronóstico es en especial malo cuando hay síntomas sistémicos, y tumores grandes, en especial los que están en la pelvis. Al Sarcoma de Ewing igual que el osteosarcoma, la terapia combinada, con quimioEste tumor muy maligno típicamente afecta los huesos largos terapia e intervención quirúrgica o radioterapia, ha mejorado y los huesos planos de la pelvis, los omóplatos (escápulas) mucho el pronóstico, de modo que ahora sobrevive más de y las costillas de niños y adolescentes. El tumor se origina 50% de los pacientes. dentro de la cavidad medular, pero penetra con rapidez en la corteza, eleva el periostio, y forma una masa grande de Histiocitoma fibroso maligno tejido blando. Las radiografías muestran un modelo de destrucción ósea ―apolillada‖, a menudo con capas paralelas de Este grupo de tumores incluye tumores de células fusiformes hueso nuevo perióstico reactivo que da el llamado aspecto de hueso cuyas células no forman hueso. Pacientes de un en piel de cebolla. Los pacientes se presentan con dolor e amplio rango de edad generalmente se presentan con dolor, hinchazón; en algunos, la fiebre y el aumento del recuento hinchazón o fractura patológica. Típicamente se observa una leucocítico y de la sedimentación eritrocítica pueden simular lesión destructiva en la metáfisis de un hueso largo. Aproximadamente una tercera parte de los casos surge en relación osteomielitis. con lesiones preexistentes, como enfermedad de Paget o radiación previa. El histiocitoma fibroso maligno es un tumor Causas El sarcoma de Ewing es un tumor primitivo de origen neu- agresivo; las metástasis hematógenas tempranas son frecuenroectodérmico. El análisis citogenético ha mostrado un reor- tes. Las células de histiocitoma fibroso maligno típicamente denamiento característico del gen EWS en el cromosoma 22 están dispuestas en fascículos cortos que se irradian desde con el gen FLI-1 en el cromosoma 11 en una translocación un punto central —un modelo en estera o en rayos de rueda recíproca t(11;22)(q24;q12). Este gen híbrido produce una de carreta. Probablemente es mejor considerar al tumor un proteína quimérica que actúa como un factor de transcrip- sarcoma primitivo originado en fibroblastos. El carcinoma ción activado. Se han encontrado otras translocaciones en metastásico, en especial de bronquios y riñones, puede tener un aspecto en célula fusiforme que puede confundirse con una minoría de los tumores de Ewing. el histiocitoma fibroso maligno. Patología

El sarcoma de Ewing consta de hojas de células redondas pequeñas con núcleo pálido uniforme y actividad mitótica escasa (fig. 12-28). A menudo hay glucógeno intracelular, y las células generalmente expresan un antígeno de superficie celular CD99. El tumor de Ewing debe distinguirse de otros tumores de células redondas, por ejemplo, linfoma de hueso y neuroblastoma metastásico en niños de corta edad, en los cuales las concentraciones urinarias de catecolamina por lo general están altas.

Linfoma no Hodgkin de hueso

Si bien el linfoma no Hodgkin diseminado por lo general afecta al hueso, el linfoma maligno primario es relativamente raro. Casi todos los tumores son linfomas no Hodgkin difusos del tipo de células B grandes. En contraste con el linfoma diseminado que afecta hueso, el linfoma óseo primario tiene un pronóstico relativamente bueno; del 50 al 80% de los pacientes sobrevive cinco años, en especial los jóvenes.

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Cordoma

Este raro tumor surge a partir de remanentes de la notocorda y afecta el sacro, la base del cráneo y con menor frecuencia las vértebras en sujetos de mediana edad o ancianos. Los cordomas son tumores de crecimiento lento; los síntomas se deben a presión sobre órganos adyacentes. Los tumores sacrococcígeos dan síntomas por compresión de nervio sacro, y puede palparse una masa grande en el examen rectal. Los cordomas tienden a causar la muerte por invasión local, pero alrededor de 10% finalmente emite metástasis. Son tumores gelatinosos lobulados que infiltran hueso y se extienden hacia tejidos adyacentes. La microscopia muestra cordones de células vacuoladas (fisalíferas) que expresan antígenos epiteliales como citoqueratina, que ayuda en la distinción de condrosarcoma.

Lesiones de hueso parecidas a tumor Displasia fibrosa Esta anormalidad benigna del hueso puede afectar uno o varios huesos. La mayoría de los pacientes se presenta durante la niñez, aunque pocas lesiones pueden aparecer luego de la pubertad. Afecta a menudo las costillas, la mandíbula, el fémur y la tibia. Puede haber deformidad creciente y fracturas múltiples, aunque las lesiones generalmente dejan de crecer después de la pubertad. El cambio maligno es raro en ausencia de radioterapia. La displasia fibrosa suele expandir el hueso, y consta del tejido fibroso granuloso blanco, a veces con quistes y nódulos de cartílago. En el estudio histológico, el estroma fibroso con células fusiformes laxas contiene trabéculas de hueso no laminar en ―pinza de cangrejo‖, curvas, dispersas (fig. 12-29). Éstas no se encuentran dispuestas a lo largo de líneas de tensión, y en ocasiones dan lugar a un aspecto en ―vidrio esmerilado‖ en las radiografías. No hay osteoblastos en las superficies de trabéculas que se forman por metaplasia desde el estroma. La tríada de displasia fibrosa poliostótica (afección de múltiples huesos), pigmentación cutánea en placas y pubertad precoz se denomina síndrome de Albright, una enfermedad que predomina en niñas. Se

Figura 12-29. Displasia fibrosa. Se forman trabéculas con orientación irregular de hueso no laminar a partir de un estroma fibroblástico vascular.

debe a mutación del gen GNAS1 que codifica para una proteína G dependiente de ADP. Histiocitosis de células de Langerhans (granuloma eosinófilo) Puede ocurrir a cualquier edad o en cualquier sitio, pero surge con mayor frecuencia en niños y adultos jóvenes con una o más lesiones en el cráneo, los huesos largos, las vértebras y la pelvis. Se observan lesiones líticas bien definidas, aunque en huesos largos pueden ocurrir erosión cortical de huesos y fractura patológica, lo que sugiere enfermedad maligna. La afección de vértebras puede llevar a colapso óseo y una vértebra densa plana (vertebra plana). En el estudio histológico se observan grupos de células de Langerhans que se tiñen de color pálido, mezcladas con muchos eosinófilos. En pacientes con lesiones solitarias o con pocas lesiones la intervención quirúrgica o las dosis bajas de radioterapia pueden ser curativas, o es posible que haya curación espontánea. Tiene importancia verificar si hay afección sistémica, porque esto empeora el pronóstico. Defecto fibroso metafisario Es una anormalidad frecuente vinculada con el desarrollo, con un aspecto radiográfico distintivo; se observa un área radiotransparente festoneada con un margen esclerótico en la corteza metafisaria de huesos largos de niños. Estas lesiones pueden desaparecer de manera espontánea o agrandarse y afectar la cavidad medular, en cuyo caso se conocen como fibromas no osificantes, y pueden causar fractura patológica. La lesión tiene un color anaranjado vivo debido a la presencia de muchos macrófagos cargados de lípido, que yacen en tejido fibroso en espiral que contiene osteoclastos pequeños. Quistes de hueso Los quistes óseos aneurismáticos pueden afectar cualquier hueso, pero afectan típicamente los elementos posteriores de vértebras y la metáfisis de huesos largos. Los pacientes, por lo general niños y adultos jóvenes, se quejan de dolor e hinchazón que a menudo se incrementan con rapidez. Las radiografías muestran un área bien circunscrita de lisis ósea, a menudo con expansión excéntrica muy notoria, a veces descrita como una ―erupción‖. Se observan espacios llenos de sangre anastomosantes (fig. 12-30), separados por tabiques fibrosos que contienen trabéculas óseas y células gigantes osteoclásticas. Aun cuando los quistes de hueso aneurismáticos pueden simular un tumor maligno en clínica y en las radiografías, son benignos. Evidencia reciente indica que son neoplasias benignas y no simplemente enfermedades reactivas. Diversos tumores benignos y malignos pueden contener áreas de cambio de quiste óseo aneurismático secundario, de modo que el patólogo debe examinar todo el espécimen por si hubiera alguna lesión preexistente. Los quistes óseos simples (unicamerales) son frecuentes en niños y adolescentes, y afectan las metáfisis del húmero, el fémur y la tibia. Es característico que la presentación conste de una fractura patológica. El examen radiográfico muestra un quiste un poco expandido, con corteza engrosada. El quiste tiene pared lisa y contiene líquido transparente, a menos que haya habido una fractura. La pared consta de una capa delgada de tejido fibroso, que en ocasiones contiene osteoclastos y hemosiderina. La administración de esteroides en el quiste promueve la curación.

ENFERMEDADES DE LAS ARTICULACIONES

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(A) Ligamento cruzado

Cartílago articular

Ligamento lateral Membrana sinovial Menisco

Líquido sinovia

Figura 12-30. Quiste óseo aneurismático. La lesión consta de tabiques que contienen algunos osteoclastos, fibroblastos y osteoide, pero no hay revestimiento endotelial, lo que indica que no es un hemangioma.

Los quistes subcondrales se observan con frecuencia en la osteoartritis. Quistes de pared fibrosa similares que contienen líquido mucoide pueden ocurrir cerca del extremo del hueso en ausencia de artropatía degenerativa, y se denominan ganglios intraóseos. Los quistes hidatídicos (pág. 541) pueden ocurrir en hueso.

ENFERMEDADES DE LAS ARTICULACIONES Estructura normal de la articulación Hay dos tipos principales de articulación. Las articulaciones sinoviales (diartroidales) tienen un revestimiento sinovial y por lo general permiten grandes rangos de movimiento. Las sinartrosis son articulaciones en las cuales los huesos están unidos por tejido fibroso, por ejemplo, las suturas craneales, o por cartílago, por ejemplo, la sínfisis del pubis. En éstas el movimiento es muy limitado, de manera que no se comentarán más. En la estructura básica de una articulación sinovial (fig. 12-31) los dos extremos óseos están cubiertos por cartílago articular y tienen un revestimiento sinovial que produce líquido que nutre al cartílago y lo lubrica. La estabilidad de la articulación se mantiene por medio de la cápsula articular, una vaina fibrosa densa que encierra la articulación, y ligamentos, bandas localizadas de tejido fibroso que limitan el movimiento de la articulación. Algunas articulaciones contienen estructuras fibrocartilaginosas, como los meniscos de la rodilla, que ayudan al movimiento al mejorar la adaptación de las superficies que se articulan. Cartílago articular El cartílago hialino (fig. 12-31B) que cubre los extremos óseos es un tejido avascular que proporciona una superficie lisa de fricción baja. Resiste fuerzas compresivas al deformarse bajo carga mecánica, pero recupera su forma con la eliminación de la carga. El cartílago articular normal es un material liso, azulado, translúcido, compuesto de condrocitos, proteoglucanos, colágeno y agua.

Figura 12-31. Estructura de articulación normal. A) Estructura de una articulación sinovial (rodilla). B) El cartílago articular es un material de superficie lisa que cubre los extremos de hueso. Condrocitos uniformes pequeños yacen en lagunas dentro de una matriz hialina. C) En estado de salud, la membrana sinovial consta de tejido fibrovascular cubierto por una capa delgada de células aplanadas, que en el estudio ultraestructural puede mostrarse que es una mezcla de fibroblastos e histiocitos.

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Gran parte de la resistencia del cartílago a la tracción depende del colágeno. Aproximadamente el 90% del colágeno en el cartílago articular es del tipo II, mientras que en zonas específicas también se encuentran otros tipos (V, VI, IX, X, XI); por ejemplo, el tipo VI se localiza principalmente alrededor de condrocitos. Otras proteínas, como la condronectina y la anchorina pueden enlazar colágeno y condrocitos. En las zonas profunda e intermedia, las fibras de colágeno están orientadas perpendicularmente a la superficie articular, mientras que en la zona superficial las fibras yacen paralelas a la superficie, y forman la lamina splendens, una capa poco celular. La matriz intracelular de cartílago contiene proteínas centrales proteoglucano, proteínas de enlace, ácido hialurónico y glucosaminoglucanos (en su mayor parte queratán sulfato y condroitín sulfato). Estas macromoléculas tienen la capacidad de unir grandes cantidades de agua. Los numerosos grupos aniónicos en cadenas de glucosaminoglucano causan repulsión mutua. Juntos, estos factores dotan al cartílago de la capacidad para resistir a la compresión. Los proteoglucanos no se encuentran distribuidos de manera uniforme en el cartílago; están presentes en cantidades más grandes en zonas más profundas y alrededor de condrocitos. Los condrocitos se encargan del recambio continuo de la matriz extracelular de cartílago articular. Sintetizan componentes de matriz (p. ej., colágeno, proteoglucanos), así como enzimas (p. ej., colagenasas) que tienen la capacidad de degradarlos. Las ―lagunas‖ que se observan alrededor de condrocitos mediante microscopia óptica son artefactos causados por disminución del volumen del citoplasma durante la fijación. El movimiento y la carga mecánica articulares parecen ser esenciales para el mantenimiento de cartílago articular normal; la inmovilización rápidamente conduce a atrofia. Sinovio

Osteoartritis (artropatía degenerativa)

Puntos clave • • • • •

Ésta es la forma de artritis más frecuente. Afecta a personas de mediana edad y a ancianos. Es peor en las articulaciones que cargan peso. Es un trastorno del cartílago articular. Vía común final de daño articular.

La osteoartritis es la enfermedad articular crónica más frecuente; más de 2 millones de habitantes del Reino Unido la padecen. Es en gran parte una enfermedad del anciano; afecta al menos una articulación en dos terceras partes de la población de más de 75 años de edad. Afecta principalmente las articulaciones grandes que cargan peso (cadera, rodilla) y las articulaciones de las partes cervical, y lumbar baja, de la columna vertebral. La osteoartritis en el joven por lo general sólo se observa cuando hay una causa predisponente (cuadro 12-8). La osteoartritis generalizada primaria, a menudo familiar y más frecuente en mujeres, afecta a articulaciones múltiples, entre ellas las articulaciones interfalángicas de las manos. Los osteofitos palpables de las articulaciones interfalángicas distal y proximal se conocen como nódulos de Heberden y de Bouchard, respectivamente. Aunque son antiestéticos, causan poca incapacidad. Cuadro 12-8. Situaciones o enfermedades que predisponen a osteoartritis

Trastornos articulares subyacentes

Metabólicas/endocrinas

Fractura intraarticular Artritis infecciosa previa Artritis reumatoide u otra artritis inflamatoria Osteonecrosis, incluso enfermedad de Perthe Luxación congénita de cadera Administración excesiva de corticosteroides por vía intraarticular

Ocronosis (alcaptonuria) Hemocromatosis Gota

La membrana sinovial (fig. 12-31C) cubre todas las estructuras intraarticulares, excepto el cartílago articular y los meniscos fibrocartilaginosos. Consta de una capa de tejido fibroso o adiposo que apoya la íntima, una superficie de células de revestimiento sinovial, que a grandes rasgos cae dentro de dos subtipos: células parecidas a macrófago que son fagocíticas, y células parecidas a fibroblasto, que secretan ácido hialurónico hacia el Estrés anormal líquido sinovial. En estado de salud, este líquido viscoso está Fractura mal alineada presente en cantidades pequeñas, actúa como un lubricante, y ? Uso excesivo crónico tiene importancia en la nutrición del cartílago articular.

Trastornos neuropáticos Neuropatía periférica Trastornos de la médula espinal, por ejemplo, siringomielia

Artritis Los trastornos de las articulaciones son enfermedades minusvalidantes que causan morbilidad seria. Tienen gran importancia económica tanto para los pacientes, que pueden tener periodos prolongados de incapacidad laboral, como para la sociedad en conjunto. El remplazo articular es una operación muy frecuente y de costo elevado en cuanto a tiempo de profesionales, ocupación de camas, y materiales protésicos. En el Reino Unido cada año se efectúan más de 40 000 remplazos totales de cadera, y un número similar de remplazos de rodilla, en su mayor parte por osteoartritis o artritis reumatoide. En esta sección, se describirán la osteoartritis, la forma de enfermedad articular más frecuente, y la artritis reumatoide, una de las enfermedades autoinmunitarias, y muchas otras formas menos frecuentes de artritis inflamatoria. Las infecciones de las articulaciones ya se han comentado.

Datos clínicos

Los pacientes se quejan de dolor (que se alivia con el reposo), rigidez, y a veces crepitación con el movimiento. La osteoartritis de la cadera a menudo origina una cojera característica (marcha antálgica). La afección de la columna vertebral, principalmente de los discos intervertebrales y las articulaciones apofisarias posteriores, es muy frecuente, y da lugar a rigidez, y dolor debido a compresión de raíces nerviosas, particularmente en la parte cervical de la columna vertebral. Los espolones óseos pueden comprimir las arterias vertebrales, lo que altera el flujo sanguíneo cerebral. Anatomía patológica

En la osteoartritis se observan cambios dentro del cartílago articular, el hueso subyacente y, de manera secundaria, dentro


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del sinovio. Un cambio temprano es pérdida de proteoglucano desde la zona superficial del cartílago articular. Luego se observa alteración de la superficie lisa del cartílago, al principio tangencial a la superficie (desconche) y después con extensión vertical hacia las zonas más profundas (formación de fibras); este modelo se conforma a la disposición de las fibras de colágeno previamente descritas. La proliferación de condrocitos, que forman agrupaciones alrededor de fisuras, y la síntesis aumentada de proteoglucano, pueden considerarse intentos fallidos de curación. Ocurre pérdida progresiva del cartílago articular por abrasión, con exposición final del hueso subyacente, que se engruesa mucho y se pule como el marfil (eburnación; fig. 12-32). Aparecen espacios quísticos que contienen tejido fibroso laxo en el hueso subcondral. El remodelado óseo altera la forma de la superficie articular. Esto es en particular obvio en la osteoartritis de la cabeza del fémur, donde la superficie superior que carga peso está aplanada. En el margen del cartílago articular aparecen excrecencias de cartílago que se osifican y se convierten en osteofitos. Estos pueden causar deformidad y limitación del movimiento. El sinovio puede ser normal, pero a menudo muestra hipertrofia con inflamación crónica leve. Fragmentos de hueso y cartílago desprendidos por abrasión quedan embebidos en el sinovio. Causa y patogenia

La osteoartritis no es una enfermedad única, sino que es el resultado final del daño articular por muchas causas. En el pasado, se consideraba a la osteoartritis una enfermedad degenerativa. Un enfoque más moderno es considerarla un proceso morboso activo (la respuesta de una articulación a lesión). En el proceso de remodelado hay tanto síntesis de nuevos componentes como pérdida del tejido existente. Lo más probable es que el cambio primario en la osteoartritis sea una alteración de la actividad de condrocitos, con un cambio resultante de la composición del cartílago articular, en especial de proteoglucanos. La inflamación local leve parece ser importante, y hay pruebas de que las citocinas como la IL1 y el TNFα actúan sobre el condrocito, y hacen que libere metaloproteinasas que degradan la matriz. Los factores genéticos también son importantes: en algunas familias con osteoartritis se encuentran mutaciones de los genes que codifican para el colágeno tipo II, y la mutación del gen ADAM12 (que codifica para una enzima proteasa) también parece ser importante. Las razones de la destrucción articular en muchas de las formas secundarias de osteoartritis son fáciles de entender. De este modo, la pérdida de cartílago articular debida a artritis séptica o reumatoide previa, o una incongruencia de la superficie articular debida a una fractura intraarticular, puede aceptarse con facilidad como el origen de más daño de cartílago. El uso excesivo crónico, por ejemplo, en las rodillas y los tobillos de jugadores de fútbol americano, parece contribuir a la aparición subsiguiente de osteoartritis.

Figura 12-32. Osteoartritis. A) Cabeza femoral que muestra pérdida del cartílago articular de la superficie que carga peso; si el cartílago acetabular se pierde de manera similar, es fácil observar porqué se observa estrechez de espacio articular en las radiografías. El hueso subyacente así expuesto se engruesa y se pule. Se han formado osteofitos, fragmentos de cartílago y hueso que sobresalen, en el borde de la articulación. B) El cartílago articular está adelgazado de manera progresiva de derecha a izquierda, y finalmente se pierde por completo. A la izquierda de esto, el hueso constituye la superficie articular, y es notablemente más grueso (esclerótico) en esta área.

pueden fracturarse, con formación de callo hiperplásico. El resultado es desorganización progresiva de la articulación; los cambios floridos contrastan con la ausencia relativa de dolor. Artritis reumatoide

Artropatía neuropática (articulación de Charcot) Esta forma acelerada de osteoartritis ocurre en una articulación que ha perdido la sensación propioceptiva y del dolor, por ejemplo, en la diabetes o en una neuropatía sensitiva similar, en la sífilis, y en la siringomielia (pág. 314). Hay destrucción del cartílago, y los extremos óseos se deforman, con formación de osteofitos muy grandes. Éstos, y la superficie articular,

Puntos clave • Es un trastorno autoinmunitario con causas genética y ambiental. • La artritis reumatoide afecta en particular a mujeres jóvenes o de mediana edad.

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• Es una enfermedad de múltiples sistemas. • Comprende principalmente inflamación del sinovio con daño articular secundario.

En contraste con la osteoartritis, la artritis reumatoide es una enfermedad inflamatoria sistémica; el grueso de la afección generalmente recae sobre las articulaciones. Es frecuente; afecta al 1% de la población adulta, y predomina en mujeres. Puede observarse a cualquier edad, desde la niñez hasta la edad avanzada, pero típicamente empieza durante el cuarto al sexto decenios de la vida. La artritis reumatoide puede afectar cualquier articulación sinovial, pero por lo general es una poliartritis simétrica principalmente de las articulaciones metacarpofalángicas y las interfalángicas proximales, las muñecas, los hombros y las rodillas. Los pacientes se quejan de dolor y rigidez, en especial por la mañana. Las articulaciones afectadas tienen incremento de la temperatura e hinchazón debido a derrame articular e hiperplasia sinovial. El inicio generalmente es insidioso en el transcurso de semanas o meses, pero rara vez los síntomas pueden aparecer de manera más aguda en cuestión de días.

La enfermedad casi siempre sigue una evolución de remisiones parciales o completas, y recaídas, repetidas, con pérdida adicional de la función con cada recaída. Menos a menudo, la enfermedad progresa con rapidez, con destrucción articular y minusvalidez grave. Algunos pacientes tienen un episodio de artritis que se resuelve, y no tienen más problemas. En el 75% de los pacientes pueden identificarse factores reumatoides (pág. 358) en el suero y en el líquido sinovial. Estos son anticuerpos, por lo general de tipo IgM, IgG e IgA, que reaccionan con el fragmento Fc de la IgG, y forman complejos inmunitarios. Los pacientes cuyo suero contiene estos anticuerpos se conocen como seropositivos. Esto se relaciona con enfermedad más agresiva que en aquellos sin factores reumatoides (seronegativos). En fecha más reciente, los anticuerpos contra proteínas citrulinadas cíclicas (CCP) parecen ser igual de sensibles pero mucho más específicos que los factores reumatoides para el diagnóstico de artritis reumatoide. Anatomía patológica

La afección de las articulaciones en la artritis reumatoide se caracteriza por inflamación e hiperplasia del sinovio, seguidas por destrucción de estructuras articulares (fig. 12-33). El sinovio forma pliegues vellosos a menudo enmarañados entre sí por

Figura 12-33. Artritis reumatoide. La articulación de la rodilla (A) se ha abierto para mostrar la parte distal del fémur, cuyo cartílago articular muestra erosión desde la periferia por pannus coloreado por hemosiderina. La microscopia de bajo poder (B) demuestra que el pannus crece sobre el cartílago y lo erosiona. El sinovio (C) muestra una estructura vellosa, las vellosidades están densamente infiltradas por células inflamatorias crónicas, y hay exudado fibrinoso.


fibrina; hay hiperplasia de células del revestimiento sinovial. El sinovio está infiltrado por linfocitos y células plasmáticas; suelen observarse agregados linfoides con centros germinales. La superficie sinovial muestra exudado de fibrina, que en ocasiones forma cuerpos sueltos conocidos como cuerpos de arroz. Hay neutrófilos polimorfonucleares en el líquido sinovial de articulaciones inflamadas, pero sólo durante exacerbaciones agudas se observan en números importantes en el sinovio superficial. Estos cambios en el sinovio son reversibles; sin embargo, cuando crece tejido de granulación sobre la superficie del cartílago articular el pannus así formado interfiere con la nutrición del cartílago y causa degradación de su matriz. Ahora el resultado es daño articular permanente. La resorción del hueso subcondral da lugar a ―erosiones‖ radiográficas. Si se pierde mucho cartílago articular, el tejido de granulación proveniente de ambos lados de la articulación forma adherencias, seguidas a veces por unión fibrosa (anquilosis fibrosa). La destrucción de la cápsula articular y de tendones, que muestran erosión por sinovio inflamado de vainas tendinosas, da pie a deformidades notorias. La desviación cubital de los dedos es frecuente, y la luxación y subluxación llevan a las deformidades en ojal (boutonnière) y en cuello de cisne. Hay atrofia de los músculos que rodean a las articulaciones (p. ej., interóseos en la mano), mientras que una combinación de atrofia difusa e hiperemia local lleva a pérdida de hueso cerca de los extremos óseos (osteoporosis yuxtaarticular). La afección de la parte cervical de la columna vertebral puede llevar a subluxación atlantoaxoidea y compresión de la médula espinal. La hiperextensión durante intubación para anestesia general puede precipitar daño neurológico. Manifestaciones extraarticulares

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Enfermedad pulmonar (pág. 170). En la RA puede haber fibrosis pulmonar difusa. A veces se encuentran nódulos reumatoides en los pulmones. Rara vez los pacientes con artritis reumatoide y neumoconiosis presentan nódulos reumatoides grandes con desintegración central y fibrosis diseminada. Esto se conoce como síndrome de Kaplan. La incidencia de esta complicación ha disminuido junto con la de neumoconiosis. Inflamación serosa. La pericarditis y la pleuresía son frecuentes. Amiloidosis. La artritis reumatoide es una de las causas más frecuentes de amiloidosis secundaria (pág. 389). Anemia. Al igual que muchas enfermedades crónicas, la artritis reumatoide suele complicarse por anemia microcítica hipocrómica (anemia de enfermedad crónica, pág. 209), en tanto que los antiinflamatorios no esteroideos pueden producir gastritis erosiva aguda, episodios repetidos menores de pérdida de sangre gastrointestinal, y deficiencia de hierro. Síndrome de Felty. Menos del 1% de los pacientes con artritis reumatoide, por lo general aquellos con otras manifestaciones extraarticulares, presentan esplenomegalia con hiperesplenismo y leucopenia, que pueden llevar a infecciones. Afección ocular. La queratoconjuntivitis seca, como parte del síndrome de Sjögren (pág. 229), es la complicación ocular más frecuente de la artritis reumatoide. La inflamación de las escleróticas (escleritis) puede llevar a perforación del globo ocular (escleromalacia perforante). En el estudio histológico esto se caracteriza por necrosis fibrinoide de colágeno con histiocitos circundantes, una reacción similar a nódulos reumatoides (pág. 357).

Es necesario volver a recalcar que la artritis reumatoide es una enfermedad de múltiples sistemas; si bien sus efectos sobre las articulaciones dan lugar a mucha morbilidad, hay muchas complicaciones extraarticulares que pueden ser graves y poner en peligro la vida: Enfermedad vascular y cardiaca. Los pacientes con enfermedad reumatoide tienen gran aumento del riesgo de vasculopatía, incluso ateroma y cardiopatía isquémica. Rara vez se observan miocarditis y endocarditis. Vasculitis. La arteritis con necrosis fibrinoide de la pared del vaso (pág. 120), aun cuando es poco frecuente en la artritis reumatoide, generalmente afecta a pacientes seropositivos que tienen enfermedad grave. El depósito de complejos inmunitarios con activación del complemento es la causa del daño de la pared del vaso. Los efectos por lo general son leves, con hemorragias en astilla en los pliegues ungueales, pero en ocasiones ocurren gangrena de dedos e infarto de vísceras. La vasculitis puede llevar a neuropatía periférica (pág. 322). Nódulos reumatoides. Constan de un área central de necrosis fibrinoide rodeada por macrófagos (fig. 12-34). Se encuentran nódulos reumatoides en el 20 al 35% de los pacientes con artritis reumatoide, y típicamente se localizan en los tejidos subcutáneos sobre superficies extensoras, como el olécranon. También pueden observarse en las vísceras. Aparecen nódulos reumatoides en sujetos que generalmente son seropositivos; su presencia suele indicar una evolución más agresiva.

Figura 12-34. Nódulo reumatoide. La mitad inferior de la ilustración consta de colágeno necrobiótico con coloración basofílica (azul). Arriba, y alrededor de esto, hay una reacción de células histiocíticas cuyos núcleos están orientados de una manera paralela que se conoce como empalizada.

Causa y patogenia

A pesar de numerosas investigaciones, aún se desconoce la causa de la artritis reumatoide. Este es un problema complejo, y sólo puede proporcionarse una relación simplificada. La artritis reumatoide es un trastorno autoinmunitario que afecta

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Descencadenante ambiental

Predisposición hereditaria

Activación de células T CD4+

activan a macrófagos, estimulan la proliferación de células endoteliales (angiogénesis) y activan también a las células B. Éstas se diferencian hacia células plasmáticas, que producen anticuerpos, entre ellos factores reumatoides. De esta manera, hay gran incremento de la masa de membrana sinovial, con una extensa red de vasos sanguíneos nuevos, y acumulación de células T, células B, células plasmáticas y macrófagos. Destrucción de estructuras articulares

a individuos que tienen una predisposición genética, que quedan expuestos a un estímulo antigénico apropiado. Una vez iniciada, la enfermedad aparece perpetuarse por sí misma, y generalmente origina destrucción articular. En la figura 12-35 se resumen los mecanismos de los cuales se cree que depende.

La destrucción irreversible de la articulación ocurre cuando el sinovio en proliferación invade el cartílago articular, el hueso subcondral, los tendones y la cápsula articular. Las células sinoviales y los macrófagos sintetizan enzimas proteolíticas como colagenasa y estromelicina, que tiene la capacidad de destruir las proteínas de matriz del cartílago y el hueso. También producen citocinas, como TNFα e IL1, que parecen tener particular importancia en el daño de articulaciones; ahora se usan ampliamente terapias anticitocina. Bajo la influencia de citocina, los condrocitos reducen su producción de matriz intercelular y secretan enzimas que desintegran la matriz existente. Los complejos inmunitarios formados por factores reumatoides e IgG activan al complemento (pág. 22) lo que contribuye a daño de tejido. Los factores quimiotácticos, como C5A y leucotrieno B4 atraen neutrófilos polimorfonucleares hacia el líquido sinovial. Estas células se desgranulan, con la liberación de proteinasas, que participan en la destrucción de cartílago articular. La erosión de hueso subcondral es en gran parte atribuible a activación de osteoclastos por citocinas como ligando RANK (pág. 332) más que por acción proteolítica directa.

Predisposición genética

Artritis reumatoide juvenil (enfermedad de Still)

Desde hace mucho tiempo se ha sabido que la artritis reumatoide tiene una tendencia familiar, pero que no todos los miembros de una familia quedan afectados. La susceptibilidad a artritis reumatoide se relaciona con ciertos alelos del complejo de histocompatibilidad mayor (MHC) clase II (pág. 24) en particular el antígeno leucocítico humano (HLA)-DRB1. Se expresan moléculas del HMC clase II sobre la superficie de las células presentadoras de antígeno, y son esenciales para el reconocimiento de antígeno por células T.

Esta enfermedad difiere en varios aspectos de la artritis reumatoide de adultos. Por definición, el trastorno comienza antes de los 16 años de edad, con mayor frecuencia entre los uno y los tres años. Los pacientes a menudo se presentan con afección de algunas articulaciones, o con enfermedad sistémica grave que puede preceder a la aparición de artritis. Estos individuos tienen fiebre alta en agujas, a menudo con aumentos de la temperatura una o dos veces al día, acompañados de un exantema macular distintivo en el tronco, la parte proximal de las extremidades, y sobre áreas de presión. Puede haber hepatosplenomegalia, linfadenopatía o inflamación serosa, en especial pericarditis. La artritis reumatoide juvenil por lo general afecta las rodillas, las muñecas, los codos y los tobillos. La afección de las articulaciones de la parte cervical de la columna vertebral y sacroiliacas es frecuente. La mayoría de los enfermos es seronegativa. Otros datos son retraso del crecimiento y uveítis crónica que puede llevar a ceguera. Los datos anatomopatológicos semejan a los que se observan en la artritis reumatoide del adulto. Esta enfermedad suele persistir hasta la vida adulta, o entrar en remisión espontánea.

Activación endotelial

Reclutamiento de células inflamatorias

Activación de macrófago

Condrocitos Osteoblastos Osteoclastos

Activación de célula B

Factores reumatoides

Complejos inmunitarios Destrucción de hueso y cartílago

Figura 12-35. Patogenia de la artritis reumatoide.

Factores iniciadores

No se ha identificado el desencadenante de artritis reumatoide. Es posible que dependa de diversos estímulos antigénicos. Los principales sospechosos han sido agentes infecciosos, en particular virus como el de Epstein-Barr y el parvovirus humano B19, pero las evidencias de que la artritis reumatoide empieza por una infección son circunstanciales. Los antígenos endógenos tal vez sean la causa del desencadenamiento de artritis reumatoide. Anticuerpos dirigidos contra IgG (factores reumatoides) y colágeno tipo II se encuentran en el suero y en el líquido sinovial de muchos pacientes con artritis reumatoide, pero no hay pruebas convincentes de que estos Artritis seronegativa inicien la enfermedad. Aparición de sinovitis

Puntos clave

El cambio anatomopatológico más temprano que se encuentra en el sinovio reumatoide es una acumulación perivascular de linfocitos T (principalmente CD4 positivos). Células del revestimiento sinovial y macrófagos procesan antígeno y lo presentan a linfocitos T que luego proliferan. Las células T

• Hay afección sacroiliaca y espinal, así como también de las articulaciones periféricas. • Los pacientes suelen tener uveítis y aortitis. • Hay una fuerte relación con HLA-D27.


Este término se aplica a un grupo de poliartritis inflamatorias en las cuales los análisis clínicos para factor reumatoide resultan negativos, y que tienden a afectar las articulaciones sacroiliacas y la columna vertebral (espondilitis), así como articulaciones periféricas. El grupo incluye espondilitis anquilosante, artropatía psoriásica, artritis reactiva, y artritis relacionada con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, pero excluye casos de artritis reumatoide seronegativos. Relación con HLA-B27

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Otras artritis seronegativas Artritis reactiva

Este término describe a la artritis no infecciosa que aparece después de infecciones en otro sitio. El síndrome de Reiter se definió como la tríada de artritis, conjuntivitis y uretritis, pero el espectro de artritis reactiva es más amplio y puede aparecer luego de infecciones por Shigella, Salmonella, Yersinia y Campylobacter. La artritis reactiva después de enfermedad venérea, relacionada con uretritis inespecífica debida a Chlamydia o Mycoplasma predomina en varones. Es característico que la artritis afecte las articulaciones grandes que cargan peso, las manos, los pies y la columna vertebral, y a menudo es persistente o recurrente. La tendinitis en zonas de inserción que afecta al tendón de Aquiles y la fascia plantar es frecuente.

Hay un fuerte vínculo entre artritis seronegativa con afección sacroiliaca y el antígeno de histocompatibilidad HLAB27. Alrededor del 8% de la población caucásica general posee este antígeno, mientras más del 90% de los pacientes con espondilitis anquilosante, del 70 al 90% de aquellos con síndrome de Reiter, y del 50 al 70% de los que presentan Artropatía psoriásica artropatía psoriásica, son positivos. La enfermedad tiende a Alrededor del 10% de los pacientes con psoriasis (pág. 479) ser más grave en pacientes homocigotos para HLA-B27. presenta una artritis relacionada, que típicamente afecta algunas articulaciones con una distribución asimétrica. Por lo Espondilitis anquilosante general hay afección de las articulaciones interfalángicas disAhora se reconoce que es un trastorno frecuente, con presencia tales de las manos y los pies, las rodillas, las caderas, tobillos en el 0.5 al 1% en poblaciones occidentales, aunque en muchos y muñecas. En algunos pacientes la inflamación se restringe casos, especialmente en mujeres, los síntomas son leves y el re- en su mayor parte a las articulaciones interfalángicas distales, conocimiento depende de cambios radiográficos. Los enfermos, generalmente relacionada con formación de hoyuelos en las a menudo con un antecedente familiar, y de manera caracterís- uñas debido a psoriasis, y rara vez progresa a osteólisis de tica al principio del tercer decenio de la vida, se quejan de dolor las falanges afectadas (artritis mutilante). Hay afección sasacroiliaco y lumbar persistente con limitación del movimiento. crococcígea espinal en hasta 40% de los enfermos. El estudio El inicio generalmente es insidioso. Hasta 20% de los pacientes anatomopatológico revela que los cambios en el sinovio sese presenta con síntomas de dolor e hinchazón relacionados con mejan a los que se observan en la artritis reumatoide. afección asimétrica de las articulaciones periféricas, en especial de las extremidades inferiores; durante la evolución de la enfer- Artritis en enfermedad inflamatoria intestinal medad otro 15% presenta problemas similares. La enfermedad Puede encontrarse artritis periférica y espinal en pacientes por lo general es autolimitada, pero en una minoría progresa con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa. hasta que hay fusión de la columna vertebral (columna vertebral en bambú). Cuando hay afección de la parte cervical de la Artropatía hemofílica columna vertebral, puede sobrevenir luxación atlantoaxoidea, Los pacientes con hemofilia (pág. 39) tienen riesgo de epiy es necesario tener cuidado durante anestesia. sodios repetidos de hemorragia intraarticular (hemartrosis) Anatomía patológica

y finalmente artritis destructiva crónica. Quedan afectados con mayor frecuencia las rodillas, los tobillos, los codos, los hombros y las caderas. La articulación presenta hinchazón crónica, con limitación del movimiento. Desde el punto de vista anatomopatológico, el sinovio se hace muy hiperplásico, y está cargado con hemosiderina. Hay invasión y erosión del cartílago articular desde el borde, y aparecen cambios propios de osteoartritis. Muchos condrocitos contienen hemosiderina; parece ser que la acumulación de hierro tiene gran importancia en la patogenia de la artropatía hemofílica, tanto por su efecto sobre el metabolismo de condrocitos como por estimular la proliferación de sinovio.

La espondilitis anquilosante se caracteriza por inflamación que ocurre en los sitios de inserción de ligamentos hacia huesos, la cápsula articular y fibras del anillo fibroso. El sitio de inserción ligamentosa es la entesis, y la enfermedad resultante se conoce como entesopatía. La inflamación va seguida por fibrosis y osificación, en particular alrededor de discos intervertebrales, con la formación de espolones de hueso que forman puentes (sindesmofitos y las articulaciones apofisarias y sacroiliacas, y en ocasiones las articulaciones costovertebrales. En el estudio histológico, la sinovitis semeja la que se observa en la artritis reumatoide. La anquilosis ósea es más frecuente en la artritis reumatoide, y puede afectar articulaciones grandes, en particular las caderas. Artritis debida a depósito de cristales Manifestaciones extraarticulares

Los individuos con espondilitis anquilosante pueden perder peso y presentar fiebre leve, con sedimentación eritrocítica (ESR) alta. Ocurre uveítis (pág. 325) en una cuarta parte de los pacientes, y una proporción similar presenta aortitis con incompetencia aórtica (pág. 148). Si bien la expansión del tórax suele estar restringida, la ventilación pulmonar generalmente se mantiene bien. La fibrosis difusa de ambos lóbulos superiores, de origen desconocido, es una complicación tardía bien reconocida.

Gota

Puntos clave • La causa son concentraciones excesivas de ácido úrico. • Puede haber artritis aguda o crónica. • Se identifican cristales en el líquido de aspiración articular. • Hay acumulación de uratos, conocidos como tofos.

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La gota es una artritis que se produce por depósito de cristales de ácido úrico. Afecta en particular a varones de mediana edad; menos del 10% de los pacientes es del sexo femenino, por lo general mujeres posmenopáusicas. Generalmente se relaciona con hiperuricemia, definida como concentración sérica alta de urato, de más de 7 mg/dl (0.5 mmol/L), pero a veces la concentración sérica de urato puede ser normal durante un ataque. La mayoría de los pacientes con hiperuricemia permanece asintomática; la proporción que presenta gota clínica se incrementa con la concentración sérica de urato. La gota puede causar una artritis aguda, o en casos de larga evolución puede llevar a una artritis destructiva crónica. La hiperuricemia asintomática muestra fuerte vínculo con hipertensión, enfermedad cardiovascular, y el síndrome de resistencia a insulina. Gota aguda

Hay afección de una o más articulaciones, en las cuales hay dolor de intensidad extrema, enrojecimiento e hinchazón. En más de la mitad de los pacientes la articulación metatarsofalángica del dedo gordo es la primera articulación en quedar afectada (podagra); esto probablemente es explicable con base en que la temperatura más baja de las extremidades reduce la solubilidad de uratos. Los ataques suelen precipitarse por excesos en la dieta o del consumo de alcohol, fármacos, traumatismo o intervención quirúrgica; por lo general empiezan por la noche y duran algunos días o semanas. El examen de líquido aspirado a partir de la articulación afectada muestra muchas células inflamatorias, en particular neutrófilos polimorfonucleares, y grandes números de cristales en forma de aguja dentro y fuera de las células. Los neutrófilos fagocitan cristales de urato y liberan enzimas lisosómicas. Hay activación del complemento, y se liberan otros mediadores de inflamación, como leucotrienos y prostaglandinas, Figura 12-36. Gota. A) Este dedo pequeño del pie se amputó por dolor con más quimiotaxis de neutrófilos. También participan los persistente. El corte muestra depósito extenso de material cristalino de macrófagos: liberan citocinas como IL1, TNFα e IL8. color blanco, yesoso, dentro de la falange distal y en el tejido blando Gota “tofácea” crónica

Se relaciona con la formación de depósitos cristalinos (tofos) de gliourato de sodio, particularmente en el tejido fibroso, y en el material hialino y el fibrocartílago (fig. 12-36). La microscopia muestra haces de cristales de urato rodeados por células gigantes de cuerpo extraño e histiocitos; en el estudio con luz polarizada muestran fuerte birrefringencia negativa. Los tofos se encuentran en el pabellón de la oreja, en el cartílago articular con cambios degenerativos relacionados, y en estructuras periarticulares. El depósito subcondral y subperióstico da lugar a erosiones líticas en sacabocado en el hueso.

adyacente. En la microscopia de polarización (B) se observan haces grandes de cristales que muestran birrefringencia brillante.

mento de la actividad de 5 fosforribosil-1-pirofosfato sintetasa (PRPP) como la actividad disminuida de la hipoxantina-guanina fosforibosil transferasa (HGPRT) (síndrome de LeschNyhan), dan por resultado aumento de la producción de urato. Estos dos trastornos en extremo raros están ligados a X. Gota secundaria se refiere a los casos que aparecen durante la evolución de otra enfermedad. Los pacientes con enfermedad maligna, en particular leucemia o trastornos mieloproliferativos, tratados con quimioterapia, sin coberCausa tura uricosúrica, generalmente presentan gota como conseLa hiperuricemia se debe a producción aumentada de ácido cuencia de incremento del catabolismo de purina. Muchos úrico o a decremento de la excreción urinaria, o a ambas. La fármacos, entre ellos diuréticos tipo tiazida, interfieren con gota puede clasificarse como primaria o secundaria. la excreción renal de ácido úrico. La gota primaria representa a los pacientes que no tienen otro trastorno que esté causando hiperuricemia. Está claro que Enfermedad por depósito de pirofosfato de calcio (seudogota) hay predisposición genética, pues desde hace mucho tiempo Los cristales de pirofosfato de calcio por lo general se depose ha sabido que hay una tendencia familiar. La causa casi sitan en el cartílago y en los tejidos yuxtaarticulares de anciasiempre es decremento de la excreción urinaria. Incluso en nos; al menos una tercera parte de las personas de más de 80 este grupo hay factores predisponentes, entre ellos obesidad, años de edad está afectada. La enfermedad por depósito de hipertrigliceridemia, una dieta con alto contenido de purinas, pirofosfato del calcio puede ser esporádica o familiar; y ser y consumo excesivo de alcohol. En algunos pacientes se han consecutiva a enfermedades subyacentes, entre ellas hiperreconocido trastornos de enzimas específicos. Tanto el incre- paratiroidismo, hipotiroidismo y hemocromatosis. Cuando la


Figura 12-37. Seudogota. Pueden observarse muchos cristales en forma de varilla en la microscopia de polarización en líquido aspirado a partir de la rodilla de un anciano.

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movilidad y proporcionar alivio del dolor. Casi todas las prótesis se fabrican de aleaciones metálicas inertes y polietileno de alto peso molecular, y se fijan al esqueleto mediante cemento acrílico o por medio de crecimiento de hueso o tejido fibroso hacia la prótesis. A menudo se usan implantes hechos de polímeros de silicona para remplazar articulaciones pequeñas en las manos, por lo general en presencia de artritis reumatoide. Lamentablemente, en algunos individuos la prótesis se afloja. Esto suele deberse a aflojamiento mecánico, en el cual la fricción entre los componentes de la prótesis da por resultado productos de desgaste finos de metal o polietileno. Éstos, al igual que los fragmentos de cemento acrílico, inducen una reacción de macrófagos y células gigantes de cuerpo extraño (fig. 12-38) que estimula a los osteoclastos para que resorban hueso. Conforme la prótesis se afloja, se establece un círculo vicioso, puede haber dolor considerable, y a menudo se requiere inserción de una prótesis más grande (artroplastia de revisión).

enfermedad se reconoce en pacientes más jóvenes es necesario buscar una causa. Se han encontrado mutaciones del gen ANKH en algunos pacientes con enfermedad esporádica y familiar. La enfermedad por depósito de pirofosfato de calcio y la osteoartritis a menudo coexisten. Puede haber tanto sinovitis por cristal aguda como depósito crónico. Los ataques agudos (seudogota) que duran días a semanas pueden afectar una o varias articulaciones, con mayor frecuencia la rodilla. La intervención quirúrgica o enfermedad puede precipitar un ataque. El líquido sinovial contiene abundantes neutrófilos y cristales romboides y en forma de varilla (fig. 12-37), que muestran birrefringencia positiva débil. El depósito crónico dentro de los meniscos, el cartílago articular, los ligamentos, tendones y cápsula articular, es detectable en radiografías simples como pequeños focos calcificados, un aspecto conocido como condrocalcinosis. Suele haber afección de las rodillas, las caderas, la sínfisis del pubis y los discos intervertebrales. Aun cuando generalmente es asintomática, algunos individuos presentan sinovitis subaguda o crónica con rigidez matutina. Se observa un precipitado yesoso de color blanco, mientras que la microscopia muestra agrupaciones de cristales en forma de varilla y de pastilla. Enfermedad por depósito de cristales de fosfato cálcico básico (apatita de calcio)

Pueden ocurrir síndromes agudos y crónicos, como tendinitis y bursitis, en respuesta a depósito de cristales de apatita de calcio. También se ha descrito una artritis erosiva que afecta varias articulaciones; pueden identificarse cristales en el líquido sinovial. Una artritis destructiva rápidamente progresiva del hombro (el llamado ―hombro de Milwaukee‖), afecta en particular a ancianas.

Otros trastornos de las articulaciones Patología del remplazo de articulaciones El manejo del paciente con artritis se revolucionó a principios del decenio de 1990 con la aparición de artroplastias (articulaciones artificiales) de baja fricción que pueden restituir la

Figura 12-38. Reacción a una prótesis articular. A) Células gigantes de cuerpo extraño rodean una acumulación de cemento acrílico (derecha) y fragmentos de polietileno de alto peso molecular (izquierda). B) En la polarización, el cemento no muestra birrefringencia, pero se revelan cantidades insospechadamente grandes de polietileno.

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La infección persiste como una complicación importante. Puede aparecer durante los primeros meses luego de la operación debido a contaminación de la herida, o de manera insidiosa años después por diseminación hematógena de microorganismos. Una vez establecida, la infección profunda es muy difícil de erradicar, y puede ser necesario retirar la prótesis. La causa suelen ser estafilococos y coliformes coagulasa positivos y negativos, mientras que pueden cultivarse microorganismos de baja virulencia, incluso anaerobios, en ocasiones con dificultad. Rara vez pueden surgir cánceres, típicamente sarcomas de grado alto, en relación con prótesis articulares, generalmente luego de varios años. En vista del gran número de operaciones realizadas, el riesgo para el individuo de hecho es muy pequeño. Cuerpos sueltos intraarticulares En la artritis tuberculosa o reumatoide se encuentran múltiples cuerpos sueltos blandos (cuerpos en arroz o en semilla de melón) formados de fibrina o sinovio necrótico. Los cuerpos sueltos duros pueden causar episodios repetidos de trabadura de la articulación, y daño del cartílago articular, lo que da por resultado osteoartritis. En la condromatosis sinovial se forman múltiples nódulos de cartílago por metaplasia en la membrana sinovial, y pueden quedar osificados. Algunos nódulos se desprenden y yacen libres en el líquido sinovial. En la osteocondritis disecante (pág. 341), el cuerpo suelto consta de cartílago articular y hueso necrótico subyacente. En la osteoartritis puede ocurrir fractura de osteofitos marginales, particularmente en articulaciones neuropáticas. Rara vez, las fracturas intraarticulares pueden dar por resultado cuerpos sueltos. Tumor de células gigantes tenosinovial (sinovitis pigmentada vellonodular) Esta lesión proliferativa benigna del sinovio ocurre en dos situaciones clínicas. La sinovitis nodular localizada se presenta como una tumefacción nodular y firme en un dedo de la mano, a menudo en mujeres de 30 a 50 años de edad. Consta de un nódulo lobulado que surge a partir de una vaina tendinosa o articulación, y contiene células gigantes y grupos de histiocitos que muestran abundante hemosiderina y lípido, que imparten un color marrón claro. La lesión a veces recurre, en particular si hay afección difusa del sinovio adyacente, y puede erosionar hueso. En ocasiones se encuentran nódulos similares en articulaciones grandes, solos o relacionados con sinovitis pigmentada vellonodular (PVNS) difusa. La PVNS difusa afecta más a menudo la articulación de la rodilla o la cadera, y causa dolor, derrame de líquido coloreado con sangre, o trabadura de la articulación. El sinovio forma vellosidades pigmentadas hiperplásicas que se enmarañan y forman masas nodulares sólidas. Las vellosidades agrandadas están cubiertas por células sinoviales hiperplásicas, y muestran muchos macrófagos que contienen hemosiderina y lípido. La forma difusa de la PVNS es más difícil de erradicar, y tiende a recurrir. Puede haber erosión del hueso, especialmente en casos que afectan la articulación de la cadera (fig. 12-39). En el pasado se creía que la PVNS era una enfermedad inflamatoria o reactiva, pero ahora se considera más a menudo una neoplasia; se observan formas malignas raras, lo que apoya esta opinión.

Figura 12-39. Tumor de células gigantes tenosinovial (sinovitis vellonodular pigmentada). La radiografía de la cadera izquierda (A) y la fotografía macroscópica del espécimen resecado (B) muestran erosión extensa del hueso del cuello y la superficie inferior de la cabeza del fémur. El tejido de la lesión es de color pardo/marrón claro y multinodular.

Gangliones Estas lesiones frecuentes ocurren en el tejido blando que rodea a articulaciones o vainas tendinosas, más a menudo en el dorso de la muñeca. Se forman por cambio mixoide del tejido fibroso, con formación de quistes de pared delgada que contienen líquido viscoso transparente. A veces hay comunicación entre el ganglión y una articulación adyacente. Pueden observarse lesiones similares dentro del periostio y en ocasiones dentro de hueso (ganglión intraóseo).

TUMORES DE TEJIDO BLANDO Y LESIONES PARECIDAS A TUMOR

Quiste de cartílago semilunar Puede ocurrir cambio mixoide en el tejido fibroso laxo adyacente al menisco lateral o en el menisco en sí, lo que da por resultado una lesión idéntica desde el punto de vista histológico a un ganglión. Bursitis Una bursa es un saco revestido de sinovio, y se encuentra principalmente sobre prominencias óseas. Puede comunicarse con una articulación, y está sujeta a los mismos trastornos. El traumatismo leve y repetido puede originar inflamación (por ejemplo, en la bursitis prerrotuliana o rodilla de la trabajadora doméstica). Amiloidosis Por lo general se encuentra depósito de amiloide en el sinovio y el cartílago articular degenerado en ancianos que no tienen amiloidosis sistémica. Tiene poca importancia; el amiloide parece derivarse de una proteína plasmática, transtiretina. Puede encontrarse depósito de amiloide de origen de microglobulina β2 dentro del sinovio, el cartílago articular y el hueso adyacentes en sujetos que reciben hemodiálisis a largo plazo (pág. 374).

TUMORES DE TEJIDO BLANDO Y LESIONES PARECIDAS A TUMOR Los tumores de tejido blando surgen a partir de músculo estriado, grasa y tejido fibroso, y de los vasos sanguíneos y nervios que los riegan. Se clasifican con base en el tejido adulto que semejan, aunque no surgen a partir de tejidos diferenciados, sino de células mesenquimatosas primitivas. Casi todos los tumores de tejido blando son benignos, y por lo general son lesiones pequeñas, situadas superficialmente, como los lipomas. En contraste, los sarcomas de tejido blando típicamente son tumores grandes dentro de los tejidos blandos profundos de las extremidades y del retroperitoneo. Los sarcomas de tejido blando son un grupo heterogéneo de tumores de tipo histológico y conducta biológica variables. Si bien son raros pueden causar morbilidad y mortalidad considerables; por esta razón se comentan más a fondo que lo que justificaría su frecuencia por sí sola. Las fibromatosis son un grupo de lesiones infiltrativas y recurrentes que no emiten metástasis. Un grupo pequeño pero importante de enfermedades reactivas benignas tiende a crecer con rapidez, y puede confundirse en el estudio histológico con sarcomas. Los tumores de nervios periféricos se comentan en la página 319; los de vasos sanguíneos en la página 133, y el histiocitoma fibroso y el dermatofibrosarcoma protuberante en la página 504.

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nar con mucha atención estos tumores; algunos liposarcomas bien diferenciados con conducta localmente agresiva semejan de manera estrecha lipomas en el estudio histológico. Los lipomas son masas lobuladas, encapsuladas, de tejido adiposo maduro. Hay diversas variantes histológicas, por ejemplo, angiolipomas, que contienen muchos capilares de pared delgada y pueden ser dolorosos, en especial cuando se forman microtrombos dentro de su rica red vascular. Leiomioma Los tumores del músculo liso son mucho más frecuentes en el útero (pág. 409) que en el tejido blando. Hay tres tipos principales. Los leiomiomas cutáneos surgen a partir de músculos piloerectores, y generalmente son múltiples y doloros. Los leiomiomas genitales, por ejemplo, que surgen a partir del músculo dartos en el escroto, por lo general son solitarios e indoloros, mientras que los leiomiomas vasculares se originan a partir de venas de pared gruesa anormales, y típicamente forman masas dolorosas en las piernas de individuos de mediana edad, en particular mujeres. Los leiomiomas constan de células fusiformes que semejan de manera estrecha células de músculo liso normales.

Tumores malignos Datos generales Casi todos los sarcomas de tejido blando son masas bien circunscritas en tejido blando profundo (fig. 12-40). Aun cuando tal vez parezca que están encapsulados, hay invasión microscópica de los tejidos circundantes; la extirpación quirúrgica del tumor casi siempre va seguida por recurrencia local. El pronóstico depende de varios factores. El riesgo de recurrencia local se relaciona en su mayor parte con la suficiencia de la extirpación quirúrgica, que depende en sí del sitio anatómico y de la habilidad del cirujano. De este modo, un tumor confinado a un compartimiento muscular único en el muslo quizá se extirpe por completo mediante una

Tumores benignos Lipoma Este tumor frecuente, de crecimiento lento, típicamente se encuentra en los tejidos subcutáneos de la espalda, el hombro y el cuello, y en las partes proximales de las extremidades en sujetos de más de 40 años de edad, y por lo general es indoloro. Con menor frecuencia, los lipomas de tejido blando profundo crecen hasta alcanzar un tamaño considerable, y causan síntomas debidos a presión. El patólogo debe exami-

Figura 12-40. Sarcoma de grado alto. Este tumor que surge en el vasto intermedio derecho se resecó en bloque. El grado de circunscripción aparente es engañoso puesto que el tumor tuvo un modelo infiltrativo en el estudio histológico.

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―escisión de compartimiento‖, mientras que puede resultar imposible extirpar con una cobertura de tejido normal un tumor retroperitoneal o uno en la fosa poplítea. Los factores que influyen sobre el riesgo de metástasis son el grado histológico, la extensión de la necrosis del tumor, el tamaño y la localización anatómica. Hay varios sistemas de clasificación histológica por grados. Los tumores de grado alto tienden a emitir metástasis en etapas tempranas, mientras que las lesiones de grado bajo generan problemas en su mayor parte por recurrencia o extensión local. En general, mientras más superficial y de menor tamaño es un tumor, mejor es el pronóstico. La tipificación histológica de sarcomas a menudo resulta difícil. Incluso con técnicas modernas, como inmunocitoquímica, microscopia electrónica y análisis molecular y citogenético, la tipificación histológica precisa suele resultar difícil; aproximadamente el 5% de los tumores sólo pueden reportarse como ―sarcoma de histogénesis incierta‖. Con pocas excepciones, el grado de un tumor tiene más importancia que su tipo histológico en la determinación del pronóstico. El valor del análisis citogenético se comenta más adelante. Liposarcoma Ocurre principalmente en el tejido blando profundo de extremidades, o en el retroperitoneo, en pacientes de más de 50 años de edad. Se describen varios subtipos histológicos, que muestran grados variables de diferenciación hacia tejido adiposo. El liposarcoma bien diferenciado es un tumor de grado bajo que rara vez emite metástasis, a menos que quede relacionado con un componente no adiposo de grado alto, el llamado liposarcoma desdiferenciado. Los liposarcomas mixoides y de células redondas forman un espectro de tumores de grado bajo a tumores de grado alto (fig. 12-41); comparten la misma translocación cromosómica (pág. 366). Los liposarcomas pleomórficos son tumores muy malignos que emiten metástasis pulmonares en etapas tempranas. Rabdomiosarcoma Aunque es el tumor de tejido blando más frecuente de la niñez y la adolescencia, es raro en pacientes de mayor edad. Se reconocen tres tipos histológicos principales. El rabdomiosarcoma embrionario predomina en niños, en la cabeza y el cuello, las vías genitourinarias, y el retroperitoneo. Los tumores en la vagina o la vejiga urinaria se proyectan como masas gelatinosas parecidas a la uva, y se conocen como sarcomas ―botrioides‖. Constan de células fusiformes, y muestran grados variables de diferenciación de músculo estriado. El rabdomiosarcoma embrionario generalmente muestra buena respuesta a quimioterapia, radioterapia e intervención quirúrgica combinadas. Los rabdomiosarcomas alveolares afectan a adolescentes; surgen particularmente en músculo estriado de las extremidades. Las células tumorales se adhieren a tabiques fibrosos que dividen a las células en agrupaciones; la pérdida de cohesión en el centro de los grupos produce un modelo alveolar (fig. 12-42). El pronóstico de este grupo de tumores aún es malo. Los rabdomiosarcomas pleomorfos son muy raros, y ocurren principalmente en los músculos estriados de personas de edad avanzada. A menudo es difícil separar a este grupo de otros sarcomas pleomórficos.

Figura 12-41. Liposarcoma mixoide/de células redondas. El liposarcoma mixoide consta de células pequeñas en un trasfondo mixoide laxo, con células ocasionales cuyo citoplasma vacuolado contiene lípido (A). El liposarcoma de células redondas (B) consta de células con una disposición compacta y más hipercromáticas, algunas de las cuales muestran vacuolación. Dentro de un tumor pueden observarse estos dos modelos, como en este caso. El componente de células redondas confiere mucho peor pronóstico.

La coloración inmunohistoquímica para proteínas específicas para músculo, por ejemplo el filamento intermedio desmina y la mio-D1, una proteína nuclear expresada en etapas tempranas en la diferenciación del músculo estriado, y la microscopia electrónica para mostrar filamentos gruesos y delgados (miosina y actina) ayudan a hacer un diagnóstico definitivo. Leiomiosarcoma Este tumor por lo general afecta a personas de mediana edad y a ancianos. Alrededor de la mitad de los leiomiosarcomas de tejido blando surge en el retroperitoneo, y tiene mal pronóstico; menos del 30% de los pacientes sobrevive cinco años. De los restantes, casi todos se encuentran en la dermis o en el tejido subcutáneo. Al igual que en otros sarcomas situados superficialmente, el pronóstico para estos tumores es


Figura 12-42. Rabdomiosarcoma alveolar. El tumor está compuesto de hojas de células redondas que muestran cohesión anómala central, con formación de un modelo alveolar o en panal de abejas. El inserto (parte inferior izquierda) muestra que los núcleos se colorean con un anticuerpo dirigido contra miogenina, una proteína reguladora nuclear comprendida en la diferenciación del músculo estriado, lo que ayuda a confirmar el diagnóstico.

mejor; más del 90% de los pacientes con tumores dérmicos, y el 65% de los que presentan lesiones subcutáneas, sobreviven cinco años. En el estudio histológico, los leiomiosarcomas constan de células fusiformes que semejan células de músculo liso normales, dispuestas en fascículos entrelazados largos. Muchos tumores expresan desmina y actina de músculo liso. El principal criterio para distinguir entre tumores de músculo liso malignos y benignos es el número de figuras mitóticas. En los leiomiomas puede encontrarse pleomorfismo nuclear sin actividad mitótica. Histiocitoma fibroso maligno Este un tumor agresivo con un alto riesgo de recurrencia y metástasis, y con mal pronóstico, en particular cuando está en el retroperitoneo. El dato histológico distintivo es un modelo ―en estera‖, en el cual las células están dispuestas en fascículos cortos desde un punto central, que se compara con una rueda de carreta. Hay varios subtipos. Su histogénesis es incierta, pero se considera mejor un sarcoma de grado alto indiferenciado, al igual que su homólogo en el hueso (pág. 351). Sarcoma sinovial Pese a su nombre este tumor no es un tumor del sinovio. Típicamente se encuentra adyacente a articulaciones grandes, pero no en las mismas, de adolescentes y adultos jóvenes. A veces la lesión ha estado presente durante muchos años, y es posible que poco tiempo antes haya aumentado de tamaño. Históricamente, la entidad se definió por un modelo bifásico de un sarcoma de células fusiformes con grupos de células epiteliales dispuestas en ácinos y túbulos (fig. 12-43). Más tarde se reconoció que algunos tumores constaban de células fusiformes solas; éstos se consideraron sarcoma sinovial monofásico que contiene células individuales que expresan antígenos epiteliales. Se ha encontrado una translocación característica, t(x;18), en el sarcoma sinovial, y esto ha llevado a una ampliación del

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Figura 12-43. Sarcoma sinovial bifásico. Como su nombre lo sugiere, este tumor tiene dos modelos, a saber, estructuras glandulares bien diferenciadas, y células fusiformes con una disposición compacta.

rango de aspectos histológicos. El sarcoma sinovial es un tumor agresivo; hay metástasis en el 50 al 70% de los pacientes, a menudo muchos años después del diagnóstico. Fibromatosis Este término incluye varias lesiones fibrosas que tienden a infiltrar tejidos adyacentes y a recurrir, pero que no emiten metástasis. La fibromatosis palmar (contractura de Dupuytren) empieza como un nódulo firme en la palma de pacientes de mediana edad y ancianos, y con el tiempo se extiende y forma bandas subcutáneas que producen contracturas en flexión, especialmente del cuarto y quinto dedos. El estudio histológico revela que la aponeurosis palmar está expandida por múltiples nódulos de miofibroblastos en proliferación. Con el tiempo estos nódulos se tornan densamente colagenizados y poco celulares. Pueden encontrarse lesiones similares en la planta, generalmente sin contractura (fibromatosis plantar) o en el pene (enfermedad de Peyronie). La fibromatosis musculoaponeurótica típicamente se observa en los músculos de las cinturas escapular y pélvica, y en el muslo, donde forma una masa firme que infiltra ampliamente a través del músculo, a menudo más allá de lo que puede identificarse en el momento de la intervención quirúrgica. Por esta razón, la escisión completa es difícil, y suele haber recurrencias repetidas, en ocasiones con afección de estructuras importantes, como el plexo braquial. A últimas fechas se ha sugerido que la terapia conservadora, tal vez complementada con quimioterapia o radioterapia en dosis bajas, es tan exitosa como los intentos de intervención quirúrgica radical. Los desmoides abdominales son lesiones similares que se observan en el músculo recto mayor del abdomen en mujeres durante el embarazo o después, pero tienden a ser de menor tamaño, menos agresivos, y tienen menos probabilidad de recurrir.

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REORDENAMIENTOS CROMOSÓMICOS EN SARCOMAS

Mediante detección de estas anormalidades puede aprenderse mucho acerca de los mecanismos oncogénicos moleculares subyacentes en estos tumores. Por último, es probable que por medio de la comprensión de estos mecanismos, puedan diseñarse nuevas terapias dirigidas que tal vez tengan más efectos antitumorales que las terapias citotóxicas convencionales.

Durante los últimos dos decenios ha quedado de manifiesto a partir del análisis citogenético de especímenes de tumor que muchos sarcomas de tejido blando tienen reordenaEn el cuadro 12-9 se detallan algunos de los tumores mientos cromosómicos característicos. Este dato es impormejor reconocidos, sus translocaciones, y los efectos genétante por varias razones: ticos subyacentes. Un dato característico es la producción La detección de una translocación conocida, sea mede genes híbridos, que codifican para productos de proteídiante cultivo de células y examen de cromosomas na de fusión. Éstos típicamente actúan como reguladores (cariotipificación) o por medio de técnicas genéticas transcripcionales aberrantes, y promueven el crecimiento moleculares, puede establecer o confirmar un diagnós- de célula tumoral. tico histológico preciso en un paciente en el cual quizá Sarcoma de Ewing y los efectos del gen EWS haya dificultad diagnostica. La clasificación por etapas más exacta se hace posiLa primera translocación constante demostrada en un sarble mediante la identificación de pequeños números coma fue t(11;22)(q24;q12) en el tumor de Ewing (fig. de células tumorales ocultas, por ejemplo, en biop12-44). Esto fue importante porque estableció que un grupo sias de médula ósea o líquidos pleurales, por medio de de tumores malignos compuesto de células azules redondas técnicas moleculares como reacción de polimerasa en pequeñas, a saber el tumor de Ewing de hueso y de tejido cadena de transcripción inversa (RT-PCR), que son blando, el llamado tumor de Askin de la pared torácica, y mucho más sensibles que la microscopia óptica. tumores neuroectodérmicos primitivos de hueso y de tejido Algunas translocaciones encontradas en un tipo de tublando, fueron variantes del mismo tipo de tumor. Este mor dado parecen relacionarse con mejor pronóstico que parentesco también estableció que el tumor de Ewing, cuya ejemplos del tumor con un reordenamiento diferente. histogénesis se desconocía, era un tumor neuroectodérmico Por ejemplo, dentro de sarcomas sinoviales, la translocaque mostraba grados variables de diferenciación. ción que afecta al gen SSX1 se correlaciona con un peor La translocación t(11;22) se encuentra en 85% de los resultado que la que afecta el gen SSX2 (cuadro 12-9). casos de tumor de Ewing. En este reordenamiento, el exEs posible una clasificación más precisa de los tumores. La tremo 5' del gen EWS en el cromosoma 22 se fusiona con demostración de que dos tumores diferentes desde el punel extremo 3' del gen FL11 en el cromosoma 11. FL11 to de vista histológico comparten la misma translocación codifica para un factor de transcripción: el gen híbrido indica que pueden formar parte de una entidad biológica produce una proteína quimérica que funciona como un única. Por ejemplo, las formas de liposarcoma mixoide y factor de transcripción aberrante con efectos sobre varios de células redondas tienen pronóstico muy diferente. La genes torrente abajo, incluso algunos comprendidos en la demostración de t(12;16)(q13;p11) en ejemplos de cada apoptosis. De esta manera, el gen híbrido puede consideuno, junto con el, desde hace mucho tiempo conocido, rarse un oncogén. Después, se ha mostrado que varios otros fenómeno de transformación de células redondas que afecgenes relacionados con FL11 (miembros del grupo ETS de ta al liposarcoma mixoide, indica que los dos representan factores de transcripción) participa en translocaciones valos extremos opuestos de un espectro. Como corolario, riantes en el tumor de Ewing, por ejemplo, la translocación si dos tumores que se cree que están estrechamente ret(11;22)(q24;q12) con un producto de fusión EWS-ERG. lacionados, por ejemplo, el sarcoma de células claras y el Quizá es más interesante que se ha mostrado que el melanoma maligno, no comparten la misma translocación, gen EWS coparticipa en reordenamientos con otros genes su relación postulada puede refutarse. C uadro 12-9. Sarcomas más frecuentes, con translocaciones características

Tumor

Translocación

Producto de fusión

Rabdomiosarcoma alveolar Sarcoma de partes blandas alveolar Sarcoma de células claras Dermatofibrosarcoma protuberante Tumor desmoplásico de células redondas pequeñas Sarcoma de Ewing Sarcoma mixoide Liposarcoma mixoide Sarcoma sinovial

t(2;13)(q35;q14) t(X;17)(q11;q25) t(12;22)(q13;q12) t(17;22)(q22;q13) t(11;22)(q13;q12) t(11;22)(q24;q12) t(9;22)(q22;q12) t(12;16)(q13;q11) t(X;18)(q11;q11)

PAX3-FKHR ASPL-TFE3 ESW-ATFI COLIA1-PDGFβ EWS-WT1 EWS-FLI1 EWS-CHN TLS-CHOP SYT-SSX1 o -SX2


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(B)

Sondas de separación EWSR1

Figura 12-44. A) Cariotipo que muestra una translocación recíproca entre los cromosomas 11 y 22, como se observa en el sarcoma de Ewing. B) Ideogramas de cromosomas que muestran la translocación t(11;22) con el cromosoma 11 de color negro y el 22 de color azul. Las regiones de color rojo y verde representan la sonda de separación EWSR1 (Vysis) del gen del sarcoma de Ewing. C) Diagrama que muestra el modelo de FISH de interfase con la señal dividida que indica una translocación que afecta dicho gen. D) Imagen FISH de interfaz que muestra el modelo ilustrado en C.

en otros cuatro tumores de tejido blando, incluso condrosarcoma mixoide extraesquelético (el gen CHN en el cromosoma 9) y algunos ejemplos de liposarcoma mixoide (el gen CHOP en el cromosoma 12). El gen EWS es un miembro del grupo TET de genes, cuyos productos tienen funciones de unión a RNA. Parece probable que este gen, cuya función todavía no se entiende por completo, tenga

Lesiones de tejido blando parecidas a tumor reactivo La historia clínica en la fascitis nodular por lo general consta de un nódulo hipersensible que crece con rapidez en una extremidad superior, en especial el antebrazo de un adulto joven. Más a menudo la lesión es subcutánea, pero a veces hay afección de músculo o de fascia profunda. La microscopia muestra fibroblastos laxamente dispuestos, ordenados al azar, como células en cultivo de tejido, con figuras mitó-

importancia en la génesis de varias formas de sarcoma de tejido blando. Mucha investigación actual se dirige hacia entender más las funciones de los genes comprendidos en estas translocaciones. Como ya se ha mostrado en la leucemia mieloide crónica (pág. 217), la identificación de una anormalidad molecular característica puede permitir el diseño de terapias específicas.

ticas frecuentes de morfología normal (fig. 12-45). Hay un modelo vascular notorio, y células propias de inflamación crónica dispersas. Esta lesión por completo benigna no debe diagnosticarse de modo erróneo como un sarcoma. La miositis osificante ocurre principalmente en los músculos de las extremidades de personas jóvenes. Los pacientes se quejan de una tumefacción de tejido blando que crece con rapidez, en ocasiones después de traumatismo. Muchos enfermos

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Figura 12-45. Fascitis nodular. Fibroblastos con disposición laxa yacen dispuestos al azar como células en cultivo de tejido. Aunque hay dos figuras mitóticas (flechas) son de aspecto normal, y si bien el tamaño de las células varían, los núcleos no son hipercromáticos.

tienen fiebre leve, y recuento leucocítico alto, lo que sugiere infección. En la microscopia hay un modelo división en zonas característico, una zona central de fibroblastos en proliferación que se fusiona con áreas de formación de hueso primitivo, que puede madurar para formar una vaina periférica bien definida de hueso no laminar en cuatro a seis semanas. Hay peligro de que la miositis osificante se diagnostique de modo erróneo como osteosarcoma, particularmente durante las etapas tempranas, antes de que haya aparecido ―división en zonas‖.

MÚSCULO ESTRIADO Estructura del músculo normal El músculo, el tejido de mayor tamaño dentro del cuerpo, que explica el 40% del peso de un varón promedio, está muy organizado para contraerse, producir movimiento o estabilidad, y para desempeñar trabajo. El músculo estriado consta de sincitios multinucleados largos formados por la fusión de columnas de células únicas. El citoplasma contiene fascículos de filamentos de miosina y actina que forman miofibrillas contráctiles; la subunidad individual es el sarcómero, y éstos se encuentran dispuestos de manera terminoterminal para formar fibras musculares. La alineación paralela de fascículos de actina y miosina imparte un aspecto parecido a banda característico en la microscopia óptica, y en la microscopia electrónica se observan banda oscuras (A, anisotrópicas) y claras (I, isotrópicas) alternantes. Varias otras proteínas, entre ellas α-actinina y distrofina, se encuentran dentro de células musculares. La fibra muscular individual está rodeada por el endomisio; el perimisio une fibras para formar fascículos, mientras que el epimisio es la vaina del músculo en sí. El músculo se contrae cuando la neurona motora relevante es estimulada para que libere acetilcolina (ACh) hacia la hendidura en la unión neuromuscular. La unión de ACh a la placa terminal motora origina permeabilidad alterada y se conduce un potencial de acción sobre toda la superficie de la membrana y hacia su interior a través de túbulos transversos que se sumergen perpendicularmente en la fibra. Las fibras

Figura 12-46. Músculo normal coloreado para mostrar la actividad de ATPasa a pH de 9.4. Las fibras tipo 1 adquieren coloración pálida, y las de tipo 2, oscura.

musculares comparten ramitas de nervio motor, y forman grupos conocidos como unidades motoras con base en una célula única del asta anterior y las fibras que inerva. En general, mientras más delicada es la función del músculo, menos fibras musculares inerva cada fibra nerviosa. Las dos proteínas principales, actina y miosina, interactúan entre sí de una manera deslizante, parecida a un remero; la miosina se desliza más allá de la actina, se une a esta última, ejerce tracción retrógrada, libera, y luego repite el ciclo. Este llamado mecanismo de filamento deslizante requiere energía continua proporcionada por la desintegración del adenosín trifosfato (ATP). Esta reacción ocurre antes de que la miosina y la actina se unan, y la energía se almacena en el puente transversal que está amartillado como una pistola. Se requiere una molécula fresca de ATP para liberar la conexión, lo que explica el fenómeno de rigidez cadavérica, en la cual después de la muerte la contracción muscular continúa en tanto no ocurre proteólisis. Tipos de fibra Las fibras musculares se dividen en dos grupos principales de acuerdo con el tipo de trabajo que se requiere que desempeñen. Las fibras tipo 1 (contracción lenta; aeróbicas; de color rojo) contienen mucha mioglobina para proporcionar captación de oxígeno incrementada, y tienen la capacidad de desempeñar actividad de resistencia continua, al contrario de las fibras tipo 2 (contracción rápida; anaeróbicas; de color blanco) que responden con rapidez, pero que se fatigan rápidamente (fig. 12-46). El tipo 2 también incluye algunas fibras con características de ambas. Las proporciones varían entre los individuos, y esto puede explicar la capacidad como corredor de carrera rápida o de maratón.

Enfermedades del músculo La mayoría de los pacientes con síntomas musculares, por lo general fatiga o debilidad excesiva, no tiene enfermedades musculares (miopatías) específicas. Las miopatías suscitan molestias de presentación características que, junto con investigaciones de laboratorio como electromiografía (EMG), estimación de las concentraciones séricas de creatina cinasa, que se libera a partir del citoplasma de las células musculares dañadas, y biopsia muscular, permiten su clasificación. A últimas fechas,

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el análisis de DNA y la evaluación genética han modificado el casos graves, especialmente en adolescentes, depósitos calcificamétodo para el diagnóstico de enfermedad muscular. dos pueden afectar músculos dañados. En algunos pacientes la afección cardiaca, en especial del sistema de conducción, pueIndicaciones para biopsia muscular de causar muerte repentina; otros presentan fibrosis pulmonar. Aproximadamente una quinta parte de los enfermos tiene un trastorno del tejido conectivo, como lupus eritematoso sistémiPuntos clave co, esclerosis sistémica, o síndrome de Sjögren. La incidencia de Para establecer el diagnóstico: enfermedades malignas frecuentes está muy incrementada en sujetos de mediana edad que padecen estas miopatías. • en una miopatía inflamatoria antes de tratamiento • en pacientes con debilidad de origen desconocido • en miopatías y distrofias hereditarias • para identificar un trastorno susceptible de tratamiento • para evaluar estado de portador en una mujer pariente de un niño con distrofia muscular de Duchenne La biopsia muscular por lo general se obtiene a partir de un músculo grande de la parte proximal de una extremidad, por ejemplo, el cuadríceps, porque este tipo de músculo está afectado más a menudo. Debe evitarse un músculo gravemente afectado, puesto que puede ser imposible determinar la causa del proceso que origina enfermedad muscular ―terminal‖. Las biopsias con aguja, obtenidas con anestesia local, generalmente son adecuadas cuando se dispone de coloraciones histoquímicas especializadas, en especial ante sospecha de trastornos metabólicos. Por tanto, el espécimen se congela con rapidez y se almacena a –70°C antes de efectuar cortes Figura 12-47. Polimiositis. Necrosis y regeneración de fibras musculares acompañadas de inflamación crónica focal y fibrosis. congelados según se requiera. Los principales cambios que se observan en las biopsias musculares son: La biopsia muscular muestra necrosis de fibras musculares con fagocitosis y regeneración subsiguientes, e inflaNecrosis. Por lo general de un segmento de una fibra muscular, por ejemplo, en miopatías inflamatorias, pero mación crónica focal. La electromiografía muestra cambios pueden observarse áreas grandes de necrosis si hay afec- ―miopáticos‖ y la necrosis de fibra muscular conduce a aumento de la creatincinasa sérica. ción del riego sanguíneo. Las infecciones virales, entre las que destacan la gripe y Atrofia. De cualquier tipo de fibra. La atrofia tipo 2 se observa siempre que el músculo quede dañado en la infección por virus coxsackie, muy rara vez pueden causar enfermedad sistémica o durante terapia con esteroide. miositis inflamatoria, y el daño puede ser grave, con rabdoLa atrofia neurogénica aparece luego de pérdida de la miólisis. inervación de una fibra muscular. Hipertrofia. Es una respuesta compensadora a pérdida de fibras en muchas enfermedades musculares, en especial distrofias y en la desnervación. Regeneración. Ocurre si la membrana basal y el endomisio permanecen intactos. Las fibras en regeneración son basofílicas debido a aumento del RNA citoplásmico. Miopatías Miopatías inflamatorias

Este grupo incluye polimiositis (fig. 12-47) y la dermatomiositis, trastornos que se cree que tienen una causa autoinmunitaria. En la polimiositis, las células T citotóxicas atacan la fibra de músculo, mientras que en la dermatomiositis se depositan autoanticuerpos en vasos sanguíneos intramusculares. Ambas enfermedades pueden afectar a adolescentes o adultos, y por lo general tienen un inicio lento durante semanas a meses, de modo que a menudo la debilidad sólo se nota cuando es suficientemente intensa como para que dificulte subir escaleras o levantar los brazos por arriba de la cabeza. En la dermatomiositis hay un exantema sobre los párpados, los pómulos, el esternón, los codos, las rodillas y articulaciones pequeñas de la mano. En

Miopatías metabólicas En estos trastornos los síntomas musculares se relacionan con intolerancia al ejercicio. Defectos de las vías del glucógeno, lípido, nucleótido purina y mitocondrial pueden llevar a miopatías metabólicas. La enfermedad de McArdle, el trastorno más frecuente del metabolismo del glucógeno, es un trastorno recesivo hereditario que se debe a falta de miofosforilasa (fig. 12-48). Se encuentra intolerancia al ejercicio, con rigidez; los síntomas por lo general se precipitan por periodos breves de actividad de alta intensidad. Los ataques graves pueden comprender rabdomiólisis con mioglobinuria y, por ende, insuficiencia renal. Las miopatías mitocondriales sólo se han caracterizado en fecha relativamente reciente, al principio por medio de microscopia electrónica, pero ahora se sabe que el origen son deficiencias de enzimas oxidativas. Despiertan interés porque muchas se deben a mutaciones del DNA mitocondrial más que del genómico y, en consecuencia, se heredan mediante la vía materna. Muchos pacientes se presentan con oftalmoplejía externa progresiva crónica, con parálisis de músculos oculares externos y debilidad leve de las extremidades. También puede haber defectos de la conducción cardiaca, retinopatía y crisis convulsivas.

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Figura 12-48. Enfermedad de McArdle. Músculo teñido para buscar la presencia de actividad de miofosforilasa. El músculo normal (izquierda) muestra abundante producto de reacción de color azul oscuro, que falta en la biopsia de un individuo afectado (derecha).

Parálisis periódica (canalopatías) Los canales de iones (véase canal de cloruro regulador de la conducción transmembrana de la fibrosis quística, pág. 163) son componentes cruciales de las membranas celulares, que permiten que los iones fluyan con rapidez mientras mantienen concentraciones extracelulares e intracelulares. Son selectivos para diferentes iones y están controlados por estímulos específicos, como neurotransmisores. Varios trastornos musculares hereditarios se deben a mutaciones de proteínas de canal de ion, a menudo con herencia autosómica dominante, y por lo general se caracterizan por los síntomas episódicos de debilidad y calambres musculares, por ejemplo, parálisis periódica hiperpotasiémica. La hiperpirexia maligna es un serio trastorno de los canales de iones, caracterizado por respuesta anormal a anestésicos generales, en especial halotano. Empieza contracción muscular intensa después de anestesia, y va seguida por un incremento rápido de la temperatura corporal. La liberación de calcio desde el retículo sarcoplásmico causa necrosis muscular (rabdomiólisis) masiva. El relajante muscular, dantroleno, suspende los síntomas y evita choque terminal. Miopatías relacionadas con enfermedad sistémica Muchas enfermedades sistémicas, por ejemplo, enfermedad cardíaca, respiratoria, hepática y renal crónica, causan debilidad muscular. Aunque no hay afección primaria de los músculos, los pacientes pueden quejarse de debilidad muscular, la creatinina cinasa sérica puede estar alta, y es posible que la electromiografía muestre cambios miopáticos. La biopsia muscular puede resultar normal, o mostrar atrofia leve a moderada de fibras tipo 2, porque son susceptibles al daño muscular de cualquier clase. Una excepción es la diabetes, en la cual generalmente se observa atrofia neurogénica. La enfermedad muscular por lo general muestra respuesta al tratamiento de la enfermedad subyacente. Distrofias musculares Son un grupo de enfermedades hereditarias con un defecto intrínseco del músculo, y se caracterizan por emaciación y debilidad progresivas.

Figura 12-49. Distrofia muscular tipo Becker. La coloración para distrofina muestra coloración en placas y variable (A) en la periferia de las fibras, en comparación con el modelo regular de músculo normal (B). Es típico que en la distrofia de Duchenne no haya coloración.

La distrofia muscular de Duchenne es la distrofia más frecuente propia de la niñez, y afecta a 1 de cada 3 500 de los varones nacidos vivos. Es una enfermedad recesiva ligada a X, y afecta a niños, en los cuales se presenta antes de los cinco años de edad, con retraso de la función motora, en especial una marcha distrófica o miopática (de pato) e incapacidad para correr y, debido a debilidad de los músculos de la cintura pélvica, dificultad para levantarse del suelo sin la ayuda de los brazos. La mayoría está confinada a silla de ruedas hacia los 12 años de edad, y muere debido a cardiomiopatía o insuficiencia respiratoria hacia el final del segundo decenio de la vida o principios del tercero. Alrededor de un tercio tiene deterioro intelectual. La distrofia muscular de Becker es una forma similar en clínica pero más leve, con inicio durante el segundo decenio de la vida y principios del tercero, y muchos pacientes sobreviven hasta la edad mediana y más allá. Las mutaciones del gen de la distrofina en el brazo corto del cromosoma X causan ambos trastornos, y se ha caracterizado su producto proteínico, distrofina. La distrofina normal es un componente molecular grande de la membrana plasmática del sarcolema. Cuando el gen está mutado, la distrofina falta o es indetectable, como en la distrofia muscular de Duchenne, o de constitución anormal, como en la distrofia muscular

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Figura 12-50. Distrofia muscular de Duchenne. Esta biopsia obtenida a partir de un paciente con enfermedad avanzada muestra fibras musculares, muchas de las cuales son atróficas y yacen entre tejido adiposo.

Figura 12-51. Atrofia neurogénica. Casi todas las fibras musculares están desnervadas y tienen fibras entre atrofiadas y pequeñas cuyos núcleos parecen grandes. Hay algunas fibras hipertrofiadas grandes.

de Becker; los fenotipos clínicos se correlacionan bien con la cantidad y calidad de la distrofina (fig. 12-49). En la distrofia de Duchenne dos tercios de las mutaciones se heredan a partir de la madre, y la cifra alta de un tercio de mutaciones nuevas refleja el gran tamaño del gen que contiene varias zonas de peligro. Muchos pacientes con distrofia muscular de Duchenne tienen una deleción o duplicación, lo que da por resultado traducción truncada y una molécula inestable y pequeña. La biopsia muscular muestra un aspecto característico, con variación del tamaño de la fibra muscular; algunas muestran necrosis, y durante las etapas más avanzadas el músculo queda remplazado por grasa y tejido fibroso (fig. 12-50). La distrofia miotónica, un trastorno neuromuscular progresivo heredado de manera autosómica, se caracteriza por falta de relajación del músculo luego de contracción (miotonía) y debilidad progresiva. Afecta otros sistemas, con defectos de la conducción cardiaca, cataratas, calvicie prematura, fecundidad reducida y deterioro mental. Se origina por un número aumentado de repeticiones de trinucleótido citocinatimidina-guanina en una región no traducida del gen que codifica para la proteína cinasa de la miotonía distrófica. El gen normal tiene 5 a 30 de esas repeticiones, mientras los alelos afectados tienen de 50 a varios miles. Un dato interesante es el fenómeno de anticipación, en el cual los síntomas clínicos se incrementan con generaciones sucesivas. La electromiografía y la biopsia muscular muestran datos característicos. Además de las mencionadas, se han descrito varias distrofias mucho más raras, y se han caracterizado las mutaciones.

con un mejor pronóstico. El aspecto en la biopsia (fig. 12-51) depende del índice de desnervación y del grado de la misma. Al principio, las fibras atróficas están dispersas al azar en los fascículos, pero más tarde pueden identificarse pequeñas agrupaciones de fibras diminutas, seguidas por atrofia de grupo grande a medida que faltan más neuronas. La enfermedad de neurona motora (pág. 310) afecta a las neuronas motoras superior e inferior, y causa atrofia generalizada grave, que da pie a la muerte en aproximadamente tres años. Se observan datos similares en las neuropatías periféricas hereditarias, la diabetes, y en el síndrome pospoliomielitis.

Trastornos neurogénicos Debido a que la función de la fibra muscular depende de la integridad de toda la unidad motora, las lesiones de la neurona motora, los nervios motores periféricos y la unión neuromuscular pueden dar por resultado atrofia del músculo con disminución del volumen de las fibras. Pueden surgir problemas diagnósticos dada la posibilidad de que simulen miopatías, en especial distrofias. Entre éstas se encuentran los trastornos hereditarios, como atrofias musculares espinales (SMA) que caen dentro de tres categorías amplias: SMA infantil grave, que origina la muerte por insuficiencia respiratoria durante la lactancia, casos juveniles más leves con escoliosis, y adultos

Trastornos de la transmisión neuromuscular Hay dos trastornos principales, cada uno con una base inmunitaria. Miastenia grave Esta enfermedad predomina en mujeres jóvenes y en varones de mediana edad, quienes se presentan con fatiga anormal de músculos estriados, con debilidad al hacer ejercicio, y recuperación después de reposo. Por lo general hay afección de los músculos oculares externos y faciales, lo que origina ptosis y diplopía, y puede haber dificultad para deglutir, hablar y masticar. Los síntomas pueden estar restringidos a los ojos pero más a menudo aparece debilidad generalizada con síntomas respiratorios, particularmente en exacerbaciones (crisis). A menudo hay enfermedad del timo relacionada —hiperplasia del timo en mujeres jóvenes, y timoma en individuos de edad más avanzada. En el 90% de los pacientes se forman anticuerpos contra receptores de ACh, lo que proporciona una prueba diagnostica. El título de anticuerpos no se correlaciona con la gravedad de la enfermedad. En embarazadas los anticuerpos pueden cruzar la placenta, lo que origina miastenia grave neonatal transitoria. Síndrome de Eaton-Lambert Al contrario de la miastenia grave, en este síndrome la debilidad muscular disminuye con el ejercicio repetido. Un anticuerpo contra estructuras presinápticas impide la liberación

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de ACh en la terminal nerviosa. Hay una fuerte relación con enfermedad maligna, en especial con carcinoma bronquial de células pequeñas.

RESUMEN

especialmente en los sujetos que se encuentran en los estadios tardíos de enfermedad maligna. En contraste, los sarcomas primarios del hueso son raros, pero los sujetos afectados, en las todas las edades de la vida, experimentan morbilidad y mortalidad considerables. Casi todos los tumores de tejido blando son benignos, pero los que se encuentran en planos profundos, de más de 5 cm y que generan síntomas, deben considerarse malignos en tanto no se demuestre lo contrario. Los trastornos musculares son enfermedades poco frecuentes que caen dentro de varios grupos, entre ellos miopatías inflamatorias y distrofias musculares. Respecto a estas últimas, los mecanismos moleculares se entienden cada vez más, lo que ofrece oportunidades para realizar pruebas de detección genéticas y, en potencia, para terapias nuevas.

Las enfermedades del sistema locomotor, principalmente osteoporosis y artritis, son una importante fuente de morbilidad, especialmente en individuos de mediana edad y ancianos y, así, de costo económico para la sociedad. Estudios recientes han contribuido mucho a la elucidación de los mecanismos que controlan el recambio óseo en enfermedades metabólicas, como la osteoporosis y la enfermedad de Paget, y esto abrirá vías para nuevas terapias dirigidas. Se están logrando avances similares en los aspectos biológicos de enfermedades articulares inflamatorias, como artritis reumatoide, de nuevo con perspectivas para tratamiento. LECTURAS ADICIONALES Las infecciones de huesos y articulaciones son mucho menos frecuentes que durante decenios pasados, pero Athanason NA, Colour Atlas of Bone, Joint and Soft Tissue la conciencia es importante para permitir el diagnóstico Pathology. Oxford; Oxford University Press, 1999. y tratamiento tempranos, que persisten como la clave Fletcher CDM, Unni KK, Mertens F. World Health Organizapara prevenir la destrucción de tejido y la pérdida de la tion Classification of Tumours: Pathology and Genetics. Tufunción que caracterizan a estas infecciones durante las mours of Bone and Soft Tissue. Lyon: IARC Press, 2002. etapas más avanzadas. Weiss SW, Goldblum JR, Enzinger and Weiss’s Soft Tissue Los carcinomas metastásicos son frecuentes en el hueTumors, 4th edn. St. Louis:Mosby, 2001. so, y causan destrucción ósea y síntomas importantes,

LOS RIÑONES Y LAS VÍAS URINARIAS

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Stewart Fleming, Ian AR More y R Stuart C Rodger

• Datos clínicos de la enfermedad renal • Progresión de la enfermedad renal • Enfermedad renal determinada

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• Enfermedades vasculares de los riñones • Enfermedades de las vías urinarias • Tumores de los riñones y las vías

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• Resumen • Lecturas adicionales

por mecanismos genéticos • Enfermedad glomerular • Enfermedades que afectan los túbulos

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urinarias

DATOS CLÍNICOS DE LA ENFERMEDAD RENAL Puntos clave • Las enfermedades renales son comunes y constituyen un volumen considerable de la morbilidad y mortalidad. • Sus principales manifestaciones pueden dividirse en numerosos tipos distintos de manifestaciones clínicas.

Las enfermedades de los riñones son complejas, pero ilustran muchos de los principios de la enfermedad inflamatoria, enfermedad mediada por mecanismos inmunitarios, enfermedad determinada genéticamente, vasculopatía, y enfermedad maligna. La proteinuria intensa, de más de 3 g/24 h (proporción proteína:creatinina urinaria > 300 mg/mmol) da por resultado hipoalbuminemia y edema generalizado, tres características que juntas constituyen el síndrome nefrótico. La hiperlipidemia es un acompañamiento casi invariable, y puede haber hipertensión y función renal alterada. La proteinuria se debe a aumento de la permeabilidad glomerular, que se produce por diversas enfermedades de los glomérulos. Además de edema generalizado, puede haber ascitis y derrames pleurales. Hay incremento de la susceptibilidad a infección y trombosis, incluso riesgo de trombosis de vena renal. El síndrome nefrítico agudo se observa con mayor frecuencia en la glomerulonefritis proliferativa aguda. Los datos clínicos son edema difuso, que incluye la región facial, hipertensión y oliguria. El examen de la orina revela proteinuria, hematuria y cilindros eritrocíticos. La proteinuria asintomática puede producirse por las mismas enfermedades que causan el síndrome nefrótico; la principal diferencia yace en que la gravedad de la proteinuria

400 400

es insuficiente para causar hipoalbuminemia y edema. Por lo general se detecta durante un examen médico sistemático. La hematuria indolora puede producirse por enfermedad renal intrínseca, enfermedades del sistema colector y de la vejiga urinaria, y enfermedad maligna en las vías urinarias. El examen de la orina al microscopio, los estudios de imágenes renales, y la cistoscopia, pueden ser útiles para localizar el sitio y la causa de pérdida de sangre. La hipertensión (pág. 116) por lo general es tipo idiopática o esencial, pero una proporción importante de los casos se debe a nefropatía parenquimatosa subyacente. La prevalencia de hipertensión varía entre los diferentes tipos de enfermedad renal primaria, y en la insuficiencia renal avanzada puede ser hasta del 80%. La hipertensión no sólo es una consecuencia de la nefropatía, sino que también es una causa importante de la progresión del daño renal en diversas formas de enfermedad renal intrínseca. La insuficiencia renal, clasificada como aguda o crónica, tiene muchas causas. En la insuficiencia renal aguda hay deterioro repentino de la función renal que ocurre durante un periodo de horas o días. Puede clasificarse como: Prerrenal: debido a riego inadecuado después de colapso circulatorio. Renal: por enfermedad/daño del parénquima renal. Posrenal: debida a trastornos obstructivos de las vías urinarias. La insuficiencia renal crónica aparece en el transcurso de un periodo de semanas, meses o años. Las consecuencias de una reducción de la función renal adecuada son diversas complicaciones debidas a la retención de productos de desecho; alteración del equilibrio de agua, electrólitos y acidobásico; pérdida de la producción de eritropoyetina; alteración del metabolismo de la vitamina D; activación del sistema de renina-angiotensina, y aparición de hipertensión.

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PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD RENAL

lesión de células endoteliales y epiteliales con permeabilidad glomerular creciente a proteínas, y depósito cada vez mayor de matriz mesangial. Se cree que muchos mediadores de la inflamación crónica y la fibrosis, en particular el factor de crecimiento transformador β (TGFβ), participan en el Puntos clave daño y la pérdida glomerulares progresivos. Hay pruebas • La progresión de nefropatía se relaciona con varios facconvincentes de que puede obtenerse un efecto protector tores. al reducir la presión intraglomerular con inhibidores de la • La masa renal reducida puede llevar a lesión por hiperenzima convertidora de angiotensina o bloqueo de receptores filtración en los glomérulos. de angiotensina. Ahora se reconoce que el daño tubulointers• El daño tubulointersticial puede deberse a proteinuria ticial, según queda de manifiesto por atrofia de los túbulos, e isquemia local. inflamación y fibrosis intersticial, es un factor pronóstico • La insuficiencia renal crónica es una reducción gradual importante en la progresión de diversas enfermedades renadel índice de filtración glomerular. les. Muchos factores pueden llevar a lesión de los túbulos, • Una clasificación internacional describe cinco etapas de incluso proteína urinaria, complemento e inmunoglobulinas enfermedad renal crónica. urinarios, citocinas liberadas hacia el filtrado urinario o hacia el intersticio, o factores hemodinámicos locales que llevan a isquemia relativa. El resultado final de expansión de la poVarios factores pueden tener importancia en la progresión de blación de fibroblastos intersticiales y en particular expansión enfermedad renal desde la presentación aguda hacia nefropa- de la matriz extracelular intersticial, es una característica de tía crónica, deterioro renal crónico, e insuficiencia renal en la progresión irreversible de enfermedad renal. etapa terminal. La arteriopatía o la hipertensión coexistente, la persistencia de la actividad de la enfermedad original, y al- Insuficiencia renal crónica gunos factores genéticos, pueden tener importancia en la determinación del índice de progresión. Durante algún tiempo Se produce cuando las funciones de los riñones han quese ha sabido que una reducción de la masa de nefronas que dado tan reducidas por un proceso morboso crónico que disminuye la filtración glomerular de la sangre en alrededor hay retención de productos de desecho nitrogenados que en del 30 al 50% de lo normal puede originar daño renal progre- circunstancias normales se excretan en la orina. Esta reducsivo independiente de la actividad continua de la enfermedad ción del índice de filtración glomerular puede detectarse por subyacente. Los factores secundarios que llevan a progresión medio de medición de urea y creatinina en la sangre o de la despiertan gran interés clínico porque pueden proporcionar depuración de creatinina a partir del análisis de muestras de una oportunidad para interrumpir el ciclo que lleva a insu- sangre, y de orina de 24 horas. ficiencia renal establecida. Se observan dos características El índice de filtración glomerular estimado (eGFR), histológicas principales, a saber, glomeruloesclerosis focal e un cálculo de laboratorio en el que se toman en cuenta la inflamación y fibrosis tubulointersticiales (fig. 13-1). creatinina sérica, la edad, el sexo y la raza del individuo, La glomeruloesclerosis parece sobrevenir como parte de ahora es el método de uso más frecuente para emitir inforla respuesta a la hiperfiltración glomerular que ocurre como mes sobre la función renal en adultos. Al usar el eGFR hay una respuesta compensadora para mantener la función renal. cinco etapas reconocidas de la nefropatía crónica (CKD), La consecuencia de esta hiperfiltración glomerular es hiper- que varían desde CKD 1 (en la cual el eGFR es normal pero trofia compensadora y cambios hemodinámicos que llevan a hay otras evidencias de enfermedad renal, como proteinuria, glomerulonefritis crónica, cálculos, tejido cicatrizal o riñones poliquísticos) hasta CKD 5 (en la cual el eGFR es < 15 ml/ min/1.73 m2 o el paciente está recibiendo diálisis crónica o es un receptor de trasplante renal) (cuadro 13-1). Se dice que los individuos con CKD en etapa 5 tienen ―insuficiencia renal establecida‖, un término que ha remplazado al de ―insuficiencia renal terminal‖. Se dice que los pacientes con CKD C uadro 13-1. Clasificación de enfermedad renal crónica (CKD) con base en el índice de filtración glomerular estimado (eGFR)

Figura 13-1. En la insuficiencia renal en etapa terminal el parénquima renal se caracteriza por glomeruloesclerosis extensa, atrofia de túbulos, y cambios tanto hipertróficos como hialinos en las arterias y arteriolas. Casi no queda parénquima renal que funcione.

Etapa de CKD

eGFR (ml/min/1.73 m2)

1 Con otra anormalidad (p. ej., proteinuria)

> 90

2 Con otra anormalidad (p. ej., proteinuria)

60 a 89

3

30 a 59

4

15 a 29

5

< 15

PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD RENAL

en etapa 5 que están recibiendo tratamiento con diálisis, o que tienen un trasplante renal que funciona, están en ―terapia de remplazo renal‖. La nefropatía crónica es frecuente; afecta hasta al 10% de la población, y la incidencia aumenta con la edad. La principal causa de CKD, particularmente en ancianos, es la enfermedad renal de origen isquémico debida a hipertensión o vasculopatía. Tiene importancia identificarla porque incluso en sus etapas más leves se relaciona con incremento del riesgo de muerte cardiovascular. A medida que la función renal se deteriora más, la toxicidad de productos de desecho nitrogenados, la pérdida de la homeostasis de líquidos, electrólitos y acidobásica, y las alteraciones de las funciones endocrinas de los riñones, dan por resultado efectos importantes. Hay muchas enfermedades que pueden llevar a insuficiencia renal crónica (cuadro 13-2), y sus características anatomopatológicas se describen en las secciones apropiadas. A continuación se describen los cambios bioquímicos, clínicos y morfológicos que acompañan a la insuficiencia renal crónica, independientemente de la nefropatía primaria subyacente.

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frecuencia, pero en particular cuando el trastorno renal primario es tubular o intersticial (p. ej., enfermedad calculosa), habrá disminución de sodio y líquido, a menos que se mantenga ingestión alta de sal y líquido. La pérdida de la función concentradora debido a daño de los túbulos, combinada con el efecto diurético osmótico de concentraciones altas de productos de desecho nitrogenados, como la urea, probablemente explican el gasto relativamente fijo de orina diluida que ocurre en la insuficiencia renal crónica. Equilibrio acidobásico y alteración de electrólitos

Para conservar el equilibrio acidobásico los riñones deben excretar 40 a 60 mmol de ácido (H+) al día. En la insuficiencia renal crónica, la producción total de amoniaco y la secreción de este último hacia los túbulos están reducidas, y hay también cierta pérdida del bicarbonato urinario, que en circunstancias normales se resorbe por completo. Como resultado de estos cambios, la insuficiencia renal crónica genera propensión a acidosis. En la insuficiencia renal, la acidosis crónica puede causar catabolismo hístico, lo que da por resultado deterioro del estado nutricional, y puede también agravar la enfermedad ósea de origen renal. C uadro 13-2. Causas de insuficiencia renal crónica El potasio y fosfato excesivos generados por la ingestión Glomerulonefritis en la dieta o por desintegración de proteína normalmente Enfermedad renal por reflujo se excretan por los riñones. En la insuficiencia renal crónica Cálculos renales puede haber retención de potasio, y exacerbarse por acidoUropatía obstructiva sis, lo que suscita el intercambio de potasio intracelular por Diabetes iones hidrógeno. La hiperpotasiemia puede causar rigidez Enfermedad/hipertensión renovascular muscular y dolor en el abdomen, pero a menudo es asintoNefropatía poliquística mática en tanto no aparecen arritmias cardiacas en potencia Vasculitis sistémica (p. ej., lupus eritematoso sistémico, mortales. La hiperfosfatemia ocurre en la insuficiencia renal púrpura de Henoch-Schönlein) en etapas más tardías, lo que origina depósito de fosfato de Mieloma calcio (calcificación metastásica) en los tejidos blandos, parAmiloidosis ticularmente en las paredes arteriales, los tejidos periarticuOtras enfermedades lares, y las conjuntivas. El prurito es un síntoma frecuente en sujetos con insuficiencia renal avanzada, y se cree que el depósito de fosfato de calcio en la piel contribuye a esto. Productos de desecho nitrogenados Estas anormalidades del equilibrio del fosfato de calcio se Las características clínicas de la retención de productos de complican por activación alterada de la 25-hidroxivitamina desecho son las de intoxicación crónica, y se hacen más pro- D en los riñones (véase más adelante) y llevan a hiperparanunciadas conforme declina la función renal. Los pacientes tiroidismo secundario. con CKD 4 y 5 se quejan de síntomas inespecíficos, como cansancio, letargo y anorexia. La función de las plaquetas es Alteraciones endocrinas anormal, lo que conduce a formación fácil de equimosis, y Las principales funciones endocrinas de los riñones atañen al a sangrado a partir del tubo digestivo, y las alteraciones del metabolismo óseo, la eritropoyesis, y el control de la presión sistema inmunitario predisponen a infección. En la insufi- arterial. La osteopatía de origen renal u osteodistrofia renal ciencia renal avanzada puede haber pericarditis fibrinosa y describe los diversos cambios en el hueso que ocurren en la neumonitis, que consta de un exudado serofibrinoso en los insuficiencia renal como resultado de activación alterada de espacios alveolares. Los cambios pulmonares semejan los vitamina D, alteración del equilibrio de fosfato de calcio, e de enfermedad de membrana hialina neonatal, pero suele hiperparatiroidismo secundario. Estos cambios comprenden haber organización parcial del exudado. Los efectos sobre osteítis fibrosa quística, osteomalacia y osteoporosis (cap. 12). el sistema nervioso son neuropatía periférica, concentración La anemia es un dato frecuente de la insuficiencia renal cróniinadecuada, alteración del sueño y finalmente coma, pero hay ca, y se debe principalmente a falta de producción adecuada pocos cambios anatomopatológicos obvios en el cerebro. de eritropoyetina a partir de las células peritubulares de la corteza renal. Esta anemia secundaria contribuye a los síntomas Sodio y agua de cansancio y poca tolerancia al ejercicio en la insuficiencia En la insuficiencia renal crónica, la incapacidad de los riñones renal, y puede corregirse por medio de tratamiento con eritropara controlar el equilibrio de sal y agua puede llevar tanto poyetina recombinante por vía subcutánea o intravenosa. En la insuficiencia renal crónica hay activación inaproa hidratación excesiva como a deshidratación. Casi siempre sobreviene retención de sodio y líquido, lo que da pie piada del sistema de renina-angiotensina-aldosterona, lo que a hipertensión y edema periférico y pulmonar. Con menor suscita hipertensión. Los cambios renales producidos por hi-

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pertensión causan más lesión de los riñones ya dañados y, por ende, aceleran el inicio de insuficiencia renal. La hipertensión también contribuye a hipertrofia del ventrículo izquierdo y enfermedad vascular, con insuficiencia cardiaca resultante y el riesgo de eventos cardiovasculares. La farmacoterapia antihipertensiva eficaz puede proteger contra este daño, y extender la longevidad del riñón insuficiente.

ENFERMEDAD RENAL DETERMINADA POR MECANISMOS GENÉTICOS Los dos principales grupos de esta enfermedad dignos de mención son la nefropatía poliquística y las anormalidades genéticas de la membrana basal glomerular. La enfermedad renal poliquística ocurre en dos formas principales. La nefropatía poliquística autosómica dominante es la forma más frecuente de enfermedad renal quística, y una de las enfermedades genéticas más frecuentes en la comunidad; afecta aproximadamente a 1:500 a 1:1 000 individuos. Explica alrededor del 10% de los pacientes que requieren terapia de remplazo renal. La enfermedad muestra heterogeneidad genética, y se produce por mutación de la línea germinal en uno de tres genes separados. Éstos son el gen que codifica para la policistina 1 localizado en el brazo corto del cromosoma 16, el gen que codifica para la policistina 2 en el brazo largo del cromosoma 4, y un tercer gen de nefropatía poliquística, cuya localización queda por identificar, y que es la causa de una minoría de los casos. Los quistes a veces causan dolor y hematuria, pero muchos de quienes sufren enfermedad renal poliquística autosómica dominante permanecen asintomáticos hasta la vida adulta. Después puede haber deterioro progresivo de la función de los riñones, por lo general durante el tercer o cuarto decenio de la vida, lo que lleva a insuficiencia renal establecida, particularmente en aquellos con hipertensión no tratada. Los riñones contienen gran número de quistes, y pueden expandirse hasta pesar más de 1 kg (fig. 13-2). Los quistes pueden medir varios centímetros de diámetro, y contener líquido seroso o teñido con sangre. Los quistes están presentes en todas las nefronas (fig. 13-3). La nefropatía poliquística autosómica recesiva se observa mucho menos a menudo, y conduce a insuficiencia renal durante la lactancia o en etapas

Figura 13-2. Enfermedad renal poliquística autosómica dominante. En esta enfermedad el riñón está enormemente agrandado con quistes en todo el parénquima renal. Muchos de estos quistes medirán hasta varios centímetros de diámetro. Suele haber hemorragia e infección dentro de quistes.

Figura 13-3. El examen histológico de un riñón con nefropatía poliquística autosómica dominante muestra quistes que se forman a partir de todas las partes de la nefrona. El parénquima interpuesto está comprimido y muestra isquemia progresiva y daño hipertensivo.

Figura 13-4. En el síndrome de Alport hay una anormalidad genética de colágeno tipo IV, que es una parte esencial de la membrana basal glomerular. Como consecuencia, hay fracaso del ensamble de la membrana basal, con aparición de múltiples capas y fragmentación.

tempranas de la niñez. Hay agrandamiento renal menos grave, y los quistes se limitan a dilatación de los conductos colectores. La pequeña proporción de pacientes que sobrevive a la lactancia presenta fibrosis hepática, y con la edad las complicaciones del hígado se tornan más importantes. La principal anormalidad de la membrana basal glomerular determinada por mecanismos genéticos es el síndrome de Alport. Esta enfermedad por lo general muestra un modelo de herencia ligado a X, y se relaciona con mutación de los genes que codifican para el colágeno que se encargan de codificar para las proteínas que constituyen la membrana basal glomerular. El síndrome de Alport puede presentarse durante el primer y segundo decenios de la vida, con proteinuria, hematuria e insuficiencia renal progresiva, pero esto puede retrasarse hasta etapas más avanzadas de la vida. Los varones suelen mostrar afección más grave que las mujeres. La enfermedad puede diagnosticarse por los aspectos característicos de la membrana basal glomerular en la microscopia electrónica (fig. 13-4). Generalmente se acompaña de sordera nerviosa a tonos de alta frecuencia, y en ocasiones de anormalidades oculares.

ENFERMEDAD GLOMERULAR

13-1

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POLIMORFISMOS DE GEN, Y LA PROGRESIÓN DE ENFERMEDAD RENAL Hay muchas enfermedades renales en las cuales se observa variación del riesgo de progresión de la enfermedad, y del índice al cual progresa. Entre las características que se sabe que son importantes para determinar la progresión está el control de la presión arterial. Un determinante de importancia de la presión arterial es la actividad del sistema de renina-angiotensina. También hay evidencia de que la actividad de este sistema influye sobre la filtración glomerular y sobre la gravedad de la proteinuria. Estos factores parecen contribuir a la insuficiencia renal crónica. Estas observaciones llevaron a un análisis de los genes que codifican para el sistema de renina-angiotensina, en un intento por identificar determinantes genéticos de la probabilidad de progresión de enfermedad renal. Se identificaron los polimorfismos genéticos que determinaron la actividad del sistema de renina-angiotensina, de manera más notoria los genes que codifican para el angiotensinógeno, la enzima convertidora de angiotensina, y el receptor de angiotensina. Entre éstos, los estudiados de manera más completa han sido los polimorfismos de la enzima convertidora de angiotensina. Hay una inserción de 287 pares de bases dentro del gen ACE que se correlaciona con la actividad de la enzima en la circulación. La inserción en sí no determina la regulación de la enzima, sino que es un marcador identificado de manera fortuita que se correlaciona con actividad. La presencia de la

ENFERMEDAD GLOMERULAR Glomerulonefritis Puntos clave • La glomerulonefritis abarca un grupo de enfermedades renales en las cuales las lesiones son principalmente glomerulares; otros cambios en los riñones son consecutivos a lesión glomerular. • Cuando el sistema fagocítico mononuclear es incapaz de eliminar complejos inmunitarios circulantes, algunos se depositarán en los capilares glomerulares. • Los complejos inmunitarios subendoteliales glomerulares dañan a los glomérulos en al menos dos maneras. • Los principales datos histológicos de la lesión glomerular por complejos inmunitarios son hipercelularidad, engrosamiento de la pared glomerular, y formación de semilunas. Patogenia La mayor parte de los casos de glomerulonefritis se debe a lesión causada por la presencia de complejos de antígeno-

inserción denota el polimorfismo I, y la ausencia de la misma, D (de deleción). Por tanto, un individuo puede ser del genotipo II, ID o DD. La actividad de la enzima convertidora de angiotensina en la circulación es más alta en el genotipo DD y más bajas para el II. Cuando estos polimorfismos genéticos se estudiaron en relación con nefropatía se encontró que no determinaron la probabilidad de enfermedad renal, sino que tuvieron una fuerte influencia sobre la probabilidad de que la enfermedad progresara hacia insuficiencia renal. Estos estudios se llevaron a cabo en pacientes con nefropatía: diabética, por IgA, e hipertensiva. La misma relación con mal pronóstico en un genotipo DD se ha encontrado para hipertrofia del ventrículo izquierdo, arteriopatía coronaria y apoplejía. En paralelo con estos estudios genéticos se han desarrollado fármacos que inhiben la enzima convertidora de angiotensina, los inhibidores de la ECA. Estos actúan al inhibir la conversión de angiotensina I en angiotensina II, lo que disminuye la angiotensina II en la circulación, y reduce la presión arterial. Ahora se ha emprendido investigación combinada que comprende los métodos genotípico y farmacológico, y ha mostrado que los individuos con un haplotipo D y, en consecuencia, actividad más alta de la ECA, son los que tienen más probabilidades de beneficiarse a partir de la inhibición de la ECA. Estos estudios han llevado a un mejor entendimiento del control genético de la presión arterial, y su relación con la progresión de enfermedad renal. Es probable que en el futuro cercano se eluciden el mecanismo preciso de regulación del gen ACE y, de hecho, de otros elementos del sistema de renina-angiotensina. Esto dará un conocimiento más profundo sobre la regulación de la progresión de nefropatía.

anticuerpo en los glomérulos. Estos complejos inmunitarios pueden localizarse dentro de los glomérulos de las siguientes maneras: los complejos inmunitarios en la circulación pueden filtrarse hacia fuera en los capilares glomerulares pueden formarse anticuerpos contra constituyentes de la membrana basal glomerular: esos anticuerpos quedan unidos a la membrana basal glomerular los anticuerpos circulantes pueden reaccionar con antígenos de la membrana basal no glomerular, o con antígenos del plasma que han quedado atrapados dentro del glomérulo, y formar complejos inmunitarios in situ en algunos casos, sustancias no anticuerpo dentro de los glomérulos pueden activar el complemento por medio de la vía alternativa, y causar daño glomerular Factores que influyen sobre el depósito de complejos inmunitarios dentro de glomérulos

El riñón recibe un riego sanguíneo relativamente grande, y los glomérulos son excepcionales por cuanto sus capilares yacen entre dos arteriolas: por tanto, la presión capilar glomerular es mucho mayor que en casi todos los otros lechos capilares. Además, la pared del capilar glomerular normal actúa como un tamiz progresivo: las moléculas muy peque-

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LOS RIÑONES Y LAS VÍAS URINARIAS Luz capilar Endotelio fenestrado

GBM

Pedicelos de podecito Espacio urinario

Figura 13-5. El glomérulo es un lecho capilar especializado con aproximación estrecha del endotelio y el epitelio (podocitos) separados sólo por una membrana basal glomerular (GBM) delgada. El endotelio está fenestrado para permitir el paso libre de macromoléculas. La GBM es un producto de las células tanto endoteliales como epiteliales. Los podocitos tienen estructuras de filtración especializadas llamadas pedicelos que se alinean por sí mismos sobre la membrana basal glomerular. Este lecho capilar especializado está apoyado por células de músculo liso modificadas, llamadas células mesangiales, que también son fagocíticas, y tienen una participación importante en la determinación de la presión intraglomerular. La filtración ocurre desde la luz de los capilares hacia el espacio de filtración urinario.

ñas y los iones pasan libremente a través de la capa endotelial, la membrana basal y los polos de la hendidura epitelial, y aparecen en el filtrado glomerular, pero las células y los agregados moleculares muy grandes se mantienen dentro del árbol vascular gracias al tamaño de los poros de la células endoteliales. Entre estos dos extremos, las macromoléculas y los complejos de antígeno-anticuerpo pueden penetrar hacia la pared capilar glomerular (fig. 13-5). La profundidad de esa penetración no sólo depende del tamaño molecular, sino también de su forma y carga. El sistema fagocítico mononuclear elimina de la sangre material extraño y agregados proteínicos grandes. En circunstancias normales puede eliminar casi todos los complejos inmunitarios circulantes. Si se presenta al sistema un exceso de esos complejos, o si su actividad está deprimida, por ejemplo, por infecciones, fármacos o drogas, o por neoplasia, tal vez sea incapaz de eliminar de la sangre los complejos inmunitarios circulantes, y algunos de estos últimos se depositarán en los capilares glomerulares. Otros factores son la liberación de agentes vasoactivos que aumentan la permeabilidad de los capilares glomerulares (y de otros capilares), y el tratamiento con glucocorticoides que, en contraste, obstaculiza la transferencia de macromoléculas a través de la membrana basal. Mecanismos de lesión glomerular por complejos inmunitarios

paredes de los capilares glomerulares. Se ha mostrado que la administración temprana de anticoagulantes en nefritis por complejos inmunitarios experimental evita algo de la lesión glomerular. Si la lesión de los capilares glomerulares es grave, componentes del sistema de coagulación pueden escapar hacia el espacio de Bowman donde el depósito de fibrina promueve la formación de agregados celulares o semilunas que alteran más la función glomerular. Manifestaciones glomerulares de lesión por complejos inmunitarios

Los principales datos histológicos de la lesión glomerular por complejos inmunitarios pueden explicarse por el mecanismo patogénico: La hipercelularidad se debe a aumento del número de células glomerulares y a la retención y emigración de neutrófilos polimorfonucleares y monocitos en respuesta al depósito de complejos inmunitarios, la activación del complemento, y lesión endotelial (fig. 13-6). El engrosamiento de la pared capilar glomerular, como se observa mediante microscopia óptica (fig. 13-7) tiene diversas causas. Los depósitos subepiteliales, intramembranosos o subendoteliales grandes de complejos inmunitarios, la tumefacción de las células epiteliales o endoteliales dañadas, o la prolongación de ramificaciones largas de células mesangiales entre el endotelio y la membrana basal como consecuencia del depósito de complejos inmunitarios, pueden dar lugar a engrosamiento de la pared capilar. La presencia de complejos inmunitarios también puede estimular la producción del material de la membrana basal por células endoteliales y epiteliales. Formación de semilunas. El escape de fibrina hacia el espacio de Bowman estimula la división de células epiteliales de revestimiento, y esto, junto con una mezcla de fagocitos mononucleares, produce una masa de células en forma de medialuna que comprime el penacho glomerular; de ahí el nombre de la lesión (fig. 13-8).

La presencia de complejos inmunitarios subendoteliales glomerulares causa daño al menos de dos maneras. Los complejos inmunitarios activan la cascada de complemento, con producción del complejo lítico C5-9 que daña las células y las membranas basales adyacentes. Los productos de la activación del complemento, entre los que destacan C5a, incrementan la permeabilidad capilar y son quimiotácticos para neutrófilos polimorfonucleares y monocitos que, en consecuencia, se acumulan en la lesión. Estas células fagocitan complejos inmunitarios pero, al hacerlo, secretan muchas enzimas lisosómicas, algunas de las cuales pueden degradar las membranas celular y basal. Es posible que haya activación local de la cascada de coagulación, sea como consecuencia de activación del complemento, o por daño celular con la liberación de diversas enzimas y productos de desintegración Los cambios anteriores pueden afectar todo el glomérulo de proteína. Esto da pie al depósito de fibrina en la luz y las (globales) o parte del mismo (segmentarios).


Figura 13-6. A) Glomérulos normales. B) Estos glomérulos muestran incremento de la celularidad debido a proliferación de células glomerulares endógenas, predominantemente de células mesangiales, e infiltración del glomérulo por células inflamatorias.

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Figura 13-7. A) Membrana basal glomerular normal mostrada por medio de microscopia electrónica. B) La membrana basal glomerular aquí mostrada por medio de microscopia óptica está notoriamente engrosada, una característica que se observa en diversas enfermedades, incluso glomerulonefritis membranosa y nefropatía diabética.

Clasificación Aunque la descripción que sigue no pretende ser exhaustiva, cubre las principales glomerulonefritis importantes en clínica. Ciertas enfermedades sistémicas, por ejemplo, el lupus eritematoso sistémico, la diabetes mellitus y la amiloidosis, pueden dar lugar a lesiones glomerulares que originan síndromes clínicos que semejan uno u otro tipo de glomerulonefritis.

Enfermedad renal de cambios mínimos Puntos clave • La nefropatía de cambios mínimos es la causa más frecuente de síndrome nefrótico en niños. • La remisión espontánea y las recurrencias son frecuentes. • Por lo general no hay hipertensión ni deterioro renal. • Hay pocos cambios histológicos.

Figura 13-8. Una semiluna es una proliferación de macrófagos y células epiteliales dentro del espacio de Bowman pero más allá del lecho capilar glomerular.

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Características generales La nefropatía de cambios mínimos tiene una incidencia máxima durante la niñez, entre los uno y cinco años de edad, pero ocurre en niños y adultos de todas las edades. Como siempre en el síndrome nefrótico, hay incremento de la concentración sanguínea de lípidos, incluso de colesterol, y predisposición a infección y tromboembolia. La proteinuria se debe a aumento de la permeabilidad capilar glomerular, y por lo general es muy selectiva; la albúmina se acompaña de cantidades mucho menores de proteínas plasmáticas que en la proteinuria menos selectiva que se observa en casi todas las enfermedades renales, con síndrome nefrótico o sin él. Un periodo breve de terapia con glucocorticoide en dosis altas generalmente inducirá remisión del síndrome nefrótico, y aun cuando pueden ocurrir más recaídas, esta forma de glomerulonefritis no progresa hacia insuficiencia renal.

basal glomerular, cambio consiguiente de la carga eléctrica y, por ende, permeabilidad alterada de la membrana basal.

Glomeruloesclerosis focal En una época se creyó que era una variante de la glomerulonefritis de cambios mínimos, pero ahora se considera una entidad separada. Los datos clínicos son similares a los de la glomerulonefritis de cambios mínimos, pero la proteinuria es menos selectiva y se encuentran más a menudo eritrocitos en la orina. Si bien la mayor parte de los glomérulos parecen normales, los que están cerca de la médula muestran esclerosis, que consta de depósito de material hialino con obliteración consiguiente de capilares (fig. 13-10). Este cambio al principio es segmentario pero destruye de manera gradual todo el glomérulo y se extiende hacia la periferia, y afecta más glomérulos. Hay atrofia relacionada de los túbulos.

Cambios anatomopatológicos En el estudio al microscopio, los glomérulos tienen aspecto normal, salvo por dilatación de los capilares; no hay engrosamiento de las paredes capilares o incremento de la celularidad de los penachos glomerulares. El cambio glomerular más notorio en la microscopia electrónica es borradura de los pedicelos de las células epiteliales; la membrana basal está cubierta en el exterior por una capa de citoplasma de célula epitelial; las células epiteliales también muestran aumento de la actividad de superficie, con la producción de prolongaciones microvellosas (fig. 13-9).

Figura 13-10. La glomeruloesclerosis segmentaria focal es una enfermedad en la cual hay fibrosis de parte del penacho glomerular, con afección de sólo una proporción de los glomérulos. Dentro del segmento afectado hay obliteración de los espacios capilares, acumulación de matriz extracelular, y a veces la presencia de macrófagos espumosos.

Figura 13-9. En la nefropatía de cambios mínimos el aspecto del glomérulo en la microscopia óptica es normal. En el examen por medio de microscopia electrónica hay pérdida de los pedicelos normales del epitelio glomerular, conocida como fusión de pedicelos, y puede haber algo de vacuolización del epitelio. En esta enfermedad no se observan otras anormalidades.

Causa Aún se desconoce la naturaleza de esta enfermedad. Estudios de inmunofluorescencia en los glomérulos resultan negativos para inmunoglobulinas y complemento. La enfermedad a veces se relaciona con inmunización profiláctica sistemática, con reacciones de hipersensibilidad (picaduras de abeja y asma), y hay pruebas de que pueden quedar comprendidos defectos de la función de células T: esto recibe apoyo por la aparición ocasional de la enfermedad en pacientes con enfermedad de Hodgkin o linfoma no Hodgkin. La borradura de pedicelos se ha relacionado con pérdida de polianión desde la membrana

La biopsia renal sólo es diagnóstica si incluye algunos de los glomérulos afectados, más profundos. La enfermedad muestra resistencia a la terapia con esteroides, aunque en algunos pacientes puede haber una respuesta inicial. El pronóstico es ominoso; muchos casos progresan hacia insuficiencia renal, aunque esto puede tardar varios años, y la enfermedad tiende a recurrir en trasplantes renales. Algunos individuos en quienes se diagnostica glomerulonefritis de cambios mínimos con base en una biopsia renal superficial, y que finalmente presentan insuficiencia renal crónica, en realidad son casos no diagnosticados de glomeruloesclerosis focal.

Glomerulonefritis membranosa difusa Puntos clave • Esta enfermedad es más frecuente en varones que en mujeres. • Por lo general se presenta como el síndrome nefrótico, con proteinuria no selectiva, y la orina a menudo contiene números pequeños de eritrocitos. • El principal cambio histológico es engrosamiento hialino difuso de las paredes de todos los capilares glomerulares.


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Datos clínicos Esta enfermedad ocurre en un amplio rango de edad, aunque su incidencia máxima es entre los 40 y los 60 años. La glomerulonefritis membranosa idiopática puede remitir de manera espontánea, pero en una proporción importante de los afectados sigue una evolución indolente durante muchos meses o años, y termina en insuficiencia renal crónica. Los efectos de los esteroides y los citotóxicos sobre la evolución de la enfermedad son inciertos; debido a la aparición de remisiones espontáneas, su valor es difícil de evaluar, y aún son el tema de estudios controlados. Cambios anatomopatológicos El cambio esencial se observa en el glomérulo, y consta de un engrosamiento hialino difuso de las paredes de todos los capilares glomerulares. Durante las etapas tempranas esto es mínimo y difícil de detectar, pero se torna cada vez más obvio a medida que progresa la enfermedad. No hay tumefacción ni proliferación obvia de células endoteliales o mesangiales, y no hay infiltración leucocítica. Por medio de microscopia óptica, las paredes capilares aparecen engrosadas, eosinofílicas y hialinas, y las técnicas de coloración argéntica imparten un aspecto de espigas en la membrana basal. La tinción con inmunofluorescencia revela complejos inmunitarios en la pared capilar. La microscopia electrónica muestra depósito irregular de material amorfo denso en la parte subepitelial externa de la membrana basal glomerular (fig. 13-11). El depósito de nueva membrana basal entre los depósitos corresponde a las espigas que se observan en la microscopia óptica de preparaciones con plata. Finalmente, las espigas en la membrana basal se engruesan, se unen, y envuelven los depósitos, y éstos quedan remplazados gradualmente por membrana basal que, por tanto, muestra engrosamiento e irregularidad considerables. Durante la etapa crónica de la enfermedad, el engrosamiento de las paredes de los capilares glomerulares origina estrechamiento de la luz; hay seria disminución del flujo sanguíneo renal y del índice de filtración glomerular, y aparecen uremia e hipertensión. La proteinuria disminuye, a menudo aparece poliuria, y el edema tiende a disminuir y puede desaparecer. El estudio de los riñones al microscopio en esta etapa muestra engrosamiento difuso acentuado de las paredes de los capilares glomerulares; algunos glomérulos casi son material hialino eosinofílico sólido, mientras que otros muestran afección menos grave, y aún tienen algunas luces capilares permeables. La atrofia de los túbulos como consecuencia de isquemia acompaña a la hialinización glomerular, y ocurre fibrosis intersticial, pero pueden persistir los depósitos de lípido, indicativos de la etapa nefrotóxica precedente. Es posible que el volumen de los riñones esté un poco disminuido, y pueden mostrar los cambios adicionales de hipertensión. Causa El examen de biopsias renales por microscopia de inmunofluorescencia muestra depósito de inmunoglobulina, principalmente IgG, a lo largo de las paredes de los capilares glomerulares. El depósito es difuso en todos los capilares, y a una etapa temprana parece granular. Conforme progresa la enfermedad hay incremento del tamaño y número de los depósitos, y tienden a hacerse confluentes. El depósito de complemento generalmente también es demostrable por medio de inmunofluorescencia; su

Figura 13-11. A) La enfermedad renal membranosa se caracteriza por engrosamiento de las paredes de los capilares glomerulares, pero con celularidad normal. Las paredes capilares engrosadas muestran un aspecto puntiagudo en preparaciones teñidas con plata. B) La tinción con inmunofluorescencia revela la presencia de complejos inmunitarios, en este caso IgM, dentro de las paredes capilares como depósitos granulares. C) El examen con microscopio electrónico revela la presencia de complejos inmunitarios electrodensos subepiteliales.

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distribución es la misma que la de la(s) inmunoglobulina(s), pero se deposita en cantidades menores, y en algunos pacientes es indetectable. El nivel bajo de depósito de complemento puede equipararse con la ausencia de características inflamatorias (compárese con la glomerulonefritis posinfecciosa aguda). Hay pruebas para sugerir formación in situ de complejos inmunitarios en algunos tipos de glomerulonefritis membranosa. En la mayoría de los pacientes se desconoce la naturaleza del antígeno, pero algunos casos se relacionan con infecciones: paludismo, sífilis y hepatitis B, y en esos enfermos se han demostrado sus antígenos correspondientes (microbianos) en los depósitos glomerulares. Hay una relación con tumores malignos, y es necesario tener presente la posibilidad de un linfoma o carcinoma en cualquier individuo de mediana edad o anciano que se presente con glomerulonefritis membranosa ―idiopática‖. La glomerulonefritis membranosa también puede sobrevenir por tratamiento con ciertos fármacos, entre los que destacan penicilamina y sales de oro, y es también una de las manifestaciones renales del lupus eritematoso sistémico. En todas estas relaciones, el depósito glomerular de Ig sugiere una base de complejo inmunitario; se supone que los antígenos se derivan de tumores, fármacos, etc. En pacientes con lupus eritematoso sistémico, se ha mostrado que los depósitos constan de autoantígenos que forman complejos con autoanticuerpos (págs. 26 y 27).

También se ha descrito un tipo III, con depósitos tanto subendoteliales como subepiteliales, pero se considera una variante del tipo I. Los dos modelos de depósito a veces son distinguibles mediante microscopia óptica de cortes muy delgados, pero se observan con mayor facilidad por microscopia electrónica. En algunos casos, particularmente del tipo II, hay formación de pequeñas semilunas en la cápsula de glomérulos ocasionales. A medida que la enfermedad progresa, las células mesangiales disminuyen de número, y se acumula material hialino, mientras que los capilares muestran engrosamiento progresivo, de modo que el resultado por lo general es glomeruloesclerosis e insuficiencia renal crónica. Causa

Se desconoce la causa de la glomerulonefritis mesangiocapilar. En el tipo I, componentes del complemento e inmunoglobulina (IgG, o IgM, o ambas) son detectables en las paredes de los capilares (fig. 13-12), y es probable que la naturaleza de la enfermedad sea de complejo inmunitario. Se han descrito las relaciones con endocarditis bacteriana subaguda, enfermedad de células falciformes y hepatitis B. En el tipo II hay pocas pruebas de depósito de complejo inmunitario, aunque puede encontrarse C3 en el mesangio y alrededor de los túbulos. En ambos tipos, puede haber disminución de C3 en el plasma, y queda comprendida la activación de la vía alternativa del complemento. En algunos pacientes se ha detectado en el suero un factor que activa C3 (el factor Glomerulonefritis mesangiocapilar nefrítico). Parece ser un autoanticuerpo contra el complejo (membranoproliferativa) C3bBb de la vía alternativa. Es probable que haya una preEsta enfermedad ocurre a todas las edades, pero predomina disposición familiar en la glomerulonefritis mesangiocapilar en niños de mayor edad. Los datos de presentación pueden y, en particular, hay un síndrome que enlaza a la lipodistrofia ser los del síndrome nefrítico agudo, el síndrome nefrótico, o parcial y la enfermedad tipo II. proteinuria y hematuria asintomáticas. En general, el pronóstico es ominoso, y muchos pacientes evolucionan hacia in- Glomerulonefritis focal suficiencia renal crónica. La respuesta a la inmunosupresión es inadecuada, y si se realiza trasplante renal, la enfermedad Puede definirse como una glomerulonefritis que sólo afecta una proporción de los glomérulos. Las lesiones generalmente tiende a recurrir en el injerto. sólo afectan parte del penacho glomerular y, en consecuencia, pueden describirse como focales y segmentarias. En la Cambios anatomopatológicos mayoría de los pacientes esto se deberá a enfermedad renal En etapa temprana los glomérulos muestran cambio prolifepor IgA, y los datos clínicos por lo general son hematuria rativo difuso con aumento del tamaño y el número de células microscópica o macroscópica, con o sin proteinuria asintomesangiales y endoteliales; los mesangios en particular muesmática. En estos individuos con hematuria macroscópica intran incremento de la celularidad, y la estructura lobulillar de termitente, los episodios pueden precipitarse por infecciones los glomérulos está acentuada (fig. 13-12). Hay reducción del de la parte alta de las vías respiratorias, ejercicio vigoroso, diámetro de la luz de los capilares, y engrosamiento irregular o ciertos alimentos/alcohol. Esta enfermedad generalmente de las paredes de los mismos. Las coloraciones argénticas afecta a niños y adultos jóvenes, y para muchos el pronóstico pueden mostrar una doble membrana basal. Dos tipos prinserá bueno, pero se recomienda seguimiento a largo plazo cipales son discernibles mediante microscopia electrónica: para identificar a este subgrupo de pacientes que evolucionan En el tipo I se encuentran depósitos irregulares separados hacia insuficiencia renal crónica. No hay tratamiento eficaz en el lado interno, subendotelial, de la membrana basal específico probado para esta forma de glomerulonefritis, aun(original), y hay extensión del citoplasma de las células que en muchos estudios se ha sugerido que diversos agentes mesangiales entre el endotelio y la membrana basal (in- podrían ser beneficiosos. terposición mesangial). Se deposita una segunda capa de La glomerulonefritis focal también puede acompañar a membrana basal entre el endotelio y la extensión cito- varias otras enfermedades sistémicas, entre las que destacan plásmica mesangial, lo que explica el doble contorno que endocarditis bacteriana subaguda (SBE), lupus eritematoso se observa en algunas preparaciones teñidas con plata. sistémico (SLE), púrpura de Henoch-Schönlein, la forma En el tipo II se deposita material denso dentro de la lámi- microangiopática de poliarteritis, granulomatosis de Wegener na densa, lo que causa un engrosamiento más difuso de la y síndrome de Goodpasture. Es necesario hacer hincapié en membrana basal. Esto en ocasiones ha llevado al uso del que la glomerulonefritis focal no es la única lesión renal que ocurre en estas enfermedades: puede aparecer glomerulotérmino enfermedad por depósito denso (fig. 13-12).


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(C)

Figura 13-12. La glomerulonefritis mesangiocapilar, también conocida como glomerulonefritis membranoproliferativa, se caracteriza por una combinación de hipercelularidad y engrosamiento de la pared de los capilares. A) En la microscopia óptica, la hipercelularidad se observa con claridad, con acentuación de la estructura lobulillar glomerular, y reducción del espacio luminal capilar. También es evidente el engrosamiento de la pared capilar glomerular. B) La tinción con inmunofluorescencia muestra depósito de gránulos de complejos inmunitarios dentro de las paredes capilares y dentro de regiones mesangiales en la mayoría de los pacientes. En el ejemplo aquí ilustrado, la reactividad de inmunofluorescencia demuestra depósito de IgG dentro del glomérulo. C) La microscopia electrónica revela diferentes modelos de depósito. En una forma hay engrosamiento electrodenso de la membrana basal glomerular en sí. Esta forma se conoce como enfermedad por depósito denso. La presencia de depósitos electrodensos focales en el espacio subendotelial como se muestra aquí es la forma mucho más frecuente.

nefritis con semilunas en cualquiera de ellas, y es la lesión habitual en el síndrome de Goodpasture y en las vasculitis. Cambios anatomopatológicos La lesión glomerular consta de una proliferación celular, probablemente de células mesangiales, que afecta la parte periférica de uno o más lobulillos (fig. 13-13), y en algunos casos se acompaña de necrosis fibrinoide de asas capilares. Dentro de las lesiones, la luz de capilares individuales puede estar obliterada por trombo eosinofílico, que se mezcla con las paredes necróticas de los capilares. Puede haber eritrocitos en el espacio capsular y en los túbulos, y algo de proliferación del revestimiento epitelial de la cápsula de Bowman, esto es, formación de semilunas pequeñas. Las lesiones pueden ocurrir en sólo una pequeña proporción de los glomérulos, o afectar casi todos. Cuando la evolución es prolongada, por lo general se observan lesiones glomerulares con tejido cicatrizal antiguas, a menudo adherentes a la cápsula. En la nefropatía por IgA y en la nefritis por púrpura de Henoch-Schönlein

Figura 13-13. En ocasiones la glomerulonefritis proliferativa es focal y segmentaria. En estos casos la hipercelularidad se limita a una porción del penacho glomerular con obliteración de capilares y a veces focos de necrosis.

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hay depósito mesangial característico de IgA en la coloración orina al microscopio revela muchos eritrocitos, neutrófilos pocon inmunofluorescencia. limorfonucleares, y cilindros hialinos, granulares y celulares. Durante la fase aguda las complicaciones serias son insuficienGlomerulonefritis proliferativa difusa aguda cia renal aguda e insuficiencia cardiaca debida a hipertensión y retención de líquido. Durante la niñez la enfermedad tiene Datos clínicos y evolución buen resultado; hay recuperación completa en más del 90% Este tipo de glomerulonefritis ocurre a todas las edades, de los pacientes, pero en adultos el resultado es menos favoaunque es más prevalente en niños que en adultos, pero en rable; una proporción importante presenta glomerulonefritis la actualidad es rara en países desarrollados. Generalmente crónica que lleva a insuficiencia renal crónica. aparece después de una infección aguda por estreptococos hemolíticos del grupo A, más a menudo faringitis (incluso Datos anatomopatológicos escarlatina), pero en ocasiones es posterior a infecciones del En el estudio al microscopio, los cambios más notorios son oído medio o de la piel. La glomerulonefritis aparece una a agrandamiento difuso y aumento de la celularidad de los cuatro semanas después del inicio de infección estreptocó- glomérulos (fig. 13-14A). El agrandamiento origina estrecica, que por lo general ya se ha resuelto. Otras infecciones, chamiento u obliteración del espacio capsular, y a menudo por ejemplo, por Staphylococcus aureus y Streptococcus pneu- puede observarse que parte del penacho glomerular se ha moniae, a veces han quedado comprendidas, y la glomerulo- herniado hacia la luz del túbulo proximal. Las luces capilares nefritis aguda también puede complicar al paludismo por P. parecen estrechadas, y las células endoteliales están hinchafalciparum, la toxoplasmosis, la esquistosomiasis, y algunas das. La microscopia electrónica muestra que la hipercelularidad se debe a incremento de las células mesangiales y infecciones virales agudas. Los datos de presentación generalmente son los de un endoteliales; también se observan neutrófilos polimorfonusíndrome nefrítico agudo. Por lo general hay hipertensión, cleares y macrófagos, pero su número varía mucho de un proteinuria moderada y deterioro renal leve, y el examen de la paciente a otro.

Figura 13-14. A) En la glomerulonefritis proliferativa difusa hay hipercelularidad notoria, a menudo con flujo de entrada de neutrófilos polimorfonucleares y obliteración de los espacios capilares. Las paredes de los capilares glomerulares son difíciles de identificar dentro de este glomérulo hipercelular. B) En estos casos, el estudio con inmunofluorescencia revela depósito granular de complejos inmunitarios en las paredes capilares. C) Los datos de la microscopia electrónica son muy característicos. En el espacio subepitelial hay depósitos electrodensos grandes en forma de ―giba‖.


Otro cambio en los penachos glomerulares es un aumento del número de filamentos de material parecido a membrana basal (matriz mesangial) demostrable por medio de microscopia electrónica en las regiones mesangiales. Estos filamentos en circunstancias normales se encuentran entre las células mesangiales, y el edema los hace más notorios. En casos que no se resuelven, la cantidad del material se incrementa, y contribuye al aspecto hialino de los glomérulos durante la etapa crónica de la glomerulonefritis. La microscopia electrónica muestra la presencia de ―gibas‖ subepiteliales, depósitos de material electrodenso que son indicativos de formación de complejos inmunitarios (fig. 13-14C). Pueden observarse depósitos de menor tamaño en la superficie endotelial de la membrana basal. Las células epiteliales no muestran borradura difundida de pedicelos, aunque esto puede ocurrir de manera focal. Pueden observarse algunos restos proteináceos, y en ocasiones eritrocitos, en los espacios capsulares estrechados. El epitelio de la cápsula de Bowman casi siempre parece normal, pero puede observarse algo de proliferación dispersa. En casos típicos hay pocas o ninguna semilunas epiteliales. Los cambios en el resto del riñón son consecutivos a la lesión glomerular: hay edema difuso, que se observa como aumento del tejido intersticial laxo entre los túbulos, y a menudo se acompaña de dispersión leve de neutrófilos polimorfonucleares o células mononucleares. Los túbulos contienen cilindros de proteína y celulares, incluso cilindros eritrocíticos, y las células epiteliales de los túbulos contorneados proximales contienen gotitas hialinas. A veces hay focos de alteración de las células epiteliales de los túbulos, posiblemente atribuibles a isquemia consecutiva a los cambios glomerulares. La hipertensión por lo general no es suficientemente grave o prolongada para producir cambios en el corazón y los vasos sanguíneos. Con la recuperación luego de la enfermedad los glomérulos vuelven a lo normal, aunque persiste incremento de células en las zonas mesangiales de los lobulillos glomerulares durante meses, y se consideran un dato diagnóstico retrospectivo. Después de glomerulonefritis difusa aguda, el aumento del tamaño y el número de células mesangiales puede persistir semanas o incluso meses sin secuelas serias. Sin embargo, el incremento del material parecido a membrana basal en las áreas mesangiales es un dato más serio; se observa junto con aumento celular persistente en los pocos pacientes que, luego de un periodo latente, presentan glomerulonefritis crónica. Patogenia La microscopia de inmunofluorescencia de material de biopsia renal en casos de glomerulonefritis difusa aguda típicamente revela depósito granular de inmunoglobulina (por lo general principalmente IgG) y componentes del complemento en las paredes de los capilares glomerulares (fig. 13-14B). Estos datos, junto con la detección por microscopia electrónica de depósitos subepiteliales densos, son fuertemente sugestivos del depósito de complejos inmunitarios. Dado que la glomerulonefritis aguda generalmente aparece después de una infección estreptocócica, es probable que los anticuerpos contra productos estreptocócicos, que aparecen aproximadamente una semana luego de la infección, se combinen con

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antígenos estreptocócicos aún presentes en el plasma, lo que genera complejos inmunitarios que, al principio, se formarían en presencia de exceso de antígeno. Conforme a esto por lo general hay concentraciones bajas de componentes del complemento séricos, congruentes con activación del complemento por medio de una reacción de antígeno-anticuerpo, y los títulos de antiestreptolisina O (ASO) séricos generalmente son altos, lo que indica infección estreptocócica previa. No se entiende porqué ciertos tipos de estreptococos del grupo A, entre los que destacan los tipos 12, 4, 1, 25 y 49 de Griffiths son nefritogénicos, mientras que otros tipos, y otros microorganismos, no lo son.

Glomerulonefritis con semilunas (glomerulonefritis rápidamente progresiva) Puede aparecer sin una causa predisponente conocida, o después de una infección estreptocócica. Asimismo, es posible que sobrevenga en pacientes con la glomerulonefritis focal relacionada con ciertas enfermedades, en particular vasculitis y síndrome de Goodpasture (véase más adelante). Puede ocurrir a cualquier edad, pero es más frecuente en ancianos. Los datos clínicos y los cambios en la orina al principio pueden ser indistinguibles de los propios de glomerulonefritis difusa aguda, pero en lugar de mostrar regresión luego de una o dos semanas, se hacen progresivamente más graves, y llevan a insuficiencia renal avanzada tras un periodo de días o semanas. Rara vez, la proteinuria puede ser suficientemente grave como para dar lugar al síndrome nefrótico, mientras que otros casos pueden presentarse en insuficiencia renal aguda. La glomerulonefritis con semilunas es poco frecuente, pero si se diagnostica con prontitud la terapia inmunosupresora puede revertir la insuficiencia renal o evitarla. Cambios anatomopatológicos La microscopia muestra que los cambios más importantes son glomerulares. Al igual que en la glomerulonefritis difusa aguda, hay proliferación de células tanto endoteliales como mesangiales, con estrechamiento de la luz de los capilares, e infiltración variable del penacho por polimorfonucleares. Si bien hay afección de todos los glomérulos, algunos lobulillos glomerulares pueden mostrar afección más grave que otros, y es posible que haya áreas de rotura de la membrana basal con focos de hemorragia y necrosis fibrinoide, y trombos en la luz de algunos capilares. Por ende, puede haber escape de productos de la sangre hacia el espacio de Bowman. Un dato histológico característico es la proliferación del epitelio parietal de la cápsula de Bowman para formar ―semilunas epiteliales‖ (fig. 13-8) que ocupan el espacio capsular y rodean el penacho. Con el tiempo, las semilunas epiteliales por lo general quedan remplazadas por tejido fibroso. En estudios de inmunofluorescencia no se ha logrado mostrar inmunoglobulina en semilunas, pero hay depósitos de fibrina, y se ha mostrado en experimentos que estimulan la formación de semilunas. Los túbulos pueden estar dilatados, y generalmente contienen cilindros hialinos y celulares, y eritrocitos, y hay gotitas proteináceas en las células de los túbulos contorneados proximales. Puede haber necrosis focal o atrofia irregular de los túbulos, e incremento del tejido conectivo intertubular,

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probablemente debido a isquemia originada por los cambios glomerulares. En algunos pacientes la hipertensión es grave, y los cambios de hipertensión maligna quedan añadidos. También puede haber hipertrofia del ventrículo izquierdo, y cambios relacionados con uremia, por ejemplo, pericarditis fibrinosa, anemia, e infecciones agregadas. Una característica sorprendente de la enfermedad es la rapidez con la cual puede formarse tejido cicatrizal glomerular: de este modo, en casos con evolución de sólo alrededor de dos semanas, la biopsia puede revelar esclerosis de lobulillos o de glomérulos enteros, y adherencias fibrosas entre el penacho y la cápsula de Bowman. Así, hay una combinación de proliferación glomerular, necrosis, trombosis y formación de tejido cicatrizal, que se suman y causan lesión glomerular grave.

con diarrea sanguinolenta debido a un exudado hemorrágico hacia el intestino. En algunos pacientes hay glomerulonefritis focal, con hematuria y proteinuria, y esto se relaciona con el depósito mesangial de IgA (estos aspectos histológicos son indistinguibles de la enfermedad renal por IgA). No hay insuficiencia renal, o es leve y transitoria, y los riñones por lo general se recuperan por completo, incluso luego de ataques recurrentes. Puede sobrevenir glomerulonefritis con semilunas, particularmente en sujetos de edad más avanzada y en algunos otros casos aparece insuficiencia renal crónica después de algunos años. La inmunosupresión tiene utilidad dudosa en esta forma de nefritis focal salvo en los casos que se presentan con una glomerulonefritis rápidamente progresiva.

Síndrome de Goodpasture

Causa En una minoría de los pacientes, la glomerulonefritis con semilunas sigue a una infección estreptocócica, y éstos representan el extremo grave del espectro de la glomerulonefritis proliferativa difusa aguda. Muestran depósito granular de Ig y complemento, y depósitos subepiteliales en la microscopia electrónica. En otros casos, no hay una infección precedente conocida, y en ocasiones no hay evidencia de depósito de complejo inmunitario, el llamado grupo pausiinmunitario. La enfermedad puede sobrevenir en un grupo de enfermedades sistémicas que también dan lugar a la glomerulonefritis focal menos grave. El mismo cuadro también se produce por la formación de autoanticuerpos contra la membrana basal glomerular en el síndrome de Goodpasture.

En esta enfermedad poco frecuente hay hematuria y proteinuria atribuibles a glomerulonefritis focal. Esto se acompaña de hemorragia a partir de los capilares alveolares, lo que da lugar a hemoptisis y disnea. Las lesiones glomerulares y pulmonares se producen por autoanticuerpos contra la(s) membrana(s) basal(es) que causan (en el caso de los riñones) una glomerulonefritis necrosante y con semilunas (fig. 13-15A) con depósito lineal de inmunoglobulina en la mem-

Endocarditis bacteriana subaguda (SBE) Las lesiones renales son frecuentes en la SBE, pero casi nunca llevan a deterioro grave de la función de los riñones, y su importancia práctica yace principalmente en la hematuria resultante, sea macroscópica o microscópica, que tiene utilidad diagnóstica. Al igual que en otros órganos, los infartos son frecuentes en los riñones en la SBE, y por lo general son no supurativos. Ocurre glomerulonefritis focal en aproximadamente 50% de los pacientes, y tienden a aparecer después de algunos meses. La mayor parte de los casos se ha producido por Streptococcus viridans o Haemophilus influenzae, pero ahora Staphylococcus aureus es una causa reconocida de una endocarditis más aguda, particularmente en quienes abusan del consumo de drogas por vía intravenosa. En el estudio al microscopio, generalmente hay afección de una minoría de los glomérulos, y las lesiones focales muestran trombosis capilar, necrosis fibrinoide y cambios proliferativos. A menudo se observa sangre en el espacio capsular y los túbulos, y puede haber semilunas epiteliales. Conforme a una lesión mediada por complejos inmunitarios, las concentraciones séricas de complemento están deprimidas, la microscopia electrónica muestra depósitos subendoteliales y mesangiales, y los estudios de inmunofluorescencia confirman la presencia de Ig. Algunos investigadores han demostrado complejos inmunitarios circulantes. En una minoría de los enfermos con SBE, aparece glomerulonefritis proliferativa difusa, y puede progresar hacia insuficiencia renal. La púrpura de Henoch-Schönlein predomina en niños, y da lugar a un exantema cutáneo, dolores articulares, y cólico

Figura 13-15. A) En el síndrome de Goodpasture hay glomerulonefritis proliferativa y necrosante focal por lo general acompañada de formación de semilunas. B) La tinción inmunofluorescente de biopsias renales demuestra un modelo lineal de depósito de IgG y C3, diagnóstico de anticuerpos contra la membrana basal glomerular.


13-2

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SÍNDROME DE GOODPASTURE Es un síndrome clínico que comprende insuficiencia renal aguda, a menudo con hemorragia pulmonar. Por ende, es uno de los llamados síndromes pulmonares-renales. La insuficiencia renal aguda por lo general se observa en relación con proteinuria y hematuria. La enfermedad es más frecuente en ancianos. La biopsia renal muestra que el síndrome es una consecuencia de una glomerulonefritis necrosante proliferativa generalmente con una proporción alta de semilunas. Cuando el material de biopsia renal se tiñe mediante la técnica de inmunofluorescencia a fin de demostrar complejos inmunitarios, sobre la membrana basal glomerular se observan un modelo lineal de IgG y coloración para el componente C3 del complemento. Los pacientes con síndrome de Goodpasture también tienen anticuerpos circulantes que reaccionan con la membrana basal glomerular. Estas observaciones han llevado a la hipótesis de que el síndrome de Goodpasture es una enfermedad autoinmunitaria en la cual se monta una respuesta de anticuerpos contra los componentes constitutivos de la membrana basal glomerular. Esta última membrana es una matriz extracelular que comprende varios colágenos y glucoproteínas no colagenosas. Los autoanticuerpos de pacientes con síndrome de Goodpasture reaccionan con el

colágeno tipo IV dentro de la membrana basal, y de manera específica con el dominio alfa 3 del colágeno tipo IV. Los autoanticuerpos unidos a la matriz extracelular y dentro del glomérulo activan al complemento, lo que conduce a una reacción de hipersensibilidad tipo III localizada. Por tanto, la enfermedad es un ejemplo de una enfermedad autoinmunitaria, mediada por anticuerpos, que causa daño de tejido inducido por hipersensibilidad tipo III. Los factores genéticos tienen importancia en la causa del síndrome de Goodpasture, y hay una fuerte relación entre la formación de anticuerpos contra la membrana basal glomerular y los alelos DR2 del antígeno leucocítico humano (HLA). Durante la inducción de respuestas inmunitarias, se presentan antígenos a células inmunocompetentes sobre la superficie de macrófagos en relación con las moléculas de HLA. La investigación más reciente en el síndrome de Goodpasture ha sugerido que fragmentos antigénicos del colágeno tipo IV presentados por sujetos con los alelos DR2 apropiados difieren de los presentados por individuos que no son susceptibles a la enfermedad. En consecuencia, el síndrome de Goodpasture, es un buen modelo de enfermedad autoinmunitaria mediada por anticuerpos en la cual hay una relación con HLA que determina el modelo de presentación del autoantígeno. No está claro qué desencadena precisamente esta respuesta inmunitaria, pero hay una relación con exposición a hidrocarburo, y daño de la membrana basal glomerular inducido por hidrocarburo.

brana basal (fig. 13-15B). El pronóstico es desfavorable sin y la microscopia electrónica proporcionan fuertes pruebas tratamiento temprano con plasma y citotóxicos. de que estos cambios glomerulares representan el espectro de lesión por complejos inmunitarios. Por ejemplo, la leLupus eritematoso sistémico (SLE) sión focal se acompaña de depósito de inmunoglobulina y complemento en el mesangio, y focalmente en las partes Hasta 50% de los pacientes con SLE (págs. 26 y 27) presenta internas de las paredes capilares: el depósito más extenso nefropatía manifiesta en clínica, y conlleva mal pronóstico. de complejos en las partes internas de las paredes de los Puede aparecer síndrome nefrótico cuando la proteinuria es capilares se observa en la combinación de cambio membracopiosa, y la uremia, con o sin hipertensión, es una causa noso proliferativo difuso y en placas, mientras que el modelo importante de muerte. Los cambios esenciales se observan de depósito granular difuso, gran parte del mismo a lo largo de en los glomérulos, que muestran gran variedad de lesiones, la parte externa de la membrana basal, se observa en la lesión entre ellas: membranosa difusa. En el SLE se ha efectuado elución de glomerulonefritis focal que es indistinguible de las lesiones anticuerpos contra DNA, contra histonas, y contra complejos proliferativas y necrosantes antes descritas, salvo porque de DNA-histona, a partir del tejido renal. En ocasiones se observan curiosas estructuras tubulorreticulares mediante a veces quedan de manifiesto cuerpos hematoxifílicos engrosamiento focal de las paredes capilares con aspecto microscopia electrónica en las células endoteliales. Originaleosinofílico refráctil, conocido como la lesión en asa de mente se creyó que eran virales, pero ahora se considera que alambre trombos hialinos en capilares glomerulares individuales C uadro 13-3. Clasificación de la OMS de la nefritis por lupus diversas combinaciones de cambio membranoso proliferativo e irregular difuso I La microscopia óptica no revela lesión cambio membranoso difuso que semeja el que se observa II Proliferación mesangial en la glomerulonefritis membranosa idiopática III

La enfermedad renal por lupus se clasifica con base en la morfología glomerular, de acuerdo con los criterios bien es- IV tablecidos de la Organización Mundial de la Salud (cuadro V 13-3). La duración de estas lesiones y el grado de esclerosis (VI) glomerular, también varían mucho. La inmunofluorescencia

Proliferación focal (< 50%) Proliferación difusa (> 50%) Membranosa Daño renal crónico

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representan una respuesta a la lesión por diversos agentes, incluso infección viral. Se encuentran con mayor frecuencia en el SLE, aunque se han descrito en otras enfermedades, por ejemplo, en la nefropatía relacionada con infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

Glomerulonefritis crónica

gunos muestran destrucción parcial. Un pequeño porcentaje es normal o casi normal, y puede estar hipertrofiado. Cuando no hay gran disminución del volumen de los riñones, el daño de los glomérulos generalmente es más uniforme: esto se observa en las etapas terminales crónicas de las glomerulonefritis membranosa y mesangiocapilar. Las arterias arqueadas e interlobulillares, y las arteriolas aferentes, muestran cambios hipertensivos. Cuando ha sobrevenido hipertensión maligna, se observan cambios glomerulares secundarios en los glomérulos que no están ya destruidos por el proceso glomerulonefrítico. Los túbulos muestran atrofia extensa; muchos se pierden por completo, y hay incremento del tejido conectivo intertubular, y agregación intersticial irregular de linfocitos y cantidades pequeñas de células plasmáticas. En pacientes con algunos glomérulos hipertrofiados casi normales, los túbulos correspondientes están agrandados, son notorios, y explican las elevaciones que imparten su aspecto granular a la superficie subcapsular. Estos túbulos persistentes que funcionan pueden mostrar gotitas hialinas en el citoplasma epitelial, y suelen contener cilindros de proteína, datos que se relacionan con la proteinuria. Cuando ha sobrevenido hipertensión maligna, puede haber sangre en los espacios capsulares y sus túbulos que funcionan. En casos de glomerulonefritis crónica precedida por el síndrome nefrótico, los riñones aún pueden estar agrandados, y todavía pueden ser visibles a simple vista depósitos de líquido en la corteza. Si bien los glomérulos muestran esclerosis avanzada, su aspecto aún puede sugerir el tipo de glomerulonefritis causal. Todos los glomérulos están afectados hasta cierto grado y, por tanto, la atrofia de los túbulos es más uniforme, sin túbulos agrandados prominentes; por esta razón, la superficie del riñón a menudo es lisa y no muestra la granularidad que por lo general se encuentra en otras formas de glomerulonefritis crónica.

A partir de las descripciones anteriores de los diversos tipos de glomerulonefritis queda de manifiesto que puede llegarse a una etapa terminal en la cual la función glomerular total está tan reducida que aparece insuficiencia renal crónica. El tiempo que se requiere para llegar a esta etapa, y el índice de progresión una vez que ha aparecido, varían con el tipo de glomerulonefritis precedente. Generalmente aparece hipertensión, a veces del tipo maligno, y sin tratamiento agrava la destrucción de tejido renal. Cuando no hay hipertensión, o si es menos grave, la insuficiencia renal puede progresar con mayor lentitud. La insuficiencia renal crónica por lo general ocurre porque la mayor parte de las nefronas ha quedado tan gravemente dañada por la enfermedad causal, que ya no son funcionales. Los glomérulos con función que quedan no sólo muestran hipertrofia sino también filtran una proporción relativamente alta del líquido que pasa a través de ellos. Este estado hiperfuncional puede causar en sí más lesión glomerular y, por consiguiente, más deterioro de la función renal. En la mayoría de los individuos con glomerulonefritis crónica no hay antecedente que sugiera enfermedad renal precedente, y las lesiones han progresado de manera silenciosa hasta que aparece insuficiencia renal crónica. En esas circunstancias, a menudo es imposible determinar, incluso por medio de examen histológico de los riñones, qué tipo de glomerulonefritis ha llevado al estado crónico. En otros casos, hay un antecedente de glomerulonefritis: éste puede haber sido un ataque agudo de glomerulonefritis posestreptocócica años antes, o es posible Datos clínicos que el sujeto haya presentado glomerulonefritis membranosa, Los datos clínicos, y los cambios en otros órganos y tejidos, mesangiocapilar o focal recurrente, que ha progresado hacia son los propios de insuficiencia renal crónica, y son atribuila etapa de insuficiencia renal crónica. bles a uremia, y generalmente a hipertensión. Cambios anatomopatológicos y patogenia Ambos riñones muestran reducción de tamaño igual y uniforme, en ocasiones sólo leve, pero a menudo hasta alrededor de un tercio de lo normal. En los riñones que muestran gran disminución de volumen, la cápsula a menudo está firmemente adherida, y la superficie subcapsular muestra irregularidad uniforme y fina. Hay engrosamiento difuso de la corteza, lo que explica en gran parte el decremento del tamaño de los riñones, mientras que las pirámides medulares también muestran disminución de volumen menos acentuada. La cantidad de tejido adiposo alrededor de la pelvis renal está aumentada. En contraste con la pielonefritis crónica, no hay deformación de los cálices ni de la pelvis renal. Las arterias renales y sus ramas principales muestran engrosamiento arteriosclerótico, y en casos complicados por hipertensión maligna, el moteado y las hemorragias corticales propios de esta enfermedad están superpuestos sobre los cambios antes descritos. Los otros órganos y tejidos muestran los cambios propios de insuficiencia renal crónica. En el estudio al microscopio, en los riñones granulares pequeños, es frecuente encontrar todos los grados de hialinización de glomérulos. Muchos están por completo hianilizados, y al-

Glomeruloesclerosis diabética La diabetes mellitus es una de las principales causas de nefropatía crónica que conduce a insuficiencia renal crónica, y que da por resultado la necesidad de terapia de remplazo renal. Pueden encontrarse varias anormalidades en los riñones de diabéticos, conocidas en conjunto como ―nefropatía diabética‖. La glomeruloesclerosis diabética es la enfermedad más frecuente, y puede relacionarse con proteinuria, síndrome nefrótico, e insuficiencia renal crónica. Aunque la glomeruloesclerosis diabética por lo general aparece en pacientes con diabetes de larga evolución, a veces puede presentarse en etapas tempranas de la evolución clínica y, rara vez, puede preceder al reconocimiento de diabetes mellitus clínica. Hay tres características morfológicas dentro del glomérulo de diabéticos: engrosamiento de la membrana basal capilar, glomeruloesclerosis difusa, y glomeruloesclerosis nodular. El engrosamiento de la membrana basal capilar es frecuente, pero la confirmación de su presencia exige evaluación morfométrica detallada. La glomeruloesclerosis difusa consta de un aumento difuso de la matriz mesangial, posiblemente con proliferación leve de células mesangiales. Esto generalmente también se relaciona

ENFERMEDADES QUE AFECTAN LOS TÚBULOs

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con engrosamiento de la membrana basal glomerular. Conforme progresa la enfermedad, ocurren expansión mesangial continua y obliteración de todo el glomérulo. En la glomeruloesclerosis nodular, las lesiones glomerulares adoptan la forma de expansiones nodulares de la matriz mesangial, rodeadas por asas capilares periféricas permeables (fig. 13-16). La expansión de los nódulos con la progresión de la nefropatía diabética da pie a obliteración del penacho capilar. Esta glomeruloesclerosis diabética nodular es patognomónica de diabetes.

Figura 13-17. En la amiloidosis hay notoria expansión de la matriz extracelular del glomérulo, con obliteración de los espacios capilares —estas características también pueden afectar a los vasos sanguíneos de mayor calibre, los túbulos y el intersticio del riñón. El material amiloide se colorea con la tinción rojo congo.

ENFERMEDADES QUE AFECTAN LOS TÚBULOS Hay dos grupos principales de estas enfermedades:

Figura 13-16. En la nefropatía diabética hay expansión nodular de la matriz mesangial con engrosamiento de las paredes de los capilares glomerulares, pero sin hipercelularidad. La tinción inmunofluorescente resulta negativa.

La nefropatía diabética también puede incluir arteriolosclerosis hialina, incremento de la susceptibilidad a pielonefritis, y necrosis papilar. La nefropatía diabética es una enfermedad progresiva; el índice de progresión está influido por hipertensión coexistente, la actividad del sistema de renina-angiotensina local, y el grado de hiperglucemia. Estudios recientes han confirmado que la inhibición de la generación de angiotensina mediante inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o bloqueo de receptor de angiotensina, tiene efecto beneficioso sobre la progresión de la nefropatía diabética, superior al de otros antihipertensivos. La progresión está menos influida por el control estricto de la diabetes.

Amiloidosis Los riñones son uno de los órganos afectados con mayor frecuencia en la amiloidosis. Hay depósito de proteínas amiloides alrededor de membranas basales de los capilares glomerulares (fig. 13-17), lo que lleva a aumento de la permeabilidad, proteinuria, y nefropatía progresiva. A medida que el depósito de amiloide se incrementa, hay obliteración de los capilares y los glomérulos quedan remplazados extensamente por proteína amiloide. Se observa atrofia secundaria de túbulos, con fibrosis intersticial. Las arteriolas renales también suelen quedar comprendidas en el depósito de amiloide, lo que conduce a cambios isquémicos secundarios.

la lesión isquémica o tóxica da pie a necrosis tubular aguda las reacciones inflamatorias de los túbulos y el intersticio se conocen como nefritis tubulointersticial

Necrosis tubular aguda Puntos clave • La necrosis tubular aguda (ATN) se produce por lesión isquémica o tóxica, y generalmente hay regeneración del epitelio de los túbulos. • La patogenia de la ATN comprende vasoconstricción arteriolar, aumento de la permeabilidad glomerular, obstrucción de túbulos, y escape retrógrado de líquido de los túbulos. • La nefritis tubulointersticial puede deberse a una reacción de hipersensibilidad aguda a fármacos. • La nefritis tubulointersticial crónica puede ocurrir con uso a largo plazo de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y uso excesivo de analgésicos simples.

En la necrosis tubular aguda los riñones quedan lesionados por isquemia (insuficiencia prerrenal), o por toxinas, o por una combinación de estos factores, que dan por resultado lesión celular y muerte del epitelio de los túbulos. Los túbulos son la parte de la nefrona que tiene más actividad metabólica y, en consecuencia, son más vulnerables a estos fenómenos adversos. El epitelio de los túbulos tiene capacidad de regeneración, y si se corrigen los factores que llevan a necrosis tubular aguda, puede esperarse recuperación completa de la función renal. Si la exposición es prolongada, es posible que ocurra daño irrever-

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sible, y el resultado será insuficiencia renal crónica o insuficien- tres días luego del inicio, parecen ser secuelas de pérdida cia renal establecida. En el cuadro 13-4 se presentan ejemplos del epitelio de los túbulos; las células restantes se aplanan y de causas isquémicas y tóxicas de necrosis tubular aguda. proliferan, lo que restituye la continuidad epitelial. En los túbulos distales la proliferación puede ser pronunciada; las células a veces forman masas sincitiales, en particular alredeC uadro 13-4. Causas de necrosis tubular aguda dor de cilindros. Un cambio temprano observado por medio Isquémica Ambas Tóxica de microscopia electrónica es la pérdida del borde en cepillo normal de las células del túbulo proximal. El momento en Aneurisma Septicemia Fármacos (p. ej., el cual estas células recuperan el borde en cepillo se correlaaórtico roto aminoglucósidos) ciona bien con el regreso de la función renal. Gastroenteritis

Síndrome hepatorrenal

Intoxicación por metal pesado

Choque cardiogénico

Pancreatitis

Rabdomiólisis

Los pacientes con necrosis tubular aguda establecida por lo general tienen oliguria, si bien en algunos se mantiene el gasto urinario a pesar de una reducción notoria del índice de filtración glomerular (insuficiencia renal aguda no oligúrica). Durante esta fase hay aumento progresivo de la urea, la creatinina y otros productos de desecho nitrogenados, fracaso de la excreción de ácido y potasio, y retención de sodio y agua. Sin diálisis, estas anormalidades tienen probabilidades de causar la muerte en el transcurso de dos a tres días. La fase oligúrica de la necrosis tubular aguda puede durar varias horas hasta varias semanas, y va seguida por una ―fase diurética‖ durante la cual se incrementa el volumen de orina, en ocasiones de manera excesiva. Durante este periodo que rara vez dura más de algunos días, empiezan a recuperarse las funciones de los glomérulos y de los túbulos, y se puede suspender la diálisis. Por último, durante la ―fase de recuperación‖ que a veces dura muchas semanas, la función renal vuelve a lo normal o casi a lo normal. Cambios anatomopatológicos En casos mortales, los riñones generalmente están agrandados, y la superficie de corte muestra abultamiento, debido principalmente a dilatación de túbulos y edema intersticial. Las venas corticales contienen poca sangre, y la corteza está pálida, con desdibujado del modelo radial normal, mientras que la médula suele ser oscura y estar congestionada. En ocasiones hay hemorragias petequiales en la corteza. En el estudio al microscopio, los penachos glomerulares parecen normales. Por lo general hay algunos restos granulares en el espacio capsular, y las células parietales que revisten la cápsula de Bowman pueden ser excesivamente prominentes y cuboideas. Los cambios en los túbulos son variables, y dependen de la gravedad y la duración, y de los agentes causales particulares comprendidos. En muchos casos la causa es compleja, y es imposible atribuir cambios específicos a agentes causales particulares. Asimismo, suele ser difícil identificar, en cortes histológicos, cuáles partes de los túbulos han quedado dañadas. En la autopsia, la lesión con frecuencia está oscurecida por cambios isquémicos terminales y autólisis post mortem. En casos que se producen por isquemia, generalmente hay dilatación de los túbulos contorneados tanto proximales como distales, y el revestimiento epitelial está aplanado, con basofilia del citoplasma y actividad mitótica (fig. 13-18). Estos cambios, que se observan en etapas tan tempranas como

Figura 13-18. En una necrosis tubular verdadera hay aplanamiento de las células epiteliales, y muchos de los túbulos contienen restos celulares o acelulares. El intersticio está edematoso, pero no hay infiltrado inflamatorio importante.

La necrosis del epitelio de los túbulos a menudo no es notoria, y en muchos casos es imposible observarla. En una minoría de los casos hay focos de necrosis, más numerosos en el túbulo contorneado distal, pero también ocurren en el túbulo proximal. Este cambio, que se describe como tubulorrexis, puede acompañarse de alteración de la membrana basal de los túbulos y una reacción inflamatoria en el tejido intersticial adyacente. Esto puede progresar hacia formación de tejido cicatrizal, y en caso de recuperación, lleva a obstrucción de túbulos y, así, a pérdida de la función de las nefronas afectadas. Desde el extremo ascendente del asa de Henle hacia delante, los túbulos contienen cilindros proteináceos y granulares de color pardo, y en casos relacionados con hemoglobinuria o mioglobinuria, son en particular notorios los cilindros de pigmento pardo y los gránulos redondeados de material pigmentado. La distensión del tejido conectivo intertubular por líquido de edema es notoria en algunos pacientes, pero en otros está casi ausente. Los vasos rectos de la médula por lo general contienen grupos de células nucleares, que parecen representar focos eritropoyéticos, una característica que puede ser análoga a lo que se observa en los sinusoides hepáticos en la necrosis de células hepáticas. Los cambios antes descritos se observan en la insuficiencia renal aguda originada por choque, traumatismo, etc. También ocurren en casos dependientes de la administración de los venenos nefrotóxicos antes listados, pero en los casos de envenenamiento hay, además, necrosis más extensa que afecta principalmente los túbulos contorneados proximales

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de todas las nefronas o de casi todas, y que se produce por el efecto directo de los compuestos tóxicos y sus metabolitos. Este cambio nefrotóxico a menudo es notorio pero, al contrario de la tubulorrexis, no comprende roturas de la membrana basal de los túbulos, y si el individuo sobrevive suele repararse mediante regeneración epitelial sin dejar daño ni formación de tejido cicatrizal, residual. Se observa cierta variación de las lesiones nefrotóxicas desencadenadas por diferentes sustancias químicas. Por ejemplo, el cloruro mercúrico tiende a afectar a todo el túbulo contorneado proximal, y en algunas circunstancias la parte necrótica del tubo queda calcificada con rapidez, lo que suscita lesión permanente. El tetracloruro de carbono causa necrosis, especialmente en la parte terminal del túbulo proximal, y necrosis hepática perivenular. Si se ingiere etilenglicol, una pequeña proporción del mismo se convierte en oxalato, y se forman cristales del mismo en la luz de los túbulos: además de necrosis tubular puede causar muerte por lesión hepática o cerebral, o por insuficiencia cardiaca aguda. Patogenia de la insuficiencia renal en la necrosis tubular aguda En la actualidad se cree que cuatro factores están comprendidos en la insuficiencia renal propia de la necrosis tubular aguda: vasoconstricción arteriolar, aumento de la permeabilidad glomerular, obstrucción de túbulos, y el escape retrógrado de líquido de los túbulos. Vasoconstricción arteriolar

Se ha encontrado reducción del flujo sanguíneo renal en la insuficiencia renal crónica; el flujo reducido en la necrosis tubular aguda está en su mayor parte confinado a la corteza renal. Se ha sugerido que la alteración del transporte tubular de sodio o cloruro estimula la liberación de renina, y que el sistema de renina-angiotensina media la vasoconstricción observada. Este mecanismo no permite explicar por completo los hechos porque en la angiotensina promueve la vasoconstricción arteriolar, mientras que la isquemia cortical en la necrosis tubular aguda se debe en parte a constricción de las arterias arqueadas o interlobulillares del riñón. Incremento de la permeabilidad glomerular

Se relaciona con tumefacción de las células epiteliales glomerulares, que se observa mejor por medio de microscopia electrónica de barrido, en etapas tempranas de la insuficiencia renal aguda posisquémica. Este proceso puede imitarse al incubar glomérulos en soluciones que contienen angiotensina, y es un segundo posible efecto del sistema de reninaangiotensina. Ciertamente hay correlación entre la extensión de estos cambios de las células epiteliales glomerulares y la gravedad final de la insuficiencia renal aguda posisquémica en seres humanos. Obstrucción de túbulos

Estudios de microdisección han mostrado la presencia de cilindros tubulares hialinos largos, que constan en su mayor parte de proteína de Tamm-Horsfall, que debe restringir el flujo por los túbulos. Esto se relaciona con presión intratubular aumentada, y dilatación de la luz de túbulos. La fase diurética de la necrosis tubular aguda se relaciona con gran

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incremento de la proteína de Tamm-Horsfall en la orina, y puede indicar la eliminación de estos cilindros por lavado. La constricción de los túbulos también conduce a vasoconstricción arteriolar aferente, lo que disminuye más el gradiente de presión de filtración. Durante la fase de recuperación de la necrosis tubular aguda se encuentran cilindros de proteína y túbulos dilatados y, por ende, la obstrucción del túbulos no puede ser todo lo que sucede. Escape retrógrado de líquido de los túbulos

Puede ocurrir en las áreas de membrana basal denudadas de cobertura epitelial en la necrosis tubular aguda, y cualquier aumento de la presión intratubular debido a obstrucción por cilindros en posición distal a la pérdida de epitelio incrementará la cantidad de ese escape de líquido. La obstrucción de túbulos también reduce la filtración glomerular, pero estudios de depuración de dextrano sugieren que esto sólo puede explicar aproximadamente 20% de la reducción observada. Es obvio que los mecanismos antes postulados son hasta cierto grado interdependientes, y es probable que todos contribuyan a la insuficiencia renal observada. La necrosis más extensa de los túbulos proximales, que ocurre en casos atribuibles a diversas toxinas, es más uniforme, y es explicable como un efecto directo sobre el epitelio de túbulos.

Nefritis tubulointersticial causada por fármacos y toxinas En la práctica médica moderna, la nefritis tubulointersticial inducida por fármacos es uno de los problemas clínicos que los nefrólogos encaran con frecuencia. Los fármacos pueden actuar de dos maneras principales: en primer lugar, como una toxina tubular que origina los cambios propios de necrosis tubular aguda, como se comentó; en segundo lugar, pueden desencadenar una reacción de hipersensibilidad aguda dentro del parénquima renal. Nefritis intersticial inducida por fármacos Es una forma bien documentada de enfermedad yatrogénica que se está describiendo en relación con un número creciente de medicamentos, con mayor frecuencia antibióticos, antiinflamatorios no esteroideos, y diuréticos. La enfermedad generalmente empieza unas dos semanas después de exposición al fármaco, y puede caracterizarse por enfermedad sistémica, como fiebre y eosinofilia con o sin un exantema cutáneo. En otros pacientes el deterioro renal agudo es la única anormalidad. En el examen histológico de biopsias renales realizadas en sujetos con nefritis intersticial inducida por medicamentos, hay edema pronunciado e infiltración de los túbulos y el intersticio por linfocitos y macrófagos. Puede haber números importantes de eosinófilos y neutrófilos. En casos de evolución más prolongada se encuentran células plasmáticas. Hay un grado variable de daño de túbulos, y la regeneración por lo general es evidente. Los glomérulos son en su mayor parte normales en la nefritis tubulointersticial aguda. Los datos clínicos y la morfología sugieren una reacción de hipersensibilidad que no se relaciona con la dosis, sino que más bien es idiosincrática. Es importante reconocer la nefritis intersticial inducida por fármacos porque muestra respuesta satisfactoria a la suspensión del fármaco perjudicial,

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y el paciente debe estar enterado del riesgo de recurrencia con la exposición subsiguiente al medicamento. Además de una patogenia de tipo alérgico, la enfermedad renal relacionada con antiinflamatorios no esteroideos puede comprender isquemia intersticial local debido a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas vasodilatadoras. Esto tiene particular importancia en sujetos que sufren nefropatía, o disminución de volumen, coexistentes. Una forma más crónica de enfermedad renal inducida por fármacos se debe a uso excesivo de analgésicos a largo plazo. Esta es una enfermedad de distribución mundial, pero parece ser más frecuente en Australia y Escandinavia. La nefropatía crónica por analgésicos se caracteriza por una nefritis tubulointersticial crónica con atrofia de túbulos, fibrosis intersticial, e infiltrado de células inflamatorias crónicas, acompañada con frecuencia por necrosis papilar. En países donde hay ingestión alta de analgésicos simFigura 13-19. Los pacientes con mieloma excretan grandes cantidades de ples, es una causa importante de insuficiencia renal crónica. Nefropatía por cilindros Esta es una forma especial de lesión tubular tóxica. El mieloma múltiple, una neoplasia de células plasmáticas que secretan inmunoglobulina (págs. 218 a 220) puede afectar a los riñones sin invasión directa. La concentración alta de inmunoglobulinas circulantes, y en particular de cadenas ligeras de inmunoglobulina, predispone a los riñones a nefropatía por cilindros. La principal causa de esta enfermedad renal muestra vínculo con proteinuria de Bence Jones. Las cadenas ligeras de inmunoglobulina se filtran hacia el líquido de filtración urinario. Durante la resorción de líquido por los túbulos, las concentraciones altas resultantes de inmunoglobulinas pueden originar precipitación de estas proteínas en la luz del túbulo. Los cilindros de proteína así formados dañan el epitelio de los túbulos, en ocasiones con rotura de estos últimos, y un infiltrado de células inflamatorias intersticial adyacente (fig. 13-19). Además, los enfermos con mieloma múltiple pueden tener hipercalciemia e hiperuricemia que dan por resultado nefrocalcinosis y nefropatía gotosa. También pueden presentar amiloide renal o pielonefritis grave. Ocurre insuficiencia renal en alrededor de la mitad de los pacientes con mieloma múltiple.

ENFERMEDADES VASCULARES DE LOS RIÑONES Los riñones y la hipertensión Puntos clave • La arterioesclerosis hialina de las arteriolas glomerulares aferentes es típica en la hipertensión, mientras durante la fase maligna se observa necrosis fibrinoide que se extiende hacia el penacho glomerular. • Las enfermedades sistémicas que causan vasculitis en los riñones son causas raras pero importantes de insuficiencia renal. • Las microangiopatías trombóticas se caracterizan por trombocitopenia, insuficiencia renal y anemia hemolítica. • La enfermedad renovascular ateromatosa es frecuente en sujetos con vasculopatía periférica y de otros tipos.

cadenas ligeras en la orina. Estas cadenas ligeras pueden precipitarse como cilindros, lo que desencadena una respuesta epitelial de los túbulos e inflamación en el parénquima renal adyacente —la llamada nefropatía por cilindros, una de las formas de afección del riñón en el mieloma múltiple.

Los riñones tienen una participación fundamental en la regulación de la presión arterial mediante control del equilibrio de sal y agua, la producción de renina, y posiblemente otros mecanismos. Los riñones también son poco comunes por cuanto poseen una microcirculación que puede autorregular en un grado importante el flujo sanguíneo; de este modo, en un rango de presiones arteriales el flujo y la presión sanguíneos de los capilares glomerulares permanecen constantes. Las alteraciones de la función renal suelen acompañarse de aumento de la presión arterial y, así, la enfermedad renal es la causa más frecuente de hipertensión secundaria. La hipertensión secundaria en sujetos con nefropatía es importante porque sin tratamiento acelera la progresión de daño renal que ya está ocurriendo debido al trastorno renal primario en sí, y esto llevará a aparición más rápida de insuficiencia renal. La hipertensión generalmente afecta más el árbol arterial de los riñones que el de otros órganos, y esto suscita daño renal variable. La hipertensión crónica (―benigna‖ o ―esencial‖) en sujetos que no tienen otra enfermedad renal subyacente sólo a veces causa insuficiencia renal avanzada a pesar de la aparición de arterioesclerosis difundida. La arterioesclerosis hialina por lo general es notoria en las arteriolas glomerulares aferentes que se tornan tortuosas, de pared gruesa y extremo estrechadas (fig. 13-20). Estos cambios arteriales tienden a causar isquemia y dado que la lesión más importante es la arterioesclerosis hialina de las arteriolas aferentes, hay afección de nefronas individuales. El penacho capilar de los glomérulos afectados disminuye de volumen, con formación de arrugas en su membrana basal. El penacho capilar colapsado más tarde se torna hialinizado, y la cápsula de Bowman queda llena de colágeno, lo que da pie a la formación de una bola fibrosa sólida (fig. 13-20). El túbulo se atrofia y queda remplazado por tejido fibroso que a menudo contiene algunos linfocitos. Esta pérdida gradual de nefronas individuales ocurre con lentitud, de modo que durante las etapas tempranas de la hipertensión los riñones parecen normales, pero con arterias prominentes visibles en

ENFERMEDADES VASCULARES DE LOS RIÑONES

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Figura 13-20. La hipertensión afecta las arterias de pequeño calibre y las arteriolas de los riñones. Hay notorio depósito hialino dentro de las paredes arteriolares, con pérdida de células de músculo liso. Esto da pie a isquemia y fibrosis glomerulares progresivas.

la superficie de corte. Conforme se pierden más nefronas hay adelgazamiento difuso de la corteza renal, y los riñones muestran reducción moderada de tamaño. La contracción de las cicatrices pequeñas que remplazan a las nefronas perdidas causa depresiones finas sobre la superficie de los riñones, que adopta un aspecto finamente granular. Si se pierden suficientes nefronas puede haber hipertrofia de las nefronas sobrevivientes, lo que acentúa las irregularidades de la superficie, y da lugar al llamado riñón contraído granular, aunque los riñones rara vez son muy pequeños. La hipertensión maligna puede causar insuficiencia renal aguda, y puede surgir de novo o sobrevenir tras un periodo de hipertensión crónica. En contraste con la hipertensión benigna, la investigación adicional a menudo revelará una causa, como glomerulonefritis. En la mayor parte de los casos agudos la superficie de los riñones es lisa y está manchada con pequeñas hemorragias petequiales. La superficie de corte puede mostrar moteado debido a múltiples infartos pequeños. Las arterias interlobulillares a menudo muestran engrosamiento proliferativo de la mioíntima. La necrosis fibrinoide afecta principalmente las porciones distales de las arterias interlobulillares y las arteriolas aferentes (fig. 13-21), pero puede extenderse hacia el penacho glomerular. Otros glomérulos muestran engrosamiento de las paredes capilares con reduplicación de la membrana basal, congestión, y dilatación capilar. A menudo hay sangre o líquido proteináceo en el espacio de Bowman, y la proliferación del epitelio capsular puede dar lugar a semilunas ocasionales. Al contrario de la glomerulonefritis, sólo hay afección de una minoría de los glomérulos, y la afección grave de la función renal se debe a isquemia causada por el daño arterial y trombosis superpuesta. Los túbulos pueden estar atrofiados o agrandados, y generalmente contienen cilindros proteináceos o hemáticos. Hay hiperplasia de las células del aparato yuxtaglomerular que secretan renina, y este cambio morfológico se correlaciona con las concentraciones muy altas de renina y angiotensina II, que siempre ocurren en la hipertensión maligna.

Figura 13-21. A) En la hipertensión maligna se observan cambios vasculares más graves y agudos en las arteriolas. B) Esto se caracteriza por depósito de fibrina, activación de plaquetas y necrosis transmural de la pared arteriolar, un conjunto de datos conocidos como necrosis fibrinoide, en la cual hay poco infiltrado inflamatorio.

Vasculitis y los riñones Los vasos intrarrenales pueden quedar afectados en diversas vasculitis, en particular la poliarteritis nodosa, la poliarteritis microscópica, y la granulomatosis de Wegener. Aunque estas son enfermedades raras, tiene importancia reconocerlas debido a su respuesta a la inmunosupresión, sin la cual conllevan mal pronóstico. La poliarteritis nodosa es una vasculitis sistémica caracterizada por inflamación necrosante transmural de arterias musculares de calibre medio o pequeño. La enfermedad típicamente afecta a los riñones, pero puede afectar a otros lechos vasculares. La afección de las arterias renales es focal y al azar, pero hay preservación relativa de los glomérulos y las arteriolas aferentes. Éstas pueden mostrar, a lo mucho, cambios isquémicos. A una etapa posterior, el infiltrado inflamatorio agudo desaparece, y hay engrosamiento fibroso

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HISTORIA DE CASO

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Un varón de 32 años de edad se presentó con insuficiencia renal establecida consecutiva a glomerulonefritis e hipertensión. Recibió manejo con diálisis peritoneal ambulatoria crónica. Tuvo anemia debida a producción deficiente de eritropoyetina por los riñones, y recibió eritropoyetina (EPO) recombinante. La presión arterial se controló con antihipertensores, incluso inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. Se efectuó con un examen médico riguroso, pero no se encontraron otras anormalidades importantes. Se le colocó en la lista de espera para trasplante renal. Seis meses más tarde quedó disponible un riñón para trasplante, que mostró compatibilidad perfecta de grupo sanguíneo, y buena compatibilidad respecto al complejo de histocompatibilidad mayor (MHC). Fue crucial que sus antígenos clase II del MHC fueron por completo compatibles. Se procedió a trasplante renal, y el nuevo riñón se anastomosó a los vasos iliacos y se colocó en la fosa

transmural de la pared de la arteria, con formación ocasional de microaneurismas. La poliarteritis o poliangitis microscópica difiere de la poliarteritis nodosa. Esta enfermedad afecta arteriolas, capilares y vénulas, de modo que en los riñones tiende a haber una glomerulonefritis necrosante, con formación frecuente de semilunas (fig. 13-22). Hay afección de las arteriolas aferentes, pero los vasos de mayor calibre están relativamente preservados. Más del 90% de los enfermos tiene anticuerpos contra el componente mieloperoxidasa (MPO) del antígeno citoplásmico de neutrófilo (ANCA). Esta enfermedad se trata por medio de inmunosupresión e intercambio de plasma. La granulomatosis de Wegener es una vasculitis necrosante similar que afecta arteriolas, vénulas y capilares; también tiende a afectar arterias de calibre medio. Es característico que la enfermedad incluya lesiones en la línea media que afectan a la nariz, los senos paranasales y los pulmones, con vasculitis necrosante focal que afecta a los riñones. Desde el punto de vista morfológico hay una glomerulonefritis necrosante con formación de semilunas, y lesiones necrosantes que afectan a los vasos sanguíneos. En la biopsia renal puede ser imposible distinguir entre poliarteritis microscópica y granulomatosis de Wegener, y la clasificación hacia estas dos enfermedades se basa en su mayor parte en el modelo de afección clínica apoyado por el tipo de anticuerpos citoplásmicos antineutrófilo detectados. Más del 90% de los pacientes con granulomatosis de Wegener tiene anticuerpos ANCA contra proteinasa 3 (PR3), cuyos títulos se correlacionan con la actividad de la enfermedad.

Microangiopatías trombóticas En este grupo de trastornos hay una combinación de la llamada lesión vascular maligna, anemia hemolítica microangiopática, e insuficiencia renal. Lesión vascular maligna es un término descriptivo que se usa para lesiones vasculares graves caracterizadas por necrosis fibrinoide y proliferación de mioíntima, con un infiltrado de células inflamatorias escaso (fig. 13-23).

iliaca derecha. Se dio tratamiento con inmunosupresores convencionales, una combinación de tacrolimo, azatioprina y corticosteroides. El injerto funcionó bien hacia el día 5 después de la operación, pero al día 10 hubo una reducción de la función renal. Se realizó una biopsia renal que mostró un episodio de rechazo agudo. Esto se trató al incrementar la dosis de esteroides, y la función del injerto regresó a lo normal. Continuó bien durante los dos meses siguientes hasta que presentó una enfermedad febril, con función relativamente normal del injerto, pero con disfunción hepática leve. Se encontró que tenía infección por citomegalovirus, una infección viral a la cual los pacientes que reciben inmunosupresión a largo plazo son más susceptibles, que se había transmitido en el riñón trasplantado. Se dio tratamiento con ganciclovir, y el paciente se recuperó y permanece bien con un injerto que está funcionando a los cinco años del trasplante, y sigue recibiendo una dosis de sostén de inmunosupresores.

Figura 13-22. La vasculitis suele afectar a los riñones, y se caracteriza por un infiltrado inflamatorio transmural que causa daño localizado, con necrosis celular focal en la pared del vaso sanguíneo. Finalmente esto lleva a isquemia del parénquima renal y formación de tejido cicatrizal en la pared del vaso sanguíneo.

El síndrome hemolítico-urémico puede ser de la niñez o del adulto. Puede ser esporádico u ocurrir en una forma epidémica, en cuyo caso se relaciona en particular con enfermedad diarreica causada por Escherichia coli productora de verocitotoxina (E. coli O157). Durante la niñez el inicio a menudo ocurre luego de una enfermedad de la parte alta de las vías respiratorias o diarreica, de origen poco definido. Los principales datos de la enfermedad son insuficiencia renal aguda, trombocitopenia, confusión y anemia hemolítica microangiopática. En adultos la enfermedad también puede sobrevenir tras un episodio de diarrea, pero otras causas son infección por VIH, enfermedad maligna, y fármacos como ciclosporina y cisplatino. Se ha mostrado que las mutaciones de los genes que codifican para el complemento (p. ej., factor

ENFERMEDADES DE LAS VÍAS URINARIAS

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trastornos, como síndrome hemolítico-urémico, choque séptico o coagulación intravascular diseminada.

Otras enfermedades vasculares Se observa con cierta frecuencia ateroma en las arterias renales principales de pacientes con aterosclerosis generalizada. Esto suele ocurrir debido a invasión del orificio de la arteria renal por placa ateromatosa aórtica, y ocurre también en posición más distal. La isquemia renal debida a aterosclerosis de las arterias renales es una causa importante de insuficiencia renal en ancianos, y puede causar también hipertensión e insuficiencia cardiaca. En algunos casos estos datos se pueden mejorar mediante corrección de la estenosis con intervención quirúrgica, o más a menudo con angioplastia guiada con imágenes radiográficas. Los riñones también pueden quedar afectados en el síndrome de émbolos de colesterol; múltiples microémbolos de colesterol provenientes de placas ateromatosas en la aorta Figura 13-23. En el síndrome hemolítico-urémico hay necrosis fibrinoide quedan alojados en la vasculatura renal, lo que origina inde arteriolas, con depósito de fibrina y plaquetas dentro de glomérulos. suficiencia renal. Otros datos clínicos debidos a émbolos de colesterol ocurren en la piel, el tubo digestivo y las extremidades inferiores. En pacientes más jóvenes la hipertensión puede producirse por displasia fibromuscular de las arterias renales. La arterioesclerosis senil en los riñones de ancianos H) predisponen a síndrome hemolítico-urémico en los casos normotensos genera datos similares a los de la hipertensión que son familiares. Dicho síndrome genera mortalidad im- esencial benigna, y no altera gravemente la función renal. portante en ancianos; la mayoría de los niños y de los adultos jóvenes y de mediana edad sobrevive, aunque la recuperación ENFERMEDADES DE LAS VÍAS de la función renal puede ser incompleta. La púrpura trombocitopénica trombótica (TTP) es una URINARIAS enfermedad idiopática más rara relacionada con el síndrome hemolítico-urémico. Tiene muchas de las características Puntos clave anteriores, pero la afección neurológica es más frecuente y grave, y la insuficiencia renal tiende a ser más grave, con • Los factores que predisponen a pielonefritis son obsmortalidad más alta. trucción, reflujo vesicoureteral, diabetes, embarazo, La esclerosis sistémica progresiva es una enfermedad del vejiga neurogénica y cálculos. tejido conectivo con deterioro renal. Las manifestaciones re• La infección urinaria durante la niñez a menudo se debe nales son insuficiencia renal aguda (crisis de esclerodermia a enfermedad renal por reflujo, que si no se reconoce renal), a menudo irreversible, con hipertensión grave. La puede llevar a pielonefritis crónica. enfermedad ocurre en pacientes que muestran los datos por lo demás típicos de la esclerosis sistémica. Un síndrome que semeja el síndrome hemolítico-uré- Obstrucción de las vías urinarias mico puede ocurrir al final del embarazo, en ocasiones en relación con preeclampsia, pero también se observa después Puede ser aguda o de inicio insidioso, y si no se alivia causade un embarazo sin contratiempos. La enfermedad es de rá daño renal importante, lo que origina insuficiencia renal inicio agudo, con insuficiencia renal, consumo de plaquetas, aguda o crónica. Puede ser intermitente o completa, y unilateral o bilateral. La obstrucción de las vías urinarias puede y anemia hemolítica. El resultado en cuanto a la función renal a largo plazo ocurrir a cualquier nivel de las vías urinarias, desde la uretra de todas estas enfermedades es variable, pero la vasculatura hasta la pelvis renal, y originarse por lesiones intrínsecas de renal muestra tejido cicatrizal por lesión vascular maligna, las vías urinarias, o por lesiones extrínsecas que producen y muchos pacientes tendrán deterioro renal e hipertensión compresión. En el cuadro 13-5 se resumen las causas más frecuentes de obstrucción de las vías urinarias, la cual predisresiduales. pone a infección de las mismas y a la formación de cálculos Necrosis de la corteza renal urinarios (véase más adelante). La necrosis cortical difusa bilateral, con preservación de la médula, es una enfermedad rara, pero cuando se presenta lleva a insuficiencia renal, a menudo con recuperación incompleta. Se relaciona más a menudo con el embarazo, en particular con el complicado por preeclampsia o desprendimiento prematuro de placenta, pero puede ocurrir en otros

Hidronefrosis La dilatación de la pelvis y los cálices renales que ocurre debido obstrucción del flujo de salida urinario se denomina hidronefrosis, y puede llevar a atrofia renal progresiva con fibrosis. La obstrucción de las vías urinarias con continuación

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C uadro 13-5. Causas de obstrucción de las vías urinarias

Anormalidad vinculada con el desarrollo Cálculos renales Tumor de la pelvis renal o de uréter Fibrosis retroperitoneal Ganglios linfáticos agrandados Enfermedad maligna pélvica (p. ej., carcinoma cervicouterino)

de la filtración glomerular conduce a incremento de la presión dentro de la pelvis renal, que se transmite en dirección retrógrada a través del conducto colector hacia el parénquima renal. Esto causa atrofia del parénquima renal; ocurre pérdida de túbulos como un evento temprano. La presión aumentada comprime la vasculatura renal, lo que altera el flujo sanguíneo intrarrenal y exacerba más la atrofia de túbulos y la fibrosis intersticial. Sólo durante las etapas más tardías el índice de filtración glomerular empieza a disminuir. Estos eventos pueden acelerarse por infección coexistente o formación de cálculo. A medida que se incrementa la distensión de la pelvis renal y de los cálices, estos últimos se aplanan, y el parénquima renal subyacente se adelgaza de manera progresiva, y finalmente forma un borde de tejido en su mayor parte fibroso que rodea a la pelvis y los cálices dilatados. La atrofia del parénquima renal puede ser difusa o focal, de modo que algunas áreas pueden estar relativamente preservadas, mientras que el resto muestra atrofia grave. Los datos clínicos de obstrucción de las vías urinarias dependen en gran parte del sitio y la causa de la obstrucción. Cuando ésta es aguda puede dar lugar a dolor debido a la distensión rápida de las vías urinarias proximales al sitio de la lesión. El hidrouréter y la hidronefrosis unilaterales pueden ser silenciosos en clínica, y el otro riñón puede mantener función renal adecuada. La obstrucción bilateral completa originará insuficiencia renal. La obstrucción bilateral incompleta, que se observa más a menudo en ancianos con agrandamiento de la próstata, produce al principio disfunción de los túbulos, con deterioro de la capacidad para concentrar orina. Esto suscita poliuria, micción frecuente y nocturia. La infección superpuesta de las vías urinarias puede producir síntomas adicionales, principalmente disuria, fiebre y dolor abdominal o en la región lumbar.

Infección de las vías urinarias Puede afectar la vejiga o los riñones y la pelvis renal, o ambos. El criterio único más importante de infección de las vías urinarias es la presencia de bacterias en la orina, llamada bacteriuria. En orina obtenida a través de una sonda en la vejiga, la presencia de un microorganismo es significativa, mientras que en la muestra obtenida a la mitad del chorro, de uso frecuente, puede haber cierta contaminación por microorganismos uretrales o perineales. En estas últimas muestras un recuento bacteriano de 105/ml o más se acepta como definitivo de infección. La bacteriuria en ausencia de síntomas se denomina ―bacteriuria asintomática‖ y es importante en dos circunstancias: durante la lactancia, cuando hay reflujo ureteral puede llevar a infección ascendente de los riñones

durante el embarazo, cuando puede ir seguida por infección sintomática que predispone a hipertensión, preeclampsia y nacimiento prematuro La infección de las vías urinarias que ocurre sin sondeo u obstrucción precedente por lo general se debe a bacterias que normalmente se encuentran en las heces. El microorganismo que se encuentra con mayor frecuencia es E. coli, pero a veces la causa es Klebsiella, Proteus o Pseudomonas spp. La infección que complica a la obstrucción o la instrumentación suele ser de tipo bacteriano mixto, más a menudo por E. coli, Proteus spp, y estafilococos. La diseminación hematógena es menos frecuente, pero puede observarse durante piemia o septicemia aguda que complica a infecciones estafilocócicas o endocarditis infecciosa. Con mucho, la vía de infección más frecuente es por medio de la luz de la uretra. La incidencia de infección es más alta en mujeres de todos los rangos de edad; la proporción entre mujeres y varones es 20:1 en niños y adultos jóvenes. Esta proporción sexual disminuye a edad avanzada conforme la hipertrofia prostática contribuye a aumento de la incidencia de infección de las vías urinarias en varones ancianos. La preponderancia femenina se debe principalmente a la facilidad con la cual las infecciones endógenas pueden ascender por la uretra femenina corta. Los factores precipitantes son traumatismo del periné durante el coito o el parto. Casi todas las infecciones urinarias en mujeres ocurren en vías urinarias normales desde el punto de vista anatómico, y casi todas se confinan a la a vejiga (cistitis). En un pequeño porcentaje de mujeres, y relativamente más a menudo en varones, el principal factor causal es el estancamiento de orina originado por obstrucción o disfunción de las vías urinarias. Esto se produce por obstrucción uretral (debida a formación de tejido cicatrizal o a válvulas uretrales congénitas), cálculos urinarios, divertículos y tumores de la vejiga, malformaciones congénitas como uréteres dobles, y trastornos neurológicos, como paraplejía o esclerosis múltiple que da pie a disfunción de la vejiga. En varones, el agrandamiento de la próstata consecutivo a hipertrofia es la causa más frecuente de obstrucción que de las vías urinarias. La cistitis se caracteriza por disuria, incremento de la frecuencia de micción, y en ocasiones hematuria. La infección ascendente de los riñones desde la vejiga por lo general se debe a reflujo vesicoureteral, obstrucción de las vías urinarias, o embarazo. El reflujo vesicoureteral consta de flujo retrógrado de orina de la vejiga hacia los uréteres durante la micción. El reflujo normalmente se evita por la trayectoria oblicua del uréter a través de la pared de la vejiga, que ejerce una acción parecida a válvula durante la contracción vesical. Durante la lactancia este mecanismo está menos bien desarrollado, y el reflujo ureteral es más frecuente. En niños de mayor edad y en adultos el reflujo es menos frecuente o sólo que se relacione con embarazo o con obstrucción de las vías urinarias. El reflujo vesicoureteral puede demostrarse mediante una cistografía obtenida durante la micción, en la cual el colorante instilado en la vejiga por medio de una sonda se examina con estudio radiográfico durante la micción. El reflujo puede observarse por paso del colorante hacia los uréteres o ascenso hacia el riñón. La principal importancia del reflujo yace en que permite que la orina de la vejiga infectada llegue a los riñones. La infección de la vejiga también tiende a perpetuarse por reflujo, puesto que la orina que refluye regresa a la vejiga luego de la micción y, por tanto, hay vaciamiento incompleto de la vejiga.

ENFERMEDADES DE LAS VÍAS URINARIAS

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En el reflujo grave la orina puede volver a entrar al parénquima renal, especialmente en los polos superior e inferior del riñón, donde las papilas son complejas. En esas papilas la boca de los conductos colectores se mantiene abierta, y la orina que refluye puede fluir hacia ellos. Éstos tienden entonces a ser los sitios de reflujo intrarrenal y formación de tejido cicatrizal en la nefropatía por reflujo o pielonefritis crónica (véase más adelante).

niñez, o de enuresis nocturna. En casos unilaterales la enfermedad generalmente se presenta con las características de insuficiencia renal crónica o hipertensión. El diagnóstico de la pielonefritis crónica se confirma con mayor facilidad con estudio radiográfico; los datos típicos comprenden disminución de volumen asimétrica del riñón, irregularidad del orificio de salida renal debido a formación de tejido cicatrizal en la corteza, y dilatación o alteración de los cálices adyacente a las áreas cicatrizadas. En algunos pacientes puede aparecer proteinuria intensa que se aproxima a la que se observa en el Pielonefritis síndrome nefrótico. Estos enfermos muestran glomeruloesEs la inflamación de la pelvis, los cálices y el parénquima clerosis segmentaria focal secundaria, y su presencia sugiere la renales, inducida por bacterias. Puede ocurrir en formas probabilidad de deterioro más rápido de la función renal. tanto aguda como crónica, y afectar uno o ambos riñones. La mayor parte de los casos se debe a infección ascendente Cambios anatomopatológicos a menudo relacionada con reflujo vesicoureteral, uropatía El aspecto macroscópico del riñón tiene importancia para obstructiva o cálculos. Los microorganismos predominantes diferenciar entre la formación de tejido cicatrizal propia de la pielonefritis crónica, y otros tipos de formación de tejido son los que también causan cistitis. cicatrizan en los riñones. Al contrario de otras formas de Pielonefritis aguda enfermedad tubulointersticial crónica, las paredes de la pelvis y de los cálices están engrosadas y deformadas, su mucosa Datos clínicos es granular o atrófica con formación de tejido cicatrizal en Esta enfermedad es menos frecuente que la cistitis aguda. las pirámides, y por lo general con dilatación de cálices. En Los síntomas de pielonefritis aguda en adultos son dolor lum- contraste con la glomerulonefritis crónica el parénquima bar, por lo general con fiebre alta y a menudo temblores. renal muestra tejido cicatrizal asimétrico y disminución de Puede haber síntomas acompañantes de cistitis. Los niños volumen; estas cicatrices se encuentran en estrecha relación con pielonefritis aguda pueden estar menos indispuestos; con los cálices deformados, y se encuentran principalmente la menor cantidad de síntomas localizantes dificulta más el en los polos superior e inferior del riñón. En el estudio al diagnóstico. En casos no complicados, los episodios agudos se microscopio, la mucosa de la pelvis y de los cálices puede resuelven en el transcurso de algunos días después de instituir estar engrosada por tejido de granulación. A menudo hay antibioticoterapia apropiada. fibrosis submucosa y un intenso infiltrado de células inflamatorias crónicas, a veces con formación de folículos linfoides. Cambios anatomopatológicos En las cicatrices del parénquima hay atrofia de túbulos con Comprenden inflamación aguda de la pelvis, los cálices y el engrosamiento de las membranas basales, y el intersticio está parénquima renales que, en casos graves, pueden progresar infiltrado por células inflamatorias, en su mayor parte linfohacia supuración y formación de absceso. Hay orina purulen- citos y células plasmáticas. Durante las etapas tardías de la ta con congestión e inflamación de la mucosa pelvicaliceal. enfermedad hay fibrosis densa con poca inflamación activa. Rayas lineales pálidas de pus pueden extenderse de manera Los glomérulos en las áreas cicatrizadas pueden parecer norradial desde el extremo de la papila hacia la superficie de la males, pero quizá muestren una gama de anormalidades con corteza, donde las lesiones adyacentes pueden fusionarse y fibrosis periglomerular concéntrica, lesión isquémica, obliproducir abscesos. Es posible que haya destrucción consi- teración fibrosa y hialinización de penachos glomerulares. derable de la corteza, aunque tiende a haber preservación La endarteritis obliterativa afecta a los vasos sanguíneos. En relativa de glomérulos y vasos sanguíneos. Cuando es grave, áreas no cicatrizadas puede haber hipertrofia compensadora, es posible que haya obstrucción casi total o completa, y pue- y cambios vasculares originados por hipertensión. de acumularse pus en las pelvis y los cálices, y producir una Pueden encontrarse formas más raras de infección de las pionefrosis. La extensión de esto a través de la cápsula renal vías urinarias, como tuberculosis, esquistosomiasis, micosis puede producir un absceso perinéfrico. o, más rara vez, infección viral. Pielonefritis crónica Los episodios recurrentes o prolongados del pielonefritis aguda pueden llevar a formación de tejido cicatrizal en el parénquima de los riñones. Una vez establecido, este tejido cicatrizal causa daño renal progresivo durante muchos años, incluso en ausencia de más infección. La pielonefritis crónica es una causa importante de enfermedad renal establecida, y explica aproximadamente el 15% del requerimiento de terapia de remplazo renal en la población europea.

Cálculos urinarios

Se forman por la precipitación de constituyentes urinarios inorgánicos; también se incorpora una pequeña cantidad de material orgánico. El depósito se favorece por orina muy concentrada y, en consecuencia, se observa con mayor frecuencia en pacientes deshidratados, en climas cálidos, o a altitud elevada. El depósito también está aumentado en trastornos metabólicos acompañados por excreción de cantidades excesivas de los principales constituyentes de cálculos urinarios. Datos clínicos y evolución Los cambios del pH de la orina y la presencia de infección Puede haber un antecedente de infección urinaria recurrente, de las vías urinarias también pueden incrementar la formay falta de crecimiento y desarrollo en etapas tempranas de la ción de cálculos. Estos últimos pueden formarse en la pelvis

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renal, en el uréter o en la vejiga; algunos cálculos en la vejiga probablemente se originan en el riñón y pasan por el uréter hacia la vejiga. En este sitio pueden aumentar de tamaño por la incorporación de material inorgánico adicional. Los principales tipos de cálculos urinarios son:

revestimiento de la pelvis renal, con aumento subsiguiente del riesgo de aparición de carcinoma escamoso. Los cálculos en la vejiga pueden ser solitarios o múltiples, y crecer hasta alcanzar varios centímetros de diámetro. Al igual que con los cálculos en otros sitios de las vías urinarias, hay incremento del riesgo de infección, inflamación crónica, Cálculos que contienen calcio; la sal de calcio es prey metaplasia escamosa, de las vías urinarias. Es característico dominantemente oxalato, con cantidades menores de que den lugar a síntomas como dolor e irritación con hemafosfato de calcio. Éstos comprenden más del 75% de los turia, obstrucción intermitente, frecuencia y disuria. cálculos urinarios, y es característico que se formen en una orina ácida. Cálculos de fosfato triple complejo, incluso componen- TUMORES DE LOS RIÑONES tes como magnesio, amoniaco, carbonato y calcio. Estos Y LAS VÍAS URINARIAS comprenden 15% de los cálculos urinarios, y se forman en orina alcalina. Pueden formar un depósito laminado externo sobre otros cálculos, y muestran fuerte vínculo Puntos clave con infección de las vías urinarias. Los cálculos de ácido úrico y de urato-ácido úrico com• El riñón figura entre los 10 sitios afectados con mayor prenden el 5% de los cálculos urinarios, pero afectan frecuencia por enfermedad maligna; explica el 2.5% de hasta al 20% de los pacientes con gota. Al igual que los los cánceres en seres humanos. cálculos que contienen calcio, típicamente se depositan • El cáncer renal se relaciona con tabaquismo, obesidad, en una orina ácida. Los cálculos de ácido úrico puro son hipertensión, exposición a vapores del petróleo y posiradiotransparentes, lo que hace casi imposible detectarblemente a una dieta con alto contenido de proteína. los en una radiografía simple del abdomen. • Es más frecuente en varones que en mujeres. Los cálculos de cistina ocurren en la cistinuria primaria, una nefropatía rara pero importante durante la niñez.

Los mecanismos precisos de la formación de cálculos son complejos, y se entienden poco. Se requiere tanto nucleación, un proceso por el cual se inicia el depósito de cálculo, como agregación, por la cual hay incremento del tamaño del cálculo. Algunos constituyentes de la orina pueden promover la nucleación de otros (por ejemplo, los uratos pueden generar nucleación de precipitados de oxalato) y esto explica porqué muchos cálculos urinarios tienen composición mixta. Un aumento de la excreción urinaria de una sustancia particular generalmente es un factor importante, típicamente en la hipercalciuria, en la cual el incremento de la excreción de calcio y fosfato lleva a la formación de cálculos. La hipercalciuria ocurre en el hiperparatiroidismo, la enfermedad ósea resortiva crónica, inmovilización prolongada en cama, sarcoidosis y el síndrome de leche y alcalinos, pero casi siempre es idiopática. Los cálculos de la pelvis renal pueden ser únicos o múltiples, y en algunos casos un cálculo único puede crecer hasta ocupar todo el sistema pelvicaliceal, lo que origina un cálculo denominado ―en asta de ciervo‖. Los cálculos pequeños pueden pasar por el uréter a la vejiga, lo que da lugar al síndrome clínico de cólico renal con hematuria. Pueden quedar detenidos temporalmente, por lo general en el extremo más estrecho del uréter. La impacción permanente ocurre en uno de tres sitios: el extremo superior del uréter, el nivel del borde pélvico, o el extremo inferior del uréter. Está impacción y obstrucción renal llevan a hidronefrosis. Cuando hay infección de las vías urinarias por arterias que desintegran la urea, como Proteus spp, se produce amoniaco y se forman cálculos o depósitos más blandos compuestos de fosfatos dentro de la orina alcalina resultante. Éstos pueden precipitarse dentro del sistema pelvicaliceal inflamado. Esta combinación de infección y cálculos puede originar pionefrosis y ulceración. La inflamación crónica y la regeneración epitelial originada por cálculos pueden dar lugar a metaplasia escamosa del

Tumores malignos Hay tres tipos principales de tumor maligno en los riñones y las vías urinarias. Estos son nefroblastoma o tumor de Wilms en niños, mientras que en adultos el carcinoma de células renales es la principal enfermedad maligna del parénquima renal, y el carcinoma urotelial, la principal enfermedad maligna de la pelvis renal, los uréteres y la vejiga. Nefroblastoma (tumor de Wilms) Afecta a alrededor de 1 de cada 10 000 niños (cifra que permanece uniforme a través de diferentes regiones geográficas), y por lo general se presenta entre los dos y cinco años de edad. Casi todos los nefroblastomas son solitarios y esporádicos, pero hasta el 10% puede ser multifocal o bilateral en el momento del diagnóstico. En ocasiones se encuentra nefroblastoma como una característica de uno de tres diferentes trastornos de múltiples sistemas (cuadro 3-6). Estas relaciones han revelado muchos datos acerca de los aspectos genéticos del tumor de Wilms, y en particular sobre la participación de genes supresores tumorales como WT1, que está localizado en el cromosoma 11p13. C uadro 13-6. Trastornos de múltiples sistemas relacionados con tumor de Wilms

Síndrome de Denys Drash Síndrome WAGR (tumor de Wilms, aniridia, anormalidades genitales o gonadoblastoma, retraso mental) Síndrome de Beckwith-Wiedemann

Desde el punto de vista histológico, estos tumores se caracterizan por tres elementos (trifásicos): blastema, estroma y túbulos inmaduros que semejan los tejidos que se

TUMORES DE LOS RIÑONES Y LAS VÍAS URINARIAS

Figura 13-24. El tumor de Wilms muestra un aspecto trifásico. Los tres elementos histológicos comprenden blastema indiferenciado, epitelio inmaduro, y tejido conectivo del estroma. La contribución relativa de estos elementos varía enormemente entre casos individuales de tumor de Wilms.

encuentran dentro de la zona nefrogénica del riñón fetal (fig. 13-24). Se sabe que el tumor de Wilms surge a partir de eventos oncogénicos dentro del blastema metanéfrico del riñón fetal, y que las células tumorales retienen la capacidad de diferenciación parcial hacia elementos tanto del estroma como epiteliales, similar a la capacidad de diferenciación del blastema metanéfrico normal. Las cantidades importantes de estos diferentes elementos dentro del tumor varían. En aproximadamente el 5% de los tumores de Wilms puede notarse pleomorfismo extremo, y esto se denomina ―anaplasia‖, que es un dato de pronóstico ominoso. En la actualidad, > 85% de los niños con tumor de Wilms se cura mediante la combinación de manejo quirúrgico y no quirúrgico. Esto se compara de manera favorable con lo que sucedía hace 30 años, cuando el índice de curación era del 10 al 30%.

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de la enfermedad en el momento de la intervención quirúrgica. En el momento de la presentación, en hasta el 20% de los pacientes se observan metástasis hematógenas hacia los pulmones y hacia otros tejidos, como hueso y el cerebro. En el estudio histológico, la variante más frecuente (tipo convencional o de células claras) está compuesta de células claras uniformes que tienen alto contenido de glucógeno y lípido (fig. 13-25). Las mitosis son poco frecuentes, lo que sugiere un crecimiento tumoral lento pero inexorable. Estas células tumorales se encuentran dispuestas en ácinos, cordones u hojas, y los carcinomas de células renales típicamente son tumores muy vasculares. Pueden observarse otros tipos histológicos, como el carcinoma papilar (15%), cromófobo (5%) y del conducto colector (1%). La progresión hacia variantes de células fusiformes o sarcomatoide puede encontrarse a partir de cualquiera de estos tipos histológicos, y es una característica de muy mal pronóstico. El principal dato pronóstico en el carcinoma de células renales es el estadio del tumor en el momento de la resección quirúrgica. La diseminación extrarrenal por infiltración directa de la grasa perirrenal o por invasión de la vena renal, muestra fuerte vínculo con la aparición simultánea o subsiguiente de carcinoma de células renales metastásico. Los tumores a menudo se presentan con una tríada de dolor lumbar, hematuria y una masa en el abdomen, pero el carcinoma de células renales es notorio por la frecuencia de síndromes paraneoplásicos relacionados con incremento de la producción de eritropoyetina (policitemia), péptido relacionado con hormona paratiroidea (hipercalciemia), y renina (hipertensión).

Carcinoma de células renales Explica más del 95% de las enfermedades malignas de los riñones en adultos, con una edad mediana en el momento de la presentación entre los 55 y 60 años. Los tumores por lo general son esporádicos, pero rara vez pueden encontrarse casos familiares, en particular como parte del síndrome de von Hippel-Lindau. Esta relación ha revelado que la mutación y la pérdida subsiguiente de la segunda copia o de la copia normal del gen VHL es un evento clave en la aparición de carcinomas renales de los tipos esporádico o familiar. Estas observaciones también confirman la importancia del gen VHL como un gen supresor tumoral. Los factores de riesgo para carcinoma de células renales se entienden poco; el tumor se encuentra con mayor frecuencia en varones que en mujeres, y hay una relación moderada con un antecedente de tabaquismo. El carcinoma de células renales por lo general es un tumor solitario y grande en el momento de la presentación; la creación de técnicas más nuevas de obtención de imágenes ha llevado a un aumento del número de carcinomas de células renales asintomáticos pequeños que se detectan y extirpan. Es característico que los tumores sean blandos y de color amarillo, a menudo con áreas de hemorragia y necrosis. La invasión de la vena renal o la extensión más allá de la cápsula renal son frecuentes, y son mediciones importantes para definir el estadio o la extensión

Figura 13-25. La forma más frecuente de carcinomas de células renales se caracteriza por una estructura sólida compuesta de células cuboideas claras, apoyadas por un rico estroma vascular. Otras variantes son los subtipos papilar, cromófobo y de conducto colector.

Carcinoma de células transicionales Ésta, la tercera de las principales enfermedades malignas renales y de las vías urinarias, constituye 90% de los tumores de la pelvis renal, el uréter y la vejiga. Cubre toda la gama desde tumores pequeños, relativamente benignos, hasta enfermedades malignas muy agresivas. A menudo son multifocales, una observación que influye sobre la extensión del manejo quirúrgico de estos tumores. Se ha mostrado aumento del riesgo de carcinoma urotelial en trabajadores de ciertas industrias, como la de los colorantes y la del caucho. Estos tumores

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también se relacionan con tabaquismo de cigarrillos, uso de analgésicos, terapia a largo plazo con ciclosfosfamida, e infestación de la vejiga urinaria por Schistosoma haematobium. Los tumores pueden ser papilares o planos, y no invasivos o invasivos. El estudio histológico revela que están compuestos de hojas con múltiples capas de células ovoides que muestran un grado variable del pleomorfismo y actividad mitótica. La gravedad del pleomorfismo y la frecuencia de las figuras mitóticas se usan para clasificar por grados el tumor, como una indicación de su conducta probable.

Tumores benignos Oncocitoma

13-2

HISTORIA DE CASO

Constituye alrededor del 5% de los tumores renales en series quirúrgicas. Suele ser asintomático; se detecta como una observación incidental durante la investigación de otra enfermedad del abdomen. Son los tumores grandes con una cicatriz central, y son difíciles de distinguir de los tumores

Un varón de 56 años de edad acudió con su médico general para un examen solicitado por una compañía de seguros, durante el cual se detectó hematuria microscópica. El médico general hizo un interrogatorio cuidadoso, una exploración física exhaustiva, y verificó la función renal del paciente. No se notaron otras anormalidades. El estudio microscópico de la orina no mostró datos de cilindros eritrocíticos, y no hubo proteinuria ni infección. Se remitió al paciente con un urólogo para investigación adicional; el especialista confirmó la hematuria y solicitó una cistoscopia, en la cual no se notaron anormalidades en la vejiga, pero se observó sangre proveniente del uréter

RESUMEN Después de leer este capítulo el lector debe entender que la insuficiencia renal conduce a varias complicaciones importantes en clínica, y sin tratamiento puede conducir a muerte del paciente. También debe entender que hay varios factores establecidos comprendidos en la progresión de enfermedad renal. Debe conocer las principales formas de enfermedad glomerular y mediada por complejos inmunitarios, y cómo surgen. Necesita conocer a fondo la importancia del riñón como un sitio de lesión en enfermedades sistémicas, entre ellas diabetes, hipertensión y SLE. Hay causas y mecanismos identificables para la insuficiencia renal aguda en la mayor parte de los casos clínicos. El lector debe apreciar la importancia de las características anatómicas de las vías urinarias en relación con infección de estas últimas. Debe conocer los principales tipos de tumor

renales malignos usando técnicas de obtención de imágenes y, por ende, se resecan. Tienen un aspecto macroscópico y microscópico típico. Están compuestos de nidos de células granulares intensamente eosinofílicas con un grado menor de pleomorfismo de los núcleos, y un índice mitótico bajo. Angiomiolipoma Es un tumor raro en la población general, pero es un dato frecuente en sujetos con esclerosis tuberosa (pág. 312). Como su nombre lo sugiere, está compuesto de músculo liso vascular y células adiposas. Es benigno y por lo general se encuentra luego de nefrectomía por una masa renal asintomática o sintomática. Adenomas papilares Son pequeños (< 5 mm), y generalmente son datos incidentales en el riñón. Suelen ser multifocales, pero rara vez dan lugar a síntomas.

izquierdo. La resonancia magnética mostró una masa de 4 cm de diámetro en el riñón izquierdo. No se encontraron otras anormalidades. Se admitió al paciente para intervención quirúrgica, y en el momento de la operación la masa estuvo bien circunscrita y confinada al polo inferior. El cirujano decidió practicar intervención quirúrgica con preservación de nefronas, y llevó a cabo una nefrectomía parcial. El examen histológico del tumor de 4 cm de diámetro reveló que era un oncocitoma benigno y que se había extirpado por completo. No se requirió más tratamiento. Cuatro años más tarde el paciente permanece vivo y sano, sin datos de deterioro renal.

que afectan a los riñones, y los resultados probables luego del diagnóstico de estos tumores.

LECTURAS ADICIONALES Al-Nafussi A. Tumour Diagnosis. Practical Approach and Pattern Analysis, 2nd edn. Chapter 14. London: Hodder, 2005. Brenner BM, Brenner and Rector’s The Kidney, 7th edn. Philadelphia: WB Saunders, 2004. Fogo AB, Kashgarian M. Diagnostic Atlas of Renal Pathology. Philadelphia: WB Saunders, 2005. Jannette JC, Olson JL, Schwartz MM, Silva FG. Heptinstall’s Pathology of the Kidney. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2006.

EL SISTEMA REPRODUCTOR FEMENINO

14 C Simon Herrington

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Desarrollo del tracto genital femenino La vulva La vagina El cuello uterino El cuerpo uterino La trompa de Falopio

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DESARROLLO DEL TRACTO GENITAL FEMENINO Puntos clave • El ovario se forma a partir de gónadas indiferenciadas. • El desarrollo sigue su curso a lo largo de las líneas femeninas en ausensia del cromosoma Y. • Los genitales femeninos externos se forman a partir de la fusión de los conductos paramesonéfricos y de los senos urogenitales. Todos los fetos tienen genitales internos tanto ―masculinos‖ como ―femeninos‖. El desarrollo subsiguiente depende de la influencia de hormonas derivadas de las gónadas a medida que se desarrollan hacia testículos u ovarios. Los testículos producen hormona inhibitoria mülleriana, que lleva a la regresión de los conductos de Müller, y andrógenos, que llevan a la persistencia de los conductos de Wolff. Por el contrario, el ovario no produce estas sustancias; y por ende, los conductos de Müller persisten y los conductos de Wolff muestran regresión. El corolario de este arreglo recíproco es que, en ausencia de un cromosoma Y —y en consecuencia, del tejido testicular— la diferenciación procede a lo largo de líneas femeninas. Esto explica el fenotipo femenino de pacientes con, por ejemplo, genotipos 45,XO (síndrome de Turner) o 47,XXX, y el fenotipo masculino de pacientes con síndrome de Klinefelter (47,XXY). La excepción de esta regla es el fenotipo femenino de pacientes con síndromes de insensibilidad a andrógeno, en los cuales los andrógenos producidos por testículos normales en pacientes con genotipo 46,XY son ineficaces como resultado de insensibilidad de órgano terminal. Sin embargo, se produce hormona mülleriana y, por tanto, los conductos tanto de Wolff como de

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El ovario Enfermedad inflamatoria pélvica Endometriosis Embarazo Resumen Lectura adicional

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C uadro 14-1. Trastornos de identidad de género

Constitución cromosómica normal Seudohermafrodita femenino (46,XX pero con desarrollo masculino) Síndrome adrenogenital Tratamiento de la madre con progestágenos o andrógenos Seudohermafroditismo masculino (46,XY pero con desarrollo femenino) Defecto gonadal primario (p. ej., defectos del metabolismo de la testosterona) Defecto de órgano terminal, p. ej., feminización testicular Constitución cromosómica anormal Ambigüedad sexual poco frecuente Síndrome de Klinefelter (47,XXY) Síndrome de Turner (45,XO) Ambigüedad sexual frecuente Disgenesia gonadal mixta Hermafrodita verdadero (presencia de tejido tanto ovárico como testicular)

Müller sufren regresión. Estos trastornos son ejemplos de trastornos de identidad de género (intersexo). En el cuadro 14-1 se presenta una clasificación de intersexo. Las células germinales migran desde el saco vitelino a través del mesenterio dorsal para yacer dentro de las gónadas indiferenciadas, que en la mujer se diferencian para formar los ovarios. En ausencia de células germinales sobrevivientes — por ejemplo, en el síndrome del Turner — las gónadas no se diferencian sino más bien forman gónadas ―acintadas‖. En ausencia de estímulos regresivos, los conductos paramesonéfricos (de Müller) pares forman las trompas de Falopio y, por fusión, el útero, el cuello uterino, y la parte alta de la vagina.

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La parte inferior de la vagina se deriva del seno urogenital. Si el proceso de fusión del conducto paramesonéfrico es anormal, pueden ocurrir diversos defectos de fusión, importantes dado que se que relacionan con esterilidad.

LA VULVA Puntos clave • Cualquier trastorno de la piel puede ocurrir en la vulva; esto incluye dermatosis inflamatorias y tumores. • La neoplasia intraepitelial vulvar (VIN) es el equivalente vulvar de la neoplasia intraepitelial cervical (CIN) (pág. 404). • Casi todos los tumores invasivos de la vulva y son carcinomas de células escamosas.

que presentan carcinomas de células escamosas invasivos bien diferenciados sin evidencia de VIN. Algunas pacientes tienen liquen escleroso circundante, pero la relación entre este trastorno y enfermedad maligna invasiva es tema de debate. Es característico que las mujeres más jóvenes presenten carcinoma ―basaloide‖ o ―verrugoso‖, que se relaciona con infección por HPV y VIN circundante. La VIN se relaciona con riesgo aumentado de tener o de presentar enfermedad intraepitelial (y, por ende, invasiva) en otros sitios anogenitales, en particular el cuello uterino, pero también la vagina (VaIN) y la región perianal. Este es un ejemplo de un efecto de campo. El carcinoma vulvar se trata por medio de escisión quirúrgica que, si el tumor se encuentra en estadio bajo, puede ser curativa.

Enfermedad inflamatoria vulvar La inflamación puede ser infecciosa o no infecciosa. La infección vulvar más frecuente es la candidosis, que es en particular frecuente en diabéticas y durante el embarazo. Las infecciones virales comprenden infección por virus del papiloma humano (HPV), que puede causar verrugas vulvares, y se relaciona con neoplasia vulvar (véase más adelante). La inflamación no infecciosa ocurre en una amplia variedad de trastornos, entre ellos dermatitis por contacto y liquen plano.

Lesiones benignas de la vulva Al igual que en otros sitios cutáneos, las lesiones que se identifican con mayor frecuencia son apéndices cutáneos, nevos Figura 14-1. Fotografía macroscópica que muestra un tumor vulvar (lunares) melanocíticos y quistes epidérmicos (sebáceos); ulceroso (flecha). El estudio histológico reveló que éste fue un carcinoma casi todos se extirpan por razones estéticas. Los quistes de de células escamosas invasor. glándula de Bartholin pueden quedar infectados y hacer necesario drenaje.

LA VAGINA

Trastornos epiteliales no neoplásicos Los trastornos epiteliales de la vulva solían denominarse Puntos clave ―distrofia‖ vulvar, pero en fecha más reciente esta gama de • La vaginitis atrófica, causada por falta del efecto de los enfermedad se ha simplificado hacia formas no neoplásicas y estrógenos, puede causar sangrado posmenopáusico. neoplásicas. Las lesiones no neoplásicas comprenden hiper• Los tumores vaginales primarios son raros; muchos carplasia escamosa y liquen escleroso. La hiperplasia escamosa cinomas vaginales manifiestos representan extensión consta de epitelio escamoso engrosado que puede relaciodesde el cuello uterino. narse con inflamación subyacente. El liquen escleroso es un trastorno específico caracterizado por esclerosis de la dermis superior con inflamación crónica relacionada. El epitelio escamoso suprayacente puede ser normal, atrófico o hiperplási- La vaginitis atrófica, causada por falta de apoyo trófico (esco. Este trastorno causa morbilidad importante, y hay debate trógeno) para el epitelio vaginal, es una causa frecuente de sangrado posmenopáusico. Al igual que en la vulva, y los respecto a si es premaligno. pólipos y quistes se observan con relativa frecuencia, y más a menudo se extirpan por razones estéticas, o como resultado Enfermedad epitelial neoplásica de disfunción sexual. Una anormalidad vaginal importante, La neoplasia intraepitelial vulvar (VIN) es el equivalente vul- que ocurría en lactantes del sexo femenino nacidos de madres var de la CIN (en la página 404 se presenta una exposición tratadas durante el embarazo con dietilestilbestrol (DES), es completa) y es premaligna. Casi todos los tumores invasivos la adenosis vaginal. La estimulación hormonal inapropiada de la vulva son carcinomas de células escamosas (fig. 14-1), y durante el desarrollo lleva a extensión del epitelio glandular ocurren en dos grupos clinicopatológicos separados. El primer desde el cuello uterino hacia la vagina. Las pacientes con grupo, y el más frecuente, ocurre en mujeres posmenopáusicas este trastorno tienen riesgo alto de presentar carcinomas de

EL CUELLO UTERINO

células claras de la vagina en el epitelio anormal. Afortunadamente, la identificación del vínculo entre el DES y esta anormalidad ha llevado a su desaparición casi total. Casi todos los tumores primarios de la vagina son de tipo escamoso. Estos son tumores raros y, antes de que puedan diagnosticarse, es necesario excluir la posibilidad de extensión de carcinoma vulvar o cervicouterino hacia la vagina.

EL CUELLO UTERINO Puntos clave • La infección del cuello uterino por HPV es frecuente. • Casi todas las neoplasias cervicouterinas se relacionan con infección por HPV. • La enfermedad neoplásica del cuello uterino puede ser intraepitelial o invasiva. • El factor pronóstico más potente para carcinoma cervicouterino es su estadio. • El principio más importante de las pruebas de detección de cáncer cervicouterino es que la detección y el tratamiento de enfermedad intraepitelial evitan enfermedad invasiva.

Trastornos no neoplásicos del cuello uterino Casi todos son inflamatorios. La inflamación no infecciosa es en extremo frecuente —si no es que universal— en la zona de transformación (véase más adelante). Esta zona también puede ser el asiento de inflamación aguda, en particular si un volumen grande de tejido endocervical muestra eversión hacia la vagina (ectropión). Esto también puede complicarse por infección superpuesta. Las dos infecciones específicas más frecuentes son infección por virus del herpes simple (tipo 2) (fig. 14-2), que causa ulceración epitelial, e infección por HPV, que ahora se reconoce como el principal factor causal del cáncer cervicouterino (véase tema de estudio especial 14-1; pág. 418).

Figura 14-2. Aspectos citológicos de la infección por virus del herpes simple, con formación de células multinucleadas (flecha).

403

Enfermedad neoplásica del cuello uterino La enfermedad neoplásica del cuello uterino, al igual que en otros sitios, puede ser epitelial o no epitelial, y benigna o maligna. Si es maligna, los tumores pueden ser primarios o secundarios (metastásicos). Ocurren tumores no epiteliales (p. ej., leiomiomas y leiomiosarcomas) al igual que carcinomas metastásicos, pero casi todas las neoplasias del cuello uterino son epiteliales, malignas (o premalignas) y primarias. Los trastornos epiteliales neoplásicos pueden ser intraepiteliales, esto es, están confinados a la superficie epitelial, o invasivos, o sea, muestran evidencia de invasión estroma, o de metástasis, o de ambas. Está claro que éstos difieren fundamentalmente en cuanto al efecto sobre la paciente puesto que los primeros se curan mediante extirpación simple. Empero, en muchos sitios, estas dos formas son en realidad la parte de una gama de enfermedad, con normalidad en un extremo y cáncer metastásico en el otro. Esto se ejemplifica por trastornos neoplásicos del cuello uterino, para los cuales hay un espectro morfológico relativamente bien definido. Neoplasias intraepiteliales escamosa y glandular del cuello uterino El conocimiento de la serie de cambios por los cuales pasa el útero durante toda la vida reproductiva es fundamental para el entendimiento de la neoplasia cervicouterina (fig. 14-3). Antes de la pubertad, el cuello uterino que es un órgano inactivo en el que el ectocérvix está revestido por epitelio escamoso, y el endocérvix por epitelio cilíndrico. Después de la pubertad, la estimulación hormonal causa agrandamiento del cuello uterino, con eversión de la unión escamocilíndrica hacia la vagina. La exposición al ambiente vaginal conduce a metaplasia, por la cual el epitelio cilíndrico cambia hacia epitelio escamoso primero inmaduro y luego maduro como una respuesta protectora. Esta zona de epitelio escamoso (A)

(B)

(C)

(D)

Figura 14-3. El cuello uterino durante toda la vida reproductiva. A) En el cuello uterino de prepúberes, el ectocérvix (flecha larga) y el endocérvix (flecha corta) se unen en el orificio cervical externo. B) Con el inicio de la pubertad, hay eversión del endocérvix y C) sufre metaplasia escamosa (línea roja gruesa). Esta área de metaplasia define la zona de transformación. D) Después de la menopausia, la zona de transformación retrocede hacia el conducto endocervical.

404


metaplásico se conoce como la ―zona de transformación‖, y es la región donde surgen casi todas las neoplasias del cuello uterino. Después de la menopausia, el cuello uterino disminuye de volumen, y la zona de transformación regresa al interior del conducto endocervical. La neoplasia intraepitelial cervical (CIN) se define como el remplazo de toda la mucosa cervicouterina escamosa normal, o de parte de la misma, por células neoplásicas, con membrana basal intacta. Las células neoplásicas se identifican por la presencia de datos morfológicos clásicos de enfermedad maligna, esto es, hipercromasia nuclear, pleomorfismo, mitosis anormales, y pérdida de la polaridad epitelial. Después la lesión se clasifica por grados con base en la proporción, en tercios, de epitelio ocupado por células anormales que no muestran datos de maduración citoplásmica (figs. 14-4 y 14-5). Figura 14-5. Neoplasia intraepitelial cervical (CIN) grado 3. Nótese que la membrana basal está intacta (flecha).

Membrana basal

CIN 1

CIN 2

CIN 3

Carcinoma invasor

Figura 14-4. El espectro de metaplasia escamosa del cuello uterino. El grado de CIN se define por la proporción de epitelio ocupado por células inmaduras (color oscuro). El carcinoma invasor ocurre cuando las células anormales invaden a través de la membrana basal.

14-1

HISTORIA DE CASO

En el Reino Unido, en alrededor del 5 al 6% de los frotis de muestras del cuello uterino hay cambios citológicos sugestivos de CIN 1, 2 o 3. Otro 2 a 4% muestra anormalidades menos bien definidas, pero que conllevan riesgo de presencia o de aparición de CIN. Como regla general, mientras más alto es el grado de CIN presente, mayor es el riesgo de carcinoma invasivo. Esto constituye la base de las recomendaciones actuales en el Reino Unido, de que las pacientes con CIN 2 y 3 se traten por medio de escisión de la lesión (por lo general mediante escisión con asa de diatermia o biopsia en cono con bisturí). Dado que el riesgo de progresión es

RESULTADOS ANORMALES EN EL FROTIS CERVICOUTERINO Una mujer de 24 años de edad tuvo resultados normales en el frotis cervicouterino luego del nacimiento de su último hijo. Tres años más tarde, se obtuvo otro frotis sistemático como parte del programa nacional de pruebas de detección de cáncer cervicouterino. En este frotis hubo células gravemente discarióticas, tanto aisladas como en grupos (fig. 14-6), sugestivas de neoplasia intraepitelial cervical (CIN) grado 3, lo que suscitó la posibilidad de carcinoma invasivo. Por tanto, se le remitió a su hospital local, donde se examinó el cuello uterino con colposcopia. La aplicación de una solución de ácido acético en el

menor en pacientes con CIN 1, y hay mayor subjetividad en el diagnóstico de esta lesión, muchos médicos efectúan seguimiento de pacientes que la presentan, en lugar de extirparla. Con todo, hay debates respecto a si estas lesiones también se deben extirpar, como para la CIN 2 y 3. El principio de este método es que la extirpación de una lesión intraepitelial evitará la aparición subsiguiente de una invasiva. Un grupo de anormalidades menos frecuente pero de importancia cada vez mayor son las que afectan el epitelio glandular del cuello uterino. Estas anormalidades se están identificando cada vez más en frotis de muestras del cuello uterino y, aunque el enlace se encuentra menos bien establecido que para lesiones escamosas, cada vez hay más pruebas de que la mayor parte de las lesiones glandulares neoplásicas del cuello uterino se relaciona con infección por HPV (véase el tema de estudio especial 14-1; pág. 418). La neoplasia glandular intraepitelial cervical (CGIN) se relaciona con CIN escamosa, que puede encontrarse en aproximadamente 50% de los cuellos uterinos que portan CGIN. Casi todas las CGIN son de grado alto (y solía llamárseles adenocarcinoma in situ), pero también hay una variedad de grado bajo, cuya evolución natural se comprende menos bien. El manejo de estas lesiones, como para la CIN escamosa, consta de escisión a fin de prevenir progresión hacia invasión.

cuello del útero reveló un área de acetoblanqueamiento que también contuvo vasos sanguíneos prominentes. Se obtuvo una biopsia, y confirmó la presencia de CIN 3 que pudo observarse que estaba creciendo hacia las criptas endocervicales. Dado que el límite superior de lesión no fue visible en la colposcopia, se efectuó una ―escisión en asa grande de la zona de transformación (LLETZ)‖ tanto para extirpar la lesión como para realizar una evaluación histológica adicional de la misma. El examen histopatológico confirmó la presencia de CIN 3 extensa que afectó las criptas endocervicales, e identificó también un área de invasión temprana del estroma que midió 2 mm de anchura y 2 mm de profundidad. No se identificó invasión de conductos linfáticos o vasculares, y la lesión no se

HISTORIA DE CASO

EL CUELLO UTERINO

405

14-1

extendió a cualquiera de los límites de la biopsia. Puesto que se había extirpado toda la lesión, el diagnóstico final fue CIN 3 extensa con un foco de carcinoma de células escamosas microinvasivo (FIGO estadio Iai). No se requirió tratamiento adicional, pero es esencial el seguimiento cuidadoso con evaluación citológica repetida. Este caso es un buen ejemplo del éxito del programa de detección de cáncer cervicouterino. La detección temprana permitió extirpar el carcinoma invasor de esta paciente mientras fue suficientemente pequeño como para curarlo con extirpación quirúrgica. Más aún, dado que no se requirió histerectomía, se preservó la fecundidad.

Puntos clave Figura 14-6. Frotis cervicouterino que muestra discariosis grave. En este dato sugiere CIN 3. Además, hay células queratinizantes (de color rosado oscuro), de forma anormal, pequeñas, que suscitan la posibilidad de carcinoma invasor.

• Las pruebas de detección de cáncer cervicouterino permiten detectarle a un estadio temprano. • Es esencial la remisión expedita de pacientes que tienen anormalidades importantes en el frotis de muestras cervicouterinas.

Tumores invasivos del cuello uterino Datos epidemiológicos y factores predisponentes

Casi todos los tumores invasivos del cuello uterino son tumores epiteliales (carcinomas) primarios. La incidencia de carcinoma cervicouterino invasivo, y la mortalidad por el mismo, están disminuyendo en el Reino Unido, y en 2002 se registraron alrededor de 1 120 muertes. El carcinoma cervicouterino tradicionalmente ha sido una enfermedad de mujeres de edad avanzada, aunque la incidencia específica por grupos de edad se está incrementando en mujeres más jóvenes. No están claras las razones de esto, aunque el aumento del adenocarcinoma quizá sea una parte de la explicación. Aun cuando la incidencia de carcinoma cervicouterino invasivo está disminuyendo en el Reino Unido, es importante recordar la notoria variación geográfica de la incidencia de este tumor. Particularmente en países en desarrollo, el carcinoma cervicouterino es una causa principal de muerte en mujeres; de hecho, es la segunda causa más frecuente de muerte relacionada con cáncer en mujeres en todo el mundo. En estudios epidemiológicos se han identificado varios factores que se relacionan con incremento del riesgo de carcinoma cervicouterino invasivo. Éstos son: primer coito a edad temprana número de parejas sexuales nivel socioeconómico bajo infección por HPV Anatomía patológica macroscópica y microscópica

Casi todos los carcinomas cervicouterinos son exofíticos, y se presentan como masas con ulceración que sobresalen hacia la vagina (fig. 14-7). En consecuencia, la técnica del frotis cervicouterino es ideal para la detección de células exfoliadas desde estos tumores. Este hecho también explica por qué muchos de estos tumores se presentan con sangrado transvaginal, sea espontáneo o después del coito. Aun así, algunos tumores son endofíticos, esto es, crecen hacia dentro. Estos pueden ser de tipo escamoso, pero con mayor frecuencia son

Figura 14-7. Carcinoma cervicouterino invasor. A) aspecto macroscópico (flecha). B) características microscópicas del carcinoma de células escamosas invasivo; nótese la presencia del perlas de queratina (flechas).

adenocarcinomas. Este modelo de crecimiento clásicamente da pie a un cuello uterino ―en tonel‖, y esos tumores pueden no ser detectables por medio de frotis cervicouterino sino hasta estadios relativamente avanzados.

406


Los principales tipos de tumor que ocurren en el cuello Prevención y pruebas de detección uterino son: El espectro de enfermedad cervicouterina neoplásica ejemplifica el principio que está detrás de la participación de carcinoma de células escamosas las pruebas de detección en la prevención de enfermedad adenocarcinoma maligna. Si la enfermedad intraepitelial es el precursor del carcinoma adenoescamoso cáncer invasivo, la detección y el tratamiento de la forma Casi todos los carcinomas cervicouterinos son de tipo intraepitelial prevendrá la aparición de la forma invasiva. escamoso, y surgen en la zona de transformación, a menudo Se obtienen frotis del cuello uterino cada tres a cinco años relacionados con CIN. Una minoría de los tumores son ade- desde los 20 hasta los 64 años de edad. Se raspan células de nocarcinomas o carcinomas adenoescamosos. la superficie del cuello uterino con una espátula de madera, Al igual que en otros sitios, a los carcinomas se clasifican y luego se extienden sobre una laminilla de vidrio. El frotis se por grados de acuerdo con el grado de semejanza con el tejido colorea con tinción de Papanicolaou, que permite examinar de origen, porque, hasta cierto grado, esto puede usarse para las células al microscopio para buscar datos sugestivos de predecir la conducta clínica: los tumores poco diferenciados enfermedad maligna. Éstos son: tienden ser más agresivos. La estadificación de tumores tiene proporción nucleocitoplásmica alta más importancia, puesto que el estadio generalmente es un hipercromasia nuclear factor pronóstico más significativo. El principio es que mientras anormalidades del modelo de cromatina nuclear más se haya diseminado un tumor desde su sitio de origen, más pleomorfismo nuclear probabilidades hay de que produzca la muerte de la paciente, y es más probable que eso ocurra con mayor rapidez. La estadi- La presencia de estas características indica que hay discarioficación del carcinoma cervicouterino difiere de la de muchos sis, que sugiere una lesión de CIN, y por lo general deterotros tumores por cuanto se reconocen carcinomas ―microinva- mina derivar a la paciente a una clínica de colposcopia para sivos‖. Éstos se diagnostican en el estudio microscópico, y deben investigación adicional. circunscribirse a límites de tamaño predeterminados (cuadro 14-2). Parte del éxito del programa de detección de cáncer EL CUERPO UTERINO cervicouterino es que, cuando se identifica carcinoma invasivo, ahora hay más probabilidades de que sea microinvasivo y, por El endometrio tanto, curable. Los estadios más avanzados se juzgan en clínica, usando una combinación de examen clínico (a menudo con anestesia) y técnicas radiográficas. Casi todos los carcinomas Puntos clave cervicouterinos se diseminan al menos al principio mediante • El sangrado uterino disfuncional suele deberse a alteextensión directa hacia tejidos pélvicos. Por ende, La piedra ración funcional del ciclo menstrual. angular del tratamiento del carcinoma temprano (predominan• Los pólipos endometriales pueden ser malignos. temente estadio 1) es la escisión quirúrgica sea por medio de • El sangrado posmenopáusico nunca es normal. biopsia en cono o histerectomía y linfadenectomía pélvica radi• El carcinoma endometrial puede surgir a partir de hicales (histerectomía de Wertheim). Las etapas más avanzadas perplasia endometrial. no son resecables quirúrgicamente, y se tratan con radioterapia • El carcinoma endometrial tiende a presentarse en etao quimioterapia combinada con radioterapia. pas tempranas con sangrado transvaginal. • El carcinoma endometrial es curable por medio de inC uadro 14-2. Estadificación de los tumores cervicouterinos tervención quirúrgica temprana. Estadio Definición 0

Neoplasia intraepitelial cervical (CIN)

Perspectiva general del ciclo menstrual normal

I

Confinada al cuello uterino a) Invasión microscópica (< 5 mm de profundidad y 7 mm de ancho) i) < 3 mm de profundidad ii) ≥ 3 mm, < 5 mm de profundidad b) Visible en clínica y o mayor que Ia

II

El tumor invade más allá del útero, pero no hasta la pared pélvica ni el tercio inferior de la vagina

III

El tumor se extiende hacia la pared pélvica lateral, o afecta el tercio inferior de la vagina, o causa hidronefrosis o pérdida de la función del riñón, o todos o una combinación de los anteriores

IV

Invade la mucosa de la vejiga urinaria o del recto, o se extiende más allá de la pelvis verdadera (incluso metástasis), o ambos

Para entender las anormalidades que fundamentan los trastornos menstruales, es importante tener un concepto básico del ciclo menstrual (fig. 14-8). La primera fase (folicular) comprende el desarrollo de folículos ováricos como resultado de estimulación por la hormona estimulante del folículo (FSH). Las características fundamentales de este desarrollo son proliferación de células granulosas, seguida por formación de un espacio (antro), adelgazamiento de la corteza ovárica suprayacente y después, como resultado de un aumento repentino de la secreción de hormona luteinizante (LH), ovulación. Las células granulosas secretan estrógeno que estimula la proliferación de endometrio (fase proliferativa). Luego de la ovulación, el folículo se colapsa, y las células granulosas se transforman en células luteínicas (fase luteínica). La estructura formada a partir de esta transformación es el cuerpo amarillo, que secreta progesterona, lo que conduce a la transformación secretoria del endometrio (fase secretoria). Esta fase comienza

EL CUERPO UTERINO Folículo primario

Folículo antral

Ovulación

Cuerpo amarillo

407

Degeneración

Ovario

Grosor endometrial Estrógeno LH Progesterona

Concentraciones de hormona Día

1

14

28

Figura 14-8. Los eventos principales en el ciclo menstrual. Se muestra el desarrollo de un folículo ovárico y su transformación hacia un cuerpo amarillo, junto con el grosor del endometrio y el modelo de secreción de hormonas. LH = hormona luteinizante.

con vacuolación subnuclear de células epiteliales endometriales. Esto va seguido por vacuolación supranuclear, y después por la aparición de secreción intraluminal. El cuerpo amarillo tiene un lapso de vida finito y, luego de aproximadamente 14 días, empieza a degenerarse. En consecuencia, el apoyo de progesterona se elimina del endometrio, que sufre apoptosis. El endometrio superficial se desprende, lo que da pie a flujo menstrual (fase menstrual). El endometrio basal, que no muestra respuesta a estrógeno ni progesterona, permanece, y forma la base para el siguiente ciclo menstrual. En caso de implantación de un producto de la concepción en el endometrio, el cuerpo amarillo no se degenera, sino que se convierte en un cuerpo amarillo del embarazo bajo la influencia inicialmente de la LH y después de la gonadotropina coriónica humana (hCG) que es secretada por la placenta. La secreción continua de progesterona lleva a decidualización del endometrio. Tiene importancia apreciar que la implantación no siempre ocurre en endometrio, sino que puede suceder en otros sitios (embarazo ectópico), en particular la trompa de Falopio. En estas circunstancias, la estimulación del endometrio continúa, y también ocurre decidualización, como en el embarazo normal. Luego de la menopausia, la estimulación endocrina del endometrio cesa en su mayor parte. Por tanto, el endometrio deja de pasar por ciclos, y solamente persiste como el endometrio basal. Muchas mujeres siguen teniendo concentraciones bajas de estrógenos después de la menopausia (como resultado de aromatización de andrógenos suprarrenales hacia estrógeno en la grasa periférica); por ende, puede continuar una proliferación débil. Esto puede causar sangrado posmenopáusico relacionado con sangrado por supresión o con la formación de pólipos endometriales.

entre las que destacan sangrado intermenstrual y menorragia (periodos menstruales con sangrado copioso). Hay tres grupos principales de anormalidad funcional que llevaba a DUB: ciclos anovulatorios defectos de la fase luteínica desprendimiento irregular

Los ciclos anovulatorios típicamente ocurren poco después de la menarquia y alrededor de la menopausia (sangrado perimenopáusico). La falta de ovulación conduce a proliferación endometrial continua. Después ocurre sangrado por supresión, sea cuando el endometrio se hace demasiado grueso como para ser apoyado por su riego sanguíneo, o como resultado de fluctuación de las concentraciones de estrógenos. Si continuamente no hay ovulación, la proliferación endometrial puede ser notoria, lo que da pie a hiperplasia simple del endometrio y, en algunas pacientes, a hiperplasia atípica y carcinoma invasor. Esto es en particular cierto en pacientes con síndrome de ovario poliquístico (PCOS), uno de los datos característicos del cual es la falta de ovulación (pág. 410). En el segundo grupo de pacientes ocurre ovulación, pero la fase secretoria es anormal. Esto puede adoptar la forma de un retraso coordinado de la transformación secretoria, asincronía entre las glándulas y el estroma y, tal vez con mayor frecuencia, maduración irregular cuando sólo algunas glándulas presentan cambios secretorios. Diversos efectos fisiológicos, tanto ováricos como endometriales, quedan comprendidos en este grupo de anormalidades. Ocurre desprendimiento irregular cuando fragmentos de endometrio no se desprenden durante la menstruación sino que persisten hasta el ciclo siguiente. Es necesario recordar que en una proporción importante de las pacientes que se presentan con anormalidades menstruales habrá una explicación física para el sangrado. La preSangrado uterino disfuncional (DUB) sencia de leiomiomas (pág. 409) es un buen ejemplo de esto Este trastorno puede definirse como sangrado en un momento y, en consecuencia, es importante que cuando se evalúa a inapropiado del ciclo en ausencia de una causa anatómica. Las la paciente se consideren causas que no son anormalidades pacientes se presentan con diversas alteraciones menstruales, fisiológicas.

408


Pólipos endometriales Son frecuentes y pueden presentarse en diversas maneras, incluso sangrado transvaginal anormal y como una anormalidad incidental identificada en un frotis cervicouterino o durante raspado. Los pólipos endometriales son con mayor frecuencia benignos, y están compuestos de glándulas y estroma endometriales con un centro fibrovascular. Muchos se relacionan con anormalidades endocrinas menores, como ciclos anovulatorios. De cualquier modo, el carcinoma invasor puede presentarse como un pólipo, de ahí la importancia de enviar todos los pólipos endometriales para examen histológico. Hiperplasia endometrial Es un espectro de trastornos que varían desde hiperplasia simple (que típicamente es generalizada) en un extremo, hasta hiperplasia atípica (que generalmente es focal y puede relacionarse con carcinoma endometrial) en el otro extremo (cuadro 14-3). Desde el punto de vista morfológico, la hiperplasia tiene dos características principales: anormalidad estructural, y anormalidad citológica. Como regla general, las formas que sólo muestran anormalidad estructural tienen poco o ningún potencial maligno, mientras que las que muestran anormalidad citológica se relacionan con riesgo actual o futuro de carcinoma endometrial invasor. La causa de la hiperplasia endometrial a menudo se desconoce, aunque algunos casos se relacionan con estimulación persistente por estrógeno. Esto quizá simplemente dependa de ciclos anovulatorios, como durante el periodo perimenopáusico, o en pacientes con ovarios poliquísticos, o puede deberse a secreción anormal de estrógeno, por ejemplo un tumor ovárico, como un fibrotecoma o un tumor de células granulosas (pág. 413). C uadro 14-3. Características macroscópicas y microscópicas de la hiperplasia endometrial

Simple

Compleja

Atípica

Distribución

General

Focal

Focal

Componente

Glándulas y estroma

Glándulas

Glándulas

Glándulas

Dilatadas, no atestadas

Atestadas

Atestadas

Estudio citológico

Normal

Normal

Atípico

Carcinoma endometrial Es raro antes de los 40 años de edad; casi todas estas lesiones ocurren luego de los 50 años. Hay dos grupos principales de pacientes con carcinoma endometrial. El primer grupo incluye mujeres de edad avanzada en quienes los tumores no se relacionan con hiperplasia endometrial circundante. El segundo grupo comprende mujeres más jóvenes en quienes los tumores tienden a surgir en un trasfondo de hiperplasia endometrial atípica. En este último grupo tal vez haya evidencia de exceso de estrógeno, como el PCOS (particularmente en mujeres de menos de 40 años de edad) o un tumor secretor de estrógeno, por ejemplo, fibrotecoma, o tumor de células granulosas, ovárico. El carcinoma endometrial también se relaciona con obesidad y multiparidad. Casi todos los carcinomas endometriales se presentan de manera inespecí-

fica, con sangrado transvaginal anormal. En mujeres jóvenes es frecuente el sangrado uterino disfuncional, en tanto que en aquellas de mayor edad, particularmente en las posmenopáusicas, cualquier sangrado debe considerarse sospechoso y es necesario practicar raspado endometrial; de ahí el adagio: sangrado posmenopáusico (PMB) = dilatación y raspado (D y C). En fecha más reciente, el D y C se ha remplazado por biopsia endometrial con cánula de Pipelle. Casi todos los carcinomas endometriales son tumores exofíticos (fig. 14-9), y dado que tienden a crecer hacia la cavidad endometrial y causan sangrado transvaginal, se presentan a un estadio relativamente temprano. Como resultado, muchos carcinomas endometriales son estadio I en el momento de la presentación (cuadro 14-4) y, por tanto, son curables mediante resección quirúrgica. En el estudio al microscopio, casi todos los tumores endometriales son adenocarcinomas que desde el punto de vista morfológico semejan endometrio proliferativo. Éstos se denominan carcinomas de endometriales tipo I. Una minoría de los tumores se diferencia a lo largo de otras líneas y semejan, por ejemplo, epitelio de las trompas (adenocarcinoma seroso). Los carcinomas serosos pertenecen al grupo de los tumores endometriales tipo II, y se caracterizan por mutación del gen p53. C uadro 14-4. El sistema de estadificación FIGO para carcinoma endometrial

Estadio

Definición

I

Confinado al cuerpo del útero*

II

Invade el cuello uterino, pero no se extiende más allá del útero

III

Cualquiera de los que siguen: —afecta la serosa —afecta anexos —células tumorales en el líquido de ascitis o de lavado peritoneal —afecta a la vagina —metástasis hacia ganglios linfáticos pélvicos o paraaórticos

IV

Invade la vejiga urinaria, o la mucosa del intest ino, o ambas Metástasis a distancia (excluyendo la vagina, la serosa pélvica, o los anexos)

*El estadio I se separa hacia tres subestadios (IA, IB, IC), dependiendo de la proporción del miometrio infiltrado (confinada al endometrio, confinada a la mitad interna de la pared uterina, o que invade hacia la mitad externa de la pared uterina, respectivamente).

El carcinoma endometrial invade de manera directa el miometrio subyacente (fig. 14-9), donde puede tener acceso a los linfáticos del miometrio y, por ende, a los anexos. Por medio de esta ruta, el tumor puede diseminarse hacia los ovarios. En consecuencia, la resección quirúrgica siempre debe incluir extirpación de los ovarios. También puede haber propagación hematógena. El pronóstico del carcinoma endometrial depende del grado, el estadio y la profundidad de la invasión miometrial. El tratamiento consta de extirpación quirúrgica y radioterapia adyuvante si hay factores de pronóstico adverso.

14-2

HISTORIA DE CASO

EL CUERPO UTERINO

SANGRADO POSMENOPÁUSICO Una mujer de 75 años de edad quien tuvo su último periodo menstrual 20 años antes presentó dos episodios de sangrado transvaginal. El examen de la pelvis no mostró anormalidad. Se efectuó un raspado endometrial (PMB = D y C; pág. 408), y el examen histopatológico de las muestras de raspado obtenidas mostró un carcinoma endometrial endometrioide. Por ende, se procedió a resección quirúrgica por medio de histerectomía abdominal total y salpingo-ooforectomía bilateral. El examen anatomopatológico del útero resecado mostró que una masa tumoral polipoide llenaba la cavidad endometrial (fig. 14-9). El examen histológico confirmó invasión de la parte externa del miometrio, y del cuello uterino, e identificó también invasión linfática. Hubo un pequeño depósito de tumor en el hilio del ovario derecho. Estas características indicaron un diagnóstico de adenocarcinoma endometrioide del endometrio en estadio 3. Puesto el estadio del tumor fue alto, se dio tratamiento con radioterapia posoperatoria. Este caso ilustra que, aun cuando muchos carcinomas endometriales se presentan a un estadio bajo, los tumores a un estadio alto pueden presentarse de una manera idéntica. Esto puede ocurrir como un dato inesperado, y demuestra la necesidad de evaluación anatomopatológica cuidadosa en todos los casos.

El miometrio Puntos clave • Los periodos menstruales dolorosos resistentes a tratamiento pueden deberse a adenomiosis. • El tumor más frecuente del miometrio es el fibroide (leiomioma). • Los fibroides son tumores de músculo liso benignos. • Los tumores malignos primarios del miometrio son poco frecuentes.

409

Puntos clave

• PMB = D y C o biopsia con cánula de Pipelle. • La evaluación clínica puede subestimar el estadio anatomopatológico de tumores endometriales.

Figura 14-9. Fotografía macroscópica de un carcinoma endometrial invasivo (de color blanco). Nótese que el tumor está invadiendo profundamente el miometrio (flecha).

Leiomiomas Pueden surgir tumores a partir de cualquiera de los elementos hísticos del útero, como músculo liso, vasos sanguíneos y nervios. Con mucho, la más frecuente de estas lesiones es el leiomioma (fibroide), un tumor benigno que surge a partir del músculo liso. Estas lesiones son hasta cierto grado dependientes de estrógeno, y por lo general son múltiples. Se presentan de diversas maneras, entre ellas sangrado transvaginal anormal, una masa pélvica, o dolor pélvico. Este último puede ocurrir como resultado de ―degeneración roja‖ que típicamente ocurre durante el embarazo. En el estudio macroscópico se observa que están bien circunscritos, y pueden ser submucosos (fig. 14-10), intramurales o subserosos. Los leiomiomas submucosos y subserosos suelen ser polipoides, y los primeros

Adenomiosis Este trastorno en ocasiones se le denomina ―enfermedad diverticular‖ del endometrio, por analogía con enfermedad diverticular del colon. La unión normal entre el endometrio y el miometrio es irregular pero, en algunas mujeres, las glándulas y el estroma endometriales se extienden a mayor profundidad hacia el miometrio y a veces puede observarse que se extienden a través de todo el espesor miometrial. El grado de respuesta de estos focos adenomióticos a la estimulación hormonal es variable, y tiende a hacer menor que la del endometrio de revestimiento, pero este trastorno se relaciona tanto con alteraciones del ciclo menstrual como con periodos menstruales dolorosos (dismenorrea). Un aspecto importante acerca de la adenomiosis es que el raspado endometrial simple puede no Figura 14-10. Leiomioma uterino submucoso (flecha) que sobresale hacia aminorar los síntomas. Por tanto, este trastorno debe conside- la cavidad endometrial. Las lesiones en esta posición pueden relacionarse rarse cuando los síntomas continúan después de raspado. con sangrado transvaginal anormal, y con esterilidad.

410


de ellos pueden presentarse dentro de la cavidad endometrial. En el estudio microscópico, estas lesiones están compuestas de fascículos entrelazados de células de músculo liso. Hay debate respecto a si los leiomiomas alguna vez se tornan malignos, y forman un leiomiosarcoma, o si los leiomiosarcomas son malignos desde el principio. Desde un punto de vista práctico, tiene importancia identificar leiomiosarcomas, puesto que tienen capacidad de generar metástasis. Diversos tumores poco comunes y raros ocurren en el útero. Quizá el más importante de estos es el tumor mülleriano mixto maligno, llamado así debido a la presencia de una combinación de elementos epiteliales y del estroma que se cree que se derivan del sistema de conductos de Müller. Las evidencias actuales, con base en el análisis de clonalidad, sugieren que estos tumores son carcinomas ―metaplásicos‖, esto es, los elementos del estroma se derivan de los elementos epiteliales mediante un proceso ―metaplásico‖. Estos tumores son muy malignos, y tienen mal pronóstico. Por último, no deben olvidarse los tumores metastásicos.

LA TROMPA DE FALOPIO Los principales trastornos de ésta son salpingitis, endometriosis y embarazo ectópico, mismos que se abordan en otra sección de este capítulo (págs. 413 a 415). Los tumores primarios de la trompa de Falopio son raros, y casi todos los tumores que afectan la trompa de Falopio representan extensión directa desde un tumor ovárico.

EL OVARIO

Los quistes funcionales se relacionan con el desarrollo y la atresia cíclicos de folículos ováricos. Entre los quistes funcionales, los quistes foliculares son el tipo más frecuente, y se encuentran folículos quísticos pequeños en casi todos los ovarios de mujeres premenopáusicas. Los quistes luteínicos, o cuerpos amarillos quísticos, son menos frecuentes. Por último, los quistes foliculares pueden quedar luteinizados durante el embarazo y formar quistes foliculares luteinizados. Síndrome de ovario poliquístico (PCOS) También conocido como síndrome de Stein-Leventhal, es una situación específica en la cual hay múltiples folículos quísticos en los ovarios. El síndrome clínico comprende oligomenorrea, esterilidad, hirsutismo y obesidad. Desde un punto de vista endocrino, hay secreción alterada de LH y FSH, lo que lleva a fracaso de la ovulación. Los ovarios se agrandan y contienen múltiples folículos quísticos. La cápsula del ovario está engrosada, y por lo general no hay estigmas de ovulación, esto es, no hay cuerpos amarillos ni cuerpos blancos. Tiene importancia apreciar que es imposible hacer un diagnóstico de PCOS con base únicamente en datos morfológicos, y se requieren también datos tanto clínicos como endocrinos. Como quiera que sea, la identificación de este síndrome es importante en vista de su relación con hiperplasia y carcinoma endometriales (véase antes). Esta complicación es prevenible por medio de tratamiento del trastorno endocrino subyacente.

Tumores ováricos

Se observan con relativa frecuencia; casi todos (80%) son benignos y ocurren durante la edad de reproducción. Los tumores malignos afectan a mujeres de edad más avanzada, con maPuntos clave yor frecuencia de 40 a 65 años de edad, aunque ciertos tipos • Muchos quistes ováricos no son malignos. de tumores poco frecuentes ocurren a una edad más joven. • Los tumores ováricos pueden ser benignos, limítrofes Muchos tumores ováricos, en particular del tipo epitelial, son o malignos. bilaterales: no está claro si éstos representan tumores primarios • Pocos tumores ováricos son funcionales, y casi todos tiensincrónicos o la diseminación de un tumor original único desde den a presentarse en un estadio tardío, es decir, alto. un ovario hacia el otro. Casi ningún tumor ovárico es funcional • Algunos tumores ováricos se presentan en etapas rey, en vista de su localización anatómica relativamente oculta, lativamente tempranas y secretan estrógenos o andrótienden a presentarse en etapas tardías, generalmente como genos, generando así anormalidades endometriales (p. tumefacción del abdomen debido a la presencia de una masa ej., tumor de células granulosas) o virilización (p. ej., o de ascitis relacionada. Los factores predisponentes son nude Sertoli-Leydig). liparidad y disgenesia gonadal. A últimas fechas, ha quedado claro que el carcinoma ovárico afecta a varios miembros de una familia en relación con anormalidades hereditarias, por Quistes no neoplásicos del ovario ejemplo, el gen BRCA1. Cuando hay un fuerte antecedente familiar de cáncer mamario, u ovárico, o de ambos, ahora Pueden dividirse en tres categorías amplias: pueden realizarse pruebas para detectar anormalidades mofuncionales de leculares específicas. inclusión Los tumores ováricos primarios surgen a partir de tres endometriósicos tipos de células, y hay un sistema de clasificación (cuadro 14-5). No obstante, es necesario recordar que, siempre que La endometriosis se comenta en las páginas 414 y 415, y aquí se encuentre un tumor ovárico maligno, debe considerarse no se considerará más. la posibilidad de que sea una metástasis, en particular si es Los quistes de inclusión generalmente se encuentran dende un tipo histológico poco común, y es bilateral. tro de la corteza ovárica superficial, y probablemente surgen como resultado de inclusión de epitelio de superficie en el momento de la ovulación. Casi todos éstos son de tipo sero- Tumores ováricos epiteliales so; esto es, se encuentran revestidos de epitelio que semeja En el estudio macroscópico, los tumores ováricos pueden ser lesiones quísticas de pared lisa (fig. 14-11) o contener una el que reviste la trompa de Falopio.

EL OVARIO

411

C uadro 14-5. Clasificación de los tumores ováricos

Célula de origen

Tipo

Proporción (%)

Epitelial

Epitelio celómico de superficie

Seroso 65 a 70 Mucinoso Endometrioide/de células claras De Brenner Indiferenciado


Células germinales

Teratoma Disgerminoma Tumor del saco vitelino Carcinoma embrionario

15 a 20

Tumores de cordón sexual/estroma Cordones sexuales y estroma ováricos

Tumores de células granulosas Tecoma/fibroma Tumores de Sertoli-Leydig

5 a 10

Misceláneos

Diversos

Tumor mülleriano mixto

—

—

Primario

Secundario Metástasis

14-3

HISTORIA DE CASO

Figura 14-11. Cistadenoma seroso benigno. Nótese que la lesión es quística y tiene superficies externa e interna lisas.

5 a 10

mezcla de áreas sólidas y quísticas (fig. 14-12). Los tumores papilares también se observan con relativa frecuencia, y tienden a ser del tipo seroso (véase más adelante). Se cree que los tumores ováricos epiteliales surgen a partir del epitelio celómico que reviste la superficie del ovario, y que tiene la capacidad para diferenciarse a lo largo de diversas vías que reflejan la pluripotencialidad de los conductos de Müller. De este modo, los principales tipos de carcinoma ovárico muestran modelos que recuerdan epitelio de las trompas (tumores serosos), epitelio endocervical (tumores mucinosos), y endometrio (tumores endometrioides y de células claras). También hay otros tipos de tumor menos frecuentes, como el tumor de Brenner; éste tiene una morfología de transición, similar a la del epitelio que reviste las vías urinarias. Cada categoría de tumor epitelial se divide en tres subcategorías, con base en una combinación de características citológicas y estructurales (cuadro 14-6). Esta distinción es de fundamental importancia, dado que la conducta clínica del

TUMEFACCIÓN EN EL ABDOMEN Una mujer posmenopáusica de 54 años de edad se presentó con antecedente de seis meses de evolución de aumento gradual del tamaño de la cintura. Esto se había acompañado de estreñimiento leve, pero no hubo otros síntomas importantes. El examen clínico del abdomen demostró ―matidez cambiante‖, indicativa de la presencia de ascitis, mientras que el examen pélvico sugirió una masa en la región de los anexos derecha. La ultrasonografía del abdomen y la pelvis confirmó la presencia de ascitis, y mostró una masa de 60 mm en el ovario derecho, con una posible segunda masa en el ovario izquierdo. El líquido de ascitis se drenó, y se envió una muestra para evaluación citológica. Esta demostró agrupaciones de células de adenocar-

Figura 14-12. Carcinoma ovárico invasivo. Nótese la presencia de áreas tanto sólidas como quísticas. En el estudio histológico, esta lesión fue un carcinoma seroso.

HISTORIA DE CASO

412


Puntos clave

• El carcinoma ovárico a menudo se presenta a un estadio tardío.

• La quimioterapia es un componente importante del manejo de carcinoma ovárico.

14-3

cinoma. Se procedió a laparotomía, y se llevaron a cabo histerectomía abdominal total, salpingo-ooforectomía bilateral, y omentectomía. El examen anatomopatológico de los especímenes mostró carcinoma seroso de ambos ovarios (fig. 14-12). El tumor en el ovario derecho se extendió a través de la cápsula, y hubo depósitos de tumor dispersos dentro del epiplón. Se diagnosticó carcinoma seroso del ovario en estadio 3. Se dio tratamiento con quimioterapia adyuvante basada en el cisplatino, y seis meses más tarde la paciente permaneció bien y en remisión.

C uadro 14-6. Criterios diagnósticos para tumores ováricos epiteliales

Tumor

Aspecto citológico

Invasión del estroma

Benigno

Normal

No

Limítrofe

Anormal

No

Invasivo

Anormal

Sí

tumor depende casi por completo de la presencia de invasión del estroma. Los tumores benignos efectivamente carecen de potencial maligno. Los tumores invasores son por definición malignos. Los tumores de limítrofes no son claramente malignos, pero en una pequeña proporción de las pacientes pueden relacionarse con características malignas en una fecha posterior; por ende, se requiere seguimiento clínico. La distinción entre tumores benignos y limítrofes se realiza en el estudio al microscopio. Aun cuando los carcinomas invasores a menudo son identificables en estudio macroscópico, el diagnóstico formal requiere examen histológico. Es importante apreciar que las características que definen a los carcinomas invasores son infiltración del estroma y metástasis. Los tumores invasores se estadifican de acuerdo con la extensión de la diseminación (cuadro 14-7).

trofes o malignos, en particular si son papilares. Los tumores mucinosos son más a menudo unilaterales que los serosos. Una complicación importante de los tumores mucinosos benignos (y en particular de los limítrofes) es el seudomixoma peritoneal, que se forma como resultado de secreción de mucina por el tumor. Esta mucina puede diseminarse en toda la cavidad peritoneal, donde se puede relacionar con obstrucción intestinal y otras complicaciones anatómicas. Ahora se reconoce que la mayoría de los tumores relacionados con seudomixoma peritoneal son de origen apendicular, con diseminación secundaria para afectar los ovarios. Los tumores endometrioides y de células claras se relacionan con endometriosis ovárica. Estos tipos de tumores son importantes puesto que los tumores endometrioides tienen pronóstico relativamente bueno, mientras los tumores de células claras tienden a ser agresivos.

C uadro 14-7. Sistema de estadificación FIGO para carcinoma ovárico

Estadio

Extensión del tumor

I

Limitado a los ovarios a) Un ovario b) Ambos ovarios, sin ascitis c) Ascitis maligna; cápsula rota; tumor sobre la superficie ovárica

II

Extensión pélvica

III

Diseminación intraperitoneal confirmada con estudio al microscopio o metástasis hacia ganglio linfático regional

Figura 14-13. Aspecto microscópico de un tumor seroso limítrofe. Las células que revisten este quiste muestran anormalidades citológicas, y hay muchos cuerpos de psamoma (flechas).

Tumores de células germinales del ovario

Alrededor del 95% son teratomas quísticos maduros (―quistes dermoides‖). La característica de estos tumores es que hay IV Metástasis a distancia elementos maduros derivados de las tres capas germinales embrionarias. Los elementos más frecuentes son ectodérmiLos tumores serosos son el tipo más frecuente, y por lo ge- cos (piel, pelo, dientes, etc.), pero también hay elementos neral son quísticos, y pueden ser papilares. Un dato microscó- endodérmicos (epitelio intestinal, respiratorio) y mesodérpico característico es la presencia de cuerpos de psamoma (fig. micos (grasa, músculo) (fig. 14-14). Rara vez se ha descrito 14-13), que pueden estar presentes en tumores benignos, limí- transformación maligna en estos tumores. Los teratomas in-

ENFERMEDAD INFLAMATORIA PÉLVICA

413

Asimismo, los fibromas y tecomas ováricos (fig. 14-15), se observan con bastante frecuencia, pero generalmente son benignos. También pueden secretar estrógenos (en particular los tecomas) y relacionarse con neoplasia endometrial. Los tumores de células de Sertoli/Leydig son raros y reflejan la naturaleza pluripotencial de las células del estroma ovárico. Es posible que no tengan función, pero también pueden secretar andrógenos, lo que conduce a virilización. En ocasiones pueden secretar estrógenos. Metástasis hacia los ovarios Algunos tumores ováricos no primarios reflejan diseminación transcelómica desde tumores pélvicos, por ejemplo, desde un carcinoma colorrectal. Otros son metástasis hematógenas o linfáticas desde sitios distantes, por ejemplo, otras partes del tubo digestivo y de las vías genitales femeninas. Es importanFigura 14-14. Aspecto microscópico de un quiste dermoide que muestra te considerar esta posibilidad cuando se evalúa a pacientes elementos de las tres capas de células germinales. Nótese la presencia de cartílago (mesodermo; flecha corta); epitelio respiratorio (endodermo; que presentan tumores ováricos, puesto que la identificación flecha larga), y áreas sebáceas (ectodermo; punta de flecha). inexacta del sitio primario afecta tanto la estadificación como el manejo clínico. Un ejemplo específico de las metástasis ováricas es el tumor de Krukenberg, que por lo general es maduros se relacionan con teratomas maduros, pero contie- bilateral y se relaciona con agrandamiento ovárico difuso, y nen elementos neuroectodérmicos inmaduros y se comportan con la presencia de células tumorales en anillo de sello. Es como malignos. La importancia de éstos es que constituyen característico que estos tumores sean de origen gástrico. el 85% de los teratomas ováricos en niñas. Todos los otros tipos de tumor de células germinales ENFERMEDAD INFLAMATORIA pueden ocurrir en los ovarios, pero son poco frecuentes. El PÉLVICA disgerminoma, el homólogo ovárico del seminoma testicular, afecta a mujeres jóvenes, y es importante diagnosticarlo dado que el tumor es radiosensible. Los tumores del saco vitelino y Puntos clave los carcinomas embrionarios son raros, y muy malignos. • La enfermedad inflamatoria pélvica afecta a la totalidad Tumores del cordón sexual/estroma ovárico de las vías genitales femeninas. • Se relaciona con dispositivos intrauterinos. Estos tumores se diferencian a lo largo de líneas femenina (tu• Puede complicarse por esterilidad y embarazo ectópico. mores de células granulosas y de la teca) o masculina (tumores • Los microorganismos relacionados con frecuencia son de células de Sertoli/Leydig). Los tumores de células granuChlamydia spp. y Actinomycetes. losas se observan bastante a menudo, en especial luego de la menopausia; estas lesiones tienen comportamiento maligno de grado bajo, y pueden secretar estrógenos. Como resultado de su secreción de estrógeno, los tumores se relacionan con La inflamación y la alteración funcional subsiguiente debida hiperplasia endometrial y carcinoma endometrial (pág. 408). a enfermedades de transmisión sexual suele afectar las vías genitales femeninas en su totalidad, incluso cuando las manifestaciones clínicas se restringen a una región. Diversos agentes causales tienen importancia, entre ellos Neisseria gonorrhoeae, Actinomyces israelii, y en particular Chlamydia spp. Estas infecciones tienen diversas consecuencias clínicas, incluso sangrado vaginal anormal, esterilidad, y la formación de abscesos tuboováricos. El modelo clínico depende de la distribución anatómica del proceso inflamatorio. La inflamación del endometrio ocurre de manera fisiológica como parte de las fases secretorias tardía y menstrual del ciclo menstrual. En consecuencia, la endometritis se define como la inflamación endometrial que no forma parte del ciclo menstrual normal. Al igual que con la inflamación en otros sitios, la endometritis puede ser infecciosa o no infecciosa, y aguda o crónica. Figura 14-15. Aspecto macroscópico de un tecoma ovárico. Nótese el aspecto amarillo, que se debe a la presencia de hormonas esteroides dentro del citoplasma de la célula tumoral.

La endometritis aguda se observa con poca frecuencia, y generalmente es bacteriana. Clásicamente, este trastorno se relacionó con instrumentación durante aborto, pero afortunadamente en la actualidad esto es raro.

414


La endometritis crónica es más frecuente, y se caracteriza por la presencia de células plasmáticas dentro del endometrio. También puede haber macrófagos y, cuando éstos forman agregados (esto es, granulomas) es necesario buscar una causa específica. Las causas posibles son tuberculosis, micosis y sarcoidosis. Los granulomas también se encuentran después de resección transcervical del endometrio, un procedimiento que se usa con relativa frecuencia para tratar sangrado uterino disfuncional. La situación clínica más frecuente en la cual se encuentra endometritis crónica es en pacientes con dispositivos intrauterinos (DIU) anticonceptivos. También se relaciona con enfermedad inflamatoria pélvica crónica. Casi nunca se identifican microorganismos, aunque tiene importancia excluir de modo específico actinomicosis y tuberculosis. Muchos casos de endometritis crónica se relacionan con infección por Chlamydia, que es una causa frecuente de daño inflamatorio de la trompa de Falopio (salpingitis) y, por tanto, de esterilidad. La inflamación de la trompa de Falopio ocurre de manera predominante por infección ascendente desde la cavidad uterina, y por lo general se acompaña de infección de otras partes de las vías genitales femeninas. Puede confinarse a la trompa de Falopio (salpingitis), pero suele afectar el ovario adyacente (salpingo-ooforitis), con adherencia de fimbrias a la superficie ovárica. El proceso inflamatorio puede extenderse hacia la cavidad peritoneal (peritonitis) y quedar ―sellado‖ por estas adherencias, lo que da pie a la formación de un absceso tuboovárico. La resolución de la inflamación en este sitio generalmente deja adherencias y, si éstas obstruyen las trompas de Falopio, puede sobrevenir hidrosálpinx (fig. 14-16). La interferencia con la función de las trompas de Falopio suele llevar a fecundidad reducida, y predispone a embarazo ectópico.

Figura 14-16. La resolución luego de inflamación de anexos ha llevado a la formación de adherencias y un hidrosálpinx. Nótese que la trompa de Falopio dilatada está ―acodada‖ (flecha).

ENDOMETRIOSIS Puntos clave • Definición: glándulas y estroma endometriales fuera del cuerpo uterino. • Se desconoce la patogenia. • La endometriosis del ovario a menudo forma quistes ―de chocolate‖.

La endometriosis puede definirse como la presencia de glándulas y estroma endometriales fuera del cuerpo uterino (fig. 14-17). Ocurre en una amplia variedad de sitios (cuadro 14-8), pero predomina en los ovarios y otros sitios dentro

Figura 14-17. A) La afección macroscópica del ovario a veces adopta la forma de ―quistes de chocolate‖ (flecha). B) El estudio al microscopio revela la presencia de glándulas y estroma endometriales, a menudo con inflamación relacionada.

EMBARAZO

C uadro 14-8. Sitios anatómicos de endometriosis

Frecuentes

Poco frecuentes

Raros

Ovario (80%)

Cuello uterino

Pulmones

Ligamentos uterinos

Vagina

Pleura

Fondo de saco de Douglas

Vejiga

Músculo estriado

Trompa de Falopio

Piel*

Intestino delgado

415

cree que la anormalidad de esta vascularización es la anormalidad fundamental en la hipertensión relacionada con el embarazo (preeclampsia). Los detalles adicionales sobre la enfermedad placentaria están más allá del objetivo de este texto, pero pueden encontrarse en tratados de obstetricia y ginecología (véase lectura adicional, pág. 419).

Aborto espontáneo y muerte fetal intrauterina

Una proporción importante de los embarazos termina en la pérdida del feto, más a menudo durante el primer trimestre. Diversos factores maternos y fetales quedan comprendidos en el mantenimiento de la gestación. Por ende, el embarazo de la pelvis, en particular el fondo de saco de Douglas y el puede fracasar como resultado de diversas anormalidades: en peritoneo pélvico posterior. Nótese que la definición incluye el cuadro 14-9 se listan algunas. la afección de la serosa del útero. Se desconoce la patogenia de la endometriosis, pero hay va- Cuadro 14-9. Clasificación de factores que predisponen a fracaso rios mecanismos propuestos como hipótesis, entre ellos regur- espontáneo del embarazo gitación del endometrio menstrual (menstruación retrógrada), metaplasia de los epitelios de superficie, y diseminación vascu- Maternos Endocrinos lar o linfática de endometrio normal. La primera es congruente Físicos con la distribución anatómica, pero con base en esto es difícil Inmunitarios de explicar la presencia de endometriosis en sitios distantes. Fetales Esto también es cierto respecto a la teoría de la metaplasia. Anormalidades cromosómicas Desde el punto de vista macroscópico, la endometriosis Maternofetales forma múltiples nódulos peritoneales y, dentro de los ovaInfección (STORCH;* Listeria; parvovirus) rios, forma quistes ―de chocolate‖. La inflamación relacionada con la presencia de endometriosis lleva a la formación de *STORCH = sífilis, toxoplasmosis, rubéola, infecciones por citomegalovirus y por adherencias que pueden causar anormalidades anatómicas virus del herpes. secundarias, en particular de las trompas de Falopio; esto puede llevar a reducción de la fecundidad. Las anormalidades de cromosomas fetales son la causa más frecuente de pérdida fetal temprana (fig. 14-18) que EMBARAZO ocurre hasta las 12 semanas de gestación. Se han descrito muchas anormalidades, entre ellas triploidía y trisomías específicas. Los factores maternos tienden a relacionarse Puntos clave con pérdida fetal más tardía. Las anormalidades físicas, por • La placenta se forma a partir de elementos maternos y ejemplo, anormalidades del útero (p. ej., útero bidelfo) y fetales. la presencia de leiomiomas submucosos, interfieren con el • La vascularización anormal del lecho placentario muescrecimiento placentario y fetal dentro de la cavidad uterina, tra vínculo con hipertensión relacionada con el embay la pérdida tiende a ocurrir durante el segundo trimestre. razo (preeclampsia). Es necesario recordar que estas anormalidades también se • Factores tanto maternos como fetales predisponen a relacionan con fecundidad reducida. La muerte intrauteriaborto espontáneo. na durante el tercer trimestre (muerte fetal) a menudo es • El embarazo ectópico puede ocurrir en cualquier sitio de origen desconocido, auque a veces se identifican datos accesible al huevo fecundado. de infección ascendente. También se relaciona con diabetes • El embarazo ectópico es una urgencia ginecológica immellitus materna. portante. • Es necesario realizar seguimiento cuidadoso, en centros Embarazo ectópico especializados, de pacientes con mola hidatidiforme. Ocurre cuando el blastocisto se implanta y se desarrolla fuera de la cavidad endometrial (fig. 14-19). Esto puede ocurrir en cualquier sitio accesible al huevo fecundado (esto Enfermedad placentaria es, peritoneo pélvico, ovario, etc.), pero con mucho el sitio La placenta se forma a partir de componentes tanto mater- más frecuente es la trompa de Falopio. Los factores causales nos como fetales: las deciduas se forman por alteración del subyacentes que incrementan las probabilidades de que ocuendometrio materno, y las vellosidades coriónicas y las mem- rra esto son cualquier enfermedad de la trompa de Falopio, branas fetales (incluso el corion) se derivan de tejidos fetales. como: salpingitis actual o previa (por lo general como parte La formación de la placenta comprende alteración del lecho de enfermedad inflamatoria pélvica); endometriosis, y deforvascular materno dentro del endometrio y el miometrio para mación de la trompa de Falopio por adherencias (p. ej., las apoyar la función placentaria y la demanda fetal. Ahora se relacionadas con apendicectomía previa). El producto de la *Es característico que la afección cutánea ocurra en cicatrices, en particular las de cesárea.

416


una prueba para detectar embarazo, y ultrasonografía de la parte baja del abdomen. El embarazo ectópico en ocasiones puede tratarse al ―ordeñar‖ la trompa de Falopio, o mediante salpingotomía, pero a menudo se requiere extirpación parcial o total de la trompa (salpingectomía).

Enfermedad trofoblástica gestacional Consta de una gama de tumores y de enfermedades parecidas a tumor que se caracterizan por proliferación de tejido trofoblástico. Mola hidatidiforme

Figura 14-18. Feto abortado de manera espontánea, que muestra cambios hidrópicos. El análisis citogenético mostró un cariotipo 45,XO, indicativo de síndrome de Turner.

Es el ejemplo más frecuente de este grupo de trastornos, y tiene una incidencia de alrededor de 1 en 2 000 embarazos en el mundo occidental. Sin embargo, se observa con frecuencia significativamente mayor en otras partes del mundo, entre las que destaca Indonesia, donde la incidencia es de hasta 1 en 80 embarazos. Las molas clásicamente se presentan con agrandamiento del útero que es ―grande para la edad gestacional‖, y puede relacionarse con vómito excesivo (hiperemesis), que muestra vínculo con cifras altas de hCG. Empero, la mayoría de las pacientes con mola hidatidiforme ahora no se presenta de esta manera, principalmente debido al uso cada vez mayor de ultrasonografía en la vigilancia del embarazo, y con el envío de casi todos los productos de la concepción evacuados para examen histológico. El aspecto macroscópico clásico de la mola hidatidiforme es una masa grande y carnosa de vellosidades coriónicas parecidas a uva, translúcidas, de pared delgada (fig. 14-20). De nuevo, casi ninguna mola tiene este aspecto, puesto que los cambios hidrópicos no ocurren en etapas tempranas de la gestación. Por tanto, el diagnóstico se efectúa con mayor frecuencia al identificar el dato histológico característico, que es la proliferación trofoblástica (fig. 14-21). La causa fundamental de esto es un exceso de cromosomas paternos dentro del huevo fecundado. Las molas hidatidiformes se dividen en dos grupos principales: parciales y completas (cuadro 14-10). El mecanismo más probable para la aparición de mola parcial es fecundación doble de un huevo único por dos espermatozoides separados. Despierta interés que la triploidía materna, en la cual el juego adicional de cromosomas es de origen materno, no causa mola parcial, aunque se relaciona con pérdida fetal temprana. La mola completa

Figura 14-19. Embarazo ectópico. En este caso el producto de la concepción se desarrolló en la luz de la trompa de Falopio que, en consecuencia, se rompió. Nótese la presencia de tejido placentario temprano (flecha).

concepción en desarrollo invade los tejidos de apoyo, independientemente del sitio anatómico. Dado que la trompa de Falopio es una estructura delgada con músculo liso limitado dentro de su pared, el producto de la concepción erosiona con rapidez la pared (a menudo alrededor de las seis semanas de gestación), con hemorragia intraperitoneal consiguiente. En éste puede ser desastroso porque la pérdida de sangre puede ser masiva. En consecuencia, este diagnóstico debe considerarse en cualquier mujer en edad de procreación que se presenta con dolor abdominal o colapso circulatorio. La sospecha debe ser aún mayor si hay un antecedente de amenorrea. El diagnóstico a menudo se puede confirmar con Figura 14-20. Aspecto macroscópico de una mola hidatidiforme clásica.

RESUMEN

417

C uadro 14-10. Características de la mola hidatidiforme completa y parcial

Características

Completa

Parcial

Vellosidades hidrópicas (si se observan en etapas más avanzadas de la gestación)

Todas

Algunas

Feto y vasos fetales

Faltan

Presentes

Hiperplasia trofoblástica

Notoria

Mínima a moderada

Ploidía

Diploide

Triploide

Cromosomas sexuales

85% XX, 15% XY

Casi todas XXY

éste muestra capacidad de respuesta extrema al tratamiento con quimioterápicos, por ejemplo, metotrexato. Coriocarcinoma

Figura 14-21. Aspecto al microscopio de A) una mola hidatidiforme que muestra proliferación trofoblástica circunferencial. Hay degeneración temprana del estroma. B) Esto contrasta con el aspecto de las vellosidades coriónicas normales, que tienen trofoblasto polar (flecha).

sólo contiene cromosomas paternos, y no se entiende el mecanismo preciso por el cual surge esto. Casi ninguna mola genera consecuencias adversas. Con todo, algunas recurren, se hacen invasivas, o evolucionan hacia coriocarcinoma. La evolución natural no es predecible a partir del aspecto clínico y, por ende, todas las pacientes con diagnóstico de mola deben ser objeto de seguimiento por medio de medición repetida de las concentraciones séricas de hCG. Si la concentración de hCG disminuye a lo normal, no se requiere más tratamiento. Si la concentración permanece estática o está alta, se diagnostica enfermedad trofoblástica persistente. Esto puede deberse a cualquiera de los tres resultados mencionados, pero el manejo generalmente se efectúa como si hubiera coriocarcinoma porque

Es raro en el mundo occidental; ocurre como una complicación de aproximadamente 1 de cada 20 000 a 30 000 embarazos. Aun así, al igual que con la mola hidatidiforme, es mucho más frecuente en el sudeste de Asia (hasta 1 en 2 500 embarazos). Este trastorno se caracteriza por enfermedad maligna de células trofoblásticas. Nunca se producen vellosidades coriónicas. El tumor es muy agresivo y suele emitir metástasis, pero muestra gran capacidad de respuesta a la quimioterapia. El coriocarcinoma va precedido con mayor frecuencia por mola hidatidiforme, pero también puede ocurrir luego de aborto, embarazo normal, e incluso de embarazo ectópico.

RESUMEN El tracto reproductor femenino, debido a sus funciones cíclicas y facilidad de acceso de microorganismos patógenos, tiene riesgo de diversas enfermedades neoplásicas (a menudo debidas a causas virales u hormonales) e inflamatorias. La participación del virus del papiloma humano en la neoplasia cervicouterina es en especial digna de mención, y la prevención de esta enfermedad mediante estudio citológico cervicouterino es una indicación del potencial de los programas de pruebas de detección. Por último, la placenta y el feto en desarrollo representan tejidos diferentes desde el punto de vista genético, que también tienen riesgo de inflamación, anormalidades del desarrollo y, rara vez, neoplasia.

418


14-1

TEMA DE ESTUDIO ESPECIAL ciclo celular, lo que conduce a la acumulación y transmisión de anormalidades genéticas.

VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO Y ENFERMEDAD DE LAS VÍAS GENITALES FEMENINAS: UN MODELO PARA NEOPLASIA EPITELIAL Introducción Evidencia epidemiológica reciente sugiere que casi todos los carcinomas cervicouterinos invasivos (> 99%) se relacionan con infección por virus del papiloma humano (HPV). No se entiende por completo la participación precisa del HPV en este proceso, y la secuencia de fenómenos no está clara. De cualquier modo, la definición anatomopatológica de diversos grados de neoplasia intraepitelial, y la evidencia epidemiológica de que éstos son precursores de enfermedad invasiva, hacen de este espectro anatomopatológico un modelo ideal para el estudio de tumorigénesis relacionada con virus.

Virus del papiloma humano Los virus del papiloma son virus DNA pequeños compuestos de un genoma DNA de doble filamento, de alrededor de 8 kb de longitud, rodeado por proteína de cápside. Estos virus tienen una estructura simple, pero su complejidad surge a partir de la tremenda variación de la secuencia de DNA viral. Esto ha llevado a la definición de más de 100 tipos de HPV. Esto no sólo tiene importancia biológica, sino también clínica, dado que diferentes tipos de HPV se relacionan con diferentes formas de enfermedad epitelial escamosa (véase más adelante). Todos los tipos de HPV contienen los mismos genes virales. Éstos se dividen en dos grupos, tempranos y tardíos, con base en el momento del ciclo de vida en el cual se expresan. Los genes tardíos (L1 y L2) codifican para las proteínas de la cápside, y los tempranos, para diversas proteínas que tienen la propiedad común de unirse a muchas proteínas celulares que desempeñan diferentes funciones. Las proteínas E1 y E2 participan en la replicación del DNA viral; la proteína E2 también participa en la regulación de los otros genes virales. El gen E6 codifica para una proteína que no sólo tiene propiedades oncogénicas, sino que también tiene la capacidad para unirse a la proteína p53 e inactivarla. Esto tiene un efecto equivalente a mutación o deleción de ambos genes p53. De modo similar, la proteína E7 puede unirse al producto del gen del retinoblastoma y a varias otras proteínas reguladoras del ciclo celular. Una de las principales funciones de esta proteína parece ser inducir la maquinaría celular requerida para la síntesis del DNA y, en consecuencia, prepara el terreno para la acción de las proteínas E1 y E2. Cada vez está quedando más claro que los HPV, al igual que muchos otros virus de DNA, logran su replicación mediante interferencia con mecanismos de control del ciclo celular normal. Es probable que el potencial oncogénico de los virus del papiloma dependa al menos en parte de su capacidad para alterar puntos de control del

Anatomía patológica de la infección por HPV Se cree que los HPV infectan el epitelio cervicouterino a través pequeñas abrasiones del epitelio. El ciclo de vida viral después muestra estrecho enlace con diferenciación de queratinocitos; la replicación del DNA viral, la producción de proteína de la cápside, y la liberación de viriones intactos, ocurren de una manera coordinada con maduración del epitelio escamoso. Este proceso da pie al efecto citopático de la infección por HPV, y esas lesiones pueden mostrar regresión, persistir o progresar. En ausencia de replicación viral y de producción de viriones, el DNA viral puede persistir dentro de las células, sea como una molécula extracromosómica o por integración hacia el DNA celular del huésped. Se cree que en estas circunstancias la expresión de gen temprana continua puede relacionarse con progresión neoplásica. Esto es congruente con el hecho de que el DNA del HPV, en particular los genes E6 y E7, pueden inmortalizar células cervicouterinas primarias en cultivo. Como quiera que sea, se requieren otras secuencias oncogénicas para que haya transformación completa.

Relaciones clínicas de genotipos de HPV Los tipos de HPV pueden subdividirse en grupos con base en su secuencia de DNA. También pueden agruparse de acuerdo con su relación con enfermedad clínica. De este modo, los HPV de bajo riesgo (p. ej., HPV 6,11) por lo general muestran vínculo con verrugas genitales exofíticas benignas. Estos tipos sólo rara vez encuentran en las CIN 2 y 3, y en carcinomas invasivos. En contraste, los tipos de HPV de alto riesgo (en especial HPV 16 y 18) se relacionan con todos los grados de CIN, pero en particular CIN 2 y 3, y con carcinoma invasivo. En un estudio grande de pacientes con cáncer cervicouterino invasivo se identificó DNA de HPV en 93% de más de 1 000 tumores. El tipo más frecuente fue el HPV 16 (50%); el HPV 18 se identifica con frecuencia pero menos a menudo. El HPV 16 se relaciona en particular con carcinomas de células escamosas, pero varios estudios han mostrado de manera constante que el HPV 18 es el tipo más frecuente en adenocarcinomas. No están claras las razones biológicas de esto. En fecha más reciente, se llevó a cabo análisis adicional de los tumores de esta serie que no parecieron contener DNA de HPV, usando metodología diferente. Esto identificó secuencias de HPV en más de 99% de los tumores invasivos. Este dato tiene inferencias importantes no sólo para los aspectos biológicos del cáncer cervicouterino, sino también para el valor potencial de la práctica de pruebas para HPV en el programa de pruebas de detección de cáncer cervicouterino. En la actualidad existe gran interés por la posibilidad de usar pruebas para HPV a fin de mejorar dicho programa. Dieron pie a esto estudios epidemiológicos que han mostrado no sólo que la tipificación del HPV puede tener sensibilidad más alta que el estudio citológico para la detec-

LECTURA ADICIONAL

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22), como el propuesto para la carcinogénesis colorrectal. Se ha propuesto que diversos factores interactúan con el ción de CIN 2, CIN 3 y carcinoma invasivo, sino también HPV, y se resumen en el cuadro 14-11. que el riesgo de progresión hacia una lesión de grado alto es mayor en mujeres con infección persistente por HPV. Cuadro 14-11. Cofactores comprendidos en la neoplasia Se encuentran en proceso estudios clínicos para investigar cervicouterina relacionada con virus del papiloma humano (HPV) esta posibilidad. Factor Efecto

Cofactores en la evolucion de neoplasia cervicouterina Sólo una pequeña proporción de las infecciones por HPV progresa hacia CIN de grado alto o hacia cáncer cervicouterino invasivo. La progresión de lesiones probablemente comprende pasos adicionales relacionados con expresión continua de gen viral (posiblemente como resultado de infección viral persistente) o con la acción de otros factores carcinogénicos. Este concepto es congruente con los modelos de carcinogénesis de múltiples pasos actuales (fig. 14-

Infección por HPV

Activación de E6/E7

Grado bajo

Normal

CIN

?

Carcinoma invasivo

Grado alto

Activación del telomerasa Cambios genéticos Influencias ambientales Respuesta inmunitaria

CIN

?

Figura 14-22. Representación esquemática de los eventos moleculares putativos comprendidos en la carcinogénesis escamosa cervical relacionada con virus del papiloma humano. Grado bajo se refiere a lesiones intraepiteliales escamosas de grado bajo, que abarca el efecto del HPV y CIN 1. Grado alto se refiere a lesiones intraepiteliales escamosas de grado alto que abarcan CIN 2 y CIN 3.

LECTURA ADICIONAL Fox H, Wells M (eds). Haines and Taylor: Obstetrical and Gynaecological Pathology, 5th edn. Edinburgh: Churchill Livingstone, 2003.

Cambios genéticos

Activación de oncogenes Pérdida de la función de gen supresor tumoral

Tabaquismo

Formación de productos de aducción Inmunosupresión local

Otros agentes infecciosos Virus del herpes simple

Contribución de factor oncogénico

VIH

Inmunosupresión Efecto directo sobre la expresión de gen de HPV

Inmunosupresión

Infección viral persistente

Efectos hormonales

Regulación ascendente de expresión de gen viral

Conclusiones La infección por HPV es el principal factor causal para neoplasia cervicouterina. No obstante, está claro que la progresión desde infección hacia neoplasia requiere que ocurran cambios secundarios. Estos pueden suceder en parte como resultado de expresión persistente de gen del HPV, con producción consiguiente de defectos del control del ciclo celular, pero en algunas pacientes también pueden tener importancia otros factores, como inmunosupresión y tabaquismo. La fuerte relación entre infección por HPV y neoplasia cervicouterina apuntala el concepto, apoyado por datos de estudios clínicos tempranos, de que la vacunación contra HPV puede prevenir muchos casos de cáncer cervicouterino.

15

LAS MAMAS

Sarah E Pinder, Ian O Ellis, Andrew HS Lee y Christopher W Elston

• • • • •

Introducción La mama normal Anormalidades del desarrollo Lesiones mamarias benignas Tumores benignos de la mama

420 420 421 421 427

INTRODUCCIÓN La mama femenina se encuentra en la posición singular de una glándula que no es funcional salvo durante la lactación. Sin embargo, está sujeta a influencias hormonales, en particular durante toda la vida reproductiva, y esto probablemente explica la mayor parte de sus cambios patológicos, que rara vez afectan al varón. Con mucho, la enfermedad de mayor importancia es el carcinoma, que por lo general se presenta como una masa palpable. Otras lesiones son en su mayor parte importantes porque algunas también producen una masa o nodularidad de la mama, u otros síntomas que suscitan la sospecha de carcinoma y, por ende, deben investigarse. Las más comunes de éstas son los fibroadenomas, que son frecuentes durante el tercer decenio de la vida, y el cambio fibroquístico, que se presenta en particular durante la década premenopáusica. Debido a la susceptibilidad de la mama a la lesión, la necrosis grasa traumática es otra causa de una masa firme. La ectasia de conductos (dilatación de conductos) y el papiloma de conductos pueden, cada uno, al igual que el carcinoma, causar secreción por el pezón. La infección de la mama es rara salvo durante la lactación, y casi todos las anormalidades congénitas son de importancia menor.

• • • •

Tumores malignos de la mama La mama masculina Resumen Lecturas adicionales

428 437 437 437

forman unidades ductolobulillares terminales funcionales desde el punto de vista fisiológico (fig. 15-1). El tejido conectivo interlobulillar y segmentario es menos celular y más densamente colágeno, y durante la pubertad queda infiltrado por tejido adiposo; esto explica la mayor parte del agrandamiento de la mama femenina en este periodo. Además de revestimiento escamoso estratificado cerca del pezón, los conductos y conductillos están revestidos por epitelio de dos capas, una capa interna de células cuboideas o cilíndricas, y una capa discontinua externa de células mioepiteliales contráctiles de menor tamaño. Estas dos capas epiteliales están envueltas en una membrana

LA MAMA NORMAL Las mamas constan de un grupo de glándulas sudoríparas modificadas, que se desarrollan a partir de 15 a 25 crecimientos de la epidermis hacia planos profundos. Al principio cordones sólidos, desarrollan una luz y se convierten en los conductos principales (segmentarios), cada uno de los cuales se abre por separado en el pezón. Cada conducto segmentario da lugar al sistema de conductos ramificado de un segmento de tejido mamario. Antes de la pubertad, la estructura del tejido mamario masculino y femenino es idéntica. En la mujer, bajo la estimulación hormonal propia de la pubertad, el sistema de conductos prolifera, y lóbulos compuestos de ácinos y de estroma intratubular brotan desde conductos subsegmentarios y

Figura 15-1. La mama normal. Casi toda la mama está compuesta de tejido del estroma, en su mayor parte tejido adiposo y fibroso maduro. Dentro de éste yacen las estructuras epiteliales mamarias que tienen importancia fisiológica y patológica, a partir de las cuales se derivan casi todas las lesiones mamarias. Los lobulillos de la mama forman islas bien definidas de estructuras tubulares pequeñas (ácinos) (p. ej., parte inferior izquierda) rodeados por estroma intralobulillar. Los conductos están revestidos por una doble capa de epitelio cuboideo o cilíndrico interno sobre una capa de células mioepiteliales (centro).

LESIONES MAMARIAS BENIGNAS

basal continua, y el sistema de conductos está envainado en una capa de tejido conectivo laxo que tiene muchos linfáticos. Hay poco o ningún tejido elástico en los lobulillos, y una capa elástica rodea a los conductos extralobulillares. El epitelio de los conductos de la mama femenina madura tiene cierta actividad secretoria, pero en circunstancias normales la secreción se reabsorbe. Durante el embarazo, la proliferación aumenta y se desarrollan ácinos secretorios a partir de los alvéolos ductulares terminales (fig. 15-2). Después de la menopausia el epitelio de la mama se atrofia y el tejido conectivo lobulillar cambia hacia colágeno hialino acelular; los conductillos terminales pueden casi desaparecer, pero a veces quedan dilatados, lo que forma microquistes revestidos por epitelio aplanado y atenuado. Además de ectasia de conductos y papiloma de conductos, se cree que casi todas las lesiones en la mama surgen a partir de la unidad ductolobulillar terminal.

421

LESIONES MAMARIAS BENIGNAS El término enfermedad mamaria benigna suele usarse en clínica para hacer referencia a una entidad patológica específica. Está claro que esto es una simplificación excesiva, y hay varias lesiones (cuadro 15-1) que ameritan exposición.

C uadro 15-1. Lesiones mamarias benignas más frecuentes

No neoplásicas

Cambio fibroquístico Fibroadenoma Hamartoma Lesiones esclerosantes, incluso adenosis esclerosante y cicatriz radial/lesión esclerosante compleja

Tumores benignos

Papiloma Tumor filodes

Infecciones

Mastitis piógena aguda/absceso

Lesiones inflamatorias no infecciosas

Ectasia de conducto Necrosis grasa

Infecciones Puntos clave

Figura 15-2. Vista de alto poder de la mama en lactación. Al final del embarazo, y durante la lactancia, el epitelio de los lobulillos se torna vacuolizado con material con alto contenido de lípido, que se secreta hacia la luz.

ANORMALIDADES DEL DESARROLLO Las anormalidades congénitas de las mamas son raras y tienen poca importancia clínica, con la excepción de la polimastia (parénquima mamario accesorio) y la politelia (pezones accesorios). Éstas pueden ocurrir en cualquier lugar a lo largo de la ―línea de la leche‖, y están sujetas a los mismos trastornos que las mamas que tienen situación normal. La falta de desarrollo de las mamas a partir del momento de la pubertad es poco frecuente y por lo general se relaciona con agenesia ovárica, como en el síndrome de Turner. También puede ocurrir desarrollo precoz, relacionado en ocasiones con la presencia de un tumor de células granulosas ováricas, pero por lo general por razones inexplicables. La hipertrofia durante la adolescencia o juvenil es la anormalidad del desarrollo que se encuentra con mayor frecuencia. Al principio de la pubertad las mamas crecen con rapidez y fuera de proporción, de modo que se convierten en una seria carga física y psicológica. Rara vez, la hipertrofia es unilateral. Se desconoce la causa, y el único tratamiento eficaz es la reducción quirúrgica. El estudio al microscopio no revela anormalidad específica, y el agrandamiento parece deberse a crecimiento excesivo de tejido adiposo y conectivo.

• Las infecciones mamarias son raras. • Ocurren principalmente en relación con la lactancia. • Se producen por la introducción de estafilococos provenientes de la boca del lactante.

La mastitis piógena aguda ocurre principalmente durante la lactación, y depende de infección a través de los conductos o de una abrasión del pezón. Se produce con mayor frecuencia por estafilococos adquiridos en el hospital al partir de la boca del lactante que succiona, que ha quedado colonizada por la cepa prevaleciente de Staphylococcus aureus. A menos que se trate con eficacia, la mastitis estafilocócica puede causar un absceso mamario loculado; también puede haber formación de absceso en planos superficiales o profundos respecto a la glándula mamaria. Sin tratamiento adecuado, la mastitis piógena aguda puede hacerse crónica, y la infección por bacterias piógenas también puede empezar de manera insidiosa y persistir, pero estos eventos son raros. En algunas mujeres se observa infección de bajo grado recurrente o crónica del tejido subareolar, con formación de tejido cicatrizal, deformación y a veces formación de fístula. La tuberculosis de la mama ahora es rara. Puede surgir por diseminación hematógena, linfática o directa, generalmente desde los pulmones o la pleura. Puede permanecer localizada como una lesión caseificante única, que en ocasiones produce secreción a través de la piel, o puede diseminarse extensamente por la mama. En vista de su rareza y de la aparición de otras lesiones con aspecto histológico similar, no debe efectuarse un diagnóstico definitivo de tuberculosis

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LAS MAMAS

de la mama sino hasta que se haya detectado Mycobacterium Necrosis grasa traumática tuberculosis en la lesión.

Lesiones inflamatorias no infecciosas Ectasia de conducto

Puntos clave • La ectasia de conducto es de origen incierto. • Por lo general se presenta con secreción por el pezón. • En el estudio al microscopio se observa dilatación de conductos que contienen macrófagos espumosos, con un infiltrado inflamatorio crónico y fibrosis periductal circundantes.

La ectasia de conducto mamario consta de dilatación progresiva de conductos de calibre grande o intermedio, con cambio inflamatorio crónico circundante. Afecta a uno o más segmentos de la mama, y muy rara vez es palpable, como una ―bolsa de gusanos‖. Los conductos dilatados contienen material adiposo espeso, y sus paredes están engrosadas. El estudio al microscopio revela epitelio delgado del conducto, con una pared fibrosa engrosada que por lo general muestra infiltración por células plasmáticas y linfocitos. A menudo hay macrófagos espumosos en la luz y en la secreción por el pezón. La ectasia de conducto a menudo es asintomática, pero puede haber secreción por el pezón. Con menor frecuencia, la contracción del tejido fibroso periductal pueda causar retracción del pezón y suscitar la sospecha de carcinoma. A veces un conducto dilatado se rompe hacia el estoma circundante, donde su contenido de lípido promueve una reacción inflamatoria persistente con acumulación de macrófagos espumosos y células gigantes y fibrosis; los aspectos al microscopio semejan los de necrosis grasa traumática, y la lesión pueda hacerse palpable como una masa firme. El término mastitis de células plasmáticas en ocasiones se aplica a la ectasia de conductos con una infiltración extraordinariamente abundante por células plasmáticas. La causa de la ectasia de conductos es incierta; tiende a predominar en multíparas que no han amamantado a sus lactantes, pero también ocurre en nulíparas. Cada vez hay más pruebas de que el mecanismo subyacente de la dilatación de conductos es la inflamación periductal que lleva a destrucción de la red elástica con fibrosis. La mastitis granulomatosa es una enfermedad rara en la cual la unidad ductolobulillar terminal es el sitio de un intenso proceso inflamatorio granulomatoso y crónico, con células gigantes notorias. Puede haber dilatación de conducto terminal, con macrófagos espumosos relacionados y, a veces, formación de absceso real. La enfermedad suele relacionarse con embarazo reciente, pero también se ha descrito en nulíparas. Debe denominarse de modo apropiado mastitis granulomatosa ―idiopática‖ puesto que se desconoce la causa. No se ha identificado una causa infecciosa, pero en un proceso inflamatorio granulomatoso de este tipo siempre debe excluirse tuberculosis. La sarcoidosis también puede relacionarse con granulomas en las mamas, pero éstos no se encuentran confinados a estructuras lobulillares.

Puntos clave • • • •

Se produce por lesión del parénquima mamario adiposo. Suele presentarse como una masa dura y poco definida. Puede confundirse en clínica con carcinoma. En el estudio al microscopio se observa una respuesta granulomatosa al lípido, con fibrosis subsecuente.

La necrosis grasa traumática (fig. 15-3) en el tejido adiposo de la mama puede presentarse como una masa dura que imita cáncer. Puede producirse por lesión, aunque ésta puede ser relativamente menor en la mama de mujeres obesas o en la mama péndula, y en muchos casos no se obtiene un antecedente de traumatismo. La necrosis inicial se acompaña de hemorragia y va seguida por una reacción inflamatoria aguda. La lesión queda densamente infiltrada por macrófagos espumosos que contienen lípido y a menudo hemosiderina, y pueden depositarse cristales de lípido que simulan una reacción de células gigantes de cuerpo extraño. Se forma tejido de granulación alrededor de la lesión, y madura de manera gradual hacia una capa gruesa de tejido fibroso que, a menudo junto con calcificación, explica la presentación como una masa firme o dura. La reacción fibrosa puede originar retracción del pezón o fijación a la piel, características que incrementan la semejanza clínica con carcinoma.

Figura 15-3. Necrosis grasa. La fotografía principal y el inserto con poder más alto muestran espacios adiposos rodeados por una respuesta inflamatoria, que incluye macrófagos tumefactos (de color azul pálido) que han captado lípido liberado.

Reacción a material extraño El escape desde implantes mamarios de silicona usados para aumento de la mama o como parte de reconstrucción mamaria luego de intervención quirúrgica por carcinoma, generalmente es inocuo, pero puede inducir una reacción de células gigantes granulomatosa, lo que produce hipersensibilidad o nodularidad. Esto era más frecuente en el pasado, cuando la silicona o la parafina debía inyectarse de modo directo en los tejidos mamarios. En el estudio al microscopio se observan


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fragmentos del material ―inerte‖, rodeados por macrófagos y células gigantes multinucleadas. Galactocele Esta es una tumefacción quística de un conducto lactífero que se desarrolla durante la lactación, al parecer debido a obstrucción del conducto. Al principio contiene líquido cremoso que gradualmente se torna acuoso. El escape del contenido de conducto puede inducir una reacción granulomatosa, o quedar infectado.

Fibroadenomas Puntos clave • El fibroadenoma es una de las lesiones mamarias más frecuentes. • Hay hiperplasia localizada más que aparición de una neoplasia verdadera. • Se presenta como una masa bien definida, a menudo en mujeres jóvenes. • En el estudio al microscopio hay proliferación del estroma intralobulillar con túbulos o hendiduras epiteliales entremezclados. Aunque el consenso previo ha sido considerar a los fibroadenomas tumores benignos, hay considerable evidencia para apoyar la opinión de que son áreas focales de hiperplasia lobulillar más que neoplasias verdaderas. Pueden presentarse a cualquier edad después de la pubertad, pero son más frecuentes durante el tercer decenio; se presentan como masas móviles pequeñas, firmes, bien definidas, que en ocasiones pueden ser múltiples y bilaterales. En el estudio al microscopio, el elemento dominante es proliferación de estroma intralobulillar, celular, laxo, que se relaciona con un número variable de estructuras tubulares (fig. 15-4). Estas últimas aparecen como hendiduras alargadas o como túbulos cortados transversalmente. La designación previa de tipos ―intracanalicular‖ y ―pericanalicular‖, con base en estos modelos de estroma y epitelio, carece de importancia práctica o clínica, y puede abandonarse sin riesgos. Los fibroadenomas por lo general son lesiones bien circunscritas, pero si bien se enuclea con facilidad en el momento de la intervención quirúrgica, no están verdaderamente encapsulados. A veces se encuentran pequeños focos de hiperplasia fibroadenomatosa; éstas son áreas lobulilladas microscópicas que semejan fibroadenomas, pero que no forman masas bien definidas. Es posible que se encuentren tanto hiperplasia fibroadenomatosa como fibroadenomas en programas de detección del cáncer mamario con mamografía, dado que puede formarse microcalcificación relacionada en el estroma (fig. 15-5). Los fibroadenomas son lesiones por completo benignas que no confieren predisposición importante a carcinoma. De hecho, muchos cirujanos evitan la escisión quirúrgica una vez que se ha establecido el diagnóstico con base en los datos clínicos, y confirmado con estudio citológico o histológico por medio de biopsia con aguja gruesa. Rara vez, puede desarrollarse carcinoma in situ, principalmente del tipo lobulillar, dentro de un fibroadenoma, pero esto probablemente

Figura 15-4. Fibroadenoma. Una biopsia con aguja gruesa de un fibroadenoma que se observa como una masa bien definida de tejido conectivo mixoide que porta estructuras ductales que semejan túbulos. Hay una pequeña porción de mama normal adyacente (parte inferior izquierda).

Figura 15-5. Fibroadenoma hialinizado con microcalcificación del estroma. Biopsias con aguja gruesa de un fibroadenoma con un estroma fibroso más hialinizado que el que se observa en la figura 15-4. Hay focos grandes de microcalcificación en el fragmento de la derecha como islas hematoxifílicas irregulares.

significa que su epitelio, al igual que el de la mama normal, carece de inmunidad a agentes carcinogénicos.

Tumor filodes o filodo Puntos clave • El tumor filodes generalmente se presenta en mujeres de mediana edad o ancianas con una masa bien definida. • En el estudio al microscopio está compuesto de estroma celular con hendiduras de epitelio ―parecidas a hoja‖. • Por lo general es benigno, aunque pueden ocurrir formas limítrofe y maligna más raras.

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LAS MAMAS

Estos tumores poco frecuentes aún se denominan, de manera por completo errónea, ―fibroadenoma gigante‖ o ―cistosarcoma filodes‖. Predominan en mujeres de mediana edad o ancianas, y rara vez se observan antes de los 40 años de edad. Forman masas grandes, lobulilladas, circunscritas, que pueden crecer con rapidez y causar agrandamiento unilateral de la mama o incluso ulceración de la piel. En el examen macroscópico, tienen una superficie de corte en espiral que semeja un brote de hoja comprimido (la palabra griega phyllo = hoja) con hendiduras y espacios quísticos visibles. En el estudio al microscopio, los espacios parecidos a hendidura alargados están revestidos por células epiteliales, y el estroma interpuesto es celular. Las células epiteliales son regulares y por completo benignas, aunque en ocasiones puede haber hiperplasia focal. Las células del estroma son grandes y pueden estar densamente dispuestas; las anormalidades nucleares son raras, y el número de mitosis es variable. Casi todos los tumores filodes son benignos, y la escisión completa es curativa. Aproximadamente el 10% mostrará recurrencia local, debido a escisión incompleta. En algunos casos es imposible predecir la conducta, y los tumores con un recuento de mitosis mayor que el que se observa en lesiones claramente benignas pueden clasificarse como ―limítrofes‖. Ocurre cambio maligno verdadero en menos de 5% de los casos; el estroma se torna sarcomatoso y puede haber metástasis hacia ganglios linfáticos, pero en particular hematógenas.

Incluyen fibroadenosis, hiperplasia quística, mastopatía quística, displasia mamaria y enfermedad fibroquística. Ninguno es por completo satisfactorio, pero el término cambio fibroquístico probablemente es el más apropiado. La enfermedad es la más frecuente de las lesiones mamarias, y produce síntomas clínicos en al menos 10% de las mujeres. La incidencia máxima es durante la década de la premenopausia. Luego de la menopausia hay declinación aguda de los casos sintomáticos. En el estudio al microscopio se observa una gama de aspectos, y los componentes descritos a continuación se presentan en cantidades variables de un caso a otro. Se forman quistes (figs. 15-6 y 15-7) por dilatación localizada de conductillos lobulillares y terminales, y probablemente se debe a obstrucción. Los quistes por lo general son múltiples y en su mayor parte miden menos de 1 cm de diámetro, aunque con cierta frecuencia son de mayor tamaño. Tienen pared delgada y cuando se observan cerca de la superficie de corte del material de biopsia tienen aspecto azul. El epitelio de revestimiento a

Hamartoma Son lesiones relativamente raras que se forman a partir de un conjunto desorganizado de lobulillos, estroma y grasa. Pueden ocurrir a cualquier edad, pero predominan en mujeres premenopáusicas o perimenopáusicas, quienes se presentan con una masa bien definida. Empero, sorprendentemente a menudo son impalpables, y tal vez sólo se detecten con mamografía. El tamaño de los hamartomas varía de 1 a 25 cm en el momento de la presentación. Tienen una superficie de corte carnosa, y el estudio al microscopio revela que están compuestos de una mezcla de grasa, tejido fibroso y estructuras epiteliales mama- Figura 15-6. Cambio fibroquístico. Los quistes surgen a partir de la unidad ductolobulillar terminal y portan secreciones. Casi todos miden rias, incluso lobulillos y pocos conductos, normales desde el menos de 1 cm de diámetro. punto de vista morfológico, pero desorganizados. Puede haber músculo liso. Aunque a veces son grandes, estas masas son por completo benignas, y el tratamiento consta de escisión local.

Cambio fibroquístico Puntos clave • El cambio fibroquístico es la lesión mamaria más frecuente. • Se cree que se debe a cambios de las concentraciones de, o de la sensibilidad a, hormona. • Se presenta como un engrosamiento o nodularidad mal definido en la mama en mujeres generalmente de 40 a 55 años de edad. • En el estudio al microscopio, puede haber formación de quiste, metaplasia apocrina, fibrosis y proliferación epitelial. Figura 15-7. Microquiste en cambio fibroquístico. Los quistes pequeños

Se han usado muchos términos como sinónimos para un grupo son frecuentes en el cambio fibroquístico. El epitelio está aplanado de cambios que se presentan en clínica como una masa o no- (compárese con los conductos revestidos de epitelio normales adyacentes). dularidad en la mama durante las décadas de la reproducción. La luz porta secreciones floculentas.


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Figura 15-8. Metaplasia apocrina en cambio fibroquístico. Los quistes mamarios en el cambio fibroquístico generalmente están revestidos por epitelio apocrino (que se observa a la izquierda de esta microfotografía). En la metaplasia apocrina las células son de mayor tamaño que el epitelio normal (en comparación con las células epiteliales normales que se observan a la derecha), de forma más cilíndrica, y tienen abundante citoplasma eosinofílico.

Figura 15-9. Hiperplasia epitelial del tipo habitual en el cambio fibroquístico. El espacio de conducto ya no está revestido por una capa única de células epiteliales luminales, sino por una proliferación hiperplásica, que en este caso casi llena los conductos. Sin embargo, las células no muestran pleomorfismo ni aumento de tamaño importante, y las mitosis no son prominentes.

menudo se torna aplanado, y en quistes de mayor tamaño puede perderse. También puede sufrir metaplasia apocrina (fig. 15-8). Las células se tornan más grandes y cilíndricas, con borde libre convexo y abundante citoplasma fuertemente eosinofílico. Por lo general puede detectarse una capa incompleta de mioepitelio, al menos en algunos lugares, bajo el epitelio apocrino interno del quiste. Al igual que los conductillos a partir de los cuales se desarrollan, los quistes no están envainados en tejido elástico. A no ser que haya ocurrido hemorragia, los quistes contienen líquido acuoso o mucinoso transparente. A veces un quiste se rompe y causa una reacción inflamatoria en el estroma adyacente, que después puede hacerse hipersensible o dolorosa. En la mayor parte de los casos de cambio fibroquístico hay incremento del estroma fibroso (fibrosis), pero es difícil cuantificar este proceso. En mujeres delgadas, el estroma mamario normalmente fibroso propio de la vida adulta joven persiste con poco cambio incluso luego de la menopausia, mientras en mujeres obesas hay remplazo progresivo del tejido fibroso por tejido adiposo, en particular después de la menopausia. Con la edad, el estroma fibroso se torna hialino y relativamente acelular, mientras que los elementos epiteliales se atrofian. Es esta colagenización del estroma preexistente sin proliferación fibroblástica obvia lo que causa fibrosis de la mama. En alrededor de una cuarta parte de los casos de cambio fibroquístico hay hiperplasia epitelial (fig. 5-9) importante. En el pasado la nomenclatura ha sido desorientadora. Los patólogos europeos usaron el término epiteliosis, mientras en Estados Unidos se prefirió el término papilomatosis. La hiperplasia epitelial ahora se clasifica como del tipo habitual o atípica. En la hiperplasia epitelial del tipo habitual varias capas de células epiteliales revisten los conductillos, y la luz puede quedar obliterada por una proliferación sólida. Los núcleos son regulares, y si bien puede haber mitosis ocasionales, son de configuración normal. La hiperplasia ductal atípica (ADH) se diagnostica cuando una pequeña área de proliferación intraductal de células epite-

liales muestra características distintas de la hiperplasia epitelial habitual y de hecho semeja carcinoma ductal in situ (DCIS) de grado bajo. Con todo, el grado de atipia y el tamaño general del proceso es insuficiente para el diagnóstico de DCIS; la ADH es, por definición, una lesión microfocal, pequeña. La proliferación epitelial también puede adoptar la forma de neoplasia in situ lobulillar, término que se usa para abarcar las entidades tanto de hiperplasia lobulillar atípica (ALH) como carcinoma lobulillar in situ (LCIS). La neoplasia in situ lobulillar generalmente es un dato incidental en tejido mamario extirpado por cambio fibroquístico. Al igual que con las proliferaciones intraductales (ADH en contraposición con DCIS), la extensión de esta proliferación intralobulillar de células es menos notoria en la ALH que en el LCIS. En el estudio al microscopio, se observa que pequeñas células epiteliales regulares expanden los ácinos de los lobulillos. Hay pocas mitosis, pero la proporción entre el núcleo y citoplasma está aumentada. Las membranas basales permanecen intactas. En contraste con el DCIS, el LCIS suele ser multifocal, y se encuentra afección bilateral en hasta en el 30% de los casos. Proliferación epitelial y riesgo de cáncer mamario subsiguiente La relación entre lesiones mamarias benignas y carcinoma mamario subsiguiente ha sido el tema de gran controversia. Muchos estudios previos tienen serios defectos, y sólo en fecha más reciente, en estudios en los que se emplea revisión histopatológica cuidadosa, se ha logrado cierto grado de claridad. Las pacientes cuyos especímenes de biopsia no muestran hiperplasia epitelial no tienen incremento del riesgo; puesto que esta categoría explica aproximadamente el 70% de las biopsias con resultados benignos, puede restablecerse la confianza de la mayoría de las mujeres, y no requieren seguimiento. La hiperplasia del tipo habitual (véase antes) confiere riesgo de carcinoma dos veces mayor que en mamas ―normales‖. El

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LAS MAMAS

riesgo más importante, de hasta cuatro veces, ocurre en mujeres cuyos especímenes de biopsia muestran hiperplasia atípica (sea ductal o lobulillar), y esto se duplica hasta alrededor de ocho veces si también hay un antecedente familiar de cáncer mamario. Aun así, es importante recordar que tal atipia se encuentra en menos del 4% de las biopsias, y la atipia con un antecedente familiar, en menos del 1%. Estudios de vigilancia han mostrado que el LCIS por lo general no es un precursor obligado verdadero de enfermedad maligna, pero las afectadas tienen riesgo 10 veces mayor de presentar carcinoma mamario, aunque análisis recientes han mostrado que el carcinoma aparece con mayor frecuencia en la mama ipsolateral que en la contralateral. La vigilancia a largo plazo es recomendable para el pequeño grupo de mujeres con hiperplasia epitelial atípica o LCIS; en muchos departamentos ahora hay clínicas de ―alto riesgo‖ para estas mujeres, así como para aquellas con un antecedente familiar de carcinoma mamario, donde se les puede dar orientación, practicar exámenes clínicos, y ofrecer Figura 15-10. Adenosis esclerosante. Es una proliferación de la unidad investigación radiográfica regular. ductolobulillar terminal que se observa como una proliferación Causa del cambio fibroquístico Se asume ampliamente que el cambio fibroquístico se produce por la influencia de hormonas sobre la mama femenina durante toda la vida reproductiva, pero no explica porqué los cambios son tan irregulares. Se ha notado una relación con irregularidades menstruales, pero sólo en algunas mujeres, y hay también una incidencia relativamente más altas en nulíparas. En animales pueden producirse cambios quísticos en la mama por administración de estrógeno, pero es necesario admitir que la mayoría de las mujeres no tiene datos de desequilibrio hormonal. Además, estudios de autopsia han mostrado que en un porcentaje muy grande de mujeres premenopáusicas y perimenopáusicas hay cambio fibroquístico asintomático de grado variable, de modo que se ha cuestionado su situación como una entidad morbosa, y el término enfermedad fibroquística se ha abandonado y se ha adoptado el nombre de cambio fibroquístico.

Lesiones esclerosantes Adenosis esclerosante

Puntos clave • Es una proliferación desordenada benigna de ácinos y estroma. • Se presenta como microcalcificaciones mamográficas o rara vez como una masa. • Puede confundirse en el estudio radiográfico o histopatológico con carcinoma invasor. Adenosis esclerosante denota una proliferación específica de la unidad ductolobulillar terminal (fig. 15-10). Los cambios pueden estar presentes como un componente integral del cambio fibroquístico, como focos microscópicos en tejido mamario por lo demás normal, como microcalcificación identificada en pruebas para detectar enfermedad mamaria, particularmente en mujeres más jóvenes, como nódulos palpables que imitan masas tumorales. En el estudio histológico, la configuración normal de un lobulillo o un grupo de lobulillos está deformada por una proliferación desordenada de ácinos y células del

desorganizada de estructuras acinares y células del estroma intralobulillar. El patólogo incauto puede confundir con carcinoma invasor las estructuras tubulares pequeñas de la proliferación lobulillar desorganizada.

estroma intralobulillares. Quizá se observe un modelo en espiral de microtúbulos, pero las estructuras luminales a menudo son indistintas. En el estudio al microscopio generalmente es posible distinguir, al menos de manera focal, un epitelio de dos capas normal. Los núcleos son regulares, sin atipia, y las mitosis son poco frecuentes. La adenosis esclerosante es una enfermedad benigna que sólo conlleva incremento leve del riesgo de carcinoma subsecuente. Su principal importancia se deriva del hecho de que tanto en las radiografías como en el estudio anatomopatológico puede confundirse con carcinoma. Suele encontrarse calcificación moteada fina en los espacios glandulares, y en las mamografías esto puede imitar la calcificación propia del DCIS. En el estudio al microscopio, los patólogos inexpertos pueden interpretar de modo erróneo las estructuras tubulares como carcinoma invasor, especialmente en cortes mal preparados o en biopsias con aguja gruesa. En casos raros también ocurre extensión de la adenosis esclerosante hacia los espacios perineurales, y es necesario tener cuidado de no confundir esto con evidencia de enfermedad maligna. Cicatriz radial/lesión esclerosante compleja

Puntos clave • Son lesiones benignas con formación de cicatriz fibrosa central y estructuras tubulares atrapadas. • Se detectan en la mamografía como masas espiculadas. • Pueden confundirse con carcinoma en el estudio tanto radiográfico como histopatológico. Se ha aplicado una nomenclatura variada y desorientadora a estas lesiones esclerosantes distintivas de la mama, incluso ―proliferación papilar esclerosante‖, ―proliferación ductal esclerosante benigna‖, y ―epiteliosis infiltrante‖, pero se refieren a los términos cicatriz radial y lesión esclerosante compleja. Desde el punto de vista morfológico, están compuestas de tejido conectivo estrellado irradiado, con un centro fibroelás-

TUMORES BENIGNOS DE LA MAMA

tico denso (fig. 15-11). Las cicatrices radiales varían entre 1 y 10 mm de diámetro, y las lesiones esclerosantes complejas son una forma de mayor tamaño (más de 10 mm) del mismo proceso. Dentro de los extremos de la configuración estrellada, los conductillos parecen llegar hacia el centro. Hay proliferación epitelial variable. También pueden encontrarse focos de adenosis esclerosante. Inicialmente se creyó que estas lesiones eran poco frecuentes, pero a medida que el uso de la mamografía se ha hecho más amplio, especialmente en pruebas de detección en la población, ahora se sabe que ocurren con relativa frecuencia. No está clara la patogenia precisa, pero casi todas las evidencias sugieren que tienen una estrecha relación con cambio fibroquístico. Aunque raros, se han descrito casos de carcinoma tanto in situ como invasor que surge en cicatrices radiales. De cualquier manera, casi todas las cicatrices radiales son benignas. El riesgo de enfermedad maligna subsiguiente parece relacionarse con el grado y la forma de hiperplasia epitelial (cuadro 15-2).

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C uadro 15-2. Factores que afectan el riesgo de enfermedad maligna

Factores personales Sexo femenino

Riesgo alto

Edad avanzada Antecedente familiar fuerte de cáncer mamario, p. ej., pariente con cáncer a edad joven o carcinoma bilateral Nacimiento en Estados Unidos, norte de Europa

Riesgo moderado

Cualquier familiar de primer grado con cáncer mamario

Riesgo bajo

Obesidad posmenopáusica/incremento importante de peso durante la adultez Menarca temprana (antes de los 12 años de edad) Menopausia tardía Primer embarazo tardío (luego de los 28 años de edad)/nuliparidad Uso prolongado de terapia hormonal de remplazo (en particular preparaciones de estrógeno y progesterona combinadas) Uso prolongado de anticonceptivos orales Ingestión moderada de alcohol Factores de riesgo histológicos

Figura 15-11. Cicatriz radial. La porción central de una cicatriz radial observada como fibrosis y elastosis portan estructuras ductales atrapadas. Algunas de éstas muestran hiperplasia epitelial del tipo habitual.

TUMORES BENIGNOS DE LA MAMA Papiloma Puntos clave • Es una neoplasia benigna. • A menudo se presenta con secreción por el pezón, y con menor frecuencia como una masa en la mama, en una mujer de mediana edad. • El estudio al microscopio revela que está compuesto de crecimientos de epitelio benigno sobre un centro fibroso vascular dentro de un conducto. Los papilomas son neoplasias benignas verdaderas, que predominan en mujeres de mediana edad. El síntoma de presentación muchas veces es secreción por el pezón a partir de un solo conducto; la secreción puede estar teñida con sangre. En el estudio al microscopio, constan de una masa dentro de un conducto mamario, formada a partir de centros fibrovasculares

Hiperplasia atípica (ductal o lobulillar; véase el texto)

Riesgo moderado (4 ×)

Hiperplasia epitelial habitual (véase el texto)

Riesgo bajo (2 ×)

con crecimiento, cubiertos por epitelio tipo conducto benigno, de dos capas, y mioepitelio. Esta bicapa no se observa en el carcinoma papilar in situ (véase más adelante). Los papilomas ductales pueden dividirse en dos grupos principales: centrales y periféricos. Los papilomas centrales por lo general son únicos y ocurren en los conductos principales del pezón. Al parecer no conllevan riesgo de carcinoma subsiguiente. Los papilomas periféricos son más a menudo múltiples y suelen relacionarse con otros cambios epiteliales proliferativos, entre ellos hiperplasia habitual y atípica. En esos casos parece haber aumento del riesgo de carcinoma subsecuente (relacionado con la proliferación epitelial, como se describió).

Adenoma Los adenomas mamarios verdaderos son raros, y casi todas las lesiones antes denominadas adenomas en realidad eran ejemplos de fibroadenomas celulares. Los adenomas tubulares son nódulos bien circunscritos que miden de 5 a 40 mm. En el estudio al microscopio están compuestos de estructuras ductulares densamente dispuestas, con poco estroma interpuesto. Son por completo benignos y se consideran un subtipo de fibroadenoma. La situación del llamado adenoma de la lactancia también es cuestionable; en la mayor parte de los

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LAS MAMAS

casos en realidad son áreas de proliferación lobulillar que se hacen prominentes y palpables como parte de la hiperplasia fisiológica de las mamas durante el embarazo. El adenoma del pezón es una lesión rara que se presenta como un nódulo redondeado y enrojecido, que en ocasiones imita enfermedad de Paget del pezón. Está compuesto de epitelio tipo ductal en proliferación, que a menudo tiene una estructura papilar y de hecho puede ser una forma de papiloma benigno retroareolar (véase antes). La presencia de dos capas de epitelio y mioepitelio distingue la lesión de un carcinoma.

TUMORES MALIGNOS DE LA MAMA Puntos clave • El adenocarcinoma mamario es con mucho el tumor maligno más frecuente de la mama. • Se subdivide ampliamente en DCIS y carcinoma invasor. • Otras enfermedades malignas mamarias como el sarcoma y el linfoma son raras.

Carcinoma Con la posible excepción del cáncer cutáneo, el cáncer mamario es el más frecuente de los cánceres en mujeres en todo el mundo. A mediados del decenio de 1980, la mortalidad por cáncer de la mama sobrepasó a la de todos los otros cánceres femeninos, y se convirtió en la causa más frecuente de muerte por cáncer. Como quiera que sea, cerca de dos veces más mujeres presentan cáncer que las que mueren por él. La incidencia y mortalidad del cáncer mamario son altas y notoriamente constantes en casi todos los países desarrollados; la incidencia se está incrementando, especialmente en

15-1

mujeres más jóvenes, y esto no se debe por completo a un aumento de la población ―en riesgo‖. Es más de 200 veces más frecuente en mujeres que en varones. El carcinoma de la mama puede ocurrir a cualquier edad, pero es raro antes de los 25 años, y es más frecuente entre los 40 y los 70. Alrededor del 50% de los carcinomas invasores ocurre en el cuadrante superior externo de la mama (donde se observa la mayor proporción de parénquima mamario); el otro 50% está distribuido por igual en todo el resto de la mama. El principal síntoma de presentación es una masa palpable; por esta razón, todas las masas en las mamas, independientemente de la edad de la paciente, deben considerarse en clínica posiblemente malignas en tanto no se demuestre lo contrario. Un cáncer que surge en la parte posterior de la axila puede confundirse en clínica con un ganglio linfático agrandado. En la práctica, es necesario investigar todas las masas mamarias verdaderas, y hacer un diagnóstico definitivo mediante aspiración de muestras con aguja fina y estudio citológico o con mayor frecuencia, por medio de biopsia con aguja gruesa. De este modo, las mujeres con cáncer mamario pueden tener orientación preoperatoria, asistir a pláticas respecto a las opciones de tratamiento apropiadas, y los cirujanos pueden planear operaciones y el tiempo operatorio. Es necesario evitar el corte congelado perioperatorio (salvo en circunstancias excepcionales), particularmente en lesiones no palpables pequeñas (descubiertas con pruebas de detección) que después pueden no estar disponibles para estudio histológico completo en parafina y evaluación de factores pronósticos. En el Reino Unido se invita de manera sistemática a las mujeres de 50 a 70 años de edad para una mamografía trienal como parte del UK National Health Service Breast Screening Programme (NHS BSP); en este servicio, las lesiones se detectan más a menudo como microcalcificaciones, masas, deformaciones, o deformidades del parénquima en la mamografía, y a menudo no son palpables.


PRUEBAS DE DETECCIÓN DE CÁNCER MAMARIO CON MAMOGRAFÍA Aunque se han informado estudios del efecto del tamoxifeno, no hay un modo inequívoco de prevenir cáncer mamario. Por ende, los intentos por reducir la mortalidad por esta frecuente enfermedad se han concentrado en la identificación temprana. El tamaño del tumor y la diseminación del cáncer mamario invasor hacia ganglios linfáticos dependen del tiempo; los tumores pequeños (p. ej., de menos de 1 cm) tienen menos probabilidades de emitir metástasis hacia ganglios linfáticos. Aunque ha habido cierto desacuerdo respecto a la eficacia de los programas de detección del cáncer mamario, estudios controlados, con asignación al azar (como el estudio HIP en Nueva York, y los estudios Swedish Two-Counties) han indicado una reducción de la mortalidad de alrededor del 20% en las invitadas para la prueba de detección mamográfica. El National Health Service Breast Screening Programme (NHS BSP) de Reino Unido empezó a principios del decenio de 1980. Ahora

se invita a mujeres de 50 a 70 años de edad para mamografía trienal. Si se detecta una anormalidad, se invita a la mujer a que regrese para evaluación adicional que incluye exámenes clínicos y obtención de más imágenes de la mama, como mamografía adicional con vistas con aumento, y examen ultrasonográfico. Las anormalidades mamográficas que pueden identificarse comprenden masas bien definidas, mal definidas o espiculadas, deformaciones estructurales, densidades asimétricas o microcalcificaciones. Estas últimas son típicas del DCIS (véase el texto principal). El carcinoma invasor se observa más a menudo como una masa espiculada o poco definida. En el momento de la evaluación, pueden obtenerse estudio citológico con aspiración con aguja fina (FNAC) o, ahora con mayor frecuencia, muestras de biopsia con aguja gruesa. El objetivo es hacer un diagnóstico preoperatorio de cáncer, de manera que pueda efectuarse intervención quirúrgica de un solo paso, y ser capaz de diagnosticar lesiones benignas. Si estas últimas son impalpables puede ser apropiado dejarlas en la mama y, así, evitar biopsias innecesarias de lesiones benignas en mujeres sanas. Los datos de enfermedad maligna en preparaciones citológicas son incremento del tamaño nuclear y pleomorfismo, y cohesión inadecuada de células. Por el contrario, las células benignas muestran adherencia entre

TUMORES MALIGNOS DE LA MAMA

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TEMA DE ESTUDIO ESPECIAL, CONTINUACIÓN. . . C uadro 15-3

sí, y son relativamente pequeñas y regulares. Empero, en algunos casos es imposible hacer un diagnóstico definitivo con base en una preparación citológica. Las muestras de estudio citológico mamario se reportan de acuerdo con las pautas del National Health Service Breast Screening Programme (NHS BSP) como C1, inadecuadas; C2, benignas; C3, equívocas; C4, sospechosas; C5, malignas. En la biopsia con aguja gruesa C se toma una pequeña muestra histológica, y requiere menos habilidad específica en la interpretación histológica que la evaluación citológica. Con todo, de nuevo, no siempre es posible el diagnóstico específico. Las muestras obtenidas con biopsias con aguja gruesa también se reportan usando categorías histológicas: B1, tejido normal; B2, lesión benigna; B3, lesión de potencial maligno incierto; B4, sospechosa, o B5, maligna. En los pocos casos en los cuales es imposible un diagnóstico definitivo con base en la biopsia con aguja gruesa (categorías B3 y B4) quizá sea necesario repetir el muestreo, por ejemplo, con una aguja de mayor calibre, o biopsia quirúrgica diagnóstica para hacer dicho diagnóstico. En general, los cánceres detectados por medio de pruebas para detección son más a menudo negativos para ganglio linfático y de menor tamaño que los cánceres sintomáticos. Además, son más a menudo de un tipo morfológico menos agresivo, y de grado histológico más bajo (cuadro 15-3). Tipos de carcinoma mamario El carcinoma de la mama surge a partir del epitelio de revestimiento del sistema de conductos. Se creía que en algunos casos el origen era ductular, y en otros, lobulillar, pero ahora se acepta que la mayor parte de los cánceres se relaciona con la unidad ductolobulillar terminal. Durante un tiempo variable las células tumorales permanecen confinadas dentro del sistema de conductos, en forma de DCIS, antes de abrirse paso por la membrana basal e invadir el estroma mamario. Como en otros sitios, la distinción entre carcinoma in situ e infiltrante tiene importancia extrema, y es la principal subdivisión anatomopatológica que se usa. Carcinoma ductal in situ Por definición, los cambios citológicos propios de enfermedad maligna están presentes en las células epiteliales de un carcinoma in situ, pero la membrana basal permanece intacta y no se observa invasión. Si bien ahora se sabe que el carcinoma in situ de la mama surge a partir de la unidad ductolobulillar terminal, se ha hecho convencional reconocer dos tipos de carcinoma in situ: ductal y lobulillar. Hay importantes diferencias morfológicas, pronósticas y, en consecuencia, de la terapéutica subsiguiente, entre ambos, lo cual justifica la subdivisión. Sin embargo, además, el nombre del carcinoma lobulillar in situ (LCIS) es un poco desorientador, dado que ahora en general se acepta que éste no es un precursor invariable de cáncer invasor. Algunos patólogos ahora usan el término neoplasia lobulillar in situ para indicar el proceso de hiperplasia lobulillar atípica o carcinoma lobulillar in situ (véase antes, hiperplasia epitelial), o ambos.

Proporción de carcinomas diagnosticados con prueba de detección (%)

Proporción de carcinomas sintomáticos (%)

Tipo no especial (ductal)

28

47

Tubular y tubular mixto

49

16

Lobulillar

13

15

Parecido a medular

2

5

Mucinoso

1

1

Otros

7

16

80

63

Grado 1

45

19

Grado 2

40

34

Grado 3

15

47

Tipo histológico

Negativos para ganglio linfático Grado histológico

En series sintomáticas de cáncer mamario la frecuencia de DCIS es de alrededor del 2 al 5%. En la mayor parte de estos casos se presenta como una masa palpable. No obstante, el DCIS ahora se detecta con mayor frecuencia en programas de detección en mujeres asintomáticas mediante identificación mamográfica de microcalcificación de la mama, y en esas series la frecuencia es de alrededor del 20%. En el estudio al microscopio, puede observarse afección de un número variable de conductos, pero el DCIS en general afecta a un solo sistema de conductos dentro de la mama. En el pasado, el DCIS se clasificaba de acuerdo con el modelo de crecimiento estructural; de este modo, se describieron DCIS sólido, comedónico, cribiforme y micropapilar. En el primero los conductos están por completo llenos por células epiteliales que proliferan de manera desordenada (fig. 15-12). Suele haber necrosis tipo comedónico central en la luz, de modo que es posible exprimir restos de color amarillo con alto contenido de lípido a partir de la superficie de corte, como el dentífrico a partir de un tubo. El DCIS cribiforme se caracteriza por una red ―parecida a encaje‖, geométrica, de puentes y trabéculas. El tipo micropapilar consta de una proliferación de células epiteliales, que forman pequeñas proyecciones papilares hacia la luz. Aunque este sistema de clasificación estructural tiene cierto valor, está claro que en muchas pacientes puede haber una mezcla de uno o más modelos. Por tanto, en sistemas de clasificación más recientes se usa el grado citonuclear de los núcleos del tumor, y ahora se reconoce DCIS de grados alto, intermedio y bajo. El DCIS de grado alto está compuesto de células malignas con citoplasma abundante, notorio pleomorfismo nuclear y mitosis incrementadas. El DCIS de grado bajo está formado por células regulares pequeñas que a menudo

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LAS MAMAS

casos en realidad son áreas de proliferación lobulillar que se

Figura 15-12. Carcinoma ductal in situ (DCIS) de grado alto. Los espacios del conducto están por completo llenos por proliferación neoplásica sólida de células grandes muy malignas. En este caso el DCIS se extiende hacia los lobulillos como ―cancerización‖ de los mismos; esto puede imitar invasión, pero el proceso tanto en conductos como en lobulillos tiene un mioepitelio circundante (que no se muestra). El DCIS dentro de conductos porta necrosis tipo comedón central.

forman estructuras cribiformes o micropapilares, como se describió. El DCIS de grado intermedio muestra características menos notorias que las de la enfermedad de grado alto, y más prominentes que las del DCIS de grado bajo. La microcalcificación con partículas grandes en los restos luminales necróticos, o la calcificación en agrupaciones finas en los intersticios de la proliferación epitelial, constituyen características diagnósticas radiográficas útiles para la detección mamográfica de DCIS. Cuando el DCIS se extiende a lo largo de conductos importantes hasta el pezón, grupos de células de carcinoma pueden entrar a la capa más profunda de la epidermis y diseminarse dentro de la misma a través del pezón y la areola. La piel afectada muestra cambios inflamatorios reactivos en la

mujeres más jóvenes, y esto no se debe por completo a un terístico denominado enfermedad de Paget del pezón (fig. 5-13) en honor a Sir James Paget, quien la describió en 1874. Las células de carcinoma generalmente forman agrupaciones dentro de la epidermis, y pueden distinguirse por su núcleo grande, nucleolos prominentes, y citoplasma abundante. La enfermedad de Paget siempre se acompaña de un DCIS subyacente que puede estar confinado a los conductos del pezón, o situado en planos profundos de la mama; en la actualidad con relativa rareza también puede haber cáncer invasor. Hoy, el mejor tratamiento para la enfermedad de Paget del pezón es la mastectomía. Por lo general el DCIS está confinado a un sistema de conductos en la mama, aunque esto puede superponerse en más de un cuadrante. Debido a la microcalcificación relacionada, el DCIS suele identificarse en las mamografías cuando es pequeño, y hay una tendencia cada vez mayor hacia terapia conservadora de la mama (escisión local completa, con radioterapia posoperatoria o sin ella) para este cáncer, así como para cánceres invasores pequeños. Si la terapia primaria es adecuada, el pronóstico a largo plazo del DCIS es excelente, con supervivencia a 10 años superior al 95%. Carcinoma invasor

Puntos clave Tipos histológicos de carcinoma mamario invasor: • El carcinoma ductal, ahora llamado de tipo no específico/especial (NST), es el más frecuente (> 50%). • El carcinoma lobulillar invasor (del cual hay diversas variantes) es el segundo tipo más frecuente (aproximadamente 15%). • El carcinoma tubular es mucho más frecuente en pruebas de detección que en la práctica sintomática. • Los carcinomas medular, mucinoso y cribiforme e invasor son raros. • Otras formas, como el carcinoma metaplásico, son en extremo raras. Se reconocen varios tipos morfológicos de carcinoma mamario invasor. Carcinoma infiltrante de tipo no especial (NST)/ductal (fig. 15-14)

Figura 15-13. Enfermedad de Paget del pezón. Cuando el DCIS se extiende a lo largo de conductos importantes hasta el pezón, grupos de células de carcinoma pueden entrar a la capa más profunda de la epidermis y diseminarse dentro de la misma a través del pezón y la areola en la forma de enfermedad de Paget del pezón. En este caso, se observan células malignas atípicas con abundante citoplasma y núcleo grande en las capas basales del pezón.

Más del 50% de los carcinomas mamarios invasores cae dentro de esta categoría. A grandes rasgos, forman una masa firme, moderadamente definida, a menudo dura, que por lo general mide 10 a 40 mm de diámetro. Al cortarlos tienen una textura de pera inmadura, y es este tipo que tradicionalmente se denominó carcinoma escirroso. En el estudio al microscopio, el tumor está compuesto de cordones y láminas de células epiteliales grandes, que infiltran de una manera desorganizada entre bandas densas de colágeno. Las células varían en tamaño y forma, puede observarse algo de formación de túbulos, y por lo general hay mitosis, pero no se observan características morfológicas especiales. Carcinoma lobulillar infiltrante (fig. 15-15)

Explica alrededor del 10 al 15% de los carcinomas invasores. Aun cuando estos tumores pueden tener un aspecto macroscópico escirroso similar al del carcinoma ductal, con mayor


Figura 15-14. Carcinoma mamario invasor de tipo no especial (ductal). El carcinoma invasor se forma a partir de islas irregulares de células malignas pleomórficas. Éstas no tienen células mioepiteliales circundantes, e infiltran de manera difusa hacia el estroma. El inserto con potencia más alta muestra con mayor detalle las células malignas, con muchas mitosis.

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Figura 15-16. Carcinoma tubular. Este subtipo de carcinoma invasor se forma a partir de estructuras tubulares alargadas que infiltran a través de un estroma fibroblástico celular. Los túbulos están revestidos por una capa única de células cancerosas relativamente regulares, sin una capa mioepitelial relacionada, y con luz central.

tener menos de 1 cm de diámetro, son firmes, y muestran un contorno estrellado e irregular. En el estudio al microscopio hay elastosis central y estructuras tubulares alargadas que se irradian a través de un estroma fibroblástico celular. Los túbulos están revestidos por una sola capa de células epiteliales relativamente regulares, sin una capa mioepitelial relacionada, y tienen luz central. Las mitosis son poco frecuentes. A veces se observa una mezcla de estructuras tubulares y cribiformes, y más rara vez se diagnostica un carcinoma cribiforme invasor ―puro‖. Si bien el tipo tubular puro es poco frecuente, en aproximadamente el 20% de los carcinomas invasores se observa un modelo mixto, donde se observa preservación central de una estructura tubular, pero en la periferia hay carcinoma ductal infiltrante; algunos grupos clasifican estas formas como carcinomas mixtos tubulares o como carcinomas variantes tubulares. Figura 15-15. Carcinoma lobulillar infiltrante. Este subtipo de carcinoma invasor está compuesto de células cancerosas pequeñas, relativamente regulares. Típicamente cordones lineales de células de carcinoma infiltran de modo difuso como ―filas únicas‖.

Carcinomas parecidos a medulares

Explican alrededor del 3% de los carcinomas invasores. En el estudio macroscópico, están bien definidos y son blandos; generalmente miden 10 a 40 mm de diámetro. El estudio al microscopio revela que están compuestos de masas sincitiales frecuencia son más blandos y tienen un contorno poco dede células epiteliales grandes con un infiltrado linfoplasmafinido. En el estudio al microscopio, están compuestos por citoide notorio en el estroma y en la periferia, que tiene un células epiteliales regulares y pequeñas con mitosis poco fre- borde de avance. El tamaño y la forma de las células varían cuentes. Es clásico que cordones lineales de células infiltren mucho, y las mitosis son notorias. de modo difuso como células separadas o únicas dentro de bandas de colágeno finas, un modelo llamado ―en diana‖ o Carcinomas mucinosos Son raros (menos del 1% de los carcinomas invasores). Es de ―fila única‖. característico que tengan un aspecto macroscópico gelatinoso Carcinomas tubulares (fig. 15-16) bien definido. En el estudio histológico el tumor está comSon poco frecuentes en las series sintomáticas, y explican puesto de agrupaciones de células epiteliales pequeñas, relaalrededor de 2% de los carcinomas invasores; esta prevalencia tivamente regulares, que yacen dentro de lagos de mucina. Con relativa frecuencia ocurren combinaciones de modeaumenta a alrededor de 15% en poblaciones en las que se practican pruebas de detección, porque estos carcinomas sue- los histológicos, en forma de carcinomas mixtos, por ejemlen ser pequeñas lesiones no palpables que se detectan en la plo, una lesión puede estar formada de carcinoma mucinoso mamografía como masas espiculadas. Estos cánceres pueden y carcinoma de tipo no especial mixtos, o lobulillar y lesión

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LAS MAMAS

de tipo no especial mixtos, etc. Además, pueden observarse varios modelos menos frecuentes de carcinoma invasor, entre ellos carcinoma papilar invasor, carcinoma metaplásico/de células fusiformes, y muy raros cánceres tipo glándula salival, como carcinoma quístico adenoide en la mama. Rutas de diseminación

Puntos clave • Mediante el sistema linfático hacia ganglios linfáticos axilares. • Hematógena, en particular hacia pulmones, hueso e hígado. • Infiltración directa de la piel, el músculo estriado y la pared del tórax. Lamentablemente, en el momento del diagnóstico un cáncer mamario puede ya estar ampliamente diseminado. Hay tres maneras principales en las cuales el cáncer mamario puede diseminarse desde el sitio primario: local, por medio de linfáticos y mediante la sangre. Localmente, si un tumor permanece no detectado y sigue creciendo finalmente invadirá la piel suprayacente y la fascia profunda y la pared torácica. Esto se denomina un ―tumor primario localmente avanzado‖. Estudios histológicos cuidadosos han mostrado que en la periferia de muchos carcinomas mamarios puede observarse extensión por medio de los linfáticos, y que los ganglios linfáticos axilares pueden estar afectados por un carcinoma metastásico en hasta el 40% de las mujeres con tumores aparentemente ―operables‖. El carcinoma metastásico también puede encontrarse en ganglios linfáticos mamarios internos, en especial si el tumor primario está localizado en un cuadrante interno de la mama. Las metástasis a distancia ocurren mediante el torrente sanguíneo; muchos órganos pueden estar afectados, pero los más frecuentes son pulmón, hueso e hígado.

para las pruebas de detección de cáncer mamario usando mamografía para detectar tumores a un estadio al cual aún no sean palpables. Aunque la principal ruta para metástasis hacia otros órganos es por medio del torrente sanguíneo, la invasión linfática ocurre de manera simultánea, y da una buena indicación de tal diseminación. En toda paciente con carcinoma mamario invasor se requiere examen histológico de ganglios linfáticos axilares; tanto el número como, si están afectados, el nivel de ganglios linfáticos locorregionales que portan metástasis, se correlacionan con la supervivencia; mientras más ganglios estén afectados y más alto sea el nivel en la axila, peor es el pronóstico. En general, la supervivencia a 10 años está reducida desde el 75% en mujeres con ganglios no afectados en el estudio histológico, hasta el 30% en aquellas con depósitos metastásicos en ganglios axilares (fig. 15-17).

Figura 15-17. Metástasis hacia ganglio linfático. Corte de ganglio linfático con células de carcinoma metastásico observadas como células cancerosas pleomórficas grandes (parte superior de la imagen) en comparación con células linfoides de tamaño normal (parte inferior de la microfotografía).

Pronóstico del carcinoma invasor

Puntos clave Los factores pronósticos de mayor importancia para cáncer mamario invasor son: • estadio en cuanto a ganglios linfáticos • grado histológico • tamaño del tumor La mortalidad bruta por carcinoma mamario operable primario es del 40% después de cinco años, de más del 60% a los 10 años, y de aproximadamente 75% a los 35 años. De este modo, luego de seguimiento prolongado, sólo una cuarta parte de las pacientes con cáncer mamario puede considerarse ―curada‖ en clínica mientras que tres cuartas partes de una población testigo apareada para edad aún está viva. Se sabe que varios factores patológicos influyen sobre el pronóstico de una paciente individual. El tamaño en el momento del diagnóstico es importante; no sorprende que mientras de menor tamaño sea el tumor, mejor es la supervivencia. Esta es la base lógica

El tamaño del tumor y la etapa de la afección de ganglios linfáticos son en su mayor parte factores dependientes del tiempo; mientras más tiempo el tumor haya estado creciendo, más avanzado estará. Un factor biológico de importancia, que tal vez permanece relativamente constante, es el grado de diferenciación tumoral. Tanto el subtipo del tumor (como se describió) como el grado histológico del mismo, se correlacionan bien con el pronóstico. Los tipos de tumor especiales, como el tubular y el mucinoso, conllevan excelente supervivencia a largo plazo, el carcinoma lobulillar infiltrante tiene pronóstico intermedio, y el pronóstico del carcinoma infiltrante del tipo no especial (ductal) es relativamente ominoso. El grado histológico se determina al evaluar tres características histológicas en combinación: la cantidad de formación de glándula (túbulo), el grado de pleomorfismo nuclear, y el recuento mitótico. Se aplican tres grados, que varían desde grado 1, típicamente con mucha formación de túbulos, poco pleomorfismo y recuentos mitóticos bajos, pasando por cánceres grado 2, hasta grado 3. Estos últimos típicamente muestran poca o ninguna formación de túbulos, pleomorfismo notorio, y recuentos mitóticos altos. De las mujeres

15-1

HISTORIA DE CASO


433

con tumores grado 1, 85% está vivo 10 años después de diagnóstico, en comparación con 35% de quienes tienen tumores grado 3. Con todo, incluso en el grupo relativamente pequeño de mujeres que sobreviven 25 años o más, la muerte aún puede ocurrir por cáncer mamario, lo que indica que la curación completa es una rareza relativa. El estadio de los ganglios linfáticos y el grado histológico de cada tumor son los dos factores predictivos más importantes de la supervivencia en mujeres con cáncer mamario invasor. El tamaño del tumor es la tercera característica más valiosa. Aun así, estos indicadores del pronóstico pueden ser contradictorios; por ejemplo, la paciente puede tener un carcinoma grado 3 pero negativo para ganglios; el primero

sugeriría mal resultado, mientras que el segundo sugeriría un pronóstico más esperanzador. Es posible combinar estas características para crear un índice de pronóstico, a fin de incorporar el valor de cada característica en una puntuación única, y predecir mejor la conducta del tumor para cada mujer. Una de éstas es el Nottingham Prognostic Index, pero en diferentes centros se usan otras. Al usar la puntuación de índice pronóstico de cada tumor, es posible orientar a la paciente acerca de la conducta probable del tumor y, si la terapia sistémica es apropiada, seleccionar el tratamiento más apropiado para cada mujer; en la actualidad esto por lo general se basa en el estado en cuanto a receptores de hormona, y a HER2.

Una mujer de 61 años de edad se presentó para mamografía trienal sistemática. Se observó una masa espiculada que no se había identificado en sus mamografías previas. Se le solicitó que regresara para evaluación adicional, y la masa también fue visible en la ecografía, pero no fue palpable en clínica. Los aspectos en las imágenes fueron muy sospechosos de enfermedad maligna, y se obtuvo muestra de la lesión por medio de biopsia con aguja gruesa con guía ultrasonográfica. El estudio histológico mostró carcinoma invasor (fig. 15-18) de grado 1 provisional (esto es, según se valoró con la limitada cantidad de tejido en la biopsia con aguja gruesa).

hubo seguridad de que i) se había extirpado el tumor, ii) los bordes de escisión estaban suficientemente distantes de los bordes de la masa. Cuando el espécimen se recibió en el laboratorio, se pintó con tintas de diferente color para marcar los diferentes bordes (de acuerdo con suturas colocadas por el cirujano durante la operación). Después el patólogo lo incidió (fig. 15-19), a fin de obtener buena fijación, de modo que la clasificación por grados y los marcadores pronósticos y predictivos, como receptor de estrógeno y HER2 pudieran examinarse a su debido tiempo en tejido bien fijado.

Figura 15-18. Biopsia con aguja gruesa de tejido fibroso infiltrado por carcinoma invasor. El tumor está formado de estructuras tubulares. Hay un quiste benigno adyacente. El inserto con potencia más alta del mismo cáncer muestra islas irregulares de carcinoma con un estroma fibroblástico reactivo.

La mujer optó por intervención quirúrgica con conservación de la mama en lugar de mastectomía. Para escindir la masa, se insertó un arpón bajo guía ecográfica, de modo que en el quirófano el cirujano pudiera identificar el área correcta por extirpar. Después de la extirpación, pero durante la intervención quirúrgica, se volvieron a realizar estudios radiográficos del tejido extirpado, de manera que

Figura 15-19. Espécimen macroscópico de escisión local amplia. El espécimen se ha recibido en el laboratorio, y los diferentes aspectos se han pintado con tintas, de manera que puedan identificarse los bordes en el estudio histológico. Esto se emprende de acuerdo con las suturas de orientación que el cirujano coloca en el espécimen; por ejemplo, el cirujano puede marcar la cara medial con una sutura de longitud media, la cara lateral con una sutura larga y la cara superior con una sutura corta, de acuerdo con el protocolo local. En el espécimen incidido puede observarse el cáncer invasor centralmente como un área pálida con un esbozo irregular dentro del tejido adiposo de color amarillo normal.

El examen histológico confirmó que el tumor era un carcinoma mamario invasor que midió 14 mm en su extensión máxima, de grado I histológico. También hubo DCIS cribiforme de grado bajo. La escisión fue ampliamente

LAS MAMAS

completa por más de la distancia requerida de 5 mm. Pese al grado histológico bajo, uno de los cinco ganglios linfáticos axilares extirpados contuvo carcinoma metastásico; así, el tumor fue estadio II respecto a ganglios linfáticos (menos de cuatro ganglios linfáticos afectados). También se examinó el tumor con estudio inmunocitoquímico para determinar si había expresión de receptor de estrógeno y proteína HER2; se observó fuerte tinción para receptor de estrógeno (100% de los núcleos fue positivo), lo que indi-

có que el tumor mostraría respuesta a la hormonoterapia, como tamoxifeno, si se consideraba apropiada. No hubo inmunorreactividad de membrana para proteína HER2 y, por tanto, el tumor se consideró HER2 negativo. A pesar de las metástasis ganglionares, la Nottingham Prognostic Index Score de la paciente fue de 3.28, y se predijo buen pronóstico (fig. 15-20). Más del 83% de las pacientes en este grupo de buen pronóstico está vivo en el seguimiento a los 10 años.

1.0

15-1

HISTORIA DE CASO

434

Compatibilidad con edad

Supervivencia acumulativa

0.8

Grupo con pronóstico excelente Grupo con pronóstico bueno

0.6

Grupo con pronóstico moderado 1

0.4

Grupo con pronóstico moderado 2

0.2 Ji cuadrada 899.005

DF 4

Grupo con mal pronóstico

Valor P < 0.0001

0 0

8

16

24

Tiempo (años) 475 Núm. 744 en 1 001 riesgo 891 590

223 289 339 241 57

46 69 68 61 9

EPG GPG MPG 1 MPG 2 PPG

Figura 15-20. Curvas de supervivencia general de pacientes con carcinoma mamario primario invasor operable de acuerdo con grupos del Nottingham Prognostic Index (NPI) a partir de datos de la Nottingham Tenovus Primary Operable Breast Cancer Series. Cada una de las cinco líneas muestra la supervivencia de mujeres dentro de ese rango de puntuaciones de NPI, a saber, grupos con pronóstico excelente, bueno, moderado 1, moderado 2 y ominoso.

Causa del carcinoma mamario No se ha encontrado un agente causal único, sino que se han identificado varios factores predisponentes. La incidencia de cáncer mamario, al igual que la de los carcinomas en general, se incrementa con la edad, pero el aumento ocurre antes que para casi todos los cánceres; es más rápido entre los 30 y los 50 años de edad, luego de los cuales el incremento es más lento, hasta un máximo a edad avanzada. El factor causal más potente es un antecedente familiar; hay un riesgo aumentado definido si un pariente del sexo femenino, esto es, la madre, la abuela materna, o una hermana, ha tenido cáncer mamario. Hay familias ocasionales en las cuales hay una incidencia muy alta de cáncer mamario, y estas pacientes pueden tener una predisposición genética (véase el tema de estudio especial 15-2). Aunque se han establecido diferencias de la susceptibilidad racial (la incidencia es más baja en China y Japón), esto casi sin duda se debe a factores ambientales, puesto que la incidencia se incrementa en japonesas ―occidentalizadas‖. Hay buenas evidencias de que la exposición a hor-

monas sexuales femeninas, y a estrógeno en particular, es un importante factor para la aparición de cáncer mamario, pero hay dudas respecto a si hay un efecto sistémico o un aumento de la sensibilidad de órgano blanco. Se han identificado algunos factores de riesgo; además de la diferencia obvia de la incidencia en mujeres y varones, en mujeres el riesgo se incrementa por menarca temprana y menopausia tardía, mientras el primer embarazo a edad temprana y la ooforectomía antes de los 35 años de edad tienen un efecto protector. Aun no hay acuerdo completo respecto a la participación de la terapia con anticonceptivo oral o la terapia hormonal de remplazo en la causa de cáncer mamario y el grado de riesgo que confieren. El balance de las evidencias epidemiológicas es que las usuarias a largo plazo de anticonceptivos orales tienen aumento del riesgo. Las dosis más altas de hormonas sexuales usadas en las formulaciones más antiguas de terapia hormonal de remplazo también incrementan el riesgo. De cualquier modo, estos datos son difíciles de interpretar debido al gran número de factores variables comprendidos, y las combinaciones de hormonas y cambios de la formulación y la dosis.


Marcadores predictivos en el carcinoma mamario invasor Receptor de estrógeno

En muchas mujeres con cáncer mamario la evolución de la enfermedad puede estar influida por alteraciones del trasfondo hormonal de la paciente. En 1896, Beatson, en Glasgow, demostró esto por vez primera, cuando llevó a cabo ooforectomía bilateral en mujeres con cáncer mamario avanzado. El competidor por los receptores de estrógeno (ER), tamoxifeno, o, en fecha más reciente, los inhibidores de la aromatasa, se han usado con buenos resultados en el tratamiento de enfermedad metastásica positiva para receptor de hormona. La medición de la proteína receptora de estrógeno en muestras de tumor proporciona una buena predicción de la respuesta probable a la terapia endocrina; es poco probable que haya una respuesta favorable si es imposible detectar receptor de estrógeno. El estado en cuanto a receptor de estrógeno ahora se examina de manera sistemática en cortes de tejido de cánceres mamarios invasores usando estudios de inmunohistoquímica (fig. 15-21). De este modo, la probabilidad de respuesta a hormonoterapia puede predecirse, y seleccionar la terapia más apropiada.

435

en el tratamiento del subgrupo de mujeres que tiene cánceres que expresan en exceso la proteína sobre la superficie de las células tumorales, o tienen amplificación del gen. El trastuzumab ha resultado eficaz en mujeres con cáncer mamario tanto metastásico como temprano (sin metástasis), y ahora se recomienda que en todos los cánceres mamarios invasores se realicen pruebas para buscar la presencia de proteína excesiva sobre la superficie celular mediante estudio inmunohistoquímico (fig. 15-22) o para amplificación del gen por medio de hibridación in situ fluorescente (fig. 15-23).

Figura 15-22. Cáncer mamario positivo para HER2. Cáncer mamario invasor con fuerte coloración positiva de la proteína HER2 sobre la superficie de las membranas celulares (tinción 3 +).

Figura 15-21. Estudio inmunohistoquímico de receptor de estrógeno en carcinoma mamario invasor. Láminas de células de carcinoma mamario invasor con tinción inmunohistoquímica con anticuerpo contra receptor de estrógenos. Los núcleos de este cáncer muestran fuerte reactividad (como coloración parda intensa), y este tumor es fuertemente positivo para receptor de estrógeno, lo que indica una buena probabilidad de respuesta a hormonoterapia.

HER2

Es un miembro de la familia de receptor de factor de crecimiento epidérmico humano, y codifica para un receptor de tirosina cinasa transmembrana. Se expresa en alrededor del 25% de los cánceres mamarios invasores, y en varios estudios se ha relacionado con peor resultado de la paciente, aunque está presente con mayor frecuencia en tumores con perfil inadecuado en general (p. ej., peor grado histológico). Como quiera que sea, en fecha más reciente se ha creado farmacoterapia con el uso de anticuerpos monoclonales humanizados contra la proteína HER2, y ha resultado valiosa

Figura 15-23. Hibridación in situ fluorescente (FISH) para el gen HER2. El número de copias del gen HER2 en el núcleo de la célula tumoral se evalúa con microscopia de inmunofluorescencia, y el número de señales (puntos de color rojo) se cuenta por célula y se compara con el número de señales para el cromosoma 17 (puntos de color verde). Una proporción entre el gen HER2 al cromosoma 17 de más de 2 se considera positiva, como aquí.

436

LAS MAMAS

15-2


ASPECTOS GENÉTICOS DEL CÁNCER MAMARIO La aparición de enfermedad maligna se relaciona con anormalidades de la estructura, o de la función, o de ambas, de genes supresores tumorales y oncogenes. Se ha encontrado que muchos genes muestran aberraciones en el carcinoma mamario invasor, entre ellas miembros de la familia de tirosina cinasa de factores de crecimiento, como el factor de crecimiento epidérmico y HER2, c-myc, el gen supresor tumoral p53, y miembros de la familia ras. Muchas de estas anormalidades se observan en casos esporádicos de cáncer mamario. Aun cuando los casos hereditarios sólo explican del 5 al 10% del cáncer mamario, está claro que algunas familias tienen riesgo significativamente mayor de cáncer mamario que la población general. En particular, es probable que un factor hereditario verdadero esté implicado si la enfermedad se diagnostica a edad joven, es bilateral, o si hay afección de muchos miembros de la familia. En algunas familias con cáncer mamario, también puede observarse carcinoma ovárico, y en otras puede haber afección tanto de varones como de mujeres. Está claro que no hay un gen único que esté mutado en todos los casos de cáncer mamario familiar. Una de las primeras anormalidades que se identificó fue una mutación del gen supresor tumoral p53 (que también se observa en el cáncer mamario esporádico) en el brazo corto del cromosoma 17. El síndrome de Li-Fraumeni es un síndrome de cáncer familiar con una mutación de línea germinal en p53 que causa cáncer mamario, pero también sarcomas, y diversas enfermedades malignas propias de la niñez, y gliomas. De cualquier modo, esta enfermedad hereditaria autosómica dominante se relaciona con menos del 5% de cánceres mamarios familiares. Empero, se ha clonado el gen relacionado con el cáncer mamario 1 (BRCA1) y después el gen 2 (BRCA2). Estos también tienen herencia autosómica dominante. Aún es incierto precisamente cuál función desempeñan estos productos de genes en el tejido normal. No obstante, está claro que las mutaciones en estos genes se relacionan con riesgo que difiere de cánceres mamario y ovárico. El BRCA1 se relaciona con un riesgo general durante toda la vida de presentar cáncer mamario de 85%, pero el

Otros tumores malignos de la mamas

sitio de la mutación parece tener importancia respecto a los riesgos que difieren de cáncer mamario y ovárico. El BRCA1 parece estar implicado en alrededor del 45% de los cánceres mamarios familiares, y el BRCA2 en otro 40%. Se encuentran mutaciones de BRCA2 en las familias en las cuales también se observa cáncer mamario masculino. Otros síndromes genéticos sólo explican aproximadamente otro 5% de los cánceres mamarios hereditarios; en consecuencia, parece probable que quedan por descubrir otros genes relacionados con cáncer mamario, probablemente genes de penetrancia baja en combinaciones. Una mujer puede tener varios familiares cercanos que han presentado cáncer mamario y, como se describió, la probabilidad de una causa genética aumenta si lo presentaron a una edad joven. Su riesgo estadístico de presentar el carcinoma mamario puede verificarse mediante comparación con series epidemiológicas grandes. Los riesgos a menudo se citan en cuanto a ―riesgo relativo‖ en comparación con la población general, pero para una paciente individual esto puede ser difícil de entender y, así, no es útil. Por ejemplo, un riesgo relativo de 10 veces el de la población no significa que la paciente que tiene 10 veces el riesgo de 1 en 12 para el riesgo durante toda la vida en la población. En particular, el riesgo relativo difiere de acuerdo con la edad de la mujer. De esta manera, un riesgo acumulativo para un individuo es más útil y puede indicar un riesgo estimado de presentar cáncer durante un lapso de vida. Sin embargo, el riesgo de cualquier individuo en una familia con cáncer mamario de presentar carcinoma depende de si ha heredado la mutación genética presente. Si es posible identificar las anormalidades específicas en el tejido/la sangre del miembro de la familia afectado, puede buscarse en la paciente. Si de hecho se ha heredado una mutación de BRCA1, el riesgo para el individuo se aproxima a 100% durante su lapso de vida. Estas mujeres pueden optar porque se les practique mastectomía bilateral preventiva/profiláctica, o asistir a clínicas de alto riesgo con examen clínico y obtención de imágenes de las mamas, regulares. Si es imposible identificar una mutación en los miembros de la familia, o no se dispone de tejido, la ausencia de una anormalidad en la paciente no excluye la presencia de un gen anormal, porque las técnicas de detección actuales no identifican 100% de las mutaciones. En estas últimas mujeres el riesgo se debe estimar a partir de los datos epidemiológicos.

publicada no describe con claridad su conducta clínica; los liposarcomas, los leiomiosarcomas y los fibrosarcomas pareSarcomas cen comportarse de una manera en esencia similar a los que Casi todos los tipos del tumor de tejido conectivo malignos aparecen en otros sitios del cuerpo. se han descrito en la mama, pero todos son muy raros. Ahora se sabe que el pronóstico del angiosarcoma, que alguna vez Linfomas se creyó que era invariablemente mortal, depende del grado La mama es un sitio primario poco común de linfomas; el linde diferenciación del endotelio vascular. Estos tumores vas- foma difuso de células grandes es el menos raro. Su distinción culares malignos tienen una relación con radioterapia, y se preoperatoria de carcinoma tiene importancia a fin de evitar han descrito después de radiación luego de escisión local am- mutilación innecesaria. La afección de la mama en linfomas plia por cáncer mamario en el subcutis suprayacente. Otros diseminados y en la leucemia granulocítica es más frecuente. sarcomas son en extremo raros, y, así, la literatura médica Por ejemplo, las niñas de corta edad con linfoma de Burkitt


pueden presentar afección mamaria bilateral. El linfoma diseminado, el sarcoma granulocítico (CML) y el mieloma rara vez pueden presentarse con masas mamarias antes de que se haga evidente la enfermedad en otros sitios.

LA MAMA MASCULINA Hipertrofia (ginecomastia) Puntos clave • La hipertrofia de la mama masculina se debe a cambios de las concentraciones de hormona sexual. • Es más frecuente en varones de edad avanzada (hepatopatía crónica, tratamiento de cáncer prostático, algunos otros medicamentos), pero puede ocurrir después de la pubertad. • En el estudio al microscopio se observa incremento del estroma, agrandamiento de conductos y a veces hiperplasia epitelial.

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observan en el órgano femenino y, de modo similar, el pronóstico es ominoso si ha ocurrido diseminación hacia los ganglios linfáticos (y hacia la pared torácica). La enfermedad de Paget de la mama masculina es en extremo rara. En la mama masculina en ocasiones ocurre tumor metastásico, por ejemplo, desde un carcinoma bronquial o prostático, al igual que en la mama femenina pueden observarse metástasis provenientes de otras enfermedades malignas. De esta manera, de igual modo que en la mujer, la mama masculina puede quedar afectada en neoplasias linfoides generalizadas y leucemias.

RESUMEN Las lesiones benignas de la mama femenina se observan a menudo en la práctica clínica; las lesiones más frecuentes son cambio fibroquístico, y fibroadenomas. La importancia de las lesiones benignas yace principalmente en la exclusión de enfermedad maligna; los imitadores particulares del carcinoma son la necrosis grasa, las cicatrices radiales y la adenosis esclerosante. Los factores de riesgo para cáncer mamario son sexo femenino, edad creciente, ascendencia del norte de Europa o americana, antecedente personal o familiar de cáncer mamario, menstruaciones ininterrumpidas y enfermedad proliferativa epitelial atípica. Se cree que carcinoma ductal in situ es un precursor verdadero de tumor invasor, y a menudo se identifica en la mamografía como microcalcificaciones. El cáncer mamario invasor tiene aspecto heterogéneo al microscopio y pronóstico variable. Las características de mayor importancia para predecir el pronóstico son el estadio en cuanto a ganglios linfáticos, el grado histológico y el tamaño del tumor. Las enfermedades de la mama masculina son raras; la anormalidad más frecuente es la ginecomastia (hipertrofia) debida a cambios de las concentraciones de hormonas sexuales.

Las mamas masculina y femenina son en esencia similares hasta el inicio de la aparición de los caracteres sexuales secundarios después de la pubertad; en algunos varones adolescentes puede haber entonces agrandamiento de una o ambas mamas. Esto se conoce como hipertrofia puberal, y rara vez es notoria, pero puede causar dolor, molestias o vergüenza. Se debe principalmente al aumento del estroma y agrandamiento de conductos, pero sin formación de lobulillos. El epitelio del conducto hiperplásico puede estar rodeado por una zona de estroma edematoso, fibrilar. Tiende a mostrar regresión, y rara vez se necesita extirpación operatoria. Pueden ocurrir cambios similares a edad avanzada. La hipertrofia tanto puberal como senil se debe a cambios de las concentraciones de las hormonas sexuales. Ocurre ginecomastia en respuesta a concentraciones altas de estrógeno, por ejemplo, en la enfermedad hepática crónica, en la hormonoterapia prolongada por cáncer prostático, y según se dice en trabajadores que participan en la LECTURAS ADICIONALES fabricación de estrógenos. Con menor frecuencia es inducida por digitálicos o algún otro medicamento. Muy rara vez, la NHS Cancer Screening Programmes.Guidelines for Nonoperative Diagnostic Procedures and Reporting in Breast Cancer hipertrofia se produce por enfermedad endocrina subyacente, Screening.London: NHS BSP, Publication No. 50, 2001. como tumor feminizante de la corteza suprarrenal. La lesión Rosen PP. Rosen’s Breast Pathology, 2nd edn. Philadelphia: testicular es una causa en extremo rara. En el síndrome de Lippincott Williams & Wilkins, 2001. Klinefelter positivo para cromatina, las mamas agrandadas muestran lobulillos en el estudio histológico, comparables a Royal College of Pathologists/NHS Cancer Screening Programmes. Pathology Reporting of Breast Disease. London los de la mama femenina normal. NHS Breast Screening Programmes (NHS BSP) Publication No. 58, 2005. Tumores Tavassoli FA, Devilee P. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics. Tumours of the Breast Los tumores de la mama masculina son raros. Los carcinomas and Female Genital Organs. Lyon: IARC Press, 2003. son iguales desde el punto de vista morfológico a los que se

16

EL SISTEMA REPRODUCTOR MASCULINO

David Ansell y Robin Reid

• Esbozo del sistema reproductor masculino • El testículo • La próstata

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• El pene y el escroto • Resumen • Lecturas adicionales

447 448 448

ESBOZO DEL SISTEMA EL TESTÍCULO REPRODUCTOR MASCULINO

Anormalidades congénitas

El sistema reproductor masculino comprende las estructuras Criptorquidia que siguen: La criptorquidia, o falta de descenso, es la anormalidad conLos testículos, en los cuales los túbulos testiculares génita más frecuente. Desde el punto de vista embrionario, el (seminíferos) producen espermatozoides, y las células testículo se desarrolla a partir del reborde genital adyacente intersticiales (de Leydig), la hormona masculina testos- al mesonefros. Durante el desarrollo intrauterino desciende terona. Los espermatozoides pasan desde los testículos hacia el escroto, bajo la influencia del gubernáculo (en latín a través del epidídimo, el conducto deferente y las ve- gubernaculum testis, que es como mejor se le conoce). Este sículas seminales y, desde ahí, hacia el exterior a través proceso puede suspenderse a cualquier nivel, y producir esta de la uretra en el momento de la eyaculación. enfermedad. La espermatogénesis sólo procederá de manera La próstata yace en la base de la vejiga urinaria y rodea satisfactoria en la temperatura más baja del escroto, y la cripa la uretra prostática. En el varón normal esta glándu- torquidia es una causa importante de esterilidad masculina. la tiene aproximadamente el tamaño de una castaña, y La falta de descenso también es una causa importante de añade secreciones al semen necesarias para la viabilidad tumores testiculares, tanto dentro de testículos no descende los espermatozoides. Cabe recalcar que las vesículas didos como en el órgano contralateral. Por ende, tiene imseminales NO son un lugar de almacenamiento para es- portancia investigar la posición de testículos no descendidos permatozoides. en lactantes varones y, si posible, hacerlos descender hasta La incidencia de los tumores de los testículos y la prósta- el escroto (orquidopexia). La laparoscopia ahora permite ta está aumentando en el mundo occidental. Los tumores al urólogo localizar los testículos intraabdominales de un testiculares son el tumor sólido maligno más frecuente en modo no invasivo, y extirparlos si es imposible hacer que varones jóvenes de 20 a 35 años de edad. Hace alrededor de desciendan hacia el escroto quirúrgicamente. Esta investi30 años, estos tumores tenían muy mal pronóstico, y más del gación también revelará los raros casos de anorquidia (falta 50% de los pacientes con esas lesiones moría en el transcurso congénita de testículos) y los de testículo desvanecido, en el de dos años. Sin embargo, con los modernos regímenes de cual sólo se identifican remanentes del epidídimo en el sitio quimioterapia basados en platino, es posible curar al 90% o del testículo, sin presencia de túbulos testiculares restantes. más de los pacientes, incluso si tienen enfermedad metas- Se cree que la mayor parte de estos casos se debe a torsión tásica. El cáncer de próstata ahora es la segunda causa más intraabdominal previa. frecuente de muerte por enfermedad maligna en varones de edad avanzada en Inglaterra y el País de Gales; a últimas fe- Torsión chas ha superado al cáncer colorrectal, aunque el carcinoma La torsión de testículo después de la lactancia generalmente bronquial persiste como el que genera más muertes. se atribuye a un mesorquio (el ―mesenterio‖ que une el cuer-

EL TESTÍCULO

16-1

HISTORIA DE CASO

po del testículo con el epidídimo) extraordinariamente largo. Los varones jóvenes con esta enfermedad se presentan con inicio agudo de dolor unilateral en el escroto debido a rotación del testículo alrededor del mesorquio, con obstrucción resultante de la circulación venosa proveniente del testículo; este último queda rápidamente ingurgitado con sangre. El diagnóstico temprano es esencial dado que la reversión de la rotación, y la fijación del órgano, expeditas, dan por resultado resolución completa, mientras que el retraso lleva a infarto y muerte del testículo.

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Enfermedades inflamatorias La inflamación del testículo (orquitis) puede deberse a muchos agentes infecciosos. La causa viral más frecuente es la parotiditis, y suele observarse orquitis en varones que sufren esta infección. La viremia en la parotiditis también causa inflamación de otros órganos además de las glándulas salivales y los testículos (p. ej., el páncreas y los ovarios), aunque los síntomas clínicos originados en estos órganos son raros. La orquitis previa por parotiditis puede llevar a esterilidad.

TUMOR TESTICULAR Un varón de 21 años de edad notó una masa dolorosa en un testículo, y acudió con su médico general, quien provisionalmente diagnosticó epididimoorquitis y prescribió un periodo de tratamiento con antibióticos. La tumefacción y el dolor continuaron a pesar del tratamiento, y se remitió al paciente con un urólogo. Al interrogatorio, admitió tener mastodinia y se le remitió para una ecografía del testículo, que reveló un tumor (fig. 16-1). La sangre obtenida en este momento para determinación de marcadores tumorales mostró incremento de la concentración de gonadotropina coriónica humana (hCG) (la causa de la mastodinia). Se realizó orquiectomía radical. El tumor extirpado tuvo superficie de corte muy hemorrágica (fig. 16-2) típica de coriocarcinoma (teratoma trofoblástico maligno; MTT). Esto se confirmó en el estudio histológico, que mostró células de sincitiotrofoblasto multinucleadas en relación con citotrofoblasto (fig. 16-3). Durante el posoperatorio los marcadores tumorales volvieron a cifras normales, y la tomografía computarizada (CT) no mostró datos de metástasis (tumor en estadio 1). El estudio histológico reveló invasión vascular; de esta manera, se administró quimioterapia limitada. En la actualidad, el paciente está vivo y sano cinco años después.

Figura 16-1. Ultrasonografía del testículo con angiografía Doppler de poder que muestra una masa bien definida con baja ecogenicidad, con incremento del flujo sanguíneo, lo que sugiere un tumor bien vascularizado.

Figura 16-2. Espécimen de orquiectomía que muestra remplazo de la mayor parte del testículo por un tumor sólido parcialmente necrótico y hemorrágico. Los coriocarcinomas (teratoma trofoblástico maligno, MTT) típicamente son hemorrágicos.

Figura 16-3. Coriocarcinoma (MTT) con sincitiotrofoblasto multinuclear y células de citotrofoblasto. Mediante estudio inmunocitoquímico puede mostrarse que estas células contienen gonadotropina coriónica humana (hCG).

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Los conductos deferentes y las vesículas seminales drenan hacia las vías urinarias; así, no sorprende que la diseminación retrógrada de microorganismos de las vías urinarias a lo largo del tracto genital pueda llevar a inflamación aguda. Las infecciones del testículo por esta fuente afectan tanto al testículo como al epidídimo, lo que se denomina epididimoorquitis aguda. Quienes tienen esta enfermedad se presentan con dolor e hinchazón testiculares, y con síntomas sistémicos, como fiebre (es importante el diagnóstico diferencial con torsión, puesto que ésta requiere intervención quirúrgica urgente); la antibioticoterapia por lo general es curativa en estos casos. La hinchazón testicular indolora en pacientes jóvenes no debe diagnosticarse como epididimoorquitis, dado que casi siempre habrá un tumor testicular que requiere investigación y tratamiento urgentes. La tuberculosis de las vías urinarias puede llevar a epididimoorquitis tuberculosa; ésta afecta al epidídimo antes de diseminarse hacia el testículo, y finalmente puede llevar a la formación de senos que drenan desde el área de infección hacia la piel del escroto.

Esterilidad En una proporción importante de parejas que se presentan con esterilidad, esta última depende del varón. La participación de la biopsia testicular en la investigación de varones que tienen recuentos bajos de espermatozoides o azoospermia es controvertida, puesto que hay considerables dudas respecto a si se dispone de algún tratamiento eficaz, además del que se instituye en pacientes con obstrucción. Los intentos quirúrgicos por aliviar la obstrucción sólo deben realizarse cuando una biopsia testicular previa ha mostrado espermatogénesis efectiva. Empero, ahora que es posible la inyección intracitoplásmica de espermatozoides (ICSI) de huevos in vitro, la biopsia se realiza cada vez más para confirmar que hay espermatozoides en el testículo, que pueden recuperarse quirúrgicamente para usarlos en esta técnica. En varios pacientes en quienes se ha efectuado vasectomía con propósitos de anticoncepción después se encuentra que tienen espermatozoides en el líquido eyaculado, que previamente había sido azoospérmico. Esto depende de deferentitis nodosa, cuando espermatozoides liberados hacia los tejidos en el sitio del corte del conducto deferente desencadenan una respuesta inflamatoria granulomatosa, dentro de la cual células epiteliales provenientes de las ramificaciones del conducto deferente se conectan con las de la otra porción del conducto deferente cortado, de manera que se restablece la continuidad. En el capítulo 17 se abordan las causas endocrinas de la esterilidad masculina.

Tumores Casi todos los tumores testiculares (> 95%) se derivan de las células germinales de los testículos. El otro 5% comprende un grupo heterogéneo que rara vez se encuentra en clínica y que se deriva de diversos tejidos (cuadro 16-1). Causa La relación entre tumores de células germinales y criptorquidia se ha conocido durante muchos años, aunque el incremento declarado del riesgo relacionado con esta anormalidad varía considerablemente en distintas publicaciones, desde cuadruplicación en algunos informes, hasta un aumento de 40 ve-

C uadro 16-1. Tumores de células no germinales del testículo

Grupo de tumor

Ejemplo

Cordón sexual/estroma gonadal

Tumores de células de Leydig, tumores de células de Sertoli

Mesenquimatoso

Rabdomiosarcoma embrionario, leiomiosarcoma

Hematopoyético

Linfoma maligno, infiltrados leucémicos

Metastásico

ces en otros. Es probable que el incremento de la incidencia en estos pacientes sea en parte de origen genético, porque la criptorquidia suele relacionarse con otras anormalidades congénitas de las vías urogenitales, y la criptorquidia unilateral también muestra vínculo con aumento de la incidencia de tumores en el testículo contralateral. Asimismo, hay una pequeña incidencia familiar de tumores testiculares, y éstos se relacionan con anormalidades del cromosoma 12p. La incidencia de tumores testiculares en países occidentales se ha incrementado mucho en el transcurso de los últimos decenios, y esto se ha atribuido a aumento de las sustancias estrogénicas en el ambiente. Éstas pueden provenir de diversas fuentes, desde la administración de estrógenos a madres que tienen riesgo de aborto espontáneo, hasta subproductos metabólicos de sustancias químicas usadas de modo extenso en empaques. Apoya a esta propuesta la disminución informada de los recuentos de espermatozoides del varón occidental típico durante los últimos 15 años, que también puede atribuirse a sustancias estrogénicas ambientales.

Neoplasia intratubular de células germinales Se cree que la lesión precursora de los tumores de células testiculares es la neoplasia intratubular de células germinales (ITGCN). Esta puede considerarse una variedad de carcinoma in situ que ocurre dentro de los túbulos testiculares. Estas células son reconocibles en el estudio histológico; son de mayor tamaño y más pleomórficas que las espermatogonias (las células a partir de las cuales se desarrollan los espermatozoides) normales. La ITGCN se observa en túbulos adyacentes a casi todos los tumores de células germinales testiculares, y se ha observado también en biopsias obtenidas a partir de testículos con criptorquidia de pacientes que después presentaron un tumor en el mismo testículo. Terminología Los tumores de células germinales testiculares son desorientadores por cuanto en ambos lados del Atlántico se emplean diferentes clasificaciones y términos. Los tumores pueden dividirse en dos grupos principales. Se considera que el primer grupo (seminomas) se deriva de células normales productoras de espermatozoides, y su terminología no es motivo de controversias. El otro grupo de tumores deriva de células germinales totipotenciales dentro de la gónada, que tienen la capacidad para diferenciarse hacia todas las variedades de tejidos benignos y malignos, lo que en potencia produce un espectro desconcertante de aspectos histológicos. Es aquí donde surgen la confusión y las controversias. Las clasificaciones estadounidense y de

EL TESTÍCULO

441

la Organización Mundial de la Salud (OMS) describen y listan los tejidos presentes en estos tumores, lo que produce una larga y complicada lista de posibles términos diagnósticos. La clasificación británica intenta simplificar esto al llamar a estos tumores teratomas, al suponer que tienen el potencial de producir tejidos provenientes de las tres capas de células germinales, aunque éstos pueden no observarse en el tumor en consideración. Con todo, dado que más tumores de células germinales no seminomatosas malignos no contienen tejido diferenciado proveniente de diversas capas de células, los estadounidenses no aceptan el término general ―teratoma‖, y lo reservan sólo para los tumores en los cuales se encuentran esos tejidos diferenciados extraños al testículo. En un intento por resolver esta polémica hay un uso creciente del término ―tumor de células germinales no seminomatosas‖ (NSGCT) como un nombre que abarca muchos términos para todos estos tumores. Tiene mucha importancia diferenciar en clínica entre seminomas y NSGCT, puesto que el manejo clínico difiere por completo. Aproximadamente el 40% de los testículos que contiene un tumor de células germinales en realidad tiene Figura 16-4. Seminoma del testículo. El tumor lobulillado, de color blanco presencia tanto de seminoma como de no seminoma, y estos cremoso remplaza casi todo el cuerpo del testículo, pero no hay necrosis. tumores combinados se manejan en clínica como NSGCT.

Seminoma Puntos clave • Ocurre a los 30 a 50 años de edad. • Se disemina predominantemente por medio del sistema linfático. • Es muy sensible a radioterapia. • Casi ninguno produce marcadores tumorales séricos. Estos tumores ocurren en varones de mediana edad (30 a 50 años) y generalmente se presentan como agrandamiento indoloro de un testículo. La mayoría de los enfermos no tendrá incremento de marcadores tumorales, pero un pequeño número tiene concentración sérica aumentada de hCG. Es característico que estos tumores tengan una superficie de corte uniforme, un poco lobulillada (fig. 16-4), y el estudio histológico revela que están compuestos de células grandes con citoplasma claro y núcleo vesicular con un infiltrado linfocítico relacionado importante (fig. 16-5). Los casos en los cuales hay cifras séricas altas de hCG también contienen células gigantes multinucleadas (sincitiotrofoblasto); a pesar de esto, tienen el mismo pronóstico que los tumores que no contienen células gigantes. Estos tumores se diseminan por medio del sistema linfático, y el agrandamiento de los ganglios linfáticos abdominales paraaórticos es el primer signo de diseminación metastásica. En ocasiones, el síntoma de presentación es linfadenopatía (estos pacientes casi siempre tienen un tumor primario no reconocido en el testículo). En raras ocasiones no se encuentra tumor testicular primario, y se cree que estos tumores han surgido a partir de células germinales en el reborde genital que no han emigrado en dirección descendente hacia el escroto dentro de los testículos, y que se han desarrollado hacia un tumor en este sitio ectópico. Los seminomas son en extremo sensibles a radioterapia, y la mayoría de los pacientes se curará mediante este tratamiento, si se administra de manera correcta.

Figura 16-5. Seminoma del testículo. Las células tumorales en la periferia tienen citoplasma claro y bordes celulares bien definidos. Centralmente hay un folículo linfoide, lo cual es frecuente en estos tumores.

Tumor de células germinales no seminomatosas (NSGCT) Puntos clave • Ocurre en el grupo de 20 a 30 años de edad. • Se disemina mediante vasos sanguíneos. • No es sensible a radioterapia, pero muestra respuesta a la quimioterapia apropiada. • Casi todos secretan AFP o hCG, o ambas, hacia el suero.

Como se mencionó, estos tumores tienen el potencial de diferenciarse hacia todo el espectro de tejidos embrionarios y extraembrionarios. El tejido extraembrionario abarca el trofoblasto, como se observa en el tejido de la placenta y el saco vitelino a partir del órgano de ese nombre. Estos dos tejidos

442


secretan gonadotropina coriónica humana (hCG) y α-fetoproteína (AFP), respectivamente, y los pacientes con tumores que contienen estos elementos histológicos muestran concentraciones altas de estas sustancias en el suero (los llamados marcadores tumorales). En la práctica, en 80% o más de los pacientes con NSGCT habrá concentraciones altas de uno de estos marcadores tumorales en el suero. El incremento de marcadores tumorales séricos rara vez tiene importancia diagnóstica, dado que la presentación frecuente de tumor testicular es un testículo agrandado e indoloro. Aun así, estos marcadores pueden ayudar al diagnóstico en los pacientes que se presentan con síntomas que surgen a partir de una metástasis. Su valor yace en el manejo posoperatorio, porque si las cifras previamente altas no vuelven a lo normal luego de la operación, indican la presencia de metástasis. Los marcadores también se usan para vigilar a pacientes durante el seguimiento, puesto que los valores crecientes indican recurrencia de tumor.

tumores no seminomatosos tienen un aspecto más variable que el seminoma. Las áreas malignas son blandas, de color pardusco y a menudo hemorrágicas, mientras que las áreas diferenciadas son de color blanco y a menudo quísticas (fig. 16-6). La propagación metastásica ocurre mediante el torrente sanguíneo; los pulmones son el sitio más frecuente de lesiones secundarias. Los tumores relacionados con cifras séricas muy altas de hCG a menudo se presentan con metástasis con hemorragia macroscópica en el hígado, los pulmones o el cerebro, y tienen mucho peor pronóstico que otros NSGCT.

Datos histológicos El elemento maligno que se observa con mayor frecuencia consta de hojas de células anaplásicas de aspecto epitelial (carcinoma embrionario según la clasificación estadounidense; teratoma indiferenciado maligno o MTU según la británica) (cuadro 16-2; figs. 16-6 y 16-7). Cuando esto se acompaña de elementos diferenciados, como cartílago, piel, tejido glandular y músculo, en la clasificación británica se hace referencia al tumor como ―teratoma intermedio maligno‖ (MTI), y en la estadounidense, como ―teratoma con componente maligno‖. Muy ocasionalmente, en un tumor sólo se observa tejido maduro, de aspecto benigno; en la clasificación estadounidense esto se denomina teratoma, y en la británica, teratoma diferenciado (TD). Si bien puede no ser demostrable tejido maligno, estos tumores se deben vigilar en clínica de un modo idéntico a otros NSGCT, dado que un número importante más tarde presenta metástasis y requiere quimioterapia. Se cree que esta conducta al parecer contradictoria se debe a tejido maligno no detectado por medio de muestreo anatomopatológico. Esa conducta muestra claro contraste con la del teratoma común (quiste dermoide) del ovario, que casi siempre muestra comportamiento benigno. Muchos tumores contienen pequeñas cantidades del tejido del saco vitelino o trofoblástico, como se mencionó. El NSGCT más frecuente en niños prepúberes consta casi por completo de tejido del saco vitelino. Los tumores que contienen cantidades importantes de tejido trofoblástico tanto con citotrofoblasto como con sincitiotrofoblasto son en particular agresivos (tienen características histológicas idénticas a las del coriocarcinoma de la placenta), y en la clasificación estadounidense se le da este nombre, mientras en la británica se usa el término teratoma trofoblástico maligno (MTT). En el estudio macroscópico, los

Figura 16-6. Teratoma maligno de testículo con necrosis hemorrágica extensa.

Figura 16-7. Carcinoma embrionario: el elemento maligno observado con mayor frecuencia en teratomas malignos. Las células tumorales tienen un aspecto epitelial (carcinomatoso).

C uadro 16-2. Comparación de clasificaciones de tumores de células germinales no seminomatosas

Datos histológicos

Británica

Estadounidense/OMS

Sólo tejido diferenciado benigno

Teratoma diferenciado (TD)

Teratoma maduro

Tumor maligno con presencia de tejido diferenciado

Teratoma intermedio maligno (MTI)

Teratoma con áreas malignas

Sólo tumor epitelial indiferenciado maligno

Teratoma indiferenciado maligno (MTU)

Carcinoma embrionario

Trofoblasto maligno

Teratoma trofoblástico maligno (MTT)

Coriocarcinoma

LA PRÓSTATA

16-1

443


INCIDENCIA TESTICULARES

DE

TUMORES

genos, o de sustancias con propiedades estrogénicas, en el ambiente actual, y se les ha dedicado mucho estudio. El incremento del número de tumores testiculares en países occidentales se ha relacionado con disminución informada del recuento de espermatozoides en varones en los países donde se ha notado este aumento. De modo similar, informes de peces machos con genitales ambiguos en aguas contaminadas por sustancias químicas indican la presencia de material estrogénico en el ambiente.

La causa o las causas de la incidencia de cada vez mayor número de tumores testiculares en varones jóvenes están lejos de ser claras. La participación de la falta de descenso testicular se ha conocido durante muchos años, pero sólo explica un pequeño porcentaje de tumores. Como quiera que sea, el hecho de que en varones con criptorquidia pueden ocurrir tumores en Lecturas adicionales el testículo contralateral, el incremento establecido del riesgo de tumor en el otro testículo en pacientes que han tenido un Anonymous. Studies highlight chemical threats to reproduction. Br Med J 1995; 311: 1. tumor, y los casos ocasionales de tumores familiares, orientan Skakkebaek NE, Sharpe RM. Are oestrogens involved in hacia una causa genética en algunos pacientes. falling sperm counts and disorders of the male reproTambién ha despertado mucho interés los posibles ductive tract? Lancet 1993; 341: 1392–1395. efectos carcinogénicos de la cantidad aumentada de estró-

LA PRÓSTATA

Enfermedades inflamatorias

La próstata se asienta en la base de la vejiga urinaria, y rodea la parte proximal de la uretra. Las vesículas seminales, que yacen en posición posterosuperior, reciben el conducto deferente que proviene del testículo, y drenan hacia la uretra prostática posterior, adyacente a un pequeño promontorio, el colículo seminal (veru montanum), fácil de observar en la cistoscopia. Las vesículas seminales no almacenan los espermatozoides sino que, al igual que la próstata, producen secreciones necesarias para nutrir a los espermatozoides. La próstata está compuesta de muchos ácinos glandulares que drenan por medio de conductos hacia la uretra. Una de las secreciones de estas glándulas es el antígeno específico para próstata (PSA) que puede detectarse en la sangre; se encuentran concentraciones altas en pacientes con carcinoma de la próstata, pero las cifras también están aumentadas en presencia de agrandamiento o inflamación de la glándula. En varones de edad avanzada (de 50 años o más), hay agrandamiento gradual de la próstata, una enfermedad que se conoce como ―hiperplasia nodular‖. Esto puede producir síntomas urinarios intensos, como necesidad imperiosa de orinar, micción frecuente y disuria; en casos extremos hay retención urinaria aguda. En este mismo grupo de edad, el adenocarcinoma surge en este órgano, y es una causa importante de muerte con el incremento constante de la longevidad del varón occidental. Una descripción detallada de la anatomía lobulillar de la próstata sería inapropiada, pero es importante notar que la hiperplasia nodular benigna ocurre en la porción central de la glándula (a menudo llamada el lóbulo medio), mientras que la mayor parte de los carcinomas ocurre en la periferia. En las operaciones para tratar hiperplasia nodular benigna (resección transuretral [TURP] y prostatectomía retropúbica) sólo se extirpa la parte central de la glándula, y no necesariamente se resecan, o incluso se detectan, carcinomas coexistentes. En consecuencia, esas son un tratamiento ineficaz para este tumor. También ocurren anormalidades congénitas de la próstata y de la vesícula seminal, pero son poco frecuentes y rara vez tienen importancia clínica.

El examen histológico del tejido prostático extirpado por síntomas de obstrucción a menudo mostrará un pequeño número de células inflamatorias tanto agudas como crónicas relacionadas con ácinos prostáticos, aunque éstos rara vez muestran vínculo con síntomas clínicos. La inflamación aguda o crónica de la próstata, más extensa, importante en clínica, se observa menos a menudo: La prostatitis aguda, con formación de microabscesos, puede complicar enfermedades en las cuales hay cierto grado de paresia inmunitaria, y se observa con particular frecuencia en diabéticos. La prostatitis crónica es una entidad clínica reconocida, en la cual los pacientes se presentan con dolor pélvico; pueden observarse células de pus en la orina después de masaje de la próstata por el recto. Esta enfermedad por lo general muestra respuesta a la antibioticoterapia apropiada. Varios pacientes se presentan con dolor en la próstata, pero no tienen células inflamatorias en la orina. En estos casos probablemente hay un componente psicológico de importancia, y esta enfermedad se denomina prostatodinia. En algunos casos de inflamación crónica grave dentro de la próstata hay un elemento granulomatoso importante con células gigantes multinucleadas y muchos histiocitos. Esta es una respuesta inflamatoria inespecífica a secreciones prostáticas dentro del estroma luego de rotura de conductos. Esta prostatitis granulomatosa inespecífica es importante en clínica puesto que la inflamación produce una glándula firme que en el examen rectal puede confundirse con carcinoma, y puede también generar concentración aumentada de PSA en el suero, lo que contribuye a la confusión diagnóstica. Un diagnóstico diferencial importante de la prostatitis granulomatosa es la prostatitis tuberculosa, dado que los pacientes con tuberculosis (TB) genitourinaria pueden tener infección en la próstata. Los granulomas en esta enfermedad a menudo muestran necrosis caseificante verdadera, y pueden ser demostrables bacilos acidorresistentes en los cortes coloreados con tinción de Ziehl-Neelsen. En pacientes

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con prostatitis granulomatosa con sospecha de TB debe realizarse examen microbiológico de una muestra de orina obtenida temprano por la mañana, para buscar bacilos tuberculosos.

Hiperplasia nodular Puntos clave • Surge por crecimiento excesivo del grupo central de glándulas. • Produce micción frecuente y disuria, y en ocasiones retención urinaria. • Es una causa importante de insuficiencia renal en varones de edad avanzada; produce uropatía obstructiva. • Puede generar aumento importante de la concentración sérica de PSA. Esta enfermedad frecuente en varones de mediana edad y ancianos casi sin duda se debe a alguna alteración del equilibrio de la producción de hormonas masculinas, puesto que no ocurre en castrados. La enfermedad se origina por crecimiento excesivo de diversos elementos del estroma de la próstata, glándulas, músculo liso y tejido fibroso, lo que produce nódulos glandulares y del estroma, que deforman la uretra prostática. La enfermedad sólo afecta las porciones central y superior de la glándula, y cuando es excesiva puede producir un nódulo redondeado de próstata en la base de la vejiga entre los orificios de los uréteres (fig. 16-8). Esto actúa como un flotador, y obstruye el orificio uretral cuando la presión de la vejiga se incrementa en el momento de la micción. La pared de la vejiga de estos pacientes está engrosada y trabeculada. En casos graves puede ocurrir insuficiencia renal aguda o crónica debido a bloqueo de los uréteres; esto se denomina uropatía obstructiva.

Carcinoma Puntos clave • Generalmente surge en la periferia, y no siempre se obtienen muestras del mismo en especímenes de TURP. • Va precedido por neoplasia intraepitelial prostática (PIN). • Es la segunda causa más frecuente de muerte por cáncer en varones en el Reino Unido. • La evolución natural es muy variable. • Las metástasis óseas a menudo son osteoblásticas. Casi todos los tumores de la próstata son adenocarcinomas (los tumores benignos son en extremo raros) (fig. 16-9). El grado de diferenciación de los carcinomas prostáticos varía considerablemente, y esto determina en parte la evolución natural de la enfermedad, aunque no por completo (véase más adelante). Al igual que muchas otras neoplasias epiteliales, el carcinoma prostático invasivo va precedido por un tumor in situ (PIN). El carcinoma de la próstata ahora es la segunda causa de muerte más frecuente por enfermedad maligna en varones occidentales, aunque el hecho de si esto es un aumento verdadero de la incidencia o se debe a que los varones están viviendo más y no están muriendo por otras enfermedades (p. ej., cardiopatía isquémica, cáncer pulmonar), es incierto y debatible.

Figura 16-8. Hiperplasia nodular benigna de la próstata. La hipertrofia de la porción central de la glándula (lóbulo medio) se proyecta hacia la base de la vejiga urinaria. La obstrucción del flujo urinario ha producido hipertrofia del músculo de la pared de la vejiga, lo que ha generado este aspecto trabeculado, y cierto grado de dilatación de los uréteres e hidronefrosis.

Figura 16-9. Carcinoma de la próstata, observado en una biopsia con aguja. Puede observarse que el tumor rodea a un nervio en el centro.

Causa y datos epidemiológicos El crecimiento de células glandulares prostáticas, tanto benigno como maligno, requiere testosterona y dihidrotestos-

LA PRÓSTATA

terona, y éste fue el primer tumor en el cual se demostró dependencia de hormonas. A principios del decenio de 1940, Huggins mostró que la castración era un tratamiento eficaz para algunos casos de cáncer prostático metastásico, y esto formó la base de la terapia antiandrógeno que aún se emplea ampliamente. En una minoría de los casos hay un componente familiar. Asimismo, hay amplia variabilidad étnica; el tumor es más frecuente en africanos de raza negra, y menos frecuente en hispánicos y orientales. Aun cuando el tumor ocurre en el mismo grupo de edad que la hiperplasia nodular, no se cree que las dos enfermedades tengan relación causal. Los estudios de la evolución natural de este tumor son problemáticos debido a su conducta biológica variable. Estudios post mortem efectuados en el pasado revelaron que muchos varones de edad avanzada que habían muerto por causas no relacionadas, tenían carcinomas histológicos en la próstata (carcinoma latente), y que la incidencia de éstos se incrementaba con la edad. De manera similar, el examen histológico de tejido prostático extirpado por hiperplasia benigna a menudo revela adenocarcinoma, aunque éste no se sospechó, y el paciente no muestra la datos de enfermedad metastásica (carcinoma incidental). Muchos carcinomas incidentales no evolucionan hacia enfermedad metastásica, y en el pasado esos pacientes no recibían tratamiento. De cualquier modo, el seguimiento reciente a largo plazo de esos casos ha mostrado que un número importante presenta metástasis muchos años más tarde, lo que sugiere que el tratamiento podría resultar beneficioso en los pacientes más jóvenes en quienes se encuentran esos tumores. El único tratamiento eficaz para carcinoma prostático es la prostatectomía radical, en la cual se extirpa toda la glándula (incluso la porción periférica no extirpada en el momento de TURP, o prostatectomía retropúbica) (fig. 16-10). Esta operación a menudo iba seguida de impotencia e incontinencia, pero durante el decenio de 1980 se crearon técnicas de conservación de nervios que a su vez preservaron la potencia. De hecho, este método ahora se ha convertido en un tratamiento aceptable para carcinoma prostático restringido a la glándula. Casi al mis-

Figurar 16-10. Carcinoma de la próstata en un espécimen de prostatectomía radical. El tumor ocupa la mayor parte de la glándula a la izquierda de la fotografía.

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mo tiempo que se creó esta operación, quedaron disponibles las pruebas para detectar cáncer de próstata mediante la medición de las concentraciones séricas de PSA. Al usar esta técnica, se puede identificar a pacientes con tumores pequeños y operables, y considerarlos para intervención quirúrgica. Las concentraciones séricas de PSA pueden estar altas en varias enfermedades; por tanto, se obtienen biopsias de la próstata con aguja para confirmar enfermedad maligna. Éstas a menudo se obtienen bajo guía con ultrasonografía transrectal (TRUS), que puede identificar anormalidades localizadas. Las biopsias a menudo se obtienen a partir de diferentes partes de la glándula, en cuyo caso se denominan biopsias en sextante. Los criterios habituales usados para identificar a pacientes con tumores pequeños, que tienen probabilidades de beneficiarse a partir de la intervención quirúrgica radical son: concentración sérica de PSA el tamaño del tumor (a partir del examen con TRUS o evaluación de la cantidad de tumor en las biopsias con aguja) el grado del tumor El cáncer prostático se clasifica por grados usando el sistema de Gleason, que clasifica por grados a los tumores únicamente con base en el grado de diferenciación glandular, y hace caso omiso del detalle citológico. Los tumores se clasifican por grados desde 1 (muy bien diferenciado) hasta 5 (anaplásico). Dado que muchos tumores tienen un grado variable de diferenciación, este sistema atribuye grados primario y secundario para las lesiones que muestran los modelos. De esta manera, se asigna a los tumores dos grados según el sistema de Gleason (p. ej., 3:4) y éstos se suman para dar una puntuación de Gleason (en este ejemplo, de 7). Si el tumor es uniforme, el grado se repite, es decir, 3:3. No siempre es fácil hacer el diagnóstico con base en biopsias prostáticas con aguja obtenidas para detectar carcinoma. Las células malignas tienen los criterios habituales de enfermedad maligna, pero los tumores pequeños descubiertos por medio de programas de detección a menudo están bien diferenciados. Los ácinos prostáticos normales están rodeados por una capa delgada de células basales que no está presente alrededor de las glándulas malignas, y su ausencia puede detectarse por inmunotinción con citoqueratinas de alto peso molecular que colorean a las células basales, no así a las acinares. Asimismo, las células de cáncer de próstata tienen predilección por infiltrar linfáticos y los espacios alrededor de nervios. La infiltración perineural también es un indicador de enfermedad maligna. El examen de especímenes de prostatectomía radical se realiza para confirmar la presencia de enfermedad maligna, y para comparar la puntuación de Gleason con la que se observa en biopsias previas. Los bordes de resección se examinan con sumo cuidado para evaluar si el tumor se ha extirpado de modo adecuado, aunque no es una práctica frecuente tratar a los pacientes que tienen bordes positivos. De hecho, muchos individuos con bordes positivos al parecer están libres de enfermedad importante en clínica cinco o más años más tarde. Por lo general sólo se considera tratamiento activo si, y cuando, las concentraciones séricas de PSA empiezan a aumentar. Diseminación del tumor La diseminación local hacia la base de la vejiga es frecuente, y esos tumores pueden ser difíciles de diferenciar del cáncer primario de la vejiga. En estas circunstancias es útil el estudio

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ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO Un varón de 53 años de edad acudió con su médico general quejándose de dolor de espalda. Una radiografía de la parte lumbar de la columna vertebral mostró áreas escleróticas en las vértebras lumbares, respecto a las cuales se consideró que lo más probable era que fueran carcinoma prostático metastásico más que enfermedad de Paget ósea (fig. 16-12). Esto recibió apoyo cuando se encontró próstata firme e irregular en el examen rectal digital (DRE), y concentración sérica aumentada de PSA.

imágenes de todo el cuerpo revela tumores secundarios en el esqueleto de la mayoría de estos pacientes.

Figura 16-11. Metástasis osteoscleróticas (osteoblásticas) de carcinoma de la próstata en un cuerpo vertebral.

En vista de los efectos secundarios de los fármacos parecidos a estrógenos (impotencia, trombosis venosa) en un varón relativamente joven, se consideró obligatorio establecer un diagnóstico hístico. Se obtuvo una biopsia prostática con aguja guiada transrectal y confirmó el diagnóstico de adenocarcinoma bien diferenciado (fig. 16-13).

16-2

HISTORIA DE CASO

inmunocitoquímico, puesto que las células de cáncer prostático siempre contienen PSA y fosfatasa ácida prostática (PSAP). La extensión en dirección posterior hacia el recto es rara, dado que hay una capa densa de fascia entre ambos órganos. El cáncer de próstata emite metástasis principalmente mediante los linfáticos, al principio hacia los ganglios linfáticos pélvicos y paraaórticos. Algunos cirujanos obtendrán muestras de ganglios linfáticos pélvicos por medio de corte congelado en el momento de prostatectomía radical, y cancelarán la operación si se encuentran metástasis hacia ganglios locales. La diseminación hacia huesos también es frecuente; estas metástasis suelen ser osteoscleróticas (osteoblásticas), y en las radiografías pueden confundirse con enfermedad de Paget. Las concentraciones de fosfatasa alcalina estarán altas en ambas enfermedades, pero la PSA sólo en presencia de tumores secundarios provenientes de cáncer prostático. Las metástasis óseas se observan con frecuencia en las vértebras lumbares y la pelvis (fig. 16-11). Esto se ha atribuido al extenso plexo venoso que conecta a la próstata y esta porción del esqueleto, pero es más probable que sea la parte del esqueleto más frecuentemente observada en la urografía excretora (IVU) y en la radiografía simple de la vejiga, puesto que la obtención de

Figura 16-12. Radiografías anteroposterior (A) y lateral (B) de la parte lumbar de la columna vertebral del paciente. Los cuerpos y los elementos posteriores de las vértebras L2, L5 y S1 muestran esclerosis. También hay áreas de necrosis en placas en otros cuerpos vertebrales y en el hueso iliaco derecho. Este es el aspecto típico de metástasis hacia el esqueleto desde cáncer de próstata.

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16-2

HISTORIA DE CASO

EL PENE Y EL ESCROTO

Figura 16-13. Biopsia de la próstata con aguja gruesa: A) potencia baja; B) potencia alta. Este es un adenocarcinoma bien diferenciado, que difiere sutilmente de lo normal en su modelo de crecimiento no lobulillar difuso, y glándulas revestidas por capas únicas de células con nucleolos prominentes.

EL PENE Y EL ESCROTO

Tumores (carcinoma)

Anormalidades congénitas Ya se comentó la criptorquidia (pág. 438). Las anormalidades congénitas importantes del pene son: hipospadias, en la cual la uretra se abre hacia la cara ventral del cuerpo del pene, después de fusión incompleta de los pliegues uretrales durante el desarrollo embrionario epispadias, cuando la uretra se abre sobre la cara dorsal del cuerpo del pene; esto suele relacionarse con extrofia de la vejiga urinaria debido a diferenciación anormal de la membrana cloacal

Enfermedades inflamatorias El pene queda afectado en muchas enfermedades de transmisión sexual, pero la exposición sobre éstas se encontrará en textos de dermatología y microbiología. Las verrugas virales del pene, los condilomas acuminados, se observan con cierta frecuencia y tienen el mismo aspecto histológico y la misma evolución natural que los de las que se observan en los genitales femeninos y alrededor del ano. El prepucio —especialmente en sujetos con infecciones recurrentes del glande subyacente (balanitis)— puede mostrar alteraciones de la pigmentación, y ser de color blanco. Esto tiene similitudes con la ―leucoplasia‖ de la vulva. El examen histológico de algunos de éstos muestra las características de liquen escleroso; en la piel del prepucio esta enfermedad tiene el nombre exótico de balanitis xerótica obliterante.

Puntos clave • Sólo poco frecuentes en el Reino Unido, pero muy frecuentes en países del tercer mundo. • Nunca ocurren en varones que fueron circuncidados poco después del nacimiento. • Tal vez se relacionen con infección por virus del papiloma humano (HPV). • Se diseminan hacia ganglios linfáticos inguinales, pero éstos pueden estar agrandados debido a la inflamación por debajo del prepucio más que a metástasis.

En todo el mundo, el carcinoma de células escamosas del pene es un tumor frecuente, aunque es relativamente raro en comunidades occidentales. El tumor por lo general surge en la cara interna del prepucio, o en el glande (fig. 16-14). De esta manera, puede no verse con facilidad, y es posible que haya retraso de la presentación. El tumor no se observa en varones que fueron circuncidados en el momento del nacimiento, y en general se acepta que la higiene inadecuada es un agente causal importante. La participación del virus del papiloma humano (HPV) es incierta, aunque hay informes de carcinoma del pene en parejas de mujeres con carcinoma del cuello uterino. El tumor se disemina mediante los linfáticos hacia los ganglios linfáticos inguinales que casi siempre están agrandados, aunque a menudo esto se debe a una reacción a la infección concurrente, más que a diseminación metastásica.

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RESUMEN

Figura 16-14. Carcinoma del pene, que surge por debajo del prepucio y ha destruido gran parte del glande.

El cáncer testicular es un tumor relativamente raro, que ocurre en varones jóvenes, y cuya incidencia se está incrementando en el Reino Unido. Los regímenes quimioterápicos modernos curan al 95% o más de los pacientes, incluso aquellos con enfermedad metastásica. El cáncer de próstata es un tumor frecuente en varones de edad avanzada, y su incidencia también está aumentando. En teoría, pueden efectuarse pruebas de detección para este tumor en los varones por medio de medición de las concentraciones de PSA en la sangre, pero hay debate considerable respecto al modo correcto de manejar a los pacientes que tienen enfermedad no metastásica. Si bien algunos tumores muestran respuesta a la manipulación hormonal, hay uso cada vez mayor de intervención quirúrgica radical y radioterapia, aunque la eficacia de estos tratamientos no se encuentra establecida de manera satisfactoria.

El carcinoma de células escamosas del escroto es raro, LECTURAS ADICIONALES pero tiene interés histórico por su aparición en varones que durante su niñez habían limpiado chimeneas introduciéndose Al-Nafussi A. Tumour Diagnosis. Practical Approach and Pattern Analysis, 2nd edn. Chapter 11. London: Hodder a ellas. Este dato fue reportado originalmente por Percival Arnold, 2005. Pott durante el siglo xviii , y fue la primera descripción de un tumor causado por un agente químico. Durante el siglo Eble JN, Santer G, Epstein JI, Sesterhenn IA. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Gexix se describieron tumores del mismo sitio tras exposición netics. Tumours of the Urinary System and Male Genital excesiva de trabajadores de fábricas a aceite de máquinas; Organs. Lyon: IARC Press, 2004. esto se conoció como el carcinoma de los hilanderos.

EL SISTEMA ENDOCRINO

17

Anne Marie McNicol y Alan K Foulis

• • • • •

Introducción Hipófisis Tiroides Suprarrenales Paratiroides

INTRODUCCIÓN

449 450 455 463 467

• • • •

Diabetes mellitus Gónadas Resumen Lecturas adicionales

468 471 473 473

múltiples, tipo 1 y 2 (MEN1, MEN2), las cuales se describen en detalle en las páginas 472 y 473. El descubrimiento de su El sistema endocrino es muy importante para el manteni- trasfondo genético molecular suscita los problemas prácticos miento de la homeostasis normal por su interacción con el y éticos de las pruebas de detección y la asesoría psicológica sistema nervioso central y el periférico, y con el inmunitario. relacionados con la genética. Consta de dos partes principales: Apenas unas cuantas de las enfermedades descritas en este capítulo son frecuentes, sin embargo, es importante conocerSistema endocrino clásico, constituido por hipófisis, tiroilas, pues cuando no se les trata suelen dar lugar a morbilidad des, suprarrenales, paratiroides, islotes de Langerhans del importante, y el tratamiento casi siempre resulta efectivo. páncreas y células endocrinas de testículos y ovarios. EsEl diagnóstico final de la patología endocrina en general tas glándulas secretan hormonas en el torrente sanguíneo debe basarse en una combinación de datos clínicos, bioquíque suelen interactuar con células de sitios distantes. micos y anatomopatológicos, si bien ciertos avances técnicos Sistema endocrino difuso, que comprende células disrecientes han permitido que la patología contribuya con inpersas, ya sea aisladas o en pequeños grupos, en otros formación más específica. tejidos, como el intestino, los pulmones y la piel, las cuales liberan sustancias químicas con acción paracrina Técnicas de la patología endocrina que estimula el funcionamiento de otras células del ambiente local. Las funciones fisiológicas de estas células Incluyen: son poco conocidas, de modo que tampoco se sabe muestudio histopatológico convencional cho sobre las enfermedades que las afectan, por ello, en estudio inmunohistoquímico este capítulo sólo se abordarán las anormalidades de las microscopia electrónica glándulas del sistema endocrino clásico. hibridación in situ Las enfermedades endocrinas se presentan en dos formas citogenética y genética molecular principales. En primer lugar, la glándula secreta demasiada hormona, o muy poca, lo cual da lugar a un síndrome clínico Anteriormente era difícil entender los aspectos funcionales específico. En segundo lugar, su tamaño aumenta por hiper- de los tejidos endocrinos mediante el examen histológico, plasia o tumor. El paciente podría observar una masa, o bien, pero la inmunohistoquímica, la hibridación in situ y el anáesta última podría causar síntomas por la presión ejercida en lisis ultraestructural han generado avances importantes en estructuras locales. En el caso de un tumor maligno, los sín- el conocimiento de la función normal y de los cambios detomas o signos suelen relacionarse con invasión o metástasis; rivados de una enfermedad; en muchos casos, estas técnicas ahora también contribuyen al diagnóstico. en ocasiones se combinan efectos hormonales y de masa. Algunas enfermedades endocrinas son familiares, entre otras, las autoinmunitarias, cuyo patrón hereditario aún no Estudio inmunohistoquímico ha se ha definido por completo. Por otra parte, hay varios A los cortes de tejido se les aplican anticuerpos contra hormosíndromes que se manifiestan con tipos específicos de tumo- nas específicas u otras proteínas celulares; los sitios de unión res endocrinos en una familia, como las neoplasias endocrinas se visualizan por la señal de color que se genera en el punto

450


Figura 17-1. Corte de hipófisis anterior teñido mediante la técnica de inmunoperoxidasa con un anticuerpo contra ACTH. Las corticotropas (células productoras de ACTH) están dispersas entre células inmunonegativas, que producen otras hormonas.

en que se encuentra la proteína (fig. 17-1). Ahora se sabe que algunos tumores producen hormonas, pero no las secretan, y que otros sintetizan más de una hormona; ya es posible demostrar, cuándo un tumor es de origen neuroendocrino, incluso si no sintetiza hormonas conocidas, ya que es posible localizar otras proteínas producidas por ese tipo de células (p. ej., enolasa neuronal específica, PGP9.5, cromograninas, CD56 [NCAM, molécula de adherencia celular neural]). Hibridación in situ Esta técnica permite demostrar la presencia de RNA mensajero (mRNA), de modo que permite confirmar que un tumor es la fuente del incremento de hormona circulante, incluso si no almacena suficiente como para detectarla mediante estudios inmunohistoquímicos (fig. 17-2). El método se basa en la formación natural de pares de bases complementarias de nucleótidos. Una sonda de nucleótido (DNA o RNA) complementaria de una secuencia del RNA específico se une a este último en el corte de tejido. Dicha sonda está marcada, de modo que los sitios de unión puedan detectarse mediante estudio inmunohistoquímico o autorradiografía. Microscopia electrónica Poderoso recurso de la patología endocrina, en particular aunada al estudio inmunocitoquímico; permite la clasificación precisa de tipos de células, con base en la morfología de gránulos neurosecretorios y la distribución de los organelos, aunque ahora es posible recabar gran parte de esta información mediante el estudio inmunohistoquímico.

HIPÓFISIS Consta de dos lóbulos; el anterior (adenohipófisis) que surge por delante de la membrana bucofaríngea (bolsa de Rathke) y representa cerca del 75% del peso de la glándula; el lóbulo posterior (neurohipófisis) crece a partir del cerebro y se conecta con el hipotálamo mediante el tallo hipofisario. La glándula se asienta en una cavidad ósea, la silla turca, cubierta de una capa de duramadre perforada por el tallo hipofisario; yace debajo del quiasma óptico, con los senos cavernosos en

Figura 17-2. Cortes de un tumor hipofisario de paciente con hiperprolactinemia. A) La inmunotinción para prolactina resulta negativa porque las células tumorales no han almacenado la hormona. B) La hibridación in situ para mRNA de prolactina da una señal positiva que confirma que el tumor produce la hormona.

posición lateral. Cualquier agrandamiento importante puede dar lugar a presión en estas estructuras.

Parte anterior de la hipófisis El lóbulo anterior secreta seis hormonas clásicas, hormona del crecimiento (GH), prolactina (PRL), hormona adrenocorticotrópica (ACTH), hormona estimulante de la tiroides (TSH) y gonadotropinas, hormona estimulante del folículo (FSH) y hormona luteinizante (LH), las cuales son liberadas en la circulación para regular órganos blanco en sitios distantes. También se producen otros péptidos, factores de crecimiento y citocinas, cuya acción puede ser paracrina. La secreción de las hormonas de la parte anterior de la hipófisis depende principalmente de factores liberadores e inhibitorios hipotalámicos, transportados de manera directa en el sistema porta hipotalámico-hipofisario. El plexo capilar primario yace en la eminencia media del hipotálamo, donde se secretan dichos factores. La sangre pasa por los conductos venosos del tallo hipofisario hacia el plexo capilar secundario, en el lóbulo anterior. Las hormonas producto de los órganos blanco ejercen retroalimentación negativa, tanto en el ámbito hipofisario como en el hipotalámico, y por hormonas hipofisarias en el

HIPÓFISIS

451

hipotálamo. Las concentraciones basales de muchas hormonas La hiperactividad de la parte anterior de la hipófisis por lo gede la parte anterior de la hipófisis muestran un ritmo circadia- neral se relaciona con la secreción excesiva de hormonas por no que puede ser alterado por estímulos externos. un adenoma hipofisario. Con menos frecuencia, la liberación excesiva de factores estimuladores hipotalámicos da lugar Hormona del crecimiento a hiperestimulación de la hipófisis. Por otra parte, es raro La secreción de GH por células somatotrofas es regulada por que la liberación ectópica de estos péptidos por un tumor otros factores hipotalámicos; el factor liberador de hormona del neuroendocrino en otro sitio (p. ej., tumor endocrino del crecimiento (GHRH) estimula la liberación, mientras que la páncreas), origine hipersecreción de hormonas hipofisarias. somatostatina (SMS), la inhibe. La GH tiene efectos directos, incluida la estimulación de la síntesis de proteína en el hígado Acromegalia y el músculo y la lipólisis de reservas de grasa. Los efectos inSe debe a la secreción excesiva de GH en la vida adulta, por directos son crecimiento del esqueleto mediado por el factor lo general a causa de un adenoma hipofisario. Hay crecimieninsulínico de crecimiento I (IGF-I), que también ejerce retroto excesivo de tejidos blandos y hueso, agrandamiento de los alimentación negativa en la liberación de GH por la hipófisis. pies y las manos y un aspecto facial característico, con prognatismo y ensanchamiento de la nariz. El crecimiento óseo Hormona adrenocorticotrópica irregular a menudo da lugar a osteoartritis. La compresión Se produce en las suprarrenales a partir de una molécula precurde los nervios puede causar dolor y parestesia. También se sora grande, la proopiomelanocortina (POMC), cuya liberación agrandan órganos internos, con cardiomegalia e hipertensión. es estimulada por el factor liberador de corticotropina (CRF) y Si la enfermedad no se trata, se duplica la mortalidad, prinpor la vasopresina (VP). Regula la secreción de glucocorticoides cipalmente por complicaciones cardiovasculares. Los efectos por la corteza suprarrenal, los cuales ejercen retroalimentación en el metabolismo general causan tolerancia anormal a la negativa en la secreción tanto de CRF como de ACTH. glucosa y, en ocasiones, diabetes mellitus (véase historia de caso 17-1). El gigantismo se produce cuando el exceso de Hormonas glucoproteínicas GH tiene lugar antes de que las epífisis se hayan cerrado. La FSH, LH y TSH son glucoproteínas que constan de dos subunidades; la subunidad α es común a las tres, pero cada una Enfermedad de Cushing tiene una subunidad β específica. La FSH y la LH se producen en las mismas células (gonadótropas). En los varones, la FSH El síndrome de Cushing (véase más adelante) sobreviene por estimula la espermatogénesis y la LH regula la función de las exceso de glucocorticoides libres en la circulación. Aproxicélulas de Leydig, mientras que en las mujeres, la FSH participa madamente el 70% de los casos se debe a hipersecreción de en la regulación del crecimiento del folículo y la LH se relaciona ACTH por la hipófisis, fenómeno conocido como enfermecon la ovulación y el desarrollo del cuerpo amarillo. Las concen- dad de Cushing. La mayoría de los pacientes tiene un adetraciones absolutas y relativas de ambas hormonas varían con el noma secretor de ACTH. En pocos casos hay hiperplasia de ciclo menstrual. El péptido hipotalámico, hormona liberadora las células corticotropas, posiblemente por secreción excesiva de gonadotropina (GnRH), es importante para estimular la sede CRF, VP o ambos, en el hipotálamo. creción tanto de FSH como de LH, mientras que los andrógenos Hiperprolactinemia y los estrógenos ejercen retroalimentación negativa. La TSH, secretada por células tirotropas, estimula a las Si la secreción de PRL es exagerada en una mujer premecélulas foliculares del tiroides. Su secreción es estimulada nopáusica, se observan anormalidades del ciclo menstrual por la hormona liberadora de tirotropina (TRH), con retro- y la paciente se presenta con amenorrea, infertilidad y, en alimentación negativa por hormonas tiroideas. ocasiones, galactorrea. En los varones, la hiperprolactinemia Prolactina

Estimula a la mama durante la lactación. Las concentraciones basales circulantes son similares en varones y mujeres, pero hasta ahora no se ha identificado una función específica en el varón. A diferencia de las otras hormonas hipofisarias, la influencia reguladora dominante del hipotálamo es inhibitoria, y depende principalmente de la dopamina. Hiperfuncionamiento de la parte anterior de la hipófisis

Puntos clave La hiperfunción de la parte anterior de la hipófisis se relaciona con: • acromegalia • enfermedad de Cushing • hiperprolactinemia • rara vez, con hipersecreción de otras hormonas

puede dar lugar a pérdida de la libido y esterilidad, pero por lo general es asintomática, igual que en mujeres posmenopáusicas. Así, mientras que en mujeres jóvenes los adenomas secretores de PRL a menudo se diagnostican incluso si son pequeños, en otros pacientes por lo general no se manifiestan, a menos que sean suficientemente grandes como para causar efectos por presión. En contraste con las otras hormonas, la hipersecreción de PRL tiene varias causas, además de tumor. Cualquier interferencia en el transporte normal de dopamina al lóbulo anterior, o con su recambio o metabolismo, puede provocar hiperprolactinemia (cuadro 17-1). El diagnóstico diferencial siempre debe incluir el incremento fisiológico de PRL durante el embarazo y la lactación. Hipersecreción de otras hormonas

Los tumores secretores de TSH son una causa rara de hipertiroidismo. El exceso de gonadotropina por lo general es asintomático.

17-1

HISTORIA DE CASO

452


ACROMEGALIA Historia clínica Un varón de 52 años de edad remitido a un cirujano bucal debido a notorios problemas de prognatismo y deformación de la mordida, y después, a un endocrinólogo. El paciente manifestó que su padecimiento actual tenía más de cinco años de evolución, periodo durante el cual había observado que el pie le había crecido dos tallas, las manos también habían aumentado de tamaño, al grado de que ya no podía usar su anillo. Se quejó de parestesias intermitentes en las manos con distribución congruente con síndrome del túnel carpiano. Durante varios años se había percatado de sudación excesiva y padecido cefalalgias occipitales recurrentes. También había sufrido de dolor en las manos, las rodillas y las caderas, congruente con osteoartritis. La evolución de los cambios faciales se muestra en las figuras 17-3 y 17-4.

Datos bioquímicos Los primeros análisis mostraron incremento en la concentración de la hormona del crecimiento (GH), de 12 a 50 mU/L, con un promedio de 32 mU/L (límite normal: hasta 10 mU/L). Incremento en las concentraciones del factor de crecimiento parecido a la insulina I (IGF-I). A una concentración de GH de 18.7 mU/L, la concentración de IGF-I fue de 701 µg/L (normal: 80 a 360 µg/L). La prueba de tolerancia a la glucosa mostró un perfil de glucosa normal, pero sin supresión de la concentración de GH. Estos datos coincidieron con el diagnóstico de acromegalia. Figura 17-4. Aspecto del paciente en el momento de la presentación, en 1997.

Figura 17-3. Aspecto del paciente en 1990.

Figura 17-5. MRI con aumento que muestra el tumor hipofisario (flecha).

17-1

HISTORIA DE CASO

HIPÓFISIS

En la resonancia magnética (MRI) (fig. 17-5) se observó un adenoma hipofisario de 2 cm sin invasión del seno cavernoso, pero con desplazamiento menor del quiasma óptico. Los campos visuales fueron normales. Se dio tratamiento con octreótido por vía subcutánea antes de la intervención quirúrgica transesfenoidal; el objetivo de esta última era reducir las concentraciones de GH y disminuir el volumen del tumor. Se extirpó el adenoma hipofisario; con estudio inmunocitoquímico se confirmó que era un tumor productor de GH (fig. 17-6). Durante el posoperatorio, las concentraciones de GH disminuyeron a 1.1 mU/L y las de IGF-I a 142 µg/L. Actualmente, el paciente se siente bien aunque, como es habitual, los cambios óseos y de tejidos blandos no han experimentado regresión completa. (La Historia de caso fue preparada con ayuda del Dr. AR McLellan y el profesor GM Teasdale.)

C uadro 17-1. Causas de la hiperprolactinemia

• Adenoma hipofisario secretor de prolactina • Presión en el tallo hipofisario, p. ej., por otro tipo de tumor • Destrucción del hipotálamo por tumor o inflamación • Farmacoterapia antagonistas del receptor de dopamina (fenotiazinas, metoclopramida) fármacos que afectan el recambio de dopamina (metildopa, reserpina) • Hipotiroidismo primario • Idiopática • Fisiológica (embarazo)

Hipopituitarismo

453

Figura 17-6. Corte de adenoma hipofisario inmunoteñido para hormona del crecimiento, que lo confirma como fuente de secreción.

nalmente se debe a traumatismo, inflamación (incluida la hipofisitis autoinmunitaria) o tumores intrasellares que no son adenomas hipofisarios. La histiocitosis de células de Langerhans o las enfermedades granulomatosas suelen afectar la producción de hormonas liberadoras hipotalámicas. Los tumores suprasellares (como el craneofaringioma) pueden destruir el hipotálamo o el tallo hipofisario. Las manifestaciones clínicas varían; la deficiencia de gonadotropina por lo general se presenta primero como amenorrea en las mujeres e impotencia en varones, así como pérdida de las características sexuales secundarias y de la libido. Las concentraciones circulantes bajas de GH normalmente son asintomáticas. La falta de TSH y de ACTH causa hipotiroidismo e hipoadrenalismo y se manifiesta con náuseas, vómitos, hipotensión y, en ocasiones, colapso mortal. Las deficiencias de una hormona por lo general se deben a anormalidades genéticas en la expresión de hormonas específicas. Por ejemplo, la deficiencia de GH causa retraso del crecimiento y hay deficiencia ocasional de ACTH o gonadotropinas.

Puntos clave

Adenomas hipofisarios

El hipopituitarismo se relaciona con: • presión por un tumor hipofisario • complicaciones yatrogénicas luego de intervención quirúrgica o radiación hipofisaria • síndrome de Sheehan

Son las lesiones más frecuentes de la parte anterior de la hipófisis y constituyen cerca del 10% de las neoplasias intracraneales en la práctica neuroquirúrgica. En general, se encuentran durante la autopsia, indicio de que la mayoría no causa síntomas clínicos porque la secreción de hormonas no es excesiva. Casi todas estas lesiones son esporádicas, pero pueden formar parte del síndrome de neoplasia endocrina múltiple de tipo 1 (MEN1) (pág. 472). Se clasifican como microadenomas (< 10 mm de diámetro) y macroadenomas (> 10 mm). Los tumores pequeños suelen detectarse por la secreción exagerada de hormonas, en tanto que los de mayor tamaño suelen dar lugar a manifestaciones clínicas incluso si no son funcionales, por los efectos de la presión local (fig. 17-7). Si comprimen el quiasma o los nervios ópticos, podría haber trastornos visuales (normalmente hemianopsia homónima) y, con cierta frecuencia, cefalalgia. La presión en la glándula circundante puede causar su atrofia e hipopituitarismo.

La deficiencia de varias hormonas por lo general se debe a destrucción de la hipófisis, el tallo hipofisario o el hipotálamo, si bien, actualmente, la causa más común en países en desarrollo es la presión derivada de un tumor hipofisario en expansión o daños por una intervención quirúrgica hipofisaria. El síndrome de Sheehan (necrosis hipofisaria consecutiva a hemorragia posparto) aún es la principal causa donde los servicios obstétricos no son óptimos. La radiación de la hipófisis o de las estructuras adyacentes también puede dar lugar a hipopituitarismo, como complicación tardía; ocasio-

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cionales o asintomáticos, y en clínica, por lo general son de mayor tamaño y se manifiestan con efectos de masa (fig. 17-7). La evaluación del tamaño y el comportamiento suelen basarse en los datos radiográficos. En ocasiones, la subclasificación basada en análisis inmunohistoquímicos y ultraestructurales adicionales es importante para el diagnóstico y el pronóstico; esos casos deben atenderse en unidades especializadas. Causas

Figura 17-7. Adenoma no funcional grande, de la parte anterior de la hipófisis que ha crecido fuera de la silla turca y comprime el quiasma óptico.

En algunos casos, los tumores sin ser malignos se comportan agresivamente, con diseminación hacia el hipotálamo y el cerebro, que en última instancia, da lugar a incremento de la presión intracraneal. El carcinoma hipofisario es muy raro, y sólo se diagnostica cuando da metástasis. La diseminación lateral hacia el seno cavernoso puede hacer imposible la extirpación completa del tumor, lo que explicaría la secreción excesiva y continua, de hormona, o bien, puede haber un periodo inicial de remisión seguido de recurrencia cuando el remanente tumoral ha crecido lo suficiente como para que la secreción de la hormona sea exagerada. Ocasionalmente, por hemorragia en un tumor se incrementa la presión intracraneal y se genera una urgencia médica (apoplejía hipofisaria). Si el paciente sobrevive, suele haber regresión de la enfermedad por necrosis del tejido tumoral. Clasificación

La clasificación clinicopatológica de estos tumores es el método ideal. En el cuadro 17-2 se enumeran las características que deben tomarse en cuenta. Hoy día, la clasificación morfológica se basa en la identificación inmunohistoquímica del tipo de células productoras de hormona. Si hay evidencias clínicas o bioquímicas de incremento de las concentraciones de hormona, el tumor se considera funcional. Algunos tumores muestran tinción positiva para una hormona en particular, pero no parecen secretarla en exceso; se denominan no fun-

Los adenomas hipofisarios probablemente sean resultado de una combinación de cambios genéticos moleculares y estimulación hormonal que funciona como promotor. La hiperestimulación por factores liberadores hipotalámicos suele relacionarse con la aparición de adenomas productores de ACTH en algunos casos de enfermedad de Addison y de adenomas productores de TSH en el hipotiroidismo en cuyo caso, la retroalimentación negativa deficiente incrementa la secreción. La GHRH puede estimular la proliferación de células somatotrofas en la hipófisis normal. Un subgrupo de tumores secretores de GH presenta mutaciones en el gen que codifica para la subunidad α de la proteína G estimuladora, GSα, que inhiben la actividad de GTPasa y dan lugar a activación permanente de G Sα, incremento continuo de cAMP y, por ende, a estímulos no controlados para la secreción de GH y proliferación de células somatótrofas. Se ha demostrado que sólo algunos de los oncogenes y de los genes supresores tumorales importantes en otros tumores resultan afectados. El supresor tumoral p53 y los genes MEN1 supresores putativos no se relacionan de manera importante con tumores esporádicos. En algunos casos, pueden desactivarse los genes p16 y del retinoblastoma (RB), probablemente por mecanismos que no son deleción. Los oncogenes ras quizá participen en el avance hacia enfermedad maligna. Otros tumores y quistes Los quistes pequeños y sin importancia clínica son frecuentes en los remanentes de la hendidura de Rathke, en la unión del lóbulo anterior y el posterior. En ocasiones, un quiste puede agrandarse y provocar la atrofia del lóbulo anterior. Los craneofaringiomas, si bien casi siempre son suprasellares, también pueden ser intrasellares. Son raros los tumores que surgen de otros componentes de la glándula, por ejemplo, fibroma o angioma. Los tumores metastásicos son poco frecuentes en el lóbulo anterior. Enfermedades inflamatorias

C uadro 17-2. Clasificación de los adenomas hipofisarios

• Clínica secretor de hormonas asintomático o no funcional • Tamaño < 10 mm: microadenomas > 10 mm: macroadenomas • Comportamiento dentro de la fosa hipofisaria invasivo • Inmunohistoquímica evidencias de positividad para hormonas específicas

La enfermedad inflamatoria es rara, y de ser aguda, suele ser una extensión directa de infección en estructuras vecinas. La inflamación granulomatosa, por ejemplo, tuberculosis o sarcoidosis, puede afectar de modo directo a la glándula o dar lugar a hipopituitarismo si afecta el hipotálamo. La hipofisitis autoinmunitaria no es común, si se le compara con la enfermedad autoinmunitaria de otras glándulas endocrinas. En el sida suele observarse infección por citomegalovirus (pág. 514). Trastornos circulatorios Un infarto tiene que afectar más del 70% de la glándula antes de que se observen datos clínicos de deficiencia de hormonas. En el síndrome de Sheehan, la hipófisis es particularmente vulnerable a la hipotensión debido a la baja presión del sis-

TIROIDES

tema circulatorio porta y al aumento de tamaño durante el embarazo. Los infartos también pueden ocurrir en caso de coagulación intravascular diseminada, permanencia prolongada en un ventilador mecánico, enfermedad de células falciformes, incremento de la presión intracraneal o diabetes mellitus. Infartos pequeños son hallazgo frecuente en la autopsia, pero carecen de importancia clínica.

Parte posterior de la hipófisis El lóbulo posterior secreta oxitocina y vasopresina (hormona antidiurética), que se sintetizan en el hipotálamo, descienden por fibras nerviosas del tallo hipofisario y son secretadas a la circulación periférica. La oxitocina estimula la contracción uterina durante el trabajo de parto y la expulsión de la leche durante la lactación; no se conocen enfermedades relacionadas con su exceso o deficiencia. La vasopresina regula el equilibrio de líquido, estimulando la resorción de agua en los riñones. La falta de vasopresina causa diabetes insípida, con poliuria (a menudo producción de más de 10 L de orina en 24 h) y polidipsia. La orina se diluye, incluso cuando se priva de líquido al paciente. La enfermedad puede ser producto de mutaciones del gen que codifica para la vasopresina o de lesiones destructivas del hipotálamo, incluidos tumores, enfermedad granulomatosa e histiocitosis de células de Langerhans; asimismo, puede aparecer luego de una lesión encefálica o de procedimientos neuroquirúrgicos, en cuyo caso puede ser transitoria.

TIROIDES Esta glándula se encuentra por abajo del cartílago cricoides; la forman dos lóbulos laterales enlazados por el istmo y consta de muchos folículos revestidos por epitelio cuboide que almacena cantidades variables de coloide. El coloide contiene tiroglobulina, proteína base para la síntesis de las hormonas tiroideas, tiroxina (T 4) y triyodotironina (T 3) (fig. 17-8). Esta función es estimulada por la TSH, con retroalimentación negativa hacia la hipófisis. La T 4 sufre desyodación en la periferia para producir T3 , que es la hormona activa, con importantes efectos reguladores en el metabolismo; actúa mediante receptores nucleares presentes en todas las células. Las enfermedades que alteran la síntesis y secreción de estas hormonas causan efectos metabólicos generalizados. Dispersas entre los folículos de los dos tercios superiores de cada lóbulo están las células C, que secretan calcitonina; se derivan de los últimos cuerpos branquiales, muy probablemente de origen neuroectodérmico. La calcitonina tiene que ver con la regulación del metabolismo del calcio, pero su función exacta no ha sido bien definida. Los pacientes con afecciones de la tiroides suelen presentarse con agrandamiento general de la glándula (bocio), un nódulo único o datos de exceso o falta de hormona tiroidea, características que dan lugar a síndromes bien definidos.

Hipertiroidismo

I-

Sangre

Epitelio folicular de la tiroides

T4 T3

1

8 I-

7 T4 T3 6

2 H2O2

455

5

3

Tg

Coloide Tg yodada

4

T4 T3/Tg

Figura 17-8. La vía sintética y la secreción de hormonas tiroideas. El yoduro inorgánico es atrapado (1) y oxidado en las células foliculares por acción de la peroxidasa tiroidea (2). Después es secretado hacia el coloide y sufre organificación cerca de la membrana celular por la yodación de residuos tirosil en la tiroglobulina (Tg), también secretada por las células foliculares (3). Primero se produce monoyodotirosina (MIT) y diyodotirosina (DIT), y después, tiroxina (T4), por el acoplamiento de dos moléculas de DIT y triyodotironina (T3) mediante el acoplamiento de MIT y DIT. Cuando se necesita la hormona, la tiroglobulina se resorbe (4), sufre proteólisis (5) y se libera T3 y T4 (6), que se difunden hacia la circulación (7). El excedente, junto con MIT y DIT, sufre desyodación (8).

C uadro 17-3. Causas del hipertiroidismo

• Enfermedad de Graves: 80% • Bocio nodular tóxico: 10% • Adenoma tiroideo: 5 a 10% • Tiroiditis de Hashimoto temprana • Adenoma hipofisario secretor de TSH • Ingestión de hormonas tiroideas

intolerancia al calor, sudoración excesiva y pérdida de peso a pesar de tener buen apetito. Hay taquicardia, incremento del gasto cardiaco y palpitaciones, y en el caso de sujetos de edad avanzada, fibrilación auricular e insuficiencia cardiaca. Algunos de estos efectos son directos, mientras que otros, como la retracción característica de los párpados, se deben a una mayor sensibilidad a la estimulación simpática; el músculo elevador del párpado superior tiene inervación simpática. En algunos pacientes con enfermedad de Graves se observa proptosis, protrusión del globo ocular debido a infiltrado inflamatorio crónico de los tejidos extraoculares.

También conocido como tirotoxicosis; sus síntomas y signos Hipotiroidismo se relacionan con aumento general de la actividad metabólica; por lo general se debe a enfermedad tiroidea autoinmu- En adultos, esta enfermedad se conoce como mixedema, y los nitaria (enfermedad de Graves) (cuadro 17-3). Los pacientes síntomas dependen de la gravedad de la deficiencia hormonal presentan hipercinesia y labilidad emocional, y se quejan de que da lugar a una menor actividad metabólica general. Las

456


causas se mencionan en el cuadro 17-4; hay incremento de peso y letargo general, con intolerancia al frío. Se observan resequedad de la piel y el pelo, y la acumulación de mucopolisacáridos en el tejido conectivo provoca el engrosamiento de la piel, ronquera y dolor y parestesias en caso de compresión de los nervios. Hay deterioro intelectual y los cambios del estado de ánimo pueden llegar a convertirse en psicosis. Si la deficiencia es grave, puede producirse hipotermia y coma. El aumento de las concentraciones de colesterol en la sangre incrementan el riesgo de enfermedad cardiovascular. C uadro 17-4. Causas del hipotiroidismo

• Enfermedad tiroidea autoinmunitaria tiroiditis de Hashimoto mixedema primario • Deficiencia grave de yodo • Dishormonogénesis • Después de intervención quirúrgica de la tiroides o de terapia con yodo radiactivo • Ingestión de bociógenos • Hipopituitarismo

El cretinismo se debe a hipotiroidismo grave durante la lactancia. Las hormonas tiroideas son clave para el desarrollo normal del cerebro, de modo que los niños afectados muestran signos de retraso mental, anormalidades neuromusculares, sordera y retraso del crecimiento. El bocio se debe a deficiencia grave de yodo o a defectos hereditarios de las enzimas relacionadas con la síntesis de las hormonas tiroideas. Rara vez se ve agenesia o hipoplasia de la tiroides, en cuyo caso, no hay bocio. Figura 17-9. A) Corte de un bocio multinodular con agrandamiento El diagnóstico oportuno es de máxima importancia porque la asimétrico macroscópico. B) La nodularidad es clara en la evaluación histológica. restitución hormonal favorece el desarrollo normal.

Trastornos funcionales Bocio nodular no tóxico

Puntos clave • El bocio nodular no tóxico es la enfermedad tiroidea más frecuente. • Endémico o esporádico. • Agrandamiento nodular del tiroides. • Los afectados pueden ser eutiroideos o hipotiroideos. El bocio nodular no tóxico es la lesión más frecuente en las enfermedades tiroideas; cuando la deficiencia de yodo es absoluta o relativa, la reducción de las concentraciones de hormonas tiroideas da lugar a una mayor secreción de TSH por la hipófisis, lo cual induce hiperplasia, en un intento de incrementar secreción de hormona tiroidea. La demanda suele ser intermitente, de modo que la glándula pasa por ciclos de crecimiento e involución que resulta en el bien conocido cuadro de bocio multinodular, con nódulos formados por folículos de tamaño variable, fibrosis, hemorragia e inflamación focal. En general, el agrandamiento es asimétrico, y la glándula puede aumentar su peso varios cientos de gramos (fig. 17-9). En ocasiones, el bocio simple produce signos o síntomas que sugieren un tumor.

Cuando un nódulo es de mayor tamaño que los otros (nódulo dominante), se requiere del estudio citológico de muestras de biopsia por aspiración con aguja fina, o incluso, de tiroidectomía parcial para distinguirlos. Ocasionalmente puede haber compresión de la tráquea, el esófago o del nervio laríngeo recurrente. Desde el punto de vista epidemiológico, se definen dos formas: Bocio endémico: afecta a más del 10% de la población; se presenta en caso de deficiencia absoluta de yodo, por lo general lejos del mar, considerando mariscos y pescado como la fuente más importante de yodo. Las zonas afectadas incluyen los Andes, el Himalaya y los Alpes; con la introducción de la sal yodada se ha reducido su incidencia. El bocio por lo general aparece durante la niñez; ambos sexos resultan afectados por igual. Bocio esporádico: se debe a la carencia relativa de yodo en ciertos individuos; refleja ingestión inadecuada, anormalidades hereditarias de la producción de la hormona tiroidea e ingestión de bociógenos, sustancias que interfieren con la síntesis de hormona como las verduras de la familia Brassica, fluoruro excesivo o fármacos como el ácido p-aminosalicílico y las sulfonilureas. Algunos investigadores sugieren que un mecanismo de autoinmunidad debe de considerarse.

TIROIDES

457

C uadro 17-5. Autoanticuerpos en la enfermedad tiroidea autoinmunitaria

Antitiroperoxidasa

Presente en > 80% de los pacientes con tiroiditis crónica: también se encuentra en el 10% de los adultos normales

Antitiroglobulina

—

Contra receptor de TSH

—

inmunoglobulinas estimulantes de la tiroides (TSI) inmunoglobulinas estimulantes del crecimiento de la tiroides (TGI)

Estimulan la actividad Estimulan el crecimiento

anticuerpos bloqueadores de receptor

? Contribuyen al hipotiroidismo

Enfermedades tiroideas autoinmunitarias

Puntos clave • La enfermedad tiroidea autoinmunitaria se relaciona con anticuerpos contra antígenos tiroideos. • El cuadro clínico varía según los anticuerpos producidos. • La afección es más común en mujeres que en varones.

Este grupo de enfermedades, como la enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto y mixedema primario, se caracterizan por infiltración linfoide de la glándula y anticuerpos circulantes contra diversos componentes de las células foliculares de la tiroides (cuadro 17-5), algunos supuestamente, juegan un papel activo en la patogénesis. Las inmunoglobulinas estimulantes de la tiroides (TSI) se unen al receptor de TSH y lo activan, dando lugar a los incrementos de secreción de las hormonas tiroideas habitualmente observadas en la enfermedad de Graves. Otros anticuerpos se cree estimulan el crecimiento y pueden ser importantes en la bociogénesis de la tiroiditis de Hashimoto. Los anticuerpos bloqueadores de los receptores pueden contribuir al hipotiroidismo y a la atrofia de la tiroides en el mixedema primario. Estos padecimientos pueden ser familiares, y se relacionan con otras enfermedades autoinmunes organoespecíficas (cuadro 17-6).

miento con fármacos antitiroideos, con o sin yodo. En estos casos, la tiroides muestra características histológicas complejas; los antitiroideos inducen hiperplasia folicular notoria, mientras que el yodo reduce la vascularidad e incrementa el almacenamiento de coloide, de ahí la importancia de contar con antecedentes clínicos completos para la interpretación de los aspectos histológicos de la enfermedad endocrina. Tiroiditis de Hashimoto

Es una enfermedad propia de mujeres de edad madura, en quienes es 20 veces más común que entre los varones; se observa bocio difuso, firme e indoloro (fig. 17-10). Al principio, el paciente suele ser eutiroideo, pero el 80% de los afectados desarrollará hipotiroidismo. En ocasiones se detecta hipertiroidismo en el momento de la presentación, probablemente debido a la presencia de TSI. Habitualmente con títulos de anticuerpos antiperoxidasa elevados. La glándula muestra infiltrado denso de linfocitos, células plasmáticas y macrófagos que la remplazan, con formación de centros germinales (fig. 17-11). Las células foliculares de la tiroides se agrandan mostrando un citoplasma granular eosinofílico por la acumulación de mitocondrias (conociéndolas como células de Askanazy o Hürthle).

C uadro 17-6. Relaciones familiares de la enfermedad tiroidea autoinmunitaria

• Enfermedad de Addison • Anemia perniciosa • Diabetes mellitus tipo 1 Enfermedad de Graves

Se caracteriza por bocio difuso e hipertiroidismo; afecta principalmente a mujeres de 20 a 40 años de edad. La glándula muestra hiperplasia e hiperemia difusas que, en clínica, provocan un soplo a la auscultación. Si no se le trata, el epitelio de la tiroides se torna hiperplásico y no se almacena suficiente coloide. La infiltración linfocítica por lo general es menos notoria que en la tiroiditis de Hashimoto. Actualmente son raros los datos histológicos clásicos de la enfermedad por lo eficaz de la farmacoterapia. Son pocos los pacientes que recaen, en cuyo caso, se procede a intervención quirúrgica, cuando se encuentran eutiroideos por el trata-

Figura 17-10. Tiroiditis de Hashimoto. El tiroides está agrandado; la superficie de corte se ve pálida, comparada con el aspecto pardo normal.

Mixedema primario

Enfermedad predominante en ancianas. La tiroides atrófica es prácticamente remplazada por tejido fibroso con infiltrado linfoide. Los pacientes que tienen hipotiroidismo severo es muy probable que desarrollen hipotermia y coma. La tiroiditis crónica focal se observa en el 15 al 20% de las autopsias de pacientes sin evidencia clínica de enfermedad

458


Los tumores de la tiroides por lo general se presentan como nódulos solitarios, y casi todos son ―fríos‖ en la gammagrafía, pues concentran yodo radiactivo menos activamente que la glándula circunvecina. Con todo, aproximadamente el 70% de los nódulos solitarios manifiestos en clínica son nódulos dominantes de un bocio multinodular; el resto son tumores (casi todos benignos). El cáncer tiroideo es raro, y representa menos del 1% de los cánceres y menos del 0.5% de las muertes por cáncer. Los nódulos fríos en varones y mujeres jóvenes despiertan mayores sospechas que en mujeres de edad madura. La mayor parte de los tumores surge de células foliculares, y casi todos son adenomas foliculares. Hay dos tipos de carcinoma, folicular y papilar, que aparecen y se comportan de manera diferente. Las células C dan lugar a carcinoma medular. Figura 17-11. Tiroiditis de Hashimoto con infiltrado linfoide difuso y destrucción del epitelio tiroideo.

tiroidea, fenómeno que suele coincidir con una enfermedad autoinmunitaria subclínica, pues la incidencia es similar a la de autoanticuerpos antitiroides en la población general. La tiroiditis linfocítica se presenta en niños y adultos jóvenes con bocio y, en ocasiones, hipertiroidismo; puede ser precursora de la enfermedad de Hashimoto. Otras formas de tiroiditis La tiroiditis aguda suele aparecer en casos de bacteriemia o por extensión local de inflamación. La tiroiditis de células gigantes (de Quervain), también conocida como tiroiditis subaguda, se presenta con bocio doloroso; podría ser de origen viral, y suelen observarse signos y síntomas generales o de la parte alta de las vías respiratorias. Es tres veces más frecuente en mujeres que en varones. El hipertiroidismo y los anticuerpos contra la tiroides por lo general son transitorios. Si bien al principio, la inflamación es intensa y da lugar a una respuesta granulomatosa. El proceso puede resolverse e incluso si persiste una ligera fibrosis, no hay efectos funcionales a largo plazo. La tiroiditis de Riedel es una enfermedad muy rara; la tiroides es remplazada por tejido fibroso denso que suele extenderse hacia los tejidos peritiroideos, de modo que simula un carcinoma invasivo. Puede presentarse como bocio o con síntomas relacionados y afectación de la tráquea o del nervio laríngeo recurrente. Se desconocen las causas, pero algunos enfermos también presentan fibrosis retroperitoneal o mediastínica.

Adenoma folicular Es la neoplasia tiroidea más frecuente; predominan en mujeres de más de 30 años de edad. Por lo general no son funcionales, pero pueden llegar a secretar hormonas tiroideas en exceso; normalmente están encapsulados y comprimen la glándula circundante. Puede haber hemorragia, degeneración y fibrosis. Las lesiones muestran diversos aspectos histológicos que carecen de importancia clínica. En ocasiones, es difícil para el patólogo distinguir entre un adenoma y un nódulo hiperplásico (adenomatoide) en un bocio no tóxico, pero no tiene importancia clínica. Carcinoma folicular Representa del 15 al 20% de los cánceres de la tiroides, pero es más frecuente en zonas con deficiencia de yodo. Su incidencia máxima ocurre en la quinta década de vida; un tercio de los casos ocurre después de los 50 años de edad, principalmente en mujeres. Estas lesiones emiten metástasis hematógenas, en particular hacia hueso y pulmón. Se informa de que la supervivencia general se acerca al 50%. Se conocen dos variantes, la encapsulada, o carcinoma ―mínimamente invasivo‖, en la cual sólo en el examen al microscopio se observa invasión vascular y capsular (fig. 17-12), y los tumores muy invasivos, en los cuales se observa diseminación obvia

Tumores de la tiroides Puntos clave Los tumores tiroideos incluyen: • adenoma folicular • carcinoma folicular • carcinoma papilar • carcinoma medular • carcinoma anaplásico • linfoma

Figura 17-12. Carcinoma folicular. Se observan lenguas de tumor que dan lugar a la solución de continuidad de la cápsula e invaden la glándula circundante en este carcinoma folicular, mínimamente invasivo, de la tiroides.

TIROIDES

459

en toda la glándula o más allá (fig. 17-13); en este caso el pronóstico es más pobre que en el anterior. Carcinoma papilar Todos los tumores papilares de la tiroides se consideran malignos y explican del 60 al 70% de los cánceres tiroideos; se presentan en adultos jóvenes (30 a 40 años de edad) y son tres veces más frecuentes en mujeres que en varones. El pronóstico es bueno, en general; la supervivencia a cinco años se aproxima al 90%. Normalmente no están encapsulados y pueden ser multifocales, razón de que algunos cirujanos opten por la tiroidectomía total. Cerca del 40% de los enfermos tiene metástasis en los ganglios linfáticos locales en el momento de la presentación, pero esto no parece modificar el pronóstico. Si el tumor primario de la tiroides es muy pequeño, la presentación inicial puede ser un ganglio linfático agrandado. El pronóstico es malo en los pocos casos en que la lesión se ha diseminado a través de la cápsula de la tiroides o hay metástasis a distancia. Casi todas estas lesiones muestran estructuras papilares (fig. 17-18), algunas con fibrosis y cuerpos de psamoma en más o menos la mitad de los casos. Los datos citológicos son característicos, con núcleos claros o con hendiduras. Algunos tumores de estas características muestran una estructura papilar y folicular mixta, o sólo folicular (variante folicular del carcinoma papilar), y se comportan de la misma manera que los papilares clásicos. Algunas variantes menos frecuentes (como la de células altas) muestran un comportamiento más agresivo. Carcinoma medular Explica del 5 al 10% de los cánceres de la tiroides; entre el 10 y el 20% son familiares y forman parte del síndrome de

17-2

HISTORIA DE CASO

Figura 17-13. Espécimen de autopsia con invasión de la tráquea y el esófago por un carcinoma folicular de la tiroides.

INVESTIGACIÓN DE UNA MASA TIROIDEA Una mujer de 32 años de edad se presentó con una masa en el lado derecho del cuello (fig. 17-14), sin más síntomas, pero en el examen quedó claro que la masa se relacionaba con la tiroides; en la gammagrafía con yodo radiactivo se observó un nódulo frío (fig. 17-14). Las pruebas de funcionamiento tiroideo resultaron normales. En el estudio citológico con aspiración con aguja fina se detectaron células de una lesión folicular (fig. 17-15), en cuyo caso, se necesita extirpación quirúrgica para diferenciar adenoma folicular de un carcinoma folicular. El patólogo debe muestrear ampliamente la interfaz de la lesión y la glándula normal para detectar penetración de la cápsula o invasión de vasos dentro de la cápsula o en la glándula normal. Al operar se encontró un nódulo de 3 cm de diámetro en el lóbulo derecho de la tiroides; se realizó lobectomía. El examen histológico demostró invasión capsular (fig. 17-16) y vascular (fig. 17-17); el diagnóstico fue carcinoma folicular, mínimamente invasivo. Se procedió a realizar tiroidectomía total.

Figura 17-14. A la derecha, aspecto clínico del nódulo tiroideo; a la izquierda, gammagrafía con yodo radiactivo.

(La historia del caso fue realizada con ayuda de los Dres. HW Gray y CJR Stewart.)


17-2

HISTORIA DE CASO

460

Figura 17-15. Espécimen de citología por aspiración con aguja fina en que se observa un patrón microfolicular que coincide con una neoplasia folicular (Leishman).

Figura 17-16. Carcinoma folicular con invasión capsular.

Figura 17-17. También se observa invasión vascular.

Figura 17-18. Carcinoma papilar de la tiroides en que se observan papilas con centros fibrovasculares y los típicos núcleos ópticamente claros.

MEN2 (pág. 473). Estas lesiones son poco comunes en las mujeres. Los tumores esporádicos por lo general son unilaterales y casi todos se presentan entre los 40 y 60 años de edad. Por el contrario, los casos familiares suelen ser bilaterales y multifocales, emergiendo de las células C hiperplásicas, a menudo antes de los 25 años de edad. Histológicamente, los carcinomas medulares son diferentes de otros tumores; constan de células con disposición alveolar o trabecular, y son inmunopositivos para calcitonina (fig. 17-19). En cerca del 50% de los casos se observa amiloide, formado a partir del precursor calcitonina. Los tumores pueden secretar otras hormonas, como ACTH o serotonina, lo cual, en ocasiones, da lugar a síndromes de producción ectópica de hormonas. Estos tumores muestran diseminación tanto linfática como vascular. La supervivencia general a 10 años es de aproximadamente 50%.

TIROIDES

461

Otros tumores Ocasionalmente se observa en mujeres de edad avanzada un carcinoma anaplásico de crecimiento rápido, muy maligno, que suele ser una masa que crece con rapidez; es probable que se trate de la progresión de un tumor folicular o papilar preexistente. Rara vez surgen tumores benignos y malignos del tejido conectivo o de componentes vasculares (p. ej., hemangiomas). Se observan metástasis ocasionales, por lo general provenientes de pulmón, mama o del sistema gastrointestinal. El 1 a 2% de los pacientes con tiroiditis de Hashimoto resultará afectado por un linfoma de células B, que también se presenta como una masa, de expansión rápida. La diferenciación de carcinoma anaplásico se puede realizar mediante estudio citológico de muestras de biopsia por aspiración con aguja fina. Figura 17-19. Carcinoma medular de la tiroides que muestra inmunopositividad para calcitonina (de color pardo).

Causas Las vías genéticas moleculares implicadas son diferentes en el tumor folicular y el papilar. Las mutaciones de los oncogenes

17-1


RADIACIÓN Y CÁNCER TIROIDEO Los efectos carcinogénicos generales de la radiación son bien conocidos. La exposición a la radiación particulada da lugar a rompimientos de doble filamento del DNA, de modo que puede provocar diversos cambios, incluidas deleciones e inversiones o translocaciones cromosómicas. Con el incremento del número de cánceres tiroideos entre sobrevivientes de las bombas atómicas de Hiroshima y Nagasaki y luego de radiación terapéutica de la cabeza y el cuello, se planteó por vez primera la posibilidad de que la radiación se relacionara con la patogenia de la enfermedad. La tiroides se expone a radiación de dos maneras, por radiación externa y por exposición a yodo radiactivo. La tiroides parece ser mucho más susceptible a tumorigénesis inducida por radiación en niños que en adultos, quizá como reflejo de la necesidad de estímulos hormonales o de factor de crecimiento en la patogenia, pero este aspecto aún no ha sido aclarado.

Radiación externa Cuando apenas se empezó a aplicar la radiación terapéutica, no se apreciaron sus efectos de largo plazo y se aplicó para el tratamiento de enfermedades menores en niños, incluidos tiña de la cabeza e hiperplasia amigdalina o agrandamiento del timo. Más o menos en 1950, se informó por vez primera del aumento de la incidencia del cáncer tiroideo en personas sometidas a ese tipo de radiación en la niñez, lo cual ya ha sido ampliamente confirmado. La combinación de datos tomados de varias series indica un riesgo relativo excesivo, promedio de 7.7 por Gy. Aparentemente, en los niños, la tiroides tiene uno de los coeficientes de riesgo más altos observados para cualquier órgano, con incremento del riesgo ya en niveles de 0.1 Gy. Los efectos de las bombas

atómicas en Japón también se relacionaron con radiación externa porque las explosiones ocurrieron a altitud elevada y la lluvia de yodo radiactivo fue escasa.

Exposición a yodo radiactivo El 131I se utiliza como recurso diagnóstico de la enfermedad tiroidea y, en dosis más altas, como agente terapéutico para hipertiroidismo; no hay evidencias de que resulte en incremento del riesgo de cáncer tiroideo, pues los estudios sobre dicho padecimiento, inducido por lluvia radiactiva después de pruebas de bombas atómicas, sustentan estos resultados y sugieren que el incremento del riesgo se debe a yodos radiactivos de vida breve, 132I y 133I. No obstante, en estos estudios ha resultado imposible producir un coeficiente de riesgo para la exposición. El 26 de abril de 1986 explotó el reactor nuclear en Chernobyl y liberó 1019 becquerels (Bq) de sustancias radiactivas en la atmósfera, incluidos aproximadamente 1.8 × 1018 Bq de 131I, y 3.6 × 1018 Bq de yodos radiactivos de vida de breve (133I y telurio, precursor del 132I). La parte sur de Bielorrusia fue la más afectada. Al inhalarse e ingerirse dosis más elevadas de yodo radiactivo con los alimentos, el tiroides recibió dosis altas. La leche es la principal fuente de ingestión de yodo radiactivo, de modo que, en los niños, la ingestión sería mayor que en los adultos. Tratándose de un área con deficiencia de yodo y complementación incompleta, probablemente aumentó la dosis de la tiroides. Desde principios de 1990 se observó el incremento del cáncer tiroideo en niños, a una incidencia anual superior a 20 casos por cada 100 000 niños, un incremento del índice de morbilidad de 55.7 respecto de los 10 años previos al accidente; ahora se han documentado cerca de 2 000 casos. Se ha estimado que el riesgo absoluto, excesivo, promedio, por unidad de dosis tiroidea en niños, es de 2.1 por 104 niños/año/Gy. Se ha informado de duplicación a cuadruplicación en adultos, pero se desconoce si estas

462



para dimerizar y, por tanto, la posibilidad de tornarse activo en ausencia de ligando, así como translocación hacia el cifras son reales o si es que la detección es ahora mayor. Si citoplasma, donde pueden interactuar con sustancias poco en su momento se hubiera administrado yoduro de pota- comunes. Todos estos procesos podrían ser importantes en sio como bloqueador competitivo de la captación de yodo el proceso neoplásico. radiactivo, lo más probable es que se habría reducido la C uadro 17-7. Comparación de los reordenamientos del incidencia en grupos susceptibles.

Tipo de tumor y genética molecular Casi todos los tumores tiroideos inducidos por radiación son carcinomas papilares. A partir de estudios de los detectados luego del accidente de Chernobyl, aparentemente, en los que aparecieron tras un periodo de latencia breve, la diferenciación fue menor y eran más invasivos que los detectados después de estar latentes durante un periodo más prolongado. Los cambios genéticos moleculares del carcinoma papilar no se han aclarado totalmente. Cerca del 35% de los casos esporádicos en adultos muestran un reordenamiento oncogénico del protooncogén RET en el cromosoma 10q11.2, que codifica para un receptor de tirosina cinasa. Se han identificado varios reordenamientos, siendo los más frecuentes RET/PTC1 y RET/PTC3. En todos ellos, el gen pierde la unión de ligando y dominios transmembrana y se fusiona con otro gen en su extremo 5', que regulará el gen fusionado. En RET/PTC1 se observa una inversión cromosómica y fusión con el gen H4 y en RET/PTC3, con el gen ELE1. Cada vez hay más pruebas de que el reordenamiento RET/PTC3 se relaciona con tumores menos diferenciados, de latencia corta; RET/PTC1 es más frecuente en tumores cuyo periodo de latencia es más prolongado. Los reordenamientos menos frecuentes del gen que codifica para el receptor de tirosina cinasa y para el factor de crecimiento de nervios (NTRK1) también se hallan en tumores tanto esporádicos como inducidos por radiación. Las mutaciones puntuales del protooncogén BRAF, que se encuentran en cerca de una tercera parte de los carcinomas papilares esporádicos, son raras en tumores vinculados con radiación. Estos reordenamientos de RET y NTRK1 resultan en expresión omnipresente de las proteínas fusionadas; capacidad

ras solían relacionarse con algunos tumores foliculares, y supuestamente se relacionan con metástasis. La deficiencia de yodo parece favorecer la mutación de ras. Por el contrario, son inversiones intracromosómicas las que afectan al protooncogén RET del cromosoma 10, o NTRK1 del cromosoma 1, además de que las mutaciones de BRAF se relacionan con el carcinoma papilar. Las mutaciones del gen supresor tumoral p53 sólo se han identificado en tumores indiferenciados. La participación de la radiación se describe en el tema de estudio especial 17-1.

protooncogén RET en el carcinoma papilar tiroideo esporádico y en el carcinoma papilar inducido por radiación en Belarus

Esporádico

Radiación

RET total

c. 16%

c. 61%

RET/PTC1

16%

13.6%

RET/PTC2

Raro

No identificado

RET/PTC3

Raro

39%

RET/otro

No identificado

8.4%

Ninguno

c. 84%

39%

No se han identificado mutaciones del ras y G Sα (subunidad α de unión a GTP de la proteína estimuladora adenilato ciclasa), identificados en tumores foliculares esporádicos del adulto, tampoco en p53, que se observan en tumores tiroideos anaplásicos.

Lecturas adicionales Furmanchuk AW, Averkin JI, Egloff B, Ruchti C, Abelin T, Schappi W, Korotkevich EA. Pathomorphological findings in thyroid cancers of chidren from the Republic of Belarus—a study of 86 cases occurring between 1986 (post/Chernobyl) and 1991. Histopathology 1992; 21: 401-408. Rabes HM, Klugbauer S. Molecular genetics of childhood papillary thyroid carcinomas after irradiation: high prevalence of RET rearrangements. Recent Results Cancer Res 1998; 154: 248-264. Robbins J. Lessons from Chernobyl: the event, the aftermath, the fallout: radioactive, political, social. Thyroid 1997; 7: 189-192.

Las mutaciones activantes del gen RET tienen que ver con el carcinoma medular que surge como parte del síndrome MEN2; no se relaciona de manera importante con tumores esporádicos.

Trastornos varios Las anormalidades del descenso de la tiroides son ocasionales, casi siempre con tiroides lingual. Los quistes del conducto del tirogloso se ubican en la línea media y se debe a la per-

suprarrenales

463

Colesterol 20-22 17-OH pregnenolona

Pregnenolona

DHEA

17

Progesterona

3

3

3

Androstenediona

17-OH progesterona 17

21 11-desoxicorticosterona 11 Corticosterona

21 11-desoxicortisol

Andrógenos

Estrógenos

Figura 17-20. Vías de la esteroidogénesis suprarrenal. Las enzimas implicadas son: 20 a 22 = 20,22 desmolasa (CYP 11A); 3 = 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa; 21 = 21 hidroxilasa (CYP 21); 11 = 11β-hidroxilasa (CYP 11B1); aldo = aldosterona sintasa (CYB 11B2). DHEA = dehidroepiandrosterona.

11 Cortisol

aldo Aldosterona

sistencia del crecimiento inferior del conducto que da lugar Hiperfunción adrenocortical a la glándula. Amiloide, puede observarse como parte de amiloidosis sistémica o como dato aislado. Puntos clave

SUPRARRENALES

Se encuentran sobre los riñones, y comprenden la corteza de origen mesodérmico y la médula, derivada del neuroectodermo. En el adulto, estas glándulas en los casos de muerte accidental repentina pesan aproximadamente 4 g. Sin embargo, la estimulación mediante ACTH y el estrés propio de una enfermedad terminal hace que aumenten de tamaño provocando un incremento de peso con promedio de 6 g en las autopsias de hospital. La corteza y la médula se abordarán por separado.

Corteza suprarrenal Consta de tres zonas, glomerular, fascicular y reticular, que sintetizan una amplia gama de hormonas esteroideas (fig. 17-20). La zona glomerular, dispersa en forma focal por debajo de la cápsula, secreta aldosterona, un mineralocorticoide, y es regulada por el sistema de renina-angiotensina. La aldosterona es importante para la regulación del volumen plasmático y del equilibrio del potasio, principalmente por efectos en los riñones. La zona fascicular y la reticular producen glucocorticoides, principalmente cortisol. Los glucocorticoides producen muy diversos efectos en el metabolismo en general, además de fomentar la gluconeogénesis e inhibir la síntesis de proteínas. Tienen efectos antiinflamatorios e inmunosupresores que afectan particularmente a las células T. Su acción en el metabolismo óseo favorece la osteoporosis. La glándula también secreta esteroides sexuales, probablemente en la zona reticular, sobre todo andrógenos, pero pueden experimentar una conversión periférica a estrógenos.

• • • •

Síndrome de Cushing. Síndrome de Conn (hiperaldosteronismo). Síndrome adrenogenital. Tumores adrenocorticales.

Este espectro consta de tres síndromes principales relacionados con la hipersecreción de glucocorticoides, aldosterona o esteroides sexuales. Síndrome de Cushing

Se debe a la secreción excesiva de cortisol, aunque algunas de las características suelen ser producto de la secreción de precursores de cortisol con efectos mineralocorticoides. Sin diagnóstico o sin tratamiento, la morbilidad y la mortalidad son altas. El síndrome de Cushing es más frecuente en mujeres, pero también puede presentarse en varones y rara vez, en niños. La administración de dosis excesivas de esteroides terapéuticos suele inducir una forma yatrogénica de la enfermedad. El cuadro clínico es característico (figura 17-21). El incremento en la desintegración de proteína da pie a pérdida de masa muscular, particularmente en las extremidades; el depósito centrípeto de grasa resulta en facies de luna llena, giba de búfalo y obesidad truncal; la inhibición de la síntesis de proteína y la maduración anormal del colágeno causan estrías en el abdomen. Hay hipertensión. La osteoporosis puede llevar a colapso vertebral. Suele haber miopatía proximal. Se observa disminución de la tolerancia a la glucosa con hiperglucemia y glucosuria hasta en el 20% de los enfermos. La cicatrización de las heridas suele demorarse. Los síntomas

464


mentales son frecuentes, con depresión y, en ocasiones, psicosis. En algunos casos también se observa secreción excesiva de andrógenos, con hirsutismo, amenorrea y virilización. C uadro 17-8. Proporciones de las causas de la enfermedad de Cushing

Adenoma hipofisario

67%

Tumor suprarrenal adenoma carcinoma

15%

Síndrome de ACTH ectópico

17%

Ingestión de glucocorticoides

Las principales causas del síndrome de Cushing se enumeran en el cuadro 17-8 y se describen a continuación. Enfermedad de Cushing (síndrome de Cushing dependiente de la hipófisis)

Explica aproximadamente el 70% de los casos de síndrome de Cushing. Se observa secreción excesiva de ACTH en la hipófisis, por lo general debido a un tumor (págs. 453 y 454), fenómeno que resulta en hiperestimulación de las suprarrenales e hiperplasia cortical bilateral, ya sea difusa o nodular. En la hiperplasia difusa, el peso de la glándula aumenta hasta 6 o 12 g y la corteza se ensancha. En la hiperplasia nodular, menos frecuente, hay nódulos obvios, visibles a simple vista, y las glándulas pueden estar muy agrandadas. Se desconoce la razón de estos nódulos, pero son frecuentes en la enfermedad de evolución prolongada. El incremento de glucocorticoides plasmáticos se puede suprimir con dosis altas de dexametasona. Las concentraciones de ACTH por lo general apenas rebasan lo normal, con pérdida del ritmo circadiano. Tumores adrenocorticales con secreción autónoma de cortisol

Representan el 20% de los casos en adultos, el 80% ocurre en mujeres; cerca del 50% es maligno. En los niños, los tumores adrenocorticales representan el 50% de los casos y el carcinoma es el más frecuente. Particularmente en los tumores malignos, la producción de esteroides sexuales también da lugar a virilización (el así llamado síndrome de Cushing ―mixto‖). Los glucocorticoides en exceso suprimen la secreción de ACTH por la hipófisis con atrofia de la suprarrenal contralateral y del remanente de suprarrenal adyacente al tumor, que de extirparse mediante cirugía, obligará a administrar glucocorticoides mientras se restablece la secreción de ACTH y la suprarrenal restante se regenera. El aumento de las concentraciones de cortisol en estos pacientes no se suprime con dexametasona. Las concentraciones plasmáticas de ACTH son bajas o indetectables. Síndrome de ACTH ectópico

Figura 17-21. Paciente con síndrome de Cushing. Nótense la obesidad característica del cuello y del tronco, y la emaciación relativa de las extremidades. (Imagen cortesía del profesor JMC Connell, University of Glasgow.)

En los casos restantes, la secreción de ACTH se debe a tumor no hipofisario, como el carcinoma pulmonar de células pequeñas, los carcinoides del timo y los tumores endocrinos del páncreas. En los pacientes con cáncer pulmonar, quizá las características clínicas no sean muy elocuentes debido a los otros efectos de un tumor que avanza con rapidez. Se produce hiperplasia suprarrenal, difusa, bilateral, y las glándulas suelen pesar más en la enfermedad de Cushing, incluso 20 g cada una. La dexametasona no suprime las concentraciones altas de glucocorticoides. Se obser-

suprarrenales

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van incrementos en las cifras de ACTH y de sus precursores, por zimas y otras proteínas comprendidas en la esteroidogénesis. La lo general más altas que en la enfermedad de Cushing. reducción de la secreción de cortisol da lugar a realimentación negativa deficiente e incremento de la secreción de ACTH en Síndrome de Conn (hiperaldosteronismo primario) un intento por normalizar las concentraciones de cortisol, lo Se caracteriza por hipertensión, debilidad o parálisis muscular cual, en general, también provoca aumentos en la secreción de periódica, calambres musculares y tetania, nocturia y poliuria, andrógenos; asimismo, la secreción de esteroides intermedios además de hiperpotasiemia, acidosis metabólica (bicarbonato con efectos mineralocorticoides puede ser excesiva. El cuadro sérico alto), aldosterona plasmática alta y renina baja, indicios clínico depende de la combinación de esteroides secretados. El de secreción autónoma de aldosterona. Aproximadamente el incremento de la estimulación lleva a hiperplasia adrenocortical 80% de los enfermos tiene adenoma suprarrenal (fig. 17-22), masiva. La forma más frecuente es la deficiencia de 21-hidroxide los cuales tres cuartas partes ocurren en mujeres. Los car- lasa, cuya incidencia media es de 1 en 14 000 nacidos vivos. Los cinomas son raros. En el resto de los casos, hay hiperplasia lactantes del sexo femenino presentan clitoromegalia y diversos bilateral de la zona glomerular de origen desconocido. La ex- grados de fusión labial, si bien las vías reproductoras internas tirpación quirúrgica de un adenoma puede ser curativa si se son normales; en los varones se produce pubertad precoz. En efectúa antes de que se establezcan los cambios vasculares dos terceras partes de los casos también hay trastornos de la propios de la hipertensión. síntesis de aldosterona, en cuyo caso, los lactantes muestran características de pérdida de sal con deshidratación, vómitos y colapso por hipotensión. El 20% presentará deficiencia de 11β-hidroxilasa. La acumulación de desoxicorticosterona con andrógenos provoca hipertensión, además de virilismo. Tumores adrenocorticales

Figura 17-22. Tomografía computarizada del abdomen de un paciente con síndrome de Conn. Se observa un adenoma (CA) en la suprarrenal izquierda, continuo con el tejido suprarrenal normal (A). También se muestra el riñón (K) y el bazo (S). (Imagen cortesía del profesor JMC Connell, University of Glasgow.)

Hiperaldosteronismo secundario

El incremento de la actividad del sistema de renina-angiotensina estimulará la secreción de aldosterona, lo que ocurre en la enfermedad renal por isquemia (pág. 119), en el edema y, en ocasiones, en caso de tumor secretor de renina. Las concentraciones plasmáticas tanto de aldosterona como de renina son altas.

No está claro qué tan frecuentes son los adenomas suprarrenales, pues en vida suelen diagnosticarse sólo en caso de secreción exagerada de hormonas. En la autopsia, suelen encontrarse nódulos en cerca del 5% de las suprarrenales, y los resultados de estudios de clonalidad sugieren que las lesiones de mayor tamaño son neoplásicas; cada vez es más frecuente la identificación de éstas en pacientes vivos, sobre todo mediante estudios de imágenes del abdomen al investigar otras enfermedades. En casos de ese tipo, surge el problema de qué hacer con la lesión, en su caso. Hoy día, si no hay datos de secreción importante de hormonas, la lesión mide menos de 3 cm de diámetro y los estudios secuenciales con imágenes no revelan crecimiento, la mayoría de los cirujanos optaría por no extirparla, sobre la base de las escasas probabilidades de que se trate de una lesión maligna y de que los carcinomas tienden a ser tumores de mayor tamaño, si bien podrían ser pequeños; con esta estrategia, se corre el riesgo de pasar por alto alguno. Los adenomas funcionales suelen secretar cortisol, aldosterona o esteroides sexuales. En el estudio histológico se parecen a la corteza suprarrenal normal, con posible predominio de células parecidas a las de la zona fasciculada, cargadas de lípidos. Carcinoma adrenocortical

Su incidencia es de sólo 1 a 2 por millón de habitantes, y casi todas las lesiones son claramente malignas en el momento de la presentación, con diseminación local, metástasis o ambas (fig. 17-23), de ahí lo ominoso del pronóstico. La distinción histológica entre tumores benignos y malignos puede ser diSíndrome adrenogenital fícil y depende del análisis de varios factores; es más probaTumores suprarrenales ble que las lesiones que secretan andrógenos, estrógenos o Pueden secretar esteroides sexuales, casi siempre andróge- esteroides precursores sean malignos. nos, sobre todo en el caso de los carcinomas, más que de los adenomas; en mujeres, resulta en virilización (clitoromegalia Etiología e hirsutismo). A veces la secreción de estrógenos causa gine- Los carcinomas suprarrenales muestran amplios cambios citogenéticos, pero aún están en proceso de investigación los eventos comastia y atrofia del pene y testículos en el hombre. genéticos moleculares clave de su patogenia. El gen MEN1 no Hiperplasia suprarrenal congénita parece estar implicado en tumores esporádicos; las anormalidaSe relaciona con un grupo de enfermedades que resultan de des de p53 podrían relacionarse con la progresión del tumor; los mutaciones hereditarias de los genes que codifican para las en- oncogenes ras no han experimentado mutación. En el carcino-

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adrenocortical se relacionaba de manera importante con el colapso vascular, pero ahora se sabe que, probablemente, es un componente menor; los factores importantes son la bacteriemia y la endotoxemia masivas, las cuales dan lugar a coagulación intravascular diseminada y choque. La insuficiencia adrenocortical aguda, superpuesta a la insuficiencia crónica (crisis addisoniana), suele presentarse cuando se incrementan las demandas a una corteza suprarrenal con insuficiencia crónica, por ejemplo, por infección o traumatismo. Por otra parte, la falta de cobertura con corticosteroides en pacientes sometidos a adrenalectomía puede precipitar una insuficiencia suprarrenal, igual que la supresión repentina de glucocorticoides en pacientes que reciben ese tipo de tratamiento por tiempo prolongado; estos últimos deben estar plenamente conscientes del riesgo de suspenderlos. La insuficiencia adrenocortical agud (repentina) puede también formar parte de la presentación de la hiperplasia suprarrenal congénita. Insuficiencia adrenocortical crónica (enfermedad de Addison) Figura 17-23. Carcinoma adrenocortical con necrosis y hemorragia; este tumor provocó síndrome de Cushing.

ma se ha demostrado la expresión excesiva del factor de crecimiento similar a la insulina II (IGF-II), además de que el IGF-I y miembros de las familias del factor de crecimiento epidérmico y del factor transformador β de crecimiento también podrían relacionarse con la regulación del crecimiento. La insuficiencia adrenocortical aguda (repentina) puede también formar parte de la presentación de la hiperplasia suprarrenal congénita. Hipofunción adrenocortical

Puntos clave • La hipofunción adrenocortical aguda puede ser resultado de septicemia meningocócica y otras infecciones. • La hipofunción adrenocortical crónica puede ser producto de una adrenalitis autoinmunitaria o de tuberculosis.

En la insuficiencia suprarrenal crónica, el letargo, la debilidad muscular, la hipotensión, la anorexia y la pigmentación de la piel y las mucosas es general, casi siempre debido a adrenalitis autoinmunitaria, que explica el 75% de los casos. Las suprarrenales están atróficas, con un infiltrado de linfocitos y células plasmáticas; la médula no resulta afectada. No hay relación con otras enfermedades autoinmunitarias específicas de algún órgano, como enfermedad autoinmunitaria de la tiroides, anemia perniciosa (pág. 236), vitíligo y diabetes mellitus dependiente de insulina (pág. 468). La segunda causa más frecuente es la tuberculosis, en la cual también se destruye la médula. Las suprarrenales están agrandadas y consisten en masas de material caseoso, a menudo con calcificación observable en las radiografías. En ocasiones la amiloidosis, la micosis o un tumor secundario pueden dar por resultado insuficiencia suprarrenal. La insuficiencia suprarrenal crónica da lugar a hiperplasia de células corticotrofas con incremento de la secreción de ACTH por la hipófisis. Ocasionalamente un adenoma hipofisario podría formarse.

Médula suprarrenal En la hipofunción tanto aguda como crónica es necesario que se haya destruido aproximadamente el 90% de la corteza antes de que se presenten síntomas clínicos. La insuficiencia adrenocortical puede ser resultado de enfermedad primaria de la glándula suprarrenal o consecutiva a la falta de liberación de ACTH por la hipófisis, casi siempre como un aspecto de panhipopituitarismo. Insuficiencia adrenocortical aguda

Es una complicación rara de la septicemia, en particular por infección meningocócica, que se conoce como síndrome de Waterhouse-Friderichsen; es menos frecuente en otras infecciones bacterianas, incluso por Pneumococcus sp., Staphylococcus sp. o Haemophilus influenzae. La enfermedad se presenta con vómitos, pérdida de sal con hiponatremia, hiperpotasiemia, hipoglucemia y deshidratación, que causan colapso, hipotensión y, en ocasiones, la muerte. Los pacientes a menudo sufren de fiebre alta y exantema purpúrico, además de hemorragia en las suprarrenales, con necrosis cortical extensa. Anteriormente se pensaba que la insuficiencia

Se compone principalmente de feocromocitos o células cromafines que secretan catecolaminas, adrenalina y noradrenalina. También hay nervios y células ganglionares. Los tumores son la única enfermedad importante. Feocromocitoma Surge de las células cromafines (fig. 17-24) y produce síntomas relacionados con el exceso de catecolaminas, que al principio pueden ser intermitentes; son, entre otros, hipertensión, palpitaciones, sudoración y en ocasiones, colapso. Hay hiperglucemia y glucosuria. Se presenta en ambos sexos, con una amplia gama de edades, pero es raro en los niños. Anteriormente se suponía que cerca del 10% de los casos eran familiares, casi siempre como parte del síndrome de MEN2 (pág. 473), pero la identificación reciente de casos familiares relacionados con mutaciones de los genes que codifican para la succinato deshidrogenasa, sugiere que aproximadamente hasta el 20% es familiar. En la MEN2, más o menos la mitad de los individuos tiene feocromocitomas bilaterales; también pueden presentarse tumores

PARATIROIDES

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Las paratiroides secretan hormona paratiroidea, que regula las concentraciones séricas de calcio por su efecto en el hueso, los riñones y el intestino. La secreción es controlada por el calcio circulante, a través de los receptores detectores de calcio.

Hiperparatiroidismo Se clasifica como:

Figura 17-24. Feocromocitoma extirpado de un paciente con hipertensión. La suprarrenal normal se observa en la parte inferior derecha.

bilaterales esporádicos. Menos del 10% es maligno. Las lesiones por lo general constan de células dispuestas en un patrón alveolar o trabecular y es difícil pronosticar su comportamiento con base en los datos histológicos; ocasionalmente podrían dar lugar a síndromes de producción ectópica de hormonas por la secreción de ACTH o VIP, que causan el síndrome de WDHA (diarrea acuosa, hipopotasiemia y aclorhidria). En el tejido ganglionar simpático fuera de las suprarrenales pueden presentarse tumores similares, comúnmente en los órganos de Zuckerkandl; son malignos con más frecuencia que los tumores de la médula suprarrenal. Otros tumores El neuroblastoma es un tumor derivado de las células primitivas de la médula que se presenta en los niños. Los tumores benignos suelen ser producto de los otros componentes de la médula, entre otros, neurofibroma y ganglioneuroma, así como fibromas y angiomas. Ocasionalmente se forman seudoquistes por hemorragia dentro del tumor. En la autopsia suele observarse tejido hematopoyético en la corteza suprarrenal que puede coexistir con tejido adiposo, el llamado mielolipoma. Las metástasis son frecuentes, en particular las de carcinoma broncogénico.

PARATIROIDES Por lo general hay cuatro glándulas, situadas en posición posterior respecto de la tiroides, dos en los polos superiores y dos en los inferiores, aunque una o más pueden ser intratiroideas, yacer en la parte baja del cuello o en la parte alta del mediastino, cerca del timo. Su peso total es de 120 mg en varones adultos y de 140 mg en mujeres; el límite normal superior para una glándula es de 50 mg. Estas glándulas contienen dos tipos principales de células, 1) las células principales, que forman el grupo funcional principal, suelen ser eosinofílicas o claras, dependiendo del contenido intracelular de glucógeno, y 2) células oxífilas, de tamaño un poco mayor, con citoplasma fuertemente eosinofílico, más que granular, por el gran número de mitocondrias que contienen. El número de células oxífilas aumenta con la edad. Luego de la pubertad, se observa grasa en el estroma, que constituye hasta el 30% de la glándula normal del adulto.

Primario: cuando la secreción excesiva de hormona paratiroidea es autónoma. Secundario: cuando hay hipersecreción de hormona paratiroidea por las glándulas como respuesta a un incremento de los estímulos fisiológicos, muy a menudo en la insuficiencia renal crónica. Terciario: cuando la hipersecreción autónoma de hormonas aparece sobre un trasfondo de hiperparatiroidismo secundario. Hiperparatiroidismo primario Es una enfermedad de la edad madura, un poco más frecuente en mujeres que en varones. Los pacientes suelen presentarse con cansancio general y debilidad muscular; ahora es posible hacer el diagnóstico en esta primera etapa, antes de que la enfermedad se agrave, mientras que anteriormente, muchas más personas se presentaban con cálculos renales, y en algunos casos, con enfermedad ósea, grave, con osteítis fibrosa quística. Otras complicaciones son ulceración duodenal y pancreatitis aguda. La calcificación metastásica puede dar lugar a nefrocalcinosis e insuficiencia renal, además de afectar los tejidos blandos, el corazón y otros órganos. En el 80% de los pacientes se observa un adenoma paratiroideo único, cuya extirpación es curativa. En el 15 al 20% de los casos se observa hiperplasia primaria con crecimiento de más de una glándula. El carcinoma de las paratiroides sólo explica del 2 al 3% de los casos, y durante la operación suele quedar claro que un carcinoma infiltra los tejidos circundantes y la extirpación se dificulta. Igual que con otros tumores endocrinos, puede ser difícil que el patólogo pronostique el comportamiento del tumor si éste no es obviamente invasivo o metastásico. El hiperparatiroidismo primario puede formar parte de los síndromes de MEN1 y MEN2, en cuyo caso puede encontrarse hiperplasia (fig. 17-25). Hiperparatiroidismo secundario Las concentraciones séricas bajas y persistentes de calcio ionizado, darán lugar a una mayor estimulación de la liberación de hormona paratiroidea y la consiguiente hiperplasia, muy a menudo en la insuficiencia renal crónica, en síndromes de absorción deficiente y de deficiencia de vitamina D. En ocasiones, un paciente con hiperparatiroidismo secundario presenta hipercalciemia, padecimiento conocido como hiperparatiroidismo terciario. Se supone que algunas células de una de las paratiroides se tornan autónomas, esto es, insensibles al efecto controlador del Ca2+, lo cual resulta en una concentración demasiado alta de hormona; en algunos casos puede aparecer un nódulo adenomatoso.

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Figura 17-25. Paratiroides nodular extirpada de un paciente con neoplasia endocrina múltiple de tipo 1 (MEN1) que tuvo hipercalciemia. Las otras glándulas también fueron nodulares, pero de tamaño mucho menor.

Hipoparatiroidismo La deficiencia de hormona paratiroidea causa hipocalciemia e hiperfosfatemia. La concentración baja de calcio da lugar a incremento del tono muscular y si es grave, tetania. A menudo, los pacientes tienen cataratas y pueden presentar cambios psicológicos y convulsiones. La causa más frecuente es la extirpación quirúrgica de las glándulas, a veces de manera accidental durante tiroidectomía o intervención quirúrgica de la cabeza y el cuello. Esta enfermedad forma parte del síndrome de Di George (pág. 28), aunada a deficiencias inmunitarias. Esto se debe a hipoplasia o aplasia, tanto de las paratiroides como del timo, por el desarrollo anormal del tercero y cuarto arcos branquiales. Muy rara vez, se debe a paratiroiditis autoinmunitaria, en ocasiones relacionada con otras enfermedades autoinmunitarias específicas de algún órgano.

DIABETES MELLITUS Puntos clave • es un trastorno metabólico muy frecuente cuya prevalencia está aumentando • se conoce como ―síndrome de acción inadecuada de la insulina‖ • la enfermedad de tipo 1 es la diabetes mellitus dependiente de insulina (IDDM) • la enfermedad de tipo 2 es la diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM) • son frecuentes complicaciones oculares, renales, vasculares y neurológicas

La diabetes no es una enfermedad única, más bien, es el estado patológico y metabólico causado por efectos inadecuados

de la insulina. Una característica común a todos los tipos es la intolerancia a la glucosa. La diabetes se define clínicamente como la concentración plasmática de glucosa, en ayunas, de más de 7.8 mmol/L (140 mg/dl) o glucosa plasmática posprandial (a las 2 h) de más de 11 mmol/L (200 mg/dl). La insulina es una hormona anabólica importante que favorece la captación de glucosa por las células, así como la formación de glucógeno intracelular a partir de la glucosa; también estimula las células para que utilicen aminoácidos para la síntesis de proteína, más que para la gluconeogénesis, y promueve la captación de ácidos grasos libres por el tejido adiposo. En consecuencia, la falta de insulina da lugar a un estado catabólico con pérdida de peso, hiperglucemia, disminución de la síntesis de proteínas, aumento de la gluconeogénesis e hiperlipidemia por lipólisis del tejido adiposo. Si bien suele incrementarse el umbral renal, se observa glucosuria intensa que da lugar a diuresis osmótica, que causa deshidratación y sed. En el hígado, el excedente de ácidos grasos libres se convierte, mediante la acetil-CoA, en cuerpos cetónicos que, sin glucosa disponible, se metabolizan para obtener energía celular. Los cuerpos cetónicos (ácido acetoacético, ácido β-hidroxibutírico y acetona) se disocian y producen iones de hidrógeno, con acidosis metabólica resultante (cetoacidosis). Este complejo de trastornos metabólicos produce hiperosmolaridad, hipovolemia, acidosis y desequilibrio de electrólitos, con efectos graves en las funciones de las neuronas, además de producir una forma del coma diabético, el coma cetoacidótico. La otra forma importante, coma hiperosmolar no cetósico, se produce por deshidratación masiva e hiperglucemia profunda sin cetoacidosis. La sobredosis relativa o absoluta de insulina causa efectos hipoglucémicos, entre otros coma, que si no se trata, puede ser mortal.

Clasificación de la diabetes Más del 99% de los casos de diabetes corresponde a dos tipos, diabetes de tipo 1 (diabetes mellitus insulinodependiente; IDDM) o diabetes de tipo 2 (diabetes mellitus no insulinodependiente; NIDDM). Esta última es 10 veces más frecuente que la de tipo 1. Las principales diferencias entre ambas se detallan en el cuadro 17-9. Las enfermedades específicas en que la diabetes es un evento secundario son pancreatitis crónica, hemocromatosis, fibrosis quística, acromegalia, síndrome de Cushing y tumores de células de los islotes secretoras de glucagon. En la hemocromatosis, el hierro excesivo es captado por células B, no así por otras células endocrinas de los islotes, lo cual resulta en inhibición de la síntesis de insulina.

Complicaciones de la diabetes Ateroma. Hipertensión. Nefropatía diabética. Retinopatía diabética. Infección bacteriana. Neuropatía periférica. El coma por falta de control de la enfermedad es una causa relativamente rara de muerte, de modo que la mortalidad y morbilidad por diabetes se deben a las complicaciones anteriores.

DIABETES MELLITUS

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C uadro 17-9. Dos enfermedades importantes que resultan en diabetes

Diabetes tipo 1

Diabetes tipo 2

Inicio antes de los 40 años de edad

Inicio después de los 40 años de edad

Paciente delgado

Paciente obeso

Afecta a uno de cada 400 habitantes del Reino Unido

Afecta cuando menos a uno de cada 40 habitantes del Reino Unido

Propensión a coma cetoacidótico

Propensión a coma hiperosmolar no cetósico

Siempre requiere de terapia con insulina

No siempre requiere de terapia con insulina

Índice de concordancia de 40% para gemelos monocigóticos

Índice de concordancia de 100% para gemelos monocigóticos

Vínculo genético con antígenos MHC, clase II

Sin vínculo genético con antígenos MHC, clase II

Anticuerpos contra células de los islotes

Sin anticuerpos contra células de los islotes

Insulitis

Sin insulitis

Destrucción de células B en el páncreas

Sin destrucción de células B en el páncreas

Sin amiloide en los islotes

Con amiloide en los islotes

17-2


la cual, la inmunidad, tanto la humoral (anticuerpos contra células de los islotes) como la mediada por células, se dirige hacia las células B. En la presentación clínica, cuando meTIPOS DE DIABETES MELLITUS nos el 80% de los pacientes presenta anticuerpos circulantes contra el citoplasma de las células de los islotes. Por otra Diabetes tipo 1 parte, más o menos el 15% de los pacientes tendrá otras enfermedades autoinmunitarias específicas de un órgano, Causa y patogenia En esta enfermedad se observa la destrucción selectiva de las como tiroiditis, anemia perniciosa o enfermedad de Addicélulas B secretoras de insulina en los islotes pancreáticos, con son autoinmunitaria. preservación de las células A, D y PP. El proceso de destrucFactores genéticos ción de las células B parece abarcar muchos años, de modo que el paciente se presenta con diabetes clínica cuando ha perdido Es importante el vínculo entre la diabetes de tipo 1 y los gecerca del 80% de las células B. Los islotes en los cuales hay nes que codifican para el complejo de histocompatibilidad destrucción activa de células B están inflamados, fenómeno mayor (MHC), clase II, DP, DQ y DR en el ser humano; conocido como insulitis (fig. 17-26). El infiltrado consta prin- en quienes portan el alelo DR3 se multiplica por cinco el riesgo relativo de diabetes de tipo 1; para DR4, por siete; cipalmente de linfocitos y algunos macrófagos. para heterocigotos DR3/DR4, por 14. Hay una relación aún más estrecha con el gen DQ. Con todo, el índice de concorAutoinmunidad La diabetes de tipo 1 es una enfermedad autoinmunitaria dancia entre gemelos idénticos es de sólo 40%, indicio de específica para un órgano (Atkinson y Maclaren, 1994), en factores no genéticos en la patogenia de la enfermedad. Factores ambientales

Figura 17-26. Insulitis. Linfocitos que infiltran un islote y lo destruyen.

Si la diabetes es una enfermedad autoinmunitaria que se presenta en una población susceptible desde el punto de vista genético, ¿cuáles son los desencadenantes ambientales que podrían precipitar la autoinmunidad? Hay dos teorías. En primer lugar, el proceso puede iniciarse por una infección viral; hasta en el 30% de los pacientes que se presentan con diabetes de tipo 1 hay evidencias serológicas de infección por enterovirus reciente o continua (en general, el virus coxsackie B). Este virus tiene la capacidad de infectar específicamente células B de los islotes; otros virus implicados son los de la parotiditis y de la rubéola. En segundo lugar, el tipo de dieta del lactante puede influir en la aparición de la enfermedad (Ellis y Atkinson, 1996). En estudios epidemiológicos se ha sugerido que también se relaciona con exposición a antígenos de leche de vaca

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antes de los seis meses de edad. Podría pensarse que una respuesta inmunitaria a un antígeno bovino en los alimentos precipitaría la autoinmunidad por reacción cruzada con un antígeno de la célula B. El páncreas en la diabetes tipo 1 (fig. 17-27) En la presentación clínica de la diabetes pueden observarse dos anormalidades características en los islotes del páncreas (Foulis, 1989). En primer lugar, muchas de las células B que expresan interferón-α, citocina secretada por la célula en respuesta a una infección viral; en segundo lugar, algunas células B expresan moléculas del MHC clase II (HLA-DR). La expresión de interferón-α parece ser el primero de estos dos eventos en el proceso morboso y da lugar a la interrogante de si las células B están infectadas por un virus en dicha etapa, aunque no se han encontrado pruebas convincentes al respecto. La inflamación de los islotes consecutiva a la secreción de interferón-α por las células B puede liberar otras citocinas que podrían hacer que las células B, ya dañadas, expresen MHC de clase II, las cuales son necesarias para la presentación de antígeno a los linfocitos T auxiliares, que son las células que inician la respuesta inmunitaria. De esta manera, en la diabetes de tipo 1, las células de los islotes pueden convertirse en células presentadoras de antígeno, y presentar antígenos específicos para célula ante los cuales no hay tolerancia; de esta forma podría estimularse la autoinmunidad dirigida contra sus propios antígenos, y dar lugar a su destrucción.

química de la proteína amiloide ya ha sido definida; consiste en un péptido de 37 aminoácidos conocido como polipéptido amiloide de los islotes o como amilina. Las células B producen esta proteína en sujetos tanto normales como diabéticos. Los pacientes con diabetes de tipo 2, las personas obesas y el 25% de la población normal muestran resistencia a la acción de la insulina, de tal forma que en ellos tiene que haber una hipersecreción de insulina para que se logre la homeostasis metabólica. Mientras que en muchas personas normales este trastorno, posiblemente genético, puede no causar enfermedad, se ha propuesto que, en una minoría, acaban por agotarse las células B, y al disminuir la secreción de insulina, aparece la diabetes de tipo 2. Por tanto, la insuficiencia de insulina puede ser tanto cualitativa como cuantitativa. El índice de concordancia para diabetes de tipo 2 entre gemelos monocigóticos es de 100%, lo cual sugiere que la insuficiencia de las células B para afrontar la resistencia prolongada a la insulina también puede ser genética. Cuando el paciente se presenta con diabetes de tipo 2, ya se ha reducido notablemente la respuesta de la insulina a una carga de glucosa. La acumulación de amiloide en los islotes suele reflejar hiperfunción de evolución prolongada de las células B con hipersecreción de polipéptido amiloide de los islotes, paralela a la secreción de insulina. A este respecto, es interesante que en algunos insulinomas también se encuentra amiloide de la misma composición.

Diabetes tipo 2 En la presentación clínica de esta enfermedad, no se observa en el páncreas la misma pérdida notoria de células B que en la diabetes de tipo 1, pero en cerca del 70% de los casos se ha encontrado amiloide en los islotes (fig. 17-28). La naturaleza ? Infección viral de célula B

Expresión de interferón-a por célula B

Inflamación de islotes

Expresión de MHC clase ll por células B

Inducción de autoinmunidad contra célula B

Destrucción de células B

Diabetes

Figura 17-27. Eventos inmunes en el páncreas en la diabetes tipo 1.

Figura 17-28. Amiloide (de color rosado, indicado por flechas) que remplaza en gran parte a dos islotes.

Referencias Atkinson MA, Maclaren NK. The pathogenesis of insulindependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1994; 331:1428-1436. Ellis TM, Atkinson MA. Early infant diet and insulindependent diabetes. Lancet 1996; 347:1464-1465. Foulis AK. In Type 1 diabetes, does a non-cytopathic viral infection of insulin- secreting B-cells initiate the disease process leading to their autoimmune destruction? Diabetic Med 1989; 6: 666-674.

GÓNADAS

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crecimiento e inhibitorios importantes para la maduración Es habitual hablar de macroangiopatía diabética, que afecta de las células germinales, así como una proteína de unión a casi siempre a arterias musculares de gran calibre, y de mi- andrógenos que se une a la testosterona. La espermatogénesis croangiopatía diabética, que afecta a arteriolas y capilares. La es controlada principalmente por la FSH de la hipófisis y la primera es sencillamente un ateroma que tiende a aparecer testosterona, secretada por las células de Leydig. en etapas tempranas y se agrava en diabéticos de uno u otro sexo. Esto, más el hecho de que el 50% de los pacientes con Seudohermafroditismo masculino diabetes de tipo 2 tiene hipertensión, hace que el 80% de Es una enfermedad rara en la cual el cariotipo es 46,XY, y el las muertes de diabéticos adultos se deba a enfermedades individuo tiene testículos bilaterales, pero genitales internos cardiovasculares, cerebrovasculares o vasculares periféricas. y externos ambiguos, o femeninos. La enfermedad por lo En los diabéticos con vasculopatía periférica, por lo general general se debe a mutaciones hereditarias en uno de los genes resultan afectadas las arterias musculares de pequeño calibre que codifican para las enzimas comprendidas en la síntesis de la parte baja de la pierna y del pie, de tal forma que un de andrógeno o en el gen que codifica para receptores de dedo del pie puede tornarse gangrenoso incluso si los pulsos andrógeno. femorales y poplíteos son normales porque el ateroma estreTrastornos de la pubertad cha los vasos de calibre relativamente pequeño. En relación con la microangiopatía diabética se han des- Implican dos grupos amplios de pubertad precoz y pubertad crito dos tipos de lesión; en primer lugar, engrosamiento de tardía. la membrana basal con acumulación de material del tipo La pubertad precoz suele deberse a activación prematura de la basal en capilares, y en segundo lugar, proliferación del eje hipotalámico-hipofisario-gonadal (HPG) y puede ser de células endoteliales con engrosamiento de la membrana inducida por secreción de testosterona por un tumor de cébasal. La causa de la microangiopatía es incierta, pero afecta lulas de Leydig o por secreción de gonadotropina coriónica a diabéticos de cualquier tipo, parece relacionarse con la por un tumor. También se observa en algunas variantes de duración de la enfermedad y se agrava por el control inade- hiperplasia suprarrenal congénita (pág. 465), en las cuales las cuado de la diabetes; es la causa de la retinopatía (pág. 325) suprarrenales secretan grandes cantidades de andrógenos. y la nefropatía diabéticas (págs. 388 y 389); la retinopatía La forma congénita más frecuente de pubertad tardía es diabética es la causa más frecuente de ceguera antes de los el síndrome de Kallmann, relacionado con secreción nula o 65 años de edad en los países desarrollados. reducida de GnRH por el hipotálamo y, así, de gonadotropinas por la hipófisis. Por lo general, se relaciona con anosmia Infecciones o hiposmia, reflejo probablemente, de anormalidades del En la diabetes aumenta la susceptibilidad a infecciones bacte- desarrollo del hipotálamo. Es una enfermedad ligada a X, rianas y micóticas. Los furúnculos, el ántrax y las infecciones pero todavía no se ha identificado el gen afectado. El hipopide las vías urinarias, a veces complicadas con pielonefritis y tuitarismo también puede resultar en pubertad tardía, quizá necrosis papilar renal, son frecuentes, y pueden precipitar un con deficiencia de otras hormonas. coma diabético. En los diabéticos se incrementa el riesgo de El hipogonadismo hipergonadotrópico por lo general tuberculosis, en especial pulmonar y a menos de que se le depende de trastornos de la producción de testosterona; se trate, la enfermedad tiende a progresar con rapidez. encuentra en el síndrome de Klinefelter (genotipo XXY) y en el de sólo células de Sertoli, en el cual no ocurre espermatogéOtros efectos patológicos nesis y sólo se observan células de Sertoli en los túbulos. Como complicaciones de la neuropatía periférica diabética pueden presentarse trastornos tróficos, como ulceración de los Esterilidad dedos de las manos o de los pies y artropatía neuropática. Cabe Son muchas las causas de la esterilidad, y algunas se relaciohacer notar que, con la diabetes, el ateroma, la microangiopatía nan con defectos cromosómicos o con hipofunción primadiabética, la neuropatía periférica y la susceptibilidad a infeccio- ria del eje HPG. Sin embargo, también pueden observarse nes, tienden a favorecer la gangrena en las extremidades. cambios secundarios en dicho eje en enfermedades de otros En estudios amplios recientes se ha demostrado que la órganos endocrinos, así como en enfermedades crónicas de incidencia de complicaciones de la diabetes tanto del tipo 1 los riñones y el hígado. La quimioterapia o la exposición a como tipo 2 pueden reducirse mediante tratamiento vigoroso sustancias tóxicas también puede ocasionar esterilidad. de la hipertensión y el control estricto de las concentraciones sanguíneas de azúcar. Aspectos hormonales de los tumores testiculares Complicaciones cardiovasculares

La gonadotropina coriónica humana es secretada cuando el coriocarcinoma forma parte de un tumor de células germinales mixto. Los tumores de células de Leydig pueden secretar Testículo diversos andrógenos y otros esteroides, y en niños, puede dar Los testículos del adulto son órganos ovoides, pares, que se lugar a pubertad precoz. encuentran en el escroto y que pesan de 15 a 20 g cada uno (cap.16); están formados principalmente de túbulos semi- Ovarios níferos, contienen células de Sertoli y células germinales en diversas etapas de maduración, desde espermatogonias hasta Los ovarios son órganos intraabdominales con características espermatozoides. Las células de Sertoli secretan factores de anatómicas, fisiológicas y bioquímicas complejas, ya descritos

GÓNADAS

472


con cierto detalle en otra sección (cap. 14). Su principal función es la producción y liberación del oocito maduro, para lo cual se requiere de múltiples interacciones entre los folículos y el estroma, con producción de esteroides, hormonas peptídicas y factores de crecimiento e inhibitorios.

estroma (pág. 413) a menudo se relacionan con producción de hormonas. La producción excesiva de estrógeno por un tumor de células de la granulosa puede resultar en trastornos menstruales, sangrado posmenopáusico o precocidad sexual. La secreción de andrógenos por otras variantes, puede dar lugar a virilización e hirsutismo. En tumores epiteliales, la producSeudohermafroditismo ción de hormonas por lo general depende del estroma, muy a En la mujer, se debe generalmente a la secreción excesiva menudo de estrógenos, andrógenos y progesterona. Se sabe de de andrógeno, propia de la hiperplasia suprarrenal congénita casos ocasionales de secreción ectópica de hormonas. (pág. 465); los ovarios son normales en estas pacientes. Aspectos hormonales de la enfermedad ovárica Esterilidad no neoplásica Debido a las complejidades del ciclo menstrual, es amplia la Las pacientes con síndrome de ovario poliquístico presentan gama de causas de esterilidad femenina, las cuales se analizan obesidad, oligomenorrea o amenorrea, hirsutismo e inferen detalle en muchos textos de ginecología. Las causas de la es- tilidad, además de evidencias de secreción excesiva de esterilidad son enfermedad ovárica primaria y anormalidades del trógeno con hiperplasia endometrial y en ocasiones, incluso eje HPG; en este contexto debe considerarse la hiperprolacti- carcinoma endometrial. Los ovarios se agrandan y contienemia (cuadro 17-1). Igual que en el varón, las enfermedades nen múltiples quistes. Se desconoce el defecto básico, pero de otras glándulas endocrinas y las enfermedades crónicas de en el eje HPG hay múltiples anormalidades y aumento con otros órganos también pueden provocar esterilidad. fluctuación de las concentraciones de LH, concentraciones bajas de FSH e incremento de la sensibilidad de las células Aspectos hormonales de los tumores ováricos gonadotropas de la hipófisis al GnRH. En mujeres de edad avanzada puede presentarse hiperAhora se sabe que la mayor parte de los tumores ováricos tiene el potencial de secretar hormonas, aunque éstos, no den plasia del estroma relacionado con obesidad, hipertensión, lugar a síntomas clínicos. Los tumores del cordón sexual o el tolerancia anormal a la glucosa y virilización.

17-3


SÍNDROMES DE NEOPLASIA ENDOCRINA MÚLTIPLE (MEN) Hace tiempo que se sabe que ciertos tumores de las glándulas endocrinas muestran relaciones familiares. En estos síndromes, ocurren tumores en más de una glándula endocrina en el mismo individuo o en varios miembros de una familia. El tipo principal es el síndrome MEN, tipos 1 y 2. Ambos se heredan de manera autosómica dominante, pero el patrón de los tumores difiere. La predisposición familiar a la neoplasia por lo general se relaciona con la herencia de una mutación de línea germinal en un gen específico. La adquisición de un cambio genético en el otro alelo da lugar a la aparición del tumor. Los tumores van precedidos de hiperplasia, y se presentan a más temprana edad que en los casos esporádicos. Los avances de las técnicas de genética molecular ahora permiten investigar a personas en riesgo una vez que se ha identificado el gen pertinente interés. Este proceso es más fácil si se definen algunas áreas en riesgo de mutación. A últimas fechas se han caracterizado los genes implicados en los síndromes de MEN, y ya hay programas de detección de MEN2, pero aún no son de rutina para MEN1.

Neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN1) Este síndrome se caracteriza por tumores de las paratiroides, el páncreas y otros tejidos neuroendocrinos gastrointestinales, así como de la parte anterior de la hipófisis. En algunos

casos hay tumores adrenocorticales y cutáneos, entre otros, lipomas, colagenomas y angiofibromas. En cerca del 95% de los afectados se observan tumores de las paratiroides, que por lo general son los primeros en presentarse en clínica, pues dan lugar a hipercalciemia. En cerca del 40% de los afectados se observan tumores endocrinos del páncreas. A menudo se identificarán insulinomas en pacientes de menos de 40 años de edad, mientras los gastrinomas tienden a presentarse en etapas más avanzadas de la vida. Los tumores hipofisarios por lo general se presentan luego de los 40 años de edad. Se ha calculado que la penetrancia relacionada con la edad es de 7% a los 10 años y 52% a los 20; se incrementa a 98% a los 40 años y a 100% a los 60. En el gen afectado se mapeó el cromosoma 11q13 en 1988, pero no fue caracterizado sino en 1997. El gen supresor tumoral MEN1 consta de 10 exones que abarcan más de 9 kb del DNA genómico; codifica para una proteína de 610 aminoácidos, llamada menina, que es sobre todo una proteína nuclear expresada de modo omnipresente, aunque aún se desconoce su función. Se han identificado mutaciones en la región codificante en familias con MEN1, y se supone que casi todas dan lugar a una proteína menina truncada, probablemente con pérdida de la función. No hay vínculo entre mutaciones particulares y el fenotipo. Por otra parte, las mutaciones están dispersas en toda la región codificante, sin áreas de peligro obvias, lo cual significa que es difícil establecer análisis sistemáticos para el análisis de individuos en riesgo. Hoy día hay gran interés por definir la función de la proteína menina y por determinar la razón de que estos órganos específicos constituyan el sitio de la tumorigénesis.


473


Neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN2)

ción espontánea y activación del receptor. Una transposición cisteína → arginina parece conferir un riesgo mayor de enfermedad paratiroidea. En la MEN2b, la mutación está en el dominio intracelular; activa a la tirosina cinasa incluso sin dimerización. Ahora se dispone de programas de detección genética basados en el análisis de estas áreas de riesgo. La identificación de mutaciones específicas permite asesorar sobre niveles específicos de riesgo respecto de los componentes individuales del síndrome y adoptar una forma sensata de tratamiento. Por ejemplo, practicar la tiroidectomía a edad más temprana en sujetos con la mutación relacionada con MEN2b. El gen RET también está implicado en la patogenia de la enfermedad de Hirschsprung, en la cual se observan mutaciones de pérdida de función, lo cual coincidiría con la participación en la emisión de señales neurales o neuroendocrinas. En la actualidad es poco clara la posible participación de las translocaciones de RET observadas en un subgrupo de carcinomas papilares de la tiroides.

Se caracteriza por formas hereditarias de carcinoma medular de la tiroides (MTC), con dos subtipos. En el tipo 2a, el MTC se acompaña de feocromocitoma y tumores paratiroideos y en el 2b, de feocromocitoma y neuromas mucocutáneos. Algunas familias sólo presentan MTC familiar (FMTC). Los datos biológicos del MTC varían según el subtipo; por ejemplo, en la MEN2b aparece antes y sigue una evolución más agresiva que en la MEN2a. El gen implicado es el protooncogén RET, que se localiza en el cromosoma 10q11.2, cuya clonación y secuenciación se llevaron a cabo en 1993. Consta de 20 exones y codifica para un receptor de tirosina cinasa. El receptor consiste en un dominio extracelular glucosilado, grande, que contiene varios residuos de cisteína agrupados y estructuras de unión a calcio, un solo dominio transmembrana hidrofóbico y un dominio citoplásmico con actividad de tirosina cinasa. La emisión de señales de receptor exige Lecturas adicionales dimerización. A últimas fechas se ha demostrado que el ligando es un factor neutrofóbico derivado de la línea de Agarwal SK, Lee Burns A, Sukhodolets KE, Kennedy PA, Obungu VH, Hickman AB, et al. Molecular pathology células gliales (GDNF), pero aún no se tiene la caracteof the MEN1 gene. Ann N Y Acad Sci 2004; 1014: rización completa de la interacción. A diferencia del gen 189-198. MEN1, se ha identificado un número finito de mutaciones, con correlación estrecha entre genotipo y fenotipo, lo cual Ichihara M, Murakumo Y, Takahashi M. RET and neuroendocrine tumors. Cancer Lett 2004; 204(2): 197-211. facilita la investigación familiar. La mayoría de los pacientes con MEN2a presenta mutaciones en uno de los residuos Santoro M, Melillo RM, Carlomagno F, Fusco A, Vecchio G. Molecular mechanisms of RET activation in human cisteína del dominio extracelular, particularmente en el cancer. Ann N Y Acad Sci 2002; 963: 116-121. cordón 634, lo cual, supuestamente, conduce a dimeriza-

RESUMEN Casi todas las enfermedades de las glándulas endocrinas son poco frecuentes, pero es importante reconocerlas porque muchas son tratables. Los pacientes se presentan con síndromes causados por secreción excesiva o por deficiencias en la secreción de hormonas, o bien, presentar aumento del tamaño de la glándula por un tumor o por hiperplasia. Este fenómeno puede causar efectos de compresión y ser observado por el paciente. Para llegar al diagnóstico final es de gran importancia integrar los datos clínicos, bioquímicos y anatomopatológicos. Algunos tumores endocrinos son de tipo familiar, incluido el síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 1 y 2, en donde se encuentran las combinaciones ya conocidas. Más del 20% de los feocromocitomas y de los paragangliomas son familiares. Lo más probable es que la enfermedad endocrina autoinmunitaria se deba a la interacción entre los aspectos

heredados del sistema inmunitario de un individuo y factores ambientales. La diabetes mellitus no es una sola enfermedad, es el estado patológico y metabólico causado por efectos inadecuados de la insulina. El tipo 1 es insulinodependiente (IDDM), en tanto el tipo 2 no lo es (NIDDM).

LECTURAS ADICIONALES Adeghate E, Saadi H, Adem A, Obineche E. Diabetes Mellitus and Its Complications: Molecular Mechanisms, Epidemiology, and Clinical Medicine. Oxford: Blackwell Publishing, 2006. Chrousos Ep, Tsigos C. Stress, Obesity and Metabolic Syndrome. Oxford: Blackwell Publishing, 2006. DeLellis RA, Lloyd RV, Heitz PU, Eng C. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of Endocrine Organs. Lyon: IARC Press, 2004. Rosai J. Rosai and Ackerman’s Surgical Pathology, 9th edn, Chapters 9, 10, 15, 16, 29. London:Mosby, 2004.

18

LA PIEL

Alan T Evans y Wolter J Mooi

• • • •

Estructura y función normales de la piel Enfermedades de la piel Inflamación de la dermis y el subcutis Trastornos infecciosos

474 475 489 490

ESTRUCTURA Y FUNCIÓN NORMALES DE LA PIEL

• Enfermedades neoplásicas • Resumen • Lecturas adicionales

496 506 507

Capa córnea de queratinocitos diferenciados que se desprenden de la superficie unos 28 días después de haber sido producidos.

La piel es el órgano de mayor tamaño del cuerpo, su peso Además de los queratinocitos, la epidermis contiene otros total es de 4 a 5 kg en una persona de 70 kg. Los componentipos de células importantes: tes epiteliales (epidermis, glándulas sudoríparas y unidades pilosebáceas) se originan en la capa ectodérmica del embrión, Melanocitos: células con múltiples proyecciones de la mientras los tejidos mesenquimatosos de la dermis se derivan membrana celular que se encuentran entre los queratidel mesodermo. nocitos de la capa basal (fig. 18-2); sintetizan la melanina, pigmento encargado de la protección contra la luz Funciones normales de la piel UV; son las células precursoras de los nevos melanocíticos y del melanoma maligno. La piel es un órgano estructuralmente complejo que desemCélulas de Langerhans: células dendríticas derivadas de peña varias funciones vitales (cuadro 18-1, fig. 18-1). la médula ósea; se localizan en la parte media y la superior de la epidermis; procesan a los antígenos y son importantes en diversas dermatosis inflamatorias. No C uadro 18-1. Funciones de la piel se identifican en análisis microscópico de rutina, pero se muestran con inmunoquímica (fig. 18-2) y mediante • Barrera mecánica poderosa contra microorganismos y microscopia electrónica. antígenos. Células de Merkel: células neuroendocrinas receptoras de • Termorregulación (vasos y glándulas sudoríparas dérmicos). estímulos mecánicos; son invisibles en los cortes teñidos • Equilibrio de líquidos y electrólitos (glándulas sudoríparas). de rutina, pero pueden observarse por medio de técnicas • Función endocrina (síntesis de vitamina D dependiente de inmunoquímicas; dan lugar a raros carcinomas neuroenluz UV). docrinos. • Protección contra luz UV (pigmento melanina de los melanocitos). • Función inmunitaria (células de Langerhans epidérmicas). • Función sensitiva (tacto, temperatura, presión, dolor).

Estructura normal de la epidermis La epidermis es un epitelio escamoso, estratificado, queratinizante, con varias capas de queratinocitos (fig. 18-1B): Capa basal de células proliferativas. Capa de células espinosas, que son células poligonales con fijaciones desmosómicas notorias. Capa de células granulares de células aplanadas con alto contenido de gránulos de queratohialino.

Dermis La matriz dérmica conjuntiva, se compone principalmente de colágeno de tipo I, además de colágeno tipo III y fibras elásticas incrustadas en la sustancia fundamental (principalmente ácido hialurónico y condroitín sulfato). La dermis consta de dos áreas distintas; la dermis papilar es una capa superficial, delgada, de fibras de textura laxa, con muchos nervios pequeños y capilares orientados en ángulo recto respecto de la superficie de la piel. La dermis reticular subyacente es más sólida, con fascículos gruesos de colágeno de tipo I, paralelos a la superficie de la piel; en la dermis reticular se encuentran los anexos cutáneos (glándulas sudoríparas y unidades

ENFERMEDADES DE LA PIEL (A)

475

(B) Linfático

Célula de Langerhans

Capa córnea

Epidermis

Capa granular Vaso sanguíneo Dermis

Capa de células espinosas Glándula sebácea Capa basal

Músculo erector del pelo Conducto sudoríparo

Membrana basal

Melanocito

Folículo piloso Subcutis

Glándula sudorípara ecrina

Figura 18-1. Diagrama de los diversos componentes de la piel normal (A) y detalle ampliado de la epidermis normal (B).

Figura 18-2. A) La tinción inmunohistoquímica para proteína S-100 muestra melanocitos entre los queratinocitos basales de la epidermis. B) Células dendríticas de Langerhans (se muestran con inmunohistoquímica teñidas para antígeno CD1a) están presentes en la epidermis.

pilosebáceas). Recientemente se descubrió que muchas de las células espinosas, dérmicas, tienen muchas proyecciones de la membrana y desempeñan una función fagocítica. Estos ―dendrocitos dérmicos‖ son morfológicamente similares a las células de Langerhans epidérmicas, y se supone además que son presentadoras de antígeno.

informando de otros. Muchas enfermedades de la piel (en especial las dermatosis inflamatorias) tienen nombres confusos basados en la descripción macroscópica de un exantema, creados en una época en que la etiología de la enfermedad era desconocida. Los avances recientes en el conocimiento de las causas y patogenia de las enfermedades de la piel podrían dar lugar a un sistema de clasificación y de nomenclatura más racional, aunque muchos términos desorientadores siguen ENFERMEDADES DE LA PIEL arraigados en la literatura médica. Por fortuna, cerca de 10 Son frecuentes tanto en la práctica general como hospitalaria. enfermedades de la piel explican dos terceras partes de la Se han descrito más de 1 000 trastornos cutáneos, y se sigue práctica de la dermatología.

476

LA PIEL

Este capítulo está dedicado prácticamente a los trastornos cutáneos primarios, y consta de tres secciones principales:

penfigoide ampolloso que se incluyen porque ilustran mecanismos patogénicos importantes. Algunas enfermedades (como lupus eritematoso y ne1. trastornos inflamatorios no infecciosos crobiosis lipoídica) apuntan a una enfermedad sistémica 2. trastornos infecciosos subyacente, en tanto que muchas otras son inducidas por 3. neoplasias fármacos. Las enfermedades que ameritan describirse son muy frecuenEn la dermatopatología se emplean varios términos estes, por ejemplo, eccema, psoriasis y tumores epidérmicos, pecíficos de la piel incluidos en el glosario de los de uso pero hay otras menos comunes, como el pénfigo vulgar y el frecuente del cuadro 18-2. C uadro 18-2. Glosario de términos utilizados en la patología de la piel

Término

Descripción

Término macroscópico Mácula o mancha

Área de cambio de color circunscrita e impalpable

Pápula

Lesión palpable pequeña, por lo general, < 5 mm de diámetro

Nódulo

Lesión palpable de mayor tamaño, por lo general, > 5 mm de diámetro

Placa

Lesión elevada plana, por lo general, > 5 mm de diámetro

Vesícula

Ampolla pequeña, llena de líquido, por lo general, < 5 mm de diámetro

Ampolla

Ampolla de mayor tamaño, llena de líquido, por lo general, > 5 mm de diámetro

Pústula

Vesícula que contiene pus

Costra

Proteínas plasmáticas secas, a menudo con células inflamatorias y sangre

Escama

Descamación seca o superficie polvorienta por engrosamiento de la capa córnea

Excoriación

Arañazo profundo (generalmente autoinfligido)

Liquenificación

Piel engrosada con marcas prominentes similares a corteza de árbol

Púrpura

Extravasación de eritrocitos hacia la dermis

Alopecia

Pérdida de pelo en un área normalmente hirsuta

Término microscópico Acantosis

Engrosamiento epidérmico casi siempre por hiperplasia de la capa de células espinosas

Hiperqueratosis

Capa córnea engrosada

Paraqueratosis

Características de coloración nuclear retenidas en la capa córnea

Disqueratosis

Queratinización prematura de células epidérmicas

Espongiosis

Edema intraepidérmico

Acantólisis

Pérdida de la cohesión de los queratinocitos

Liquenoide

Inflamación que ataca la capa basal

Cuerpo citoide

Queratinocito apoptótico, con eosinofilia homogéneo

Trastornos inflamatorios no infecciosos Quizá sea imposible contar con un sistema de clasificación integral, fácil de entender y de usar, para un grupo tan grande de enfermedades diversas. Casi todos los trastornos incluidos en esta sección afectan la epidermis, que tiene un repertorio limitado de modelos de reacción ante los agentes inflamatorios, de modo que el sistema de clasificación que parte del modelo de reacción epidérmica constituye un método sencillo para clasificar estas enfermedades. En el cuadro 18-3 se incluyen ejemplos clave de trastornos inflamatorios que tipifican cada modelo de reacción, y, en efecto, definen el contenido esencial de este campo de estudio.

C uadro 18-3. Patrones de reacción epidérmica

• Patrón de reacción espongiótica (edema intraepidérmico) Ejemplo clave: dermatitis eccematosa • Patrón de reacción psoriasiforme (hiperplasia epidérmica con alargamiento regular de las crestas interpapilares) Ejemplo clave: psoriasis vulgar • Patrón de reacción liquenoide (daño de la capa basal) Ejemplos típicos: liquen plano y lupus eritematoso • Patrón de reacción vesiculoampollar (ampollas intraepidérmicas o subepidérmicas) Ejemplos clave: pénfigo vulgar y penfigoide ampollar

ENFERMEDADES DE LA PIEL

Algunos trastornos inflamatorios no infecciosos no se localizan en la epidermis, sino en otros componentes de la piel, como colágeno dérmico, vasos sanguíneos dérmicos, estructuras apéndices y tejido adiposo subcutáneo. Estas enfermedades son menos importantes en términos del conocimiento esencial, aunque se analizarán brevemente algunos ejemplos (págs. 489 y 490).

Patrón de reacción de la espongiosis epidérmica Dermatitis eccematosa

Puntos clave Dermatitis eccematosa: • es un patrón de reacción, no una enfermedad específica • puede ser hereditaria (como la atopia) o producto de causas ambientales (p. ej., dermatitis de contacto) • aparece repentinamente o es crónica • puede complicarse con infección superpuesta

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Subtipos clínicos

Independientemente de la causa subyacente, las lesiones eccematosas muestran datos anatomopatológicos similares, pero, en general, el dermatólogo no tiene problema para clasificar el eccema como endógeno (debido principalmente a factores hereditarios) o exógeno (debido a factores ambientales); el eccema endógeno más frecuente es la dermatitis atópica. A últimas fechas se ha demostrado que las mutaciones de la filagrina, proteína de agregación de filamento (encargada de agregar filamentos de queratina a gránulos de queratohialina), son la causa del trastorno hereditario frecuente de la queratinización conocido como ictiosis vulgar (enfermedad caracterizada por una piel seca y escamosa). Más importante aún, se ha demostrado que las mutaciones del gen que codifica para la filagrina está muy relacionados con la dermatitis atópica y asma, lo cual sugiere que la barrera epidérmica desempeña un papel prominente en las enfermedads atópicas en general. Buenos ejemplos del eccema exógeno son la dermatitis por irritante primario y la dermatitis alérgica por contacto. Dermatitis atópica

Generalidades

Los términos eccema y dermatitis se usan como sinónimos, aunque los dermatólogos prefieren eccema y los patólogos, dermatitis. Con cierta frecuencia, el término ―dermatitis‖ se reserva para describir los cambios anatomopatológicos del eccema, cuando podría aplicarse a cualquiera de varios cientos de trastornos cutáneos inflamatorios. Sin embargo, tal generalización no es recomendable en el estudio de las enfermedades cutáneas; juntos, el dermatólogo y el patólogo se esfuerzan (a menudo con dificultad) por asignar a las dermatosis inflamatorias, no eccematosas, un diagnóstico preciso, y no la etiqueta genérica de ―dermatitis‖. Características clínicas

A continuación, sus características generales: enfermedad frecuente de la niñez trastorno de hipersensibilidad de tipo I (mediado por IgE) disminución de la actividad de las células T supresoras empieza en etapas tempranas de la lactancia suele disminuir espontáneamente al final de la niñez puede extenderse, pero suele ser más grave en los pliegues de flexión propensión a infección bacteriana y viral secundaria cerca del 50% de los pacientes tiene otros trastornos atópicos (fiebre del heno y asma)

Dermatitis por irritante primario El eccema no es una entidad morbosa específica, es más bien En ésta: un modelo de reacción cutánea, muy frecuente, que responla epidermis resulta con daños directos de a diversos fenómenos adversos (fig. 18-3). La etapa inicial la enfermedad puede ser inducida por estímulos ―físicos‖, se caracteriza por un exantema papulovesicular pruriginoso, como frote directo, o como consecuencia de radiación con rezumamiento y formación de costras en la superficie, la enfermedad no puede ser inducida por exposición a suspero al hacerse crónicas, estas lesiones se hacen gruesas y tancias químicas como ácidos, álcalis, detergentes, u orina escasmosas, acentuando las marcas de la superficie, en un proceso llamado liquenificación (especialmente probable cuando se ha frotado y rascado repetidamente la lesión). Dermatitis alérgica por contacto Las características clínicas e histológicas del eccema también La dermatitis alérgica por contacto: suelen complicarse por infección bacteriana y viral (véase la es una reacción de hipersensibilidad de tipo IV (tipo historia de caso 18-1, pág. 488). tardío) (fig. 18-4) implica exposición tópica a un agente sensibilizante Características microscópicas los sensibilizantes frecuentes son níquel, caucho, plantas Las de la dermatitis eccematosa incluyen: y ungüentos infiltrado linfocítico perivascular de la dermis superior las células de Langerhans epidérmicas procesan los anespongiosis tígenos tópicos (fig. 18-5) vesiculación el antígeno procesado es presentado a las células T cronicidad que lleva a acantosis, descamación de la suuna nueva exposición al antígeno hace que las células T perficie y fibrosis dérmica auxiliares liberen mediadores inflamatorios lesiones subagudas con características tanto de corto las pruebas de parche con alergenos frecuentes facilitan como de largo plazo el diagnóstico

478

LA PIEL

Figura 18-3. Eccema agudo. Nótense las vesículas que resuman líquido de edema (A). Los características del eccema agudo son edema espongiótico (que separa los queratinocitos) y acumulaciones intraepiteliales de linfocitos y líquido de edema, conocidas como vesículas (B). Eccema crónico. Aquí, la piel muestra marcas que semejan corteza de árbol que se conocen como liquenificación (C). En el edema crónico, la epidermis es acantótica, con descamación superficial. Hay inflamación linfocítica en la dermis más bien fibrótica; no obstante, ahora hay pocas pruebas de inflamación epidérmica y espongiosis (D).

Se han descrito muchas otras variantes de eccema; entre otras digna de mención, es la dermatitis fotoalérgica; ocurre en sitios expuestos a la luz solar en respuesta a un agente fotosensibilizante aplicado por vía tópica o ingerido (a menudo un fármaco), además, una amplia variedad de fármacos

actúan como antígenos o haptenos. La siguiente exposición al fármaco desencadena una reacción de dermatitis que remite cuando se suspende la administración del medicamento. La presencia de eosinófilos entre las células inflamatorias dérmicas sugiere que la causa se relaciona con un fármaco.


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Modelo de reacción epidérmica psoriasiforme Psoriasis

Puntos clave Psoriasis: • dermatosis frecuente que afecta a 1 a 2% de la población • definitivamente tiene predisposición genética • se caracteriza por incremento del recambio epidérmico • presenta recaídas y remisiones en su evolución

Características clínicas Figura 18-4. Dermatitis alérgica por contacto. En este caso, la paciente es sensible al níquel de los broches de la ropa.

La psoriasis es una dermatosis inflamatoria frecuente que afecta del 1 al 2% de la población; la incidencia es igual en ambos sexos, y si bien la enfermedad tiende a presentarse en los primeros años de la edad adulta, puede aparecer a cualquier edad. El tipo más frecuente de psoriasis (psoriasis vulgar) se caracteriza por placas ovales, bien definidas, de colores rojo-rosado, con descamación plateada fina. Si se raspan algunas escamas, aparecen muchos puntitos sangrantes en la

(A) (C)

Ganglio linfático

(B)

Linfáticos aferentes

Linfáticos eferentes

Figura 18-5. Dermatitis alérgica por contacto. Esquema de la inmunopatogenia de esta reacción de hipersensibilidad de tipo tardío. Las células de Langerhans procesan antígenos (triángulos de color azul claro) aplicados en la superficie epidérmica. Durante el procesamiento, los antígenos se modifican (triángulos de color azul oscuro), de modo que aumenta su inmunogenicidad antes de ser presentados a linfocitos T (discos de color verde) (A). Los linfocitos T expuestos al antígeno, migran después a los ganglios linfáticos regionales, donde hay expansión clonal de células B, específicamente sensibilizadas (B). La exposición subsiguiente al antígeno resulta en emisión de señales químicas que estimulan la proliferación de linfocitos T específicamente sensibilizados. Las moléculas de adherencia celular permiten a estos linfocitos alojarse en el área de epidermis nuevamente expuesta, donde elaboran las citocinas de las cuales depende que se desencadene la dermatitis espongiótica (C).

480

LA PIEL

superficie expuesta (signo de Auspitz). La evolución de la psoriasis implica recaídas y remisiones. Las recaídas pueden ser precipitadas por varios factores, entre otros, infecciones, estrés y fármacos. La formación de placa también puede desencadenarse por un traumatismo local (p. ej., en la piel que rodea a una incisión quirúrgica). Este efecto se conoce como fenómeno de Koebner, cuyo mecanismo patogénico no ha sido aclarado. Algunos pacientes aquejados de psoriasis crónica muestran afectación en las uñas, desde formación de hoyuelos menores hasta destrucción extensa (onicólisis) (fig. 18-6), incluso con pérdida de la uña. Aproximadamente el 5% de los pacientes presenta una cardiopatía seronegativa (cap. 12) (similar en clínica a la enfermedad reumatoide) con afectación de las articulaciones pequeñas de los dedos de las manos y de los pies, además de destrucción de las articulaciones interfalángicas distales. La artritis es excepcionalmente grave en un número reducido de los afectados, incluso da lugar a notable deformación de las articulaciones e invalidez.

Figura 18-6. Psoriasis. Placa con descamación, bien definida, típica de psoriasis. Nótense los cambios ungueales distróficos.

Se han descrito otras variantes de la psoriasis, pero, a grandes rasgos, los cambios histológicos son similares. En la psoriasis pustular generalizada, la aparición de pústulas estériles pequeñas sobre un fondo eritematoso se relaciona con fiebre y malestar general. Es raro que la psoriasis se presente con eritrodermia generalizada, difícil de distinguir en clínica del linfoma cutáneo de células T. Estas variantes de psoriasis poco comunes pueden poner en peligro la vida. Características microscópicas

Las de la psoriasis reflejan en gran medida el recambio rápido de queratinocitos (fig. 18-7). Normalmente se observa: hiperqueratosis paraqueratosis alargamiento de las crestas interpapilares adelgazamiento de la placa suprapapilar mitosis suprabasales frecuentes dilatación de los capilares dérmicos microabscesos de Munro (acumulaciones de neutrófilos) en el estrato córneo

Figura 18-7. Psoriasis. La epidermis es acantótica, con formación de estructuras en forma de garrote, fusión de crestas interpapilares. Hay gran número de neutrófilos polimorfonucleares en microabscesos de Munro que dan lugar a descamación superficial paraqueratósica.

Causas y patogenia

La causa y la patogenia de la psoriasis aún no han sido definidas, pero una estrecha relación con ciertos antígenos leucocíticos humanos sugiere que la enfermedad depende, en parte, de factores genéticos. El riesgo es mayor con el antígeno leucocítico humano (HLA) Cw6, si bien en los pacientes con artropatía psoriásica la incidencia de HLA B27 es más elevada. La identificación de los agentes que desencadenan la psoriasis supone que se relaciona con factores ambientales, de modo que, en esencia, la causa de la psoriasis parece multifactorial. En una teoría se propone que, en sujetos con predisposición genética, el daño endógeno o exógeno del estrato córneo libera material antigénico; sobreviene una respuesta de autoanticuerpos que culmina con la formación de complejos inmunitarios en el estrato córneo y activación de la cascada del complemento. Los componentes de la vía del complemento hacen las veces de factores quimiotácticos para neutrófilos, que emigran hacia el estrato córneo y forman microabscesos de Munro característicos.


481

En las placas establecidas se observa hiperplasia epidérmica, notoria por el recambio rápido de los queratinocitos; si bien en la piel normal, tardan cerca de 28 días en atravesar la epidermis antes de desprenderse, en la psoriásica, dicho recorrido tarda apenas tres días. Parece ser que el proceso inflamatorio se relaciona con la liberación de factores proliferativos que estimulan el crecimiento de la epidermis. De hecho, en la superficie de queratinocitos de las placas se incrementa la expresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico, además de que el ligando natural de dicho receptor (factor transformador del crecimiento α) también se ha detectado en la piel psoriásica. Otras dermatosis psoriasiformes La psoriasis es el ejemplo clave de la dermatosis que despliega un patrón de reacción epidérmica psoriasiforme (caracterizado por alargamiento regular de las crestas interpapilares). Algunas otras enfermedades cutáneas muestran este modelo morfológico. Por ejemplo, cierto número de pacientes con síndrome de Reiter presenta lesiones mucocutáneas difíciles de distinguir de la psoriasis pustular, tanto en clínica como en el estudio histológico. La hiperplasia epidérmica psoriasiforme también se observa en algunos casos de eccema subagudo y crónico (pág. 477), infecciones superficiales por dermatofitos (pág. 495) y en relación con la micosis fungoides del linfoma cutáneo de células T (pág. 505).

Modelo de reacción epidérmica liquenoide Liquen plano

Figura 18-8. Liquen plano. Las pápulas poligonales y violáceas, aplanadas y que dan comezón, son típicas del liquen plano.

Características Microscópicas

El liquen plano se distingue por (fig. 18-9): acantosis irregular, en ―dientes de sierra‖, con hiperqueratosis banda densa de linfocitos en la unión dermoepidérmica degeneración por licuefacción de la capa basal cuerpos citoides en la dermis superior incontinencia del pigmento melanina, cuando ésta es liberada por la capa basal dañada, se acumula en la dermis y es fagocitada por macrófagos

Características clínicas

Esta enfermedad cutánea frecuente es el mejor ejemplo de la dermatosis inflamatoria con un patrón de inflamación liquenoide centrado en la epidermis basal. La enfermedad suele presentarse entre los 30 y los 60 años de edad y se resuelve espontáneamente en un lapso de uno a dos años. Las lesiones cutáneas se caracterizan por pápulas violáceas, con descamación y pruriginosas (fig. 18-8), a menudo con marcas de superficie de color blanco, finas, llamadas estrías de Wickham; son muy frecuentes en los antebrazos, las muñecas, las manos y el glande, y suelen mostrar una distribución simétrica. Muchos pacientes (hasta el 70%) tienen lesiones bucales coexistentes que pueden ser papulares, como las de la piel, o áreas de color blanco, de tipo red. Algunos pacientes con liquen plano oral nunca presentan lesiones cutáneas. Las lesiones bucales a menudo son persistentes, además de que el liquen oral con ulceración crónica se relaciona con un ligero incremento del riesgo de carcinoma de células escamosas. No es tan frecuente encontrar afecciones en otras mucosas, como la parte alta de las vías respiratorias y el ano. En ocasiones, el liquen plano afecta sobre todo el epitelio de los folículos pilosos (liquen plano pilar), que da pie a destrucción de unidades foliculares y alopecia.

Figura 18-9. Liquen plano. La epidermis muestra hiperqueratosis, hipergranulosis y acantosis irregular. En la dermis superior hay un infiltrado denso, parecido a una banda de linfocitos que yacen en estrecha relación con la basal de la epidermis.

482

LA PIEL

Causa y patogenia

Se desconoce la causa del liquen plano, aunque parece haber un componente genético, pues es muy probable que los afectados sean positivos para HLA DRI o Dqw1. Por otra parte, casi no hay duda de que la patogenia es de naturaleza inmunitaria; en varios estudios se han demostrado incrementos del número de células de Langerhans epidérmicas (presentadoras de antígeno), exceso notorio de linfocitos T auxiliares en el infiltrado de tipo banda e inmunorreactivos en los alrededores de la unión dermoepidérmica y en los cuerpos citoides. En resumen, el liquen plano quizá represente una reacción de hipersensibilidad mediada por células a un antígeno epidérmico desconocido. Otras dermatosis liquenoides

B y la producción excesiva de anticuerpos contra antígenos ―propios‖. Los factores genéticos parecen importantes por su relación con varios tipos de HLA, mientras que los agentes ambientales (p. ej., fármacos, virus o luz UV) suelen ser el evento iniciador, pues provocan daños del DNA y exposición al antígeno. Igual que en muchas enfermedades de la piel, probablemente la causa sea multifactorial. Se han descrito tres modelos clínicos principales de LE, siendo el lupus eritematoso discoide (DLE) la variante más frecuente. Es característico que en esta enfermedad se formen placas de color rojo con descamación en forma ―de alas de mariposa‖ en la nariz y las mejillas (fig. 18-10). Las lesiones sanan lentamente, con formación de tejido cicatrizal; la afectación del cuero cabelludo da lugar a alopecia. Sólo el 5% de los pacientes con DLE llega a padecer lupus eritematoso sistémico (SLE).

El liquen plano es el ejemplo clave de la dermatosis con un modelo de inflamación liquenoide. Muchas otras enfermedades muestran características similares, como en el caso de las erupciones liquenoides muy parecidas al liquen plano desencadenadas por algunos fármacos. Otros ejemplos importantes que se describen brevemente son el lupus eritematoso y el eritema multiforme. La enfermedad de injerto contra huésped, una dermatosis liquenoide característica de una situación clínica bien definida, se describe en el tema de estudio especial 18-1, pág. 484. Lupus eritematoso (LE)

Puntos clave Lupus eritematoso: • trastorno autoinmunitario que predomina en mujeres jóvenes • relacionado con anticuerpos antinucleares y antiDNA • una variante predominantemente cutánea (DLE) y una multisistémica (SLE)

El LE es un trastorno autoinmunitario propio de las etapas tempranas y medias de la vida adulta, que predomina en mujeres (2:1 respecto de los varones). La enfermedad se caracteriza por la producción de autoanticuerpos dirigidos contra antígenos ―propios‖, la mayor parte de los cuales son nucleares. En el 90% de los enfermos pueden detectarse anticuerpos antinucleares (ANA) circulantes mediante inmunofluorescencia, en tanto que en el 50% de los casos se demuestran anticuerpos contra DNA de doble filamento (en relación con afección renal [pág. 387]; los títulos reflejan la actividad de la enfermedad). Un subgrupo pequeño de pacientes elabora un anticuerpo (antiRo/SSA) contra un antígeno citoplásmico en los queratinocitos epidérmicos. El antiRo/SSA se relaciona particularmente con el lupus subagudo (véase más adelante). Una vez que los complejos inmunitarios circulantes se encuentran en los tejidos, se desencadena la activación del complemento y sobreviene la inflamación; se desconoce el mecanismo que estimula la producción de anticuerpos en el LE. Se ha propuesto que los linfocitos T, supresores, hiperreactores, favorecen la actividad exagerada de los linfocitos

Figura 18-10. Lupus eritematoso discoide crónico (CDLE). Placa grande de lupus crónico relacionada con descamación notoria, en la mejilla. A veces las lesiones tienen una distribución simétrica ―en alas de mariposa‖ que afecta el puente nasal y ambas mejillas.

Características microscópicas

Las del LE son (fig. 18-11): atrofia e hiperqueratosis epidérmicas taponamiento folicular


infiltrado linfocítico perivascular y en torno a apéndices, superficial y profundo patrón liquenoide de degeneración por licuefacción de la capa basal engrosamiento de la membrana basal (en casos crónicos) en la mayoría de los pacientes, en el estudio con inmunofluorescencia se observa depósito granular de IgG, IgM o C3 en la membrana basal

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niae), diversos fármacos y neoplasias. En el 50% de los casos no se identifica el desencadenante.

Figura 18-12. Eritema multiforme (EM). Lesión ―en diana‖, clásica de EM. Nótese el área separada central, de formación de vesículas.

Figura 18-11. Lupus eritematoso discoide crónico (CDLE). En esta lesión activa de lupus, la epidermis es atrófica e hiperqueratósica. Hay muchos linfocitos cerca de la epidermis basal, fenómeno relacionado con degeneración notoria por licuefacción.

El lupus eritematoso sistémico es un trastorno de múltiples sistemas con remisiones y recaídas de largo plazo; suele afectar la piel y dar lugar a cambios de tipo DEL, pero la afectación de otros tejidos (como riñones, articulaciones, pulmones, sistema nervioso central [SNC] y superficies serosas) domina el cuadro clínico. Con tratamiento inmunosupresor, la supervivencia a 10 años ahora excede del 90%. El LE subagudo (relacionado con antiRo/SSA) se presenta como un exantema por fotosensibilidad, recurrente, en cara, tronco y extremidades superiores. La afectación visceral es poco común.

Microscopia

La microscopia del eritema multiforme comprende (fig. 18-13): patrón de inflamación liquenoide linfocitos que se extienden hacia la epidermis cambios vacuolares en la unión dermoepidérmica formación de ampollas subepidérmicas cuerpos citoides por arriba de la capa basal necrosis epidérmica

Eritema multiforme Esta dermatosis bastante frecuente, autolimitada, y a veces recurrente, puede presentarse como máculas, pápulas y vesículas. La variante clásica empieza con lesiones maculopapulares eritematosas que evolucionan a ―lesiones en diana‖ con borde de color rojo y centro oscuro, con vesícula (fig. 18-12). Los casos graves en que resulta afectada la boca y las conjuntivas (síndrome de Stevens-Johnson) pueden resultar mortales. Son varios los factores que precipitan el eritema multiforme, al provocar una respuesta de la inmunidad celular. Los desencadenantes son infección viral (p. ej., herpes simple), infección bacteriana (en particular, Mycoplasma pneumo-

Figura 18-13. Eritema multiforme (EM). En el EM, el infiltrado linfocítico tiende a oscurecer la unión dermoepidérmica. La epidermis es infiltrada por linfocitos y hay cuerpos citoides eosinofílicos, dispersos y evidentes, en la capa basal y la suprabasal.

484

LA PIEL

18-1


La GVHD suele afectar el tubo digestivo y el hígado, con posible inflamación del esófago; en la fase crónica, soENFERMEDAD DE INJERTO CONTRA brevienen fibrosis y estrechez. La afectación del colon se manifiesta principalmente como diarrea que refleja apopHUÉSPED (GVHD) tosis del epitelio de las criptas inducida por linfocitos (fig. Esta enfermedad es propia de los sujetos con trastornos inmu- 18-15). El hígado muestra un infiltrado linfocítico peripornitarios que reciben linfocitos incompatibles histológicamen- tal que daña las células epiteliales que revisten los conducte, provenientes de un donador inmunocompetente, de modo tos biliares y los hepatocitos (fig. 18-16). que la GVHD por lo general afecta a receptores de trasplante de médula ósea para el tratamiento de aplasia de la médula ósea, leucemia o alguno de los estados de inmunodeficiencia primaria. La GVHD es repentina en cerca del 50% de quienes han recibido un trasplante HLA compatible de médula ósea homólogo. Se supone que el síndrome se debe a linfocitos T citotóxicos de donadores competentes que atacan a las células epiteliales del receptor que expresan antígenos de histocompatibilidad menor, incompatibles con dichos linfocitos. La GVHD afecta principalmente la piel y las mucosas, el tubo digestivo y el hígado. Las lesiones cutáneas de la GVHD aguda son máculas y pápulas eritematosas que suelen difundirse, pero la afectación más grave se observa en las palmas y plantas. El estudio al microscopio revela características similares al eritema multiforme, con degeneración vacuolar de la epidermis basal y queratinocitos eosinofílicos necróticos dispersos que afectan todas las capas de la epidermis (fig. 18-14). Normalmente se observan uno Figura 18-15. GVHD del tubo digestivo. En este corte del colon hay o más linfocitos en estrecha proximidad de un queratinocito restos nucleares en la periferia de las glándulas producto de células degenerado (fenómeno conocido como ―apoptosis relacio- epiteliales que experimentan apoptosis relacionada con linfocito. nada con linfocito‖, o ―necrosis de célula satélite‖).

Figura 18-14. Enfermedad cutánea de injerto contra huésped (GVHD). La epidermis muestra hiperqueratosis notoria, además de infiltrado escaso de linfocitos que llegan a la epidermis. Nótese la estrecha relación entre los linfocitos invasivos y los queratinocitos apoptóticos eosinofílicos (―necrosis de célula satélite‖).

Figura 18-16. GVHD hepática. Los conductos biliares de este espacio porta están rodeados de linfocitos, algunos de los cuales se infiltran entre las células epiteliales ductales, algunas en apoptosis.

La enfermedad de injerto contra huésped se relaciona con morbilidad y mortalidad altas, y los afectados muestran especial propensión a infecciones oportunistas abrumadoras.

La GVHD crónica sobreviene en el 10% de los receptores de trasplante de médula ósea homólogo. En la fase crónica, aparecen lesiones cutáneas y bucales semejantes a Lectura adicional liquen plano. En última instancia, la piel muestra fibrosis dérmica notable con cambios esclerodermatosos semejantes Aractingi S, Chosidow O. Cutaneus graft-versus-host dio propios de la esclerosis sistémica progresiva. sease. Arch Dermatol 1998; 134: 602-612.


Modelo de reacción epidérmica vesiculoampollar

485

Diversas enfermedades de la piel se relacionan con la formación de vesículas o ampollas, ya sea por lesiones de origen térmico, reacciones a picaduras o mordeduras de insecto, reacciones farmacológicas o por diferentes infecciones cutáneas por virus, bacterias y hongos. Algunas de las dermatosis inflamatorias ya descritas suelen causar vesículas y ampollas. Por ejemplo, en la dermatitis eccematosa, el edema espongiótico intraepidérmico puede ser suficientemente intenso como para dar lugar a vesículas macroscópicas, y de modo similar, muchos de los trastornos liquenoides (en particular el liquen plano y el eritema multiforme) pueden causar ampollas que reflejan daños de los queratinocitos basales que fijan la epidermis a la membrana basal y la dermis subyacentes. El resto de esta sección se enfoca en los trastornos vesiculoampollares primarios principales, a saber, pénfigo vulgar, penfigoide ampollar y dermatitis herpetiforme. Estas tres enfermedades adquiridas comparten una patogenia autoin-

munitaria, aunque el antígeno blanco es diferente en cada caso. El estudio de estas enfermedades ha incrementado los conocimientos sobre las moléculas que mantienen junta a la piel (fig. 18-17). Los queratinocitos epidérmicos se mantienen unidos mediante moléculas de adherencia cuyos dominios intracelulares se enlazan con los filamentos de actina y queratina del citoesqueleto, mientras que las porciones extracelulares son homofílicas y se unen a otras moléculas de adherencia de la misma familia, o, en la capa basal, a moléculas de la matriz extracelular de la membrana basal. De primordial importancia para mantener la adherencia de las células epidérmicas es la familia de moléculas de adherencia dependientes del calcio, llamadas cadherinas, que se encuentran en los desmosomas. En el pénfigo vulgar, una cadherina desmosómica (desmogleína 3) localizada principalmente en la capa de células espinosas es el antígeno blanco. La familia de integrinas de las moléculas de adherencia también se relaciona con la cohesión entre queratinocitos, pero su interés radica principalmente en su localización, en los hemidesmosomas que unen los queratinocitos basales con las moléculas de la matriz de la membrana basal, como epiligrina, fibronectina y laminina. Las integrinas son heterodímeros compuestos de una cadena α y una cadena β, y si bien hay varias cadenas, el subtipo α6/β4, que se encuentra en los hemidesmosomas de las células basales, es crucial para mantener la adherencia epidérmica dérmica por su afinidad con el ligando de la matriz extracelular laminina. La integrina α6/β4 tiene una estrecha relación con el antígeno blanco mayor (230 kDa) y el blanco menor (180 kDa) del penfigoide ampollar, los cuales son distintos de la integrina α6/β4, aunque aparentemente los destruya la intensidad del ataque mediado por los mecanismos inmunitarios contra sus vecinos. Los trastornos de la unión entre integrina α6/β4 y laminina son importantes en la generación de las ampollas subepidérmicas del penfigoide.

(A)

(B)

Generalidades

Puntos clave En los trastornos ampollares: • las ampollas suelen aparecer como consecuencia de una lesión debida a calor, infecciones y reacciones farmacológicas • los trastornos autoinmunitarios específicos se caracterizan por ataque de moléculas de adherencia de células epidérmicas • la localización específica de la pérdida de adherencia celular y la coloración inmunofluorescente permiten el diagnóstico preciso

Tonofilamentos de hemidesmosoma Desmosoma Célula basal

Placa de fijación Placa densa subdesmosómica

Lámina lúcida Hemidesmosoma

Filamento de fijación

Lámina densa (colágeno tipo IV) Dermis

Fibrilla de fijación Fijación microfibrilar

Zona de la membrana basal

Figura 18-17. Diagrama de los mecanismos de que depende la adherencia epidérmica-epidérmica (A) y la adherencia epidérmica-dérmica (B).

486

LA PIEL

Bw38 y DR4) sugiere que los factores genéticos también Se describen cuatro variantes de pénfigo, todas raras, aunque son importantes. el pénfigo vulgar es la más frecuente y explica el 80% de los Microscopia casos. Esta enfermedad propia de personas de edad madura y de ancianos, a menudo empieza con ampollas y erosiones En el pénfigo vulgar: bucales dolorosas. Tras semanas o meses, aparecen ampollas la lesión clásica es una ampolla suprabasal (fig. 18-19) frágiles en el tronco (fig. 18-18), las axilas, las ingles, el cuero los queratinocitos basales se mantienen fijos a la memcabelludo y la cara. Las lesiones también pueden afectar a la brana basal conjuntiva, las membranas de la parte alta de las vías aerodilas ampollas contienen queratinocitos acantolíticos disgestivas, la parte baja de las vías genitourinarias y el ano. persos (fig. 18-19) la inflamación es escasa el estudio con inmunofluorescencia directa muestra depósitos de IgG entre los queratinocitos epidérmicos (fig. 18-21A) Pénfigo vulgar

Figura 18-18. Pénfigo vulgar. Las ampollas frágiles del pénfigo vulgar a menudo se rompen y dejan erosiones superficiales.

Las ampollas del pénfigo se traumatizan con facilidad y dejan erosiones superficiales que rezuman sangre y después se cubren de costras; es posible inducir nuevas lesiones por fricción suave de la piel aparentemente normal (signo de Nikolsky). El tratamiento con inmunosupresores, como corticoesteroides y azatioprina, por lo general resulta exitoso. La mortalidad del 5 al 15% generalmente refleja una infección abrumadora que complica la terapia con esteroides, o bien trastornos bioquímicos que se observan cuando la enfermedad está muy extendida. En el pénfigo vulgar, el sistema inmunitario produce un anticuerpo IgG contra la desmogleína 3 que mantiene las fijaciones desmosómicas en la capa de células espinosas. Una vez que se forman complejos de anticuerpo y antígeno en la superficie celular, los desmosomas son alterados por componentes de la cascada del complemento y por proteasas liberadas por células epidérmicas, fenómeno que da lugar a acantólisis y pérdida de la integridad epitelial. Los estudios de inmunofluorescencia directa en material de biopsia en fresco muestran una red de IgG intraepidérmica, además de que la mayoría de los pacientes tiene anticuerpos de pénfigo circulantes, que se demuestran con esófago de mono o piel de ser humano como sustrato in vitro. El mecanismo patogénico que da lugar a la formación de ampollas epidérmicas en el pénfigo vulgar ya ha sido definido, aunque no están claros los factores que inician la producción de autoanticuerpos. Traumatismos, radiaciones, quemaduras, sustancias químicas y fármacos pueden llevar a exposición de la desmogleína 3 al sistema inmunitario, no obstante, el exceso de ciertos tipos de HLA (A10, A26,

Figura 18-19. Pénfigo vulgar. En este trastorno ampollar, la cavidad de la ampolla está encima de la basal epidérmica, que se mantiene fija a la membrana basal.

Penfigoide ampollar Trastorno crónico propio del anciano. Aun siendo una enfermedad rara, es más frecuente que el pénfigo vulgar y de evolución más benigna; las ampollas aparecen en el abdomen, las ingles y las superficies flexoras de las extremidades; la afección bucal sólo se observa en el 10% de los pacientes y la de otras mucosas no es común. Las ampollas propias del penfigoide ampollar son de mayor tamaño que las del pénfigo vulgar; son más resistentes al traumatismo (reflejo de su localización subepidérmica) y no hay signo de Nikolsky. Las lesiones pueden aparecer en piel previamente normal o en máculas eritematosas y pruriginosas que preceden, por semanas o meses, a la formación de las ampollas. En el penfigoide ampollar, los autoanticuerpos IgG se dirigen contra un antígeno mayor, uno menor o ambos, de los hemidesmosomas, que fijan células basales a la membrana basal. Estos antígenos se localizan con complejos de integrina α6/β4 y laminina que sufren daños colaterales cuando los complejos inmunes activan el complemento, lo cual resulta en quimiotaxis de eosinófilos y liberación de proteinasa. Se desconocen los mecanismos que desencadenan la formación de autoanticuerpos contra los antígenos del hemidesmosoma, aunque se sospecha de factores similares a los implicados en el origen del pénfigo vulgar (esto es, traumatismo, que-


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maduras, radiación y diversos fármacos). En el 80% de los pacientes puede demostrarse la presencia de autoanticuerpos IgG circulantes, aunque los títulos no se correlacionan con la gravedad ni la actividad de la afección. Microscopia

En el penfigoide ampollar: la ampolla subepidérmica contiene fibrina y eosinófilos el techo de la ampolla consiste en epidermis de espesor total hay edema de la dermis superior hay inflamación dérmica con linfocitos y eosinófilos (fig. 18-20) la inmunofluorescencia directa muestra IgG lineal, C 3 o ambos, en la unión dermoepidérmica (fig. 18-21B) Figura 18-20. Pénfigo ampollar. En esta enfermedad, la cavidad de la ampolla está debajo del espesor total de la epidermis. Nótense el número considerable de leucocitos eosinófilos en la dermis y la ampolla. (A)

(B)

(C)

Figura 18-21. Pénfigo vulgar. A) La inmunofluorescencia directa muestra un patrón en ―malla para gallinero‖ de depósito de IgG en la epidermis. En el dibujo destaca el sitio suprabasal de formación de ampollas, con preservación de la capa basal. B) Penfigoide ampollar. La inmunofluorescencia directa muestra una banda lineal de depósito de IgG a lo largo de la zona de la membrana basal. El dibujo ilustra que la ampolla es subepidérmica; aun así, la membrana basal permanece fija en la dermis, y forma el piso de la ampolla, lo cual no es obvio en el estudio histológico sistemático. Los eosinófilos a menudo son el tipo de célula predominante en el infiltrado inflamatorio. C) Dermatitis herpetiforme. La inmunofluorescencia directa muestra gránulos gruesos de IgA depositados en la dermis papilar. El dibujo muestra un foco separado de formación de ampollas subepidérmicas relacionado con infiltrado de neutrófilos polimorfonucleares.

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LA PIEL

EXANTEMA CON FORMACIÓN DE AMPOLLAS Un varón de 68 años edad fue remitido al departamento de dermatología por lesiones intensamente pruriginosas en los codos (fig. 18-22). El examen demostró papulovesículas excoriadas en la cara extensora de ambos antebrazos y

en la biopsia del intestino delgado, aunque la mayoría es asintomática. Se desconoce la patogenia de esta enfermedad, sin embargo, estudios de inmunofluorescencia directa revelan depósitos granulares de IgE en las papilas dérmicas (fig. 18-21C). Se supone que los anticuerpos IgA dirigidos contra el componente gliadina del gluten también reaccionan con proteínas de la matriz del tejido conectivo de las papilas dérmicas. Una vez que se forman los complejos inmunitarios, se activa la cascada del complemento y se generan quimiotaxinas de neutrófilos. Los microabscesos ricos en neutrófilos en los extremos de las papilas dérmicas constituyen el rasgo microscópico característico de la dermatitis herpetiforme (véase la historia de caso 18-1).

se pensó que el diagnóstico más probable era dermatitis herpetiforme (DH); se envió al departamento de inmunopatología una biopsia cutánea en fresco (no fijada en formalina) para análisis histopatológico con inmunofluorescencia directa, además de sangre para anticuerpos antigliadina y antiendomisio. Entre tanto, se prescribió un tratamiento con dapsona con alivio rápido del prurito.

18-1

HISTORIA DE CASO

Dermatitis herpetiforme Esta rara enfermedad crónica, con formación de ampollas, por lo general se presenta en etapas tempranas de la edad adulta. La erupción se caracteriza por agrupaciones de pápulas y vesículas muy pruriginosas, que suelen aparecer en codos y rodillas, con distribución simétrica. Otros sitios frecuentes son el cuero cabelludo, el cuello, los hombros y las nalgas. Por el rascado y la excoriación, es poco común encontrar vesículas intactas; rara vez se forman ampollas grandes. La dermatitis herpetiforme despierta particular interés por su estrecha relación con la enteropatía sensible al gluten (pág. 245); incluso el 90% de los pacientes con lesiones cutáneas muestra evidencias histológicas de dicha enteropatía

Figura 18-22. Exantema papulovesicular excoriado típico de la dermatitis herpetiforme.

Figura 18-23. Con un menor aumento, se muestra un foco independiente de vesiculación subepidérmica.

Figura 18-24. A mayor aumento se pone de manifiesto un gran número de neutrófilos polimorfonucleares en la cavidad y el piso de la ampolla.

18-1

HISTORIA DE CASO

INFLAMACIÓN DE LA DERMIS Y EL SUBCUTIS

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En el estudio al microscopio se encontraron ampollas subepidérmicas con microabscesos dérmicos papilares típicos de DH (figs. 18-23 y 18-24). Los depósitos granulares de IgA de la dermis papilar (similares a los que se muestran en la figura 18-21C) y el estudio serológico con resultados positivos, apoyaron el diagnóstico. Si bien no se encontraron síntomas gastrointestinales, la biopsia endoscópica de la parte distal del duodeno reveló atrofia subtotal de las vellosidades con abundantes linfocitos intraepiteliales, compatibles con enteropatía sensible al gluten (fig. 18-25). Se prescribió una dieta sin gluten, y como las lesiones cutáneas remitieron poco a poco, al cabo de varios meses fue posible reducir la dosis de dapsona. Figura 18-25. Biopsia de la parte distal del duodeno en que se observa atrofia subtotal de vellosidades, hiperplasia de las criptas y un notorio aumento de los linfocitos intraepiteliales, características compatibles con enteropatía por hipersensibilidad al gluten.

INFLAMACIÓN DE LA DERMIS Y EL SUBCUTIS Generalidades Los trastornos inflamatorios presentados hasta ahora se han centrado en la epidermis, sin embargo, hay una gama de enfermedades que afecta principalmente a los diversos componentes de la dermis o la grasa subcutánea; en el cuadro 18-4 se presenta un ejemplo para cada componente. C uadro 18-4. Ejemplos de enfermedades inflamatorias que afectan principalmente la dermis y el subcutis

Componente afectado de la piel

Trastorno

Tejido conectivo dérmico

Granuloma anular

Unidades pilosebáceas

Acné vulgar

Vasos sanguíneos dérmicos

Vasculitis leucocítica clásica (alérgica)

Grasa subcutánea

Eritema nodoso

Tejido conectivo dérmico Granuloma anular Esta enfermedad, frecuente en niños y adultos jóvenes, causa lesiones anulares elevadas en la cara dorsal de los dedos de la mano y de las manos. En el estudio al microscopio se observa una zona central de degeneración del colágeno rodeada de un borde de macrófagos en empalizada (fig. 18-26). Una variante subcutánea (que se observa principalmente en la parte baja de las piernas de los niños afectados) se asemeja mucho a un Figura 18-26. Granuloma anular. En la epidermis hay una zona de nódulo reumatoide. La necrobiosis lipoídica, si bien histoló- degeneración eosinofílica y amorfa del colágeno, rodeada por un anillo de gicamente es similar, difiere por las placas firmes, de color histiocitos (formando un granuloma en empalizada).

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LA PIEL

amarillo-rojizo, que se producen en la parte baja de las piernas de mujeres de edad madura. Cerca del 60% de los pacientes con necrobiosis lipoídica tiene diabetes mellitus, o la tendrá. Se desconoce cuál es la causa de estas enfermedades.

Unidades pilosebáceas Acné vulgar La mayoría de los adolescentes experimenta, en mayor o menor grado, este frecuente trastorno inflamatorio de las unidades pilosebáceas de la cara y el tronco. A partir de la pubertad, las unidades pilosebáceas parecen particularmente sensibles al incremento de las concentraciones de andrógenos circulantes, efecto estimulador que favorece la producción de queratina en los conductos pilosebáceos (que se taponan, dando lugar a la formación de comedones), mientras que el incremento de la producción de sebo provoca la dilatación quística de la unidad restante. La colonización subsiguiente por Corynebacterium acnes de las unidades taponadas puede desencadenar una respuesta inflamatoria aguda. Con la ruptura de las unidades taponadas, distendidas e infectadas, se liberan restos hacia la dermis, desencadenándose una intensa reacción granulomatosa de cuerpo extraño que suele sanar con formación de tejido cicatrizal.

Vasos sanguíneos dérmicos Vasculitis leucocitoclástica (alérgica) Una vasculitis aguda de los vasos sanguíneos dérmicos de pequeño calibre es una causa frecuente de púrpura. Esta enfermedad es mediada por depósito de complejos inmunitarios, siendo los factores precipitantes frecuentes infecciones, fármacos y enfermedad maligna subyacente. Algunos niños con púrpura de Henoch-Schönlein (variante de la vasculitis alérgica) presentan una afección sistémica que se manifiesta por dolor articular, dolor y hemorragia gastrointestinales, y glomerulonefritis. En la vasculitis alérgica, se depositan complejos inmunes circulantes en las paredes de vénulas de pequeño calibre, lo cual da lugar a la activación del complemento y a la producción de quimiotaxinas de neutrófilo. Los neutrófilos liberan enzimas lisosómicas que dañan las vénulas, fenómeno que da pie a tumefacción de células endoteliales, trombosis, necrosis fibrinoide y filtración de eritrocitos (púrpura) (fig. 18-27). Muchos de los neutrófilos sufren cariorrexis. El estudio con inmunofluorescencia directa de lesiones tempranas suele revelar inmunoglobulina y C 3 en las paredes de los vasos dañados.

Figura 18-27. Vasculitis leucocitoclástica (alérgica). Los vasos sanguíneos capilares dérmicos están rodeados de un infiltrado intenso de neutrófilos polimorfonucleares. Las células endoteliales capilares muestran edema y los restos nucleares presentes, están acordes con la leucocitoclasia.

en lobulillos. Con frecuencia hay indicios de venulitis y la consiguiente hemorragia. Se desconocen las causas, y no hay evidencias convincentes de que la enfermedad sea mediada por complejos inmunitarios. Una enfermedad más rara es el eritema indurado (o vasculitis nodular) que, en ciertos pacientes, constituye una respuesta inmunitaria a tuberculosis subyacente (reacción tubercúlide). La inflamación del eritema indurado afecta tanto a los lobulillos de grasa como al tejido conectivo de los tabiques; a menudo es granulomatosa y la vasculitis es una característica importante.

TRASTORNOS INFECCIOSOS Generalidades

La piel puede ser infectada por una amplia gama de microorganismos patógenos, algunos de los cuales, que producen infecciones cutáneas, como el dermatofito superficial que causa el pie de atleta, son muy frecuentes, mientras que otros son raros, y precisamente cuáles debe conocer el lector, dependerá en gran medida de su ubicación geográfica. Como quiera que sea, la combinación de viajes aéreos económicos y paquetes vacacionales para destinos remotos garantiza que llegue a enfrentarse incluso con la más exótica de las infecciones cutáneas. La descripción de las infecciones que suelen encontrarse en regiones tropicales (p. ej., protozoarios Tejido celular subcutáneo y helmintos) rebasa el objetivo de este texto, pero algunas se describen en el capítulo 19. Eritema nodoso La piel sana es resistente a microorganismos patógenos, Esta paniculitis se presenta como nódulos hipersensibles, a menos que su integridad se ponga en riesgo o haya disde color rojo, que aparecen en la parte baja de las piernas minuido la inmunocompetencia del huésped. Los tipos de y se resuelve lentamente, en un lapso de varias semanas. infecciones que se describirán son: La enfermedad, más frecuente en mujeres, se relaciona con infecciones (Streptococcus y Yersinia), enfermedad inflamatoinfecciones virales ria intestinal crónica, sarcoidosis y algunos fármacos. La miinfecciones bacterianas croscopia revela inflamación crónica del tejido subcutáneo, micosis en particular de los tabiques fibrosos que dividen la grasa infestaciones por artrópodos

TRASTORNOS INFECCIOSOS

Infecciones virales

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Virus del herpes simple tipo 1 (HSV-1)

Puntos clave Infecciones virales: • pueden ser la causa de un exantema de corta duración, normalmente vesicular • la infección puede ser abrumadora en pacientes inmunodeprimidos o con eccema • algunos virus tienen la capacidad de producir infecciones latentes, con reactivación subsiguiente • algunos virus causan tumores, ya sea benignos o malignos

Infecciones por herpesvirus Generalidades

Se relaciona con una infección bucofaríngea primaria, leve o asintomática, en la niñez. Tratándose de la infección primaria, el virus recorre los nervios sensitivos e infecta las células neuronales de ganglios sensitivos, donde se mantiene latente. La infección latente por HSV-1 es muy frecuente; el 80% de la población alberga el virus en el ganglio del trigémino, el cual puede ser reactivado por varios factores, como enfermedades febriles, quemaduras de sol, menstruación, traumatismo y estrés. Una vez reactivado, el virus avanza por los nervios sensitivos, y produce hormigueo y molestias que pronto van seguidos de grupos de vesículas dolorosas que se resuelven en aproximadamente una semana, sin formación de tejido cicatrizal. Normalmente, las vesículas aparecen en torno a los labios (herpes labial), y se conocen comúnmente como ―fuegos‖. Los pacientes con trastornos de la inmunidad pueden sufrir una infección diseminada grave. En sujetos afectados por un eccema atópico suelen presentar una infección primaria, extensa, de la piel (eccema herpético), que es una enfermedad grave, con fiebre y malestar general que puede resultar mortal. El eccema herpético y las características histológicas de la infección por HSV-1 se comentan en detalle en la historia de caso 18-2.

La familia de los herpes virus está formada por miembros que difieren tanto desde el punto de vista biológico como del serológico, y el conocimiento de los mismos sigue evolucionando; a últimas fechas se informó de que el herpes virus humano-8 es el agente causal del sarcoma de Kaposi (pág. 504). Tres miembros de esta familia suelen relacionarse con Virus del herpes simple tipo 2 (HSV-2) enfermedades cutáneas (cuadro 18-5). Suele mostrar preferencia por lesiones genitales; se transmite principalmente por contacto sexual. El HSV-2 también yace C uadro 18-5. Espectro de enfermedades de la piel relacionadas con la latente en los ganglios sensitivos, de manera que el huésped es familia del herpesvirus propenso a presentar brotes intermitentes de vesículas doloroTipo de herpesvirus Principal relación clínica sas. Los factores que desencadenan la reactivación suelen ser, en términos generales, similares a los del HSV-1. La infección Herpes simple (tipo 1) Herpes labial recurrente neonatal por HSV-2 se presenta en el 10% de los hijos de muHerpes simple (tipo 2) Herpes genital recurrente jeres con lesiones herpéticas activas; esta infección que es grave y potencialmente mortal, puede evitarse mediante cesárea. Virus de la varicela-zoster La infección primaria es la varicela

18-2

HISTORIA DE CASO

La reactivación del virus latente causa herpes zoster

Virus de la varicela-zoster (VZV; virus del herpes tipo 3)

Es la causa de la tan frecuente erupción vesicular aguda conocida como varicela, enfermedad muy infecciosa, propia de

INFECCIÓN VIRAL DE LA PIEL Una mujer de 19 años de edad, con antecedentes prolongados de eccema atópico en pliegues de flexión tratados con esteroides por vía tópica, fue remitida de urgencia al departamento de dermatología con una erupción extensa en el pie y el tobillo derechos (fig. 18-28), además con fiebre y letargo. En el examen se confirmaron lesiones papulovesiculares con ulceración y linfadenopatía hipersensible en la ingle. Se sospechó de eccema herpético y se envió una biopsia diagnóstica para confirmación; se inició tratamiento con el antiviral aciclovir por vía oral. Con la biopsia se demostró vesiculación y un intenso infiltrado linfocítico (fig. 18-29). Muchos queratinocitos mostraban cambios clásicos de infección por herpesvirus con multinucleación y palidez nuclear (fig. 18-30). Des-

Figura 18-28. Muchas vesículas ulceradas son evidentes en el tobillo.

LA PIEL

18-2

HISTORIA DE CASO

492

Figura 18-29. A menor aumento se observa inflamación intensa de la dermis y la epidermis; puede apreciarse pérdida de la tinción nuclear y multinucleación, incluso con este aumento.

Figura 18-30. A mayor aumento se muestran claramente los efectos citopáticos característicos de la infección por herpesvirus. La marginación de cromatina nuclear hace que los núcleos parezcan ―vacíos‖, y muchos de los queratinocitos están multinucleados.

pués de algunos días, apareció una infección bacteriana secundaria y se cultivo Staphylococcus aureus a partir de una muestra obtenida con hisopo. Se instituyó tratamiento con flucloxacilina por vía oral; las lesiones sanaron por completo en un lapso de tres semanas.

la niñez, que se caracteriza por grupos de vesículas y pústulas en etapas variables de formación de costras y curación. Cuando se adquiere en la edad adulta, a menudo es más grave, aunque la diseminación amplia con encefalitis o neumonitis potencialmente mortales por lo general se restringe a huéspedes con trastornos inmunitarios. El VZV también es susceptible de mantenerse latente en los ganglios sensitivos; al reactivarse causa herpes zoster, enfermedad relativamente frecuente del adulto. La reactivación es más probable con la edad, posible reflejo de un fondo común y reducido de células T de memoria, específicas para el virus. Los pacientes inmunodeprimidos muestran propensión especial al herpes zoster, que rara vez se disemina (con resultados potencialmente mortales). El inicio del herpes zoster se anuncia con dolor y molestias en la dermatoma afectada. Luego de un periodo breve, la piel se torna eritematosa y aparecen agrupaciones de vesículas, las cuales suelen tornarse pustulares, cubrirse de costras y sanar en unos 14 días. Estas lesiones son ligeramente infecciosas, y los individuos no inmunes (generalmente niños) pueden contraer varicela luego de la exposición a un adulto con herpes zoster. Esta última causa principalmente lesiones en tronco y abdomen, aunque con cierta frecuencia ataca el cráneo. La afectación de la rama oftálmica del nervio trigémino da lugar a complicaciones oculares (incluso ceguera) en el 30% de los afectados. El herpes zoster puede relacionarse con dolor persistente intenso. Los cambios histopatológicos que se observan en la infección por VZV son muy similares a los propios de la infección por HSV-1 y HSV-2.

Infecciones por virus del papiloma humano (HPV) Generalidades

La familia de virus HPV, que contienen DNA, incluye más de 60 subtipos que dan lugar a diversas lesiones verrugosas. El HPV se transmite por inoculación directa de células descamadas, infectadas, en la piel del huésped. La replicación del HPV ocurre en las capas de células espinosas y granulares, donde las células infectadas permanecen protegidas contra el riego sanguíneo (y contra el sistema inmunitario), de modo que las lesiones persisten meses o años, hasta que por fin experimentan regresión espontánea, evento relacionado con infiltración linfocítica producto de una respuesta de la inmunidad celular. Los pacientes en quienes ha disminuido la inmunidad celular muestran especial propensión a las infecciones por HPV, en cuyo caso, las lesiones son persistentes y resistentes al tratamiento. Ciertos subtipos de HPV se relacionan con diferentes lesiones verrugosas (cuadro 18-6). C uadro 18-6. Distribución clínica de verrugas cutáneas típicamente relacionadas con subtipos específicos de la familia del virus del papiloma humano (HPV)

Tipo de HPV

Principal relación clínica

HPV-1 HPV-2 (menos frecuente 1, 4 y 7) HPV-3 (menos frecuente 10) HPV-6 (menos frecuente 11) HPV-16 (menos frecuente 18)

Verrugas plantares Verrugas vulgares Verrugas planas Verrugas anogenitales Verrugas anogenitales con riesgo de transformación neoplásica

TRASTORNOS INFECCIOSOS

493

Verrugas vulgares

Verrugas plantares

La verruga vulgar es muy frecuente en la cara dorsal de las manos, incluidos los dedos, y en la cara; se trata de pápulas queratósicas de 1 a 10 mm de diámetro con involución espontánea en el transcurso de meses o algunos años. La transformación maligna es muy rara, salvo cuando aparecen en receptores de trasplante renal inmunodeprimidos.

Este tipo frecuente de verruga del pie surge en la planta; la infección es propia de individuos jóvenes, y probablemente se adquiere en vestuarios comunes y piscinas. Las lesiones semejan verrugas comunes, salvo por su patrón de crecimiento endofítico; yacen casi siempre debajo de la superficie cutánea, notoriamente hiperqueratósica.

Microscopia

Verrugas planas

La microscopia de las verrugas vulgares (fig. 18-31) muestra típicamente:

Estas verrugas carnosas con la parte superior plana, aparecen en las mismas áreas que las verrugas vulgares, pero con acantosis filiforme menos notoria. Estas lesiones tienden a aparecer en sitios de traumatismo (fenómeno de Koebner) y pueden formar grupos en áreas de rascado.

hiperqueratosis y paraqueratosis acantosis y papilomatosis epidérmicas irregulares coilocitos vacuolados superficiales (queratinocitos infectados por HPV) agrupación de gránulos de queratohialino infiltración linfocítica (en proceso de regresión)

Verrugas anogenitales

La infección por HPV de la piel anogenital es común en adultos jóvenes con actividad sexual. Las lesiones van de pápulas poco notorias, pequeñas, a condilomas carnosos grandes. La transformación maligna es poco común en el tipo de HPV 6 y en el 11, mientras que los tipos 16 y 18 se relacionan con un riesgo importante de progresión (por displasia) a carcinoma de células escamosas invasivo. La infección perineal por HPV es la principal causa de carcinoma de la región anal y de la vulva. Las mujeres con condilomas perineales deben someterse a frotis con regularidad porque suelen tener infección concurrente por HPV y displasia de la vulva y el cuello uterino (págs. 402 a 404). Infecciones por poxvirus Generalidades

El miembro más famoso de esta familia es el virus de la viruela, que ya erradicado, sólo tiene interés histórico. La infección por poxvirus más frecuente es el molusco contagioso, y mucho menos común es la ectima contagiosa (Orf), infección endémica por poxvirus de ovejas, que en ocasiones causa lesiones cutáneas necróticas grandes en las manos y los antebrazos de quienes manejan estos animales. Molusco contagioso

Infección por poxvirus frecuente relacionada con pápulas en forma de domo, umbilicadas, en la cara y las extremidades de niños de corta edad. En la adultez se producen lesiones genitales, reflejo de transmisión sexual. Las lesiones suelen remitir de manera espontánea en el transcurso de algunos meses. En sujetos con trastornos de la inmunidad celular suelen observarse agrupaciones extensas de lesiones persistentes. Microscopia

La microscopia del molusco contagioso (fig. 18-32) incluye: Figura 18-31. Verruga viral. La epidermis forma pliegues (papilomatosis), y hay notoria hiperqueratosis. En las capas superficiales de la epidermis, muchos de los queratinocitos muestran picnosis nuclear y halos perinucleares. Estos coilocitos indican infección causada por virus del papiloma.

hiperplasia endofítica de la epidermis cráter central cuerpos de inclusión viral eosinofílicos grandes inclusiones (cuerpos de molusco) que remplazan a toda la célula y se derraman en la superficie

494

LA PIEL

C uadro 18-7. Ejemplos de enfermedades de la piel relacionadas con diversos tipos de infección bacteriana

Bacteria

Principales relaciones clínicas

Cocobacilos Staphylococcus aureus

Impétigo Síndrome estafilocócico de la piel escaldada Furúnculos y ántrax

Estreptococos β-hemolíticos

Erisipela Celulitis Fascitis necrosante

Micobacterias Mycobacterium leprae

Lepra

Mycobacterium tuberculosis

Lesiones diversas

Mycobacterium marinum

Granuloma de la piscina

Espiroquetas Treponema pallidum

Sífilis

Borrelia burgdorferi

Eritema crónico migratorio

Infecciones estafilocócicas Impétigo

Figura 18-32. Molusco contagioso. Hay inclusiones virales intracitoplásmicas eosinofílicas grandes en las capas superficiales de la epidermis.

Esta lesión piógena superficial, aguda, de las capas epidérmicas superiores predomina en niños de corta edad; es una especie de erupción pustular en la cara o las extremidades, con exudado de color oro y costras. El impétigo por lo general se debe a Staphylococcus aureus, aunque en ocasiones se aíslan estreptococos β-hemolíticos del grupo A. Síndrome estafilocócico de la piel escaldada

Infecciones bacterianas Puntos clave Infecciones bacterianas: • por lo general se deben a flora no residente • los microorganismos piógenos causan abscesos localizados o celulitis que se difunde con rapidez • las micobacterias causan infecciones crónicas importantes en todo el mundo, como la lepra

Generalidades El gran número de bacterias comensales que coloniza la superficie cutánea sólo adquiere importancia patogénica ocasionalmente, pero las bacterias que no forman parte de la flora residente y que en general se adquieren por contacto con otras personas, son más importantes. En el cuadro 18-7 se presenta un método sencillo de clasificación de las infecciones bacterianas más frecuentes.

Esta rara enfermedad de lactantes y niños de corta edad es producto de un Staphylococcus aureus específico (grupo 2, fago tipo 71). Este microorganismo elabora una toxina epidermolítica que causa eritema y descamación extensos. Luego de varios días, los anticuerpos neutralizan la toxina y facilitan la curación. En algunos individuos (sobre todo adultos), sobreviene septicemia estafilocócica potencialmente mortal. Furúnculos y ántrax

Estas lesiones frecuentes reflejan una infección estafilocócica de folículos pilosos. El furúnculo afecta una unidad folicular, mientras que el ántrax afecta a varios folículos adyacentes. Puede haber secreción de exudado purulento a través del orificio folicular, aunque en algunos casos se requiere de drenaje quirúrgico. Estas lesiones son más frecuentes en diabéticos. Infecciones por estafilococos β-hemolíticos Erisipela y celulitis

La erisipela es una infección de la dermis superficial, bien delimitada y que se propaga con rapidez. Los sitios preferentes son las piernas y, con menos frecuencia, la cara. La celulitis es una infección de la dermis y la grasa subcutánea menos delimitada y situada en planos más profundos.

TRASTORNOS INFECCIOSOS Fascitis necrosante

Esta rara y excepcionalmente grave forma de celulitis se relaciona con necrosis de la piel, el subcutis, el tejido conectivo fascial y el músculo estriado subyacente; es en la pierna y el periné donde se presenta habitualmente, y el escroto puede resultar afectado (gangrena de Fournier). El estreptococo β-hemolítico causante a menudo actúa en relación con bacterias anaerobias, de ahí la formación de gas en los tejidos profundos. Esta infección, que avanza rápidamente y a menudo es mortal, requiere de tratamiento quirúrgico temprano y vigoroso.

495

C uadro 18-8. Ejemplos de micosis cutáneas superficiales frecuentes

Hongo (dermatofitos)

Principales relaciones clínicas

Epidermophyton spp.

Tiña de los pies e inguinal

Microsporum spp.

Tiña de la cabeza

Trichophyton spp.

Tiña de los pies, inguinal, del cuerpo, de la cabeza; infección ungueal

El diagnóstico de micosis superficial suele basarse en las características clínicas, aunque muestras de piel obtenidas por raspado y, en algunos casos, una biopsia son requeridas. Infecciones por micobacterias La infección micótica profunda por lo general se diagnostica Se relacionan con inflamación granulomatosa crónica en la en material de biopsia. Los hongos se tiñen de rosado-madermis. La lepra afecta a 15 millones de personas en países genta con ácido peryódico de Schiff (PAS) (fig. 18-33), lo tropicales. La infección cutánea por M. tuberculosis ahora cual facilita su detección en cortes de tejido. es muy rara en países desarrollados. La infección de la piel por micobacterias atípicas es el tipo más frecuente de infección por micobacterias en muchos países no tropicales. Un buen ejemplo es M. marinum, que se encuentra en piscinas y acuarios, y causa lesiones nodulares verrugosas persistentes en las extremidades. La infección se limita a la piel periférica más fría, indicio de la incapacidad del microorganismo para multiplicarse a la temperatura del cuerpo. Infecciones por espiroquetas La sífilis es una enfermedad de transmisión sexual; el chancro ulcerado primario aparece en el sitio de inoculación (generalmente la región anogenital). El eritema crónico migratorio es reflejo de una lesión en proceso de diseminación, bien definida, causada por infección por la espiroqueta Borrelia burgdorferi. Este microorganismo se transmite por mordedura de garrapata y, sin tratamiento, la infección puede afectar las articulaciones, el sistema nervioso y el corazón (enfermedad de Lyme). Recientemente se propuso que podría estar re- Figura 18-33. Infección superficial por dermatofitos; se observa gran lacionada con algunos linfomas cutáneos de bajo grado, de número de hifas micóticas en el estrato córneo. (PAS.) manera similar al vínculo entre la infección por Helicobacter y linfoma gástrico primario (pág. 243). Tiña

Micosis Puntos clave Micosis: • son frecuentes las infecciones superficiales que afectan la epidermis o el pelo, así como las de las infecciones de las uñas • las micosis profundas afectan la dermis y la grasa subcutánea; son poco frecuentes en climas templados

Generalidades Una amplia gama de hongos puede provocar infecciones de la piel. El método más simple de clasificación los divide en dos grupos; el primero incluye hongos que infectan las capas superficiales de la piel, además de pelo y uñas (cuadro 18-8), en tanto que el segundo comprende las micosis profundas que infectan la dermis y la grasa subcutánea (son raras en climas templados y no se hará más referencia a ellas).

Los diversos tipos de infección por dermatofitos se clasifican de acuerdo con el sitio afectado: Tiña de la cabeza es el término que se da a la infección del cuero cabelludo por dermatofitos (generalmente Trichophyton tonsurans o Microsporum canis), la cual provoca descamación leve y pérdida leve de cabello. Pocos pacientes presentan foliculitis supurativa intensa (querión). La tiña del cuerpo refleja la infección de piel no hirsuta, la tiña inguinal afecta la región de la ingle, y la tiña de los pies (o pie de atleta) —dermatofitosis más frecuente— causa fisuras maceradas y pruriginosas en los espacios interdigitales. Estas tres variantes por lo general se deben a infección por Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes o Epidermophyton floccosum. La infección micótica de uñas (onicomicosis) resulta en uñas frágiles de color amarillo pardusco. La onicomicosis generalmente se debe a la infección por T. rubrum o T. mentagrophytes, aunque Candida albicans puede infectar las uñas de las manos (a menudo después de un episodio de paroniquia por Candida).

496

LA PIEL

Candidosis

Candida albicans es un comensal normal de la bucofaringe, el intestino y la vagina que no suele colonizar la piel normal. La infección cutánea más frecuente por C. albicans ocurre en los pliegues intertriginosos; es especialmente probable en obesos y en climas húmedos y calurosos. La candidosis mucocutánea crónica que afecta las mucosas, la piel y las uñas generalmente se observa en niños con defectos de la inmunidad celular. En adultos, el síndrome es más raro y apunta a un tumor subyacente (en especial timoma). Las candidosis diseminada afecta múltiples órganos, pero las lesiones cutáneas son muy poco comunes. Esta enfermedad se relaciona especialmente con inmunodepresión, consumo de drogas por vía intravenosa y antibioticoterapia de amplio espectro. Pitiriasis versicolor

Es una infección superficial frecuente por la levadura Malassezia furfur, un comensal unicelular, que sólo muestra patogenicidad en caso de gemación en condiciones húmedas y Figura 18-34. Escabiasis. Se observa un ácaro de la escabiasis (Sarcoptes calientes. Las lesiones son manchas pequeñas, con descama- scabiei) en el estrato córneo. ción, hipopigmentadas o hiperpigmentadas, en el torso y la parte alta de los brazos.

Infestaciones por artrópodos Generalidades Son muchísimos los artrópodos que causan enfermedades en seres humanos; hay venenosos (p. ej., arañas, alacranes, avispas y abejas), vectores de microbios (p. ej., infección por Borrelia transmitida por garrapatas) o que infestan la piel (p. ej., el ácaro de la escabiasis y diversos tipos de piojos). Escabiasis

Esta enfermedad contagiosa se debe a infestación por el ácaro Sarcoptes scabiei; la transmisión se facilita por contacto físico estrecho. Luego del apareamiento, los ácaros hembra preñados hacen túneles en la capa córnea y dejan madrigueras que contienen heces y huevos (fig. 18-34). La infestación resulta en un exantema papulovesicular pruriginoso que afecta la piel interdigital, las palmas, las muñecas, los pliegues inframamarios y los genitales. La picazón relacionada con infestación refleja una reacción alérgica al ácaro. La compleja relación que hay entre el ácaro y el sistema inmunitario del huésped destaca en casos de infestación extensa con formación de costras e infección bacteriana secundaria (sarna noruega) en pacientes inmunodeprimidos y debilitados. Pediculosis

Pediculus humanis corporis (el piojo del cuerpo) es más raro, excepto en circunstancias de hacinamiento y mala higiene exageradas (p. ej., en tiempos de guerra). Las heces de esta especie son un importante vector de enfermedades, como la infección por rickettsias que causa el tifo. Este piojo es de mayor tamaño que las otras especies y difiere en el sentido de que deposita sus huevos en las costuras de la ropa, no las adhiere con cemento a tallos de pelo.

ENFERMEDADES NEOPLÁSICAS Puntos clave Tumores cutáneos: • casi todos son benignos • pueden surgir del epitelio de superficie, los anexos, los melanocitos, las células neuroendocrinas y los constituyentes dérmicos • la luz ultravioleta es el principal factor causal de casi todos los cánceres cutáneos • el conocimiento y la detección temprana de los tumores cutáneos mejoran los índices de curación

Los piojos son insectos chupadores de sangre cuya saliva desencadena una reacción alérgica intensamente pruriginosa. Tres especies de piojos causan diferentes modelos de infes- De todos los tejidos del cuerpo, la piel está más directamente expuesta al mundo externo y su plétora de influencias que la tación: dañan y que son mutagénicas. No sorprende que las neoplaPediculus humanus capitis infesta el cuero cabelludo; en sias de la piel sean frecuentes y como reflejo de las complejas las escuelas suelen producirse brotes. El piojo y los tallos propiedades histológicas de la piel, constituyan un grupo de pelo que portan huevos fijos (liendres) son fácilmente muy variado. Los individuos con deficiencias de reparación identificables. del DNA, como el raro trastorno hereditario llamado xeroPhthirus pubis infesta cualquier área de pelo grueso, in- derma pigmentoso (pág. 506), muestran especial propensión cluso el vello público, axilar y del tronco. La transmisión a múltiples tumores de la piel que afortunadamente son casi por lo general se debe a contacto íntimo. todos benignos; los malignos más comunes (carcinoma de

ENFERMEDADES NEOPLÁSICAS

497

células basales y carcinoma de células escamosas) por lo general se curan por escisión quirúrgica simple; no obstante, varios cánceres cutáneos malignos pueden poner en peligro la vida, el más importante es el melanoma. Otros mucho más raros, como angiosarcoma, carcinoma de células de Merkel y algunos linfomas malignos, también son enfermedades malignas de alto riesgo. Como la piel es el tejido más fácil de inspeccionar, casi todos los tumores cutáneos se detectan cuando son pequeños. De hecho, en las últimas décadas, la conciencia de los beneficios de la detección temprana del cáncer ha llevado al tratamiento oportuno de los cánceres cutáneos, hecho que se refleja en una mejoría constante de los índices de curación.

Tumores epidérmicos benignos Constituyen un grupo de lesiones muy heterogéneo; algunos son totalmente inocuos, pero otros tienen cierto potencial premaligno; algunos son fáciles de reconocer como tales, pero otros suelen imitar a una enfermedad maligna. De hecho, como grupo, estos tumores representan un desafío fundamental para el estudiante (quien necesita familiarizarse con los principales tipos), el médico (que debe diagnosticarlos o tomar decisiones acerca de la necesidad de diagnóstico histológico y tratamiento) y el patólogo (que dará el diagnóstico definitivo). En este texto se limitará la descripción a los dos tipos más importantes.

Figura 18-35. Queratosis seborreica. Este tumor cutáneo, benigno, ligeramente elevado y pardusco, es frecuente al final de la vida adulta. En este ejemplo en particular apenas se eleva y es pardusco; otros son oscuros, de base amplia.

Queratosis seborreica Características típicas: tumor epidérmico frecuente y benigno sobresale de la superficie cutánea en general, pigmentado predomina en sujetos de edad madura y ancianos la aparición repentina de gran número de lesiones suele indicar cáncer visceral (signo de Leser-Trélat) Este tumor benigno de la epidermis es muy frecuente en el tronco de individuos de edad madura o ancianos; generalmente se presenta como crecimiento pigmentado, bien circunscrito, y superficie granular gruesa (fig. 18-35). A menudo sobresale totalmente de la superficie cutánea, como si estuviera ―clavado‖ en la piel. La aparición repentina de un número considerable de queratosis seborreicas puede ser producto de neoplasias malignas internas; este fenómeno, conocido como signo de Leser-Trélat, debe dar lugar a la búsqueda de una posible enfermedad visceral maligna. En el estudio histológico, la queratosis seborreica consiste en proliferación de epitelio escamoso de tipo epidérmico, con cierto grado de deterioro de la maduración, de modo que el número de queratinocitos epidérmicos de tipo basal aumenta desproporcionadamente, de ahí que el término ―papiloma de células basales‖ se utilice como sinónimo. En su forma más frecuente, la proliferación epitelial adopta un patrón de crecimiento exofítico con muchos quistes llenos de queratina (fig. 18-36). En clínica, estas lesiones generalmente son inocuas, pues la transformación maligna es excepcional. Si la lesión causa problemas al paciente, se puede extirpar mediante escisión simple, que es curativa.

Figura 18-36. Queratosis seborreicas. Es característica la proliferación exuberante de láminas y filamentos bien circunscritos del epitelio que resulta en engrosamiento de la piel afectada.

Queratoacantoma Características típicas: tumor epidérmico benigno cráter central lleno de queratina y bordeado por epitelio escamoso en etapa de proliferación crecimiento inicial rápido, característico, seguido de estabilización y regresión final lesión muy semejante, en cuanto a histología, del carcinoma de células escamosas bien diferenciado Este nódulo cutáneo hiperqueratósico surge sobre todo en la piel expuesta a la luz solar y crece con rapidez; llega a medir más de 1 cm de diámetro en el transcurso de algunos meses. La lesión es muy similar al carcinoma de células escamosas, tanto en clínica como en el estudio histológico. No obstante,

498

LA PIEL

a diferencia de éste, que sin tratamiento sigue creciendo de manera inexorable, el crecimiento rápido inicial del queratoacantoma va seguido de un periodo de estabilidad y por tanto, de regresión. El citopatólogo, cuya tarea es distinguir entre el queratoacantoma y el carcinoma de células escamosas, se basa principalmente en algunas características sutiles de la estructura del tejido. El queratoacantoma se caracteriza por un epitelio escamoso en proliferación, exuberante pero regular, que rodea por todos lados a una masa protruyente de queratina.

Lesiones epiteliales premalignas de la epidermis Igual que en muchos otros sitios del cuerpo, el carcinoma de la piel va precedido de lesiones ―precursoras‖ más o menos bien definidas y reconocibles. Es obvia la importancia de la detección de estas lesiones neoplásicas premalignas para evitar los efectos nocivos del cáncer, que suelen poner en peligro la vida. Aquí se analizarán brevemente los dos ejemplos Figura 18-37. Queratosis actínica. La epidermis muestra orientación principales, queratosis actínica y enfermedad de Bowen. irregular y una mayor variedad en tamaño y forma de los queratinocitos, Queratosis actínica

fenómeno relacionado con paraqueratosis (núcleos teñidos de azul en el estrato córneo) e infiltrado inflamatorio en la dermis subyacente.

Características típicas: área de displasia epidérmica con paraqueratosis suprayacente lesiones aisladas o múltiples en piel dañada por la luz solar sin tratamiento, algunas pueden llegar a convertirse en carcinoma Esta lesión surge en la piel expuesta en forma prolongada a la luz solar (de ahí el sinónimo de queratosis solar); es propia de adultos de raza blanca. Empieza como una mácula pardusca o eritematosa con descamación, por lo general de menos de 1 cm; las lesiones suelen ser múltiples. En el estudio histológico, los datos clave son los de la displasia epidérmica, que se manifiesta por atipia nuclear relacionada con trastornos de la maduración epidérmica (fig. 18-37). Si bien no como parte de la lesión, es característico que la dermis muestre cambios degenerativos notorios por los daños derivados de la exposición prolongada a la luz solar (―actínico‖). Por definición, no presenta crecimiento invasivo del epitelio atípico, de hecho, su aparición es la característica típica del inicio de un carcinoma escamoso. Si no se tratan, algunas queratosis actínicas acaban evolucionando hacia carcinomas de células escamosas invasivos; la forma de prevenir esto suele ser escisión, cauterización, congelación u otro tipo de tratamiento superficial. Ese tratamiento sencillo suele ser curativo, pero la queratosis puede recurrir, además de que podrían surgir nuevas, de modo que se recomienda someterse a revisión regularmente.

Como la queratosis actínica, la enfermedad de Bowen de la piel es una lesión neoplásica epidérmica que todavía no ha adquirido el potencial para invadir los tejidos subyacentes. La lesión, que en clínica es de coloración rojiza, se caracteriza en el estudio histológico por un grado pronunciado de atipia nuclear y maduración desordenada, incluida la presencia de figuras mitóticas anormales y células disqueratósicas. El grado de atipia nuclear y estructural excede notablemente al que típicamente se observa en la queratosis actínica. La enfermedad de Bowen de la epidermis puede afectar la piel dañada por la luz solar, en cuyo caso suele denominarse queratosis actínica bowenoide, o la piel cubierta sin características clínicas o histológicas de daños por la luz solar. Los factores causales de los que dependen estos últimos ejemplos aún se desconocen.

Carcinoma de la piel Casi todos los carcinomas de la piel surgen en la epidermis, que es el componente expuesto de modo más directo a las influencias mutagénicas del mundo externo. Los carcinomas de los anexos cutáneos son mucho menos frecuentes; se describen brevemente en las páginas 505 y 506. No obstante, en el carcinoma de células basales común (véase más adelante), el origen del epitelio epidérmico o del de los anexos no está claro.

Enfermedad de Bowen

Carcinoma de células basales

Típicamente, la enfermedad de Bowen de la piel:

Normalmente, el carcinoma de células basales:

es sinónimo de carcinoma de células escamosas in situ ocurre en sujetos de edad madura y ancianos normalmente aparece en la parte baja de la pierna, pero también se encuentran lesiones en la cabeza, el tronco y los genitales en el estudio al microscopio se observa atipia celular de grado alto y trastorno estructural sin tratamiento, algunas lesiones llegan a convertirse en carcinoma escamoso invasivo

es un tumor maligno de queratinocitos, de crecimiento lento es frecuente, especialmente en la piel expuesta a la luz solar de personas de raza blanca muestra un aspecto típico de células tumorales ―basaloides‖ muestra núcleos en empalizada en la periferia de nidos de tumor destruye tejidos locales por crecimiento invasivo


Esta neoplasia epitelial no emite metástasis, pero es localmente agresiva, por lo general se observa en piel expuesta a la luz solar de individuos de raza blanca de edad madura o ancianos. En su forma más característica, aparece como un nódulo un poco brillante y nacarado, en ocasiones con ulceración central (―úlcera mordiente‖) (fig. 18-38). En otros casos, forma placas de engrosamiento cutáneo o coloración rojiza, poco definidas, con diseminación lenta. En el estudio histológico, las células tumorales forman casi siempre cordones y nódulos irregulares, a menudo con células tumorales características, periféricas y en empalizada (fig. 18-39). El carcinoma de células basales deriva su nombre de la semejanza histológica de las células tumorales con las células basales de la epidermis. Entre sus variantes, se incluye una de diseminación superficial y otra de células fusiformes poco circunscrita (tipo morfea), que goza de la mala reputación de rebasar los bordes de la lesión manifiestos en clínica y su tendencia a recurrir localmente.

Figura 18-38. Carcinoma de células basales. Este ejemplo se manifiesta como una pápula cutánea pigmentada, brillante.

Figura 18-39. Carcinoma de células basales. Filamentos irregulares de células epiteliales pequeñas, con coloración oscura, se extienden hacia la dermis. Aunque superficialmente puede ser similar a la queratosis seborreica (fig. 18-36), los filamentos son más irregulares; también difieren los detalles celulares (no visibles a este aumento).

499

El carcinoma de células basales suele curarse mediante escisión total simple; es muy importante que los márgenes quirúrgicos se liberen totalmente del tumor porque este carcinoma casi nunca emite metástasis, pero puede dar lugar a destrucción local extensa de tejidos si el tratamiento es inadecuado. Especialmente en la cara, la recurrencia local y el crecimiento del carcinoma de células basales puede, en última instancia, exigir una intervención quirúrgica extensa y mutilante. Carcinoma de células escamosas Este tipo de carcinoma: es un tipo común de carcinoma epidérmico suele surgir en piel dañada por la luz solar en sujetos de raza blanca algunos tumores surgen en cicatrices de quemaduras o en úlceras crónicas, o bien como consecuencia de exposición a carcinógenos químicos las características histológicas son las del epitelio escamoso, con queratinización frecuente y crecimiento irregular el tumor es localmente agresivo puede emitir metástasis hacia ganglios linfáticos regionales o a sitios distantes El carcinoma escamoso surge en la epidermis, probablemente de su capa de células basales, pero difiere desde el punto de vista morfológico y clínico, del carcinoma de células basales; la diferencia más importante es el potencial metastásico del carcinoma de células escamosas. También en este caso, la radiación solar parece ser un factor causal importante, pues estos tumores surgen con más frecuencia en la piel dañada por la luz solar de sujetos de raza blanca de edad madura o ancianos (fig. 18-40). Además, las úlceras crónicas, las cicatrices de quemaduras y la exposición directa de la superficie cutánea a ciertos carcinógenos industriales, son factores causales importantes en algunas poblaciones. En clínica, el carcinoma de células escamosas se presenta casi siempre como un nódulo o una área de induración hiper-

Figura 18-40. Carcinoma de células escamosas que se manifiesta como una úlcera irregular cerca del labio superior de un anciano.

500

LA PIEL

queratósica. En etapas más avanzadas, suele hacerse evidente ulceración y destrucción de tejidos subyacentes. En el estudio histológico, el tumor consta de cordones y nódulos irregulares de epitelio escamoso atípico (fig. 18-41) que penetran en los tejidos subyacentes e inducen una respuesta desmoplásica del estroma. Si hay un factor predisponente, como una úlcera crónica, el diagnóstico de carcinoma puede ser muy difícil, porque la proliferación epidérmica reactiva y la hiperqueratosis del borde de la úlcera se parecen mucho a un carcinoma, tanto en clínica como en el estudio histológico.

tumor podría curar si éste es primario, no así si se trata de una metástasis proveniente de un tumor visceral oculto.

Nevo melanocítico El nevo melanocítico, también conocido como ―nevo‖ o ―lunar‖, es una neoplasia melanocítica benigna que por lo general surge en la epidermis y a menudo se extiende a la dermis. Se conocen muchas variantes de esta lesión, extremadamente frecuente en razas blancas, pero aquí sólo se describirán las más frecuentes y de mayor importancia clínica. Nevo adquirido común En general: es muy frecuente en sujetos de raza blanca es una mácula o pápula hiperpigmentada, bien circunscrita, simétrica, pequeña es una proliferación melanocítica que de la epidermis pasa a la dermis (fig. 18-42) con el tiempo, el componente epidérmico, y después todo el nevo, desaparecen

Figura 18-41. Carcinoma de células escamosas que forma filamentos muy irregulares de células epiteliales atípicas, que invaden la piel e inducen una respuesta inflamatoria.

Normalmente, el carcinoma de células escamosas de la piel se cura con facilidad mediante escisión local. Las metástasis son raras, salvo en casos relacionados con úlcera crónica, en los cuales puede haber metástasis hasta en una tercera parte de ellos. Algunos carcinomas de células escamosas, denominados carcinomas verrugosos, constan de epitelio escamoso muy bien diferenciado y no forman los cordones ni nidos celulares característicamente irregulares. Las masas de células grandes, con un patrón de crecimiento ―de empuje‖ más que de ―infiltración‖, sugieren, erróneamente, que no hay un verdadero crecimiento invasivo. De cualquier modo, esos tumores crecen de manera progresiva y destructiva, sin detenerse en los bordes naturales del tejido, así que no hay duda de que son susceptibles de crecimiento invasivo verdadero. Carcinoma de células de Merkel Es un carcinoma de la piel, muy agresivo, que supuestamente surge de las raras células neuroendocrinas de Merkel, epidérmicas, las cuales tienen participación en la recepción de estímulos mecánicos y que también ejercen efectos tróficos en las células epidérmicas y nerviosas de la piel. El carcinoma de células de Merkel emite fácilmente metástasis hacia ganglios regionales y sitios distantes, si bien debe distinguirse de diversos tumores, principalmente de metástasis cutáneas de un carcinoma neuroendocrino extracutáneo. Esta distinción es importante porque la intervención quirúrgica radical del

Figura 18-42. Nevo común adquirido. Hay nidos redondos a ovales de melanocitos en la unión dermoepidérmica que se extienden hacia la dermis superficial. La epidermis muestra un alargamiento reactivo de las crestas interpapilares e hiperqueratosis leve.

Los nevos melanocíticos del tipo habitual son muy frecuentes en caucásicos, pero raros en razas de color. Al nacer, generalmente no hay nevos (salvo los llamados nevos congénitos; véase más adelante), casi todos surgen en la niñez y la adolescencia, aunque algunos, también en la edad adulta. Después de un periodo de crecimiento, el tamaño y el aspecto del nevo se estabilizan, y luego de muchos años se observa pérdida de la pigmentación, disminución del tamaño y finalmente, desaparición, de manera que a edad avanzada, otra vez no hay nevos o son escasos. Su importancia radica en su efecto estético y en el hecho de que cuando menos la mitad de los melanomas cutáneos (véase más adelante) surge en los nevos.


Los factores causales de los cuales depende la aparición y desaparición de estas lesiones, muy frecuentes pero enigmáticas, siguen sin aclararse; ciertamente la luz solar tiene algo que ver, pues, la exposición notoria a la luz solar, y en especial un antecedente de quemaduras en la niñez, se relaciona con el incremento en el número de nevos, y éstos son poco frecuentes en áreas cubiertas de la piel, como las nalgas. Casi todas las evidencias disponibles en la actualidad sugieren que son neoplasias benignas; los mecanismos por los cuales en alguna etapa pierden su potencial de proliferar constituyen un tema actual de gran interés. El nevo adquirido común surge de los melanocitos epidérmicos, situados en la unión entre la epidermis y la dermis subyacente. Durante la primera fase de su desarrollo, la proliferación de estos melanocitos se observa, primero, como células solitarias ordenadas una tras otra, y más tarde, a manera de nidos de células (nevo de unión). Los melanocitos de esta etapa, y de etapas subsiguientes del desarrollo de los nevos, a menudo se denominan ―células névicas‖. En el estudio macroscópico, un nevo temprano es una mácula de color pardo, plana, por lo general simétrica y bien circunscrita, que llega a medir varios milímetros. En algún momento, las células névicas se extienden a la dermis superficial, donde siguen formando nidos y láminas. Es importante notar que esta migración hacia la dermis no debe considerarse como sinónimo del crecimiento invasivo de los tumores malignos, pues en este caso es un fenómeno sin repercusiones clínicas. La lesión ahora se designa como nevo compuesto, pues afecta tanto la unión como la dermis, propiamente dicha. Después de varios años, y por razones que se desconocen, el componente de unión desaparece, de modo que todas las células névicas serán intradérmicas (nevo intradérmico). En la base del nevo, los melanocitos generalmente se hacen más pequeños, se alargan o ambos y pierden su pigmentación (la llamada ―maduración‖). Pasado el tiempo, las células névicas intradérmicas también disminuyen gradualmente de número, hasta desaparecer del todo, y finalmente la piel vuelve a la normalidad.

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de diámetro transversal, es de tamaño y forma variables, y llega a cubrir porciones importantes del cuerpo (los llamados nevos gigantes congénitos) (fig. 18-43).

Figura 18-43. Nevo congénito. Gran número de células névicas ocupa casi todo el espesor de la dermis; tal penetración profunda de tejidos es frecuente en los nevos congénitos, pero rara en los adquiridos.

No hay duda de la importancia de los problemas estéticos de los nevos congénitos extensos ni de que existe un ligero riesgo de transformación maligna. En la actualidad se usan diversos procedimientos quirúrgicos para erradicar al máximo posible el nevo gigante congénito, de preferencia en las primeras semanas o meses de vida.

Nevo de Spitz Este tipo de nevo, más frecuente en la niñez y la adolescencia, pero que también puede presentarse en etapas más avanzadas de la vida, es casi siempre un nódulo de color rojizo o del color de la piel, simétrico, con predilección por la cara y las extremidades. Su importancia radica en que, histológicamente, es muy similar al melanoma, fenómeno que puede llevar fácilmente al diagnóstico y tratamiento excesivos de esta lesión, esencialmente inocua. Se conocen variantes del nevo de Spitz, entre otras, el pigmentado de células fusiformes (también conocido como nevo de Reed) que, en su forma más característica, se presenta como un nódulo muy oscuro, simétrico, pequeño, que despierta sospechas clínicas de melanoma nodular (véase más adelante), presunción que puede complicarse por los datos histológicos más bien alarmantes de este nevo exuberante y densamente celular. Como quiera que sea, como el nevo de Spitz clásico, el de Reed es inocuo. Nevo congénito Al nacer, cerca del 1% de los recién nacidos caucásicos tiene un nevo melanocítico detectable en clínica, que a diferencia de los nevos adquiridos, que suelen medir menos de 1 cm

Nevo azul A diferencia de los tipos de nevo descritos hasta ahora, este enigmático tumor melanocítico parece surgir en la dermis, más que en la epidermis. Visto desde la superficie de la piel, parece ligeramente azulado porque la pigmentación se localiza en planos profundos de la piel y está cubierta por el tejido cutáneo suprayacente, normal y opaco (el cambio de color resultante hacia azul se conoce como efecto Tyndall). En contraposición a casi todas las células névicas intradérmicas, algunos melanocitos de los nevos azules poseen dendritas delgadas y producen activamente melanina.

Melanoma Características: el melanoma es un tumor maligno de melanocitos cuando menos la mitad de estos tumores surge en un nevo melanocítico el tratamiento es principalmente quirúrgico la probabilidad de curación está muy relacionada con el grosor del tumor

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LA PIEL

lesión sin importancia, benigna. El melanoma lentigo maligno surge en la piel expuesta de caucásicos de edad madura o ancianos, sobre todo en la cara y el dorso de las manos. El nombre de melanoma se deriva de la lesión precursora, el lentigo maligno (también conocido como ―peca de Hutchinson‖), es una proliferación de melanocitos atípicos en la epidermis atrófica de piel dañada por la luz solar, que produce una pigmentación que se agranda, de forma irregular. El melanoma acral lentiginoso surge en la piel de las palmas de las manos, las plantas de los pies o debajo de la lengua. Es el principal tipo de melanoma de las razas de color. El tratamiento del melanoma es principalmente quirúrgico y el pronóstico depende ante todo de la etapa del tumor (con o sin metástasis regionales o a distancia). Si no hay signos de enfermedad metastásica, la ulceración del tumor y su grosor (medido en milímetros, grosor de Breslow) dan lugar al pronóstico; el peor es el de los tumores ulcerados o más gruesos. Figura 18-44. Melanoma con diseminación superficial. Esta lesión El melanoma muestra propensión a formar pequeños demuestra varias de las características clave del melanoma: forma irregular, pósitos tumorales en relación directa con el tumor primario, notoria variación del color y en algunos sitios superficie irregular con de modo que para evitar el crecimiento de estos llamados pérdida de las líneas cutáneas. ―satélites‖, que pueden ser indetectables en el momento de la resección del tumor primario, el melanoma se escinde con un las metástasis ocurren en la piel y el subcutis cercanos amplio margen de piel y subcutis circundante, por lo general 1 cm para todos los melanomas invasivos cuyo grosor sea hasta (metástasis satélite o en tránsito), los ganglios linfáticos de 2 mm; si son más gruesos, el margen será más amplio. regionales y sitios distantes hay cuatro subtipos principales: melanoma con diseminación superficial, melanoma nodular, lentigo maligno melanoma y melanoma lentiginoso acral El melanoma maligno, o simplemente melanoma —el adjetivo ―maligno‖ se omite pues el melanoma benigno no existe— es un tumor maligno de melanocitos. En clínica, es una lesión plana o elevada, de forma y color irregulares. En ocasiones sangra, y puede producir una sensación de picazón o ardor. Estos signos, o un antecedente de cambio reciente de un lunar previamente estable, exigen escisión y evaluación histológica. El aspecto macroscópico e histológico de los melanomas varía ampliamente; se conocen cuatro subtipos principales (cuadro 18-9). El melanoma con diseminación superficial en su forma más característica es de forma irregular, obscura, una lesión de forma y color variables, de crecimiento lento y periferia plana (fig. 18-44). Parte de la lesión puede tornarse elevada, y con el tiempo, acelerar su crecimiento y ulceración. En la figura 18-45 se muestran los datos histológicos típicos. El melanoma nodular generalmente crece con rapidez desde el principio y forma un nódulo que casi siempre está pigmentado. Si el tumor carece por completo de pigmentación (melanoma amelanótico), no suele reconocerse como tal en clínica, así que, al principio, puede considerarse como una

Figura 18-45. Melanoma de diseminación superficial. Se observan melanocitos atípicos en todo el espesor de la epidermis, que contrastan con los nidos más regulares de melanocitos en la unión dermoepidérmica observados en la mayoría de los nevos (compárese con la figura 18-42).

C uadro 18-9. Características clínicas y causales del melanoma

Tipo de melanoma

Sitio

Observaciones

Melanoma de diseminación superficial

Cualquier lugar

Tipo más frecuente de melanoma en sujetos de raza blanca

Melanoma nodular

Cualquier lugar

Por lo general, de crecimiento rápido

Lentigo maligno

Piel dañada por la luz solar de ancianos de raza blanca

Lesión precursora: lentigo maligno (peca de Hutchinson)

Melanoma lentiginoso acral

Piel volar o lecho ungueal

Tipo más frecuente de melanoma en razas de color


Las metástasis ocurren principalmente en ganglios linfáticos regionales y pasan por el torrente sanguíneo a una amplia variedad de órganos. Las metástasis superficiales entre el tumor primario y los ganglios regionales, que probablemente se producen por crecimiento de émbolos de tumor en vasos linfáticos, se conocen como ―metástasis en tránsito‖.

LUNAR SOSPECHOSO Una mujer de 35 años edad acudió con su médico general porque recientemente había notado un lunar oscuro en la parte alta del muslo que estaba creciendo y generaba una ligera sensación de ardor (fig. 18-46). El padre de la mujer tenía antecedentes de melanoma en la espalda, extirpado dos años antes.

18-3

HISTORIA DE CASO

Síndrome de nevo displásico familiar En algunas familias, la incidencia de melanoma es alta; los pacientes afectados, o que más tarde resultarán afectados, a menudo muestran un número anormalmente grande de nevos que varían notoriamente de tamaño, forma y color, y se presentan en sitios en que normalmente son raros. Desde el punto de vista histológico, estos llamados nevos displásicos muestran varias características distintivas, siendo la más im-

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portante su atipia citológica y estructural, así como algo de inflamación y fibrosis relacionadas. En los miembros de la familia con un número considerable de nevos anormales en clínica y en el estudio histológico, es notable el aumento de riesgo de melanoma durante toda la vida, de modo que es esencial mantener una vigilancia estrecha. Cualquier cambio en un nevo previamente estable hace sospechar un cambio maligno y exige extirpación, de tal forma que se extirparán muchos ―melanomas tempranos‖ y se conseguirá una notoria mejoría en la esperanza de vida de estos pacientes. Cabe hacer notar que ciertos nevos displásicos, muy similares, también se producen como lesiones solitarias en individuos sin antecedentes familiares de melanoma, y que en este contexto, el riesgo de melanoma apenas excede el de la población en general.

nodular, de modo que se extirpó con un borde de 2 mm, a fin de obtener un diagnóstico histológico. El examen histológico reveló las características de un nevo de células fusiformes, pigmentado (PSCN) (fig. 18-47), subtipo que suele presentarse a manera de una pápula muy oscura, indistinguible en clínica de un melanoma pigmentado nodular pequeño. La sensación de ardor probablemente provenía como una respuesta inflamatoria leve a la incontinencia del pigmento melánico de la lesión. El médico general tranquilizó a la paciente con el diagnóstico de una lesión benigna, sin ninguna duda, sin relación con el antecedente de melanoma de su padre.

Figura 18-46. La lesión cutánea de este paciente se manifiesta a manera de un nódulo simétrico, elevado y con pigmentación oscura. Debido a su color tan oscuro, hubo cierta preocupación respecto de que la lesión pudiera ser un melanoma nodular muy pigmentado.

A simple vista, se observó una pápula sin ulceración, oval, simétrica, muy oscura, de 0.8 cm de diámetro; el número y las características de otros nevos de la paciente estaban dentro de los límites normales. Respecto de la lesión que la llevó a consulta, se sospechó de melanoma

Figura 18-47. El estudio histológico de la lesión muestra numerosos nidos y cúmulos confluentes de melanocitos en la unión dermoepidérmica que se relacionan con hiperplasia e hiperqueratosis epidérmicas. Los datos histológicos son característicos del nevo de células fusiformes pigmentado (PSCN), una lesión benigna.

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LA PIEL

Una búsqueda activa de los genes de los cuales depende el síndrome de nevo displásico hereditario ha dado lugar a la identificación de varios loci y genes que podrían ser la causa; se ha puesto de manifiesto que el fenotipo del síndrome de nevo displásico suele depender de diferentes genotipos, de modo que es particularmente interesante la afectación del gen P16INK4A en algunas familias, porque la proteína P16 es un poderoso inhibidor de la proliferación (que actúa bloqueando la actividad de cinasa promotora de proliferación de CDK4) abundante en casi todos los nevos comunes, pero que no se encuentra en muchos melanomas. Pruebas adicionales que incriminan a la P16 en la melanomagénesis se derivan de estudios recientes de ratones con desactivación de P16 que, en ciertas condiciones, muestran una mayor incidencia de melanoma.

Otros tumores cutáneos Dermatofibroma Esta proliferación intradérmica frecuente, e inocua, de células mesenquimatosas con características de histiocitos, así como de fibroblastos (de ahí su designación alternativa, histiocitoma fibroso cutáneo), se presenta como un nódulo firme, del color de la piel o ligeramente hiperpigmentado, de menos de 1 cm, casi siempre en las extremidades. Resulta controvertido que la lesión sea una neoplasia verdadera o una respuesta exuberante a daños de los tejidos, pero la identificación reciente de aberraciones cariotípicas en un número considerable de estas lesiones argumenta en favor de que sea una neoplasia. Es importante no confundir el dermatofibroma con el raro dermatofibrosarcoma protuberante que comparte algunas de sus características histológicas pero que invade de manera difusa los tejidos circundantes, y que tiene una notoria propensión a la recurrencia local y al crecimiento invasivo local, inexorable.

Figura 18-48. Tumor cutáneo compuesto de células endoteliales. Este hemangioma es un tumor benigno caracterizado por acumulación de vasos regulares, de calibre pequeño o grande, revestidos de células endoteliales (generalmente) planas.

Tumores vasculares Hemangioma

Los hemangiomas de la piel son tumores benignos del endotelio especialmente frecuentes en la niñez. Los hemangiomas capilares producen un número considerable de vasos de pequeño calibre (fig. 18-48), en tanto que los cavernosos constan de espacios vasculares grandes y profundos. Los hemangiomas congénitos grandes y planos suelen denominarse manchas en vino de oporto. Por el contrario, el llamado ―hemangioma en fresa‖ del recién nacido es una lesión elevada que suele crecer con rapidez y producir una lesión exofítica desfigurante, pero que por lo general remite espontáneamente después de algunos años, de modo que se justifica un tratamiento conservador. El granuloma piógeno, que es más un hemangioma que un granuloma, produce un nódulo rojizo de superficie húmeda por erosión de la epidermis suprayacente. Algunas de estas lesiones aparecen luego de un traumatismo, y todavía es tema de debate que sean neoplasias verdaderas o proliferaciones endoteliales, locales, reactivas, exuberantes.

Figura 18-49. Tumor cutáneo compuesto de células endoteliales. El sarcoma de Kaposi, especialmente cuando ha avanzado a la fase nodular, muestra una masa irregular de células endoteliales atípicas, alargadas, que alternan con espacios parecidos a hendiduras, llenos de sangre.

ción con sida. No obstante, el tumor también puede afectar a individuos seronegativos para VIH, en especial varones ancianos, receptores de trasplante y niños de ciertas regiones de África. El tumor muestra una estrecha relación con el herpes virus humano, tipo 8, importante para su patogenia. En clínica, la lesión a menudo se presenta como una o varias máculas pequeñas, pero más tarde se convierte en leSarcoma de Kaposi siones en masa (fase nodular) que pueden dar lugar a ulceTumor endotelial localmente agresivo (fig. 18-49) que ocurre ración de la epidermis suprayacente; suele haber afección de en varias situaciones clínicas, siendo la más conocida la rela- órganos internos, como vías respiratorias o tubo digestivo.

ENFERMEDADES NEOPLÁSICAS Angiosarcoma

El angiosarcoma de la piel es un raro tumor maligno del endotelio vascular que surge casi siempre en piel expuesta prolongadamente a la luz solar, en ancianos. El tumor suele ser una área poco definida de engrosamiento cutáneo, induración y trastornos de pigmentación, pero más tarde se forman masas protuberantes y localmente agresivas; a menudo rebasa los bordes aparentes en clínica, muestra poca respuesta a la terapia y, por estas características, conlleva un pronóstico ominoso. Otros angiosarcomas cutáneos se basan en el linfedema crónico que suele aparecer en el brazo después de la disección de ganglios linfáticos axilares y radioterapia por carcinoma mamario (síndrome de Stewart-Treves). También en este caso, el pronóstico es ominoso.

malignos o de su relación con algunos síndromes específicos. Ciertos tumores de anexos son malignos (carcinomas de la lista que aparece a continuación). La base de la clasificación histológica de estas neoplasias se basa en su semejanza fenotípica con estructuras de anexos de los cuales probablemente se han derivado. Así, hay tumores de glándulas sudoríparas ecrinas y apocrinas, y tumores de la unidad pilosebácea. Estructuras de anexos

Tumor que probablemente de ahí se deriva

Glándula sudorípara ecrina

Siringoma Hidradenoma nodular Carcinoma microquístico de anexos

Linfoma cutáneo Puede originarse en células T o B. El principal tipo de linfoma cutáneo de células T, primario, es la micosis fungoide (MF) (pág. 203). La etapa inicial de la MF, que puede durar muchos años, se caracteriza por la formación de placas, muy difíciles de diferenciar (en clínica y en el estudio histológico) de diversas enfermedades cutáneas inflamatorias. La penetración de la epidermis por células T atípicas, monoclonales, constituye la característica diagnóstica esencial. La etapa temprana de la MF en placas, va seguida de placas induradas y, más tarde, de lesiones y tumores nodulares. Una variante del linfoma cutáneo de células T, caracterizada por enrojecimiento generalizado de la piel (eritrodermia) y afectación de los ganglios linfáticos y de la sangre, se conoce como síndrome de Sezáry. También pueden surgir otros tipos de linfoma, incluso de células B, o manifestarse en clínica, en la piel, pero estos raros tumores rebasan el alcance de este capítulo. Metástasis hacia la piel Cabe recordar que los carcinomas de órganos internos pueden crecer o emitir metástasis hacia la piel. El cáncer mamario suele afectar la piel por extensión local y diseminación linfática. Las metástasis cutáneas de carcinoma renal son especialmente importantes, pues por razones desconocidas, emite metástasis casi siempre hacia la piel, a diferencia del carcinoma de muchos otros órganos. Como el tumor primario del carcinoma renal puede no producir síntomas durante un periodo prolongado, las metástasis, más que el tumor primario, suelen dar lugar a la primera manifestación del tumor.

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Glándula sudorípara apocrina Unidad pilosebácea

Cilindroma Carcinoma apocrino Quiste infundibular (―quiste epidérmico‖) Quiste tricofolicular Pilomatricoma (―tumor de Malherbe‖) Tumor pilar (―quiste triquilémico proliferante‖)

Tumores de glándula sudorípara ecrina

Los siringomas se presentan como múltiples pápulas pequeñas en la parte alta de la mejilla. Desde el punto de vista histológico, constan de una proliferación de células epiteliales, pequeñas, dispuestas a manera de islas y filamentos de tamaño reducido, de ahí su parecido superficial con el carcinoma de células basales. El hidradenoma nodular, que probablemente surge de la porción distal del conducto sudoríparo, produce un nódulo solitario formado por masas grandes de epitelio. Los tumores malignos de la glándula sudorípara ecrina son raros, y comprenden un grupo variado de lesiones, incluido el carcinoma de anexos microquístico, la mayor parte de los cuales surge en la cara; son de mala reputación por la recurrencia local y el crecimiento destructivo, de manera que es esencial la extirpación quirúrgica, completa y temprana. Tumores de la glándula sudorípara apocrina

Situadas principalmente en áreas en que hay muchas glándulas apocrinas (axilas, ingles, línea media de la espalda), estas raras neoplasias son desconcertantes por su aspecto variable. Los cilindromas ocurren en grandes números en la piel de Tumores de apéndices cutáneos la cara (en general, en la frente) y el cuero cabelludo, pero Es característico que: a diferencia de los siringomas de la cara, que no cambian de tamaño, estos tumores pueden crecer y formar masas desfiguformen un grupo muy heterogéneo rantes (―tumor turbante‖). En el estudio histológico, ciertas casi todos sean benignos islas adyacentes de células epiteliales pequeñas, con poco esalgunos se relacionen con síndromes específicos troma entre ellas, dan lugar a una especie de rompecabezas. Los folículos pilosos y las glándulas sudoríparas dan lugar Los carcinomas apocrinos son extremadamente raros. a una extraordinaria variedad de neoplasias, casi todas benignas, cuya subtipificación precisa suele ser de poca im- Tumores de la unidad pilosebácea portancia, lo cual explica porqué normalmente se recurre a Los quistes epiteliales simples de la dermis o el subcutis, designaciones generales como ―tumor benigno de glándula revestidos de una capa atenuada de epitelio escamoso essudorípara ecrina‖. La importancia de algunas variantes de- tratificado, a menudo se denominan ―quistes epidérmicos‖, pende principalmente de la posible confusión con tumores pero estas lesiones no surgen de la epidermis, sino del infun-

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LA PIEL

18-2


XERODERMA PIGMENTOSO Y REPARACIÓN DEL DNA El defecto básico del xeroderma pigmentoso (XP), un trastorno hereditario raro, es la falla en la reparación de daños del DNA por escisión de nucleótido. Este defecto revela los devastadores efectos de los daños genéticos que sufre la piel de modo natural, pero que en individuos sanos se repara con rapidez y eficacia, sin daños importantes en células y tejidos. El hecho de que la luz solar induzca gran parte de este daño se torna evidente por la fotosensibilidad extrema de la piel en pacientes con XP y el aumento de aproximadamente 2 000 veces de la incidencia de cánceres cutáneos, incluidos carcinomas de células escamosas, carcinomas de células basales y melanomas. Algunos de estos tumores malignos aparecen a temprana edad, incluso en la niñez. La distribución de las lesiones refleja que la causa es la exposición a la luz solar, pues la afectación es más grave en la cara y el dorso de las manos, pero también en los brazos y las piernas. En estos pacientes, el extenso daño de la piel y los tumores múltiples a menudo requieren de procedimientos quirúrgicos mayores. Es obvio que evitar la exposición a la luz solar es esencial para el manejo clínico.

díbulo del folículo piloso y, por ello, se les da el apelativo de quistes infundibulares. La pared del quiste puede romperse e inducir una respuesta inflamatoria; la hinchazón y el dolor resultantes suelen llamar la atención. Un quiste similar desde el punto de vista histológico y que casi siempre afecta al cuero cabelludo, pero que se caracteriza por queratinización tricolémica más que de tipo epidérmico, se conoce como quiste tricolémico. El pilomatricoma, o tumor de Malherbe, es un tumor benigno del folículo piloso que se detecta en clínica como resultado de la extensa calcificación, pues es duro como piedra. Por último, el raro tumor llamado pilar, o ―quiste tricolémico proliferante‖ es interesante porque puede producir un tumor de alarmantes dimensiones en el cuero cabelludo, por lo general en ancianas, y que en el estudio histológico puede diagnosticarse erróneamente como carcinoma, si se obtiene una biopsia pequeña del centro; no obstante, es totalmente benigno, como queda de manifiesto cuando se aprecia el patrón de crecimiento expansivo de sus bordes. La hipertrofia y la hiperplasia de las glándulas sebáceas de la piel de la nariz, de características no definidas, pero que probablemente no son neoplásicas, da lugar a una hinchazón nasal desfigurante, conocida como rinofima. El adenoma sebáceo benigno y el carcinoma sebáceo maligno son muy raros.

Los mecanismos moleculares base de esta rara enfermedad han despertado intenso interés entre los investigadores, pues ha quedado claro que, en el ámbito genético, son varios los defectos que pueden dar lugar a efectos fenotípicos muy similares; hasta ahora se han identificado cuando menos siete subgrupos de XP diferentes desde el punto de vista genético. Este hecho refleja que la reparación por escisión de nucleótido no es propia de una sola enzima, sino que es desencadenada por un complejo de múltiples proteínas; cada uno de los componentes de dicho complejo tiene que funcionar adecuadamente para que la reparación por escisión de nucleótido sea eficaz. Si bien a primera vista el enlace entre genotipo (reparación por escisión de nucleótido defectuosa que resulta en acumulación de mutaciones inducidas por luz UV) y fenotipo (aparición de gran número de cánceres inducidos por luz solar) parece sencillo, aún quedan por resolver algunos dilemas interesantes. Por ejemplo, otra forma muy rara de reparación por escisión de nucleótido defectuosa, el síndrome de Cockayne, no se relaciona con un mayor riesgo de cáncer cutáneo, paradoja manifiesta y ejemplo de que los complejísimos mecanismos de reparación del DNA y sus efectos fenotípicos aún no se conocen a fondo. En la actualidad, un tema principal de interes en la investigación molecular del cáncer.

plicada terminología y los mecanismos patogénicos que a menudo no se entienden. En un nivel básico, resulta tranquilizador que un grupo relativamente pequeño de trastornos bien definidos explica la mayor parte del ejercicio dermatológico. Como sucede en todas las áreas de la patología, el tema se torna infinitamente más manejable cuando enfermedades con características morfológicas similares se agrupan en una clasificación. Por ejemplo, hay cientos de trastornos inflamatorios no infecciosos, pero casi todos tienen sitio en uno de sólo unos cuantos grupos amplios, de acuerdo con el patrón de reacción morfológica de la epidermis (cuadro 18-3). La clasificación lógica de la enfermedad neoplásica cutánea, igual que de otros sistemas, refleja la célula de origen, de modo que han presentado ejemplos de tumores derivados de células epidérmicas (principalmente los queratinocitos y melanocitos), constituyentes dérmicos, estructuras de anexos y elementos linfoides. En la actualidad, la clasificación de casi todas las enfermedades cutáneas se basa en gran parte en las características histológicas y clínicas, pero es probable que cambie en el futuro, a medida que se descubran los detalles de las anormalidades genéticas moleculares que constituyen la base de los trastornos y que relacionan enfermedades que antes se creía que no lo estaban. Por ejemplo, las mutaciones del gen que codifica para la filagrina, que a últimas fechas se descubrió que dan lugar a un tipo hereditario, frecuente, de piel reseca RESUMEN y con descamación (ictiosis vulgar), se han implicado en la La dermatopatología quizá parezca desalentadora por los patogénesis de las enfermedades cuyas características clínicas muchísimos diagnósticos aparentemente sin aclarar, su com- se relacionan con dermatitis atópica y asma.


Es muy importante recordar que el diagnóstico exacto de una enfermedad cutánea exige correlacionar estrechamente los datos anatomopatológicos, el cuadro clínico y los resultados de otros estudios, como análisis microbiológicos, de inmunofluorescencia y de genética molecular. Enfermedades con modelos clínicos diversos, pero característicos, suelen compartir datos histológicos muy similares, de modo que es afortunado que no haya otra área de la medicina en la cual el órgano de interés sea tan accesible a la inspección. Como mínimo, el patólogo necesita contar con determinada información, como sitio de la biopsia, antecedentes de importancia (como infección o exposición reciente a fárma-

507

cos), además de la duración, distribución y descripción de la anomalía. Las reuniones multidisciplinarias ente especialistas y colegas clínicos para revisar los diagnósticos (y, si es necesario, corregirlos) a la luz de informes más detallados, ahora es fundamental para el manejo eficaz del paciente.

LECTURAS ADICIONALES McKee PH, Calonje JE, Granter SR. Pathology of the Skin, with Clinical Correlations, 3rd edn. Edinburgh: Elsevier, 2005. Weedon D. Skin Pathology. Edinburgh: Churchill Livingstone, 2002.

19

INFECCIONES

Sebastian B Lucas

• • • • •

Introducción Patogenia de las enfermedades infecciosas Infección por VIH/sida Infecciones bacterianas Micosis

508 508 511 518 528

INTRODUCCIÓN Las enfermedades infecciosas son producto de microorganismos vivos que invaden y dañan la función de los órganos; en general se les denomina ―microorganismos patógenos‖. Los medios por los cuales dan lugar a las enfermedades son variables casi infinitas. En los capítulos previos se describieron las infecciones frecuentes, normales, de determinado órgano, como neumonías bacterianas, hepatitis viral, gastritis por Helicobacter y disentería bacteriana; aquí se describirán algunas infecciones y parasitosis de múltiples sistemas que se encuentran en todo el mundo, incluida Europa. En la escala de las enfermedades humanas, las infecciones son la causa más frecuente tanto de los padecimientos, como de la muerte. En países industrializados con sistemas de salud bien dotados, la enfermedad cardiovascular es la causa de casi la mitad de las muertes, y el cáncer de una cuarta parte más, en tanto que determinadas infecciones conforman gran parte del resto. Sin embargo, muchas muertes se deben, en última instancia, a una infección que complica el final de una evolución clínica (p. ej., bronconeumonía después de apoplejía, sepsis por gramnegativos en pacientes con leucemia). En países con pocos recursos, donde vive la mayor parte de la población del mundo, las infecciones son las enfermedades dominantes desde el nacimiento. La lista de agentes infecciosos del ser humano es larga, y sigue creciendo. Con las observaciones clínicas y las técnicas epidemiológicas mejoradas, los métodos más refinados de aislamiento microbiológico y, en la década de 1990, con el advenimiento de la tecnología molecular para identificar RNA y DNA, se describieron nuevas enfermedades infecciosas (cuadro 19-1), las cuales no son entidades que ya existían y sencillamente no se habían identificado. El ritmo al cual se propagan las enfermedades infecciosas depende mucho de circunstancias ambientales y sociales. El ejemplo extremo es la infección por VIH/sida, que pasó de ser una infección limitada al África central, en el decenio de 1970, a ser la

• • • • •

Parasitosis Infecciones por helmintos Choque séptico Resumen Lecturas adicionales

530 538 543 545 545

C uadro 19-1. Ejemplos de infecciones importantes del ser humano identificadas en el último cuarto de siglo

Año en que se identificó

Agente

Enfermedad

1975

Cryptosporidium

Diarrea

1977

Legionella spp.

Neumonía

1977

Ebolavirus

Fiebre hemorrágica

1982

Borrelia burgdorferi

Enfermedad de Lyme

1983

Helicobacter pylori

Gastritis

1983

VIH

Sida

1985

Microsporidios

Diarrea

1989

Virus de la hepatitis C Enfermedad crónica del hígado

1994

HHV-8

Sarcoma de Kaposi

2003

Coronavirus

Neumonía viral (SARS)

principal causa de muerte en muchos países pobres hacia el año 2000. Igual que las ―nuevas enfermedades‖, varias enfermedades antiguas han empezado a resurgir como importantes problemas de salud pública, mucho después de que la comunidad médica considerara que estaban declinando; la tuberculosis y el paludismo por P. falciparum son buenos ejemplos de este resurgimiento.

PATOGENIA DE LAS ENFERMEDADES INFECCIOSAS En el cuadro 19-2 se enumeran los mecanismos patogénicos generales. Muchos microorganismos patógenos causan directamente la enfermedad, por ejemplo, por la producción de una

PATOGENIA DE LAS ENFERMEDADES INFECCIOSAS

C uadro 19-2. Resumen de cómo los microorganismos patógenos pueden causar enfermedad

• Contacto entre microorganismo patógeno y célula y daño de la célula • Invasión y daño de la célula • Liberación de toxinas que dañan células cercanas • Inducción de respuestas inflamatorias sistémicas • Obstrucción o daños de los vasos sanguíneos • Inducción de inflamación aguda local • Inducción de respuestas de anticuerpos mediadas por mecanismos inmunitarios • Inducción de respuestas inmunitarias mediadas por células • Masas en los órganos • Inducción o promoción de tumores malignos

toxina, pero un número considerable de microorganismos patógenos intracelulares activa al sistema inmunitario, que después daña los tejidos del huésped como un subproducto del intento de eliminar al microorganismo, fenómeno denominado ―inmunopatología‖. Los mecanismos de reparación del cuerpo, que incluyen la formación de tejido cicatrizal, pueden causar al órgano, daños adicionales y a largo plazo. Las infecciones se subdividen en las que atacan en el momento de la primera presentación o de presentaciones repetidas, y las que entran a las células huésped, donde permanecen latentes hasta que vuelven a surgir posteriormente (infecciones latentes).

509

Clasificación de los agentes infecciosos Habitualmente se considera que todos los agentes infecciosos contienen RNA o DNA, pero esta definición no abarca el fenómeno de las encefalopatías espongiformes transmisibles (como la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob) que pueden ―infectar‖ a animales y a seres humanos, pero no incluyen la transmisión de ácidos nucleicos (véase el cap. 11 sobre el SNC). Las principales categorías de las infecciones son por virus, bacterias, clamidias, rickettsias, micoplasmas, hongos, protozoarios, helmintos y artrópodos; las tres últimas, en conjunto, se denominan ―parasitosis‖ (cuadros 19-3 a 19-7).

Perspectiva general de la inmunosupresión y las infecciones Los sistemas normales de defensa del huésped contra la infección empiezan en la cubierta cutánea externa y las mucosas C uadro 19-4. Infecciones bacterianas y subtipos

Subtipo

Microorganismo infeccioso/infección

Piógenas

Staphylococcus aureus (neumonía, sepsis) Streptococcus pneumoniae (neumonía) Especies de Pseudomonas (sepsis) Especies de Klebsiella (sepsis) Neisseria meningitis (meningitis) Neisseria gonorrhoea (gonorrea)

Infecciones intestinales

Escherichia coli (enteritis) Especies de Shigella (disentería) Especies de Salmonella (tifoidea) Helicobacter pylori

C uadro 19-3. Infecciones virales y sus tropismos de tejido

Región/tejido

Infección

Micobacterias

Vías respiratorias

Virus de la influenza Virus del sarampión RSV (virus sincitial respiratorio) Adenovirus Coronavirus

M. tuberculosis (tuberculosis) M. avium-intracellulare (infección atípica) M. leprae (lepra)

Clostridios

Clostridium perfringens (gangrena gaseosa) Clostridium tetani (tétanos)

Piel

HPV (papilomavirus humanos) Herpes simple y herpes zoster

Mucosas

Herpes simple HPV EBV (virus de Epstein-Barr)

Chlamydia Vías genitales y conjuntiva

Chlamydia trachomatis (enfermedad inflamatoria pélvica, tracoma)

Mycoplasma Vías respiratorias

Mycoplasma pneumoniae (neumonía atípica)

Glándulas salivales Virus de la parotiditis Hígado

Virus de la hepatitis A, B, C

Espiroquetas

Treponema pallidum (sífilis)

Intestino

Rotavirus

Actinomicetos

Especies de Actinomyces (actinomicosis)

Sistema nervioso central (SNC)

Poliovirus Virus JC Encefalitis por arbovirus Herpes simple

C uadro 19-5. Micosis y sus localizaciones

Localización

Infección

VIH (virus de la inmunodeficiencia humana) HTLV-1 (virus linfotrópico de células T humanas tipo 1)

Superficies de la piel

Dermatofitos (tiña)

Mucosas

Candida albicans Especies de Aspergillus

Subcutánea

Especie que causa micetoma

Células B

EBV

Sistémicas

Cualquier órgano

CMV (citomegalovirus)

Cryptococcus neoformans Histoplasma capsulatum

Células T

510

INFECCIONES

Intraeritrocítico, SNC

Plasmodium falciparum

Intestino

Entamoeba histolytica Cryptosporidium parvum Giardia lamblia

defensa internos ha evolucionado ante desafíos infecciosos que provienen del ambiente, de tal forma que cuando estas defensas funcionan mal, como resultado de defectos hereditarios o adquiridos, la infección es la consecuencia y el principal enfoque del manejo clínico. La inmunosupresión puede clasificarse como primaria (hereditaria) y adquirida, categoría que es, con mucho, la más importante. Las enfermedades primarias también incluyen funciones inadecuadas del sistema del complemento y de los leucocitos, determinadas por mecanismos genéticos (cuadros 19-8 y 19-9).

Hígado

Entamoeba histolytica

Perspectiva general de las infecciones virales

C uadro 19-6. Infecciones por protozoarios y su hábitat

Hábitat

Infección

Ganglio linfático y sistémico

Toxoplasma gondii Especies de Leishmania

Piel y sistémico

Especies de Leishmania

C uadro 19-7. Infecciones por helmintos y su hábitat

Hábitat

Infección

Vejiga urinaria, hígado e intestinos

Especies de Schistosoma

Intestino

Especies de Necator y Ancylostoma (uncinarias) Ascaris lumbricoides (gusanos redondos intestinales) Trichuris trichiura (tricocéfalos) Strongyloides stercoralis Enterobius vermicularis (oxiuros)

Cualquier órgano

Echinococcus granulosus (quiste hidatídico)

Cuadro 19-8. Causas de inmunosupresión que predisponen a infecciones

Enfermedades hereditarias primarias

Enfermedades adquiridas

Agammaglobulinemia

Infección por VIH/sida

Inmunodeficiencia variable común

Desnutrición

Deficiencia aislada de IgA

Extremos de edad

Síndrome de Di George (deficiencia del timo)

Cirrosis

Enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave (SCID)

Cáncer (sólido, linfoma y leucemia)

Síndrome de Wiscott-Aldrich

Terapia con esteroides, quimioterapia anticáncer y terapia inmunosupresora por trasplante

Deficiencias hereditarias del complemento

Enfermedades autoinmunitarias

Defectos hereditarios de la función de los leucocitos

Diabetes mellitus

Los virus son agentes patógenos intracelulares que utilizan el metabolismo de la célula huésped para su replicación; hay cientos de especies de virus que contienen RNA o DNA en el centro. El tamaño de los virus fluctúa entre 20 y 30 nm, y tienden a infectar determinadas células, es decir, muestran tropismo por ciertos tejidos. Una vez dentro de la célula huésped, la infección puede ser abortiva (replicación viral incompleta), latente (infección persistente, pero sin replicación continua) o persistente (la replicación produce nuevos viriones). Los virus causan las enfermedades de muchas maneras, que se resumen en el cuadro 19-10. C uadro 19-9. Enfermedades por inmunodeficiencia y las consiguientes infecciones; ejemplos representativos

Defecto

Infecciones más frecuentes y graves

Número reducido de neutrófilos polimorfonucleares

Bacterias piógenas (Staphylococcus, Pseudomonas); hongos (Candida, Aspergillus)

Explosión oxidativa defectuosa en leucocitos (enfermedad granulomatosa crónica)

Bacterias piógenas; micobacterias: muchas especies

Deficiencia de receptor de interferón-γ

Micobacterias: muchas especies

Defecto del complemento

Infecciones por Neisseria (gonococos, meningitis)

Defecto de células B (producción defectuosa de IgG)

Bacterias piógenas (Haemophilus, Staphylococcus, Streptococcus)

Deficiencia aislada de IgA

Giardiasis intestinal

Célula T CD4 +ve

Virus: CMV, herpes Bacterias: bacterias piógenas Micobacterias: muchas especies Hongos: Candida, Cryptococcus, Pneumocystis jirovecii Protozoarios: Leishmania donovani

Inmunosupresión

Micobacterias: muchas especies Bacterias piógenas Hongos: especies de Aspergillus Protozoarios: Entamoeba histolytica Gusanos: Strongyloides stercoralis

externas e internas (como la conjuntiva, las vías respiratorias yatrogénica (p. ej., y el intestino). Detrás de estas barreras físicas hay complejos trasplante, esteroides) sistemas de interacción célular y sus secreciones, tales como anticuerpos, citocinas y el sistema del complemento. No es exagerado señalar que la mayor parte de estos sistemas de

INFECCIÓN POR VIH/SIDA

C uadro 19-10. Patogenia de las enfermedades virales

C uadro 19-11. Modos de transmisión de la infección por VIH

• Entrada a una célula por medio de un receptor • Replicación con enzimas celulares del huésped o incorporación en el DNA nuclear de la célula • Interferencia con el metabolismo de la célula huésped (p. ej., poliomielitis) • Daños de la membrana de la célula huésped (p. ej., sarampión, infección por VIH, infección por HSV) • Efecto citolítico directo del virus, que mata a la célula (p. ej., CMV, VIH, HSV) • Daños de las células de la mucosa que permiten infección secundaria (p. ej., influenza, sarampión) • Daños de las células inmunitarias del huésped que permiten infecciones oportunistas (p. ej., VIH) • Presentación de antígeno viral en la superficie de la célula huésped, incluidos ataques por linfocitos del huésped (p. ej., hepatitis B) • Inducción de proliferación y transformación de células que resultan en cáncer (p. ej., EBV)

• Coito heterosexual (bidireccional)

511

• Coito anal • Transmisión transplacentaria y perinatal de madre a hijo • Agujas contaminadas para drogas por vía intravenosa • Transfusión de sangre y de sus productos infectados (p. ej., concentrados de factor VIII) • Lesión percutánea accidental con sangre infectada (p. ej., en trabajadores de la atención de la salud) • Amamantamiento de lactantes

Estados Unidos observaron que la frecuencia de enfermedades hasta entonces raras, como neumonía por Pneumocystis jirovecii y sarcoma de Kaposi, era extraordinaria en varones previamente sanos. Estos sujetos eran homosexuales y padecían dichas enfermedades mortales como consecuencia de agotamiento de células T auxiliares (fenotipo CD4+); el complejo morboso se denominó ―síndrome de inmunodeficiencia adquirida‖ o sida. Hacia 1984, la causa de esta inmunodepresión se había INFECCIÓN POR VIH/SIDA definido como un retrovirus, se habían descrito los modos de transmisión (cuadro 19-11) y se estaba investigando la diseminación geográfica de la infección. Puntos clave Los virus que causan el sida son los de la inmunodeficienEn general, la infección por VIH/sida: cia humana (VIH), de los cuales el tipo 1 (VIH-1) está en todo el mundo, y el tipo 2, mucho menos frecuente (VIH• es producto de un retrovirus, el virus de la inmunode2), se limita, sobre todo, a los países de África occidental o ficiencia humana (VIH) a personas provenientes de ese lugar. • es una pandemia global Esta enfermedad mortal es pandémica. En el año 2006, • el VIH destruye la inmunidad celular aproximadamente 40 millones de personas vivían con la in• permite que haya infecciones oportunistas, además de fección por VIH, más del 90%, en el África subsahariana, el sarcoma de Kaposi y linfomas sur y el oriente de Asia, y Sudamérica. En 2006, cerca de • el sida es, en última instancia, mortal, aunque puede 4.3 millones de personas fueron infectadas por el VIH. En controlarse temporalmente con quimioterapia muchas partes de África, una cuarta parte de la población adulta está infectada, igual que ciertas regiones de Asia. En Historia y datos epidemiológicos de la pandemia dichas áreas hiperendémicas, la esperanza de vida está disminuyendo como consecuencia del número cada vez más de infección por VIH/sida grande de adultos jóvenes y bebés infectados que mueren El sida es una enfermedad caracterizada por inmunodepresión por sida. En el Reino Unido, cada año se registran más de profunda que da lugar a infecciones oportunistas, neoplasias 6 000 infecciones nuevas, y hasta 64 000 habitantes están secundarias y trastornos neurológicos. En 1981, médicos de los infectados.

19-1


PATOGENIA DE LA INFECCIÓN POR VIH Y SIDA En adultos, casi todas las infecciones se deben a que viriones del VIH atraviesan la mucosa cervicouterina, la del pene y la rectal en líquidos corporales. El VIH tiene una molécula de glucoproteína de superficie, gp120, que se une al receptor CD4 de las células huésped. Recientemente se

describieron dos correceptores para gp120, la unión de uno de los cuales también es necesaria para que se presente la infección por VIH, CCR5, que está presente en macrófagos, células de Langerhans y T CD4+, y CXCR4, que se limita a las células T. En el receptor CCR5 hay polimorfismos que pueden explicar el reducido número de personas expuestas de manera importante a la infección por VIH pero que no parecen susceptibles a ella. Las cepas de VIH M-trópicas usan CCR5, mientras que las T-trópicas usan el receptor CXCR4.

512

INFECCIONES


Un virus M-trópico entra a una célula dendrítica de Langerhans de la mucosa, susceptible (presentadora de antígeno), mediante los receptores de superficie CD4 y CCR5; una célula T CD4+ se fusiona con las células dendríticas y se infecta; la célula T infectada pasa a los ganglios linfáticos

VIH M-trópico gp120 CCR5 CD4

Célula dendrítica

CCR5 CD4 Célula T CXCR4

Célula T infectada

Célula T

Diseminación de VIH a todo el sistema linfoide

Una vez en una célula susceptible, el genoma RNA del VIH se transcribe a un DNA que coincida mediante una enzima transcriptasa inversa; puede permanecer en el citoplasma, pero cuando la célula se divide, el DNA del VIH entra al núcleo y se integra al DNA de la célula huésped a manera de un provirus. Cuando la célula es activada por citocinas o antígeno, se produce transcripción, infección productiva y después, la muerte de la célula huésped. Las células T infectadas mueren por citólisis, aunque se desconoce el mecanismo exacto. La resistencia inmunitaria a la infección por VIH implica la activación de células B (con hiperplasia de ganglios linfáticos) y que las células NK maten por apoptosis a células T infectadas, pero las células NK no eliminan la infección, que destruye de manera progresiva el sistema de la inmunidad celular destruyendo las células T auxiliares con mayor rapidez de la que se necesita para remplazarlas. En el cuadro 19-12 se indica el intenso recambio de VIH y células T, proceso que promete que la quimioterapia contra el VIH puede reducir la infección productiva y retrasar la enfermedad, pero no eliminar por completo la infección.

C uadro 19-12. Cinética del VIH durante la fase latente de la infección

• 1010 partículas virales de VIH se producen diariamente en el cuerpo • 109 células T CD4+ se producen y destruyen cada día

Célula T

CXCR4

Célula T

CD4

Citólisis

El VIH muta hacia una cepa T-trópica, más virulenta

Figura 19-1. Infección por virus de la inmunodeficiencia humana. El VIH entra a la célula dendrítica de Langerhans, la unión de gp120 con los receptores CD4 y CCR5; después, el VIH se difunde en las células T mediante los mismos receptores y en todo el sistema linfoide. Con el tiempo, el virus muta y entra a las células T por medio de receptores CD4 y CXCR4.

locales donde activa e infecta más linfocitos T CD4+, de manera que, en el transcurso de días, la infección ya se ha diseminado por el tejido linfoide de todo el organismo. La otra célula importante infectada por el VIH es el macrófago, también por su receptor de superficie CD4. De esta forma, la infección suele llegar al cerebro, a través de células de la microglia (macrófago cerebral) (fig. 19-1). La transmisión vertical se produce hasta en el 25% de los embarazos de madres infectadas por VIH que no se trata, ya sea por la placenta o las mucosas fetales. En infecciones por medio de la sangre, los viriones de VIH infectan directamente células T CD4+.

• Fondo común grande de células T CD4+ infectadas, con vida media de un día (DNA viral integrado) • Fondo común pequeño de células CD4+ con infección latente y vida media de >7 días (DNA no integrado) • Fondo común pequeño de células T CD4+ con infección latente y vida muy prolongada (vida media >4 meses) con DNA integrado • Infección por VIH prolongada en la microglia del cerebro (DNA integrado)

Mientras el VIH destruye el sistema de células T, los pacientes son asintomáticos pero pueden infectar a otros. El recuento de células de CD4+ en sangre periférica es un marcador sustituto de inmunocompetencia mediada por células corporales. Los valores normales son de 500 a 2 000/mm3; el recuento disminuye transitoriamente durante la infección aguda, y después, de manera progresiva durante la fase latente. Por el contrario, las cargas de virus en la sangre alcanzan un máximo durante la infección aguda, disminuyen y aumentan de nuevo después de la fase latente (fig. 19-2). Con el tiempo, el VIH de una persona muta, de cepa M-trópica a T-trópica, fenómeno importante porque las cepas T-trópicas son más virulentas y las células T, más citolíticas.


513


Infección por VIH Muerte 108

Enfermedades oportunistas

Diseminación del virus y seroconversión

1200 1100

107

Fase latente

106

900 800

105 700 104

600 500

103 400 102

Células T CD4+ en la sangre (por mm3)

RNA de VIH en la sangre (copias por mililitro)

1000

300 200

101 100 0

0 3

6

9

12

1

2

3

4

5

6

Semanas

7

8

9

10

11

12

Años Tiempo

RNA del VIH en la sangre (copias por ml)

Células T CD4+ en la sangre (por mm3)

Figura 19-2. Evolución temporal de la infección por VIH/sida sin terapia antirretroviral.

Evolución natural y características clínicas de la infección por VIH/sida En la figura 19-3 se resume la evolución natural de la infección por VIH/sida. Aproximadamente la mitad de los sujetos infectados tiene una enfermedad de seroconversión que imita a la mononucleosis infecciosa aguda. Durante la fase latente, parte de ellos presenta linfadenopatía generalizada persistente (PGL), hiperplasia reactiva que afecta a todos los ganglios linfáticos. En el estudio histológico se observa hiperplasia de la célula germinal folicular de los folículos de la célula B, los cuales reaccionan contra el virus en las células foliculares dendríticas. Los ganglios linfáticos se atrofian más tarde. Los síntomas constitucionales generales aparecen años después de la infección, con pérdida de peso, laxitud, fiebre y diarrea por el daño de varios órganos por el VIH (como la

infección por VIH de la mucosa del intestino), pero también son atribuibles a una o más infecciones secundarias; una vez que se identifica una infección oportunista, se dice que el paciente tiene sida, lo cual indica un estado de inmunosupresión celular grave. Sin tratamiento, la supervivencia se reduce a meses. La virulencia de las enfermedades oportunistas es variable, y en la figura 19-4 se resume cómo las más virulentas (p. ej., tuberculosis) se presentan antes, cuando el sistema inmunitario está menos dañado. Los pacientes pueden presentarse en momentos diferentes de la secuencia de la infección por VIH/sida (cuadro 19-13). La lista de infecciones oportunistas y tumores importantes en adultos y niños con infección por VIH es larga, y todos los órganos podrían resultar afectados; es frecuente que durante la fase terminal de la enfermedad haya múltiples enfermedades (cuadro 19-14).

514

INFECCIONES

Rara

Infección por VIH

Inmunidad natural

Sin infección Seroconversión

Fase latente de la infección por VIH

Transmisión a otros Linfadenopatía generalizada persistente (PGL)

Pareja sexual

constitucionales

Feto

Por la sangre

Enfermedades oportunistas

sida

Muerte

Figura 19-3. Revisión de la infección por VIH y resultado clínico. – Linfadenopatía generalizada persistente Inmunidad celular

– Sarcoma de Kaposi – Tuberculosis – Toxoplasmosis – Infección bacteriana El VIH destruye – Linfoma no Hodgkin el sistema – Pneumocystis inmunitario – CMV – Micobacteriosis

C uadro 19-14. Enfermedades oportunistas importantes en la infección por VIH/sida

Infecciones virales • Citomegalovirus • Herpes simple • Virus JC • Molusco contagioso Infecciones bacterianas • Mycobacterium tuberculosis • Mycobacterium avium-intracellulare • Streptococcus pneumoniae • Infecciones por Salmonella no tifoídica • Treponema pallidum (sífilis) Micosis • Pneumocystis jirovecii • Candida albicans • Cryptococcus neoformans • • • •

Cryptosporidium parvum Especies de Leishmania Toxoplasma gondii Microsporidios

Tumores relacionados con VIH • Sarcoma de Kaposi • Linfoma no Hodgkin de células B: cerebral y extracerebral • Carcinomas escamosos de mucosas: cuello uterino, ano, conjuntiva Otras enfermedades relacionadas con infección por VIH • Sistema nervioso central: encefalitis y demencia por VIH • Intestinos: infección de la mucosa por VIH y funcionamiento inadecuado • Riñones: nefropatía relacionada con VIH (HIVAN)

Características anatomopatológicas de la infección por VIH/sida Infecciones virales

Tiempo

Figura 19-4. Avance de la enfermedad por VIH. Conforme se destruye el sistema inmunitario, las infecciones oportunistas más virulentas (como la tuberculosis) aparecen más temprano y las menos virulentas (como la infección por M. avium-intracellulare), más tarde.

Cuadro 19-13.

Cómo se presentan las personas con enfermedad con VIH

• Infección primaria, enfermedad de seroconversión • Asintomáticas, mediante pruebas de detección de VIH por casualidad • Con linfadenopatía generalizada persistente (PGL) • Con enfermedad constitucional inespecífica • Con una infección oportunista específica, neoplasia o demencia por infección por VIH • Cuando están muriendo por enfermedad oportunista y emaciación • En lactantes: deficiencias de crecimiento y desarrollo e infecciones oportunistas

Citomegalovirus

Puntos clave Citomegalovirus: • es una infección latente que se reactiva en la infección por VIH/sida • infecta a células endoteliales y epiteliales • daña intestino, pulmones, retina y cerebro

El citomegalovirus (CMV) es un herpesvirus de DNA que infecta de manera latente a la mayoría de las personas; se adquiere por vía transplacentaria, durante la lactancia, por infección con gotitas expulsadas de las vías respiratorias y por el coito. Se reactiva en estados de inmunosupresión, en particular con la infección por VIH/sida, y en receptores de trasplante. Al infectar las células endoteliales y epiteliales se producen daños celulares citolíticos y necrosis focal. La


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presentación frecuente de la infección por VIH/sida incluye neumonitis, lesiones intestinales con diarrea, estados de confusión por encefalitis y, muy importante, defectos visuales. La infección por CMV retiniana es una de las principales causas de ceguera en la enfermedad por VIH, razón de que muchos pacientes reciban terapia profiláctica contra el herpesvirus. Desde el punto de vista morfológico, las capas nucleadas del epitelio retiniano muestran inclusiones nucleares y citoplásmicas de CMV características, con necrosis. La infección por CMV se diagnostica por las inclusiones virales en las biopsias (fig. 19-5) y la identificación biológica en muestras de sangre y de líquido cefalorraquídeo. Herpes simple

Es representativo del gran grupo de virus DNA del herpes humano, que incluye el virus del herpes simple (HSV), tipos 1 y 2, herpes zoster, CMV, virus de Epstein-Barr (EBV) y Figura 19-6. Virus del herpes simple (HSV) en el pene: mucosa escamosa erosionada con células multinucleadas; los núcleos contienen bloques de HHV8 (causante del sarcoma de Kaposi). viriones HSV.

Virus JC

Papovavirus que todas las personas adquieren como infección latente durante la niñez; en la enfermedad por VIH avanzada puede reactivarse y dar lugar a una infección citolítica característica de oligodendrocitos del cerebro que resulta en necrosis de la sustancia blanca. Molusco contagioso

Infección por poxvirus que produce múltiples nódulos pequeños, de color blanco, en la piel. En circunstancias normales, es frecuente en la niñez, pero más profusa en personas con infección por VIH. Infecciones bacterianas

Figura 19-5. Neumonitis por citomegalovirus (CMV): inclusiones virales intranucleares grandes en células epiteliales alveolares.

Las infecciones por micobacterias (M. tuberculosis y M. avium-intracellulare) se describen más adelante en este capítulo. La infección estreptocócica causa tanto neumonía como septicemia; las infecciones por Salmonella no tifoídica, causan enteritis y choque séptico. Micosis

El HSV se transmite por contacto directo con lesiones infectadas, principalmente por contacto sexual; afecta principalmente la piel y las mucosas genitales, pero también es neurotrópico, y puede atacar órganos internos. Independientemente de que haya, o no, infección primaria clínica, a partir de ese momento la infección se mantiene latente de por vida, y el HSV se reactiva en presencia de inmunosupresión. La piel y las mucosas se tornan dolorosas y erosivas, sobre todo en el pene, la vulva y alrededor de la boca (―fuegos‖). Desde el punto de vista anatomopatológico, las células epiteliales contienen inclusiones nucleares típicas de virus (fig. 19-6), relacionadas con necrosis citolítica e inflamación. En las lesiones cutáneas de la varicela, causada por herpes zoster, se observan características anatomopatológicas similares. En la infección por VIH/sida puede producirse una ulceración grave de la piel y las mucosas por HSV, que afecta los genitales, la boca y el esófago, además de encefalitis necrosante y queratitis conjuntival ulcerosa; estas dos lesiones también se observan en personas sin inmunosupresión evidente.

Pneumocystis jirovecii (carinii)

Hongo omnipresente en el ambiente (aunque alguna vez se clasificó como parásito protozoario) al cual todas las personas están expuestas. Como en muchas infecciones de potencial virulento muy bajo, sólo causa enfermedad en casos de inmunosupresión importante (cuadro 19-15; fig. 19-4). Si bien ahora es muy común sobre todo en quienes tienen la infección por VIH (adultos y niños) y en receptores de trasplante (en especial trasplante renal), se han observado epidemias durante la lactancia, relacionadas con desnutrición. C uadro 19-15. Enfermedades que predisponen a neumonía por Pneumocystis jirovecii (carinii)

• • • •

Infección por VIH Desnutrición durante la lactancia Esteroides o quimioterapia anticáncer Inmunosupresión para prevenir el rechazo de un órgano trasplantado

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INFECCIONES

La infección puede presentarse rápidamente con falta de aliento y postración. La radiografía del tórax muestra sombras finas ―mullidas‖, poco densas en las zonas perihiliares y en todos los campos pulmonares. En el examen anatomopatológico de la neumonía por Pneumocystis, el pulmón es sólido, café pálido, y seco (fig. 19-7). En el estudio al microscopio, los alvéolos están llenos de masas de quistes que impiden el intercambio de gases. Los quistes miden de 3 a 4 μm de diámetro y son de núcleo pequeño (fig. 19-8). A menudo hay un infiltrado linfoplasmacítico intersticial leve (neumonitis intersticial). Ayudados por la quimioterapia, los macrófagos fagocitan los hongos para despejar los alvéolos, pero si la infección persiste o reaparece, se observa organización intraalveolar y fibrosis intersticial progresivas. El diagnóstico de neumonía por Pneumocystis depende de la identificación de los microorganismos en el esputo de especímenes de lavado bronquial o mediante biop- Figura 19-8. Neumonía por Pneumocystis jirovecii: alvéolos con numerosos sia pulmonar. El tratamiento habitual incluye cotrimoxazol, quistes pequeños con puntos nucleares. Hay inflamación intersticial. que permite que el pulmón vuelva a la normalidad; no obstante, en personas afectadas por inmunosupresión continua, es necesario mantener la terapia profiláctica. Si llegara a re- Cryptococcus neoformans aparecer la neumocistosis, podría causar daños pulmonares progresivos con fibrosis, e incluso, cavitación. Puntos clave Cryptococcus: • hongo omnipresente en el ambiente • infecta a seres humanos por las vías respiratorias • se disemina en personas con defectos de la inmunidad celular • se difunde de los pulmones al cerebro, el sistema linforeticular y la piel • es causa frecuente de estados de confusión cerebral en caso de infección por VIH/sida • si no se trata, la criptococosis suele ser mortal

Figura 19-7. Neumonía por Pneumocystis jirovecii: consolidación completa del pulmón.

Este hongo está presente en todo el mundo en excretas de ave y en el suelo. La infección se adquiere por inhalación, pero la enfermedad clínica es rara en personas sin trastornos inmunitarios. La lesión primaria es una neumonía, ya sea localizada (―criptococoma‖ que en la radiografía del tórax parece una masa) o, casi siempre, un proceso difuso que da lugar a disnea. Los pacientes con infección por VIH son propensos a la meningoencefalitis criptocócica con confusión o signos neurológicos focales. Desde el punto de vista anatomopatológico, en la enfermedad por VIH el hongo desencadena una reacción celular mínima, de manera que en el pulmón consolidado los alvéolos se ven llenos de levadura. El cerebro muestra meninges gruesas y lechosas, así como orificios mucoides en la sustancia gris y blanca (similar a un queso suizo; fig. 19-9). En el estudio histológico, se observa que las levaduras micóticas tienen una cápsula mucoide; yacen en macrófagos inactivados o libres en el parénquima y los espacios que rodean los vasos. El diagnóstico se basa en la observación de las levaduras en muestras de tejido (p. ej., LCR o biopsias) y la detección del antígeno en la sangre o con los anticuerpos en el LCR (la prueba CrAg). Con los tratamientos modernos suele eliminarse la enfermedad, pero siempre recurre si se interrumpe la terapia profiláctica.


Infecciones por protozoarios

Tumores relacionados con VIH

Las infecciones por Leishmania y Toxoplasma se describen en otra sección de este capítulo (págs. 532 a 534; 537 y 538).

Sarcoma de Kaposi (KS)

Cryptosporidium

Cryptosporidium parvum es un parásito intestinal del ganado vacuno que puede transmitirse al ser humano por agua contaminada. En personas inmunocompetentes provoca diarrea autolimitada, pero en pacientes con trastornos inmunitarios, resulta en diarrea crónica similar al cólera, con deficiencias de absorción. C. parvum infecta las mucosas del intestino delgado y el grueso; gran número de parásitos reside en la superficie de la membrana del enterocito; las vellosidades intestinales pequeñas se achatan y se produce una enteritis. A últimas fechas se han descrito varias especies de microsporidios (p. ej., Enterocytozoon bieneusi) en personas con inmunosupresión grave, relacionada con VIH, y en todo el mundo son causa frecuente de diarrea. Los parásitos residen en el citoplasma del enterocito; como en el caso de Cryptosporidium, se desconoce la patogenia exacta de la enfermedad diarreica. El diagnóstico de ambas infecciones depende de la detección de los parásitos en las heces y en la biopsia del intestino (fig. 19-12). No se dispone de una terapia específica, pero las infecciones suelen ser erradicadas por la quimioterapia contra el VIH.

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Se describió por vez primera en 1872; se trata de una peculiar proliferación de células endoteliales que afecta la piel, las mucosas, los ganglios linfáticos y muchos órganos internos. Aun cuando la infección por VIH incrementa considerablemente la frecuencia de KS, no necesariamente es un factor para la aparición de la lesión. En 1994, se encontró que el herpesvirus humano de tipo 8 (HHV8) es el factor importante; se encuentra en todo el mundo, se transmite mediante el coito y, de modo vertical, a los niños. En todos los órganos, el KS (cap. 18, pág. 504) es una lesión plana de color rojo (mácula en la piel) que después se engruesa y forma placas y nódulos infiltrativos de color rojo (fig. 19-10); la masa da lugar a edema local importante (p. ej., en el subcutis y los pulmones). En el estudio histológico, la lesión madura es un tumor de células fusiformes con eritrocitos entre las células tumorales endoteliales.

Figura 19-10. Sarcoma de Kaposi: lesiones nodulares difundidas por la pelvis y edema de las piernas en un varón joven infectado por VIH.

Linfoma

Los linfomas relacionados con VIH incluyen tumores de células B de alto grado (cap. 8, pág. 202) en sitios extraganglionares; son 100 veces más frecuentes en personas infectadas por VIH que en la población normal y muchos se relacionan con infección por EBV. El linfoma cerebral (pág. 318) se presenta con signos neurológicos focales y confusión; en el estudio anatomopatológico hay una o más masas tumorales en el cerebro; las células malignas invaden, a partir de las paredes de los vasos sanguíneos. En otros sitios, el tumor es una lesión ulcerosa bucal o intestinal, con masas pulmonares y retroperitoneales. Un modelo histológico frecuente es el linfoma de alto grado de células B, similar al del linfoma de Burkitt. Neoplasias de células escamosas de las mucosas Figura 19-9. Enfermedad criptocócica del SNC: dentro de las sustancias blanca y gris hay ―orificios‖ —éstos son acumulaciones grandes de Cryptococcus neoformans.

Las neoplasias de células escamosas intraepiteliales e invasivas del cuello uterino y el ano muestran una relación causal con infecciones por virus del papiloma humano (HPV) (pág. 418). Los afectados con coinfección por VIH corren un ries-

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INFECCIONES

go importante de displasia y carcinoma in situ que a menudo se descubren en programas de detección preventiva. Sin embargo, las lesiones malignas invasivas son menos frecuentes de lo que podría esperarse. En África central, el carcinoma conjuntival (relacionado con exposición a luz UV) también es más frecuente en caso de infección por VIH.

grupos étnicos específicos en la infección por VIH/sida; sólo se presenta en personas de ascendencia africana. Enfermedad por VIH pediátrica

Es frecuente en muchas regiones pobres del mundo porque, sin quimioterapia antirretroviral durante el embarazo y el parto, aproximadamente el 25% de los fetos resulta infectado Enfermedades neurológicas en la infección si la madre tiene la infección. Las características clínicas y por VIH/sida anatomopatológicas se enumeran en el cuadro 19-16. Sin Además de enfermedades frecuentes del sistema nervioso tratamiento específico, la mortalidad en niños es del 50% central (SNC), como toxoplasmosis, criptococosis, leuco- hacia los tres años de edad, y pocos sobreviven cinco años. encefalopatía progresiva multifocal (PML) y linfoma, la de- El paludismo no se agrava con la infección por VIH. mencia relacionada con infección por VIH es un fenómeno tardío (pág. 299) posiblemente por pérdida neuronal cortical y anormalidades de las conexiones dendríticas. Desde Cuadro 19-16. Características de la infección por VIH pediátrica el punto de vista morfológico, hay atrofia cerebral; la típica • Falta de crecimiento y desarrollo encefalitis por VIH comprende múltiples nódulos de micro• Linfadenopatía (PGL) glia infectadas y células gigantes de microglia en la sustancia • Diarrea y emaciación con infecciones parasitarias blanca (fig. 19-11); al secretar citocinas tóxicas, estas lesiones oportunistas también afectan la función neural. • Neumonía por Pneumocystis jirovecii • Infecciones bacterianas, en particular neumonía • Neumonía intersticial linfoide (LIP) y neumonitis por sarampión • Atrofia del timo • Encefalitis y retraso del desarrollo neurológico por VIH

Tratamiento de la infección por VIH/sida Esta área tan compleja implica terapia antirretroviral (ART) específica, por ejemplo, para inhibir la enzima transcriptasa inversa, además de terapia específica para las infecciones oportunistas y los tumores, así como profilaxis contra infecciones oportunistas. En el cuadro 19-17 se mencionan los aspectos clinicopatológicos importantes de la terapia de la infección por VIH. Figura 19-11. Encefalitis por VIH: microglia y células gigantes en la sustancia blanca cerebral.

Enfermedades de la piel en la infección por VIH/sida Las lesiones cutáneas de la infección por VIH/sida comprenden ulceración herpética, nódulos de molusco contagioso, nódulos criptocócicos, infecciones por micobacterias, linfoma, sarcoma de Kaposi y un exantema maculopapular pruriginoso (particularmente en africanos). Enfermedad renal en la infección por VIH/sida

C uadro 19-17. Terapia de la infección por VIH

• La terapia antirretroviral (ART) lentifica la producción de viriones del VIH y prolonga la vida • La ART permite restitución parcial de los recuentos de células T CD4+ y el estado inmunitario • La ART evita muchas enfermedades oportunistas o habilita al paciente para que las elimine • La profilaxis específica (p. ej., cotrimoxazol contra Pneumocystis jirovecii) prolonga la vida • Todas estas terapias generan potenciales efectos secundarios tóxicos, graves (p. ej., supresión de la médula ósea, daños del hígado, aterogénesis, redistribución de las reservas de grasa corporales)

Muchas enfermedades oportunistas pueden afectar a los riñones (p. ej., criptococosis, infección de los túbulos por CMV, infección bacteriana piémica, tuberculosis, linfoma), pero una entidad específica es importante, la nefropatía relacionada con VIH (HIVAN). En clínica, esta enfermedad se pre- INFECCIONES BACTERIANAS senta con insuficiencia renal y síndrome nefrótico. El estudio anatomopatológico se caracteriza por glomerulosclerosis seg- Infecciones por micobacterias mentaria focal (FSGS) e inflamación intersticial con atrofia y dilatación de túbulos; parece ser producto directo del VIH, y Las micobacterias son bacilos grampositivos aeróbicos con es importante por ser una enfermedad oportunista limitada a pared celular gruesa y cérea que suelen llamarse bacilos aci-

19-1

HISTORIA DE CASO

INFECCIONES BACTERIANAS

INFECCIÓN POR VIH Y SIDA EN ÁFRICA Un varón de 35 años de edad acudió al hospital local, en África Occidental, con antecedentes de pérdida de peso y diarrea intermitente, con heces acuosas (no sanguinolentas), de seis meses de evolución. El examen directo de éstas mostró oocistos de Cryptosporidium (fig. 19-12), y mediante el estudio serológico se confirmó la sospecha clínica de infección por VIH-1. El recuento de células T CD4+ en la sangre fue de 55/mm3, por tanto, el paciente tenía sida. Como estaba relativamente sano, el paciente pudo costear el tratamiento con antirretrovirales; la diarrea cesó y el paciente aumentó de peso. El recuento de CD4 aumentó a 200/mm3, pero el sujeto se hizo intolerante a los fármacos contra VIH y los suspendió; también dejó el tratamiento profiláctico regular con cotrimoxazol. Luego de dos meses, había perdido peso de nuevo y volvió a ser hospitalizado con fiebre y tos. La radiografía de tórax mostró neumonía, y el hemocultivo bacteriemia por Streptococcus pneumoniae, infección que fue suprimida con antibióticos.

Figura 19-12. Criptosporidiosis. Derecha: oocistos de Cryptosporidium en las heces (tinción de Ziehl-Neelsen). Izquierda: cripta rectal revestida de parásitos.

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Seis meses más tarde fue hospitalizado por última vez, con crisis convulsivas y en coma. A pesar de terapia empírica contra toxoplasmosis, el paciente murió. En la autopsia, se encontró en el cerebro hinchado una masa hemorrágica, grande, en los ganglios basales; con el estudio histológico se confirmó Toxoplasma gondii como la causa (fig. 9-13).

Aspectos clinicopatológicos importantes 1. El tratamiento de la infección por VIH y la reducción de la infección viral permite la recuperación parcial de la inmunidad celular, de modo que se tratan de manera indirecta varias de las infecciones oportunistas, incluida la criptosporidiosis, para la cual no hay tratamiento específico. 2. Con sólo los antibióticos profilácticos, si se toman de manera constante, se pueden prevenir varias infecciones bacterianas, neumonía por Pneumocystis y la reactivación de la toxoplasmosis. 3. Durante la evolución de la enfermedad por VIH, los pacientes sufren múltiples enfermedades.

Figura 19-13. Toxoplasmosis cerebral: lesión necrótica hemorrágica que comprime el cerebro.

dorresistentes (AFB) porque una vez que el color de la tinción se ha fijado a la pared, es resistente a decoloración mediante ácido. La tinción estándar es con el rojo carbol de fucsina, la base de la tinción de Ziehl-Neelsen (ZN) clásica para micobacterias (fig. 19-21, pág. 524). Casi todas las micobacterias son saprófitos ambientales (incluso M. avium-intracellulare) que residen en el agua y el suelo. No obstante, especialmente dos especies se han adaptado al ser humano, se transmiten de modo directo de un ser humano a otro y son la causa de muchas enfermedades, M. tuberculosis y M. leprae, agentes causales de la tuberculosis y la lepra, respectivamente.

susceptible, con mortalidad alta; después se torna menos virulenta durante décadas y siglos, conforme el ser humano se adapta a ella, de manera que explica una cuarta parte de las muertes de adultos a mediados del siglo xix en ciudades británicas. Si bien su incidencia se redujo mucho (cuadro 19-18), desde principios del decenio de 1990 la frecuencia de casos en el Reino Unido ha vuelto a incrementarse debido a inmigrantes del extranjero infectados, además de coinfecciones por VIH y pobreza. En países tropicales, la tuberculosis ha sido durante más de un siglo una causa importante de mortalidad, pero la situación ha empeorado por la pandemia de la infección por VIH/sida.

Tuberculosis

Secuencia y patogenia de la infección por M. tuberculosis

Datos epidemiológicos

La tuberculosis generalmente se adquiere por inhalación de La tuberculosis es una infección epidémica típica que afec- bacilos de un sujeto con tuberculosis pulmonar cavitada que ta a un número considerable de personas en una población da lugar a tuberculosis primaria (fig. 19-14).

520

INFECCIONES

C uadro 19-18. Características epidemiológicas de la tuberculosis

• Dos mil millones de personas infectadas (una tercera parte de la población mundial) • Ocho millones de casos nuevos anualmente en el mundo • Tres millones de muertes cada año • En Inglaterra y el País de Gales, 8 000 casos nuevos por año (están aumentando)

La lesión pulmonar se presenta en cualquiera de los lóbulos, y por lo general es subpleural. La respuesta inflamatoria inicial de leucocitos polimorfonucleares no puede contener a Se acumulan macrófagos

Crecen AFB en macrófagos

los bacilos, cuando son fagocitados por los macrófagos derivados por los monocitos. En cuestión de horas, los bacilos se transportan en células hacia los ganglios linfáticos hiliares de drenaje, y tanto en los pulmones como en los ganglios, aparece la reacción inflamatoria característica (complejo primario; fig. 19-14). A simple vista, la necrosis de las lesiones es de color amarillento, de modo que se denomina ―necrosis caseosa‖ (parecida al queso) (fig. 19-15). No se han aclarado los factores de los que depende esta necrosis, pero implican fenómenos de hipersensibilidad de tipo tardío (cuadro 19-19) y coinciden con positividad en la prueba cutánea para infección por M. tuberculosis. En torno a la necrosis se forman granulomas, pro-

M. tuberculosis entra a los alvéolos pulmonares

AFB en vaso

[DTH]

Bacilemia

Pulmón, SNC, riñón, hueso

(CMI inadecuada)

(CMI adecuada)

TB miliar

Ganglios locales

SNC, pulmón, hígado bazo, médula ósea

Lesiones granulosas, caseosas, pequeñas

Necrosis con caseificación

COMPLEJO PRIMARIO TB

Periferia granulomatosa (CMI)

Curación

Las bacterias dejan de multiplicarse

Curación

Ruptura hacia la pleura

Pleuritis TB

Ruptura hacia bronquios

Cicatriz fibrosa

Bronconeumonía TB

Reactivación (o reinfección) posterior

TB PULMONAR POSPRIMARIA [DTH] Necrosis con caseificación [¿DTH?]

[CMI] Licuefacción

AFB en vaso

Diseminación limitada

Ruptura hacia bronquios

Cavitación

Infecta a otros

Figura 19-14. Desarrollo típico de la tuberculosis (TB); complejo primario, TB miliar y TB pulmonar posprimaria subsiguiente. Se indican las entradas inmunopatológicas: CMI (inmunidad celular) y DTH (hipersensibilidad retardada). AFB = bacilos ácido alcohol resistentes.


ducto de la inmunidad celular (CMI), en los cuales, luego de la estimulación antigénica y la copresentación con moléculas del MHC de clase II, las células T auxiliares secretan citocinas para activar a los macrófagos. Los macrófagos activados, que desde el punto de vista morfológico se conocen como células epitelioides, tienen productos más poderosos que pueden matar o neutralizar a agentes virulentos como M. tuberculosis (radicales de óxido y proteasas; figs. 19-16 y 19-17).

Macrófago

TNFα

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Célula NK

IL-12 Presentación de antígeno

IFNγ

MHC II Linfocito T auxiliar CD4+

IFNγ

Receptor Macrófago IFNγ

Tuberculosis primaria

La enfermedad tuberculosa que se presenta en el transcurso Activación de los cinco años posteriores a la infección se clasifica como Proteasas Radicales O− ―tuberculosis primaria‖. El complejo pulmonar ganglionar primario generalmente es subclínico, y sana espontáneamenCélula epitelioide te con formación de tejido cicatrizal fibroso, e incluso con calcificación distrófica. Como parte de la infección primaria se produce bacileTNFα NO mia con diseminación de la infección hacia muchos órganos (fig. 19-14), que también suelen sanar, pero pueden progre- Figura 19-16. Descripción esquemática de la inmunidad mediada sar o reactivarse más tarde y causar ―tuberculosis de órgano por células. Los macrófagos presentan antígenos a una célula T CD4+ mediante moléculas del MHC, clase II, mientras que las citocinas activan macrófagos, transformándolos en células epitelioides. Se indica la vía de activación alternativa por células NK. IFN = interferón; IL = interleucina; TNF = factor de necrosis tumoral.

Figura 19-15. Tuberculosis primaria en un niño. Se observa la lesión pulmonar pequeña cerca del vértice izquierdo y las masas con caseificación de ganglios hiliares grandes. C uadro 19-19. Respuestas inmunopatológicas a la infección por M. tuberculosis

A. Inmunidad celular (CMI) • activación de macrófagos contra células epitelioides, con formación de granulomas • requiere células T • eficaz para controlar las micobacterias o matarlas • impide la diseminación de bacilos B. Hipersensibilidad de tipo tardío (DTH) • aparece en el momento de caseificación en la infección primaria • también se manifiesta como prueba cutánea positiva a la tuberculina • causa necrosis masiva de tejido infectado por M. tuberculosis • controla con rapidez la diseminación de la infección, pero a costa de necrosis masiva de tejido • causa necrosis por licuefacción de lesiones pulmonares • se deconoce la patogenia, pero comprende subgrupos de células T diferentes de los que operan en la CMI

Figura 19-17. Caseificación de un ganglio linfático en la tuberculosis primaria con granulomas de células gigantes circundantes.

terminal‖. Los sitios típicos son hueso, suprarrenal, riñón y cerebro, con lesiones caseoso granulomatosas, destructivas, que cuando forman una masa de necrosis parecida a un tumor, se les llama ―tuberculoma‖. La zona del vértice pulmonar suele ser uno de los sitios de esa diseminación, donde los bacilos pueden permanecer latentes en los macrófagos durante años, incluso décadas; después, al reactivarse, causan tuberculosis pulmonar posprimaria. La pleuritis y la enfermedad bronconeumónica progresiva pueden presentarse en una pequeña proporción de afectados por tuberculosis primaria, aunque casi siempre están coinfectados por VIH. En caso de que la bacilemia sea intensa en la infección primaria y la CMI inadecuada, el resultado podría ser tuberculosis miliar (así llamada porque las lesiones semejan semillas; fig.19-19), la cual representa diseminación hematógena de la infección hacia múltiples órganos; forma focos necróticos de 1

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INFECCIONES

a 3 mm con una pobre reacción granulomatosa. Es típico que berculosis fibrocaseosa‖. Cierta cantidad de bacilos sale del resulten afectados los pulmones. Si hay diseminación menín- pulmón hacia ganglios locales y otros órganos internos, pero gea, siempre sobreviene la muerte si no se trata. mucho menos prominente que en la infección primaria. Tuberculosis pulmonar posprimaria

Fenómeno de Koch

Es la forma característica de la tuberculosis pulmonar del adulto, y enfermos que son la fuente de infección por M. tuberculosis, tienen ―TB manifiesta‖. La patogenia se debe a la reactivación de una lesión previa, a reinfección con un nuevo bacilo, o infección por M. tuberculosis por vez primera, proporciones que dependen de las circunstancias ambientales. Del 5 al 10% de quienes tienen lesiones primarias pulmonares curadas, presentará reactivación en etapas más avanzadas de la vida, con frecuencia precipitadas por un cambio del estado inmunitario (cuadro 19-20). Los pacientes se presentan con tos, a menudo con hemoptisis y, en general, se sienten enfermos. La radiografía de tórax suele revelar sombras en la zona superior, y a veces, también cavitación. Las características anatomopatológicas se describen a continuación. Normalmente, las lesiones se ubican en el vértice del pulmón, sitio de una siembra previa de infección. La neumonía granulomatosa necrosante es agresiva, y es clave que el material necrótico muestre licuefacción. Si éste se comunica con una vía respiratoria, los restos necróticos se expulsan con la tos, junto con gran número de AFB, proceso que deja una cavidad en el pulmón, revestida de inflamación granulomatosa (fig. 19-18); en la periferia se observa un revestimiento fibrótico, y la lesión entera se denomina ―tu-

Robert Koch, quien descubrió el bacilo de la tuberculosis, describió una característica de la infección por tuberculosis en cobayos que ayuda a explicar la diferencia entre las lesiones pulmonares primarias y las posprimarias. Cuando se inyecta M. tuberculosis en uno de los cuartos traseros de un cobayo, se forma un nódulo local, y los ganglios linfáticos de drenaje muestran agrandamiento con caseificación. Si cuatro a seis semanas más tarde se inyecta un segundo inóculo subcutáneo en el otro cuarto posterior, se forma rápidamente un nódulo que se ulcera y desprende, y el ganglio local no resulta afectado, por lo tanto, la reacción hística es más agresiva la segunda vez, indicio de mayor hipersensibilidad de tipo tardío (DTH). Si la segunda inyección no consta de bacilos vivos, sino de tuberculoproteína estéril, ocurre un fenómeno similar. Los adultos que adquieren la tuberculosis por primera vez, también tienden a presentar una respuesta de tipo posprimario, más que primario, a menos que tengan infección por VIH. C uadro 19-20. Enfermedades que predisponen a reactivación de lesiones de tuberculosis

• • • • • •

Infección por VIH Alcoholismo y cirrosis hepática Desnutrición Diabetes Terapia con esteroides e inmunosupresora Edad avanzada

Con el tratamiento antituberculoso apropiado, la mortalidad por tuberculosis pulmonar del adulto es menor al 10%, y si bien la inflamación granulomatosa desaparece, las cavidades y el tejido cicatrizal persisten. La terapia antituberculosa dura varios meses, pero si no se cumple con tratamiento completo, la infección podría renovarse, y, lo que es peor, aparecerían cepas de M. tuberculosis resistentes a fármacos. Es importante detectar y tratar la enfermedad lo antes posible, pues el revestimiento de la lesión cavitada pulmonar es una rica fuente de bacilos que pueden infectar a otros. Una complicación es la hemoptisis masiva, dado que la inflamación puede erosionar una arteria bronquial. El riesgo a largo plazo es la colonización de la cavidad por un aspergiloma (véase más adelante). Diagnóstico de la tuberculosis

Figura 19-18. Tuberculosis pulmonar posprimaria: lesiones con cavitación en el vértice y en otros sitios.

Los principales métodos diagnósticos son examen directo de esputo, tejido, LCR, etc., para detectar AFB, y cultivo de material sospechoso (este último es más sensible y permite identificar la especie de Mycobacterium). Mediante biopsia incisional, aspiración de ganglios periféricos con aguja fina y biopsia guiada con tomografía computarizada se obtiene tejido de ganglios linfáticos profundos, es esencial que el material se envíe para cultivo, así como para estudio histológico. Cada vez es más frecuente recurrir a tecnología de reacción en cadena de polimerasa (PCR) para un diagnóstico sensible y rápido de tejido fresco para la identificación inmediata de sensibilidad a la rifampicina, el principal antituberculoso.

19-2

HISTORIA DE CASO


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Tuberculosis en la infección por VIH/sida

Mycobacterium avium intracellulare (MAI)

El VIH es actualmente el principal factor de riesgo para la reactivación de una infección tuberculosa previa; de hecho, en vez de que el riesgo de reactivación durante toda la vida sea de 5 a 10%, será del 10% anual. De manera similar, las infecciones primarias en personas con infección por VIH son mucho más agresivas que en las personas no infectadas. Los pacientes se presentan con fiebre, malestar general intenso, pérdida de peso y diarrea y, por lo general, la enfermedad tuberculosa se ha diseminado, con afectación de cualquier órgano, incluidos, los pulmones con enfermedad nodular miliar, ganglios linfáticos, intestino y meninges. Si el paciente se presenta relativamente pronto, durante la evolución de la enfermedad por VIH, los datos anatomopatológicos son granulomatosos y los AFB, relativamente escasos. Empero, en estado de inmunosupresión terminal, las lesiones no son reactivas (―TB anérgica‖), sin células epitelioides, células gigantes ni granulomas, sólo macrófagos necróticos y un número enorme de bacilos (figs. 19-20 y 19-21). Los pacientes mueren en estado de choque tóxico, probablemente relacionado con la liberación de una citocina, factor de necrosis tumoral alfa (TNFα). Esta enfermedad no es exclusiva de sujetos afectados por infección por VIH, también se presenta en personas con inmunosupresión por otros mecanismos (cuadros 19-8 y 19-9).

En el cuadro 19-21 se incluyen los patrones de enfermedad clínica por MAI. El ser humano es infectado constantemente por MAI a través de alimentos y agua, pero hasta antes de la pandemia de infección por VIH, la enfermedad clínica era poco frecuente. Antes del sida, la principal enfermedad era una linfadenitis necrosante, granulomatosa, que afectaba los ganglios cervicales, principalmente en niños, que desde el punto de vista anatomopatológico, simulaba exactamente una tuberculosis. La infección se adquiere por vía oral. El tratamiento, una vez identificado el microorganismo patógeno mediante cultivo, consiste en drenaje quirúrgico, pero no se requiere de quimioterapia. La infección broncopulmonar crónica ocurre en pulmones ya dañados (p. ej., tuberculosis o bronquiectasia). El MAI coloniza zonas del pulmón poco drenadas o ventiladas y da lugar a inflamación necrosante granulomatosa, similar a la propia tuberculosis, con destrucción pulmonar progresiva. El tratamiento preferido es intervención quirúrgica y quimioterapia. La enfermedad por MAI más frecuente ahora forma parte de la infección por VIH/sida. Hacia la fase terminal de la enfermedad (fig. 19-4), los afectados presentan fiebre, diarrea y linfadenopatía. El estudio estándar implica biopsia de médula ósea y hemocultivo para detectar la infección por MAI, pues

TUBERCULOSIS EN UN PACIENTE SIN HOGAR USUARIO DE DROGAS POR VÍA INTRAVENOSA Un varón de 35 años de edad, de raza blanca y desempleado, vivía en un portal de Londres; se sabía que se inyectaba heroína con regularidad. No se le vio durante varios días, hasta que la policía lo encontró desplomado en la banca de un parque. Su comportamiento era incoherente, de modo que fue llevado a la comisaría, donde inicialmente se pensó que estaba intoxicado por heroína, pero cuando a la mañana siguiente su nivel de conciencia había empeorado y era obvia la respiración rápida y superficial, fue llevado al hospital. Estaba muy delgado. La radiografía de tórax mostró nodularidad fina difundida, de modo que el diagnóstico diferencial fue de enfermedad pulmonar bacteriana o tuberculosa. La presión arterial era de 80/55 mmHg. En una muestra de esputo se observaron muchos AFB en la coloración de Ziehl-Neelsen. El estudio toxicológico de la sangre demostró huellas de metabolitos de heroína, pero esta información no era suficiente para explicar el estado mental del sujeto. Debido a su estilo de vida y probable infección tuberculosa, también se efectuaron análisis de sangre para infecciones por VIH y por virus de la hepatitis B y C; resultó negativo para VIH, pero positivo para HCV y HBV. Se inició terapia antituberculosa por vía intravenosa y oxígeno mediante mascarilla. Pareció mejorar, dado el incremento de la pO2 en la sangre y de la presión arterial, pero al quinto día de tratamiento, se presentó insuficiencia respiratoria y después, asístole. Pese a medidas de reanimación, emprendidas a pesar del riesgo de tuberculosis para los trabajadores de la atención de la salud, el hombre murió.

Figura 19-19. Tuberculosis miliar en el pulmón: muchas lesiones necróticas de color blanco, pequeñas, en el parénquima y el ganglio hiliar.

INFECCIONES

En la autopsia se encontró tuberculosis miliar de los pulmones (fig. 19-19) y de los ganglios hiliares. El estudio histológico mostró escasos granulomas y abundantes AFB en las lesiones (figs. 19-20 y 19-21); el edema de los pulmones era intenso. No se encontraron lesiones pulmonares calcificadas antiguas. El hígado parecía normal a simple vista, pero el estudio histológico reveló fibrosis en etapa 3 e inflamación portal crónica, congruentes con infección por HCV en fase precirrótica. Al cabo de dos semanas, los resultados del cultivo de esputo mostraron M. tuberculosis, con sensibilidad normal a fármacos.

19-2

HISTORIA DE CASO

524

Figura 19-20. Lesiones pulmonares: macrófagos necróticos y ningún granuloma.

C uadro 19-21. Patrones de enfermedad clínica en infección por Mycobacterium avium-intracellulare (MAI)

Aspectos clinicopatológicos importantes 1. Los usuarios de drogas por vía intravenosa, desnutridos, corren un riesgo alto de contraer tuberculosis. 2. En este paciente, la morfología de la infección era de tuberculosis primaria grave, más que de una lesión por reactivación. 3. A pesar de la quimioterapia apropiada, los pacientes con tuberculosis avanzada pueden morir en choque, quizá debido a una reacción inmunitaria exagerada producto de los antituberculosos que matan con rapidez la carga bacilar grande. 4. La incoherencia en usuarios de drogas puede deberse a enfermedades médicas y no a sustancias tóxicas.

Figura 19-21. Coloración acidorresistente que muestra un número considerable de bacilos tuberculosos. (Ziehl-Neelsen.)

• tiene un espectro inmunopatológico de enfermedad • es tratable y curable si se diagnostica oportunamente

• Pacientes inmunocompetentes: infección de ganglios linfáticos del cuello. • Pacientes inmunocompetentes con pulmones dañados: bronconeumonía necrosante. • Pacientes inmunosuprimidos (p. ej., VIH): infección diseminada de macrófagos.

hay bacilemia y presencia de AFB en los macrófagos de todo el sistema linforreticular, médula ósea, ganglios linfáticos, mucosa intestinal, bazo e hígado. Se observan nódulos y láminas de células muy parasitadas, sin formación de granuloma. Como el MAI es de baja virulencia, generalmente no hay necrosis (fig. 19-22). La antibioticoterapia es difícil y costosa. Lepra

Puntos clave Lepra: • se produce por Mycobacterium leprae • es la causa más frecuente de neuropatía periférica • se caracteriza por infección de los nervios periféricos y la piel

Figura 19-22. Infección por MAI. Izquierda: biopsia duodenal con macrófagos que llenan la lámina propia. (Tinción con hematoxilina y eosina.) Derecha: las células contienen numerosos bacilos acidorresistentes (AFB). (Ziehl-Neelsen.)

Actualmente, la lepra es rara en el Reino Unido (hasta 30 nuevos pacientes al año), pero en el mundo, aún hay un millón

INFECCIONES BACTERIANAS Bacilos de la lepra en el organismo

525

Inmunidad innata

Infección de piel y nervio

Autocuración

Lepra temprana

Lepra lepromatosa

Lepra limítrofe

Lepra tuberculoide

Carga de bacilos

+++

+/++

+/0

Inmunidad medida por células

—

+

++

Anticuerpos contra M. leprae

++

+

0

de enfermos en los trópicos y los subtrópicos, con 600 000 casos nuevos por año, particularmente en India, notablemente menos que hace dos decenios, por la decisiva búsqueda y el tratamiento de los casos, así como la vacunación masiva con el bacilo de Calmette-Guérin (BCG); el BCG podrá no ser eficaz para la prevención de la tuberculosis en los trópicos, pero sí eficaz para prevenir lepra. La importancia de esta infección radica en que es la causa más frecuente de enfermedad de los nervios periféricos, pero si se diagnostica en las primeras etapas, es curable, y se evitan las temidas deformidades. La lepra es el resultado de la infección por Mycobacterium leprae que, salvo algunos monos y armadillos en estado salvaje, sólo afecta al ser humano. Este bacilo nunca ha sido cultivado en laboratorio, aunque la almohadilla podálica del ratón soporta su crecimiento y puede usarse para pruebas de resistencia farmacológica. El hábitat y el modo de infección de la bacteria aún se desconocen, pero es probable que los bacilos se inhalen de secreciones de las vías respiratorias de individuos que presentan la forma lepromatosa de la enfermedad (véase más adelante). El bacilo de la lepra ataca las células de Schwann de los nervios periféricos y es fagocitado también por macrófagos. El control de la replicación de los bacilos se debe a CMI clásica, y muchas de las personas infectadas nunca presentan enfermedad clínica (fig. 19-23); en caso contrario, los afectados suelen tener, después de un periodo de incubación de varios años, lo siguiente: lepra lepromatosa: se caracteriza por gran número de microorganismos y escasa CMI, indicio de un defecto inmunitario específico de la lepra lepra tuberculoide: se caracteriza por formación de granuloma (esto es, CMI buena) y pocos microorganismos infecciosos evidentes, o ninguno Características clínicas

En la lepra lepromatosa se forman múltiples placas y nódulos rojizos, simétricos, en la piel, que pueden ser hipersensibles,

Figura 19-23. Lepra: resultado de la infección e inmunopatología básica.

pero no pruriginosos; los nervios periféricos se engruesan y dañan progresivamente, y se produce anestesia en guante y calcetín, en manos y pies (fig. 19-24A). Por el contrario, en la lepra tuberculoide hay pocas lesiones cutáneas, asimétricas, con un borde elevado y centro hipopigmentado, a menudo anestésicas (fig. 19-24B). Los nervios periféricos se engruesan y el daño produce anestesia o daño motor relativamente repentinos. En la lepra avanzada, las lesiones de superficie pueden ser destructivas (p. ej., de la nariz) y desfigurantes, pero son más importantes los efectos de los daños de los nervios. La anestesia sensitiva permite los traumatismos de pies y manos, ulceración secundaria y osteomielitis; los daños del nervio motor causan parálisis, por ejemplo del nervio cubital, y mano en garra. Anatomía patológica

En la lepra lepromatosa hay abundantes micobacterias en grandes acúmulos de macrófagos en la piel y, a menudo, también en las células de Schwann dérmicas y de nervios periféricos (figs. 19-25 y 19-26). Los bacilos son no tóxicos y pueden detectarse tomando de una lesión cutánea algo del ―jugo‖ dérmico para hacer un frotis en una laminilla y aplicar tinción para AFB (―frotis de hendidura de la piel‖). En esta forma de la enfermedad, los nervios suelen mostrar fibrosis progresiva que da lugar a ―anestesia en guante y calcetín‖; además, los bacilos de la lepra también pueden infectar otros órganos, como los testículos (con atrofia crónica y ginecomastia), el iris (causa iritis) y la laringe. La lepra tuberculoide, así llamada porque comparte algunas características histopatológicas con la tuberculosis, se caracteriza por granulomas en los nervios de la piel y en torno a éstos (fig. 19-27) y es difícil detectar los bacilos. Los granulomas destructivos afectan el endoneurio de nervios periféricos, provocando anestesia y daño motor, mientras que, en algunos pacientes, un nervio periférico importante puede sufrir necrosis de tipo caseoso, lo que ocasiona daños irreparables.

526

INFECCIONES

Figura 19-25. Lepra lepromatosa de la piel: grupos compactos de macrófagos bajo la epidermis.

Figura 19-24. Lepra clínica. A) Lesiones nodulares lepromatosas diseminadas. B) Lepra tuberculoide con pocas lesiones planas, hipopigmentadas.

Manejo

La enfermedad se diagnostica a partir de las características cutáneas y neurológicas típicas y se confirma con el frotis de hendidura de piel. En los países industrializados, siempre se efectúa una biopsia de piel o nervio para confirmación y tipificación exactas de la enfermedad. El tratamiento apropiado de la lepra implica terapia con múltiples fármacos, como rifampicina y otros agentes bactericidas o bacteriostáticos. Casi todas las bacterias mueren rápidamente, pero en pacientes con lepra lepromatosa puede tomar años la eliminación de todo el antígeno del bacilo de la

Figura 19-26. Lepra lepromatosa: macrófagos con muchos bacilos acidorresistentes de la lepra. (Wade-Fite.)

lepra. En los individuos con invalidez de largo plazo por neuropatía, la intervención quirúrgica plástica puede ser beneficiosa (p. ej., transferencia de tendón); con el cuidado adecuado, es posible evitar la ulceración de los pies anestesiados.


527

Infección por Treponema pallidum (3 semanas)

Sífilis primaria

(4 a 6 semanas)

Sífilis secundaria

Transmisión placentaria

Recaída Sífilis latente (2 años)

Figura 19-27. Lepra tuberculoide: biopsia cutánea que muestra un nervio profundo lesionado por un infiltrado granulomatoso de células gigantes.

60% 40%

Sífilis terciaria

Gomas (5 años)

Sífilis cardiovascular; GPI (10 a 15 años)

Asintomática persistente Sífilis congénita

Tabes dorsal (20 años)

Figura 19-29. Secuelas de eventos de la sífilis, no tratada, con escalas del tiempo y proporciones aproximadas. GPI = parálisis general del demente.

Figura 19-28. Espiroquetas de Treponema pallidum en la sífilis congénita. (Warthin-Starry.)

Sífilis Infección sistémica causada por Treponema pallidum que se transmite principalmente por contacto sexual (sífilis venérea) y, con menos frecuencia, por la placenta (sífilis congénita). El microorganismo es una espiroqueta de 4 a 14 μm de longitud y 0.2 μm de diámetro, imposible de cultivar (fig. 19-28). Invade de manera directa la mucosa del pene y la vulvovaginal, y en ese sitio se forma la lesión primaria, el chancro. En el transcurso de horas, luego de la infección, las espiroquetas se diseminan por los linfáticos y el torrente sanguíneo y se produce linfadenopatía reactiva. A partir de entonces, la secuencia de la enfermedad es impredecible, pero una proporción de los pacientes presentará sífilis secundaria y terciaria, con enfermedades clínicas bien determinadas (fig. 19-29). Características clínicas y anatomopatológicas

La lesión primaria, o chancro, es una úlcera en sacabocado que sana en el transcurso de semanas con formación mínima de tejido cicatrizal. En el estudio histológico, se observa hiperplasia epitelial asociada a infiltrado inflamatorio perivascular plasmacítico, edema y abundantes espiroquetas. Una característica típica de las lesiones de la sífilis primaria

y secundaria es la tumefacción reactiva del endotelio vascular conocida como ―endarteritis obliterante‖ (se encuentra también en otras infecciones, como la tuberculosis). En la sífilis secundaria, las mucosas presentan exantemas eritematosos (condilomas planos) con linfadenopatía generalizada, que constituye una reacción a la diseminación hematógena inicial de la infección. En el estudio histológico semejan lesiones primarias. Las lesiones terciarias son de tres tipos básicos, gomas, lesiones cardiovasculares y neurosífilis. Las gomas son lesiones necróticas de tamaño variable (incluso centímetros) que aparecen en la piel, los testículos, el hígado y los huesos (p. ej., la nariz, con colapso). El examen histológico muestra granulomas necrobióticos similares a los observados en la tuberculosis, pero rara vez se detectan espiroquetas. Las lesiones cardiovasculares son arteritis que afectan la media de vasos de gran calibre, con inflamación prolongada y destrucción de los elementos elásticos cruciales para el mantenimiento del diámetro de la arteria, de ahí que la lesión clásica sea la aortitis torácica proximal, que suele manifestarse como aneurisma (cuya rotura generalmente es mortal), dilatación del anillo de la válvula aórtica, regurgitación aórtica o estenosis coronaria con isquemia miocárdica. La neurosífilis (pág. 297) incluye meningitis, tabes dorsal y parálisis general del demente (GPI). La inflamación meningovascular es un ejemplo de la endarteritis obliterante y puede causar lesiones cerebrales isquémicas, las cuales también pueden ser gomas meníngeos pequeños. La tabes es

528

INFECCIONES

una degeneración de los cordones espinales posteriores y de las raíces de los nervios dorsales; se produce por inflamación crónica de las raíces nerviosas. La GPI es una atrofia cerebral caracterizada por pérdida de neuronas, reacción de las células de la microglia y espiroquetas visibles en los tejidos. La sífilis congénita es rara, pero es una causa común de aborto espontáneo, hidropesía fetal o recién nacidos con hepatosplenomegalia y neumonía. Hay abundantes espiroquetas en las lesiones, y más tarde pueden aparecer lesiones óseas y mucocutáneas, así como del SNC. Diagnóstico

Si bien las características histopatológicas de las lesiones primarias y secundarias están bien definidas y por lo general las espiroquetas son evidentes, la piedra angular del diagnóstico es el estudio serológico. Las pruebas de detección son la reagina plasmática rápida (RPR) y las del Venereal Disease Research Laboratory (VDRL), con las cuales se detectan autoanticuerpos y son inespecíficas; las pruebas específicas son la valoración de hemaglutinación treponémica (TPHA) y la prueba de inmovilización treponémica (TPI).

MICOSIS Casi todos los hongos son saprófitos que viven en el suelo, de modo que el ser humano está constantemente expuesto a infecciones, en particular por las vías respiratorias; algunos hongos potencialmente patógenos, como Candida, también forman parte de la flora humana normal. En la naturaleza suelen crecer en un micelio compuesto de células ramificadas y alargadas de 5 a 10 μm de ancho, llamadas hifas; en el ser humano, pueden cambiar su morfología de crecimiento y formar levaduras con células redondeadas.

Candida Candida albicans forma parte de la flora normal de la boca y el intestino, y aproximadamente el 10% de las mujeres tiene la infección en la vagina. La enfermedad clínica es frecuente, y se precipita por una amplia gama de defectos inmunitarios (cuadro 19-22). Las infecciones superficiales más frecuentes comprenden la boca, la vagina y el esófago. El hongo prolifera en el epitelio escamoso y lo invade, causando irritación e incluso ulceración locales. A simple vista, las mucosas están engrosadas y pálidas (fig. 19-30). En el estudio histológico, Candida se caracteriza por formar tanto hifas como levaduras en el tejido (fig. 19-31).

C uadro 19-22. Estados o enfermedades relacionados con candidosis

• • • • • • • •

Diabetes Uso de anticonceptivos orales Embarazo Neutrófilos polimorfonucleares insuficientes Defectos de fagocitos Terapia anticáncer y de trasplante Leucemia Enfermedad por VIH

Figura 19-30. Candidosis esofágica: nótese la cubierta gruesa de hongos en la mucosa.

En infecciones graves, se observa diseminación hematógena de Candida, particularmente en pacientes con leucemia, y es causa de choque séptico. Los principales órganos afectados son riñón, hígado, pulmones, cerebro y meninges. Hay múltiples abscesos pequeños en cada una de las agrupaciones de levaduras.

Aspergillus Hay muchas especies de Aspergillus en el ambiente, de las cuales, A. flavus es el hongo patógeno más frecuente. La infección ocurre por inhalación, pero sólo sobreviene enfermedad clínica si las defensas contra la infección son deficientes o si hay alguna anomalía estructural en los pulmones. En el cuadro 19-23 se indican los tres patrones clinico patológicos principales de la aspergilosis. El aspergiloma es una masa de hifas del hongo que crece en cavitaciones pulmonares que se comunican con las vías aéreas; no invade el pulmón. La causa de la cavidad es casi siempre tuberculosis previa. La enfermedad se presenta con tos y hemoptisis, y el único tratamiento curativo es la resección de la cavidad.

MICOSIS

529

Figura 19-32. Aspergilosis invasiva: hifas micóticas que infiltran la pared bronquial.

Micetoma Es una micosis subcutánea provocada por ciertos hongos ambientales y que se contrae por lesión, a través de la piel, principalmente en países tropicales. Es una infección crónica de tejidos blandos que se disemina gradualmente con hinchazón y disfunción de la extremidad afectada. Hay abscesos y fibrosis profundos, senos que drenan a través de la piel y osteomielitis, si resulta afectado el hueso subyacente (fig. 19-33). Hay salida de granos visibles de hongos por los

Figura 19-31. Candidosis esofágica: hifas micóticas que invaden la mucosa. (Grocott argéntica.)

C uadro 19-23. Patrones clinicopatológicos de la aspergilosis

• Aspergiloma en una cavidad pulmonar • Aspergilosis broncopulmonar • Aspergilosis invasiva

La aspergilosis broncopulmonar es una reacción inmunitaria de tipo 3 (de antígeno-anticuerpo) que tiene lugar a través del epitelio bronquial y que reacciona a los antígenos micóticos en las vías respiratorias. En clínica, los pacientes sufren asma y, en última instancia, bronquiectasias. Las vías respiratorias están taponadas con moco y eosinófilos, la mucosa está edematosa e inflamada. La aspergilosis invasiva ocurre en pacientes con agotamiento de leucocitos neutrófilos, por ejemplo, en el caso de las leucemias y en quienes reciben quimioterapia contra el cáncer. La enfermedad se manifiesta con insuficiencia pulmonar, infiltrados en la radiografía del tórax y choque séptico. La infección es necrosante, con agrupaciones grandes de hifas de Aspergillus que invaden la mucosa bronquial (fig. 19-32) y las arterias pulmonares, que se trombosan; este cuadro da lugar a infarto pulmonar. La diseminación hematógena puede afectar a otros órganos y provocar áreas de necrosis. Figura 19-33. Micetoma del pie: hinchazón y senos con secreción.

530

INFECCIONES

senos cutáneos, que se pueden reunir y revisar directamente mente agentes carcinogénicos, más bien parecen actuar como al microscopio para hacer el diagnóstico. promotores de tumor o dar lugar a inmunosupresión.

PARASITOSIS Las enfermedades parasitarias se deben a infección por protozoarios (microorganismos unicelulares), helmintos (gusanos) y algunos artrópodos; van de rápidamente mortales a mórbidas durante largo tiempo a incidentales y asintomáticas. Cerca de 20 géneros de protozoarios y 100 especies de gusanos afectan al ser humano. Algunas infecciones son propias de éste, pero hay otras zoonosis (infecciones de animales) en las cuales el hombre resulta infectado accidentalmente, pero no en etapas críticas del ciclo de vida del parásito. Sólo una infección por protozoarios, Plasmodium falciparum, constituye un importante problema de salud pública para una tercera parte de la población del mundo; se estima que en África mata cada año a un millón de niños. Las enfermedades parasitarias no son sinónimo de las enfermedades tropicales, que incorporan los resultados naturales de la pobreza, el hacinamiento y la desnutrición, así como la falta de agua potable y de eliminación adecuada de excretas. En países industrializados, muchos parásitos son endémicos pero escasos, como ameba y quiste hidatídico, y al contrario, por ejemplo, Toxoplasma gondii y Enterobius vermicularis. Cada año, una quinta parte de la población mundial vuela a países distantes, de modo que quienes visitan zonas endémicas puedan regresar a su país de origen con parásitos, recién adquiridos, antes de que finalice el periodo de incubación, que se manifiestan clínicamente en casa.

Fisiopatología de las parasitosis La intensidad de la infección a menudo determina que sea, o no, sintomática. Si la resistencia del huésped es deficiente, los protozoarios se replican en este último y se acumulan hasta llevarlo a la muerte, por ejemplo, en el paludismo cerebral. Por el contrario, casi ningún gusano se multiplica en el huésped humano, su número aumenta porque las infecciones se repiten (los ciclos de vida no se detallan aquí, pero pueden encontrarse en textos comunes de parasitología). La resistencia a la infección parasitaria es un tema vasto y complejo. Muchas infecciones por protozoarios intracelulares se controlan por la inmunidad célular del huésped, en tanto que las infecciones extracelulares tienden a desencadenar respuestas de anticuerpos que modulan el grado de infección. En las infecciones por parásitos, son importantes los dos mecanismos inmunitarios tanto el mediado por células como por anticuerpos, por ejemplo, estrongiloidiasis y esquistosomiasis. Los mecanismos patogénicos por los que los parásitos causan enfermedades, varían mucho; en la esquistosomiasis, por ejemplo, el daño es inmunopatológico, con formación secundaria de tejido cicatrizal. Las lesiones propias de la amebiasis se deben, sin duda, a daño tisular citotóxico directo. Algunos parásitos se relacionan con la aparición de tumores malignos, como Schistosoma haematobium con el carcinoma de células escamosas de la vejiga y el paludismo por Plasmodium falciparum con el linfoma de Burkitt (linfoma de células B de alto grado). Los parásitos no producen directa-

Infecciones por protozoarios Paludismo

Puntos clave Paludismo: • infección transmitida por un mosquito • endémico en regiones tropicales, pero en los viajeros puede presentarse en cualquier lugar • Plasmodium falciparum sólo infecta los eritrocitos • causa anemia por rotura de eritrocitos • causa paludismo cerebral (coma) con mortalidad considerable

El principal y más patógeno tipo de paludismo del ser humano, es el causado por Plasmodium falciparum. Esta enfermedad alguna vez fue endémica Europa, pero en el Reino Unido ahora se importan aproximadamente 2 000 casos al año, con un índice de letalidad cercano al 1%. En los trópicos, particularmente en África y el sudeste de Asia, más de 2 mil millones de personas viven en zonas de riesgo de paludismo. Cerca del 90% de las muertes por paludismo ocurre en el África subsahariana. En zonas palúdicas, se nace con inmunidad mediada por anticuerpos maternos contra la infección; a partir de ese momento, en áreas de transmisión regular, los niños son los principales afectados (el paludismo es una importante causa de mortalidad infantil en los trópicos) y los sobrevivientes adquieren inmunidad, cuya naturaleza no es bien entendida. Hacia la adultez, los episodios clínicos de infección son poco frecuentes, a menos que la persona pierda su inmunidad al emigrar de una zona endémica. Por el contrario, los visitantes (p. ej., turistas europeos) de áreas palúdicas carecen de inmunidad y, a menos que reciban profilaxis antipalúdica, están propensos a infectarse. Los características clínicas del paludismo se detallan en el cuadro 19-24 (véase también la fig. 19-34).

C uadro 19-24. Características clínicas del paludismo (véase también la fig. 19-34)

• Fiebre: normalmente se presenta un pico cada dos días • Anemia normocítica • Hepatosplenomegalia • Postración • Insuficiencia renal y choque • Edema pulmonar • Hipoglucemia y acidosis • Paludismo cerebral, coma que da pie a la muerte • Durante el embarazo: aumento del aborto espontáneo, muerte fetal, muerte materna y fetos pequeños • Efectos de la infección crónica: linfoma de Burkitt, esplenomegalia masiva

PARASITOSIS

531

Choque, edema pulmonar

Producción de TNFα

Activación inmunitaria

Esplenomegalia tropical Eritrocito parasitado

Ruptura

Anemia Secuestro en vasos profundos Obstrucción de la microcirculación

Placenta

Desnutrición fetal

Esplácnicas Acidosis Gluconeogénesis ↓ Flujo sanguíneo intestinal ↓

Cerebro

Hipoglucemia

Coma

Choque endotóxico

Muerte

Figura 19-34. Secuelas de infección por Plasmodium falciparum que causa paludismo. TNF = factor de necrosis tumoral.

El ciclo de vida de Plasmodium falciparum

Un mosquito anofelino es el vector del paludismo. Los parásitos se multiplican en el hígado (sin efectos clínicos), y después, por ciclos de división intraeritrocíticos (esquizogonias) y rotura de eritrocitos. El periodo de incubación es de unas dos semanas, pero puede prolongarse. Anatomía patológica y patogenia del paludismo

El paludismo es una infección intraeritrocítica. Como resultado de la rotura de eritrocitos en la fase de esquizogonia, se presenta anemia hemolítica; la concentración de hemoglobina a menudo disminuye a menos de 5 g/dl. Los índices de parasitemia pueden ser hasta del 50% de los eritrocitos circulantes; los trofozoítos son visibles como anillos pequeños, acompañados de una ligera cantidad de pigmento hemozoína, de color pardo oscuro (figs. 19-35 y 19-39). Este pigmento es producto del metabolismo de la hemoglobina por el parásito. El hígado y el bazo muestran agrandamiento moderado y son de color oscuro; el color se deriva de la acumulación del pigmento hemozoína en los macrófagos, fagocitado a partir de eritrocitos rotos (fig. 19-35). La hiperplasia de macrófagos explica parte de la organomegalia, además de la congestión de los vasos de pequeño calibre y sinusoides. La hiperglucemia,

Figura 19-35. Hígado en el paludismo: nótese la extensión de pigmento hemozoína, de color pardo, en células de Kupffer y los macrófagos portales.

particularmente notable en niños con paludismo, se relaciona con la reducción de las reservas de glucógeno en el hígado. En caso de paludismo grave por P. falciparum, los riñones y los pulmones pueden caer en insuficiencia; los primeros mostrarán los efectos de choque (necrosis tubular aguda; véase ―Choque séptico‖, pág. 543); algunos pacientes muy graves también presentan ―fiebre de las aguas negras‖, con hemoglobinuria que tiñe la orina de color rojo oscuro y cilindros de hemoglobina visibles en los túbulos. Los alvéolos pulmonares pueden presentar edema y, en algunos enfermos, se observa pulmón de choque (enfermedad de membranas hialinas). En el paludismo no hay alveolitis ni neumonía especifica, y las manifestaciones forman parte de los efectos del choque mediados por citocinas. El parásito tiene especial afinidad por los senos placentarios maternos, donde se observan recuentos elevados del parásito, con efectos adversos en la nutrición del feto; de ahí resultan mortalidad fetal alta y peso bajo al nacer. El paludismo cerebral es el principal enigma patogénico del paludismo por P. falciparum; es causa importante de muerte en niños y adultos infectados. En clínica se observa deterioro rápido del nivel de conciencia y coma, en ocasiones, con signos de focalización. Con tratamiento y apoyo eficaces, la recuperación puede ser igual de rápida, sin daños neurológicos residuales en la mayoría de los pacientes. En quienes mueren por paludismo cerebral, el cerebro está ligeramente hinchado y muy congestionado, y al rebanarlo a menudo se observan múltiples hemorragias petequiales en la sustancia blanca (fig. 19-36). En el estudio histológico, los vasos de pequeño calibre están llenos de eritrocitos parasitados, y algunos se han roto, causando hemorragias. Este fenómeno de los vasos llenos de eritrocitos parasitados se denomina ―secuestro‖. La patogenia probable se indica en la figura 19-37. En la superficie de la membrana de las células parasitadas se forman ―protuberancias‖ que comprenden proteínas de la célula y del parásito (fig. 19-38), las cuales se unen a moléculas de adherencia sobre las células endoteliales; la más estudiada es la molécula de adherencia intercelular-1 (ICAM-1) que, en el paludismo, se regula de manera ascen-

532

INFECCIONES

Figura 19-36. Paludismo cerebral en un niño: hinchazón leve, corteza de color gris (por el pigmento hemozoína) y hemorragias petequiales en la sustancia blanca.

RBC parasitado

Células endoteliales

Regulación ascendente de moléculas de ICAM-1 por el TNF-α Trofozoíto en anillo

Producción de protuberancias en la superficie de eritrocitos

Las protuberancias se unen a ICAM-1 y a eritrocitos adyacentes

Figura 19-38. Infección de eritrocito por P. falciparum: imagen de microscopio electrónico de barrido en que se muestran las protuberancias pequeñas de la superficie del eritrocito.

Efectos crónicos del paludismo por P. falciparum

En África, los niños afectados por paludismo crónico por P. falciparum son propensos a linfoma de células B de alto grado (linfoma de Burkitt) si en sus primeros años fueron infectados por EBV. Este virus si no es controlado da lugar a proliferación y transformación de las células B y el paludismo contribuye a reducir el control del EBV por la inmunidad celular. En zonas endémicas, algunos adultos suelen presentar esplenomegalia masiva con hiperesplenismo secundario (anemia y citopenias), que es, en esencia, una hiperplasia linforreticular reactiva a una infección crónica idiosincrática (hay una tendencia hereditaria). Se observan concentraciones altas de inmunoglobulina en la sangre, pero muy pocos parásitos. Esta enfermedad también se denomina ―síndrome de esplenomegalia tropical‖. Diagnóstico y tratamiento

Estasis de la microcirculación

Figura 19-37. Patogenia del secuestro en el paludismo por P. falciparum. ICAM = molécula de adherencia intercelular; RBC = eritrocitos; TNF = factor de necrosis tumoral.

dente, quizá por el incremento de la producción de TNFα sistémico. El resultado es estancamiento del flujo de sangre e isquemia cerebral secundaria, que da lugar a coma. Si el estancamiento es suficientemente grave, el capilar se rompe y se presenta sangrado petequial.

El paludismo agudo se diagnostica mediante examen microscópico del frotis de sangre. El tratamiento requiere de uno o más antipalúdicos a los cuales el parásito no sea resistente (la resistencia a los fármacos más económicos, como la cloroquina, es cada vez más común). En Reino Unido, los pacientes con recuentos altos de parásitos en la sangre a menudo se les realiza exanguinotransfusión. Leishmaniasis Grupo de enfermedades causadas por protozoarios del género Leishmania. Con pocas excepciones, éstas son zoonosis (los huéspedes principales son caninos y pequeños mamíferos) y la transmisión ocurre por la picadura de mosquitos Phlebotomus papatasi o del género Lutzomyia, vectores de la infección. La distribución es tropical y subtropical, pero incluye el litoral del Mediterráneo, razón por la que en Reino Unido muchos casos sean importados por quienes viajan a dicha región.

19-3

HISTORIA DE CASO

PARASITOSIS

PALUDISMO IMPORTADO Una mujer inglesa de 60 años de edad pasó dos semanas de vacaciones en la costa oriental de África y tomó cloroquina como profilaxis antipalúdica sólo mientras duró el viaje. Dos semanas después de regresar al Reino Unido, se sintió indispuesta y febril. Mientras su médico general diagnosticó influenza porque desconocía que había estado en África, la mujer fue hospitalizada en coma, que se declaró en el transcurso de una mañana. Una muestra de sangre obtenida al llegar, mostró trofozoítos de Plasmodium falciparum en los eritrocitos (parasitemia de 30%) (fig. 19-39). Se inició de inmediato la administración de quinina por vía intravenosa, seguida de exanguinotransfusión, con lo cual se redujo la parasitemia por paludismo a 1% en el transcurso de dos días. No obstante, la mujer murió por insuficiencia cardiorrespiratoria al tercer día, sin haber recuperado el conocimiento. En la autopsia se encontró que el hígado y el bazo se habían agrandado y tornado de color oscuro; el corazón estaba fláccido (pero no mos-

Figura 19-39. Infección de eritrocitos por P. falciparum: el frotis sanguíneo muestra muchas formas en anillo en los eritrocitos. (Giemsa.)

Se han manifestado tres grupos generales de enfermedades (cuadro 19-25). Desde el punto de vista morfológico, los parásitos son idénticos, pero la especie determina parcialmente el patrón de enfermedad. Todos son parásitos intracelulares y la infección es controlada por la inmunidad celular, de manera similar a como sucede con la infección por M. tuberculosis (fig. 19-16). Por ende, la infección por VIH/sida modificará la patología clínica de la leishmaniasis. Los parásitos, conocidos como amastigotes durante su ciclo de vida en el humano, miden 2 a 3 μm y se dividen por fisión binaria en los macrófagos. La leishmaniasis cutánea es una enfermedad localizada que sana por sí sola; en el sitio de la picadura infectada se forma una úlcera. Los parásitos se multiplican y la respuesta inflamatoria es necrosante; más tarde se activa la inmunidad celular con respuesta granulomatosa, los parásitos son controlados y eliminados y la úlcera sana, con formación de tejido cicatrizal algunas semanas o meses después de la infección. El diagnóstico se confirma al encontrar parásitos

533

traba infarto), y los pulmones, edematosos. El cerebro se había hinchado, con aplanamiento de circunvoluciones, y era de color ciruela. En los cortes coronales, se observó compresión ventricular del cerebro y muchas hemorragias petequiales en la sustancia blanca. La microscopia confirmó paludismo cerebral, con capilares y vénulas llenos de eritrocitos parasitados (fig. 19-40).

Aspectos clinicopatológicos importantes 1. El paludismo por P. falciparum en África oriental (y en otros lugares) a menudo es resistente a la cloroquina, de modo que la profilaxis fue inadecuada. 2. La quimioterapia antipalúdica eficaz y la exanguinotransfusión reducen la carga de parásitos en la circulación, mas no eliminan de inmediato los eritrocitos parasitados y secuestrados en los vasos cerebrales. 3. Como en este caso, la muerte puede ser rápida por daño microvascular con isquemia y deterioro de la nutrición del cerebro.

Figura 19-40. Paludismo cerebral: capilares con secuestro de eritrocitos parasitados.

en los frotis y biopsias de la lesión; se dispone de cultivo in vitro y PCR para confirmar la especie. La quimioterapia aún consiste en antimoniales, y es eficaz para reducir la formación de tejido cicatrizal en la piel, al acelerar la curación. C uadro 19-25. Leishmaniasis: enfermedades, especies de parásito y distribución geográfica

Enfermedad

Parásito

Leishmaniasis cutánea L. infantum L. major L. mexicana Leishmaniasis mucocutánea

L. brasilensis

Leishmaniasis visceral L. donovani (kala azar)

Distribución Mediterráneo Oriente Medio, Asia Sudamérica y Centroamérica Sudamérica y Centroamérica África, Asia, Mediterráneo

534

INFECCIONES

La leishmaniasis mucocutánea es una variante de la leishmaniasis cutánea, causada de modo específico por L. brasiliensis. En algunos pacientes hay diseminación de la infección cutánea hacia la unión escamomucosa, de manera característica en los labios y la nariz. La inflamación resultante puede ser muy destructiva y causar desfiguración acentuada por necrosis del hueso, tejido blando y piel. La leishmaniasis visceral (VL), también conocida como kala azar, sólo afecta a una pequeña porción de las muchas personas infectadas por L. donovani; son personas que no han generado una respuesta inmunitaria celular específica, suficiente como para suprimir la infección en un principio, de manera que la VL representa un estado relativamente anérgico y los parásitos se diseminan en todos los macrófagos del sistema linforreticular. A este respecto, tiene un paralelo con la infección diseminada por Mycobacterium avium-intracellulare en pacientes inmunosuprimidos. En clínica se observa hepatoesplenomegalia, linfadenopatía, fiebre y caquexia, con anemia y pancitopenia (cuadro 19-26). En los pacientes infectados, el bazo puede pesar hasta 3 kg; de hecho, la VL es una de las pocas causas de esplenomegalia masiva (cuadro 19-27). Como consecuencia tanto de la esplenomegalia como de la afectación de la médula ósea, se produce anemia y citopenia (hiperesplenismo).

Figura 19-41. Leishmaniasis visceral: biopsia de médula ósea con muchos parásitos en los macrófagos.

dar lugar a que las infecciones latentes por Leishmania se manifiesten en clínica, incluso años o décadas después de la infección; los parásitos probablemente hayan permanecido en los macrófagos en números pequeños, subclínicos; este resurgimiento de la infección puede dar lugar a enfermedad tanto cutánea como visceral.

C uadro 19-26. Patología de la leishmaniasis visceral

• Macrófagos llenos de parásitos • Órganos afectados: hígado (células de Kupffer), bazo, ganglios linfáticos, médula ósea y mucosa del intestino • Anemia y pancitopenia • Hipergammaglobulinemia (estimulación de células B) de IgG e IgM • Infecciones bacterianas secundarias: neumonía y choque séptico

C uadro 19-27. Diagnóstico diferencial de la esplenomegalia masiva

• • • • • •

Leishmaniasis visceral Leucemia mieloide crónica y mielofibrosis Linfoma Enfermedades por depósito, p. ej., enfermedad de Gaucher Paludismo crónico por P. falciparum Quiste hidatídico

El periodo de incubación de la leishmaniasis es de varios meses y, sin tratamiento, por lo general el paciente muere por infección bacteriana secundaria. Debido a las altas cargas de parásitos, el sistema de defensa de macrófagos de hecho se paraliza, de ahí la sepsis. La VL se diagnostica por la detección de parásitos en la biopsia del bazo (p. ej., aspirado esplénico), el hígado o la médula ósea (fig. 19-41). La identificación serológica del anticuerpo específico generalmente resulta positiva; la quimioterapia es eficaz. No sorprende que las personas con coinfección por VIH y Leishmania sufran de leishmaniasis visceral aguda grave, casi imposible de curar ante la falta de CMI. Con todo, la inmunosupresión por VIH y otras causas (p. ej., leucemia linfocítica crónica, terapia con esteroides) también puede

Giardiasis

Puntos clave Giardiasis: • se produce por Giardia lamblia • aparece como infección de la luz de la parte alta del intestino delgado • no invade los tejidos • causa diarrea y absorción intestinal deficiente • suele parecerse a la enfermedad celiaca • fácil de diagnosticar y tratar La infección por Giardia lamblia es frecuente y cosmopolita; su importancia radica en que es una causa tratable de la diarrea aguda y crónica, así como de pérdida de peso. La vía de transmisión es fecal-oral, por ingestión de oocistos en alimentos y agua (incluida el agua potable) contaminados por heces de personas infectadas, así como por prácticas homosexuales. El ciclo de vida es vegetativo, con fisión binaria de los parásitos en la luz de la parte alta del intestino delgado. El microorganismo no invade tejidos. Los trofozoítos miden 20 × 15 μm; los quistes de las heces son de menor tamaño. Sólo una minoría de los pacientes con Giardia presenta síntomas, que son dolor de abdomen y diarrea, de intensidad variable; en algunos casos también se observan deficiencias de absorción. Los niños y quienes tienen deficiencia de IgA son particularmente susceptibles. Los parásitos se fijan en el borde en cepillo de los enterocitos del intestino delgado y pueden ser muy abundantes (fig. 19-42). Las vellosidades intestinales pueden ser normales o estar achatadas, pero es raro que estén tan planas e inflamadas como en la enfermedad celiaca. La patogenia

PARASITOSIS

535

Características clínicas

Figura 19-42. Giardiasis: seis parásitos en forma de pera cerca de la superficie del enterocito.

de la giardiasis no ha sido aclarada; los daños de la mucosa pueden ser mecánicos o tóxicos, o bien, formar parte de una lesión inmunitaria. En el diagnóstico, los quistes pueden encontrarse en las heces, pero no es confiable, de modo que la biopsia duodenal al estudiar a pacientes con síntomas de la parte alta del tubo digestivo y deficiencias absorción, es un medio frecuente de diagnóstico. Amebiasis (Entamoeba histolytica)

Puntos clave Amebiasis: • producida por especies invasivas y no invasivas (benignas) diferenciadas de Entamoeba • causa proctocolitis con diarrea sanguinolenta • puede diseminarse hacia el hígado y causar absceso hepático • los síntomas intestinales y hepáticos se parecen a los de muchas otras enfermedades • es tratable y curable

La infección por E. dispar puede ser asintomática o causar diarrea leve con origen en la parte baja del intestino; suele detectarse en varones homosexuales. Por el contrario, E. histolytica es potencialmente mortal; causa diarrea dolorosa, con sangre en las heces; se parece a enfermedades inflamatorias intestinales, idiopáticas, como la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, así como a la colitis bacteriana. Este padecimiento puede resolverse de manera espontánea, o bien persistir y llegar a una ulceración más grave de la mucosa. Sin tratamiento, hasta el 5% de los pacientes, y de modo específico en caso de embarazo o de terapia con esteroides, sufrirá de perforación del colon y peritonitis, que generan mortalidad alta. Si los parásitos se diseminan y llegan al hígado por la vena porta (fig. 19-43), aparecerá uno o más abscesos hepáticos, con hepatomegalia dolorosa, fiebre, leucocitosis e ictericia colestática. En clínica, los síntomas y signos son muy similares a los de un absceso hepático bacteriano o de un hepatocarcinoma. Sin tratamiento, un absceso hepático es mortal, pues perfora la cápsula hepática hacia el peritoneo o, con menos frecuencia atraviesa el diafragma, hacia la cavidad pleural. Es importante hacer notar que la ausencia de enfermedad colónica no excluye amebiasis hepática; algunas infecciones intestinales son subclínicas.

Ciclo vegetativo en la luz del intestino grueso

Invasión de la mucosa

Ulceración

Curación

Perforación

Peritonitis

Invasión venosa

Absceso hepático

La amebiasis es una enfermedad potencialmente grave causada por Entamoeba histolytica, infección del intestino grueso que se transmite por vía fecal-oral; cerca del 10% de la población mundial está infectada, pero la incidencia es más alta en los trópicos y subtrópicos, y si bien la enfermedad es endémica en todas las latitudes, sólo una pequeña proporción de quienes están infectados presenta una enfermedad importante. La explicación de este fenómeno se ha hecho evidente a últimas fechas, pues aun cuando los parásitos son idénticos desde el punto de vista morfológico, hay dos especies de Entamoeba distintas en el aspecto genético; una de ellas, que ahora se denomina E. dispar, nunca invade tejidos y es la infección más frecuente; la otra puede invadir el epitelio del intestino, y se denomina E. histolytica. Los ciclos de vida son vegetativos, con fisión binaria y liberación de quistes infecciosos hacia las heces. Los trofozoítos de la luz del intestino y el hígado miden de 20 a 30 μm y los quistes son de menor tamaño.

Perforación

Diseminación hacia la pleura

Peritonitis

Figura 19-43. Secuelas de infección por Entamoeba histolytica.

Datos anatomopatológicos

Las lesiones colorrectales son erosiones focales o úlceras más profundas que socavan la mucosa (fig. 19-44). Las úlceras pueden crecer mucho, con sólo islas residuales de mucosa edematosa, y perforar a través de la muscularis hacia la serosa y la cavidad peritoneal. En la superficie del epitelio y en los bordes de la lesión,se observan amebas que dañan enterocitos

536

INFECCIONES

Figura 19-44. Amebiasis: ciego con muchas úlceras.

Figura 19-46. Amebiasis: se indican cuatro abscesos hepáticos.

Trofozoítos de Entamoeba con eritrocitos fagocitados

Proteasas

Secretágogo Unión a de mucina lectina

Lisis de tejido

Amebaporo

Contenido de las células

Figura 19-45. Amebiasis: trofozoítos (muchos con eritrocitos fagocitados) que invaden bajo la mucosa del colon.

Muerte celular Célula epitelial del colon

(fig. 19-45), pero no inducen a una respuesta inflamatoria aguda. Es característico que fagociten eritrocitos. Una diferencia importante en la colonoscopia entre las úlceras amebianas y las de colitis ulcerosa y disentería bacteriana es que las amebianas son focales, más que una enfermedad difusa de la mucosa; por el contrario, pueden imitar enfermedad de Crohn. En el hígado, el absceso no contiene pus verdadero (esto es, no hay acumulación de leucocitos polimorfonucleares), más bien está formado de tejido hepático muerto, exudado de líquido y fibrina, y sangre; por tanto, su textura es similar a la salsa de anchoas. Los abscesos miden 4 a 12 cm de diámetro, con periferia irregular, necrótica (fig. 19-46). Los trofozoítos amebianos destruyen y fagocitan hepatocitos. Patogenia de la amebiasis

Las amebas patógenas dañan directamente los tejidos al secretar un ionóforo llamado ―amebaporo‖ (proteína de 28 kDa), el cual se libera después de contacto directo con receptores de las células huésped y causa un orificio de 2 nm en la membrana, a través del cual puede escapar el contenido de las células, así como iones (fig. 19-47). La célula muere y puede ser fagocitada por los parásitos. Además, estos últimos secretan proteasas hísticas que también permiten la invasión

Fagocitosis de la célula

Figura 19-47. Patogenia de la amebiasis intestinal: los parásitos secretan un poderoso ionóforo (―amebaporo‖) que da lugar a lisis de la célula.

y entran a las venas de pequeño calibre. La enfermedad amebiana no parece tener un componente inmunopatológico, de todas formas, hay algunos enigmas no resueltos; mientras que los pacientes que reciben esteroides sufren enfermedad grave, la amebiasis no es más frecuente ni más grave en personas con infección por VIH/sida. Diagnóstico y tratamiento

Aunque hay anticuerpos contra E. histolytica en el suero de la mayoría de los pacientes con enfermedad invasiva del intestino y el hígado, los principales recursos diagnósticos son examen de heces para detectar trofozoítos o quistes del parásito, biopsia colorrectal o raspado de la superficie de una úlcera rectal y examen directo al microscopio. Cuando se sospecha de absceso hepático, mediante aspirado o biopsia con aguja fina se identifican los parásitos (o se obtiene un diagnóstico alternativo). El metronidazol es eficaz para tratar la enfermedad invasiva; tal vez el absceso hepático también requiera de aspiración si se considera que está a punto de romperse.

PARASITOSIS

Toxoplasmosis

Puntos clave Toxoplasmosis: • la causada por Toxoplasma gondii se adquiere por consumir carne mal cocida o a partir de heces de gato • infección frecuente en todo el mundo • la infección primaria en general es asintomática o se presenta como una linfadenitis cervical • la infección latente puede reactivarse por inmunosupresión (p. ej., infección por VIH) • la toxoplasmosis reactivada causa lesiones cerebrales y miocarditis

La infección por Toxoplasma gondii es una de las infecciones oportunistas frecuentes en pacientes con infección por VIH/ sida; se trata de una infección latente, frecuente en todo el mundo, con evidencias de infección en 10 a 90% de la población adulta (en Reino Unido la prevalencia es acercana al 40%). Su ciclo de vida es complejo; la fase sexual tiene lugar en el revestimiento mucoso del intestino de felinos con excreción de oocistos en las heces, los cuales son ingeridos por una amplia gama de huéspedes intermediarios, que forman quistes latentes en muchos tejidos, incluido el muscular (las células contienen cientos de parásitos de 2 μm). El ser humano se infecta por comer carne infectada no bien cocida o por oocistos, directamente de un gato, y hasta por beber agua contaminada. Patología clínica

En la figura 19-48 se esbozan las formas anatomopatológicas de la toxoplasmosis. La consecuencia más frecuente es una infección subclínica latente, en la cual los quistes hísticos residen en el cerebro

537

y en los músculos, donde no causan enfermedad importante, pero pueden reactivarse en caso de inmunosupresión. La toxoplasmosis adquirida aguda se manifiesta como fiebre, malestar general, linfadenopatía y esplenomegalia, y como la sospecha de linfoma es frecuente, suele efectuarse biopsia de ganglio linfático junto con estudio serológico. Es característico que el ganglio muestre hiperplasia folicular reactiva y muchos granulomas no necróticos pequeños, pero rara vez, si es que llega a suceder, parásitos detectables. La toxoplasmosis congénita aparece luego de transmisión placentaria en aproximadamente el 30% de las mujeres que adquieren infección por Toxoplasma durante el embarazo, lo cual, en el primer trimestre, provoca aborto espontáneo y conforme el embarazo progresa, disminuye el riesgo de invalidez fetal grave. Clásicamente consta de hidrocefalia o microcefalia, coriorretinitis y calcificación cerebral. Desde el punto de vista histológico, se observa una reacción de encefalitis, respuesta inflamatoria contra los parásitos; las secuelas más leves son retraso mental y epilepsia. La toxoplasmosis ocular ocurre después de toxoplasmosis congénita o como reactivación en huéspedes con trastornos inmunitarios, afecta principalmente la retina y la coroides, y causa visión borrosa y dolor. Se observa necrosis retiniana aguda. La toxoplasmosis en el huésped con trastornos inmunitarios refleja la reactivación de una infección latente en quistes de tejido cuando la CMI declina. Hoy día, la causa más frecuente es infección por VIH/sida, y la enfermedad del SNC es el enfoque principal. La prevalencia de la toxoplasmosis cerebral depende del nivel de infección en la población coinfectada con VIH. Los pacientes se presentan con lesiones cerebrales focales o confusión, y de los estudios de imagen puede surgir el diagnóstico, apoyado por el estudio serológico, pero a menudo el tratamiento es empírico. El principal diagnóstico diferencial es linfoma cerebral. A grandes rasgos, las lesiones agudas son hemorrágicas, necróticas o masas, que con edema, dan lugar a compresión cerebral (fig. 19-13).

Ingestión de quistes u oocistos de tejido

Ganglio linfático, cerebro, músculo, corazón

Linfadenitis

Diseminación

Placenta

Feto

asintomática

Portador crónico de quiste

Ojo

Cerebro

Inmunosupresión

Retinitis

Encefalitis

Miocarditis

Encefalitis

Hidrocefalia

Figura 19-48. Secuelas de la infección por Toxoplasma gondii.

538

INFECCIONES

Esquistosomiasis Puntos clave Esquistosomiasis • se produce por los gusanos planos en la sangre S. haematobium, S. mansoni y S. japonicum • la enfermedad se debe a los efectos de los huevos depositados en los tejidos • provoca cistitis, enteritis y enfermedad hepática crónica • es causa frecuente de hipertensión portal en los trópicos • es causa frecuente de cáncer de la vejiga urinaria en zonas endémicas Figura 19-49. Toxoplasmosis cerebral: ruptura de un quiste (izquierda) con muchos parásitos pequeños que se diseminan por el cerebro.

Desde el punto de vista histológico, hay quistes, parásitos libres, necrosis y vasculitis (fig. 19-49). Con tratamiento se logra revertir las lesiones. La toxoplasmosis también puede presentarse en la infección por VIH/sida como una miocarditis con insuficiencia cardiaca. La toxoplasmosis se diagnostica mediante una combinación de investigaciones clínicas, de imagen, morfológicas y serológicas. Los parásitos suelen encontrarse en los tejidos y confirmarse por medio de marcadores inmunocitoquímicos; con el estudio serológico se detectan anticuerpos, tanto IgM (evidencia de infección activa) como IgG (infección crónica o pasada), pero con poca sensibilidad y especificidad.

Los tres tipos de esquistosoma importantes afectan al 10% de la población mundial en los trópicos y el oriente medio, son causa importante de enfermedad crónica intestinal y de la vejiga urinaria, así como hepática. El ciclo de vida es complejo, pues requiere de caracoles como huésped intermediario. El ser humano se infecta a través de la piel, por cercarias pequeñas (larvas) de agua dulce, que pasan a los pulmones y maduran; después, los gusanos migran por el torrente sanguíneo hacia las venas profundas. Este ciclo de vida termina con la excreción de huevos en las heces o la orina hacia el agua, y dura unos 40 días desde el momento de la infección. Los gusanos adultos miden de 10 a 15 mm de largo; se alimentan de hemoglobina de eritrocitos. Los gusanos machos fecundan a las hembras, y cada hembra excreta cientos de huevos al día. Los huevos miden de 90 a 160 μm de largo, dependiendo de la especie.

INFECCIONES POR HELMINTOS

Características clínicas y anatomopatológicas

Hay más de 100 parasitosis por gusanos en el ser humano, los cuales pueden subdividirse en gusanos redondos (nematodos), trematodos (gusanos planos) y cestodos (tenias). En el mundo, los más frecuentes son los parásitos de la luz del intestino, es decir, uncinarias, ascárides y tricocéfalos en los trópicos; oxiuros en las zonas templadas (fig. 19-7). En el cuadro 19-28 se resumen los efectos clinicopatológicos de los nematodos intestinales. Las infestaciones que se describirán en detalle son las que producen enfermedad clínica con énfasis sistémico, a saber, esquistosomiasis, enfermedad hidatídica y estrongiloidiasis. C uadro 19-28. Patología de las principales infecciones intestinales por gusanos nematodos

Parásito

Localización

Efecto

Uncinarias

Intestino delgado

Erosión y sangrado de la mucosa, anemia normocítica

Ascaris

Intestino delgado y grueso

Obstrucción intestinal

Tricoféfalos

Colorrectal

Disentería, anemia

Oxiuros

Apéndice, colorrectal

Prurito perianal

Strongyloides

Intestino delgado

Diarrea

Después de la infección puede presentarse una dermatitis local donde las cercarias penetraron la piel. Una vez que los gusanos empiezan a depositar huevos, algunas personas infectadas por vez primera sufren una enfermedad sistémica aguda (síndrome de Katayama) (cuadro 19-29), tipo enfermedad del suero, que se relaciona con una respuesta de anticuerpos humorales a los antígenos de los huevos nuevos. La esquistosomiasis es principalmente una enfermedad crónica, y las características clínicas dependen de la especie implicada (fig. 19-50). Infección por Schistosoma haematobium

Esta especie se encuentra en el Oriente Medio y en África; suele causar cistitis dolorosa con hematuria. Las lesiones nuevas son los focos de inflamación que rodean a los huevos conforme atraviesan la mucosa urotelial. En el estudio histológico hay muchos eosinófilos en torno a los huevos (fig. 19-51). A medida que las lesiones se tornan crónicas, la cistoscopia revela C uadro 19-29. Esquistosomiasis aguda (síndrome de Katayama)

• Fiebre y eosinofilia en la sangre • Dolor en el abdomen • Diarrea • Tos e infiltrados en la radiografía del tórax • Urticaria • Agrandamiento de ganglios linfáticos, hígado y bazo


La cercaria entra a la piel

Migración ectópica

El gusano madura en el pulmón

Cualquier órgano

Venas del mesenterio, hígado o vejiga urinaria

Nódulo inflamatorio

Depósito de huevos

539

Dermatitis

Síndrome de Katayama (esquistosomiasis aguda) Figura 19-51. Schistosoma haematobium: huevos viables en una mucosa.

Inflamación: eosinofilia, granulomas

Cistitis

Hepatitis Hematuria

C uadro 19-30. Patología clínica de Schistosoma haematobium

Enteritis

• • • • •

Sangrado

Fibrosis

Fibrosis portal

Cáncer vesical

Hipertensión portal

Pólipos

Cistitis con hematuria Proctitis y colitis distal Fibrosis progresiva de la vejiga urinaria Obstrucción de uréter por inflamación granulomatosa Carcinoma de células escamosas de la vejiga urinaria en personas con infección crónica

Oriente Medio, África tropical), por lo general se presenta en etapas tardías, llenando la vejiga e invadiendo a través de la pared muscular. Su patogenia probablemente se deba a cistitis bacteriana, metaplasia escamosa del urotelio y catabolismo de los nitratos y nitritos de la dieta en nitrosaminas carcinogénicas. Schistosoma mansoni y S. japonicum

Ascitis

Hemorragia de várices

Esplenomegalia

Huevos en los pulmones

Hipertensión pulmonar Figura 19-50. Secuencia de eventos clinicopatológicos de la esquistosomiasis.

nódulos y ―parches arenosos‖ que representan la formación de granuloma, fibrosis secundaria y calcificación de huevos que no fueron excretados. En las infecciones crónicas graves, la pared de la vejiga está tan fibrosada, que ésta no se vacía por completo y persisten las infecciones bacterianas. La obstrucción del uréter puede deberse a inflamación en torno de los huevos depositados en la parte baja del uréter y causar hidronefrosis. La enfermedad intestinal es similar a la de S. mansoni. La complicación más importante de la infección crónica es el carcinoma de células escamosas de la vejiga y no el carcinoma de células transicionales, normal en los países industrializados (cuadro 19-30). Esta enfermedad, importante donde Schistosoma haematobium es endémico (Egipto, el

Los pacientes se presentan con enfermedad del intestino o del hígado (cuadro 19-31). Estas infecciones causan diarrea sanguinolenta: los huevos cruzan la mucosa, y se forman erosiones. Focalmente, la infección puede aumentar de intensidad con la formación de pólipos inflamatorios que contienen gran número de huevos. C uadro 19-31. Patología clínica de Schistosoma mansoni y S. japonicum

• • • • • •

Erosiones inflamatorias del intestino delgado y del grueso Hepatitis portal Fibrosis hepática crónica (pero no cirrosis) Hipertensión portal Esplenomegalia Hemorragia de várices

La enfermedad más importante es la hepática, esquistosomiasis hepatoesplénica. Los huevos transportados a dicho órgano inducen granulomas en las venas porta de pequeño calibre, con hepatomegalia. En los macrófagos y las células de Kupffer hay un pigmento, hemozoína (similar al que se forma en el paludismo). Los granulomas causan fibrosis de los tractos portales en un modelo característico aún conocido como fibrosis en pipa de arcilla de Symmers (fig. 19-52 y 19-53). Como quiera que sea, no es una cirrosis verdadera, pues la estructura de los lobulillos hepáticos está intacta.

540

INFECCIONES

la médula espinal; estas últimas son relativamente frecuentes y son una de las causas de parálisis espinal. Patogenia

Figura 19-52. Schistosoma mansoni: la infección hepática crónica ha causado notoria fibrosis que rodea los tractos portales principales.

La anatomía patológica en la esquistosomiasis proviene esencialmente de la reacción del huésped a los huevos del parásito. Los gusanos adultos no desencadenan reacciones porque se envuelven en los antígenos de los eritrocitos del huésped. Los huevos sólo viven tres semanas; aproximadamente la mitad se excreta y la mitad se mantiene en el cuerpo, y es en el proceso de excreción o retención cuando causan el espectro de enfermedad. La gravedad de la enfermedad depende de la intensidad y la cronicidad de la infección. En los viajeros que contraen esquistosomiasis, la enfermedad no es ni grave, ni crónica, a diferencia de los que acumulan niveles de infección por años de exposición (cuadro 19-32). C uadro 19-32. Patogenia de la esquistosomiasis

• Reacción del huésped a huevos en tejidos • Respuesta inflamatoria aguda con eosinófilos • Erosión de superficies mucosas a medida que se excretan huevos • Respuesta mediada por células T con formación de granuloma en torno a huevos • Fibrosis subsiguiente relacionada con la cicatrización de granulomas • Disfunción de un órgano consecutiva a fibrosis

Diagnóstico y tratamiento Figura 19-53. Schistosoma mansoni: infección hepática crónica con dos granulomas circundados por anillos fibrosos concéntricos e incremento del tejido fibroso portal que los enlaza. (van Gieson.)

Los efectos clínicos de la infección crónica son los de la hipertensión portal y la hemorragia por várices es frecuente. Sin embargo, al contrario de lo que sucede en la cirrosis, en la cual resulta dañada la estructura vascular, en esta enfermedad se preserva más el metabolismo del hígado, de manera que la degradación de la sangre en el intestino no da lugar a coma hepático. La esquistosomiasis no se relaciona con cáncer hepático ni intestinal. Como producto de hipertensión portal y anastomosis venosas portosistémicas, los huevos depositados en las venas mesentéricas pueden pasar a los pulmones, donde se alojan en las arteriolas pulmonares, inducen formación de granuloma y fibrosis y, así, pueden causar hipertensión pulmonar. Es más importante que los gusanos adultos no siempre migran hacia las venas en la localización ―clásica‖ en torno a la vejiga y el intestino, y venas supahepáticas, más bien, se localizan en sitios ―ectópicos‖, como el cerebro y la médula espinal, la piel y el retroperitoneo, así como los ganglios linfáticos y genitales; en consecuencia, pueden encontrarse nódulos granulomatosos esquistosómicos en varios lugares, los cuales suelen imitar una neoplasia. La más grave de estas esquistosomiasis ectópicas es la masa ocupativa en el cerebro, además de las lesiones inflamatorias en y alrededor de

El diagnóstico depende de la detección de huevos en muestras de heces u orina, o en biopsias de tejido. El estudio serológico para esquistosoma es específico y útil, pero sigue siendo positivo luego de una terapia eficaz. El tratamiento con praziquantel es estándar para todas las especies; mata a los gusanos adultos, pero no afecta la reacción del huésped a los huevos en los tejidos.

Enfermedad hidatídica Puntos clave Enfermedad hidatídica: • se debe a larvas del gusano plano Echinococcus granulosus • provoca quistes en hígado, peritoneo y pulmones • los quistes se comportan como una masa ocupativa • el diagnóstico se confirma mediante estudios radiográficos y aspiración con aguja fina • se trata mediante intervención quirúrgica y quimioterapia Echinococcus granulosus es una tenia muy común, independientemente de la latitud; la endemia en Reino Unido es baja, pero muy alta en África y el Oriente Medio. Es una zoonosis en la cual el ser humano se infecta accidentalmente y presenta la etapa quística intermedia del ciclo de vida de la tenia. Los huéspedes definitivos son caninos, con gusanos en el intestino y excreción de huevos en las heces. Los huéspedes intermedios habituales son bovinos,


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ovejas y camellos; cuando sus despojos, que contienen quistes, son comidos por perros, el ciclo de vida continúa. Los huevos de tenia ingeridos se incuban en el duodeno y pasan al hígado por las venas porta; se desarrolla un quiste hidatídico que, como crece a un ritmo de hasta 2 cm al año, su tamaño final puede ser de 20 cm (fig. 19-54). Los huevos también suelen llegar a otros órganos y dar lugar a quistes (cuadro 19-33).

Figura 19-55. Quiste hidatídico: membrana laminada con coloración pálida (abajo), membrana germinal (línea de color rojo) y muchos escólex en el quiste.

Figura 19-54. Quistes hidatídicos en el mesenterio que causan obstrucción intestinal.

C uadro 19-33. Órganos afectados por enfermedad hidatídica y sus efectos

• Hígado (>70% de los pacientes): agrandamiento, molestias, obstrucción de conducto biliar • Cavidad peritoneal: hinchazón del abdomen, adherencias y obstrucción intestinal • Pulmón: falta de aliento, datos anormales en la radiografía de tórax • Cerebro: compresión, epilepsia • Riñones: compresión, hidronefrosis • Bazo: esplenomegalia de moderada a masiva • Huesos: fractura, colapso • Cualquier órgano (en zonas endémicas, la enfermedad hidatídica figura en el diagnóstico diferencial de todos los tumores)

Anatomía patológica La forma del quiste hidatídico es similar en todos los órganos; el parásito genera una membrana acelular laminada, de color blanco, blanda, de 1 a 2 mm de grosor. Fuera de ésta, el huésped reacciona con una pared fibrosa que ayuda a contener el quiste e impide que se rompa. Dentro de la membrana hay una membrana germinal, delgada, de la cual brotan muchísimos escólex, que son las cabezas de las futuras tenias adultas (fig. 19-55). Los escólex tienen ventosas características y un anillo de ganchillos curvos. A menudo, una membrana de quiste genera quistes hijos internos, y toda la estructura contiene gran cantidad de líquido acuoso incoloro. El quiste actúa como un tumor benigno en expansión. Al cabo de muchos años o decenios, sin tratamiento, los quistes mueren y se colapsan, si bien puede producirse una ruptu-

ra espontánea, traumática o yatrogénica, con diseminación secundaria de la infección a órganos o cavidades corporales adyacentes. Existe el riesgo de reacción de choque anafiláctico de tipo 1, potencialmente mortal si el antígeno del quiste hidatídico entra al torrente sanguíneo y reacciona con anticuerpos específicos. Este riesgo modifica el tratamiento, pero no es una contraindicación de la aspiración con aguja fina (FNA) para diagnóstico, en caso de sospecha de quistes; en estudios extensos se ha demostrado la seguridad del procedimiento. Diagnóstico y tratamiento La sospecha clínica y el estudio radiográfico son los principales indicadores del quiste hidatídico. El estudio serológico es razonablemente sensible y específico, y para confirmar el diagnóstico, suele recurrirse a aspiración con aguja fina, que suele resultar diagnóstica en casos en que hay sospechas. Los escólex y los ganchillos se identifican con facilidad en preparaciones citológicas. El manejo ideal es la extirpación del quiste, si es posible; los quistes hepáticos únicos constituyen una presentación importante. Cuando se abre el quiste se tiene cuidado de no derramar su contenido antes de aspirar el material parasitario. Si los quistes son varios, o están en la cavidad peritoneal, algún hueso o pulmón, se recurre a quimioterapia (albendazol), pero su efecto es lento, y se duda de que llegue a esterilizar un quiste hidatídico.

Estrongiloidiasis Puntos clave Estrongiloidiasis: • se debe a Strongyloides stercoralis • infecta la mucosa intestinal • destaca entre los gusanos porque prolifera en el ser humano, con infección de por vida • causa diarrea • en caso de inmunosupresión puede diseminarse en el cuerpo y precipitar choque séptico

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INFECCIONES

Se debe al nematodo Strongyloides stercoralis, gusano endémico en los trópicos y subtrópicos y, por su ciclo de vida, puede provocar una infección crónica, potencialmente mortal. Cabe hacer notar que personas ya infectadas (p. ej., soldados en el Lejano Oriente durante la Segunda Guerra Mundial) pueden presentar por primera vez la enfermedad aguda decenios más tarde. El ser humano se infecta por larvas del suelo, depositadas de heces humanas. Las larvas penetran en la piel, migran hacia el intestino delgado y se alojan en las criptas de la mucosa. La hembra deposita huevos que inmediatamente se incuban, hasta formar larvas en la luz del intestino, las cuales pueden volver a invadir éste o la piel perianal, de modo que mantienen activo un sitio de autoinfección. Si se presentara un trastorno inmunitario (cuadro 19-34), este ciclo de autoinfección puede generar rápidamente una infección masiva con millones de parásitos en todo el intestino, además de diseminación hematógena de larvas hacia todos los órganos, incluidos hígado, pulmones y meninges. C uadro 19-34. Enfermedades que predisponen a hiperinfección con Strongyloides stercoralis

• Terapia con esteroides • Trasplante de órgano e inmunosupresión terapéutica • Edad avanzada (causa frecuente de declinación de la inmunidad) • Coinfección por HTLV-1 • Cáncer, en particular linfoma de células T, relacionado con HTLV-1 • Desnutrición

Características clínicas La infección puede ser asintomática o causar picazón periódica en la piel. Si se incrementa la infección intestinal, causa

diarrea y pérdida de peso. Si hubiera una infección masiva (―hiperinfección‖), se precipita la insuficiencia de múltiples órganos con diarrea fulminante, choque séptico, neumonía y meningitis, con una cuenta alta de eosinófilos en la sangre. En la figura 19-56 se muestran las secuelas de la infección por Strongyloides. Anatomía patológica Con la infección leve se producen erosiones focales de la mucosa del intestino delgado con gusanos adultos en las criptas de la mucosa, acompañados de inflamación crónica y eosinofilia local. Los gusanos adultos suelen medir 2.5 mm de largo. La enfermedad puede ser segmentaria en el intestino, y recuerda a la enfermedad de Crohn. En la hiperinfección, el intestino se ulcera exageradamente y hay abundantes gusanos (figurar 19-57); después sobrevienen neumonía aguda y pulmón de choque, inflamación y agrandamiento del hígado, así como meningitis; no todos estos efectos constituyen una reacción a las larvas (250 μm del largo) que se diseminan por los vasos sanguíneos; las lesiones intestinales también permiten la entrada de bacterias gramnegativas, que producen bacteriemia y choque séptico. Una coinfección notable e interesante es la de HTLV-1 (virus linfotrópico de células T humanas tipo 1) y Strongyloides, importante en África occidental y en el Caribe, y en personas originarias de dichas áreas. El HTLV-1 es la causa del linfoma de células T, de alto grado, en parte de los sujetos infectados; parece ser que la coinfección por Strongyloides puede acelerar la transformación maligna. Por el contrario, el daño inmunitario de la infección por HTLV-1 puede precipitar hiperinfección en quienes tienen una infección subclínica por Strongyloides.

Asintomática

Infección del intestino delgado

Diarrea leve

Picazón cutánea

Inmunosupresión

Hiperinfección

Diseminación visceral

Panenteritis

Pulmón

Neumonía Bacteriemia por gramnegativos

Hígado

Hepatitis

Cerebro

Meningitis

Choque séptico

Figura 19-56. Secuelas de infección por Strongyloides stercoralis.

CHOQUE SÉPTICO

543

otros órganos y a menudo la infección se difundirá con bacteriemia y después septicemia (―bacteriemia‖ indica infección bacteriana en la sangre sin enfermedad clínica importante, mientras que ―septicemia‖ también implica choque). Las bacterias grampositivas, algunas micosis sistémicas y el paludismo grave por P. falciparum también inician procesos fisiopatológicos similares al choque séptico por gramnegativos.

Patogenia

Figura 19-57. Hiperinfección por Strongyloides: intestino delgado con infección intensa de gusanos adultos y larvarios en la mucosa.

CHOQUE SÉPTICO El choque es el resultado final de muchos procesos clínicos; se define como la hipoperfusión de órganos clave, a tal grado que su funcionamiento e integridad son puestos en riesgo; puede ser reversible o irreversible (en cuyo caso, suele ser mortal). Dado que la medicina moderna de hospital sostiene a pacientes enfermos que antes hubieran muerto sin ser intervenidos, pues se practican operaciones importantes en individuos de edad avanzada y muy frágiles, más pacientes reciben un trasplante de órgano con inmunosupresión subsiguiente; por otra parte, como las instalaciones de cuidados intensivos han crecido, tanto en tamaño como en complejidad, es cada vez mayor el número de pacientes con diversos estados de choque. En esta sección se aborda la patogenia de un tipo de choque, el choque séptico (cuadro 19-35); más información al respecto en el capítulo 6, págs. 128 a 131. C uadro 19-35. Clasificación del choque: los cinco tipos principales

• Cardiogénico: por insuficiencia ventricular (p. ej., infarto, taponamiento) • Hipovolémico: por hemorragia o pérdida de plasma (p. ej., quemaduras) • Séptico: por infección, por lo general bacteriana • Anafiláctico: por reacciones de hipersensibilidad inmunitarias de tipo 1 • Neurogénico: por lesión de la médula espinal

Etiología Las causas del choque séptico suelen ser infecciones por bacilos gramnegativos que producen endotoxinas (de ahí el término de ―choque endotóxico‖); se incluyen Escherichia coli, Pseudomonas, Klebsiella y especies de Enterobacter. Al principio, la infección se localiza en un órgano o cavidad, como apendicitis, neumonía o peritonitis después de una intervención quirúrgica intestinal. Si las defensas del huésped y las intervenciones del médico con fármacos antimicrobianos y la resección quirúrgica no pueden contener la infección, los efectos inflamatorios sistémicos y de citocinas afectarán a

El choque causado por bacterias gramnegativas que producen endotoxina ha sido el más estudiado. La endotoxina es un componente estructural lipopolisacárido (LPS) de la pared celular externa de estos bacilos, que a diferencia de las exotoxinas bacterianas (p. ej., la producida por Clostridium perfringens, causante de gangrena tisular) son secretadas por bacterias intactas, el LPS se libera conforme los bacilos se desintegran. El mencionado componente incluye un ácido graso, tóxico, de cadena larga (lípido A), común a todas las bacterias gramnegativas, y una cadena de carbohidrato polisacárido variable que incluye los antígenos O, específicos de cada especie. En las paredes de otras bacterias y hongos hay moléculas complejas parecidas al LPS. El LPS se une a monocitos circulantes, macrófagos hísticos y a células endoteliales, y los activa, fenómeno que es, obviamente, una adaptación evolutiva de la defensa celular contra la infección. El evento clave que convierte una infección local en choque séptico es la producción progresiva de TNFα por macrófagos activados por LPS. El TNFα hace que los macrófagos y muchas otras células del cuerpo (p. ej., el hígado) secreten interleucina 1 (IL-1) que, dependiendo de la concentración, daña directamente los tejidos. A partir de entonces, una serie en cascada de citocinas genera más interleucinas (IL-6 e IL-8) con la consiguiente producción de respuestas de fase aguda y óxido nítrico (NO), pero puede activar al sistema de coagulación e iniciar coagulación intravascular diseminada (DIC). El gasto cardiaco se reduce debido a insuficiencia de bombeo; la resistencia vascular periférica disminuye, hay perfusión insuficiente de los tejidos, los capilares muestran filtraciones que resultan en edema de tejidos y se daña la interfaz entre capilar y epitelio, crucial en los alvéolos pulmonares (fig. 19-58). Las características del choque séptico pueden reproducirse mediante inyección de la endotoxina LPS sola. Características clínicas Como puede pronosticarse desde la perspectiva de la fisiopatología, los aspectos clínicos del choque séptico incluyen fiebre, hipotensión sistémica, necesidad creciente de oxígeno para mantener la pO2 de la sangre, infiltrados en la radiografía de tórax, edema generalizado, insuficiencia renal oligúrica e ictericia; cronológicamente se observa una división en tres etapas. Durante la fase inicial, los mecanismos compensadores normales del organismo mantienen el riego de órganos clave, evento seguido de una fase progresiva en la cual la hipoperfusión de los tejidos da lugar a insuficiencia de órgano, en particular cardiorrespiratoria, exacerbada por daño endotelial y filtración de líquido de origen tóxico; se produce acidosis metabólica y cesa el funcionamiento renal; los pacientes pueden recuperarse de esta fase. Después sobreviene la fase final e irreversible, cuando la lesión celular de órganos cruciales es demasiado grave

544

INFECCIONES

Características anatomopatológicas

Bacteria

LPS

Activación de célula endotelial

Macrófago

NO

Resistencia vascular periférica reducida

IL-1

TNFα

Daño citotóxico de múltiples órganos

Células endoteliales

NO

Il-6, IL-8

Respuestas de fase aguda

Lesión endotelial

Filtración de líquido, edema

Coagulación activada, DIC

Figura 19-58. Choque séptico: secuela de eventos. DIC = coagulación intravascular diseminada; IL = interleucina; LPS = lipopolisacárido; NO = óxido nítrico; TNF = factor de necrosis tumoral.

19-4

HISTORIA DE CASO

como para que haya regeneración o compensación, incluso con la reperfusión adecuada de los órganos.

CHOQUE SÉPTICO Una mujer de 67 años de edad presentó estenosis mitral con reducción del gasto cardiaco. Unos 20 años antes, se le había practicado una valvulotomía mitral para aliviarla, pero ahora era necesario un remplazo valvular artificial definitivo. La operación resultó exitosa desde el punto de vista técnico, pero la paciente tardó en despertar de la anestesia. Dos días después de la intervención quirúrgica, bajo cuidados intensivos, la función respiratoria se deterioro y fueron necesarias concentraciones de oxígeno y presiones de ventilación cada vez más altas para mantener la pO2 en la sangre. La radiografía de tórax mostró infiltración

Los órganos cruciales dañados en el choque son pulmones, corazón, riñones, intestino, hígado y cerebro. Las alteraciones no son exclusivas del choque séptico y se observan en choques por otras causas. En el caso de los pulmones, a grandes rasgos, la morfología es similar, sea producto de sepsis, toxicidad farmacológica o traumatismo externo, como ventilación con alta presión y toxicidad por oxígeno. En cuanto al corazón, antes de la muerte suele observarse el síndrome clínico de ―disociación electromecánica (EMD)‖. El electrocardiograma (ECG) registra impulsos eléctricos, pero el gasto cardiaco medido clínicamente como con ecocardiografía está disminuido, debido a daños de origen isquémico manifiesto de los miocitos, y probablemente, por daño funcional tóxico directo del TNF y otras citocinas. Por último, como resultado de la activación excesiva de los sistemas de citocina y sistemas de defensa celular en la etapa progresiva y final del choque séptico, aumenta la susceptibilidad a otras infecciones bacterianas (p. ej., bronconeumonía). Que el paciente se recupere del choque séptico, dependerá del control del evento iniciador de la infección y de los subsiguientes, la magnitud de los daños sufridos por los órganos vitales y su capacidad para recuperarse con regeneración celular. El daño de los túbulos renales (necrosis tubular aguda) y el de los alvéolos pulmonares, así como la necrosis hepática son, en principio, lesiones reversibles, con tal de que se disponga de los cuidados intensivos apropiados. Si la integridad de la mucosa intestinal resulta perjudicada, la consiguiente invasión por bacterias gramnegativas provenientes de las heces que se encuentran en la luz, perpetuará el choque séptico y lo empeorará. La pérdida de miocitos cardiacos por daño isquémico y tóxico, así como la pérdida de neuronas de la corteza cerebral son, por supuesto, irreversibles. Resultados del choque séptico La mortalidad por choque séptico fluctúa entre 25 y 75%, según la edad (a mayor edad, peor el resultado), la causa subyacente y el manejo del enfermo. En la práctica clínica, el resultado a menudo depende de la magnitud de la lesión del músculo cardiaco (además de cualquier otra enfermedad cardiaca preexistente) y de la capacidad de las células de revestimiento de los alvéolos pulmonares para regenerarse mientras se inhibe la respuesta fibrosante. Conviene recordar

difusa. La presión arterial disminuyó y se necesitaron dosis crecientes de inotrópicos para mantener la sistólica en 100 mmHg. Se obtuvieron hemocultivos a diario, y al cuarto día del posoperatorio, se aisló un bacilo, Pseudomona gramnegativa. La paciente presentó insuficiencia renal oligúrica y, pese a la antibioticoterapia, murió por insuficiencia respiratoria siete días después de la operación. En la autopsia, la válvula mitral mecánica estaba apropiadamente in situ, sin endocarditis superpuesta. La corteza de los riñones estaba pálida y edematosa, característica de la necrosis tubular aguda. Los pulmones pesaban, estaban consolidados y su aspecto era mucoide, con múltiples focos de color gris, de 1 a 2 mm. El hígado

presentaba cirrosis micronodular. En el estudio histológico de los pulmones se demostró bronconeumonía; muchas arterias pulmonares pequeñas se habían engrosado debido a infiltración intramural densa de bacilos gramnegativos; había trombosis secundaria de la luz e infarto circundante del pulmón (fig. 19-59). Los riñones mostraban DIC (fig. 19-60). Una cirrosis no diagnosticada (factor bien conocido de riesgo de infección) la predispuso a choque séptico.

19-4

HISTORIA DE CASO


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Aspectos clinicopatológicos importantes 1. La cirrosis hepática no diagnosticada (probablemente de origen alcohólico) fue la razón de que la paciente no eliminara los anestésicos con rapidez, de modo que la recuperación se retrasó. 2. La bacteriemia por Pseudomona probablemente fue adquirida por infección intranosocomial de los dispositivos intravasculares necesarios para los cuidados intensivos. 3. Es característica la vasculitis por Pseudomonas, que resulta en trombosis oclusiva e infarto. 4. El choque séptico precipitó DIC, que contribuyó a la insuficiencia renal.

Figura 19-59. Pulmón: arteriola pulmonar (mitad inferior) engrosada y trombosada por infiltración de Pseudomonas; infarto del pulmón circundante.

Figura 19-60. Riñón: trombos en los capilares glomerulares que indican coagulación intravascular diseminada.

que el cuidado intensivo moderno en sí, que implica ventilación con presión positiva, concentraciones altas de oxígeno inhalado y poderosos fármacos tóxicos, entre otros, los inótropos, puede acarrear la patología del choque y reforzarla; a menudo es difícil mantener un equilibrio entre tratamiento insuficiente y excesivo.

RESUMEN

les. El énfasis, de principio a fin, es en la patogenia, esto es, entender porqué las infecciones afectan a algunas personas, y no a otras, y el modo en que causan las enfermedades y, en ocasiones, la muerte.


Cohen J, Powderly WG. Infectious Diseases, 2nd edn. EdinEn este capítulo se resumen las características clinicopatolóburgh: Mosby, 2004. gicas y los aspectos epidemiológicos de una gama de enfer- Herrington CS, Douek DC. Infection and disease: cause and medades infecciosas que los médicos enfrentan en Europa; cure. J Pathol 2006; 208:131-138. se incluyen infecciones por virus (en particular VIH y sus Mandell GL, Bennett JE, Dolin R. Mandell, Douglas and complicaciones), bacterias, hongos y protozoarios, y gusanos Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases, 6th parasitarios. Debido a los viajes y la creciente migración, es edn. Edinburgh: Elsevier, 2005. importante conocer ciertas enfermedades que sólo se ad- Timbury MC, McCartney AC, Thakker B, Ward KN. Notes quieren fuera de Europa, así como las infecciones mundiaon Medical Microbiology. Edinburgh: 2002.

ÍNDICE ALFABÉTICO

Los números en negritas indican la ubicación de una figura o un cuadro A Adenomas, 81 Aborto espontáneo, 415 colon, 81-2 Absceso epitelial, 81, 82 cripta, 251 folicular, 458 dental, 60 gástrico, 240 hepático, 272 ocular, 324 pancreático, 276 hipofisario, 452-4, 466 periapical, 223 intestinal, 254, 256 lactacional, 427 perinefrítico, 397 pulmonar, 177 mamario, 427-8 tuboovárico, 414 papilar, 400 paratiroideo, 467 Acalasia, 230 Acalasia diafisaria, 347 pezón, 428 Acetaminofén, sobredosis, 269-70 pleomórfico, 229 sebáceo, 506 Acianótica, cardiopatía congénita, 157-8 Acidosis, 375 suprarrenal, 465 Acintadas, gónadas, 401 tiroideo, 82,458 tubular Aclorhidria, 209 Acné vulgar, 490 colon, 82 Acondroplasia, 340 colorrectal, 254 mamario, 427 Acral lentiginoso, melanoma, 502 tubulovelloso, 254 Acromegalia, 120, 451, 452, 453 velloso, 82, 254 Actínica, queratosis, 498 Adenomatosa, poliposis, del colon, 258 Actinomicosis, 248, 414 Adenomatosos, pólipos, 254 Actinomyces israelii, 248, 413 Adenomiosis, 409 Acústico, neuroma, 319 Adenoscamoso, carcinoma, cuello uterino, Adaptativa, inmunidad, 23-4 406 Addison, enfermedad de, 227, 454, 466 Adenovirus, 178, 324 Addisoniana, crisis, 466 Adherencia, 56, 57 Adenocarcinoide, 257 moléculas, 57 Adenocarcinomas, 82, 83, 93, 128 Adquirida, síndrome de cervicouterino, 406 inmunodeficiencia, 7, 28, colon, 8, 43 63, 249, 273, 299, 454. Véanse endometrial, 408 también VIH/sida, infección por; epitelial, 82-3 Inmunodeficiencia humana, virus esofágico, 233, 234 gingivitis, 222 ganglio linfático, 8 infecciones del sistema nervioso gástrico, 240, 241,242-3 central, 299, 518 glándula salival, 229 linfoma no Hodgkin, 299 intestinal, 241-2 sarcoma de Kaposi, 133, 504, 511, intestino delgado, 256 517 Adrenalitis autoinmunitaria, 466 grueso, anatomía patológica, 255 metastásico, 204 Adrenocortical carcinoma, 465, 466 nasal, 161 pancreático, 277, 278 hiperfunción, 463-6 prostático, 444-6, 447 hipofunción, 466 insuficiencia, 466 pulmonar, 184 Adrenocorticales, tumores, 465-6 vesícula biliar, 274 Adenoide quístico, carcinoma, 162, 229 Adrenocorticoides, tumores, 464 Adenoma-carcinoma, secuencia, 82, 90, Adrenocorticotrópica, hormona, 185, 451, 464 254

Adrenogenital, síndrome, 465 Adulto leucemia de células T del, 203 linfoma de células T del, 203 Adulto, síndrome de dificultad respiratoria del, 108, 131, 169-71 180 anatomía patológica, 170 complicaciones, 170 escenarios clínicos, 169 patogenia, 171 Aflatoxina B1, 272 Aftosa, ulceración, 226 Agammaglobulinemia ligada a X, 28 Agranulocitosis, 213 Aguas negras, fiebre de las, 531 Alagille, síndrome de, 260, 261, 271 Albers-Schonberg, enfermedad de, 340-1 Alcohol, trastornos relacionados enfermedad hepática, 267, 268 pancreatitis, 275, 277 síndrome alcohólico fetal, 15, 303, 310 Aldosterona, 463 Alergenos, 164 Alergia, 24-5 Alérgica alveolitis, 175 dermatitis por contacto, 477, 479 rinitis, 161 vasculitis, 490 α1-Antitripsina, deficiencia, 48, 163, 265, 271 α-Fetoproteína, 272, 311, 441 α-Hemolíticos, estreptococos, 150 Algodoncillo, 225 Alimentaria, intoxicación, 246 Allbright, síndrome de, 352 Aloinjerto, rechazo, 156 Alport, síndrome de, 376 Altitud elevada, edema pulmonar de, 181 Alveolar carcinoma, 185 rabdomiosarcoma, 364, 365 Alveolitis, 171 alérgica extrínseca, 175 fibrosante, 170-2 Alvéolos, 159, 160 daño difuso, 169 Alzheimer, enfermedad de, 50, 305, 306 Amarilla, fiebre, 263 Ameloblastoma, 224 Amebiasis, 249, 273, 535-6

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ÍNDICE ALFABÉTICO

Amebiasis, cecal, 536 hepática, 536 patogenia, 536 secuelas de la infección por Entamoeba histolytica, 535 trofozoítos del colon, 536 Amigdalina, hernia, 286 Amigdalitis, 229 Amiloide, 470 angiopatía por, 305 cardiopatía por, 144 Amiloidosis, 180, 220, 273, 357, 363, 389 Amiodarona, 170, 268 Amiotrófica, esclerosis lateral, 310 Amniótico, líquido, embolia de, 108, 128 Ampollar enfisema, 167, 173, 174 penfigoide, 485-6, 487 Anafiláctico, choque, 25, 129, 541 Anafilaxia, 48, 60 Anal, neoplasia intraepitelial, 258 Anales neoplasias, 258 verrugas, 258 Analgésico, nefropatía por, 392 Anaplásico carcinoma tiroideo, 461 ependimoma, 317 linfoma de células grandes, 204 Anastomosis, 105 Anatomía patológica definición, 4 futuro de, 9-10 importancia, 7-8 subespecialidades, definición, 4 ANCA. Véase Antineutrófilo, antígeno citoplásmico Andrógeno, insensibilidad a, síndromes, 401 Anemia, 135, 181, 208-11, 357, 375 aplástica, 210, 213 células falciformes, 341-2. Véanse también Eritrocitos, trastornos; Falciformes, células, enfermedad de clasificación causal, 208 deficiencia de hierro, 209, 210 enfermedad crónica, 209, 357 de Fanconi, 210 hemolítica, 25-6, 118, 210-1 índices eritrocíticos, 209 megaloblástica, 210, 213 perniciosa, 210, 236 Anencefalia, 311 Anérgica, tuberculosis, 523, 524 Anestesia disociada, 314 Aneuploidía, 33-4 Aneurisma, 110, 117-18, 120, 137, 139, 291, 293 abdominal, 123 aórtico, 112, 123-5, 294 capilar, 125 características del, 123 cardiaco, 125 cerebral saculado, 125 fusiforme, ateromatoso, 294

infeccioso, 125 micótico, 294 saculado, 123, 291, 294 sifilítico, 125 traumático, 125 Aneurismales, quistes óseos, 352, 353 Anexos, tumores de los, 505 Angelman, síndrome de, 39 Angina, 135 mesentérica, 253 Angiodisplasia, 253 Angiogénesis, 71-2, 89 Angioinmunoblástico, linfoma de células T, 203 Angiomas, 133 placentario, 133 suprarrenal, 467 Angiomatosis, bacilar, 133 Angiomiolipoma, 400 Angiosarcomas, 133, 154 cutáneo, 505 hepático, 272 mamario, 436 Angiotensina, inhibidores de la enzima convertidora de, 377 Angiítis, 120 Angular, queilitis, 225 Anillo de sello, células en, 82, 83, 241 Ano, 257-8 Anogenitales, verrugas, 493 Anorquia, 438 Anorrectal, atresia, 245 Anosmia, 471 Anovulatorios, ciclos, 407 Anquilosante, espondilitis, 148, 359 Anquilosis fibrosa, 357 Antibióticos, colitis relacionada, 248 Anticonvulsivos, reacciones a, hiperplasia paracortical, 190 Antidiurética, hormona, 455 Antihistamínicos, 64 Antiinflamatorios, 65. Véase también No esteroideos, antiinflamatorios Antimembrana basal, enfermedad por anticuerpos, 182 Antineutrófilo anticuerpos citoplásmicos, 120, 121 antígeno citoplásmico, coloración de, 120 Antioxidantes en la dieta, 242 Antirretroviral, terapia, 518 Ántrax, 494 Aórtica coartación, 120 disección, 123-5 estenosis, 147, 148, 157, 158 incompetencia, 359 causas, 148 válvula, 139 bicúspide, 157 estenosis, 19, 157 Aórtico aneurisma, 112, 123-5, 294 ateroma, 110

Aortitis, 148, 149 Apéndice, neoplasias, 257 Apendicitis, 257 Aplástica, anemia, 210, 213 Apocrinas, glándulas sudoríparas, tumores de, 505 Apoplejía, 107, 117-8, 289, 291 terapia trombolítica, 292 Apoptosis, 12, 14, 18, 51, 52-4, 99-100, 484 APUD, células, 256 Arañazo de gato, enfermedad por, 191 Araquidónico, ácido, metabolitos, 64, 65 Arbovirus, 263, 299 Arnold-Chiari, malformación de, 311 Arritmias, 118, 138 Arroz, cuerpos de, 357, 362 Arterial, hipertensión, 105 Arterias, 104-5 enfermedades de, 109-16. Véase Ateroesclerosis función, 104 Arterioloesclerosis, 109 Arterioesclerosis, 105, 109, 117, 118 curva autorreguladora y, 109 hialina, 392, 393 Arteriovenosas, fístulas, 135 Arteritis, 121 Articulaciones artritis reumatoide, 358 cuerpos sueltos intraarticulares, 362 diartrodales, 353 enfermedades, 353-61 estructura, 353 gangliones, 362-3 infección, 342-5 remplazo, anatomía patológica, 361-2 infección de prótesis, 362 reacción a prótesis, 361 sinovial, 353 Articular, cartílago, 353, 354 Artritis, 354-61. Véanse también Osteoartritis; Reumatoide, artritis articulación de Charcot, 355 artropatía hemofílica, 359 neuropática, 355 craneal, 121 depósito de cristales, 359, 360-1 mutilante, 359 neuropática, 314 reactiva, 359 séptica, 343, 344 seronegativa, 358-9, 480 tuberculosa, 344, 362 viral, 344-5 Artropatía hemofílica, 359 neuropática, 355 psoriásica, 359 Artrópodo, infestaciones por, 496 Asbesto, 171, 173, 174, 187 Asbestosis, 170, 173, 174, 187 cáncer pulmonar y, 174, 185

ÍNDICE ALFABÉTICO Aschoff, cuerpos de, 145 Ascitis, 258, 271 Aséptica, meningitis, 297-8 Askanazy, célula, cambio de, 457 Askin, tumor de, 366 Asma, 44, 45, 160-1, 163-5, 172, 179, 477 bronquiolo, 164 Aspergillus flavus, 272, 528 Aspergillus sp. 150, 155, 156, 163, 165, 172, 297 Aspergiloma, 165, 179, 528 Aspergilosis, 161, 174, 179, 529 granulomatosa pulmonar, 179 modelos clinicopatológicos, 529 traqueobronquial, 179 Aspiración, neumonía por, 230 Asteroides, cuerpos, 172 Astilla, hemorragias en, 150 Astrocitoma, 316 médula espinal, 312 Astrocitos, 283 Astrocitosis, 284 Ataxia-telangiectasia, 97 Ateroembolia, 108 Aterogénesis, interacciones celulares, 115-6 Ateroma, 135, 291, 395, 471 Ateromatosa estenosis, 290-1 placa, 111, 135-6, 252 aorta, 110 arteria iliaca, 110 desarrollo, 111 formación, 111 Ateroesclerosis, 50, 105, 108-13, 117-8, 123, 395 aspecto macroscópico, 110 microscópico, 111 coronaria, 118 distribución, 111-2 factores patogénicos, 114-5 de riesgo, 112-4 lesiones precursoras, 115 Atípica, hiperplasia ductal, 425 lobulillar, 425 Atlantoaxoidea, luxación, 359 Atleta, pie de, 495 Atópica, dermatitis, 477 Atópico, eccema, 44-5, 491 Atresia duodenal, 245 esofágica, 230 laríngea, 162 Atrofia, 19, 47 de vellosidades, 245, 246 Atrófica gastritis, 210 lengua, 225 vaginitis, 402 Auerbach, plexo de, 244 Auricular, fibrilación, 107 Auspitz, signo de, 480

Autocrina, emisión de señales, 70, 71 Autoinmunidad, 25-7 Autoinmunitarias, enfermedades, 25, 26, 27, 48, 61, 116, 205, 229, 387, 466, 469 adrenalitis, 466 anemia hemolítica, 211 enfermedad tiroidea, 457, 458 gastritis crónica, 235-6 neutropenia, 213 paratiroiditis, 468 Autopsia, 7-8 Auxiliares, células T, 24-5 Axonal, lesión traumática, difusa, 288, 289 Azul, nevo, 501 Azules, escleróticas, 339 B Bacilar angiomatosis, 133 disentería, 248 Bacteriana endocarditis, 150, 382 neumonía, 175-8 Bacterianas, infecciones, 509, 518-28. Véase también enfermedades específicas, microorganismos específicos Bacterias, muerte, 61 vías, 59-60 Bacteriemia, 149, 543 Bacteroides sp., 295 Balanitis, 447 xerótica obliterante, 447 Bambú, columna vertebral en, 359 Barrett, esófago de, 20, 82, 90, 232-3, 238, 241 Bartholin, glándula de, quistes, 402 Bartonella spp., 133 Basales células carcinoma, 80, 83, 498, 499 papiloma, 497 ganglios, hematoma de, 288 Basaloide, carcinoma, 402 Bazo atrofia, 207, 212, 245 enfermedades, 205-7 estructura, 205 falta congénita, 207 función, 205 infarto, 150 inmunocitoquímica, 205 microanatomía, 205 rotura, 207 Becker, distrofia muscular de, 370 Beckwith-Wiedemann, síndrome de, 398 Bence Jones, proteinuria de, 392 Benigna, hipertensión, 116, 392 características clínicas, 117-8 Benignos, tumores. Véanse Tumores; órganos específicos β-hemolíticos, estreptococos, 494-5

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β, linfocitos, 23 Biliar conducto, cáncer de, 266 enfermedad, 266, 267 gastritis por reflujo, 236 vesícula, 273, 274 función, 273 tumores, 274 Biliares, cálculos, 61, 211, 266, 273-4 necrosis preductal, 275, 276 pancreatitis aguda, 275 Bilirrubina, encefalopatía por, 303 Bilirrubinostasis, 263 Bilis, lagos de, 267 Biopsia, 92-3 Birbeck, gránulos de, 183 Blando, tejido hemangiomas, 347 lesiones reactivas parecidas a tumor, 367-8 tumores, 363-8 benigno, 363 maligno, 363-7 Blastomicosis, 179 Boca, 221-8 candidosis, 225-6 infecciones virales, 226 tumores, 227-8 Bocio, 456, 458 nodular no tóxico, 456 Borrelia burgdorferi, 344, 495 Borrelia vincentii, 222 Bouchard, nódulos de, 354 Bourneville, enfermedad de, 312 Bowen, enfermedad de, 498 Bradicinina, 66 Braquial, neuritis, 323 Brenner, tumor de, 411 Breslow, grosor de, 502 Brock, síndrome de, 177 Brodie, absceso de, 343 Bronceada, diabetes, 271 Broncocéntrica, granulomatosis, 179 Broncogénicos, quistes, 163 Bronconeumonía, 176, 177, 180 Broncopulmonar, displasia, 164 Bronquial, biopsia, 77 Bronquiales, hamartomas, 182 Bronquiectasias, 163, 165, 172, 177, 180, 295 Bronquioalveolar, carcinoma, 185 Bronquiolitis, 171-2, 180 obliterante-neumonía organizada, 169, 172 Bronquios, 159 tumores malignos, 80, 153 Bronquitis, 166 Brucelosis, 62, 325, 344 Brunner, glándulas de, 244 Bubónica, peste, 190 Bucal candidosis, 225-6 cavidad, 221 epitelio, anormalidades del desarrollo de, 225

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ÍNDICE ALFABÉTICO

Bucal, mucosa, 224-8 lesiones premalignas, 226-7 pigmentación, 227 tumefacciones de tejido blando, 227 tumores, 227-8 Bucales, virales, infecciones, 226 Bucofaringe infecciones, 229 tumores, 230 Buerger, enfermedad de, 122, 126 Buftalmos, 327 Bulbar parálisis, 310 poliomielitis, 298 Burkitt, linfoma de, 98, 195, 202, 203, 437, 517, 530, 532 virus de Epstein-Barr y, 195, 203, 532 Bursitis, 363 Busulfán, 181 C C reactiva, proteína, 22 Cadherinas, 485 Caisson, enfermedad de, 108 Calcificada, estenosis aórtica, 148 Calcio cristales de apatita de, enfermedad por depósito de, 361 pirofosfato de, enfermedad por depósito de, 360-1 Calcitonina, 455 Calculosa, enfermedad, 375 Caliciformes, células, 159, 166, 185 hiperplasia, 161, 164 Calicreínas, 66 Campylobacter, colitis por, 248 Campylobacter coli, 248 Campylobacter jejuni, 248, 323 Canalopatías, 370 Cáncer. Véase también órganos específicos, tumores específicos datos epidemiológicos, 78-9 dieta y, 79 edad y, 79 efectos clínicos, 91, 92 factores ambientales y, 79, 95-6 genéticos, 96-8 reporte de estudio histopatológico, 9 sustancias químicas relacionadas con, 95, 96 tabaquismo y, 79, 182-3, 185 variaciones geográficas de la incidencia, 79 virus y, 96 Candida, leucoplasia por, 225 Candida albicans, 225, 495-6, 528 Candida spp., 150, 225, 231-2, 297, 325 Candidosis, 402, 496 bucal, 225-6 enfermedades relacionadas con, 528 eritematosa, 226 esofágica, 528-9

hiperplástica crónica, 225 mucocutánea crónica, 496 Capilar, aneurisma, 125 Caplan, síndrome de, 357 Carbón, neumoconiosis de trabajadores del, 173 Carbono, monóxido de, intoxicación por, 48 Carcinogénesis, 95-9 factores ambientales, 95-6 genéticos, 96-8 sustancias químicas, 95, 96 Carcinoide, síndrome, 149, 256 Carcinoides, tumores apéndice, 257 estómago, 243 intestinos, 256-7 pulmón, 183 Carcinoma in situ, 90 ductal, 425-6, 429, 430 lobulillar, 425-6 Carcinomas, 82, 382. Véanse también Pequeñas, carcinoma de células; Escamosas, carcinoma de células adenoide, 162, 229 adrenocortical, 465, 466 alveolar, 185 basaloide, 402 bronquial, 153 bronquioloalveolar, 185 carcinoma de células claras, 412 vaginal, 403 células basales, 80, 83, 498, 499 grandes, 185 de Merkel, de la piel, 500 renales, 213, 399 cervicouterino, 405, 418-9 colorrectal, 254, 255-6, 258, 259, 413 conjuntival, 518 cutáneo, 498-500 difuso, 241-2 efectos neurológicos no metastásicos, 320 embrionario, 442 endometrial, 408, 409, 413 escirroso, 430 esofágico, 91, 153, 233, 245 folicular, 458-60 gástrico, 241, 242-3 diseminación transcelómica, 87 estadificación TNM, 95 hepático, 272 hepatocelular, 83, 91, 268, 272 intestinal, 241, 245, 256 intrabucal, 228 mama masculina, 437 mamario, 86, 428-2, 433, 434-6 causa, 434-5 infiltrante de tipo no especial, ductal, 430, 431 lobulillar infiltrante, 430, 431 marcadores predictivos, 435 mucinoso, 431-2

parecido a medular, 431 pronóstico, 432-3 rutas de diseminación, 432 tubular, 431 metastásico cerebro, 320 destrucción ósea, 333 médula espinal, 312, 313 microquístico de anexos, 505 mucoepidermoide, 229 mucoide, 82 nasofaríngeo, 230 ovárico, 411 diseminación transcelómica, 87 estadificación, 412 páncreas, 266-7, 277-8, 347 papilar genética molecular, 462 tiroides, 459, 460 paratiroides, 336, 467 pene, 448 próstata, 444-5, 446-7 pulmonar, 183-4, 185 quístico, 162, 229 renal, diseminación hematógena, 87 suprarrenal, 465 testicular, 442 tiroideo, 458-61, 461 urotelial, 399-400 vaginal, 403 Cardiaca, insuficiencia, 273 Cardiacas, arritmias, 118, 138 Cardiaco aneurisma, 125 mixoma, 153, 154 taponamiento, 138, 152 trasplante, anatomía patológica del, 155-6 Cardiogénico, choque, 130, 134, 138, 152 Cardiomiopatía, 134, 142-4 dilatada, 142-3 hipertrófica, 143-4 restrictiva, 144 Cardiorrespiratoria, insuficiencia, 48 Cardiovascular enfermedad, 360 sistema, 104-58. Véase enfermedades específicas, órganos específicos Cariotipificación, 94 Cariotipo, 32 Carpiano, túnel, mononeuropatía del, 324, 452 Cartílago articular, 353, 354 Caseosa, necrosis, 51, 52, 63 Caspasas, 53, 54 Castleman, enfermedad de, 191 Catarata, 326, 468 Cavernosos, hemangiomas, 272 Cebadas, células, activación, 165 Cefalorraquídeo, líquido circulación, 281 formación, 281 infecciones, 295 normal, 281

ÍNDICE ALFABÉTICO Celiaca, enfermedad, 204, 207, 237, 245-6 anemia por deficiencia de hierro, 209 atrofia subtotal de vellosidades, 246 Célula a célula, adherencia, 89 Celular bioquímica, 12-3 estructura, 11-2 lesión, 47, 48, 49, 50 muerte, 50-4 proliferación, 16-7 Células, inmunidad mediada por, 521 Células B, linfoma de, 199-203 linfoma folicular, 199-201 tiroides, 461 Celulitis, 55, 494 Central, sistema nervioso, 280-321 anatomía aplicada, 280-1 anormalidades del desarrollo, 310-2 enfermedades desmielinizantes, 300-2 envejecimiento, 304-9 estructura, 280 función, 280 infección, 294-300 bacteriana, 295-7 características clínicas, 294 factores de riesgo, 294 investigaciones, 294 micótica, 297 oportunista, 295 sida y, 299 viral, 297-300 trastornos por deficiencia, 303-4 metabólicos, 302-3 del movimiento, 309-10 signos y síntomas clínicos, 281-2 tumores, 315-21 causa, 315 clasificación, 315 extrínsecos, 318-9 familiares, 315 intrínsecos, 316-8 metastásicos, 319-21 Centriacinar, enfisema, 166, 167 Centrilobular, enfisema, 173 Cerebelosa, degeneración paraneoplásica, 321 Cerebeloso, cono, 286 Cerebral ataque isquémico, 108 atrofia, 286 corteza, 126 edema, 127, 286 embolia, 291 hemorragia, 118 infarto, 51, 118, 290-1 infección, 289 paludismo, 531, 532-3 toxoplasmosis, 519, 538 Cerebrales contusiones, 287, 288 desgarros, 287

Cerebral (es) absceso, 295, 296, 297 daños por hipotensión, 293 por paro cardiaco, 291, 293 envejecimiento, 304 hemorragia, 125, 285, 287-8, 293 hinchazón, 286 hipertensión benigna, efecto en el, 118 lesión, datos epidemiológicos de, 287 manifestación arteriovenosa, 293 neocorteza, 283 riego arterial, 290 síntomas y signos de enfermedad, 281-2 sustancia blanca, 283 tumores, 347 zonas limítrofes arteriales, 293 Cerebrovascular, enfermedad, 111-2, 289-94 Cervical espondilosis, 312, 314 mielopatía, 314 Cervicouterino cáncer, programa de detección de, 90, 418-9 ectropión, 403 frotis, 404-6 Cetoacidosis, 468 Chagas, enfermedad de, 141, 230 Charcot, articulación de, 355 Charcot-Leyden, cristales de, 165 Charcot-Marie-Tooth, enfermedad de, 323 Chediak-Higashi, síndrome de, 60 Chernobil, 461-2 Chlamydia pneumoniae, 179 Chlamydia psittaci, 179 Chlamydia spp., 179, 359, 413-4 Chlamydia trachomatis, 179, 249, 324 Chlonorchis sinensis, 73 Chocolate, quistes de, 414 Choque, 109, 128-31, 466 anatomía patológica de los tejidos, 131 clasificación, 129, 543 consecuencias metabólicas, 131 hipotensivo, 252 hipovolémico, 129-30 neurogénico, 129 pulmón de, 131 séptico, 130, 302, 395, 531, 543, 544-5 síndrome de, complejo, 276 Churg-Strauss, síndrome de, 122, 182, 213 Cianótica, cardiopatía, congénita, 157 Cicatriz hipertrófica, 74 Cicatrización factores que afectan la, 75 fracturas, 75, 76 heridas cutáneas, 73, 74, 75 primera intención, 73, 74 segunda intención, 73, 74, 75 Ciervo, asta de, cálculo en, 398 Cifoscoliosis, 312

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Cifosis, 334, 344 Cigarrillo, humo cáncer pulmonar, 182, 183, 185 cardiopatía isquémica, 114 constituyentes, 165 enfermedades relacionadas, 166, 168-9, 171 Cilindromas, 505 Cilindros, nefropatía por, 392 Cilios, 160 inmóviles, síndrome de, 163 Cinina, cascada de, 66 Círculo de Willis, 105, 290 Cirrosis, 68, 90, 91, 263, 266-9, 272, 303 biliar primaria, 27, 266 criptogénica, 271 etapa terminal, 271 Cistadenocarcinoma, 83 Cistadenoma, 82 seroso, 411 Cistitis, 396 Citocinas, 13, 22, 24, 57, 61, 63, 66-7, 92, 165, 213, 236, 355, 358, 360, 543-4 Citomegalovirus, 29, 178-9, 249, 263, 298, 310, 325, 394, 454 anemia aplástica y, 210 encefalitis, 299 esofagitis, 232 hiperplasia folicular, 190 infección por VIH/sida, 514-5 miocarditis, 141 neumonitis, 515 Citopatología, 4 diagnóstica, 5-7 Clara, células de, 160, 185 Claudicación, intermitente, 112 Clínica bioquímica, 4 genética, 4, 30 Clonación, 14 Cloropromazina, 269 Clostridium difficile, 248 Coagulación, 66, 106, 115 intravascular diseminada, 108, 128, 151, 169-70, 211, 395, 455, 466, 543, 545 Coagulativa, necrosis, 51 Coartación de la aorta, 120 Coccidioidomicosis, 179 Codman, triángulo de, hueso reactivo, 348-9 Colágenos, 69, 89, 354, 474 biosíntesis, 69 tipo I, 339-40 tipo IV, 387 Colangiocarcinoma, 266, 272-3 Colangitis esclerosante primaria, 266, 267 Colateral, circulación, 105 Colecistitis, 61, 274 Colelitiasis, 273-4 Cólera, 246

552

ÍNDICE ALFABÉTICO

Colestática, lesión hepática, 131 Colesterol émbolos, síndrome de, 395 metabolismo, 113 Colesterolosis, 273 Colicuativa, necrosis, 18, 51 Colitis relacionada con antibióticos, 248 seudomembranosa, 248, 249 Colles, fractura de, 334 Coloide, quiste, 319 Colon, tumores, 8, 43, 81-2 Colorrectales, tumores, 254, 255-6, 258-9, 413 Columna vertebral, fractura, 314 Comogranina, 184 Compacto, hueso, 331 Compensadora, hidrocefalia, 291 Compleja, lesión esclerosante, 426-7 Complemento, 22-3 activación, 65, 66 cascada, 22, 66 Común, resfriado, 160-1 Condilomas, 258 acuminados, 447 planos, 527 Condrocitos, 354 Condromatosis sinovial, 362 Condrosarcoma, 80, 84, 347-8, 350, 351 mixoide extraesquelético, 367 Conducción, sistema de, trastornos, 152 Conectivo, tejido respuesta, 71-2 trastornos, enfermedad de los pulmones en, 180 tumores, 83-4 benignos, 83 malignos, 83-4 Congénita anemia aplástica, 210 estenosis pilórica, 234 malformación adenomatoide quística, 163 sífilis, 528 toxoplasmosis, 537 Congénitas, anormalidades, 15 bazo, 207 corazón, 139, 155, 157-8, 295 esófago, 230 estómago, 234 hígado, 271 intestinos, 245 pene, 447 pulmones, 163 suprarrenales, 465-6, 471-2 testículos, 438-9 Congénito enfisema lobar, 163 glaucoma, 327 nevo, 501 Conjuntivitis, 324 seca, 324 Conn, síndrome de, 465 Constrictiva, bronquiolitis, 172

Constrictiva, pericarditis, 152-3 Contacto, dermatitis, 402 Cor pulmonale, 167, 173-4 Corazón (cardiaco), 133-49 anormalidades congénitas, 139, 155, 157-8, 295 arritmias, 138 bloqueo, 138 cardiomiopatías, 134, 142-4 dilatadas, 142-3 cardiopatía amiloide, 144 reumática, 26, 144-8, 151-2 defectos del tabique, 157 endocarditis infecciosa, 149-52 enfermedad isquémica, 111-2, 114, 116-7, 134-40 válvula tricúspide, 149 valvular, 145-9 enfermedades pericárdicas, 152-3, 357-8 estenosis mitral, 146 válvula pulmonar, 149 fibrilación auricular, 107 ventricular, 138 hipertensión benigna y, 117-8 hipertrofia ventrículo derecho, 167 ventrículo izquierdo, 19, 117, 118, 376 incompetencia mitral, 139, 146, 147 infarto miocardio, 47, 107, 118, 134-5, 136, 137, 138-40 ventrículo izquierdo, 106 infección miocárdica, 134 insuficiencia, 118, 134, 135, 138, 155 hemicardio derecho, 127 ventrículo derecho, 134-5 ventrículo izquierdo, 134, 181 intervención quirúrgica, anatomía patológica, 154-5 isquemia miocárdica, 108 miocarditis, 140-2 regurgitación mitral, electrocardiograma, 151 remodelado ventricular, 137 rotura ventricular, 138 síndrome posinfarto, 139 trabajo del, 133-4 trasplante anatomía patológica, 155-6 infección por Aspergillus, 156 trastornos del sistema de conducción, 152 trombosis mural, 138-9 tumores, 153-4 válvula mitral enfermedad, 145 formación de tejido cicatrizal reumático, 152 protésica, trombo, 152

Cordoma, 352 Coriocarcinoma, 417 testicular, 439 Corneal, ulceración, 324-5 Coroide, plexo, tumor, 318 Coronaria arteria angina, 135 angioplastia, anatomía patológica de la, 154 injertos de derivación, anatomía patológica de los, 154 trombosis, 136 ateroesclerosis, 118 Coronavirus, 160 Corrosiva, úlcera, 499 Cortical, hueso, 331 Corynebacterium acnes, 490 Corynebacterium diphtheriae, 162, 229 Coxiella sp., 150 Coxsackie, virus, 298, 369 virus A, 152 virus A21, 160 virus B, 141, 152, 469 Craneal arteritis, 121 par, parálisis, 295, 297 Cráneo, fractura, 287 Craneofaringioma, 318, 453-4 Crecimiento factores de, 17, 61, 71-3, 98, 165, 240, 333 hormona del, 451 CREST, síndrome, 126, 180 Cretinismo, 456 Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de, 7, 307-9, 509 resonancia magnética, 308 Cripta absceso, 251 hiperplasia, 245, 246 Criptitis, 251 Criptococoma, 179 Criptococosis, 179, 297, 299 Criptogénica alveolitis fibrosante, 171 cirrosis, 271 fibrosis pulmonar, 170-2 neumonía organizada, 172 Criptorquidia, 438 Criptosporidiosis, 249 infección por VIH/sida, 519 Cristalino, uveítis inducida por el, 325 Crohn, enfermedad de, 62, 191, 210, 231, 237, 249-51, 254, 257, 359 causas, 252 complicaciones, 250 datos histológicos, 250 datos principales, 250 granuloma no caseificante, 250, 251 intestino delgado, 250 Cromatólisis de neuronas, 283, 284 Cromosomas, 30, 31 aneuploidía, 33-4

ÍNDICE ALFABÉTICO deleciones, 36-7 desactivación de X, 39 microdeleciones, 36-7 reordenamientos, 35 translocaciones, 34, 35 robertsoniana, 34, 35 tumores relacionados, 98 Crup, 162 Cryptococcus neoformans, 179 infección por VIH/sida, 516, 517 Cryptosporidium parvum en infección por VIH/sida, 517 Cuello uterino, 403-6 enfermedad neoplásica, 403-6 infección, 403 neoplasia intraepitelial, 90, 404, 405 estadificación, 404 trastornos no neoplásicos, 403 tumores, 405-6 estadificación, 406 zona de transformación, 403 Curling, úlcera de, 238 Curschmann, espirales de, 165 Cushing enfermedad de, 451, 464 síndrome de, 185, 451, 463, 464 úlcera de, 238 Cutánea enfermedad, injerto contra huésped, 484 leishmaniasis cutánea, 533 Cutáneo, histiocitoma fibroso, 504 D De Quervain, tiroiditis de, 458 Dedos en palillo de tambor, 186 Degenerativa, artropatía, 354-5 Delgado, intestino, úlcera, 239 Demencia, 304-5 cuerpo de Lewy, 306, 310 multiinfarto, 306 vascular, 306 Dental absceso, 60 caries, 222 quiste, 223 Dentígero, quiste, 224 Dentinogénesis imperfecta, 339 Denys Drash, síndrome de, 398 Depósito, enfermedades por, 13, 271 Dermatitis, 477-8 alérgica de contacto, 477, 479 atópica, 477 de contacto, 402 eccematosa, 477, 485 fármacos y, 478 fotoalérgica, 478 herpetiforme, 213, 245, 487-8 irritante primaria, 477 Dermatofibroma, 504 Dermatomiositis, 369 Dermatopática, linfadenitis, 190-1 Dermis, inflamación, 489, 490 Dermoide, quiste, 318, 412, 442 Descamativa, neumonía intersticial, 171

Descompresión enfermedad por, 108 osteonecrosis por, 341 Desintegradas, células, 178 Desmielinización de nervios periféricos, 321-2 Desmielinizantes, enfermedades, 300, 301-2 Desmogleína, 3, 485-6 Desmoides, tumores, 258, 365 Desoxirribonucleico, ácido, 30, 31 mecanismos de reparación, 100-1 reparación de errores de coincidencia, 42 transcripción, 40 Di George, síndrome de, 28, 204, 468 Diabetes bronceada, 271 cardiopatía isquémica y, 114 clasificación, 468, 469 complicaciones, 468, 471 gangrena, 471 glomeruloesclerosis, 388-9 infecciones en, 471 macroangiopatía, 471 microangiopatía, 471 nefropatía, 388, 389, 471 neuropatía, 323, 355, 371, 471 retinopatía, 325-6, 471 Diabetes insípida, 455 Diabetes mellitus, 109, 455, 468-71 tipo 1, 26, 469, 470 tipo 2, 18, 268-9, 470 Diafisaria, acalasia, 347 Diafragma, 160 Diafragmática, hernia, 234 Diartrodiales, articulaciones, 353 Dientes, 221, 222-4 Dieta cáncer, 79 cardiopatía isquémica, 114 Dificultad respiratoria del adulto, síndrome, 108, 131, 169-71 180 anatomía patológica, 170 complicaciones, 170 escenarios clínicos, 169 patogenia, 171 Difteria, 162, 229 Difusa fibrosis pulmonar, 357 glomerulonefritis membranosa, 380, 381, 382 proliferativa, 386 glomeruloesclerosis, 389 lesión axonal traumática, 288, 289 Difuso, daño alveolar, 169 Dilatada, cardiomiopatía, 142-3 Diseminada coagulación intravascular, 108, 128, 151, 169-70, 211, 395, 455, 466, 543, 545 encefalomielitis necrosante, 298 Disentería bacilar, 248 Disfagia, 230-1, 233 Disfuncional, sangrado uterino, 407

553

Disgerminomas, 84, 413 Dismorfogénesis, 15 Displasia, 82, 90 fibromuscular, 126 fibrosa, 352 Diuréticos, 391 Diverticular, enfermedad, 253, 409 Divertículos, 231, 245 DNA. Véase Desoxirribonucleico, ácido Down, síndrome de, 15, 34-5, 48, 245, 306, 311 Dressler, síndrome de, 139, 153 Duchenne, distrofia muscular de, 370, 371 Ductal, malformaciones de placa, 260 Dukes, sistema de, 255, 256 Duodenal, atresia, 245 Duodenales, úlceras, 238, 467 Dupuytren, contractura de, 365 E Eaton-Lambert, síndrome de, 92, 324, 371-2 Eccema, 477, 478, 481, 485 agudo, 478 atópico, 44-5, 491 herpético, 491-2 Echinococcus granulosus, 273, 540 Echovirus, 152, 298 Ecrinas, glándulas sudoríparas, 505 Ectópico embarazo, 410, 415, 416 síndrome de ACTH, 464 Ectropión cervicouterino, 403 Edema, 127-8 cerebral, 127, 286 generalizado, 127 inflamatorio, 127 laríngeo, 162 localizado, 127 nutricional, 128 pulmonar, 127, 134, 139, 181 de Reinke, 162 signo de Godete, 127 Edwards, síndrome de, 34 Eisenmenger, complejo de, 157 Elastina, 69-70 Electromecánica, disociación, 544 Electrónica, microscopia, 5, 450 Elefantiasis, 127, 133 Embarazo, 415-417 Embolia, 106-8 ateroembolia, 108 causas, 107 cerebral, 291 grasa, 75, 108 líquido amniótico, 108, 128 pulmonar, 107, 135, 139, 180-1 séptica, 108 sistémica, 107-8 Embrionarios, tumores, 364, 413, 442 Empiema, 153, 177, 186, 295 Encefálica, lesión, 287-9 Encefalitis, 145, 297 citomegalovirus, 299 herpes simple, 297, 298

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ÍNDICE ALFABÉTICO

Encefalitis, periventricular, 298 posinfecciosa, 301 Encefalitis, posvacuna, 301 San Luis, 299 viral, 297, 298 virus de la inmunodeficiencia humana, 299, 518 Encefalomielitis, 301-2 necrosante diseminada, 298 paraneoplásica, 321 Encefalopatía bilirrubina, 303 hepática, 303 hipertensiva, 118 de Wernicke, 303 Encondroma, 346-7 Encondromatosis, 346-7 Endarteritis obliterante, 527 Endocárdica, fibroelastosis, 144 Endocarditis, 149, 150, 151-2 bacteriana, 150, 382 subaguda, 382-3, 386 características clínicas, 150 evolución, 150 infecciosa, 122, 139, 146, 149-2, 295 de Libman-Sacks, 151 marántica, 151 terminal, 151 trombótica no bacteriana, 151 Endocrina, emisión de señales, 70, 71 Endocrino, sistema, 449-73. Véase enfermedades específicas, órganos específicos Endoftalmitis metastásica, 324-5 Endometrial, hiperplasia, 408, 413 Endometriales, pólipos, 408 Endometrio, 406-9 enfermedad diverticular, 409 tumores, 408, 409, 413 Endometrioides, tumores, 412 Endometriosis, 410, 414-5 Endometritis, 413 Endomiocárdica, fibrosis, 144 Endostatina, 72 Endotelio fenestrado, 126 trastornos, 126-8 Endotoxina, 543 Enferma, célula, síndrome de la, 131 Enfermedad de Roger, 157 Enfisema, 13 ampollar, 167, 173, 174 centriacinar, 166, 167 centrilobulillar, 173 lobulillar congénito, 163 panacinar, 167 pulmonar, 166-9 Enfisematosas, ampollas, 163 Entamoeba dispar, 535 Entamoeba histolytica, 249, 273, 535-6 Enterobacter sp., 543 Enterocytozoon bieneusi, en infección por VIH/sida, 517 Enterovirus, 297-8

Entesopatía, 359 Envejecimiento, 20, 21, 79, 109, 304-9, 326, 334 Eosinofilia, 213 Eosinofílica gastritis, 237 neumonía, 179 vasculitis granulomatosa, 122 Ependimarias, células, 283 Ependimoma, 317 médula espinal, 312 mixopapilar, 317 Epidémica, conjuntivitis hemorrágica, 324 Epidemiología, 78 Epidérmicos, quistes, 402 Epidermoide, quiste, 318 Epidermophyton floccosum, 495 Epididimoorquitis, 440 Epiglotis, 159 Epiglotitis, 162 Epilepsia, 289 Epispadias, 447 Epitelial, hemangioma, 133 Epiteliales barreras, 22 tumores, 81-2, 83 benignos, 81, 82 malignos, 82-3 ováricos, 410, 411, 412 Epitelioides, células, 62, 63 Epstein-Barr, virus de, 28-9, 155, 162, 229-30, 263 artritis reumatoide, 358 aspectos biológicos, 194 detección, 194 hibridación in situ, 195 inmunocitoquímica, 195 latencia viral, perfil de expresión del gen, 194 linfoma, 194, 195-6, 517 de Burkitt, 195, 203, 532 de Hodgkin, 193, 195 trastorno linfoproliferativo postrasplante, 195-6 Erisipela, 494 Eritema crónico migratorio, 344, 495 indurado, 490 marginado, 145 multiforme, 226, 483, 485 nodoso, 490 Eritematosa, candidosis, 225, 226 Eritrocitos, trastornos, 207-11. Véase también Anemia deficiencia ácido fólico, 210 vitamina B 12, 210 enfermedad de células falciformes, 207, 212, 382 policitemia, 207, 212 talasemia, 212 Eritroplasia, 226, 227 Eritropoyetina, 212-13 Erosiva, gastritis, 235

Erupción, quiste de, 224 Escabiasis, 496 Escalada, piel, síndrome de la, 494 Escamosa, hiperplasia, 402 Escamosas, carcinoma de células, 82, 86, 161, 227, 402-3, 499-500 ano, 258 boca, 227-8 bucofaringe, 230 cuello uterino, 406 epitelio, 82 escroto, 447-8 esófago, 233 labio, 227 laringe, 162 lengua, 228 mucosa, relacionado con VIH, 517-8 nariz, 161 pene, 447-8 piel, 498, 499-500 pulmón, 184 riñón, 398 vejiga urinaria, 530, 539 vesícula biliar, 274 Escherichia coli, 176, 248, 276, 295, 396, 543 O157, 394 Escleritis, 357 Esclerodermia, 180 Escleromalacia perforante, 325, 357 Esclerosante adenosis, 426 colangitis, 266, 267 lesión, 426-7 panencefalitis, 299 Esclerosis sistémica progresiva, 395 Escoliosis, 345 Escroto, 447-8 Esencial hipertensión, 116, 392 causa, 119 trombocitemia, 218 Esferocitosis hereditaria, 211 Esfingolípidos, 302-3 Esofágica, atresia, 230 Esofágicas, úlceras pépticas, 238 Esofágicos, divertículos, 231 Esofagitis citomegalovirus, 232 reflujo, 231-2, 238 Esófago, 230-4 anormalidades congénitas, 230 enfermedad inflamatoria, 231-2 estructura, 230 función, 230 trastornos de la motilidad, 230 tumores, 91, 153, 233, 234-5 benigno, 233 maligno, 233-4 várices, 132-3, 231 Espina bífida, 311 oculta, 311 quística, 311

ÍNDICE ALFABÉTICO Espinal, médula, 312-14 anatomía, 312 daño vascular, 314 degeneración combinada subaguda, 303, 304 lesión, 313-14 lesiones transversas, 312, 313 síntomas y signos de enfermedad, 282 Espinales, músculos, atrofias, 371 Espiroquetas, infección por, 495 Esplenectomía, 207, 213 Esplenomegalia, 206, 207, 211, 357 diagnóstico diferencial, 534 efectos clínicos, 206-7 leucemia mielógena crónica, 217 linfoma, 206 mielofibrosis idiopática crónica, 218 policitemia verdadera, 218 síndrome de esplenomegalia, 532 Espondilosis cervical, 312, 314 Espongiforme, encefalopatía, 307, 509 Esponjoso, hueso, 331 Espontáneo, aborto, 415 Espumosas, células, 111, 114 Esquistosomiasis, 249, 273, 384, 397, 538, 539-40 Estafilocócica, enterocolitis, 248 Esteatohepatitis, 268-9 Esteatosis, 50, 267-9 Estenosis arteria renal, 112, 119 pulmonar, 157 subaórtica, 157 subglótica, 162 Esterilidad femenina, 472 masculina, 440, 471 Estómago, 234-44 anormalidades congénitas, 234 estructura, 234 función, 234 trastornos inflamatorios, 234-7 tumores benigno, 240 carcinoide, 243 maligno, 240-4 neuroendocrino, 243 Estrangulación del intestino, 253 Estrellada, célula, 72, 73 Estreptocinasa, 292 Estrés cardiopatía isquémica, 114 hipertensión, 119 Estriado, músculo, 368-72 actividad de ATPasa, 368 enfermedades de, 368-71 estructura, 368 tipos de fibra, 368 Estridor, 162 Estrógeno, receptor de, marcador predictivo en carcinoma mamario, 435 Estrongiloidiasis, 541, 542, 543 Ewing, sarcoma de, 93, 98, 351, 351, 366

cariotipo, 367 Extracelular, matriz, 68-70 Extradural, hematoma, 288 Extrínseca, alveolitis alérgica, 175 F Facomatosis, 311-12 Factores de crecimiento, 17, 61, 71-3, 98, 165, 240, 333 Fagocitos, 22 Fagocitosis, 22, 58-9 Fagolisosoma, 59-60 Falciformes, células anemia de, 341-2 enfermedad de, 212, 382 atrofia esplénica, 207, 212 Falopio, trompa de, 410 Familiar enfermedad tiroidea autoinmunitaria, 457 poliposis adenomatosa, del colon, 41, 97, 99, 240, 256, 258 retinoblastoma, 97, 348 síndrome de cáncer, 97-8 de nevo displásico, 503-4 Fanconi, anemia de, 210 Fármacos. Véase también fármacos específicos enfermedades por dermatitis, 478 enfermedad pulmonar, 181 nefritis tubulointersticial, 391, 392 neuropatía, 323 reacciones a, 25 resistencia a múltiples, 177 Fas, dominio de muerte relacionado con, 53 Felty, síndrome de, 357 Femenino, sistema reproductor, 401-19. Véase trastornos específicos, órganos específicos Femoral, cuello, fractura, 334 Fenilcetonuria, 303 Feocromocitoma, 466, 467 Fetal muerte, 415 síndrome alcohólico, 15, 303, 310 Fetales, anomalías cromosómicas, 415, 416 Fetomaterna, incompatibilidad Rh, 303 Fibrinoide, necrosis, 52, 393 Fibrinolítico, sistema, 66 Fibrinosa, pericarditis, 153 Fibroademona, 423 Fibroadenomatosa, hiperplasia, 423 Fibroblastos, proliferación, 71 Fibroides, 407, 409 Fibromas, 154 no osificante, 352 ovárico, 413 suprarrenal, 467 Fibromatosis, 365 Fibromuscular, displasia, 126 Fibronectina, 70, 89

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Fibrosa, displasia, 352 Fibrosante, alveolitis, 170-2 Fibrosarcoma mamario, 436 Fibrosis, 72 endomiocárdica, 144 hepática, 72-3 pericelular, 268 pipa de arcilla de Symmer, 539 pulmonar, 160, 169-72, 180, 163 criptogénica, 170-2 difusa, 357 Fibroso, tumor, de la pleura, 187 Fibrotecoma, 408 Fiebre, 63 Filadelfia, cromosoma, 35, 36, 217, 218 Filagrina, 44, 45 Filariasis, 127 Filodes, tumor, 423-4 Fístulas arteriovenosas, 135 traqueoesofágica, 163 Flebolitos, 132 Flujo espiratorio máximo, índice, 162, 166 Fluorescente, hibridación in situ (FISH), 6, 36, 37, 435 Focal glomerulonefritis, 382, 383, 384-7 glomeruloesclerosis, 380 segmentaria, 397 hiperplasia nodular, del hígado, 271 Fólico, ácido, deficiencia, 210 Folicular conjuntivitis, 324 hiperplasia, 190 Folículo, hormona estimulante del, 451 Fordyce, enfermedad de, 225 Forense, patología, 4 Forzada, capacidad vital, 162-3 Forzado, volumen espiratorio, 163, 166 Fotoalérgica, dermatitis, 478 Fournier, gangrena de, 495 Fracturas aplastamiento vertebral, 334 columna vertebral, 314 consolidación, 75, 76 cráneo, 287 hueso largo, 334 Frágiles, huesos, síndrome de, 339, 340 Fresa nevo en, 133, 504 vesícula biliar en, 273 Frieberg, enfermedad de, 342 Furúnculo, 494 Fusiformes, aneurismas ateromatosos, 294 Fusobacterium fusiforme, 222 G Galactocele, 423 Galactosemia, 303 Ganglioneuroma suprarrenal, 467 Gangrena diabética, 471 Gaseosa, embolia, 108 Gástrica, glándula, 234

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ÍNDICE ALFABÉTICO

Gástrica, mucosa, defensas, 238, 240 Gástricas, úlceras, 238 comparación con úlceras duodenales, 237 Gastrina péptido liberador de, 236 tumores neuroendocrinos secretores de, 238 Gastrinoma, 278 Gastritis atrófica, 210 autoinmunitaria crónica, 235-6 clasificación, 235 crónica, 235, 236, 238, 242 relacionada con Helicobacter pylori, 235 eosinofílica, 237 erosiva, 235 granulomatosa, 237 Helicobacter, 84 linfocítica, 237 reflujo biliar, 236 sustancias químicas, 236, 238 Gastroenteritis, 248 Gastrointestinal estroma, tumores, 243, 244 sistema, 221-259. Véase trastornos específicos, órganos específicos enfermedad de injerto contra huésped, 484 Gaucher, enfermedad de, 206, 215 Gen, expresión de microarreglo, 7 regulación, 12 Genealógico, árbol, 38, 41 Género, identidad, trastornos, 401 Genes con impronta, 39 Genética, 4. Véase también Familiar; trastornos específicos clínica, 30 Genéticos, cambios, 34. Véase también Cromosomas Genital, sistema, desarrollo, 401-2 Genómica, 6, 9 Genotóxicos, carcinógenos, 95, 96 Germinales, tumores de células, 84, 205, 318 cerebro, 318 no seminomatosos, 441-2 clasificación, 442 ovario, 412-13 testículo, 440 Gestacional, trofoblástica, enfermedad, 416-17 Ghon, foco de, 177 Giardia lamblia, 246, 534-5 Giardiasis, 246, 249, 534, 535 Gigantes, células, 184 arteritis, 121 épulis de, 227 miocarditis de, 142 neumonía de, 178 reacción de, en las mamas, 422 tiroiditis de, 458

tumor óseo, 337, 347 tenosinovial, 362 Gigantismo, 451 Ginecomastia, 185, 437 Gingivitis, 222 Gingivostomatitis herpética, 226 Glasgow, puntuación del coma de, 289 Glaucoma, 326, 327 Gleason, sistema de, 445 Glioblastoma, 316-17 Gliomatosis meníngea, 316 Gliosis, 284 Glomangioma, 133 Glomerular enfermedad, 377-89 índice de filtración, 374 membrana basal, 378-9, 387 Glomerulares, complejos inmunitarios subendoteliales, 377-8 Glomérulo, 5-6 engrosamiento de la membrana basal, 378, 379 formación de semilunas, 378, 379 hipercelularidad, 378, 379 Glomerulonefritis, 27, 120, 229, 377-9, 384, 385 clasificación, 379 crónica, 388 focal, 382, 383, 384-7 membranoproliferativa, 382 membranosa difusa, 380, 381, 382 idiopática, 381-2, 387 mesangiocapilar, 382, 383 necrosante, 394 patogenia, 377-8 proliferativa difusa, 386 rápidamente progresiva, 385-6 semilunas, 385, 286, 287 Glomeruloesclerosis, 374 diabética, 388-9 difusa, 389 focal, 380 segmentaria, 397 nodular, 389 Glómico, tumor, 133 Glucocorticoides, 463 Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, deficiencia, 211, 303 Glucosaminoglucanos, 70 Gluten, enteropatía sensible al, 245, 488, 489 Godete, signo de, edema con, 127 Gomas, 527 Goodpasture, síndrome de, 60, 182, 383, 385, 386, 387 Gota, 336, 359, 360 Gota de lágrima, poiquilocitos en, 215 Gotosa, neuropatía, 392 Gramnegativos, neumonía por, 176 Granjero, pulmón de, 25, 175 Granulación, tejido de, 71 Granular, contraído, riñón, 393

Granulocito, disfunción de, 213 Granuloma anular, 489 Granulomas, 63 células gigantes, 227 eosinófilo, 352 epitelioide, 266 piógeno, 133, 504 sarcoide, 62 Granulomatosa aspergilosis pulmonar, 179 enfermedad, 60, 213 gastritis, 237 inflamación, 61-3 linfadenitis necrosante, 523 linfadenopatía, causas, 191 mastitis, 422 prostatitis, 443 reacción de células gigantes, en las mamas, 422 Granulosas, células, tumor, 408, 413, 421 Grasa embolia, 75, 108 necrosis, 52, 276 Graso, hígado, 50, 267, 273 derivación yeyunoileal e, 269 Grave, síndrome respiratorio agudo, 7, 170 Graves, enfermedad de, 25, 455, 457 Gripe, 161, 178, 369 virus A de, 178 Grueso, intestino, 244. Véase también Intestinal, sistema Guillain-Barré, síndrome de, 323 H Haemophilus influenzae, 153, 161-2, 166, 175-6, 295, 343, 386, 466 Hageman, factor, 66 vías dependientes de, 67 Halotano hepatitis, 269 hiperpirexia maligna, 370 Hamartoma, 133, 424 bronquial, 182 vascular, 133 Hamartomatosos, pólipos, 254 Hantavirus, 179 Hashimoto, tiroiditis de, 84, 90, 202, 4578, 461 Haversianos, sistemas, 331 Hayflick, límite de, 20, 99 Heberden, nódulos de, 354 Hedor hepático, 270 Helicobacter pylori agente carcinogénico, 242 gastritis, 84, 235 infección, 236-8, 240, 243 linfoma de células B, gástrico, y, 199 linfoma extraganglionar y, 202 relaciones con enfermedad, 236 Helmintos, infecciones por, 510, 538-43 Hemagioendotelioma, 133 Hemangioblastoma, 319

ÍNDICE ALFABÉTICO Hemangiomas, 133, 154 capilar lobulillar, 133 cavernoso, 272 cutáneo, 504 epitelial, 133 tejido blando, 347 Hemartrosis, 359 Hematemesis, 230 Hematoencefálica, barrera, 281, 285 Hematología, 4 Hematoma cerebral, 287-8 Hematopoyesis, 207 Hemocromatosis, 50, 72, 271, 360 Hemodiálisis, 338, 363 Hemodinámico edema pulmonar, 181 estrés, 115 Hemofilia, 39, 359 Hemofílica, artropatía, 359 Hemoglobina, síntesis de, trastornos, 212 Hemolítica anemia, 25-6, 118, 210-11 enfermedad, del recién nacido, 211 Hemolítico-urémico, síndrome, 211, 394, 395 Hemopericardio, 152 Hemoptisis, 181 Hemorragia en astillas, 150 cerebral, 118, 125, 293, 294 pulmonar, 128, 181-2 serosa, 131 subaracnoidea, 293, 294 Hemorrágica, retinitis necrosante, 325 Hemorrágicas, enfermedades, 293 Hemorroides, 132, 257 Hemosiderosis, 50, 271 pulmonar, 182 Hemotórax, 186 Heno, fiebre del, 64, 161 Henoch-Schönlein, púrpura de, 122, 383-4, 386, 490 Hepática célula estrellada, 72, 73 encefalopatía, 303 enfermedad de injerto contra huésped, 484 Hepáticas, duelas, 273 Hepatitis A, 263 alcohólica, 267 anemia aplástica y, 210 B, 263-4, 272, 382 C, 68, 263, 272, 344 crónica, 264, 265 halotano, 269 viral, 18, 263, 264 virus de, 263 virus C, 96, 199 Hepatoblastomas, 272 Hepatolenticular, degeneración, 303 Hepatorrenal, síndrome, 270 Hepatoesplenomegalia, 358 HER2, marcador predictivo en carcinoma

mamario, 435 Hereditaria esferocitosis, 211 exostosis múltiple, 347 pancreatitis crónica, 277 Hereditarias, neuropatías periféricas, 371 sensitivomotoras, 323 Hereditario, cáncer colorrectal sin poliposis, 41, 42-3, 97, 256, 259 Hereditarios, trastornos. Véase Familiar; trastornos específicos Herencia no mendeliana, 39 Hermética, unión intercelular, 126, 160, 281 Hernia amigdalina, 286 diafragmática, 234 hiatal, 231 impactada, 252 subfalcina, 286 supracallosa, 286 tentorial, 285, 286 Herpes labial, 491 simple, 161, 179, 324-5, 403, 483 encefalitis, 297, 298 infección cuello uterino, 403 pene, 515 queratitis, 324 virus, 226, 231-2 tipo 1, 491 tipo 2, 491 zoster, 161, 323, 492 Herpesvirus, 491-2 enfermedades cutáneas relacionadas con, 491 infección por VIH/sida y, 515 linfoma y, 8, 199 sarcoma de Kaposi y, 8, 504, 517 Herpética, gingivoestomatitis, 226 Hialina arterioloesclerosis, 109 arterioesclerosis, 392, 393 membrana, enfermedad de, 164, 531 Hiatal, hernia, 231 Hidatídica, enfermedad, 163, 273, 540, 541 Hidatídicos, quistes, 353, 541 Hidatidiforme, mola, 416-17 Hidradenoma nodular, 505 Hidrocefalia, 286-7, 295, 298, 311 compensadora, 291 formas importantes de, 287 intermitente, 287 presión normal e, 287 Hidronefrosis, 395-6, 398 Hidropesía fetal, 211-12 Hidrosálpinx, 414 Hierro deficiencia, anemia por, 209, 210 sobrecarga, 271 Hígado, 260-73

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anormalidades congénitas, 271 células en cultivo, 14 enfermedad. Véanse también Cirrosis; Hepatitis alcohólica, 267, 268 causas, 263 crónica, 72-3 cuerpos de Mallory, 50 esteatosis, 50, 267-9 grasa no alcohólica, 268, 269 hepatitis viral, 263-4 infecciones no virales, 272-3 síntomas y signos clínicos en, 262 sistémica, 273 estructura, 260-1 fibrosis, 72-3 función, 260 pruebas, 261, 262 graso, 50, 267, 273 hiperplasia nodular focal, 271 insuficiencia, 14, 303 lesión colestásica, 131 crónica, 68 inducida por fármacos, 269-70 microestructura, 260 palúdico, 531 parénquima, 260-1, 262 regeneración, 68, 263, 270 tumores, 272 Higroma quístico, 133 Hiliar, linfadenopatía, 172 Hiperaldosteronismo, 465 primario, 465 Hipercalciemia, 185 Hipercalciuria, 398 Hiperemia, 105 Hiperesplenismo, 206-7, 271 Hiperfosfatemia, 375, 468 Hipergonadotrópico, hipogonadismo, 471 Hiperlipidemia, 112-13 Hiperparatiroidismo, 120, 336-7, 360, 467 Hiperplasia, 18-19, 47 células caliciformes, 161, 164 neuroendocrinas, 160 cripta, 245, 246 ductal atípica, 425 endometrial, 408, 413 escamosa, 402 fibroadenomatosa, 423 folicular, 190 hepática, 271 lobulillar atípica, 425 nodular benigna, 444 focal, 271 reactiva, 19 Hiperplásica, candidosis, 225 Hiperplásicos, pólipos, 254 Hiperpotasiemia, 375 Hiperprolactinemia, 453, 451 Hipersensibilidad, 24-5

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ÍNDICE ALFABÉTICO

miocarditis por, 1142 neumonitis por, 175 Hipertensión, 18-19, 105, 109, 114, 11620, 134, 360, 373, 375-6, 388, 392-3, 471 arteria renal, 117 arterial, 105 benigna, 116-8, 392 características clínicas, 117-18 esencial, 116, 119, 392 estrés, 119 factores ambientales, 119 genéticos, 119 maligna, 117, 118-9, 393 retinopatía, 325 parénquima renal, 120 portal, 73, 271 primaria, 116 pulmonar, 180 renovascular, 119-20 sal y, 119 secundaria, 119-20 venosa, 105, 181 local, 127 pulmonar, 134 Hipertensiva, encefalopatía, 118 Hipertiroidismo, 25, 91, 120, 451, 455 Hipertrofia, 18, 47 Hipertrófica cicatriz, 74 miocardiopatía, 143-4 Hiperuricemia, 360 Hipocalciemia, 468 Hipoclorhidria, 242 Hipófisis, 450, 451-5 anterior, 450-5 hiperfunción, 451-3 apoplejía, 454 enfermedades inflamatorias, 454 infarto, 454-5 posterior, 455 quistes, 454 Hipofisitis, 453-4 Hipoparatiroidismo, 468 Hipopituitarismo, 91, 453 Hipoprolactinemia, 450 Hipoproteinemia, 127-8 Hiposomía, 471 Hipospadias, 447 Hipoesplenismo, 207 Hipotensión, 105, 109, 454 daño cerebral por, 293 Hipotiroidismo, 120, 360, 455, 456 Hipovolémico, choque, 129-30 Hipoxia, 47-9, 131, 160 de neuronas, 283 Hirschsprung, enfermedad de, 245, 473 Histamina, 64, 165 Hístico, activador del plasminógeno, 292 Histiocitoma, 504 fibroso maligno, 351, 365 Histopatología, 4

diagnóstica, 5-7 Histoplasma sp., 297 Histoplasmosis, 179 Hodgkin, linfoma de, 84, 191-3, 196-7 agotamiento de linfocitos, 193 anatomía patológica microscópica, 192 aspectos histológicos, 192-3 características clínicas, 192 celularidad mixta, 193 composición celular, 193 esclerosis nodular, 193 ganglio linfático, 197 inmunohistoquímica, 197 linfoma difuso de células B grandes, 202 muchos linfocitos, 193 nodular con predominio de linfocitos, 193 sistema de estadificación de Ann Arbor, 192 virus de Epstein-Barr y, 193, 195 Homeostasis, 47 Homónima, hemianopía, 453 Horner, síndrome de, 183 Howell-Jolly, cuerpos de, 207 Howship, lagunas de, 330 Hueso anormalidades del desarrollo, 339-42 compacto, 331 cortical, 331 densidad, 334 destrucción, 333 enfermedades, 333-45. Véanse Hiperparatiroidismo; Metabólica, enfermedad ósea; Osteomalacia; Osteoporosis; Paget, enfermedad de; Renal, osteodistrofia esponjoso, 331 estructura, 330-1 función, 330-1 infección, 342-5 laminar, 331 masa cambios con la edad, 334 factores que la determinan, 334-5 no laminar, 331 quistes, 352, 353 recambio, 332, 333 tumores, 345, 346, 347-53. Véase tumores específicos benignos, 345-7 malignos, 347-52 metástasis, 345 unidades modeladoras, 332 Humana, gonadotropina coriónica, 185, 441-2 Humano, virus linfotrópico 1, y linfoma/ leucemia de células T, 199, 203 Humanos, papavovirus B19, en artritis reumatoide, 358 virus JC, en infección por VIH/sida, 515 Huntington, enfermedad de, 44, 306,

307 Hürthle, célula, cambio de, 457 Hutchinson, peca de, 502 I Ictericia, 270 Ictiosis vulgar, 44-5, 477, 506 Idiopática enfermedad inflamatoria intestinal crónica, 249-52. Véanse también Crohn, enfermedad de; Ulcerosa, colitis glomerulonefritis membranosa, 381-2, 387 hemosiderosis pulmonar, 182 mielofibrosis, 218 esplenomegalia en, 206, 218 miocarditis, 142 pericarditis, 152 púrpura trombocitopénica, 213 Ileales, tumores, 256 Iliaca, arteria, placa ateromatosa, 110 Imatinib, 218 Impactada, hernia, 252 Impétigo, 494 In situ, hibridación, 93, 450 Inclusión, cuerpos de, 284 Incontinencia del pigmento, 39 Infarto, 105-6 cerebral, 51, 118, 290-1 datos generales del, 105 pulmonar, 181 renal, 51, 107 subendocárdico, 136 transmural, 136-8, 153 ventrículo izquierdo, 106 Infecciones, 508-545 bucal, 226 bucofaringe, 229 cerebral, 289 cuello uterino, 403 descubiertas recientemente, 508 huesos y articulaciones, 342-5 intestinal, 246, 248-9 intraocular, 324-5 mama, 421-2 neuropatía por, 323 patogenia, 508, 509, 510-1 piel, 490-6 pulmón, 175-9 sistema nervioso central, 294-300, 518 vías urinarias, 396-7 Infecciosa endocarditis, 122, 139, 146, 149-2, 295 lesiones que simulan, 151 mononucleosis, 194, 229 hiperplasia paracortical, 190 linfocitosis, 214 rotura esplénica, 207 vasculitis, 122 Infeccioso, aneurisma, 125 Infecciosos, agentes, clasificación, 509 Inflamación, 54-71, 115 aguda, 54-60

ÍNDICE ALFABÉTICO cambios vasculares, 55 causas, 55 consecuencias, 60 fase celular, 56-60 flujo sanguíneo, 55-6 permeabilidad vascular, 56 secuelas, 60, 68 signos de, 55 crónica, 61, 62-3, 90 efectos sistémicos, 63-4 granulomatosa, 61-3 Inflamatoria miositis, 369 respuesta, 54 mediadores, 64-8 Inflamatorias, enfermedades esófago, 231-2 glándulas salivales, 228-9 hipófisis, 454 intestino, 249-52 mama, 422-3 ojo, 324 pene, 447 piel, 476-90 próstata, 443-4 subcutis, 489, 490 testículo, 439-40 vulva, 402 Inflamatorias, miopatías, 369 Inflamatorio, edema, 127 Informática, 46 Infundibulares, quistes, 506 Injerto contra huésped, enfermedad de, 273, 484 Injerto, rechazo de, 155 Inmóviles, cilios, síndrome de, 163 Inmunidad innata, 22-3 Inmunitaria, tolerancia, 25-6 Inmunitarios, complejos, hipersensibilidad mediada por, 25 Inmunitarios, pacientes con trastornos. Véase también Inmunosupresión infecciones, 510 virales del sistema nervioso central, 299-300 micosis pulmones, 179 sistema nervioso central, 297 tubo digestivo, 249 tuberculosis del esqueleto, 344 Inmunocitoquímicos, marcadores, 94 Inmunodeficiencia, 27-8, 273, 510 Inmunodeficiencia humana, virus, 177-8, 249, 323 cinética en fase latente, 512 encefalitis, 299, 518 enfermedad en niños, característica, 518 hiperplasia folicular, 190 infección, 28 apoptosis, 18 linfopenia, 214 mielopatía, 299 nefropatía, 388, 518

terapia, 518 tumores, 517-8 linfoma, 517-8 neoplasias de células escamosas de la mucosa, 517 sarcoma de Kaposi, 133, 504, 511, 517 Inmunofluorescente, tinción, 487 Inmunoglobulinas, 23, 24, 58-9 Inmunohistoquímica, 5, 6, 93, 94, 449, 450 Inmunología, 4, 21-9 Inmunosupresión, 28-9, 155, 177, 179, 273. Véase también Inmunitarios, pacientes con trastornos aspergilosis, 179 causas, 510 infección, 509-10 linfoma, 196 osteomielitis, 342 postrasplante, 28-9, 195-6 Insulina, 468 resistencia a la, 114 síndrome, 269, 360 Insulinitis, 469 Insulinoma, 278, 470 Integrinas, 57, 70, 89, 485-6 Interauricular, tabique, defecto del, 157 Intercelular comunicación, 13 molécula de adherencia-1, 165, 531-2 Intermitente claudicación, 112 hidrocefalia, 287 Intersticial fibrosis pulmonar, 169-72, 180 neumonía, 170-1 Interventricular, tabique, defecto del, 157 Intervertebral, disco, prolapsado, 312, 314, 324 Intestinal, sistema, 244-57 anomalías congénitas, 245 divertículos, 245 estructura, 244 flora, alterada, 246 función, 244 gusanos nematodos, anatomía patológica, 538 infección, 246, 248-9 isquemia, 252-3 malformaciones vasculares, 253 malrotación, 245 pólipos, 254 trastornos adquiridos de la motilidad, 253-4 tumores, 241-2, 254, 257 colon, 8, 43, 81-2 colorrectal, 254, 255-6, 258-9, 413 vasculopatía, 252-3 Intestino delgado, 244. Véase también Intestinal, sistema enfermedad inflamatoria crónica idio-

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pática, 249-52. Véanse también Crohn, enfermedad de; Ulcerosa,colitis estasis, 246 estrangulación, 253 Intracerebral hematoma, 288 hemorragia, 125, 293 Intracraneal hematoma, 287-8 hemorragia, 293-4 presión, aumento, 285, 286-9 Intracraneales compartimientos, 280 lesiones en expansión, 285 Intraepitelial, neoplasia anal, 258 sitios, 90 Intraóseos, ganglios, 353, 363 Intrauterina, muerte fetal, 415 Intususcepción, 253-4 Islotes células de, tumor, 277-8 polipéptido amiloide, 470 Isquemia, 47, 105, 118 intestinal, 253 miocárdica, 108 músculo papilar, 147 renal, 465 Isquémica atrofia, renal, 110 cardiopatía, 111-2, 117, 134-40 causas raras, 139 diabetes mellitus y, 114 dieta, 114 estrategias de prevención, 116 estrés, 114 factores de riesgo, 112, 114 nefropatía, 375 Isquémico cerebral ataque, 108 daño, 289 J JC, virus, en infección por VIH/sida, 515 K Kala azar, 533, 534 Kallmann, síndrome, 471 Kaplan, síndrome de, 173 Kaposi, sarcoma de, 133, 504, 511, 517 herpesvirus y, 8 infección, 504, 517 Kartagener, síndrome de, 163 Katayama, síndrome de, 538 Kawasaki, enfermedad de, 122 Kayser-Fleischer, anillo de, 303 Kernícterus, 303 Kernohan, escotadura de, 285 Kienbock, enfermedad de, 342 Kikuchi, enfermedad de, 191 Klebsiella pneumoniae, 176-7 Klebsiella rhinoscleromatis, 161 Klebsiella sp., 396, 543

560

ÍNDICE ALFABÉTICO

Klinefelter, síndrome de, 34, 311, 401, 437, 471 Koch, fenómeno de, 522 Koebner, fenómeno de, 480, 493 Köhler, enfermedad de, 342 Krukenberg, tumores de, 87, 258, 413 Kupffer, células de, 263, 271 Kviem, prueba de, 172 Kwashiorkor, 48, 128 L Lágrima, gota de, poiquilocitos en, 215 Laminar, hueso, 331 Laminina, 70, 89, 485-6 Langerhans, histiocitosis de células de, 170, 183, 191, 352, 453, 474, 475 Langhans, células gigantes tipo, 296, 297 Largo, hueso, fracturas, 334 Laringe, 81, 159, 162 Laríngea atresia, 162 papilomatosis, 162 Laríngeo edema, 162 quiste, 162 Laringotraqueobronquitis, 162 Lauren, sistema de, 241 Lectinas, 59 Legionarios, enfermedad de los, 176-7 Legionella pneumophila, 176 Legionella sp., 175 Leiomioma, 83, 91, 233, 363 cuello uterino, 403 miometrial, 409, 410 Leiomiosarcoma, 83, 84, 364-5 cuello uterino, 403 mama, 436 miometrial, 410 Leishmania brasiliensis, 534 Leishmania donovani, 534 Leishmania spp., 532 Leishmaniasis, 273, 532, 533, 534 cutánea, 533 infección por VIH/sida, 534 visceral, 534 Lengua atrófica, 225 Lentigo maligno, melanoma, 502 Lepra, 62-3, 161-2, 323, 495, 524-7 anatomía patológica, 525 características clínicas, 525, 526 immunopatología, 525 lepromatosa, 525, 526 manejo, 526 resultado de la infección, 525 tuberculoide, 525, 527 Leptospira ictohaemorrhagica, 273 Lesch-Nyhan, síndrome de, 360 Leser-Trelat, signo de, 497 Leucemia, 35, 84, 214-17 células T del adulto, 203 eosinofílica, 213 granulocítica, afección mamaria, 437 hemolítica microangiopática, 211 linfoblástica aguda, 36, 84, 216, 217

inmunocitoquímica, 216 linfoblástica T, 205 linfocítica crónica, 84, 201 esplenomegalia, 206 linfocitosis, 214 mieloblástica aguda, 84 mielocítica crónica, 84 mielógena crónica, 217, 218 anormalidad citogenética, 218 mieloide, 14 aguda, 215, 216 clasificación, 216 crónica, 35-6, 367 relacionada con virus linfotrópico humano 1, 199, 203 Leucocitoclástica (alérgica), vasculitis, 490 Leucocitos deficiencias de adherencia, 57 marginación, 57 migración, 57-8 Leucocitosis, 64, 213 Leucodistrofias, 302-3 Leucoencefalitis, 302 Leucoencefalopatía, 299 Leucopenia, 213 Leucoplasia, 226, 227 por Candida, 225 Leucotrienos, 65, 165, 360 Lewy, cuerpos de, 306, 309-10 Leydig, células de, tumor de, 471 Libman-Sacks, endocarditis de, 151 Li-Fraumeni, síndrome de, 97, 99, 185, 348 Linfadenitis, 133, 190 dermopática, 190-1 necrosante granulomatosa, 523 Linfadenopatía, 177, 358 causas, 190 granulomatosa, causas, 191 hiliar, 172 Linfangiomas, 133, 154 Linfangitis, 133, 190 Linfáticos, enfermedades de los, 133 Linfáticos, ganglios adenocarcinoma secundario, 8 enfermedades, 189-204 estructura, 189 función, 189 hiperplasia folicular, 190 paracortical, 190 linfadenopatía reactiva, 190-1 linfomas, 191-204 de Hodgkin, 197 no Hodgkin, 198-204 metástasis, 432 reacciones granulomatosas, 191 histiocíticas, 190-1 tumores metastásicos, 204 Linfedema, 127 Linfocítica gastritis, 237

miocarditis, 141 tiroiditis, 458 Linfocito, apoptosis relacionada con, 484 Linfocitos, 61 trastornos, 214 Linfocitosis, 214 Linfogranuloma venéreo, 191, 249 Linfomas, 84, 155, 156, 159, 191-204, 382. Véase también Burkitt, linfoma de células asesinas naturales/células T extraganglionar, 196 células B, 199-203 grandes, difuso, 196, 202 tiroideo, 461 células grandes, 204 células del manto, 98, 201-2 linfocitosis, 214 células T, 203-4 angioinmunoblástico, 203 del adulto, 203 tipo enteropatía, 204, 245 cerebral, 318 clasificación, 191, 192 difuso de células B grandes, 196, 202 tecnología de disposición de gen, 202 diseminado, afectación mamaria, 437 extraganglionar Helicobacter pylori y, 202 tiroiditis de Hashimoto, 202 folicular, 199, 200, 201 inmunocitoquímica, 199, 200 médula ósea, 200 frecuencia, 199 gástrico, 242-3 de células B, 199 Helicobacter pylori y, 199 hibridación in situ fluorescente (FISH), 6 infección por herpesvirus 8 y, 199 intestinal, 257 linfocítico, 201 maligno, 191 mamario, 436-7 mediastínico de células B grandes, 205 médula espinal, 312 nasal, 162 neuropatía, 323 piel, 505 pulmonar, 186 relacionado con VIH, 517-18 virus linfotrópico humano 1, 199, 203 tejido linfoide relacionado con la mucosa, 242, 243 virus de Epstein-Barr y, 194, 195-6, 517 de hepatitis C y, 199 zona marginal, 242, 243 esplénico, 206 extraganglionar, 202 Linfopenia, 214

ÍNDICE ALFABÉTICO Linforreticular, sistema, 189-206. Véase trastornos específicos, órganos específicos Lingual, tiroides, 462 Linitis plástica, 241 Lipomas, 83, 154, 363 Lipoproteínas, 112-13, 114 Liposarcoma, 84, 364 mamario, 436 mixoide, 367 Liquen escleroso, 402, 447 plano, 226, 402, 481, 482, 485 pilar, 481 Liquenificación, 477 Lobar, neumonía, 175, 176 Lobulillar, hemangioma capilar, 133 Local, hipertensión venosa, 127 Localizado, edema, 127 Locomotor, sistema, 330-72. Véase trastornos específicos, órganos específicos Looser, zona de, 335 Lumbar, punción, 286, 294 Lunar. Véase también Nevo sospechoso, 503 Lupus eritematoso, 226, 482-3 discoide, 482-3 Luteinizante, hormona, 451 Lyme, enfermedad de, 344, 495 M Macroangiopatía diabética, 471 Macrófagos en inflamación crónica, 61 muerte bacteriana por, 59-60 Macular, degeneración, relacionada con la edad, 326 Madre, células, 13-4 Maffucci, síndrome de, 347 Mal del brinco, 299 Malabsorción, 245-6, 467 Malassezia furfur, 496 Malherbe, tumor de, 506 Maligna hiperpirexia, 370 hipertensión, 117, 118-19, 393 características clínicas, 118 retinopatía, 325 meningitis, 319, 320 Maligno, tumor de la vaina de nervios periféricos, 319 Mallory cuerpos de, 50, 268 hialino de, 267 Mama, 420-37 anormalidades del desarrollo, 421 aspirado, proporción núcleo-citoplasma, 10 cambio fibroquístico, 424, 425, 426 cáncer, 99, 428-37 aspectos genéticos, 436 proliferación epitelial y, 425-6 cicatriz radial, 426, 427

durante la lactación, 421 ectasia de conducto, 422 mamario, 422 estructura normal, 420, 421 hiperplasia conducto atípico, 425 epitelios, 425 hipertrofia, 421 infecciones, 421-2 lesiones benignas, 421, 422-8 esclerosantes, 426-7 inflamatorias no infecciosas, 422-3 masculina, 437 necrosis grasa traumática, 422 tumores malignos, 428-37. Véanse Carcinomas; tumores específicos Mamario, conducto, ectasia de, 422 Mamográficas, pruebas, para detectar cáncer mamario, 428-9 Mantoux, prueba cutánea de, 178 Marántica, endocarditis, 151 Marfan, síndrome de, 125, 147-8, 155 Marginación, 56, 57 Mármol, enfermedad ósea en, 340-1 Masculino seudohermafroditismo, 471 sistema reproductor, 438-48 Mastitis, 421-2 Mastoiditis, 295 Matriz celular, proteínas de, 70, 72 Máximo, índice de flujo espiratorio, 162, 166 Mayor, histocompatibilidad , complejo de, 24 McArdle, enfermedad de, 369, 370 Meckel, divertículo de, 245 Mediastínica, masa, 197 Médula ósea, 207 enfermedades, 207-20. Véanse Anemia; Leucemia; Falciformes, células, enfermedad de; Talasemia neoplásicas, 214-20 metástasis, 214 Meduloblastoma, 318 Megaloblástica, anemia, 210, 213 Meiosis, 16, 31, 33 Meissner, plexo de, 244 Melanocíticos, nevos, 402, 500-1 Melanocitos, 474, 475 Melanoma, 258, 501, 502, 503-4 características clínicas y causales, 502 maligno, 96, 162 coroides, 327 ojo, 327 metastásico, 92 nodular, 502 Melón, semilla de, cuerpos en, 362 Membranoproliferativa, glomerulonefritis, 382 Mendeliana, herencia, 37, 38, 39 Meníngea, gliomatosis, 316 Meningioma, 318

561

Meningitis, 289, 295, 297 aséptica, 297-8 maligna, 319, 320 viral, 297 Meningocócica infección, 466 septicemia, 122 Meningocócico, choque, hemorragias serosas, 131 Meningoencefalitis, 297 Menstrual, ciclo, 406, 407 Merkel, células de, 474 Mesangiocapilar, glomerulonefritis, 382, 383 Mesenquimoma, 182 Mesentérica angina, 253 vasculopatía, 112 Mesotelioma, 174 maligno, 187, 188 incidencia, 187 peritoneo, 258 Metabólica, enfermedad ósea, 333-9 Metabólicas, miopatías, 369 Metabólico, síndrome, 269 Metafisario, fibroso, defecto, 352 Metaloproteinasas, 70, 89, 169, 355 Metaplasia, 20, 47 escamosa, 20 Metastásica, endoftalmitis, 324-5 Metástasis, 91, 92. Véase órganos específicos, tumores específicos Metotrexato, 170 Miastenia grave, 205, 324, 371 Micetoma, 529, 530 Micobacterias, infección por, 495, 518-27 atípica, 178 Micosis, 509, 528-30. Véase también enfermedades específicas, microorganismos específicos fungoide, 190-1, 203, 481, 505 pulmonar, 179 Micóticos, aneurismas, 294 Microaneurisma, 125 Microangiopatías diabética, 471 trombótica, 394-5 Microangiopática anemia hemolítica, 118, 211 poliarteritis, 383 Microarreglo comparativo, hibridación genómica de, 36-7 Microbiología, 4 Microcefalia, 311 Microcirculación, trastornos, 126-8 Microglia, 284-5 Microsatélite, inestabilidad, 43 Microscópica, poliarteritis, 121, 393-4 Microsporidios en infección por VIH/sida, 517 Microsporum canis, 495 Mielinólisis pontina central, 302 Mielodisplásicos, síndromes, 214, 218 Mielofibrosis crónica idiopática, 218

562

ÍNDICE ALFABÉTICO

esplenomegalia, 206, 218 Mielolipoma adrenal, 467 Mieloma células plasmáticas, 218, 219, 220 destrucción ósea, 333 diseminación superficial, 502 masas mamarias, 437 múltiple, 214, 219, 392 Mielopatía cervical, 314 relacionada con VIH, 299 vacuolar, 299 Mielopoyesis, 213 Mieloproliferativos, trastornos, 214 Migratoria, tromboflebitis, 277 Miliar, tuberculosis, 177-8, 273, 521, 523 Milroy, enfermedad de, 133 Milwaukee, hombro de, 361 Miocárdica, isquemia, 108 Miocardio infarto de, 47, 107, 118, 134-5, 136, 137-40 anatomía patológica, 136 aspecto, 137 características clínicas, 138 causas raras, 139 complicaciones, 138 evolución, 138 muerte cardiaca isquémica repentina, 138 resultado, 138 infección del, 134 Miocarditis, 140-1, 142 Miofibroblastos, 72, 75 Mioglobinuria, 369 Miometrio, 409-10 tumores, 409-10 Miopatías, 368-9 enfermedad sistémica, 370 metabólica, 369 mitocondrial, 369 Miositis inflamatoria, 369 osificante, 367-8 Miotonía, 371 Miotónica, distrofia, 371 Mitocondrial, herencia, 39 Mitocondriales, miopatías, 369 Mitosis, 16, 31, 32 Mitral estenosis, 146 incompetencia, 139, 146, 147 regurgitación, electrocardiograma, 151 válvula enfermedad, 145 formación de tejido cicatrizal de origen reumático, 152 Mixedema de la tiroides, 19, 455, 457, 458 Mixoide, degeneración, 125 Mixopapilar, ependimoma, 317 Mixovirus, 338 Mola, 500, 501

hidatidiforme, 416-17 Molecular, patología, 6 Molusco contagioso, 493, 494 en infección por VIH/sida, 515 Mönckeberg, arterioesclerosis de, 126 Monocitos, 61 Monoclonal, gammopatía, de importancia indeterminada, 220 Mononeuritis múltiple, 323 Mononeuropatía, 322-4 Montañas rocosas, fiebre manchada de las, 122 Morfogénesis, 14-15 Mosaicismo, 32-3 Motora, neurona, enfermedad de, 310, 371 Movimiento, trastornos, 309, 310 MSH2, proteína, 42, 43 Mucocele glándulas salivales, 228 labio inferior, 228 vesícula biliar, 274 Mucociliar, escalera mecánica, 160 Mucocutánea candidosis, 496 leishmaniasis, 533-4 Mucocutáneo, ganglio linfático, síndrome de, 122 Mucopolisacaridosis, 302 Mucormicosis, 297 Mucosa, pénfigoide de, 226 Müller, conductos de, 401 Mülleriana, hormona inhibitoria, 401 Mülleriano, tumor, maligno mixto, 410 Multiinfarto, demencia, 306 Múltiple encondromatosis, 346-7 esclerosis, 300, 301 neoplasia endocrina, 336, 449, 467, 468, 472-3 tipo 1, 453, 472-3 tipo 2, 459, 466, 473 Munro, microabscesos de, 480 Muscular atrofia, 310 biopsia, indicaciones para, 369 distrofia, 370-1 de Becker, 370 de Duchenne, 370, 371 Musculoaponeurótica, fibromatosis, 365 Mutaciones, 40, 41-4 Mycobacterium avium-intracellulare, 178, 249, 519, 523-4 infección, 524 por VIH/sida, 523-4 patología clínica, 524 Mycobacterium fortuitum, 178 Mycobacterium kansasii, 178 Mycobacterium leprae, 519, 525 Mycobacterium marinum, 495 Mycobacterium tuberculosis, 61, 177, 296, 344, 422, 495, 519, 521, 522 Mycoplasma pneumoniae, 172, 179, 323,

483 Mycoplasma sp., 359 N Nacimiento, manchas de, 133, 504 Nariz, 159 trastornos, 160-2 Nasales, pólipos, 161 Nasofaringe, 159 Nasolabial, quiste, 224 Nasopalatino, quiste, 224 Necrobiosis lipoídica, 489-90 Necrosante enterocolitis, 253 escleritis, 325 fascitis, 495 glomerulonefritis, 394 Necrosis, 18, 51-2 caseosa, 51, 52, 63 célula satélite, 484 coagulativa, 51 colicuativa, 18, 51 fibrinoide, 52, 118, 393 grasa, 52, 276, 422 neuronal, 290 tubular, 389 Nefritis tubulointersticial inducida por fármacos, 391-2 Nefroblastoma, 398 Nefrocalcinosis, 392, 467 Nefropatía analgésicos, 392 cambio mínimo, 379, 380 cilindros, 392 diabética, 388, 389, 471 isquémica, 375 lupus eritematoso sistémico, 387, 388 periférica, 322, 323-4, 357 reflujo, 120 relacionada con VIH, 388, 518 toxinas, 323 Nefrótico, síndrome, 373, 380 Negri, cuerpo de, 299 Neisseria gonorrhoeae, 343, 413 Neisseria meningitidis, 295 Neonatal diarrea, 248 hipotiroidismo, 303 neumonía, 179 por aspiración, 230 Neoplasia, definición, 79 Nerviosa, vaina, tumores, 324 Neumocitos tipo I, 160 Neumoconiosis, 173 Neumonía, 153, 163, 176, 295 aspiración, 230 atípica, 179 bacteriana, 175-8 bronconeumonía, 176, 177, 180 bronquiolitis obliterante-organizada, 169, 172 células gigantes, 178 complicaciones, 177 descamativa intersticial, 171

ÍNDICE ALFABÉTICO eosinofílica, 179 estafilocócica, 178 gramnegativos, 176 intersticial, 170-1 aguda, 170 inespecífica, 171 lobar, 175, 176 neonatal, 179 por aspiración, 230 organizada criptogénica, 172 Pneumocystis jirovecii (carinii), 179, 511, 515-16 Neumonitis citomegalovirus, 515 hipersensibilidad, 175 Neumotórax, 163, 165, 167, 174, 186 Neural molécula de adherencia de célula, 184 tubo, defectos del, 311 Neuritis braquial, 323 Neuroblastoma, 318 activación de oncogén, 98 suprarrenal, 467 Neurodegenerativa, enfermedad, 18 Neuroectodérmicos, tumores, 366 Neuroendocrinas, células, 160 hiperplasia, 160 Neuroendocrinos, tumores, 238, 243 Neurofibrilar, maraña, 305 Neurofibromas, 319, 324 cambio maligno, 90 plexiforme, 319 suprarrenal, 467 Neurofibromatosis, 312 tipo 1, 99, 319 Neurogénesis, 284 Neurogénica, atrofia, 371 Neurogénico choque, 129 edema pulmonar, 181 Neurogénicos, trastornos, 371 Neuroglia, 283 Neuromuscular transmisión, trastornos, 371-2 unión, trastornos, 324 Neuronal, depósito, trastornos por, 302 Neuronas, 283 anormalidades, 284 cromatólisis, 283, 284 hipoxia, 283 transección axonal, 283, 284 Neuronofagia, 284 Neuropatía diabética, 323, 355, 371, 471 gotosa, 392 inducida por fármacos, 323 lupus eritematoso sistémico, 323 paraneoplásica, 321, 323 paraproteinemia, 323 periférica hereditaria, 371 reumatoide, artritis, 323 sensitiva motora hereditaria, 323 Neuropática, artritis, 314 Neuropática, artropatía, 355

Neurosífilis, 527 Neutrófilos leucocitosis de, 213 muerte bacteriana por, 59-60 Neutropenia, 213 Nevo, 500, 501 células fusiformes, pigmentado, 501, 503 congénito, 501 displásico familiar, 503-4 en fresa, 133, 504 melanocítico, 402, 500-1 de Reed, 501 de Spitz, 501 Nikolsky, signo de, 486 Niñez, neoplasia durante la, 14, 15 No alcohólica, enfermedad hepática grasa, 268, 269 No bacteriana, endocarditis trombótica, 151 No esteroideos, antiinflamatorios, 235-6, 238, 240, 391-2 No Hodgkin, linfoma, 84, 198-204, 318 bucofaríngeo, 230 causas, 199 citogenética, 198 detección de clonalidad, 198 diagnóstico, 198-9 hueso, 351-2 inmunofenotipificación, 198 leucemia de células T del adulto, 203 linfocítica crónica, 201 linfoma anaplásico de células grandes, 204 angioinmunoblástico de células T, 203 de Burkitt, 98, 195, 202, 203, 437, 517, 530, 532 de células del manto, 201-2 de células T del adulto, 203 tipo enteropatía, 204 folicular, 199-201 linfocítico de células pequeñas, 201 prolinfocítico de células T, 203 de zona marginal extraganglionar,202 linfomas de células T, 203-4 micosis fungoide, 203 morfología H y E, 198 perfil inmunocitoquímico, 198 síndrome de Sézary, 203 No laminar, hueso, 331 No osificante, fibroma, 352 No tóxico, bocio nodular, 456 Nocturna, disnea, 134 Nodular fascitis, 367, 368 glomerulosclerosis, 389 vasculitis, 490 Noruega, sarna, 496

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Nottingham Prognostic Index, 433-4 Nutricional, edema, 128 O Obliterante, endarteritis, 296 Obstructiva, enfermedad pulmonar, 135, 160-1, 163, 165-9, 172 características clínicas, 166 causa de la muerte, 168 datos epidemiológicos, 166 Obstructiva, uropatía, 444 Ocupacional, enfermedad pulmonar, 173-5 asbestosis, 173-4 neumoconiosis de los trabajadores del carbón, 173 pulmón de granjero, 175 Odontogénico, queratoquiste, 224 Odontogénicos quistes, 224 tumores, 224 Odontomas, 224 Oftalmitis, 325 Oftalmoplejía, 369 Ojo, 324-9 absceso, 324 enfermedad genética, 324 enfermedades degenerativas, 326 vasculares, 325-6 estructura, 324 infecciones intraoculares, 324-5 inflamación, 324-5 tumores, 327-8, 518 Oligodendrocitos, 283 Oligodendroglioma, 316 Ollier, enfermedad de, 346-7 Oncocitoma, 400 Oncofetales, antígenos, 94 Oncogenes, 98 Onicólisis, 480 Onicomicosis, 495 Oporto, vino de, mancha en, 133, 504 Opsoninas, 58 Óptica, microscopia, 5 Orf, 493 Ornitosis, 179 Orquitis, 439-40 Osler Weber-Rendu, enfermedad de, 133 Osteítis fibrosa quística, 227, 337, 375, 467 Osteoartritis, 338, 341, 354-5, 451-2 anatomía patológica, 354-5 características clínicas, 354 causa, 355 patogenia, 355 Osteoblastoma, 345-6 Osteoblastos, 330, 331 Osteocartilaginosa, exostosis, 347 Osteocitos, 330, 331 Osteoclastoma, 347 Osteoclastos, 330, 331, 333 formación, 332 Osteocondritis disecante, 341-2, 362

564

ÍNDICE ALFABÉTICO

Osteocondroma, 347 Osteodistrofia, renal, 337, 338, 375 Osteogénesis imperfecta, 147, 339-40 tipo II, 41 Osteoide, osteoma, 345, 346 Osteomalacia, 335, 336, 337-8, 375 Osteomielitis, 342, 343 Osteonecrosis, 338, 341, 342 Osteonectina, 70 Osteopenia, 334, 335-6 Osteopetrosis, 340-1 Osteoporosis, 21, 333, 334, 335, 375 características clínicas, 334 datos anatomopatológicos, 334 definición, 334 factores de riesgo, 335 patogenia, 334-5 secundaria, causas, 335 tratamiento, 335 yuxtaarticular, 357 Osteosarcoma, 84, 347, 348-9, 350 Osteoesclerosis, 336, 338 Osteoesclerótica, metástasis, 345, 446 Otitis media, 295 Ovario, 410-13, 471-2 metástasis hacia, 413 no metastásicos, quistes, 410 no neoplásica, enfermedad, aspectos hormonales, 472 poliquístico, 407-8, 410, 472 tumores, 85, 410, 411-12, 413 aspectos hormonales, 472 Oxidación-reducción, equilibrio entre, 12-13 Oxígeno, radicales libres, generación de, 21, 49 Oxitocina, 455 P Paget, enfermedad de mama masculina, 437 ósea, 338, 339, 347-8, 351 engrosamiento del cráneo, 339 pezón, 87-8, 430 Paget, sarcoma de, 338 Palmar, fibromatosis, 365 Palomitas de maíz, células en, 193 Paludismo, 273, 382, 384, 530-3 anatomía patológica, 531 características clínicas, 530 cerebral, 531, 532-3 diagnóstico, 532 efectos crónicos, 532 eritrocitos, 532 hígado, 531 patogenia, 531, 532 secuelas, 531 secuestro, 531 tratamiento, 532 Panacinar, enfisema, 167 Panal, pulmón en, 170, 171, 172, 174-5, 183 Pancitopenia, 213 Pancoast, tumores de, 183, 323

Páncreas, 274-9 absceso, 276 calcificación, 277 estructura, 274 función, 274-5 islotes de Langerhans, 26, 275 tumores, 132, 266-7, 277-8, 347 endocrinos, 277-8 Pancreatitis, 275-7 aguda, 108, 131, 275-76, 467 cálculo biliar y, 275 características clínicas, 275 complicaciones, 276 mecanismos de defensa, 276 patogenia, 275-6 relacionada con cálculo biliar, 275 crónica, 276, 277 hereditaria, 277 necrosis periductal, 275, 276 relacionada con alcohol, 275, 277 Paneth, células de, 244 Papilar, músculo, isquemia de, 147 Papiloma humano, virus, 162, 227, 402-3, 418-19, 447, 492-3 neoplasia cervical y, 418, 419 tipos, 16 y 18, 258, 418, 493 Papilomas bronquial, 182-3 células basales, 497 escamosas, 227, 233 epitelial, 81 laríngeo, 81 mamario, 427 senos paranasales, 161 Papilomatosis laríngea, 162 Papovavirus, 299 Paracetamol, sobredosis, 68, 269, 270 Paracortical, hiperplasia, 190 Paracrina, emisión de señales, 70, 71 Parainfluenza, virus, 160, 179 Paranasales pólipos, 161 senos, tumores de los, 161-2 Paraneoplásica degeneración cerebelosa, 321 encefalomielitis, 321 neuropatía, 321, 323 Paraneoplásicos, síndromes carcinoma de células renales, 399 pulmón, 185-6 Paraproteinemia, neuropatía por, 323 Parásito, fisiopatología, 530 Parasitosis, 530-43 Paratifoidea fiebre, 246 hormona, péptido relacionado con la, 185 Paratiroides, glándulas, 467-8 Paratiroiditis autoinmunitaria, 468 Pardos, tumores, 336, 337 Parkinson, enfermedad de, 309, 310 Parkinsonismo, 309-10 Paro cardiaco, daño cerebral, 291, 293

Parótida, glándula, 5 Parotiditis, 228-9, 297, 301, 344, 439, 469 Parotitis, 229 Parvovirus, 249, 344 anemia aplástica y, 210 Pasivo, tabaquismo, 165 Patau, síndrome de, 34 Pediátrica, enfermedad por VIH, 518 Pedicelos, 283 Pediculosis, 496 Pediculus humanis corporis, 496 Pediculus humanus capitis, 496 Pélvica, enfermedad inflamatoria, 413-14 Pene, 447-8 anormalidades congénitas, 447 enfermedades inflamatorias, 447 tumores, 447-8 Pénfigo, 226 vulgar, 485, 486, 487 Pépticas, úlceras, 237-40 crónicas, 238 sitios poco comunes, 239-40 Pequeñas, carcinoma de células, 83 bronquial, 80, 323 pulmonar, 183, 184 Pequeño calibre, vías respiratorias de, enfermedad de, 166-68 Pequeños, virus estructurados redondos, 249 Periapical absceso, 223 enfermedad, 223 quiste, 223 radiotransparencia, 223 Pericardio enfermedades, 152-3 tumores, 153-4 Pericarditis, 152, 153, 357-8 características clínicas, 152 causa, 153 fibrinosa, 153 idiopática, 152 tuberculosa, 153 Pericelular, fibrosis, 268 Periférica, vasculopatía, 111-12 Periféricas, neuropatías, 322, 323-4, 357 Periférico, sistema nervioso, 321-4 Periféricos, nervios degeneración axonal, 284, 321 desmielinización segmentaria, 321-2 regeneración, 321 Perinéfrico, absceso, 397 Periódica, parálisis, 370 Periodontal, enfermedad, 222-3 Periodontitis, crónica, 222, 223 Peritoneo, neoplasias, 258 Peritonitis, 257-8, 276, 414 Periventricular, encefalitis, 298 Permeable, conducto arterioso, 157 Perniciosa, anemia, 210, 236 Persistente, tronco arterioso, 157 Petequias, 150, 213 Peutz-Jeghers, síndrome de, 254 Peyer, placas de, 244

ÍNDICE ALFABÉTICO Peyronie, enfermedad de, 365 Phthirus pubis, 496 Pick, enfermedad de, 307 Pie de atleta, 495 Piel, 474-507. Véase también trastornos específicos, estructuras específicas adherencia de capas de células, 485 apéndices, 402 enfermedades, 475-89 neoplásicas, 496-507 benignas, 497-8 estructura, 474, 475 funciones, 474 heridas, cicatrización, 73, 74, 75 infecciones, 490-6 bacterianas, 494, 495 micóticas, 495, 496 virales, 491-4 infestaciones, artrópodos, 496 lesiones premalignas, 498 metástasis hacia, 505 modelos de reacción epidérmica, 476 espongiótico, 477-9 liquenoide, 481-3 psoriasiforme, 479-81 vesiculoampollar, 485-9 patología, glosario terminológico, 476 trastornos inflamatorios no infecciosos, 476-90 dermis, 489, 490 subcutis, 489, 490 Pielonefritis, 397 Piemia, 153 Pigmentada, sinovitis vellonodular, 362 Pigmentado, nevo de células fusiformes, 501, 503 Pilar, tumor, 506 Pilomatricoma, 506 Pilosebácea, unidad, tumores, 505-6 Pilosos, folículos neoplasias, 505 tumores, 506 Piojos, 496 Pionefrosis, 398 Pirexia, mecanismos de, 63. Véase también Maligna, hiperpirexia Pirofosfato de calcio, enfermedad por depósito de, 360-1 Pirosis, 230-1 Pitiriasis versicolor, 496 Placenta, desprendimiento prematuro, 128, 395 Placentaria, enfermedad, 415 Planas, verrugas, 493 Plantar, fibromatosis, 365 Plantares, verrugas, 493 Plaquetas, 213 factor activador de, 64, 165 Plasmacitoma solitario, 220 Plasmática proteasa, cascadas de, 65-7 vasculosis, 109 Plasmáticas, células, mastitis con, 422

Plasmodium falciparum, 530-2, 533. Véase también Paludismo Pleura, 186 placas, 174, 187 tumores, 187-8 Pleural, derrame, 186, 187 Pleuresía, 357 Plexos, síndromes de, 323 Pneumococcus sp., 466 Pneumocystis jirovecii (carinii), 179, 511, 515-16 Poliangitis, 394 Poliarteritis, 122 microangiopática, 383 microscópica, 121, 393-4 nodosa, 120-1, 323, 393 Policitemia, 207, 212 verdadera, 213, 218 Polimiositis, 369 Polimorfismos, 44 Polineuropatías, 323 Poliomielitis, 298-9 bulbar, 298 Poliovirus, 152, 298 Pólipos, 240 endometrial, 408 hamartomatoso, 254 hiperplásico, 254 intestinal, 254 nasal, 161 paranasal, 161 Poliposis adenomatosa del colon, 258 Poliquística, nefropatía, 376 Poliquístico, síndrome de ovario, 407-8, 410, 472 Portal, hipertensión, 73, 271 Posinfarto, síndrome, 139 Posinfecciosa, encefalitis, 301 Pospoliomielitis, síndrome, 371 Post mortem, examen, 8 Postrasplante, trastorno linfoproliferativo, 28-9, 195-6 Posvacuna, encefalitis, 301 Pott, enfermedad de, 344 Poxvirus, 493-4 Precoz, pubertad, 471 Preeclampsia, 120, 395, 415 Premaligna, enfermedad, 90 Prerrotuliana, bursitis, 363 Primaria cirrosis biliar, 27, 266 colangitis esclerosante, 266, 267 dermatitis irritante, 477 hipertensión, 116 Primitivos, tumores neuroectodérmicos, 366 Proctitis, 251 Progeria, 21 Progresiva atrofia muscular, 310 esclerosis sistémica, 395 leucoencefalopatía multifocal, 299 parálisis bulbar, 310 Prolactina, 451

565

Prolapsado, disco intervertebral, 312, 314, 324 Proliferante, quiste tricolémico, 506 Prostaciclina, 65 Prostaglandinas, 64-5, 165, 240, 360 Próstata, 443-7 antígeno específico para, 443-6 enfermedades inflamatorias, 443-4 hiperplasia nodular benigna, 444 tumores, 444-6, 447 clasificación por grados, 445 metástasis, 214 Prostatitis, 443 Prostatodinia, 443 Proteína degradación, 13 síntesis, 39, 40 Proteínico-calórica, desnutrición, 48 Proteinuria, 373 Proteómica, 6, 9 Prótesis articulaciones, 361, 362 válvula mitral, trombo, 152 Proteus sp., 176, 295, 396, 398 Protooncogenes, 70, 98 Protozoarios infecciones por, 510, 530-38 miocarditis por, 141 Prurito, 375 Psamoma, cuerpos de, 318, 412 Pseudomonas aeruginosa, 163, 176 Pseudomonas pneumoniae, 176 Pseudomonas sp., 396, 543 Psitacosis, 179 Psoriásica, artropatía, 359 Psoriasis, 479, 480, 481 Pubertad, trastornos, 471 Pulmón absceso, 177 anormalidades congénitas, 163-4 choque séptico, 545 enfermedad vascular, 180-2 enfermedades, 162-5, 173-5, 180-2, 357 inducidas por fármacos, 181 estructura, 160 fibrosis, 169-72, 180 intersticial, 169-72, 180 fisiología, 162-3 hepatización gris, 176 roja, 176 infecciones, 175-9 infección por micobacterias atípica, 178 micótica, 179 neumonía bacteriana, 175-7 tuberculosis pulmonar, 177-8 virales, 178-9 neumonías atípicas, 179 quistes, 163 Pulmón, síndromes paraneoplásicos, 185-6 tumores, 78, 182-6 Pulmón (Cont.)

566

ÍNDICE ALFABÉTICO

tumores, benignos, 182-3 clasificación histológica, 182 malignos, 77, 78, 174, 180, 185-6 Pulmonar aspergilosis, 179 discinesia quística, 163 edema, 127, 134, 139, 181 neurogénico, 181 embolia, 107, 135, 139, 180-1 enfermedad, obstructiva crónica, 135, 160-1, 163, 165-9, 172 características clínicas, 166 características epidemiológicas, 166 causa de muerte en, 168 enfisema, 166-9 estenosis, 157 fibrosis, 160, 163 criptogénica, 170-2 difusa, 357 hemorragia, 128, 181-2 hemosiderosis, 182 hipertensión, 180 venosa, 134 infarto, 181 secuestro, 163 tromboembolia, 132 tuberculosis, 177, 178, 180 válvula, estenosis de, 149 vasculitis, 182 vasculopatía, 180-2 Pulmonares, linfáticos, 160 Pulmonares-renales, síndromes, 387 Pulpitis, 222-3 Pulso paradójico, 152 Q Queloide, 74 Quemaduras, choque hipovolémico, 129 Queratinocitos, 474, 475 Queratitis por herpes simple, 324 Queratoacantoma, 497-8 Queratoconjuntivitis seca, 357 Queratosis seborreica, 497 solar, 498 Quilotórax, 186 Químicas, sustancias choque por, 129 gastritis por, 236, 238 lesión por, 49 Quimioterapia, 29 Quimocinas, 67 Quiste, 223 broncogénico, 163 cartílago semilunar, 363 coloide, 319 conducto tirogloso, 462-3 dental, 223 dentígero, 224 dermoide, 318, 412, 442 epidérmico, 402 epidermoide, 318 erupción, 224

hidatídico, 353, 541 hipofisario, 454 hueso unicameral, 352 infundibular, 506 laríngeo, 162 mandíbulas, 224 nasolabial, 224 nasopalatino, 224 odontogénico, 224 óseo, 352, 353 ovárico no neoplásico, 410 periapical, 223 radicular, 223 sebáceo, 402 subcondral, 353 tricolémico, 506 Quística, fibrosis, 13, 163, 179-80 Quístico carcinoma, adenoide, 162, 229 higroma, 133 teratoma del ovario, 85, 412 R Rabdomiólisis, 369-70 Rabdomiosarcoma, 81, 84, 94, 98, 154, 364, 365 alveolar, 364, 365 embrionario, 364 pleomorfo, 364 Rabia, 299 Radiación cáncer tiroideo y, 461-2 carcinógeno, 96 daño por, 49, 139 Radial, cicatriz, en mama, 426, 427 Radicular, quiste, 223 Ranitidina, 239 Rápidamente progresiva, glomerulonefritis, 385-6 Raquitismo, 335, 336 ligado a X, 39 Raynaud, enfermedad de, 125-6 Rayo de sol, espiculación en, 348 Reactiva, artritis, 359 Reactivas, especies de oxígeno, 49 Rectal, prolapso, 257-8 Reed, nevo de, 501 Reed-Sternberg, células de, 84, 191-2, 193, 195, 197 Reflujo esofagitis por, 231-2, 238 nefropatía por, 120 vesicoureteral, 396-7 Regeneración, 70-1 Reidel, tiroiditis de, 458 Reinke, edema de, 162 Reiter, síndrome de, 148, 359, 481 Renal arteria arterioesclerosis, 117 estenosis, 112, 119 hipertensión, 117 enfermedad características clínicas, 373

determinada por mecanismos genéticos, 376 necrosis cortical, 395 polimorfismos de gen y progresión, 377 progresión, 374 infarto, 51, 107 insuficiencia, 118, 120, 131, 369, 373, 467 crónica, 336-7, 374, 375, 376, 467 terminal, 374 isquemia, 465 osteodistrofia, 337, 338, 375 parénquima, hipertensión del, 120 Renina-angiotensina, sistema de, 375, 377, 391, 393, 463, 465 Renovascular enfermedad, 112 hipertensión, 119-20 Reperfusión, lesión por, 49, 105 Resfriado común, 160-1 Respiratoria bronquiolitis, 171 dificultad, síndrome de, 164 Respiratorio ácino, 160 sistema, 159-88. Véase trastornos específicos, órganos específicos virus sincitial, 160, 178 Restrictiva, cardiomiopatía, 144 Retiniana, vasculopatía, 325-6 Retinitis pigmentosa, 324 Retinoblastoma, 99, 185, 327, 328 familiar, 97, 348 Retinocoroiditis, 325 Retinopatía diabética, 325-6, 471 hipertensión maligna, 325 vasoproliferativa, 325 Retrovirus, 96 Reumática cardiopatía, 26, 144-8, 151-2 fiebre, 144-5, 229 valvulopatía, 145, 146 Reumatoide artritis, 25, 61, 120, 122, 142, 153, 211, 291, 343, 355-8 anatomía patológica, 356, 357 causa, 357 cuerpos de arroz, 357, 362 destrucción de estructuras articulares, 358 factores iniciadores, 358 hiperplasia folicular, 190 juvenil, 358 manifestaciones extraarticulares,357 neuropatía, 323 parvovirus humano B19, 358 patogenia, 358 predisposición genética, 358 sinovitis, 358 enfermedad, 170, 172, 180, 325 fusión, 325 Reumatoides, nódulos, 180, 357

ÍNDICE ALFABÉTICO Rhabdovirus, 299 Rhesus D, antígeno, 211 Rhinosporidium seeberi, 161 Richter, síndrome de, 201 Rickettsias, infección por, 496 Rinitis, 161 Rinofima, 506 Riñones, 373-95 choque séptico, 545 endotelio fenestrado, 126 enfermedad, 374, 375-6. Véanse también Glomerular, enfermedad; Renal, enfermedad; Renal, insuficiencia poliquística, 376 enfermedades vasculares, 392-5 glomérulo, 5, 6 granular contraído, 393 hipertensión benigna y, 118 maligna y, 118, 119 infarto, 51, 107 infartos corticales, 106 isquemia, 110, 465 necrosis fibrinoide, 118 poliarteritis, 122 trasplante, 338, 394 trombosis de arterias, 118 túbulos, enfermedades que afectan los, 389-92 tumores, 87, 398-400 benignos, 400 malignos, 213, 398, 399, 400 Rinoscleroma, 161 Rinosporidiosis, 161 Rinovirus, 160 Robertsonianas, translocaciones, 34, 35 Roger, enfermedad de, 157 Rokitansky-Aschoff, senos de, 274 Roth, manchas de, 325 Rubéola, 15, 179, 263, 301, 310, 344, 469 S Saculados, aneurismas, 291, 294 cerebral, 125 Salivales, glándulas, 228-9 lesiones inflamatorias, 228-9 mucocele, 228 tumores, 229 Salmonella paratyphi, 246 Salmonella sp., 342, 359 Salmonella typhi, 246 Salpingitis, 410, 414 Salpingo-ooforitis, 414 San Luis, encefalitis de, 299 Sangrado uterino disfuncional, 407 Sanguínea, transfusión, reacciones, 25 Sanguíneo, frotis anemia deficiencia de hierro, 209 megaloblástica, 210 esferocitosis hereditaria, 211 leucemia hemolítica microangiopática, 211 mieloide aguda, 216

mieloide crónica, 217 leucoeritroblástico, 214-15 normal, 208 talasemia, 212 Sarampión, 178, 299, 301 Sarcoidosis, 62, 142, 162, 169-70, 172, 237, 273, 323, 325, 413, 454, 490 Sarcomas, 83-4, 154, 363, 364, 436 diseminación hematógena, 87 de Ewing, 93, 98, 351, 351, 366, 367 granulocítico, 437 mamario, 436 mieloide, 215 de Paget, 338 pulmonar, 186 reordenamientos cromosómicos, 366, 367 sinovial, 365 de tejido blando, 91 Sarcoptes scabiei, 496 Satélite, células, necrosis de, 484 Schistosoma haematobium, 249, 400, 530, 538, 539 Schistosoma japonicum, 249, 273, 538, 539, 540 Schistosoma mansoni, 249, 273, 538, 539-40 Schwann, células de, 321-2 Schwannoma, 319, 324 médula espinal, 312 Sebáceo, carcinoma, 506 Sebáceos, quistes, 402 Seborreica, queratosis, 497 Secundaria enfermedad biliar, 266-7 hipertensión, 119-20 Secundario, hiperaldosteronismo, 465 Selectinas, 56-7 Selectiva, necrosis neuronal, 290 Semilunas, glomerulonefritis con, 385, 286, 287 Seminomas, 84, 441 testículo, 441 Seno, histiocitosis, 190 Séptica artritis, 343, 344 embolia, 108 trombosis, 132, 291 Septicemia, 153, 176, 343, 543 Séptico, choque, 130, 302, 395, 531, 543, 544-5 Seronegativa, artritis, 358-9, 480 Serosa, inflamación, 358 Serosas, hemorragias, 131 Seroso, tumor ovárico, 412 Serotonina, 64 Sertoli, células de, síndrome de sólo, 471 Sertoli/Leydig, tumores de células de, 413 Seudofractura, 335 Seudogota, 336, 360, 361 Seudohermafroditismo, 472 Seudomembranosa, colitis, 248, 249 Seudomixoma peritoneal, 257, 412 Seudoquiste, 276 Seudoxantoma elástico, 147

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Sexuales, esteroides, 463 Sézary, síndrome de, 203, 505 Sheehan, síndrome de, 453-4 Shigella dysenteriae, 248 Shigella flexneri, 248 Shigella sonnei, 248 Shigella sp., 359 Sialadenitis, 229 Sialil-Lewis X, 56 Sida. Véanse Adquirida, síndrome de inmunodeficiencia; Inmunodeficiencia humana, virus, VIH/sida, infección por; demencia relacionada, 299, 518 Sífilis, 297, 325, 355, 382, 495, 527, 528 características clínicas, 527 congénita, 528 Sifilítica, aortitis, 148, 149 Sifilítico, aneurisma, 125 Silicona, 190 implantes mamarios, 422-3 Silicosis, 174, 178 Simpática, oftalmitis, 325 Sinaptofisina, 184 Sinartrosis, 353 Sincitiotrofoblasto, 441 Síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética, 185 Sinonasal papiloma, 161 Sinovial condromatosis, 362 líquido, 354 membrana, 353, 354 tumor, 365 Sinoviales, articulaciones, 353 Sinovitis, 358 vellonodular pigmentada, 362 Sinusitis, 161 Siringomas, 505 Siringomielia, 314, 355 Sistémica embolia, 107-8 enfermedad, miopatías relacionadas con 370 esclerosis, 170, 230-1 vasculitis, 52, 181, 252 Sistémico, lupus eritematoso, 25-6, 27, 120, 122, 142, 146, 151, 153, 170, 180, 211, 382-3, 387-8, 482-3 linfopenia, 214 nefropatía, 387, 388 neuropatía, 323 Sjögren, síndrome de, 180, 229, 357 Solar, queratosis, 498 Spitz, nevo de, 501 Staphylococcus aureus, 141, 151, 153, 163, 248, 343, 384, 386, 421, 492, 494 Staphylococcus epidermidis, 150 Staphylococcus pyogenes, 151 Staphylococcus sp., 178, 295, 324, 342, 362, 396, 421, 466, 494 Stein-Leventhal, síndrome de, 410 Stevens-Johnson, síndrome de, 483

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ÍNDICE ALFABÉTICO

Stewart-Treves, síndrome de, 505 Still, enfermedad de, 358 Streptococcus pneumoniae, 161, 166, 175, 295, 384 Streptococcus pyogenes, 133, 141, 145, 177, 229 Streptococcus sp., 153, 295, 324, 342, 385, 490 α-hemolítico, 150 β-hemolítico, 494-5 hemolítico del grupo A, 384-5 Streptococcus viridans, 386 Strongyloides, infección por, y virus linfotrópico humano tipo 1, 542 Strongyloides stercoralis, 541-3 hiperinfección, 542-3 Sturge-Weber, síndrome de, 133 Subaguda degeneración combinada de la médula espinal, 303, 304 endocarditis bacteriana, 382-3, 386 panencefalitis esclerosante, 299 tiroiditis, 458 Subaórtica, estenosis, 157 Subaracnoidea, hemorragia, 293, 294 Subcondrales, quistes, 353 Subcutis, inflamación, 489, 490 Subdural, hematoma, 288 Subendocárdico, infarto, 136 Subfalcina, hernia, 286 Subglótica, estenosis, 162 Subungueal, exostosis, 347 Sudoríparas, glándulas, neoplasias, 505 Suero, enfermedad del, 120 Supracallosa, hernia, 286 Suprarrenal hiperplasia, 18, 19 congénita, 465-6, 471-2 hipertensión, 120 Suprarrenales, glándulas, 463-7 corteza, 463-6 esteroidogénesis, 463 médula, 466-7 tumores, 465-7 Supurativa miocarditis, 141 parotitis, 229 Symmer, fibrosis en pipa de arcilla, de, 539 T T, linfocitos, 24 Takayasu, enfermedad de, 121 Talasemia, 212 Tamm-Horsfall, proteína de, 391 Tardía hipersensibilidad, 25 pubertad, 471 Tay-Sachs, enfermedad de, 303 Tecoma ovárico, 413 Telomerasas y cáncer, 99 Telonero, acortamiento de, 20 Temporal, arteritis, 121 Tenascina, 70, 72

Tenosinovial, tumor de células gigantes, 362 Tensión, neumotórax a, 186 Tentorial, hernia, 285, 286 Teratogénesis, 15 Teratomas, 84, 441 ovario, 85, 412 testículo, 442 Terminal endocarditis, 151 insuficiencia renal, 374 Terminales, arterias, 105 Testicular, torsión, 438-9 Testículo anormalidades congénitas, 438-9 enfermedades inflamatorias, 439-40 tumores, 439-43 aspectos hormonales, 471 causa, 440 célula germinal intratubular, 440-1 incidencia, 443 no de célula germinal, 440 Tetania, 468 Tetralogía de Fallot, 157-8 Tifo, 122 Tifoidea, fiebre, 246, 496 Timo, 24, 28 agrandamiento, 204, 205, 371 enfermedades del, 204-5 estructura, 204 tumores, 205 Timoma, 205, 371 Tiña cabeza, 495 cuerpo, 495 inguinal, 495 pies, 495 Tirogloso, conducto, quistes del, 462-3 Tiroidea, hormona, vía sintética de la, 455 Tiroideo, factor de transcripción 1, 184 Tiroides, 455-3 atrofia, 19 cáncer, radiación y, 461-2 enfermedad autoinmunitaria, 457, 458 hormona estimulante de la, 451 trastornos funcionales, 456-8 tumores, 458-62 metástasis, 461 Tiroiditis, 457-8 Tirotoxicosis, 135, 455 Tiroxina, 455 Tisis bulbar, 325 TNM, sistema, 255 Tofos, 360 Torácica superior, abertura, síndrome de, 323 Toruloma, 179 Tóxica, miocarditis, 142 Toxinas, neuropatía debida a, 323 Toxocara canis, 325 Toxoplasma gondii, 141, 325, 530, 537 Toxoplasmosis, 299, 384, 537, 538 cerebral, 519, 538 congénita, 537

hiperplasia folicular, 190 infección por VIH/sida, 537-8 patología clínica, 537 Trabajadora doméstica, rodilla de, 363 Transfusión sanguínea, reacciones, 25 Transición, carcinoma de células, 83, 399-400 epitelial, 83 Transitorios, ataques isquémicos, 289 Transmural, infarto, 136-8, 153 Tráquea, 159 enfermedades, 162 Traqueal, agenesia, 163 Traqueobronquial, aspergilosis, 179 Traqueoesofágica, fístula, 163 Traumatismo aneurisma, 125 choque hipovolémico, 129 necrosis grasa, 422 Trébol, péptidos, 71, 240 Treponema pallidum, 297, 527 Trichophyton mentagrophytes, 495 Trichophyton rubrum, 495 Trichophyton tonsurans, 495 Tricolémico, quiste, 506 Tricúspide, válvula, enfermedad de, 149 Tripanosomiasis, 230 Triyodotironina, 455 Troissier, signo de, 204 Tromboangiítis obliterante, 122 Trombocitemia, 213, 218 Trombocitopenia, 213 Trombocitopénica, púrpura idiopática, 213 trombótica, 211, 395 Trombocitosis, 213 Tromboembolia, 107, 138-9, 180 pulmonar, 132 Tromboflebitis, 132 migratoria, 277 Trombos, 106, 107, 136 Trombosis, 106, 127-8, 154, 291 coronaria, 136 intravascular, 119 mural, 138-9 riñón, 118 séptica, 132, 291 venosa, 105, 132, 252 Trombóticas, microangiopatías, 394-5 Tropheryma whippelii, 246-7 Tropical esplenomegalia, síndrome de, 532 esprue, 210, 246 Trousseau, signo de, 132 Trypanosoma cruzi, 141 Tuberculoide, lepra, 525, 527 Tuberculoma, 177, 296-7, 521 Tuberculosa artritis, 344 cuerpos de arroz, 362 bronconeumonía, 177 epididimoorquitis, 440 espondilitis, 344 giba, 344

ÍNDICE ALFABÉTICO meningitis, 296 pericarditis, 153 prostatitis, 443 Tuberculosis, 51, 52, 62-3, 161-2, 174, 191, 248, 257, 296-7, 325, 397, 413, 519-24 anérgica, 523, 524 columna vertebral, 344 datos epidemiológicos, 519, 520 diagnóstico, 522 esqueleto, 344 fibrocaseosa, 522 hipófisis, 454 huesos y articulaciones, 344 infección por VIH/sida, 522-3 mama, 421 médula espinal, 312 miliar, 177-8, 273, 521, 523 patogenia, 521 primaria, 521 caseificación de ganglio linfático, 521 pulmonar, 177, 178, 180 características clínicas, 177-8 posprimaria, 521, 522 reactivación de lesiones, 522 secuencia, 520 suprarrenales, 466 vías urinarias, 440 Tuberosa, esclerosis, 154, 312 Tuboovárico, absceso, 414 Tubular, necrosis, 389 Tubulointersticial daño, 374 nefritis, 389-92 inducida por fármacos, 391-2 Tumoral, factor de necrosis, 53-4 Tumorales, genes supresores, 98, 99 p53, 54, 70 Tumores. Véase también órganos específicos, tumores específicos anaplásico, 81 ano, 258 apéndice, 257 benigno, 80-1 cambio maligno, 90 corazón, 153-4 efectos clínicos, 91 epitelio, 81-2 esófago, 233 estómago, 240 hígado, 272 hueso, 345-7 laringe, 162 mama, 427-8 piel, 497-8 pulmón, 182-3 riñón, 400 tejido blando, 363 tejido conectivo, 83 vías urinarias, 400 bucofaríngeo, 230 célula germinal, 84 clasificación, 80-5 por grados, 94-5

cuello uterino, 403-6 diagnóstico anatomopatológico, 92-4 endometrio, 408 endotelial linfático, 133 epitelio, 81-3 esófago, 233-4 estadificación, 94-5 evolución clonal, 79-80 glándulas salivales, 229 hígado, 272 histogénesis, 80-1 hueso, 345-53 intestino delgado, 256 intestinos, 254-7 maligno, 80-1 corazón, 153-4 diseminación, 85-7, 88, 89, 90 hematógena, 87 intraepitelial, 87-8 linfática, 86-7 local, 85 transcelómica, 87 efectos clínicos, 91-2 epitelio, 82-3 esófago, 233-4 estómago, 240-4 hueso, 347-52 intestino, 254-6 laringe, 162 linfomas, 191-204 mama, 428-37 pericardio, 153-4 pulmón, 183-5 riñón, 398-400 tejido blando, 363-7 tejido conectivo, 83-4 vascular, 133 vías urinarias, 398-400 marcadores, 94 inmunocitoquímicos, 94 metástasis, 80 óseas, 345 pulmonares, 182 miometrial, 409-10 mucosa bucal, 227-8 nariz, 161-2 neuroectodermo, 85 nomenclatura, 85 odontogénico, 224 ojo, 327-8 ovario, 410-13 páncreas, 277-8 pardo, 336, 337 pene, 447-8 peritoneo, 258 piel, 496-506 pleura, 187-8 poco diferenciado, 81 próstata, 444-7 pulmón, 182-6 riñón, 398-400 sistema nervioso central, 315-21 suprarrenal, 465-7 tejido

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blando, 363-8 conectivo, 83-4 hematopoyético, 84 linfoide, 84 testículo, 440-3 timo, 205 tiroides, 458-62 vagina, 403 vaina nerviosa, 324 vascular, 133 vesícula biliar, 274 vías urinarias, 398-400 vulva, 402 Turner, síndrome de, 34, 39, 158, 311, 401, 421 Tyndall, efecto, 501 U Úlceras aftosa, 226 corneal, 324-5 corrosiva, 499 Cushing, 238 duodenal, 238, 467 esofágica, 238 gástrica, 238 intestino delgado, 239 pépticas, 237-40 crónicas, 238 sitios poco comunes, 239-40 Ulcerosa, colitis, 90, 251, 252, 254, 257, 267, 359 Ultravioleta, radiación carcinógena, 96 Uncinarias, infestación por, 209 Unicamerales, quistes óseos, 352 Único, nucleótido, polimorfismos de, 44-5 Uremia, 153, 323 Urémico, edema pulmonar, 181 Úrico, ácido, cristales, 360 Urinarias, vías enfermedades, 395-8 infección, 396-7 obstrucción, 395-6 tumores, 398-400 benigno, 400 maligno, 398-400 Urinarios, cálculos, 397-8 Uterino cuello. Véase Cuello uterino sangrado, disfuncional, 407 Uveítis, 325, 358-9 inducida por el cristalino, 325 V Vacunación contra la rabia, 301 contra la varicela, 301 Vacuolada, mielopatía, 299 Vagina, 402-3 tumores, 403 Vaginal, adenosis, 402-3 Vaginitis atrófica, 402 Válvula

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ÍNDICE ALFABÉTICO

enfermedad de, 134 prótesis de, 154, 155 trombo, 154 Valvular, cardiopatía, 145-9 Varicela, 179, 301, 492 zoster, 179, 298 virus, 491-2 Varicocele, 132 Varicosas, venas, 132-3 Vascular demencia, 306 enfermedad, 357-6 mesentérica, 112 neuropatía debida a, 323 periférica, 111-12 pulmonar, 180-2 retiniana, 325-6 factor de crecimiento endotelial, 72, 89, 126 hamartoma, 133 Vasculares malformaciones intestinales, 253 tumores, 133 Vasculares 1, molécula de adherencia de células, 165 Vasculítides, 181 Vasculitis, 56, 120, 121, 122, 213, 323, 357, 385, 490 alérgica, 490 granulomatosa eosinofílica, 122 infecciosa, 122 leucocitoclástica, 490 nodular, 490 pulmonar, 182 renal, 393, 394 sistémica, 52, 181, 252 Vasitis nodosa, 440 Vasopresina, 455 Vasoproliferativa, retinopatía, 325 Velcro, crepitación en, 170 Vellosidades, atrofia de, 245, 246 Venas, 105 enfermedades, 132-3 función, 104-5 Venosa hipertensión, 105, 181 trombosis, 105, 132, 252 Ventricular fibrilación, 138 remodelado, 137 rotura, 138 Ventriculoperitoneal, derivación, 287 Verrugas, 492-3 anal, 258 anogenital, 493 distribución clínica, 492

plana, 493 plantar, 493 vulgar, 493 vulvar, 402 Vertebral, osteomielitis, 343 Vertebrales, fracturas por aplastamiento, 334 Vesicoureteral, reflujo, 396, 397 Vibrio cholerae, 246 VIH/sida, infección por, 11-19. Véanse también Adquirida, síndrome de inmunodeficiencia; Inmunodeficiencia humana, virus África, 519 características clínicas, 513 epidemiológicas, 511 datos patológicos, 514-18 enfermedad neurológica, 518 enfermedades oportunistas, 514 piel, 518 renales, 518 evolución temporal, 513 infecciones bacterianas, 515 por protozoarios, 517 virales, 514-15 leishmaniasis, 534 micosis, 515-16 Mycobacterium avium-intracellulare, 523-4 patogenia, 511, 512, 513 presentación, 514 progresión, 514 sarcoma de Kaposi, 133, 504, 511, 517 toxoplasmosis, 537-8 tratamiento, 518 tuberculosis, 522-3 Vincent, infección de, 222 Viral artritis, 344-5 encefalitis, 297, 298 hepatitis, 18, 263, 264 laringotraqueobronquitis, 162 meningitis, 297 miocarditis, 141 pericarditis, 152 Virales enfermedades. Véase también enfermedades específicas, virus específicos patogenia, 511 latencia, 194 infecciones, 509, 510 Visceral, leishmaniasis, 534

Vitamina B12, deficiencia, 210, 235-6, 246, 303-4 Vitamina D, deficiencia, 335-6, 467 Vitelino, saco, tumores, 413 Vocales, cuerdas, 159 Vólvulo, 253 von Hippel-Lindau, enfermedad de, 133, 399 síndrome, 319 von Meyenberg, complejos de, 271 von Recklinghausen, enfermedad de, 312 Vulva, 402 W WAGR, síndrome de, 398 Waldenström, macroglobulinemia de, 323 Waldeyer, anillo de, 159 Walleriana, degeneración, 291, 313, 321 axón, 283-4, 289 Waterhouse-Friderichsen, síndrome de, 131, 466 WDHA, síndrome, 467 Wegener, granulomatosis de, 122, 161, 182, 383, 393-4 Weil, enfermedad de, 273 Werner, síndrome de, 21 Wernicke, encefalopatía de, 303 Wernicke-Korsakoff, síndrome de, 303 Whipple, enfermedad de, 246, 247, 248 Wickham, estrías de, 481 Willis, círculo de, 105, 290 Wilms, tumor de, 99, 398-9 Wilson, enfermedad de, 265, 271, 303 Wiskott-Aldrich, síndrome de, 196 Wölff, conductos de, 401 X X frágil, síndrome de, 44 X, cromosoma, inactivación, 39 X, trastornos ligados a, 38, 60 Xeroderma pigmentoso, 96, 98 Y Yersinia pseudotuberculosis, 257 Yersinia sp., 359, 490 Yeyunoileal, derivación, y enfermedad hepática grasa no alcohólica, 269 Yodo, deficiencia, 456, 462 Yuxtaarticular, osteoporosis, 357 Z Zollinger-Ellison, síndrome de, 238-40, 278 Zona de oclusión, 126, 160, 281 Zoster, herpes, 323, 492

Patologia de MUIR

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