Referat Hipertiroid dalam Kehamilan
OLEH: METTA SATYANI (2013-061-011) FELIX JONATHAN (2013-061-013) PAULUS STEPHEN SEMBIRING (2014-061-110)
UNIVERSITAS KATOLIK INDONESIA ATMA JAYA FAKULTAS KEDOKTERAN 2015
KATA PENGANTAR
Puji dan syukur kami panjatkan kepada Tuhan Yang Maha Esa karena berkat dan karunia-Nya lah, maka referat ini dapat diselesaikan dengan baik dan dapat dikumpulkan tepat pada waktunya. Kami juga mengucapkan terima kasih kepada dosen pembimbing dr Sigit P.Diptoadi Sp.OG yang telah membimbing dan menguji kami dalam penyusunan serta presentasi. Dalam referat ini kami membahas mengenai keadaan hipertiroid yang terjadi dalam masa kehamilan. Pembahasan dibahas secara menyeluruh, dimulai dari penjelasan definisi, patofisiologi, hingga kepada penatalaksanaan klinis yang direkomendasikan berdasarkan guideline. Akhir kata, semoga referat ini dapat menambah pengetahuan tentang hipertiroid dalam kehamilan. Kritik dan saran sangat kami harapkan demi kesempurnaan referat kami di masa yang akan datang.
Jakarta, 5 Maret 2015
i
DAFTAR ISI KATA PENGANTAR……………………………………………........................i DAFTAR ISI…………………………………………………………...………....ii BAB I PENDAHULUAN 1.1 1.2
Latar Belakang.................................................................................1 Tujuan.................................................................................................... 1 1.2.1 Tujuan Umum.......................................................................2 1.2.2 Tujuan Khusus...........................................................................2
1.3 Manfaat.........................................................................................................2 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Anatomi dan Fisiologi Tiroid................................................................3 2.1.2 Fisiologi Tiroid.....................................................................4 2.1.3 Pembentukan dan sekresi tiroid............................................4 2.2 Fisiologi Tiroid dalam kehamilan.........................................................7 2.2.1 Fungsi Tiroid saat Hamil......................................................9 2.2.2 Interaksi Maternal Fetal........................................................9 2.3
Hipertiroid Dalam Kehamilan..........................................................9
2.4
Manifestasi Klinis............................................................................10
2.5
Dampak Hipertiroid dalam Kehamilan............................................11
2.6
Diagnosis..........................................................................................13 2.6.1 Anamnesa.............................................................................13 2.6.2 Pemeriksaan Fisik.................................................................14 2.6.3 Pemeriksaan Penunjang........................................................15 2.6.3.1 Pemeriksaan Laboratorium.......................................15 2.6.3.2 Pemeriksaan Sonografi.............................................16
2.7
Langkah Diagnosis...........................................................................16
2.8
Tatalaksana.......................................................................................19
2.9
Komplikasi.......................................................................................20
2.10
Pencegahan.......................................................................................21
2.11
Prognosis..........................................................................................22
BAB III KESIMPULAN DAN SARAN 3.1
Kesimpulan......................................................................................23
3.2
Saran.................................................................................................23
DAFTAR PUSTAKA DAN TABEL......................................................24
ii
BAB I PENDAHULUAN
1.1. Latar Belakang Pada masa kehamilan terjadi perubahan struktur dan fungsi kelenjar tiroid. Selain itu akan timbul keadaan klinik yang mirip dengan
kelebihan
hormon
tiroksin.
Perubahan
ini
seringkali
menyulitkan klinisi untuk dapat membedakan apakah kondisi tersebut merupakan suatu keadaan fisiologis atau gangguan tiroid. 1 Selama kehamilan ukuran tiroid akan bertambah sekitar 10% pada penduduk
yang
membesar
tinggi
sekitar
mengkonsumsi
konsumsi
20-40%
yodium,
yodium,
pada
seperti
sedangkan
penduduk
di
yang
pegunungan.2
akan kurang
Insidensi
kehamilan dengan gejala klinik tirotoksikosis dan hipertiroid adalah 1:2000 kehamilan. Hipertiroid adalah suatu gangguan yang terjadi karena kelenjar tiroid memproduksi hormon tiroid lebih banyak dari yang tubuh butuhkan.3
Hipertiroid
dalam
kehamilan
disebabkan
karena
stimulasi hebat kelenjar tiroid oleh hCG dan biasanya terbatas pada 12-16 minggu pertama kehamilan. Gestational hyperthyroidism terjadi
pada
1-3%
kehamilan,
terutama
wanita
dengan
hyperemesis gravidarum dan kehamilan multipel. Tirotoksikosis adalah manifestasi kelebihan hormon tiroid yang beredar dalam sirkulasi.4 Tirotoksikosis terjadi dalam 1-3,5% kehamilan
dan
penyebab
utamanya
adalah
hipertiroid
pada
kehamilan dan Grave’s disease. Graves’ disease terjadi dalam 0,1– 0,4% kehamilan.5 Sebuah penelitian di India pada tahun 2011 menemukan
bahwa
prevalensi
Graves’
disease,
gestational
transient thyrotoxicosis dan thyroid autoimmunity pada kelompok wanita hamil ras Asia-India adalah 0,6%, 6,4%, dan 12,4%. 6 Di Indonesia sendiri, didapatkan prevalensi hipertiroid yang lebih
1
tinggi pada wanita, dibandingkan pria. Namun belum terdapat data pasti mengenai prevalensi hipertiroid pada kehamilan.7 Pada wanita yang tidak mendapat pengobatan, ataupun yang tetap
hipertiroid
meskipun
terapi
telah
diberikan,
resiko
preeclampsia, kegagalan jantung dan keadaan perinatal yang buruk akan meningkat. Pada janin, dapat terjadi hipotiroid, terlihat gambaran goiter, nonimmune hydrops bahkan terjadi kematian janin.1 Penelitian di
1
2
India
juga
mengungkapkan
bahwa
kejadian
kehamilan meningkatkan resiko keguguran.6
hipertiroid
pada
Hal ini semakin
menekankan perlunya diagnosis dan tatalaksan yang tepat bagi hipertiroid
dalam
kehamilan.
Oleh
karena
itu,
penulis
ingin
mengangkat materi “Hipertiroid dalam Kehamilan” sebagai topik referat. 1.2.
Tujuan
1.2.1. Tujuan Umum Mengetahui hipertiroid pada kehamilan 1.2.2. Tujuan Khusus a. Mengetahui angka kejadian hipertiroid pada ibu hamil b. Mengetahui Fisiologi dan Anatomi Tiroid c. Mengetahui Fisiologi Tiroid pada Ibu Hamil d. Mengetahui dampak, manifestasi klinis, diagnosis dan tatalaksana hipertiroid pada kehamilan e. Mengetahui prognosis dan pencegahan hipertiroid pada kehamilan 1.3.
Manfaat
Manfaat dari studi ini antara lain: (1)Ilmiah Memberikan
gambaran
mengenai
hipertiroid
selama
kehamilan (2)Pelayanan masyarakat Memberikan gambaran tentang gejala dan penanganan hipertiroid pada ibu hamil (3)Pengembangan Penelitian Berperan sebagai referensi yang dapat digunakan dalam pengembangan penelitian
2
BAB II TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Anatomi dan Fisiologi Tiroid 2.1.1.
Anatomi Tiroid Kelenjar tiroid terletak pada leher bagian depan, tepat di bawah
kartilago krikoid, anterior trakea. Pada orang dewasa beratnya lebih kurang 18 gram. Kelenjar ini terdiri atas dua lobus yaitu lobus kiri dan kanan yang dipisahkan oleh isthmus.8
Gambar 1. Anatomi Kelenjar Tiroid9 Masing-masing lobus kelenjar ini mempunyai ketebalan lebih kurang 2 cm, lebar 2,5 cm dan panjangnya 4 cm. Tiap-tiap lobus terdiri dari lobuli yang memiliki folikel dan parafolikel. Di dalam folikel ini terdapat rongga yang berisi koloid dimana hormon disintesa. Kelenjar tiroid mendapat sirkulasi darah dari arteri tiroidea superior dan arteri tiroidea inferior. Arteri tiroidea superior merupakan percabangan arteri karotis eksternal dan arteri tiroidea inferior merupakan percabangan dari arteri subklavia. Lobus kanan kelenjar tiroid mendapat suplai darah yang lebih besar dibandingkan dengan lobus kiri. Dipersarafi oleh saraf adrenergik dan kolinergik. Saraf adrenergik berasal dari ganglia servikalis dan kolinergik berasal dari nervus vagus. 3
4
2.1.2.
Fisiologi Tiroid 2.1.3. Kelenjar tiroid menghasilkan tiga jenis hormon yaitu T3, T4
dan sedikit kalsitonin. Hormon T3 dan T4 dihasilkan oleh folikel sedangkan kalsitonin dihasilkan oleh parafolikel. Bahan dasar pembentukan hormonhormon ini adalah yodium yang diperoleh dari makanan dan minuman. Yodium yang dikonsumsi akan diubah menjadi ion yodium (yodida) yang masuk secara aktif ke dalam sel kelenjar dan dibutuhkan ATP sebagai sumber energi. Proses ini disebut pompa iodida, yang dapat dihambat oleh ATP- ase, ion klorat dan ion sianat.10 2.1.4. Sel folikel membentuk molekul glikoprotein yang disebut Tiroglobulin yang kemudian mengalami penguraian menjadi mono iodotironin (MIT) dan diiodotironin (DIT). Selanjutnya terjadi reaksi penggabungan antara MIT dan DIT yang akan membentuk Tri iodotironin atau T3 dan DIT dengan DIT akan membentuk tetra iodotironin atau tiroksin (T4). Proses penggabungan ini dirangsang oleh TSH namun dapat dihambat oleh tiourea, tiourasil, sulfonamid, dan metil kaptoimidazol. Hormon T3 dan T4 berikatan dengan protein plasma dalam bentuk PBI (Protein binding Iodine). Fungsi hormon-hormon tiroid adalah mengatur laju metabolisme tubuh, memegang peranan penting dalam pertumbuhan fetus khususnya pertumbuhan saraf dan tulang, mempertahankan sekresi GH dan gonadotropin, menambah kekuatan kontraksi otot dan menambah irama jantung, merangsang pembentukan sel darah merah, dan metabolism kalsium. 2.1.5. 2.1.6. Pembentukan dan Sekresi Hormon Tiroid 2.1.7. Terdapat 7 tahap pembentukan dan sekresi hormone tiroid, yaitu:8,10 1. Trapping 2.1.8. Proses ini terjadi melalui aktivitas pompa iodida yang terdapat pada bagian basal sel folikel. Dimana dalam keadaan basal, sel tetap berhubungan dengan pompa Na/K tetapi belum dalam keadaan aktif. Pompa iodida ini bersifat energy dependent dan membutuhkan ATP. Daya pemekatan
5
konsentrasi iodida oleh pompa ini dapat mencapai 20-100 kali kadar dalam serum darah. Pompa Na/K yang menjadi perantara dalam transport aktif iodida ini dirangsang oleh TSH. 2. Oksidasi 2.1.9. Sebelum iodida dapat digunakan dalam sintesis hormon, iodida harus dioksidasi terlebih dahulu menjadi bentuk aktif oleh enzim peroksidase. Bentuk aktif ini adalah iodium. Iodium kemudian akan bergabung dengan residu tirosin yang terikat pada molekul tiroglobulin (proses iodinasi). Satu iodium membentuk monoiodotirosin (MIT). Dua iodium membentuk diiodotirosin (DIT). Iodinasi tiroglobulin ini dipengaruhi oleh kadar iodigum dalam plasma. 3. Coupling 2.1.10. Dalam molekul tiroglobulin, MIT dan DIT yang terbentuk akan
saling
bergandengan
(coupling)
sehingga
akan
membentuk
triiodotironin (T3) dan tiroksin (T4). Komponen tiroglobulin beserta tirosin dan iodium ini disintesis dalam koloid melalui iodinasi dan kondensasi molekul tirosin yang terikat pada ikatan di dalam tiroglobulin. Tiroglobulin dibentuk oleh sel-sel tiroid dan dikeluarkan ke dalam koloid melalui proses eksositosis granula. 4. Penimbunan (storage) 2.1.11. Produk yang telah terbentuk melalui proses coupling tersebut kemudian disimpan di dalam koloid. Tiroglobulin (dimana di dalamnya mengandung T3 dan T4), baru akan dikeluarkan apabila ada stimulasi TSH. 5.
Deiodinasi 2.1.12. Proses coupling yang terjadi juga menyisakan ikatan iodotirosin. Residu ini kemudian akan mengalami deiodinasi menjadi
6.
tiroglobulin dan residu tirosin serta iodida. Proteolisis 2.1.13. TSH yang diproduksi oleh hipofisis anterior akan merangsang pembentukan vesikel yang di dalamnya mengandung tiroglobulin. Atas pengaruh TSH, lisosom akan mendekati tetes koloid dan mengaktifkan enzim protease yang menyebabkan pelepasan T3 dan T4 serta deiodinasi MIT dan
DIT. 7. Pengeluaran hormon dari kelenjar tiroid (releasing)
6
2.1.14. Proses ini dipengaruhi TSH. Hormon tiroid ini melewati membran basal dan kemudian ditangkap oleh protein pembawa yang telah tersedia di sirkulasi darah yaitu Thyroid Binding Protein (TBP) dan Thyroid Binding Pre Albumin (TBPA). 2.1.15. Ada 3 macam kontrol terhadap fisiologi kelenjar tiroid : 1. TRH (Thyrotrophin Releasing Hormone) 2.1.16.
Hormon ini merupakan tripeptida yang disintesis di
hipotalamus. Selain itu TRH menstimulasi keluarnya prolaktin, dan juga memberikan stimulasi minimal atas Follicle Stimulating Hormone (FSH) dan Luteinizing Hormone (LH). 2. TSH ( Thyroid Stimulating Hormone) 2.1.17.
TSH yang masuk dalam sirkulasi akan
mengikat reseptor di permukaan sel tiroid (TSH-Reseptor-TSHR) dan terjadilah efek hormonal yaitu peningkatan trapping, iodinasi, coupling, dan proteolisis sehingga hasilnya adalah produksi hormon meningkat. 3. Umpan balik sekresi hormon 2.1.18.
Kedua hormon ini mempunyai efek umpan
balik di tingkat hipofisis. T3 selain berefek pada hipofisis juga pada tingkat hipotalamus. Sedangkan T4 akan mengurangi kepekaan hipofisis terhadap rangsangan TRH. 2.1.19.
7
2.1.20. 2.1.21.
Gambar 2. Mekanisme Umpan Balik Fungsi Tiroid
2.1.22. 2.1.23. 2.1.24. 2.1.25. 2.2. Fisiologi Tiroid pada Kehamilan 2.2.1.
Dampak
kehamilan
terhadap
fisiologi
tiroid
maternal sangat substansial. Konsentrasi Thyroid-binding globulin (TBG) pada serum ibu meningkat setara dengan level hormone tiroid total amaupun hormone tiroid terikat. TSH serum pada masa awal kehamilan menurun karena adanya stimulasi tiroid oleh hormon hCG yang secara lemah juga memiliki efek agonis TSH. TSH tidak melewati plasenta. Level TSH memegang peran utama dalam skrining dan diagnosis gangguan tiroid.11 2.2.2.
HCG serum mencapai kadar maksimal pada 12
minggu. Selama masa tersebut, hormon tiroid meningkat untuk menekan sekresi tirotropin oleh kelenjar pituitary. Total serum
T3
dan
T4
meningkat
hingga
1,5
kali
lipat
dibandingkan sebelum masa kehamilan. T4 bebas meningkat
8
pada trimester pertama hingga sebelum usia gestasi 20 minggu, kemudian terus menurun hingga aterm. 2.2.3.
Thyrotropin-releasing hormone (TRH) pada janin
dapat terdeteksi pada midpregnancy, tetapi tidak meningkat. Pada masa kehamilan, dibutuhkan sekresi T4 yang tinggi untuk pertumbuhan dan perkembangan janin, oleh karena itu asupan iodium pada ibu hamil harus ditingkatkan.
Jika
kebutuhan ini tidak terpenuhi, maka TSH akan meningkat dan T4 akan menurun.8 2.2.4.
Selama
masa
kehamilan,
tiroksin
maternal
ditransfer ke janin. Tiroksin maternal sangat penting untuk perkembangan
otak
janin,
dan
terutama
untuk
perkembangan kelenjar tiroid janin. Dan meskipun kelenjar tiroid janin mulai mengkonsentrasikan iodin dan mensintesis hormon tiroid setelah 12 minggu, kontribusi tiroksin maternal tetap
penting.
Pada
kenyataannya,
tiroksin
merupakan 30% dari tiroksin janin saat cukup bulan.
maternal
9
2.2.5.
2.2.6.
10 2.2.7.
2.2.8.
2.2.9. Gambar 3. Kadar komponen fungsi tiroid pada masa kehamilan.11 2.2.10. Fungsi Tiroid pada Janin8 2.2.11. Metabolisme T4 pada janin berbeda dengan orang dewasa, baik secara kualitatif maupun kuantitatif. Secara keseluruhan, laju produksi dan degradasi pada janin lebih cepat 10 kali lipat. Fungsi tiroid janin dimulai sejak akhir trimester pertama kehamilan. Sejak saat itu, T3 dan T4 total, serta TBG meningkat. 2.2.12. Selama masa kehamilan, TSH janin meningkat hingga lebih tinggi dibandingkan TSH sirkulasi maternal. Hal ini seiring dengan meningkatnya TRH. Sejak kehamilan usia 28 minggu, jumlah T4 bebas pada janin diperkirakan setara dengan jumlah yang terdapat pada sirkulasi maternal. 2.2.13.
Interaksi Maternal-Fetal
11
2.2.14. Fungsi aksis kelenjar hipofisis-tiroid pada janin tidak bergantung pada ibu. Transfer transplasental TSH dapat dikatakan tidak berarti. Namun jika gradien konsentrasi maternal-fetal tinggi, dapat terjadi transfer. Transfer ini dapat dapat menjadi sangat signifikan, hingga membuat otak janin mencapai kapasitas untuk mengubah T4 menjadi T3. T4 dapat ditemukan pada cairan amnion sebelum tiroid berfungsi. 2.2.15. 2.3. Hipertiroid pada Kehamilan 2.3.1.
Hipertiroid adalah suatu gangguan yang terjadi
karena kelenjar tiroid memproduksi hormon tiroid lebih banyak
dari
yang
tubuh
butuhkan.1
Hipertiroid
dalam
kehamilan disebabkan karena stimulasi hebat kelenjar tiroid oleh hCG dan biasanya terbatas pada 12-16 minggu pertama kehamilan.5 2.3.2.
Hipertiroid terjadi pada 0,1-0,4% kehamilan dan
didefinisikan sebagai level TSH serum dibawah angka normal di tiap trimester dengan peningkatan level T3 atau T4 atau keduanya.
Penyebab
tersering
adalah
Grave’s
disease.
Penyebab lain meliputi gestational transient thyrotoxicosis, multinodular goiter, dan thyroiditis.12 2.3.3.
Tanda dan gejala yang timbul akan sangat membantu klinisi
dalam menegakkan diagnosis. Goiter difusa, ophthalmopathy, dengan serum thyroid hormone receptor antibody (TRAb) positif mengarahkan diagnosis ke Grave’s disease.. Transient gestational thyrotoxicosis lebih umum terjadi pada wanita dengan morning sickness, terutama kelompok wanita dengan gejala yang lebih hebat yaitu hyperemesis gravidarum. 2.3.4. 2.4.
Manifestasi Klinis 2.4.1.
Hipertiroid pada kehamilan secara keseluruhan menunjukkan
manifestasi yang sama dengan hipertiroid pada wanita yang tidak hamil. 13 Perbedaan signifikan yang terjadi pada hipertiroid dalam kehamilan karena efeknya yang dapat mengenai ibu dan anak.11
12
2.4.2.
Gejala Hipertiroid yang umum ditemui pada pasien dewasa
antara lain:14 2.4.3.
-
Hiperaktivitas
2.4.4.
-
Irritable
2.4.5.
-
Dysphoria
2.4.6.
-
Palpitasi
2.4.7.
-
Mudah merasa lelah dan lemah
2.4.8.
-
Penurunan berat badan
2.4.9.
-
Diare
2.4.10.
-
Polyuria
2.4.11.
-
Oligomenorrhea
2.4.12.
Tanda-tanda hipertiroid yang umumnya dapat ditemukan
antara lain: 2.4.13.
-
Tachycardia
2.4.14.
-
Tremor
2.4.15.
-
Goiter
2.4.16.
-
Kulit lembab dan hangat
2.4.17.
-
Kelemahan otot
2.4.18.
Pada keadaan hipertiroid ada kemungkinan pasien jatuh ke
dalam keadaan Badai Tiroid (Thyroid Storm). Badai Tiroid adalah tirotoksikosis yang dapat berakibat fatal, hingga saat ini belum diketahui dengan jelas pencetus dari badai tiroid.4 Badai Tiroid ditandai
ditandai
dengan keadaan hypermetabolik dalam kehamilan. Dampak dari badai tiroid ini dapat mengakibatkan gangguan fungsi jantung dan diikuti dengan keadaan hipertensi pulmonal dan gagal jantung.11 2.4.19. 2.4.20. 2.5.
Dampak Hipertiroid Dalam Kehamilan 2.5.1.
Keadaan Hipertiroid dalam kehamilan dapat berdampak juga
terhadap kehamilan itu sendiri dan janin yang dikandung. 11 Dampak yang dapat timbul pada ibu antara lain: 2.5.2.
1.
Preeklampsia
2.5.3.
2.
Kematian
2.5.4.
3.
Gagal jantung kongestif
13
2.5.5. Dampak yang dapat terjadi pada janin antara lain:15 2.5.6.
1.
Prematuritas
2.5.7.
2.
IUGR
2.5.8.
3.
Keguguran
2.5.9.
4.
Tirotoksikosis
2.5.10.
5.
Hipotiroid
2.5.11.
6.
Goiter
2.5.12.
Penelitian oleh Davis (1989), Kriplani (1994), dan Millar
(1994) yang mengkaji dampak yang dapat terjadi pada ibu dan anak membagi penderita hipertiroid menjadi 2 kelompok, kelompok dengan hipertiroid terkontrol dan yang tidak.11
Resiko Ibu Hamil
14
2.5.13.
2.5.14. Gambar 1: Resiko Hipertiroid terhadap ibu hamil dan janin 2.5.15. 2.5.16.
Janin yang lahir dari ibu yang mengalami Grave Disease ,
besar kemungkinannya untuk mengalami tirotoksikosis sejak dalam kandungan. Kejadian tirotoksikosis janin ini dapat terjadi pada ibu dengan kadar tiroid terkontrol dan yang tidak.11 Prevalensi terjadinya tirotoksikosis fetal adalah sebesar 1%-5% 13 dengan mortalitas 12-20%.16 Hal ini tidak lepas dari permeabilitas plasenta terhadap hormon tiroid, antibodi dan tirotropin yang dapat memberikan efek signifikan kepada janin.1 Meskipun ibu hamil yang mengonsumsi obat anti tiroid (ATD) dan dalam keadaan eutiroid,
15
antibodi yang menjadi pencetus utama dapat masuk kepada janin melalui sirkulasi plasenta dan memacu kelenjar tiroid janin untuk ikut memproduksi hormon tiroid. Keadaan ini umumnya mulai terjadi saat kelenjar tiroid janin mulai tumbuh, yaitu minggu ke 22 kehamilan.16 2.5.17.
Pada beberapa kejadian, ditemukan keadaan hipotiroid yang
dialami oleh janin. Keadaan hipotiroid yang dialami oleh janin bukan dampak langsung dari hipertiroid yang dialami oleh ibu hamil, melainkan akibat dari pengobatan berlebihan yang dilakukan oleh ibu. Contoh golongan obat antitiroid yang dapat menginduksi terjadinya hipotiroid fetal adalah golongan Thiomid. 1,16 2.5.18.
Ibu hamil dengan hipertiroid juga memiliki resiko untuk
mengalami preeklampsia. Hipertiroid merupakan penyebab sekunder dari peningkatan tekanan darah. Dengan meningkatnya laju nadi dalam keadaan istirahat, kontraktilitas ventrikel kiri, dan diikuti oleh berkurangnya resistensi vaskular, Cardiac Output dapat meningkat sebanyak 50%-300%. Selain bekerja
pada
reseptor
β
pada
myokardium
untuk
meningkatkan
kontraktibilitas dan kerja jantung, hormon tiroid juga bekerja pada membran ion otot polos vaskular dan endotel yang akan mengsintesis NO untuk vasodilatasi.17 Proses perjalanan penyakit hingga menjadi suatu keadaan preeklampsia dipengaruhi oleh adanya autoantibodi. Autoantibodi yang juga menjadi pencetus terjadinya hipertiroidisme berikatan dengan Angiotensin Receptor-1 . Pada percobaan in vivo, berikatannya Angiotensin Receptor-1 pada sel mesangial dan trofoblas dengan autoantibodi menginduksi tersintesisnya beberapa komponen biomolekuler, dan salah satunya adalah Plasminogen Activator Inhibitor-1 yang juga dapat diketahui meningkat pada wanita hamil dengan preeklamsia. Pada percobaan injeksi autoantibodi yang sama terhadap tikus yang sedang hamil, tikus tersebut menunjukkan gejalagejala preeklamsia yang ditandai dengan meningkatnya tekanan darah disertai dengan proteinuria.18 2.5.19.
Penelitian lain yang dilakukan oleh Saki dkk (2014)
menunjukkan hipertiroid pada kehamilan meningkatkan resiko IUGR sebanyak 5 kali lipat. Keadaan IUGR ini memiliki hubungan dengan keadaan tirotoksikosis yang dialami oleh janin dan preeklamsia yang dialami oleh ibu.15
16
2.5.20. 2.6.
Diagnosis
2.6.1. Anamnesa a. Keluhan utama/Gejala 2.6.2. Pada anamnesa hal yang perlu ditanyakan adalah gejala utama yang dikeluhkan oleh pasien. Gejala yang sering dikeluhkan adalah gejala sering letih, mual, muntah, kulit hangat, lembab dan berkeringat.14 Penggalian informasi riwayat penyakit secara mendetail diperlukan untuk membantu diagnosa apakah keadaan ini merupakan keadaan fisiologis ibu hamil atau suatu hal patologis. Kedua hal ini terkadang sulit untuk dibedakan.13 b. Riwayat Penyakit Dahulu 2.6.3. Menggali informasi mengenai kapan pertama kali terjadinya keadaan seperti yang dialami oleh pasien merupakan salah satu petunjuk yang diperlukan. Apabila pasien sudah pernah mengalami gejala yang sama sebelum kehamilan, maka kecurigaan dapat diarahkan kepada Hipertiroid. Namun apabila pasien mengalami kejadian seperti yang dikeluhkan untuk pertama kali, maka diperlukan informasi dan observasi lanjutan untuk dapat menegakkan diagnosa.13 c. Usia Kehamilan 11 2.6.4.
Hal lain yang penting untuk diketahui adalah usia
kehamilan ibu 2.6.5. saat keluhan muncul. Hal ini masih berhubungan dengan penentuan apakah keadaan yang dialami oleh ibu hamil merupakan suatu keadaan fisiologis (Hyperthyroid Gestasional) atau memang merupakan gejala tirotoksikosis yang bersifat patologis. Apabila usia kehamilan pasien saat ini terdapat pada trimester 1 maka kecurigaan akan lebih ditekankan kepada Hipertiroid Gestasional. Jika waktu awal mula munculnya keluhan pada pasien terjadi setelah trimester 1 maka ada beberapa hal yang perlu dipertimbangkan dan salah satunya adalah keadaan tirotoksikosis dengan penyebab lain. d. Riwayat Penyakit Keluarga 13 2.6.6.
Salah satu informasi yang dapat dijadikan sebagai
acuan proses
17
2.6.7. yang sedang terjadi adalah riwayat penyakit dalam keluarga pasien. Apabila dalam keluarga pasien juga ada anggota keluarga yang mengalami gangguan yang sama selama diluar kehamilan, maka kecurigaan dapat diarahkan kepada Hipertiroid. Namun riwayat keluarga yang diakui maupun disangkal keduanya tetap membutuhkan pemeriksaan lanjutan untuk menegakkan diagnosis. 2.6.8. 2.6.9. Pemeriksaan Fisik 19 2.6.10. Pemeriksaan Fisik yang dilakukan adalah pemeriksaan fisik yang meliputi pemeriksaan tanda-tanda hipertiroiditas secara sistemik dan keadaan kelenjar tiroid secara spesifik serta kemungkinan etiologinya. 2.6.11. Pada pemeriksaan kelenjar fisik kelenjar tiroid dapat ditemukan: 2.6.12.
2.6.13. Gambar 2. Pedoman Pemeriksaan Kelenjar Tiroid
18
2.6.14. 2.6.15. 2.6.16. 2.6.17. Pemeriksaan Penunjang 2.6.18.
Salah satu pemeriksaan yang paling penting untuk dilakukan
pada pasien hamil yang diduga mengalami gangguan Tiroid adalah pemeriksaan kadar hormon tiroid dan tirotropik dalam darah. Pada pemeriksaan darah beberapa hasil yang dicari meliputi: 2.6.19.
2.6.3.1. Pemeriksaan Laboratorium
2.6.20.
1.
2.6.21.
Kadar TSH dalam darah merupakan salah satu faktor penting
TSH
dalam diagnosa dan tindaklanjut dari terapi yang dijalani oleh pasien. 14 Pada keadaan hamil, akan terjadi fluktuasi range nilai normal TSH setiap trimester kehamilan. Secara umum wanita hamil mengalami penurunan kadar TSH dalam darah dibandingkan dengan seseorang dalam keadaan tidak hamil. 2.6.22.
Berikut ini adalah range kadar TSH normal tiap trimester
kehamilan:13 2.6.23.
Range kadar TSH normal dalam kehamilan
2.6.24.
Trimester 1
0.1 -2.5 mIU / L
2.6.25.
Trimester 2
0.2 – 3.0 mIU / L
2.6.26.
Trimester 3
0.3 – 3.0 mIU / L
2.6.27.
•
Nilai normal TSH pada wanita tidak hamil adalah 0.4 –
4.0 mIU / L 2.6.28. 2.6.29.
Pada sebagian kecil wanita hamil, kadar TSH dapat menurun
hingga pada <0.01 mIU / L namun masih menunjukkan ciri kehamilan normal. Penelitian tentang kadar TSH normal pada kehamilan menunjukkan hasil yang bervariasi dari penelitian satu dan lainnya, namun variasi angka rata-rata tersebut bukan variasi perbedaan jumlah dan gejala klinis yang signifikan. Perbedaan metode penelitian dan ras sampel yang diambil juga merupakan salah satu faktor penting. Pengukuran kadar TSH, terutama pada trimester ke 2 dan 3 penting untuk dilakukan dalam upaya menegakkan diagnosis hipertiroid.13 2.6.30.
2.
FT4
19
2.6.31.
Pengukuran kadar FT4 menunjukkan kadar yang sangat
bervariasi. FT4 merupakan hormon tiroid yang dapat masuk ke dalam sel dan menjalankan fungsinya. Nilai normal dari FT4 adalah 12-30 pmol/L. Terjadinya peningkatan jumlah FT4 yang dibarengi dengan penurunan jumlah TSH di bawah normal adalah keadaan penting dalam mendiagnosis terjadinya hipertiroid.20 2.6.32. 2.6.33.
3.
TRab
2.6.34.
Penghitungan
kadar
TSH
Receptor
Antibody
adalah
pemeriksaan yang dilakukan untuk memastikan etiologi dari keadaan klinis yang dialami oleh pasien. Dengan mendapatkan hasil positif disertai dengan gejala yang mendukung, adanya TRab (+) menunjukkan proses autoimunitas yang menjadi dasar keadaan hipertiroid (Grave’s Disease).13 2.6.35. 2.6.36.
2.6.3.2. Pemeriksaan Sonografi
2.6.37.
Peningkatan kadar TRab pada usia kehamilan minggu ke 22-
26 meningkatan resiko terjadinya tirotoksikosis fetus. Untuk mengetahui keadaan janin terkait tingginya kadar TRab, maka dibutuhkan pemeriksaan USG
untuk
memeriksa
keadaan
janin
yang
beresiko
mengalami
tirotoksikosis.20 2.6.38. 2.7.
Langkah Diagnosis 2.7.1.
Pada diagnosis hipertiroid dalam kehamilan, hal pertama yang
perlu didapat melalui anamnesa adalah informasi yang mengarahkan terhadap keadaan tirotoksikosis. Setelah mengkonfirmasi gejala, usia kehamilan merupakan salah satu informasi yang tidak kalah penting. Gejala-gejala yang menyerupai keadaan hipertiroid pada trimester 1 kehamilan adalah hal yang sering ditemui.13 Hal ini mengacu pada proses fisiologis kehamilan dimana HCG memiliki efek tirotropin yang juga dapat menginduksi meningkatnya produksi hormoin tiroid oleh kelenjar tiroid. 11 Namun apabila gejala tirotoksikosis ini terjadi pada trimester lanjut kehamilan, maka kemungkinan lain perlu dipertimbangkan. Adanya onset yang pernah terjadi sebelumnya dan riwayat keluarga positif dapat juga dijadikan sebagai data penguat diagnosa bila ada dugaan pasien mengalami hipertiroidisme.13
20
2.7.2.
Tahap selanjutnya adalah pemeriksaan fisik. Pemeriksaan fisik
yang perlu dilakukan meliputi pemeriksaan terhadap keadaan tirotoksikosis yang dikeluhkan pasien sebagai bentuk konfirmasi dan pemeriksaan terhadap kelenjar tiroid. Pada pemeriksaan fisik dapat pula ditemukan beberapa tanda definitif pada penyakit dengan tirotoksikosis seperti Grave’s Disease. Apabila didapati tanda tirotoksikosis
positif yang disertai dengan
ditemukannya perbesaran kelenjar tiroid beserta karakteristik-karakteristik khususnya, dugaan hipertiroid dapat diperkuat.19 2.7.3. 2.7.4. 2.7.5.
21
2.7.6.
2.7.7. Gambar 3. Alur Diagnosis Hipertiroid dalam Kehamilan 2.7.8. 2.7.9. 2.7.10.
22
2.7.11. 2.7.12. 2.7.13. 2.7.14.
Setelah informasi melalui anamnesis didapatkan
dan
pemeriksaan fisik telah menunjukkan hasil yang mendukung, pemeriksaan terakhir yang perlu dilakukan adalah pemeriksaan laboratorium. Dalam menegakkan
diagnosa
hipertiroid
dalam
kehamilan,
pemeriksaan
laboratorium yang dilakukan meliputi pemeriksaan kadar TSH, FT4. Pemeriksaan ini dilakukan untuk mengukur aktivitas kelenjar tiroid dalam menghasilkan tiroid.15 Pengukuran terhadap kadar antibodi reseptor (TRab) diperlukan untuk menentukan etiologi tirotoksikosis yang dialami oleh pasien. TRab yang positif menandakan pasien mengalami produksi hormon tiroid berlebihan akibat antibodi reseptor. Pemeriksaan terhadap TRab merupakan golden standard untuk diagnosis Grave’s disease.13 Menurut guideline yang dikeluarkan oleh ATA (American Thyroid Association), pengukuran terhadap TRab sebaiknya dilakukan pada usia 24-28 minggu kehamilan. Kadar TRab yang meningkat 3 kali lipat memperkuat indikasi untuk tindak lanjut terhadap keadaan tirotoksikosis fetal.16 Apabila hasil test TRab negatif, namun pasien menunjukkan gejala tirotoksikosis dan hasil pemeriksaan jumlah Tiroid dalam darah yang meningkat, maka perlu dipertimbangkan apakah ada faktor lain yang dapat mengakibatkan meningkatnya kadar hormon tiroid seperti keganasan atau tambahan asupan hormon tiroid.13 2.7.15.
Penegakan diagnosa
tirotoksikosis fetus dapat dilakukan
dengan pemeriksaan sonografi dan cordosentesis. Pada bayi yang mengalami tirotoksikosis akan menunjukkan hasil USG berupa:16 2.7.16.
1.
DJJ >160 x/menit, hasil persisten selama 10 menit
2.7.17.
2.
Maturasi tulang semakin cepat
2.7.18.
3.
Fetal Goiter
2.7.19.
4.
Terdapat gambaran vaskularisasi sentral20
2.7.20.
5.
Fontanel semakin cepat menutup
2.7.21.
6.
Gerakan janin berkurang
2.7.22.
Tindakan Cordocentesis dapat dilakukan jika hasil USG masih
diragukan. Tindakan ini dilakukan untuk mengukur kadar hormon tiroid
23
dalam darah umbilikal. Meskipun diakui sebagai golden standard, tindakan invasif ini kurang direkomendasi mengingat komplikasi yang dapat muncul seperti perdarahan fetal, bradikardi, infeksi, dan kematian.16 2.7.23. 2.8.
Tatalaksana 2.8.1.
Terdapat berbagai macam tatalaksana untuk hipertiroid dalam
kehamilan. Obat anti-tiroid merupakan pengobatan pilihan dalam mengontrol gejala hipertiroid selama kehamilan. Cara kerja obat ini menghambat sintesis hormon tiroid dengan mereduksi organifikasi iodin dan coupling dari MIT (monoiodothyrosine) menjadi DIT (diiodothyrosine). Penggunaan obat golongan adrenergic beta blocker juga dapat digunakan untuk menghilangkan gejala hipermetabolik. Modalitas terapi lain yang dapat digunakan juga adalah pembedahan. Terapi pembedahan ini jarang dilakukan, tetapi jika dengan pengobatan obat anti hipertiroid ditemukan efek samping maka harus dipertimbangkan untuk dilakukan pembedahan.2 2.8.2.
Berikut jenis-jenis terapi yang digunakan untuk mengatasi
hipertiroid dalam kehamilan: 1. Adrenegic Beta Blocker 2.8.3. Penggunaan obat adrenergic beta blocker seperti propranolol dengan dosis 20-40 mg setiap 6-8 jam ditujukan untuk menghilangkan gejala adrenergik yang ditimbulkan akibat hipertiroid. Gejalanya berupa tremor, takikardi, gelisah. Obat ini harus diturunkan penggunaannya seiring dengan indikasi klinis.13 Penggunaan obat beta blocker jangka panjang berdampak pada kejadian Kecil masa kehamilan, kelahiran prematur, dan kematian perinatal.21 2. Obat A nti Tiroid 2.8.4. Untuk mengatasi hipertiroid dapat digunakan obat anti tiroid. Obat ini bekerja dengan menghambat sintesis hormon tiroid. Sintesis ini dihambat dengan mereduksi iodin organifikasi dan kopling dari MIT dan DIT pada jalur sintesis hormone tiroid. 2 Obat golongan ini adalah Propylthiouracil (PTU) dan Methimazole (MMI). Penggunaan obat anti-tiroid Propylthiouracil (PTU) hanya terbatas pada trimester pertama, setelah itu penggunaan Methimazole direkomendasikan.22 Pada beberapa orang yang menggunakan obat
24
anti-tiroid sekitar 3-5% memiliki komplikasi alergi. Namun yang harus menjadi perhatian dalam penggunaan obat anti-tiroid adalah efek samping dari penggunaan obat ini.13 2.8.5. Pada penelitian restropektif membandingkan efek penggunaan PTU, MMI, dan tanpa pengobatan. Malformasi kongenital sering terjadi pada grup yang memakai metimazole.22 Malformasi kongenital meliputi atresia koanal dan esofagus, omfalocele. 2.8.6.
Dosis awal dari obat anti tiroid berdasarkan pada
beratnya gejala dan derajat tiroksemia. Pada umumnya, dosis awal pada pemeberian obat anti-tiroid; MMI 5-15 mg per hari dan PTU 50300 mg per hari13. Dalam memberikan pengobatan dengan obat anti tiroid, disarankan untuk diberikan dosis terkecil dan efektif yang dapat diberikan25. 2.8.7. Pada proses lanjutan kehamilan, obat antitiroid juga dapat diindikasikan untuk memperbaiki keadaan tirotoksikosis pada fetus. Pengaturan dosis efektif dilakukan berdasarkan pengukuran denyut jantung janin, goiter melalui Doppler ultrasound, atau dengan mengambil sampel darah umbilikus16. 2.8.8. 3. Pembedahan 2.8.9. Pembedahan
pada
kehamilan
lebih
beresiko
dibandingkan dengan terapi obat. Hal ini berkaitan dengan abortus spontan atau persalinan prematur. Tiroidektomi pada kehamilan jarang dilakukan dan bukan merupakan indikasi untuk dilakukan. Namun Subtotal tiroidektomi pada pasien dengan efek yang kurang baik dari penggunaan
obat
anti
tiroid13.
Metode
pembedahan
juga
direkomendasikan bila terdapat efek hepatotoksik obat anti tiroid. Waktu yang paling tepat melakukan operasi sub total tiroidektomi adalah saat trimester ke 2 24. 2.8.10. 2.9.
Komplikasi 2.9.1. Komplikasi yang paling sering muncul dari penggunaan obat anti hipertiroid dibagi menjadi komplikasi minor dan mayor. Komplikasi
25
minor yang sering muncul akibat penggunaan obat anti-tiroid adalah reaksi kulit, atralgia, dan dan gejala tidak nyaman pada perut. Komplikasi mayor dapat
berupa
gejala
yang
dapat
mengamcam
nyawa
diantaranya
agranulositosis, vaskulitis, immunoallergic hepatitis.13 2.9.2.
Gejala agranulositosis terlihat sekitar 0,35% – 0,4%, pada
pasien yang menggunakan kedua jenis obat. Gejala vaskulitis dan immunoallergic hepatitis biasanya muncul pada pengguna obat PTU. Angka kejadian kerusakan hati akibat dari penggunaan PTU yaitu sekitar 1 dari 10000 pada orang dewasa dan 3000 pada anak, biasanya gejala kerusakan hati terlihat setelah 3 bulan setelah mulai pengobatan, walaupun gejalanya dapat muncul setiap saat selama pengobatan. Dibandingkan dengan PTU, MMI memiliki efek teratogenik pada fetal.2 2.9.3. Selain komplikasi yang terdapat pada ibu yang harus diperhatikan efek terhadap janin yang dikandung akibat penggunaan obat anti-tiroid. Efek penggunaan anti-tiroid pada janin terbagi menjadi; efek teratogenik pada janin akibat penggunaan MMI.2 Efek teratogenik yang didapat dapat berupa aplasia cutis dan atresia koanal maupun esofagus. Penggunaan obat anti-tiroid juga berdampak gejala hipotiroid pada bayi. Hal ini dikarenakan penggunaan obat anti-tiroid yang berlebihan pada ibu hamil, sehingga menurunkan kadar hormone tiroid yang ada. Komplikasi lain yang muncul akibat penggunaan obat anti-tiroid yaitu terhambatnya pertumbuhan fisik dan mental.2 2.9.4. 2.10.
Pencegahan 2.10.1. Suplementasi iodin sebelum dan selama kehamilan dapat membantu mencegah angka kejadian hipertiroid pada ibu hamil. Peningkatan kadar hormon tiroid selama kehamilan menyebabkan peningkatan kebutuhan iodin. Dengan pemberian suplementasi iodin pada ibu hamil baik sebelum dan saat hamil akan membantu dalam menyediakan cadangan iodin. Hal ini menyebabkan ibu hamil tidak akan mengalami kesulitan dalam adaptasi terhadap peningkatan kebutuhan iodin untuk sintesis hormone tiroid.13 2.10.2.
Defisiensi iodin pada ibu hamil akan menggangu sintesis
hormon tiroid. Hal ini akan menyebabkan peningkatan produksi TSH, hasilnya akan meningkatkan ukuran tiroid. Selain itu suplementasi iodin telah
26
terbukti menurunkan angka kematian bayi, kreatinisme, hambatan dalam pertumbuhan dan perkembangan.13 2.10.3.
Pengendalian kadar tiroid pada ibu hamil akan lebih mudah
mencapai eutiroid
bila sebelum hamil telah dilakukan operasi sub-
tiroidektomi. Namun hal ini tidak mengurangi kadar TRab dalam darah dan tetap beresiko menyebabkan tirotoksikosis fetal.16 2.10.4.
Kebutuhan iodine pada ibu hamil dianjurkan minimal sebesar
250 ug per hari. Jumlah ini dapat didapatkan dengan suplementasi iodin 150 ug dan sisanya dapat didapat melalui makanan yang mengandung yodium.13 2.10.5. 2.11.
Prognosis 2.11.1.
Komplikasi obstetrik lebih banyak terjadi pada ibu hamil yang
memiliki hipertiroid dibandingkan yang tidak, terutama untuk ibu hamil dengan hipertiroid tidak terkontrol. Selain itu ibu hamil yang terdeteksi hipertiroid sebelum kehamilan memiliki prognosis yang lebih baik dibandingkan terdeteksi saat kehamilan.23 2.11.2. 2.11.3. 2.11.4. 2.11.5. 2.11.6. 2.11.7. 2.11.8. 2.11.9. 2.11.10. 2.11.11. 2.11.12. 2.11.13. 2.11.14. 2.11.15. 2.11.16. 2.11.17. 2.11.18. 2.11.19.
27 2.11.20. 2.11.21. 2.11.22. 2.11.23.
2.11.24. 2.11.25.
BAB III
KESIMPULAN DAN SARAN
2.11.26. 3.1.Kesimpulan 2.11.27.
Mengingat dampak yang dapat ditimbulkan oleh
keadaan hipertiroid dalam kehamilan, penanganan serius perlu dilakukan. Angka kejadian yang rendah secara global dan minimnya informasi prevalensi di Indonesia membuat hipertiroid dalam kehamilan kurang diperhitungkan. Pemeriksaan yang teliti terkait riwayat penyakit, kehamilan, pemeriksaan fisik dan pemeriksaan sonografi penting untuk dilakukan demi penegakan diagnosis. 2.11.28.
Saat ini sudah terdapat alur tatalaksana yang dapat
digunakan. Obat-obatan untuk menangani hipertiroid di Indonesia sudah memenuhi sesuai guideline yang ada. Namun perlu digunakan secara hati-hati mengingat dampak yang dapat ditimbulkan terhadap ibu dan janin. 3.2.Saran 2.11.29.
Diperlukan pengkajian yang lebih teliti sewaktu Ante
Natal Care karena tanda fisiologis yang muncul saat hamil serupa dengan gejala hipertiroid. Dalam upaya peningkatan kesadaran kalangan medis akan kemungkinan hal ini, diperlukan pendataan secara sistematis prevalensi kejadian hipertiroid dalam kehamilan di Indonesia. 2.11.30. 2.11.31. 2.11.32. 2.11.33. 2.11.34. 2.11.35. 2.11.36. 2.11.37. 2.11.38. 2.11.39. 2.11.40. 2.11.41. 2.11.42. 28
2.11.43. 2.11.44.
2.11.45.
DAFTAR PUSTAKA 2.11.46.
1. Prawirohardjo, S. Ilmu Kebidanan. Jakarta: PT. Bina Pustaka Sarwono Prawirohardjo. Cetakan ke-4. 2014. 2. F.Azizi, Management of hyperthyroidism during pregnancy and lactation. European Journal of Endocrinology.2011;164: 871–76. 3. U.S. Department of Health and Service. Hyperthyroidism. National Endocrine and metabolism Service. 2010. 4. Sudoyo, AW. Setiyohadi B, Alwi I, Simadibrata M, Setiadi S. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Jakarta: InternaPublishing. 2009. 5. Gietka-Czernel M. Thyrotoxicosis and pregnancy. Congress of the Polish Thyroid Association 2013 Lodz, Poland. April 2013 6. Nambiar V, Jagtap VS, Sarathi V, Lila AR, Kamalanathan S, Bandgar TR, et al. Prevalence and Impact of Thyroid Disorders on Maternal Outcome in Asian-Indian Pregnant Women. Department of Endocrinology, Seth G. S. Medical College. Jun1 2011 7. Kementerian Kesehatan RI. Riset Kesehatan Dasar 2013. Jakarta: 2013. 8. Kronenberg HM, Melmed S, olonsky KS, Larsen PR. Williams Textbook of Endocrinology. 11th ed. Philadelphia: 2008. 9. Yokochi C, Rohen AJ, Drekol AL. Color Atlas of Anatomy: A Photographic Study to Human Body. Edisi 6. Jakarta: EGC. 2007. 10. Sherwood L. Fisiologi Manusia: Dari Sel ke Sistem. Jakarta: EGC. 2001.
29
11. Cunningham FG, Leveno KJ, Bloom SL, Spong CY, Dashe JS, Hoffman BL, Casey BM, Sheffield JS. Williams Obstetrics 24th ed. New York:McGrawHill,meducal Pub. Division, 2014 12. Chang DLF dan Pearce EN. Screening for Maternal Thyroid Dysfunction in Pregnancy: A Review of the Clinical Evidence and Current Guidelines. USA: 2012. 13. Green AS, Abalovich M, et al : Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and Postpartum. Thyroid vol 20 number 10 (1081-1128)p, 2011 14. Longo, Fauci, kasper, Hauser, Jameson, Loscalzo. Harrison’s : Principle of Internal Medicine 18th ed. New York: McGraw-Hill, medical Pub. Division, 2012. 15. Saki F, et. Al : Thyroid Function in Pregnancy and its Influences on Maternal and Fetal Outcomes. Int J Endocrinol Metab vol 12 (4), 2014 16. Batra CM: Fetal and Neonatal Thyrotoxicosis. Indian Journal of Endocr Metab vol 17 Supplement 1, 2013 17. Sabah KM et. Al : Graves’ Disease presenting as bi-ventricular Heart Failure with Severe Pulmonary Hypertension and Pre-eclampsia in Pregnancy – a Case Report and Review of the Literature. BMC Research Notes 7: 814, 2014 18. Xia Y, Kellems RE. Receptor Activating Autoantibodies and Disease : Preeclampsia and Beyond. Expert Review of Clinical Immunology vol 7.5 (659-674)p, 2011 19. Douglas G, Nicol F, Robertson C. Macleod’s Clinical Examination 12th ed. China: Churchill Livingstone , 2009 20. Huel C et. Al : Use of Ultrasound to Distinguish Between Fetal Hyperthyroidism and Hypothyroidism on Discovery of a Goiter. Ultrasound Obstet Gynecol vol 33 (412-420)p, 2009
30
21. Petersen KM, Solem EJ, Andersen JT, Petersen M, Brødbæk K, Køber K, et all. B-Blocker treatment during pregnancy and adverse pregnancy outcomes:a nationwide population-based cohort study. BMJ.2015. 22. Labadzhyan A, Brent AG, Hershman MJ, Leung MA. Thyrotoxicosis of Pregnancy. Journal of Clinical & Translational Endocrinology. 2014: 140144. 23. Aggarawal N, Suri V, Singla R, Chopra S, Sikka P, Shah VN, Bhansali A. Pregnancy outcome in hyperthyroidism: a case control study. Department of Obstetrics and Gynaecology Chandigarh, India. 2014, 77(2):94-99 24. Groot LD et.al. Management of thyroid dysfunction during pregnancy and postpartum : an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2012, 97(8): 2543-2565 25. Azizi F. Management of hyperthyroidism during pregnancy in Asia. Endocrine Journal. 2014, 61 (8), 751-758 2.11.47.
2.11.48. 2.11.49. 2.11.50.
31
