BAB I PENDAHULUAN
Myasthenia Gravis (MG) adalah penyakit autoimun kronis dari transmisi neuromuskular yang menghasilkan kelemahan otot. Istilah Myasthenia adalah bahasa latin untuk kelemahan otot, dan Gravis untuk berat atau serius. Myasthenia Gravis termasuk salah satu jenis penyakit autoimun. Menurut kamus kedokteran, penyakit autoimun itu sendiri adalah suatu jenis penyakit dimana antibodi menyerang jaringan jaringannya sendiri. Myasthenia Gravis dapat menyerang otot apa saja, tapi yang paling umum terserang adalah otot yang mengontrol gerakan mata, kelopak mata, mengunyah, menelan, batuk dan ekspresi wajah. Bahu, pinggul, leher, otot yg mengontrol gerakan badan serta otot yang membantu pernafasan juga dapat 1,5
terserang . Health Community dalam sebuah website-nya mendefinisikan Myasthenia Gravis sebagai penyakit autoimun kronis yang berakibat pada kelemahan otot skelet. Otot-otot skelet adalah serabut-serabut otot yang terdiri dari berkas-berkas atau striasi (striasi otot) yang berhubungan dengan tulang. Myasthenia Gravis menyebabkan kelelahan yang cepat (fatigabilitas) dan kehilangan kekuatan pada saat beraktivitas, 3
dan membaik setelah istirahat . Kemudian terdapat perkembangan dalam pengertian tentang struktur dan fungsi dari AchR serta interaksinya dengan antibodi AchR. Hubungan antara konsentrasi,spesifisitas, dan fungsi dari antibodi terhadap manifestasi klinik pada miastenia gravis telah dianalisis dengan sangat hati-hati, dan mekanisme dimana
1
antibodi AchR mempengaruhi transmisi neuromuskular telah diinvestigasi lebih 5
jauh . Walaupun terdapat banyak penelitian tentang terapi miastenia gravis yang berbeda-beda, tetapi tidak dapat diragukan bahwa terapi imunomodulasi dan imunosupresif dapat memberikan prognosis yang baik pada penyakit ini. Ironisnya, beberapa dari terapi ini justru diperkenalkan saat pengetahuan p engetahuan dan pengertian tentang 5
imunopatogenesis masih sangat kurang .
2
BAB II TINJAUAN PUSTAKA
2.1
Definisi
Myastenia gravis adalah suatu kelainan autoimun yang ditandai oleh suatu kelemahan abnormal dan progresif pada otot rangka yang dipergunakan secara terus4
menerus dan disertai dengan kelelahan saat beraktivitas . Bila penderita beristirahat, maka tidak lama kemudian kekuatan otot akan pulih kembali. Penyakit ini timbul karena adanya gangguan dari synaptic 2,4
transmission atau pada neuromuscular junction, .
2.2
Epidemiologi
Myasthenia Gravis dapat dikatakan sebagai penyakit yang masih jarang ditemukan. Umumnya menyerang wanita dewasa muda dan pria tua. Penyakit ini bukan suatu penyakit turunan ataupun jenis penyakit yang bisa menular. Kasus MG adalah 5-10 kasus per 1 juta populasi per tahun, yang mengakibatkan kelaziman di Amerika Serikat sekitar 25.000 kasus. MG betul-betul dipertimbangkan sebagai penyakit yang jarang, artinya MG kelihatannya menyerang dengan sembarangan dan tanpa disengaja dan tidak dalam hubungan keluarga. Tidak ada kelaziman rasial, tapi orang-orang yang terkena MG pada usia < 40 tahun, 70 % nya adalah wanita. Yang > 40 tahun, 60 % nya adalah pria. Pola ini sering disimpulkan dengan menyebutkan bahwa MG adalah penyakit wanita muda dan pria tua. Pada pasien yang mengalami MG sebagai akibat karena memiliki thymoma, tidak ada kelaziman usia dan jenis 5
kelamin .
3
Menurut James F.Howard, Jr, M.D, kelaziman dari Myasthenia Gravis di Amerika Serikat diperkirakan sekitar 14/100.000 populasi, kira-kira 36.000 kasus. Tetapi Myasthenia Gravis dibawah diagnosa dan kelaziman, mungkin lebih tinggi. Sebelum dipelajari, terlihat bahwa wanita lebih sering terserang dibanding pria. Usia yang paling umum terserang adalah pada usia 20 dan 30-an pada wanita dan 70 dan 80-an pada pria. Berdasarkan populasi umur, rata-rata usia yang terserang meningkat, dan sekarang pria lebih sering terserang dibanding wanita, dan permulaan munculnya 5
tanda-tanda biasanya setelah usia 50 . Pada Myasthenia bayi, janin mungkin memperolah protein imun (antibodi) dari ibu yang terkena Myasthenia Gravis. Umumnya, kasus-kasus dari Myasthenia bayi adalah sementara dan gejala-gejala anak-anak umumnya hilang dalam beberapa minggu setelah kelahiran. Myasthenia Gravis tidak secara langsung diwarisi ataupun menular. Adakalanya, penyakit ini mungkin terjadi pada lebih dari satu orang dalam 5
keluarga yang sama .
2.3
Anatomi, Fisiologis dan Biokimia
2.3.1 Anatomi Neuromuscular
Neur omuscular Jun ction
J unction
Sebelum memahami tentang miastenia gravis, pengetahuan tentang anatomi dan fungsi normal dari neuromuscular junction sangatlah penting. Tiap-tiap serat saraf secara normal bercabang beberapa kali dan merangsang tiga hingga beberapa ratus serat otot rangka. Ujung-ujung saraf membuat suatu sambungan yang disebut 9
neuromuscular junction atau sambungan neuromuskular .
4
Bagian terminal dari saraf motorik melebar pada bagian akhirnya yang disebut terminal bulb, yang terbentang diantara celah-celah yang terdapat di sepanjang serat saraf. Membran presinaptik (membran saraf), membran post sinaptik (membran otot), 9
dan celah sinaps merupakan bagian-bagian pembentuk neuromuscular junction . 2.3.2 Fisiologi dan Biokimia
Neuromuscular J unction
Celah sinaps merupakan jarak antara membran presinaptik dan membran post sinaptik. Lebarnya berkisar antara 20-30 nanometer dan terisi oleh suatu lamina basalis, yang merupakan lapisan tipis dengan serat retikular seperti busa yang dapat 6,9
dilalui oleh cairan ekstraselular secara difusi . Terminal presinaptik mengandung vesikel yang didalamnya berisi asetilkolin (ACh). Asetilkolin disintesis dalam sitoplasma bagian terminal namun dengan cepat diabsorpsi ke dalam sejumlah vesikel sinaps yang kecil, yang dalam keadaan normal 6,9
terdapat di bagian terminal suatu lempeng akhir m otorik (motor end plate) . Bila suatu impuls saraf tiba di neuromuscular junction, kira-kira 125 kantong asetilkolin dilepaskan dari terminal masuk ke dalam celah sinaps. Bila potensial aksi menyebar ke seluruh terminal, maka akan terjadi difusi dari ion-ion kalsium ke bagian dalam terminal. Ion-ion kalsium ini kemudian diduga mempunyai pengaruh tarikan terhadap vesikel asetilkolin. Beberapa vesikel akan bersatu ke membran saraf dan mengeluarkan asetilkolinnya ke dalam celah sinaps. Asetilkolin yang dilepaskan berdifusi sepanjang sinaps dan berikatan dengan reseptor asetilkolin (AChRs) pada 6,9
membran post sinaptik . Secara biokimiawi keseluruhan proses pada neuromuscular junction dianggap 6
berlangsung dalam 6 tahap, yaitu : 5
1. Sintesis asetil kolin terjadi dalam sitosol terminal saraf dengan menggunakan enzim kolin asetiltransferase yang mengkatalisasi reaksi berikut ini: Asetil-KoA + Kolin à Asetilkolin + KoA 2. Asetilkolin kemudian disatukan ke dalam partikel kecil terikat-membran yang disebut vesikel sinap dan disimpan di dalam vesikel ini. 3. Pelepasan asetilkolin dari vesikel ke dalam celah sinaps merupakan tahap berikutnya. Peristiwa ini terjadi melalui eksositosis yang melibatkan fusi vesikel dengan membran presinaptik. Dalam keadaan istirahat, kuanta tunggal (sekitar 10.000 molekul transmitter yang mungkin sesuai dengan isi satu vesikel sinaps) akan dilepaskan secara spontan sehingga menghasilkan potensial endplate miniature yang kecil. Kalau sebuah akhir saraf mengalami depolarisasi akibat 2+
transmisi sebuah impuls saraf, proses ini akan membuka saluran Ca yang 2+
sensitive terhadap voltase listrik sehingga memungkinkan aliran masuk Ca dari 2+
ruang sinaps ke terminal saraf. Ion Ca ini memerankan peranan yang esensial dalam eksositosis yang melepaskan asitilkolin (isi kurang lebih 125 vesikel) ke dalam rongga sinaps. 4. Asetilkolin yang dilepaskan akan berdifusi dengan cepat melintasi celah sinaps ke dalam reseptor di dalam lipatan taut (junctional fold), merupakan bagian yang menonjol dari motor end plate yang mengandung reseptor asetilkolin (AChR) dengan kerapatan yang tinggi dan sangat rapat dengan terminal saraf. Kalau 2 molekul asetilkolin terikat pada sebuah reseptor, maka reseptor ini akan mengalami perubahan bentuk dengan membuka saluran dalam reseptor yang +
memungkinkan aliran kation melintasi membran. Masuknya ion Na akan 6
menimbulkan depolarisasi membran otot sehingga terbentuk potensial end plate. Keadaan ini selanjutnya akan menimbulkan depolarisasi membran otot di dekatnya dan terjadi potensial aksi yang ditransmisikan disepanjang serabut saraf sehingga timbul kontraksi otot. 5. Kalau saluran tersebut menutup, asetilkolin akan terurai dan dihidrolisis oleh enzim asetilkolinesterase yang mengkatalisasi reaksi berikut: Asetilkolin + H2O à Asetat + Kolin Enzim yang penting ini terdapat dengan jumlah yang besar dalam lamina basalis rongga sinaps 6. Kolin didaur ulang ke dalam terminal saraf melalui mekanisme transport aktif di mana protein tersebut dapat digunakan kembali bagi sintesis asetilkolin. Setiap reseptor asetilkolin merupakan kompleks protein besar dengan saluran yang akan segera terbuka setelah melekatnya asetilkolin. Kompleks ini terdiri dari 5 protein subunit, yatiu 2 protein alfa, dan masing-masing satu protein beta, delta, dan gamma. Melekatnya asetilkolin memungkinkan natrium dapat bergerak secara mudah melewati saluran tersebut, sehingga akan terjadi depolarisasi parsial dari membran post sinaptik. Peristiwa ini akan menyebabkan suatu perubahan potensial setempat pada membran serat otot yang disebut excitatory postsynaptic potential (potensial lempeng akhir). Apabila pembukaan gerbang natrium telah mencukupi, maka akan terjadi suatu potensial aksi pada membran otot yang selanjutnya menyebabkan kontraksi otot
7
2.4
Patofisiologi
Mekanisme imunogenik memegang peranan yang sangat penting pada patofisiologi miastenia gravis. Observasi klinik yang mendukung hal ini mencakup timbulnya kelainan autoimun yang terkait dengan pasien yang menderita miastenia gravis, misalnya autoimun tiroiditis, sistemik lupus eritematosus, arthritis rheumatoid, 8
dan lain-lain . Sejak tahun 1960, telah didemonstrasikan bagaimana autoantibodi pada serum penderita miastenia gravis secara langsung melawan konstituen pada otot. Hal inilah yang memegang peranan penting pada melemahnya otot penderita dengan miatenia gravis. Tidak diragukan lagi, bahwa antibody pada reseptor nikotinik asetilkolin merupakan penyebab utama kelemahan otot pasien dengan miastenia gravis. Autoantibodi terhadap asetilkolin reseptor (anti-AChRs), telah dideteksi pada serum 8
90% pasien yang menderita acquired myasthenia gravis generalisata . Mekanisme pasti tentang hilangnya toleransi imunologik terhadap reseptor asetilkolin pada penderita miastenia gravis belum sepenuhnya dapat dimengerti. Miastenia gravis dapat dikatakan sebagai “penyakit terkait sel B”, dimana antibodi yang merupakan produk dari sel B justru melawan reseptor asetilkolin. Peranan sel T pada patogenesis miastenia gravis mulai semakin menonjol. Timus merupakan organ sentral terhadap imunitas yang terkait dengan sel T. Abnormalitas pada timus seperti hiperplasia timus atau thymoma, biasanya muncul lebih awal pada pasien dengan 5,8
gejala miastenik . Pada pasien miastenia gravis, antibodi IgG dikomposisikan dalam berbagai subklas yang berbeda, dimana satu antibodi secara langsung melawan area 8
imunogenik utama pada subunit alfa. Subunit alfa juga merupakan binding site dari asetilkolin. Ikatan antibodi reseptor asetilkolin pada reseptor asetilkolin akan mengakibatkan terhalangnya transmisi neuromuskular melalui beberapa cara, antara lain : ikatan silang reseptor asetilkolin terhadap antibodi anti-reseptor asetilkolin dan mengurangi jumlah reseptor asetilkolin pada neuromuscular junction dengan cara menghancurkan
sambungan
ikatan
pada
membran
post
sinaptik,
sehingga
mengurangi area permukaan yang dapat digunakan untuk insersi reseptor-reseptor 8
asetilkolin yang baru disintesis .
2.5
Manifestasi Klinis
Miastenia
gravis
dikarakteristikkan
melalui
adanya
kelemahan
yang
berfluktuasi pada otot rangka dan kelemahan ini akan meningkat apabila sedang beraktivitas. Penderita akan merasa ototnya sangat lemah pada siang hari dan 4
kelemahan ini akan berkurang apabila penderita beristirahat . Gejala klinis miastenia 4,5
gravis antara lain : a.
Kelemahan pada otot ekstraokular atau ptosis Ptosis yang merupakan salah satu gejala kelumpuhan nervus okulomotorius, seing menjadi keluhan utama penderita miastenia gravis. Walupun pada miastenia gravis otot levator palpebra jelas lumpuh, namun ada kalanya otot-otot okular masih bergerak normal. Tetapi pada tahap lanjut kelumpuhan otot okular kedua belah sisi 7
akan melengkapi ptosis miastenia gravis . Kelemahan otot bulbar juga sering 4
terjadi, diikuti dengan kelemahan pada fleksi dan ekstensi kepala .
9
b.
Kelemahan otot penderita semakin lama akan semakin memburuk. Kelemahan tersebut akan menyebar mulai dari otot ocular, otot wajah, otot leher, hingga ke 4
otot ekstremitas . Sewaktu-waktu dapat pula timbul kelemahan dari otot masseter sehingga mulut penderita sukar untuk ditutup. Selain itu dapat pula timbul kelemahan dari otot faring, lidah, pallatum molle, dan laring sehingga timbullah kesukaran menelan dan berbicara. Paresis dari pallatum molle akan menimbulkan suara sengau. Selain itu bila 4
penderita minum air, mungkin air itu dapat keluar dari hidungnya .
2.6
Klasifikasi Miastenia Gravis
Menurut Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA), miastenia 7
gravis dapat diklasifikasikan sebagai berikut : a. Klas I Adanya kelemahan otot-otot okular, kelemahan pada saat menutup mata, dan kekuatan otot-otot lain normal. b. Klas II Terdapat kelemahan otot okular yang semakin parah, serta adanya kelemahan ringan pada otot-otot lain selain otot okular. c. Klas IIa Mempengaruhi otot-otot aksial, anggota tubuh, atau keduanya. Juga terdapat kelemahan otot-otot orofaringeal yang ringan.
10
d. Klas IIb Mempengaruhi otot-otot orofaringeal, otot pernapasan atau keduanya. Kelemahan pada otot-otot anggota tubuh dan otot-otot aksial lebih ringan dibandingkan klas IIa. e. Klas III Terdapat kelemahan yang berat pada otot-otot okular. Sedangkan otot-otot lain selain otot-otot ocular mengalami kelemahan tingkat sedang. f. Klas IIIa Mempengaruhi otot-otot anggota tubuh, otot-otot aksial, atau keduanya secara predominan. Terdapat kelemahan otot orofaringeal yang ringan. g. Klas IIIb Mempengaruhi otot orofaringeal, otot-otot pernapasan, atau keduanya secara predominan. Terdapat kelemahan otot-otot anggota tubuh, otot-otot aksial, atau keduanya dalam derajat ringan. h. Klas IV Otot-otot lain selain otot-otot okular mengalami kelemahan dalam derajat yang berat, sedangkan otot-otot okular mengalami kelemahan dalam berbagai derajat. i. Klas IVa Secara predominan mempengaruhi otot-otot anggota tubuh dan atau otot-otot aksial. Otot orofaringeal mengalami kelemahan dalam derajat ringan. j. Klas IVb Mempengaruhi otot orofaringeal, otot-otot pernapasan atau keduanya secara predominan. Selain itu juga terdapat kelemahan pada otot-otot anggota tubuh, otot-
11
otot aksial, atau keduanya dengan derajat ringan. Penderita menggunakan feeding tube tanpa dilakukan intubasi. k. Klas V Penderita terintubasi, dengan atau tanpa ventilasi mekanik. Biasanya gejala-gejala miastenia gravis sepeti ptosis dan strabismus tidak akan tampak pada waktu pagi hari. Di waktu sore hari atau dalam cuaca panas, gejalagejala itu akan tampak lebih jelas. Pada pemeriksaan, tonus otot tampaknya agak menurun Miastenia gravis juga dapat dikelompokkan secara lebih sederhana seperti dibawah ini : a. Miastenia gravis dengan ptosis atau diplopia ringan. b. Miastenia gravis dengan ptosis, diplopi, dan kelemahan otot-otot untuk untuk mengunyah, menelan, dan berbicara. Otot-otot anggota tubuhpun dapat ikut menjadi lemah. Pernapasan tidak terganggu. c. Miastenia Gravis yang berlangsung secara cepat dengan kelemahan otot-otot okulobulbar. Pernapasan tidak terganggu. Penderita dapat meninggal dunia.
2.7
Diagnosis Miastenia Gravis
2.7.1 Penegakan Diagnosis Miastenia Gravis
Pemeriksaan fisik yang cermat harus dilakukan untuk menegakkan diagnosis suatu miastenia gravis. Kelemahan otot dapat muncul dalam berbagai derajat yang berbeda, biasanya menghinggapi bagian proksimal dari tubuh serta simetris di kedua
12
anggota gerak kanan dan kiri. Refleks tendon biasanya masih ada dalam batas 4,8
normal . Miastenia gravis biasanya selalu disertai dengan adanya kelemahan pada otot wajah. Kelemahan otot wajah bilateral akan menyebabkan timbulnya a mask-like face dengan adanya ptosis dan senyum yang horizontal. Kelemahan otot bulbar juga sering terjadi pada penderita dengan miastenia gravis. Pada pemeriksaan fisik, terdapat kelemahan otot-otot palatum, yang menyebabkan suara penderita seperti berada di hidung (nasal twang to the voice) serta regurgitasi makanan terutama yang bersifat cair ke hidung penderita. Selain itu, penderita miastenia gravis akan mengalami kesulitan dalam mengunyah serta menelan makanan, sehingga dapat terjadi aspirasi cairan yang menyebabbkan penderita batuk dan tersedak saat minum. Kelemahan otot-otot rahang pada miastenia gravis menyebakan penderita sulit untuk menutup mulutnya, sehingga dagu penderita harus terus ditopang dengan tangan. Otot-otot leher juga mengalami kelemahan, 8
sehingga terjadi gangguan pada saat fleksi serta ekstensi dari leher . Otot-otot anggota tubuh tertentu mengalami kelemahan lebih sering dibandingkan otot-otot anggota tubuh yang lain, dimana otot-otot anggota tubuh atas lebih sering mengalami kelemahan dibandingkan otot-otot anggota tubuh bawah. Deltoid serta fungsi ekstensi dari otot-otot pergelangan tangan serta jari-jari tangan sering kali mengalami kelemahan. Otot trisep lebih sering terpengaruh dibandingkan otot bisep. Pada ekstremitas bawah, sering kali terjadi kelemahan saat melakukan fleksi panggul, serta melakukan dorsofleksi jari-jari kaki dibandingkan dengan 8
melakukan plantarfleksi jari-jari kaki . 13
Kelemahan otot-otot pernapasan dapat dapat menyebabkan gagal napas akut, dimana hal ini merupakan suatu keadaan gawat darurat dan tindakan intubasi cepat sangat
diperlukan.
menyebabkan
Kelemahan
retensi
otot-otot
karbondioksida
interkostal
sehingga
serta
akan
diafragma
berakibat
dapat
terjadinya
hipoventilasi. Kelemahan otot-otot faring dapat menyebabkan kolapsnya saluran napas atas, pengawasan yang ketat terhadap fungsi respirasi pada pasien miastenia 8
gravis fase akut sangat diperlukan . Biasanya
kelemahan
otot-otot
ekstraokular
terjadi
secara
asimetris.
Kelemahan sering kali mempengaruhi lebih dari satu otot ekstraokular, dan tidak hanya terbatas pada otot yang diinervasi oleh satu nervus cranialis. Hal ini merupakan tanda yang sangat penting untuk mendiagnosis suatu miastenia gravis. Kelemahan pada muskulus rektus lateralis dan medialis akan menyebabkan terjadinya suatu pseudointernuclear ophthalmoplegia, yang ditandai dengan terbatasnya kemampuan 8
adduksi salah satu mata yang disertai nistagmus pada mata yang melakukan abduksi . Beberapa test yang dapat dilakukan untuk mengkonfirmasi diagnose penyakit 5
Myasthenia Gravis. Test-test yang dapat dilakukan itu antara lain : 1.
Test Wartenberg, Bila gejala-gejala pada kelopak mata tidak jelas, dapat dicoba test Wartenberg. Penderita diminta untuk menatap tanpa kedip kepada suatu benda yang terletak diatas dan diantara bidang kedua mata untuk beberapa waktu lamanya.
Pada
Myasthenia
Gravis,
kelopak
mata
yang
terkena
akan
menunjukkan ptosis. 2.
Test Prostigmin atau Test Neostigmin, Prostigmin 0.5-1.0 mg dicampur dengan 0.1 mg atropine sulfas kemudian disuntikkan kedalam pembuluh darah penderita 14
(intramuskularis atau subcutan). Test dianggap positif apabila gejala-gejala kelemahan menghilang dan tenaga membaik. Prostigmin secara oral juga bisa diberikan sebagai dosis test. Efeknya masih perlahan pada permulaan dan berakhir lebih dari 2 sampai 3 jam. Raymon D. Adams, Maurice Victor dan Allan H. Ropper memberikan penjelasan mengenai test neostigmin sebagai berikut : Neostigmin metilsulfat disuntikkan ke dalam otot dengan dosis 1.5 mg. Atropin sulfat (0.8 mg) harus diberikan beberapa menit terlebih dahulu untuk meniadakan efek muskarinik. Neostigmin mungkin diberikan melalui pembuluh darah dengan dosis 5 mg, tapi penambahan harus selalu diawali dengan atropine sulfat untuk menyingkirkan bahaya dari ventricular fibrilitasi dan perhentian jantung. Kemajuan obyektif dan subyektif terjadi dalam 10 sampai 15 menit, mencapai puncaknya pada 20 menit, dan berakhir 2 atau 3 jam. Test yang negatif, tidak meniadakan Myasthenia Gravis tapi ini adalah poin yang kuat untuk mendiagnosa lagi. Percobaan neostigmin secara oral, 15 mg setiap 4 jam selama sehari, kadang direkomendasikan pada kasus-kasus yang meragukan, tapi cara ini juga belum teruji akurasinya. 3.
Test Edrophonium Chloride (Tensilon), Test ini akan bermanfaat apabila pemeriksaan antibodi antireseptor asetilkolin tidak dapat dikerjakan, atau hasil pemeriksaannya negatif, sementara secara klinis masih tetap diduga adanya Myasthenia Gravis. Apabila tidak ada efek samping sesudah test 1-2 mg intravena, maka disuntikkan lagi 5-8 mg tensilon. Reaksi dianggap positif apabila ada perbaikan kekuatan otot yang jelas (misalnya dalam waktu 1 menit), 15
menghilangkan ptosis, lengan dapat dipertahankan dalam posisi abduksi lebih lama, dan meningkatnya kapasitas vital. Reaksi ini tidak akan berlangsung lebih lama dari 5 menit. Test ini dapat dikombinasikan dengan pemeriksaan EMG. Test
Tensilon
sering
digunakan
untuk
mendiagnosa
MG.
Enzim
asetilkolineterase membongkar asetilkolin (ACh) setelah otot dirangsang, mencegah perpanjangan respon otot ke impul syaraf tunggal. Edrophonium chloride (Tensilon) adalah obat yang secara berkala merintangi aksi dari asetilkolineterase. Pada MG, ada sedikit penerima asetilkolin (AChR) pada otot dan asetilkoline dihancurkan sebelum bisa secara penuh menstimulasi otot, sehingga
menghasilkan
kelemahan
otot.
Dengan
merintangi
aksi
dari
asetilkolineterase, tensilon memperpanjang stimulasi otot dan secara berkala memperbaiki kekuatan. Pada test ini, tensilon diberikan melalui pembuluh darah (ke dalam urat darah halus) dan respon otot akan dievaluasi. Test Tensilon paling efektif ketika dapat dengan mudah terlihat kelemahan, dan sedikit kurang berguna untuk yang samarsamar atau keluhan yang turun naik. Efek samping dari test ini adalah secara temporer membuat irama jantung menjadi abnormal, seperti irama jantung yang lebih cepat (atrial fibrilasi) dan irama jantung yang lambat (bradicardia). 4.
Test Single Fiber Electromyography (EMG), Serabut otot dirangsang dengan impul elektrik, bisa juga mendeteksi gangguan syaraf ke transmisi otot. EMG mengukur potensi elektrik dari sel-sel otot. Serat-serat otot pada MG dan juga pada penyakit neuromuskular lainnya, tidak memberi respon yang baik pada rangsangan elektrik yang berulang-ulang dibanding dengan otot-otot pada 16
individu yang normal. Test ini memiliki kesensitifan hingga 95 % secara sistem dan 84 % pada MG ocular, membuat test ini menjadi yang paling sensitif untuk penyakit ini. 5.
Test Darah, Test darah dilakukan untuk menentukan tingkatan serum dari beberapa antibodi (seperti, AChR-pengikat antibodi, AChR-modulasi antibodi, antitriasional antibodi). Tingkat yang tinggi dari antibodi-antibodi ini dapat mengindikasikan MG. 80 % dari semua pasien dengan MG memiliki peningkatan serum antibodi yang tidak normal. Tapi hasil test yang positif, mungkin kurang disukai oleh pasien dengan MG ocular murni. Peluang untuk menerima hasil test positif yang salah dari laboratorium yang ternama adalah kecil, akan tetapi garis batas test-test harus diulang-ulang.
6.
Computed Tomography Scan (CT Scan) atau Magnetic Resonance Imaging (MRI), Digunakan untuk mengidentifikasi kelenjar thymus yang tidak normal atau keberadaan dari thymoma.
7.
Pulmory Function Test (Test Fungsi Paru-Paru), Test mengukur kekuatan pernafasan untuk memprediksikan apakah pernafasan akan gagal dan membawa kepada krisis Myasthenia.
2.7.2 Pemeriksaan Penunjang untuk Diagnosis Pasti
4,7
2.7.2.1 Pemeriksaan Laboratorium a. Anti-asetilkolin reseptor antibodi Hasil dari pemeriksaan ini dapat digunakan untuk mendiagnosis suatu miastenia gravis, dimana terdapat hasil yang postitif pada 74% pasien. 80% dari penderita miastenia gravis generalisata dan 50% dari penderita dengan miastenia okular murni 17
menunjukkan hasil tes anti-asetilkolin reseptor antibodi yang positif. Pada pasien thymoma tanpa miastenia gravis sering kali terjadi false positive anti-AChR antibody b. Antistriated muscle (anti-SM) antibody Merupakan salah satu tes yang penting pada penderita miastenia gravis. Tes ini menunjukkan hasil positif pada sekitar 84% pasien yang menderita thymoma dalam usia kurang dari 40 tahun. Pada pasien tanpa thymoma dengan usia lebih dari 40 tahun, anti-SM Ab dapat menunjukkan hasil positif. c. Anti-muscle-specific kinase (MuSK) antibodies. Hampir 50% penderita miastenia gravis yang menunjukkan hasil anti-AChR Ab negatif (miastenia gravis seronegarif), menunjukkan hasil yang positif untuk antiMuSK Ab. d. Antistriational antibodies Dalam serum beberapa pasien dengan miastenia gravis menunjukkan adanya antibody yang berikatan dalam pola cross-striational pada otot rangka dan otot jantung penderita. Antibodi ini bereaksi dengan epitop pada reseptor protein titin dan ryanodine (RyR). Antibody ini selalu dikaitkan dengan pasien thymoma dengan miastenia gravis pada usia muda. Terdeteksinya titin/RyR antibody merupakan suatu kecurigaaan yang kuat akan adanya thymoma pada pasien muda dengan miastenia gravis. 2.7.2.2 Imaging a. Chest x-ray (foto roentgen thorak) Dapat dilakukan dalam posisi anteroposterior dan lateral. Pada roentgen thorak, thymoma dapat diidentifikasi sebagai suatu massa pada bagian anterior mediastinum. 18
b. Hasil roentgen yang negatif belum tentu dapat menyingkirkan adanya thymoma ukuran
kecil,
sehingga
terkadang
perlu
dilakukan chest Ct-scan untuk
mengidentifikasi thymoma pada semua kasus miastenia gravis, terutama pada penderita dengan usia tua. c. MRI pada otak dan orbita sebaiknya tidak digunakan sebagai pemeriksaan rutin. MRI dapat digunakan apabila diagnosis miastenia gravis tidak dapat ditegakkan dengan pemeriksaan penunjang lainnya dan untuk mencari penyebab defisit pada saraf otak. 2.7.2.3 Pendekatan Elektrodiagnostik Pendekatan
elektrodiagnostik
dapat
memperlihatkan
defek
pada
transmisi
neuromuscular melalui 2 teknik : a. Repetitive Nerve Stimulation (RNS) Pada penderita miastenia gravis terdapat penurunan jumlah reseptor asetilkolin, sehingga pada RNS tidak terdapat adanya suatu potensial aksi. b. Single-fiber Electromyography (SFEMG) Menggunakan jarum single-fiber , yang memiliki permukaan kecil untuk merekam serat otot penderita. SFEMG dapat mendeteksi suatu jitter (variabilitas pada interval interpotensial diantara 2 atau lebih serat otot tunggal pada motor unit yang sama) dan suatu fiber density (jumlah potensial aksi dari serat otot tunggal yang dapat direkam oleh
jarum
perekam).
SFEMG
mendeteksi
adanya
defek
transmisi
neuromuscular fiber berupa peningkatan jitter dan fiber density yang normal.
19
pada
2.7.3 Diagnosis Banding
Beberapa diagnosis banding untuk menegakkan diagnosis miastenia gravis, antara 8
lain : 1. Adanya ptosis atau strabismus dapat juga disebabkan oleh lesi nervus III pada beberapa penyakit elain miastenia gravis, antara lain : a.
Meningitis basalis (tuberkulosa atau luetika)
b.
Infiltrasi karsinoma anaplastik dari nasofaring
c.
Aneurisma di sirkulus arteriosus Willisii
d.
Paralisis pasca difteri
e.
Pseudoptosis pada trachoma
2. Apabila terdapat suatu diplopia yang transient maka kemungkinan adanya suatu sklerosis multipleks. 3. Sindrom Eaton-Lambert ( Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome) Penyakit ini dikarakteristikkan dengan adanya kelemahan dan kelelahan pada otot anggota tubuh bagian proksimal dan disertai dengan ke;emahan relatif pada otot-otot ekstraokular dan bulbar. Pada LEMS, terjadi peningkatan tenaga pada detik-detik awal suatu kontraksi volunter, terjadi hiporefleksia, mulut kering, dan sering kali dihubungkan dengan suatu karsinoma terutama oat cell carcinoma pada paru. EMG pada LEMS sangat berbeda dengan EMG pada miastenia gravis. Defek pada transmisi neuromuscular terjadi pada frekuensi renah (2Hz) tetapi akan terjadi ahmbatan stimulasi pada frekuensi yang tinggi (40 Hz). Kelainan pada miastenia gravis terjadi pada membran postsinaptik sedangkan kelainan pada LEMS terjadi pada membran pre sinaptik, dimana pelepasan asetilkolin tidak berjalan dengan 20
normal, sehingga jumlah asetilkolin yang akhirnya sampai ke membran postdinaptik tidak mencukupi untuk menimbulkan depolarisasi.
2.8
1.
Penatalaksanaan
4,5,7
Antikolinesterase Dapat diberikan piridostigmin 30-120 mg per oral tiap 3 jam atau neostigmin bromida 15-45 mg per oral tiap 3 jam. Piridostigmin biasanya bereaksi secara lambat. Terapi kombinasi tidak menunjukkan hasil yang menyolok. Apabila diperlukan, neostigmin metilsulfat dapat diberikan secara subkutan atau intramuskularis (15 mg per oral setara dengan 1 mg subkutan/intramuskularis), didahului
dengan
pemberian
atropin
0,5-1,0
mg.
Neostigmin
dapat
menginaktifkan atau menghancurkan kolinesterase sehingga asetilkolin tidak segera dihancurkan. Akibatnya aktifitas otot dapat dipulihkan mendekati normal, sedikitnya
80-90%
dari
kekuatan
dan
daya
tahan
semula.
Pemberian
antikolinesterase akan sangat bermanfaat pada miastenia gravis golongan IIA dan IIB. Efek samping pemberian antikolinesterase disebabkan oleh stimulasi parasimpatis,termasuk konstriksi pupil, kolik, diare, salivasi berkebihan, berkeringat, lakrimasi, dan sekresi bronkial berlebihan. Efek samping gastro intestinal (efek samping muskarinik) berupa kram atau diare dapat diatasi dengan pemberian propantelin bromida atau atropin. Penting sekali bagi pasien-pasien untuk menyadari bahwa gejala-gejala ini merupakan tanda terlalu banyak obat yang diminum, sehingga dosis berikutnya harus dikurangi untuk menghindari krisis kolinergik. Karena neostigmin cenderung paling mudah menimbulkan efek
21
muskarinik, maka obat ini dapat diberikan lebih dulu agar pasien mengerti bagaimana sesungguhnya efek smping tersebut. 2.
Steroid Di antara preparat steroid, prednisolon paling sesuai untuk miastenia gravis, dan diberikan sekali sehari secara selang-seling (alternate days) untuk menghindari efek samping. Dosis awalnya harus kecil (10 mg) dan dinaikkan secara bertahap (5-10 mg/minggu) untuk menghindari eksaserbasi sebagaimana halnya apabila obat dimulai dengan dosis tinggi. Peningkatan dosis sampai gejala-gejala terkontrol atau dosis mencapai 120 mg secara selang-seling. Pada kasus yang berat, prednisolon dapat diberikan dengan dosis awal yang tinggi, setiap hari, dengan memperhatikan efek samping yang mungkin ada. Hal ini untuk dapat segera memperoleh perbaikan klinis. Disarankan agar diberi tambahan preparat kalium. Apabila sudah ada perbaikan klinis maka dosis diturunkan secara perlahan-lahan (5 mg/bulan) dengan tujuan memperoleh dosis minimal yang efektif. Perubahan pemberian prednisolon secara mendadak harus dihindari.
3.
Azatioprin Azatioprin merupakan suatu obat imunosupresif, juga memberikan hasil yang baik, efek sampingnya sedikit jika dibandingkan dengan steroid dan terutama berupa gangguan saluran cerna,peningkatan enzim hati, dan leukopenia. Obat ini diberikan dengan dosis 2,5 mg/kg BB selama 8 minggu pertama. Setiap minggu harus dilakukan pemeriksaan darah lengkap dan fungsi hati. Sesudah itu pemeriksaan laboratorium dikerjakan setiap bulan sekali. Pemberian prednisolon bersama-sama dengan azatioprin sangat dianjurkan. 22
4.
Timektomi Pada penderita tertentu perlu dilakukan timektomi. Perawatan pasca operasi dan kontrol jalan napas harus benar-benar diperhatikan. Melemahnya penderita beberapa hari pasca operasi dan tidak bermanfaatnya pemberian antikolinesterase sering kali merupakan tanda adanya infeksi paru-paru. Hal ini harus segera diatasi dengan fisioterapi dan antibiotik.
5.
Plasmaferesis Tiap hari dilakukan penggantian plasma sebanyak 3-8 kali dengan dosis 50 ml/kg BB. Cara ini akan memberikan perbaikan yang jelas dalam waktu singkat. Plasmaferesis bila dikombinasikan dengan pemberian obat imusupresan akan sangat bermanfaat bagi kasus yang berat. Namun demikian belum ada bukti yang jelas bahwa terapi demikian ini dapat memberi hasil yang baik sehingga penderita mampu hidup atau tinggal di rumah. Plasmaferesis mungkin efektif padakrisi miastenik karena kemampuannya untuk membuang antibodi pada reseptor asetilkolin, tetapi tidak bermanfaat pada penanganan kasus kronik.
23
KESIMPULAN
Miastenia gravis adalah suatu kelainan autoimun yang ditandai oleh suatu kelemahan abnormal dan progresif pada otot rangka yang dipergunakan secara terusmenerus dan disertai dengan kelelahan saat beraktivitas. Penyakit ini timbul karena adanya gangguan dari synaptic transmission atau pada neuromuscular junction. Sebelum memahami tentang miastenia gravis, pengetahuan tentang anatomi dan fungsi normal dari neuromuscular junction sangatlah penting. Membran presinaptik (membran saraf), membran post sinaptik (membran otot), dan celah 4
sinaps merupakan bagian-bagian pembentuk neuromuscular junction . Mekanisme imunogenik memegang peranan yang sangat penting pada patofisiologi miastenia gravis, dimana antibodi yang merupakan produk dari sel B justru melawan reseptor asetilkolin Penatalaksanaan miastenia gravis dapat dilakukan dengan obat-obatan, thymomectomy ataupun dengan imunomodulasi dan imunosupresif terapi yang dapat memberikan prognosis yang baik pada kesembuhan miastenia gravis.
24
DAFTAR PUSTAKA
1. Anonim, Myasthenia Gravis. Available at: http://www.myasthenia.org/docs/MGFA_Brochure_Ocular.pd. Diakses pada tanggal 08 April, 2013. 2. Frotscher, M., M. Baehr. 2012. Diagnosis Topik Neurologi DUUS : Anatomi, Fisiologi, Tanda dan Gejala, Ed. 4. EGC. Jakarta. 3. Howard, J. F. Myasthenia Gravis, a Summary. Av ailable at : http://www.ninds.nih.gov/disorders/myasthenia_gravis/detail_myasthenia_gravis.h tm. Diakses pada tanggal 08 April, 2013. th
4. Mardjono, M., 2004. Neurologi Klinis Dasar 9 ed. Dian Rakyat, Jakarta. 5. Miastenia Gravis Indonesia. 2013. http://www.mgindonesia.org/myastheniagravis.html. Diakses pada tanggal 08 April 2013. 6. Murray, R.K, Granner, D.K, Mayes, P.A.2008. Biokimia Harper: Dasar Biokimia Beberapa Kelainan Neuropsikiatri. Edisi 29. EGC. Jakarta. 7. Ngoerah, I. G. N. G, 1991. Dasar-dasar Ilmu Penyakit Saraf . Airlanga University Press. 8. Price, Sylvia A. Wilson, Lorraine M., 2006. Patofisiologi Konsep Klinis Proses Proses Penyakit ed. 6 vol.2. EGC. Jakarta. 9. Snell, Richard S., 2007. Neuro Anatomi Klinik ed. 5. EGC. Jakarta.
25
