Regulacion de la hemostasia sanguinea Adhesion y activación plaquetaria Cuando tiene lugar una lesión vascular las plaquetas interaccionan con proteínas adhesivas presentes en el subendotelio vascular. En un primer momento el complejo glicoproteico Ib/IX/V de la membrana plaquetaria interacciona con el factor de von Willebrand presente en el subendotelio subendotelio vascular, favoreciendo la adhesión plaquetaria. En segundo segundo lugar se producirá la interaccion entre el receptor plaquetario IIb/IIIa con el fibrinógeno subendotelial, favoreciendo la agregación plaquetario. plaquetario. La adhesión plaquetaria mas la agregación plaquetaria terminaran llevando a la formación del tapon plaquetario. La formación del tapon plaquetario activa a la protrombina II pasándola a trombina activada. Esta trombina acabara activando al fibrinógeno pasando a fibrina que formara una malla para consolidar el tapon plaquetario.
Fibrinolisis El activador tisular plaquetario (tPA) y el factor UK (activado por el paso de precalicreina a calicreina) favorecen el paso del plasminogeno a plasmina. La plasmina se encargara de destruir el exceso de fibrina impidiendo con ello la formación de un trombo.
Actividad antitrombotica del endotelio Las moléculas liberadas por el endotelio son: PGI2 y NO: Favorecen la adhesión y la agregación plaquetaria. Trombomodulina: Hace que la proteína C pase a proteína C activa lo que, junto con la proteína S favorece la degradación de trombina, el factor V y el factor VII. Heparina: Activa la antitrombina III inactivando la trombina, el factor X y el factor IX.
tPA: Favorecen el paso de plasminogeno a plasmina activando la fibrinólisis.
Agentes hemostáticos Sangre y derivados: Plaquetas y concentrado de factores Estimulantes del funcionalismo plaquetario: Desmopresina: Analogo de ADH que se utiliza para diuresis nocturna, diabetes insípida y como hemostáticos para controlar hemorragias quirurjicas en sabana. Etansilato: Favorece la fase plaquetaria de la coagulación y se utiliza como antiprotector y para prevenir hemorragias en los hemofílicos. Procoagulantes: Tenemos la vitamina k que puede ser: K1 o filoquinona: En vegetales K2 o menaquinona: De origen bacteriano K3 o menadiona: Origen sintetico La forma activa de la vitamina K es la hidroquinona que actura en la reacción de gamma hidroxilacion terminal. De esta reacción se origina un epóxido de vitamina K que por quinonas reductasas pasan a hidroquinona. Los anticoagulantes orales (warfarina y sintron) inhiben a las quinonas reductasas disminuyendo la cantidad de vitamina K activa y por tanto impidiendo la formación de plaquetas. Antifibrinoliticos: Vamos a tener: Aprotinina: Se utiliza para prevenir las hemorragias en el by-pass cardiopulmonar. Acido tranexamico Acido E-aminocaproico: Se unen al plasminogeno y a la plasmina para que no se una la fibrina a ellos. Con esto no se forman las redes de fibrina. Las indicaciones de los agentes hemostáticos serán:
Derivados hematológicos: En hemofilia A y B, enfermedad de Von Willebrand y transtornos plaquetarios. Vitamina K: Se utiliza cuando hay falta de aporte en la dieta (desnutrición), déficit de síntesis de la flora saprofita, sindromes de malabsorcion intestinal, déficit de secreccion de sales biliares , sindromes hemorrágicos del recién nacido y en intoxicación con anticoagulantes orales. Inhibidores de la fibrinólisis: En cirugía con tendencia hemorrágica, hemorragia producida por fármacos fibrionliticos y hemorragia subaracnoidea.
Farmacos antitromboticos La trombosis puede ser de dos tipos: Trombosis arterial: Aparece un trombo blanco a causa de una lesión endotelial . La lesión endotelial se suele producir por arteriosclerosis y dara lugar a angina, infarto de miocardio, icturs cerebral o claudicación intermitente. Trombosis venosa: Se produce como co nsecuencia de estasis sanguíneo e hipercoagubilidad. Los trombos suelen ser rojos y las consecuencia es oclusión venosa y tromboembolismo. El abordaje terapéutico de la trombosis se puede hacer Elimando el trombo establecido: Mediante procesos de revascularización quirurjicos (bypass, prótesis valvulares y FIBRINOLITICOS. Evitando un evento posterior o una reoclusion: Para hecho tenemos que identificar y controlar los factores de riesgo y usaremos anticoagulantes (como la heparina cuando la trombosis sea venosa) y antiagregantes plaquetarios (cuando l a trombosis sea arterial).
Fibrinolisis y fibrinoliticos La fibrinólisis se origina por dos vías: Extrinseca o tisular: El principal factor es el t-PA Intrinseca o plasmática: Se activa a la precalicrina y a la calicrina que da una cascada activando a la fibrinólisis. Los fármacos fibrinoliticos que activan a la plasmina serán: Estreptoquina: Forma un complejo con el plasminogeno que actuara sobre el plasminogeno libre y lo pasara a plasmina. Anistreplasa (APSAC): Se administra en el organismo el complejo plasminogeno-estreptoquina inactivo que al llegar al organismo pasara a forma activa y activara a la plasmina. Urocinasa Los fármacos fibrinoliticos que son análogos del factor activador tisular plaquetario (tPA) son: Alteplasa: tPA recombinante Reteplasa Tenecteplasa
Dentro de las propiedades farmacológicas de los fibrinoliticos tendremos que destacar: Semivida: El APSAC tendrá la mayor semivida con una duración de 40-60 minutos. Especificidad para la fibrina: Cuanto mas selectiva sea para la fibri na menor afectación sistematica tendremos. Los mas específicos serán el rtPA (+3) y la urocinasa (+2)
Indicaciones de los fibrinoliticos Infarto agudo de miocardio Tromboembolismo venoso: tromboblebitis ileofemoral severa y embolia pulmonar masiva. Oclusiones arteriales periféricas agudas Contraindicaciones de los fibrinoliticos: Pueden ser: Absolutas: En neurocirugía reciente, traumatismo craneal, hemorragia del SNC, hemorragia interna reciente, aneurisma intracraneal, ictus en los últimos 6 meses , HTA. Relativas: Cirugia reciente, traumatismo grave, puncion de vasos mayores, embarazo y transtornos de la hemostasia. Hay que decir que la eficacia de los tromboliticos estará en función del tiempo, cuanto antes comenzemos el tratamiento desde la producción de la hemorragia mayor eficacia.
Anticoagulantes Los anticoagulantes son sustancias que inactivan la coagulación. Vamos a tener: Heparinas: Activan a la antitrombina III. Las heparinas pueden ser: Heparinas naturales no fraccionadas: Heparina sódica y cálcica. Heparinas de bajo peso moleuclar: Daltepaina, nadropaina, enoxaparina y logiparina. Pentasacarido básico: Fondoparinux. Antitrombina: Hirudina y derivados: Lepirudina y desirudina. Inhibidores sinteticos: Dabigatran Antifactor X: Inhibidor del factor X: Rivaroxaban
Anticoagulantes orales o antivitaminas K Son sustancias que inhiben la síntesis hepática de factores de coagulación. Tenemos: Anticoagulantes orales o antivitamina K Dicumarinas o dicumaroles: Acenocumarol (sintrom) Warfarina
Heparina (HNF) En presencia de heparina la antitrombina III actuara mucho mas rápido, inhibiendo mas rápidamente al factor VIII; V y a la trombina lo que impide la coagulación. La heparina es un anticoagulante que bloquea o inactiva proteasas de la coagulación (II, X, XI y XII). Su mecanismo de acción se llevara a cabo a través del pentasacarido básico que activara a la antitrombina III y a la HCII, alterara la función plaquetaria y favorecerá la fibrinólisis. Otras acciones serán aclarar el plasma e inhibir la proliferación celular en la capa intima vascular. Mecanismo de acción: Se necesitan cadenas de mas de 18 aa como minimo para poder unirse a la antitrombina III y a la trombina fo rmando un trímero que dara la inactivación de la trombina. Los fármacos con moléculas menores de 18 aa actuaran sobre el factor antitrombina III pero no podrán unirse a la trombina y por tanto seguirán otro mecanismo para inactivar la coagulacio. Por otro lado la activación de la antitrombina III tambien hara que se inhiba el factor X; pero esta función podrá ser llevada por cualquier heparina, independientemente de su peso molecular. Las características farmacológicas de las heparinas son: Son activas in vivo e in vitro Su acción es inmediata No pasan las barreras (adm. Parenteral iv. sc.) Se une a prot. plasmáticas, plaquetas y se absorbe en el endotelio vascular Control de dosificación: La dosificación se controlara por el tiempo de tromboplastina parcial activa (tendrá que ser mayor de 2 a 2,5). El antídoto será sulfato de protamina.
Los efectos adversos serán: Hemorragia: El principal efecto Trombocitopenia Osteoporosis
Antitrombinas y anti factor X Estan indicados en la prevencion de tromboembolismo en pacientes con protesis de cadera. Anticoagulantes orales (dicumaroles) Mecanismo de acción de los anticoagulantes orales dicumaroles: Inhiben enzimas reductasas de vitamina k impidiendo la síntesis hepática de los factores de coagulación II, VII, IX, X y la proteína C y S. Las características farmacológicas serán: Son activos solo in vivo Su acción requiere un periodo de latencia Pasan fácilmente las barreras pero tienen una fuerte unión a las proteínas plasmáticas (95%). Control de dosificación: Tiempo de protrombina e INR entre 1,5-4,5. Los efectos adversos serán: Hemorragia Teratogenia: Hipoplasia de la nariz. Necrosis: Por inhibición de la proteína C y S. Las interacciones con de los anticoagulantes orales que aumentan la actividad serán: Deficit de vitamina K Enfermedad hepática Fiebre y tirotoxicosis. Farmacos: Dentro de esto tendremos: Antiagregantes: Alteran la función plaquetaria. Fenilbutazona: Por desplazamiento de unión a las proteínas plasmáticas Disulfiran, metronidazol, amiodorona: Por inhibición enzimática. Las interacciones con los anticoagulantes orales que disminuyen su activadad serán: Anemia Ingesta de vitamina K Sindrome nefrotico Farmacos: Inductores enzimáticos: Barbituricos Absorcion reducida: Colestiramina Incrementan los factores de coagulación: Estrogenos y anticonceptivos.
ILos anticoagulantes van a estar indicados para: Tromboembolismo venoso: Trombosis venosa, embolismo pulmonar, profilaxis del tromboembolismo en la cirugía de alto riesgo y en las inmovilizaciones avanzadas. Enfermedades cardiovasculares tromboemboligenas: Valvulopatias, cardiomiopatías, fibrilación auricular y válvulas protésicas. Infarto agudo de miocardio
Agregacion plaquetaria La activación plaquetaria la lleva a cabo la trombina, PAF, tromboxano A2, serotonina, etc. AL activar se desencadenan mecanismos que aumenta el Ca. El aumento de Ca favorece la externalizacion de los receptores GpIIb/IIIa. A este receptor se le puede unir fibronectina, trombospondina pero sobre todo fibrinógeno, lo que favorece la mayor agregación plaquetaria. Ademas se pone en marcha la via del acido araquidonico y la via de la fosfolipasa C que favorece la secreccion de ADP, serotonina, tromboxano A2, factores plaquetarios, de la coagulación, etc. Al activarse la via del acido araquidonico se forma prostaglandina I2 que en la plaqueta producirá la hidrolizacion de ATP a AMP cíclico favoreciendo el aumento de Ca y por tanto la agregracion. Cuando no queremos seguir con la agregación el AMP cíclico pasara a AMP por la fosfodiesterasa, disminuyendo el Ca en la plaqueta e internalizando los factores que favorecen la agregación.
Antiagregantes plaquetarios Inhibidores de la sintesis de tromboxano A2 : Vamos a tener: Inhibicion de la ciclooxigenasa: Acido acetilsalicilico: Es el mas utilizado como mecanismo de prevención. Sus dosis son m as bajas que las que se usa como analgésico. Se afectaran mas COX de las plaquetas que la endotelial porque las plaquetas no pueden sintetizar COX pero el endotelio si. Inhibidores de la tromboxano sintetasa: Ditazol
Estimulantes de nucleótidos cíclicos: Prostaciclina y eposprotenol Dipiridamol
Interfieren con el receptor GIIb/IIIa: Ticlopidina o clopidogrel: Inhiben o bloquean en el receptor de ADP plaquetario. Este receptor ADP esta muy relacionado con la glucoproteina IIb/IIIa pro lo que al bloquearlo se altera esta proteína. Abciximab, tirofiban (intravenosa): Bloquean el receptor IIb/IIIa de forma directa.
Las indicaciones de los antiagregantes plaquetarios son: Prevención de trombosis en isquemia coronaria: A ngor, IAM, procesos de revascularización (antes de la intervención), bypass, angioplastia y prótesis intracoronarias. Isquemia cerebral: Accidente isqémico transitorio (AIT) e ictus cerebral establecido. Enfermedad vascular periférica: Claudicación intermitente, procesos de revascularización (+ trombolíticos), bypass aorto-femoral, etc.
