CAPITULO 4- Enfermedades del sistema inmunitario. Inmunidad: protección frente a las infecciones Sistema inmunitario: rupo de c!lulas " mol!culas responsa#les de la defensa frente a $O. Las enfermedades inmunitarias por: a% defensa demasiado escasa o #% demasiado ele&ada o inapropiada. Inmunidad innata y adaptativa
Inmunidad innata: natural o nati&a mediada por c!lulas " prote'nas simpre presentes " e(uili#radas para luc)ar contra los $O. Componentes: #arreras epiteliales de la piel* tu#o diesti&o " respitarorio " leucocitos faocitos +neutró,los " macrófaos%* * " prote'nas del complemento. Inmunidad adaptati&a: ad(uirida* se &uel&e acti&a " se e/pande " enera mecanismos potentes para neutrali0ar +Ac% " eliminar los $O. Puede ser a% )umoral1mediada por anticuerpos solu#les producidos por plasmocitos " #% celular mediada por linfocitos T importantes contra $O intracell.
$O-2 CPA -2 LT -2 $uerte o acti&a L3-2 Ac LIOCITOS: se encuentran en circulación " óranos linfoides. Presentan receptores para el ant'eno 5nicos " son capaces de reconocer decenas o centenares de millones de As. La di&ersidad se da por el reordenamiento som6tico de los enes de los receptores de ant'enos durante la maduración de los linfocitos. El PC7 es un m!todo para determinar " es un linfocito T o 3. Adem6s como cada linfocito tiene reordenamiento 5nico del A8* puede anali0arse el reordenamiento en una po#lación celular para distinuir si son policlonales +no neopl6sica% de las monoclonales +neopl6sica% para el dianóstico de tumores malinos.
Linfocitos T:
$aduran en el timo* c!lulas efectoras de la inm celular " las cooperadoras de los L3 frente a A proteicos. 9-;< de linfocitos en sanre perif!rica " la principal po#lación en las &ainas periarteriolares espl!nicas " en las 0onas inter foliculares de los anlios linf6ticos. Solo reconocen A proteicos presentados por las APC en el C$= propio +restricción). El receptor de los linfocitos T +TC7% es un )erodimero de alfa " #eta unido por puente disulfuro. 7eion >aria#le: >aria#le: unión al A. 7e constante: unión a las mol!culas de se?ali0ación asociadas. LIOCITOS T ALA 3ETA:
TC7 se unen con amma* delta* !psilon del comple@o C8. 8os cadenas BETA. Son transductores de se?ales despu!s del reconocimiento del A por el TC7. Tam#ien los LT e/presan C84 o C8 (ue son correceptores de la acti&ación de los mismos. C84 se une a C$=-II a la porción in&aria#le 3-D. C8 a alfa del C$=-I. LIOCITOS T 8O3LE F: C84FC8F C84 =ELPE7: a"udan a los L3 a producir Acs. Son las celuals afectadas durante la infección con el &irus del >I=. C8F +CTL% son lso (ue matan directamente al $O LI3E7A CITOCIAS. -C8D es una prote'na imp coestimuladora. Gamma-delta: no e/presan C84 ni C8. 7econocen l'pidos. T: 7econocen lucolipidos micro#ianos Tre: CO$PLEHO $AO7 8E =ISTOCO$PATI3ILI8A8: Grupo de enes en el cromosoma 9. $u" polimór,cos (ue a"udan al reconocimiento de p!ptido spero implican un o#st6culo en el transplante. Se e/presan de forma codominante. Es decir (ue cada padre )ereda un alelo. Tipo )eredan del padre " de la madre por lo (ue )a" 9 tipos de =LA-. de =LA-D e/presan )asta D tipos por(ue las =LA-8 se pueden me0clar " epare@arse entre si. Por eso son los enes F polimór,cos del enoma. El per,l anti!nico de =LA en cada persona se llama =APLOTIPO. •
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C$=-I: codi,cada por locus +=LA-A*3*C% con cadena alp)a " una # microlo#ulina +codi,cada por otro en* JK%.E/presada por todas las c!lulas nucleadas " se une a C8F. 8etectan c!lulas infectadas con &irus o #acterias intracelulares. C$=-II: Genes de la reión =LA-8 +8P*8*87%. =eterodimeros de alp)a " # unidos no co&alentemente. E/presada por presentadoras de ant'eno +$*C8* L3%. Se unen a prote'nas e/tracelulares (ue proceden de #acterias e/tracelulares " son ineridas en la celula. Por eso* se lo presentan a C84F. Otras mol!culas +clase III%: CD*C*3f* citocians T* l infoto/ina.
Linfocitos B:
Celulas efectoras de la inmunidad )umoral. -D< Linfocitos en circulación. Tam#ien se encuentran en medula osea* fol'culos de los te@idos linfoides perif!ricos +anlios* #a0o* am'dalas " $ALT* GALT%. $aduran en medula ósea. 7econocen al ant'eno con un anticuerpo unido a la mem#rana +I$% " mol!culas de se?ali0ación para formar el comple@o BCR. Pueden reconocer estructuras proteicas solu#les o relacionadas a c!lulas* l'pidos* polisac6ridos* ac nucleicos* pe(uelas mol!culas (u'micas. 3C7: C8D +receptor de complemento tipo D% (ue reconoce l'pidos " productos de deradación
depositados en $O. El virus de Epstein-Barr se une a este receptor para infectar al L3. 8espues de ser estimulados con el A* se diferencian a c!lulas plasm6ticas (ue serean anticuerpos- K isotipos: IG* I$* IA+mucosas%* +MK<%* IE+en super,cie de mastocitos o circulación%* I8 +no es circulante%. Linfocitos citoliticos naturales NK
Oriinados a partir de un proenitor linfoide com5n. Inmunidad innata. Tienen dos tipos de receptores a% in)i#idores: reconocen C$=-I propio #% acti&adores: reconocen mol!culas (ue se e/presan o (ue son reuladas positi&amente en c!lulas estresadas o infectadas. Eliminan " matan las c!lulas infectadas.
Células presentadoras de antíeno Células dendríticas: e/presan C$=-II* presentan a LT p!ptidos. Est6n en epitelios " en las 0onas de LT en los te@idos linfoides. en el intersticio de óranos no linfoides. C! plasmocitoides: en sanre " or linf6ticos " son fuente de I-I. C"!: c!lulas foliculares dendr'ticas en centros erminales de los fol'culos linfoides en el #a0o " anlios. Tienen receptores para c de IG " complemento " presentan a L3 en los fol'culos linfoides.
Otras: #acrofaos: faocitan " presentan a LT (ue acti&an a los $ para destruir $O. LB: presentan LT " reci#en se?ales para estimular las respuestas de Ac a A proteicos. Celulas efectoras N son efectores innatos. Plasmocitos: ACs de la inm )umoral. C84F " C8F efectoras inm celular. $: inm )umoral. TE$I!%& LIN"%I!E&: 'rimarios: óranos enerati&os: los linfocitos e/presan receptores " maduran. Timo* medula osea. &eundarios: óranos perif!ricos: donde se desarrollan las respuestas inmunitarias adaptati&as. Ganlios linf6ticos* #a0o* te@idos linfoides mucosos " cut6neos. (I&I%N )ENER*L !E L*& RE&'+E&T*& IN#+NIT*RI*& N%R#*LE& Respuesta inmune innata temprana a los micro,ios
-3arreras epiteliales-2c!lulas faociticas+neutró,los* $* C8%-2 destrucción de $O. -C8 " otros producen citosinas (ue fa&orecen a la inamación " respuesta ante el $O. -7eceptores como TL7 reconocen PA$PS " 8A$PS. - mata a las c!lulas infectadas con &irus " producen I- amma (ue acti&a
a los $. -Si los $O entran en sanre* son neutrali0ados por Acs opsoni0ados por complemento. Se estimula la inm adaptati&a con se?ales especi,cas para LT 3. •
Captura y presentaci.n de antíenos micro,ianos
-Loran pasar #arreras epiteliales* C8 los faocitan* miran a anlios linf6ticos* los p!ptidos se diieren en0im6ticamente " se e/presan en mem#rana con el C$=- O D. Cuando el ant'eno es reconocido por los LT 3* el micro#io desencadena la resp inmunitaria innara. Acti&a las CPA " e/pressan mol!culas coestimuladoras" serean citocinas(ue estimulan la proiferacion " diferenciación de los L. Coestimuladores principales de lso LT: 3;+C819% E APC. el receptro en LT es C8D.
Inmunidad celular: activaci.n LT y eliminaci.n de #% asociados a células
Las APC acti&an a los LT " miran al foco de infección " serean citosinas. CIT%CIN*&: moléculas mensa/eras del sis inmunitario: son polipeptidos(ue median las funciones inmunitarias e inamatorias. unciones son autocrinas* paracrinas " endocrinas. Tienen efectos pleiotropicos +c&arias acti&idades #iolóicas% " redundantes. Se clasi,can se5n su función.
-Implicadas en la inm innata e inamación: T* IL-* IL-9* IL-* IL-D* IL-D* I. uente: $* C8* cel endoteliales* linfocitos* mastocitos " otros. -7eulan respuestas linfoides " funciones efectoras de la inm adaptati&a: diferenciación Linfocitos +IL-D 4%* acti&ación $ +I-% eosino,los +IL-K%. uente: LT C84F. -Estimulan la )ematopo"esis: factores estimulantes de colonias.
UCIOES EECTO7AS 8E LOS LIOCITOS T -Secreción IL-D: facto de crecimiento " proliferación de LT. -T): produce I-: ACTI>A mf " estimula L3 para )acer ACs. -T)D: Producen IL-4. Se auto estimula* in)i#e la diferenciación )acia T). Estimula L3 para producir IE. IL-K estimula eosino,los. IL- acti&a cels de epitelios mucosos* acti&a secreción de factores de crecimiento por los macrófaos. -T); 7ol en trastornos inamatorios mediados por LT. T=- C84-C84LFI-- Estimula la inducción de sustancias micro#icidas en los $ +7OS " O% para destruir a los $O.
T=D mediado por eosinó,los " no $.
Inmunidad 0umoral: activaci.n de LB y eliminaci.n de #% e1tracelulares La activaci.n de LB siue dos mecanismos
a% Independiente de LT: ant'enos con determinantes id!nticos +epitopos% (ue les permite interactuar con &arias mol!culas en cada L3 e iniciar el proceso de acti&ación. #% 8ependiente de LT: L3 inieren al $O* los deradan en p!ptidos* los presentan con el C$=-D a los LT " con el C84L +LT% es/presado " citosinas* act5an cooperando a los L3 " acti&6ndolos. Los polisac6ridos " los l'pidos estimulan secreción de I$. Proteinicos IG*A*E. CA$3IO 8E ISOTIPO. ue proporciona plasticidad. $aduracion de la a,nidad para me@orar la respuesta.
!IIN+CI%N!E L*& RE&'+E&T*& IN#+NIT*RI*& 2 #E#%RI* IN#+N%L%)IC* -=omeostasis: reulación de las respuestas. -Celulas de memoria de lara &ida: duran a?os despu!s de la infección inicial. RE*CCI%NE& !E 3I'ER&EN&IBILI!*!: #EC*NI%& !E L* LE&I%N !E #E!I*CI%N IN#+NIT*RI* Hipersensibilidad : reacciones patolóicas e/cesi&as. Tienden a ser crónicas por su di,cultad a eliminarse. Causas: -Autoinmunidad: reacciones frente a As propios. ormalmente )a" autotolerancia. -7eacciones frente a micro#ios: Se eneran anticuerpos (ue al unirse a los AGS forman comple@os (ue se pueden depositar en te@idos " desencadenar inamación. E@: lomerulonefritis postestreptococica. La formación de ranulomas es la lesión tisular en la tu#erculosis. 7eacciones cru0adas: cardiopat'a reum6tica. Otro e@ es el da?o a los )epatocitos por reaccionar frente al &irus no citopatico de la )epatitis &'rica. -7eacciones frente a ant'enos am#ientales: polenes* desec)os cut6neos de animales o acaros del pol&o. D< de la po#lación es al!rica a estas sustancias. Estan en!ticamente predispuestos a enerar respuestas inmunes inusuales. Tipos de hipersensibilidad: hay tres variaciones mediadas por anticuerpos y una por linfocitos T. Se clasican según su mecanismo de respuesta y por ende los síntomas, signos y tratamiento.
Hipersensibilidad inmediata tipo 1: AL!"#A. Consecuencia de la
acti&ación por ant'enos am#ientales del su#rupo T)D de linfocitos TC84F (ue inducen la producción de IE. Cuando los mastocitos se unen al al!reno* se desencadena una li#eración de mediadores como aminas
&asoacti&as e inducen la contracción del musculo liso. estimulan la inamación para (ue sea m6s prolonada. Son trastornos aléricos o at.picos. !eaccion r$pida %minutos). !espuesta energica por T&' y luego A(s #g contra los alrgenos. ste activa a los mastocitos para li*erar mediadores +ue son responsa*les de las manifestaciones clínicas y patológicas de la reacción. Local moleta rinitis estacionaria o e*re del heno, de*ilitante asma- Sistmico fatal analaia. &ecuencia de acontecimientos: acti&ación T=D " producción de ACS IE.+la ra&edad de la reacción depede de la &ia de entrada* la dosis* el tiempo de e/posición* enes del )u!sped% T)D se inducen " producen: La IL-4 estimula L3 espec',cos del al!reno " sufre un cam#io de clase de la cadena pesada )acia IE. IL-K acti&a eosino,los )acia el focoQ IL- act5a en c!lulas epiteliales estimula secreción moco. IE se une a mastocitos con FceRI con alta afinidad y se sensibilizan (basófilos y eosinofilos también). Cuando los mast se vuelven a exponer al A! "ay se#alización intra cell para liberar mediadores$ -Aminas vasoactivas liberadas de los depósitos de ranulos$ Histamina (vasodilata! aumenta permeabilidad vascular! contrae m. liso! mas secreción moco)% Adenosina (broncoconstriccion! in"ibe areación pla&uetaria)% Factores &uimiotacticos (atrae neutrófilos y eosinofilos)! proteasas neutras (triptasa &ue da#a te'idos y enera cininas! desdobla factores de complemento)! Proteoglucanos acidos (heparina, sulfato de condroitina ) &ue parecen ser la matriz de almacenamiento de las aminas -Mediadores lipídicos de síntesis reciente: Leucotrienos (C y vasoactivos y espasmoenos mas potentes! aumenta permeabilidad vascular y contracción m.liso bron&uial)! prostaglandinas (broncoespasmo! aumento secreción moco). * -Citocinas Respuesta inmediata (5-! min": vasodilatación! extravasaciones vasculares! espasmo m.liso. Reaccion de fase tardia (instaurarse de +,+")$ inflamación! detruccion tisular! da#o células del epitelio mucoso. Celulas$ -eutrofilo! eosinofilos (reclutados por la eotaxina) ! linfocitos t"+. #nfermedades al$rgicas como$ asma y dermatitis atópica. %ratamiento: antiinflamatorios como cortico esteroides. Manifestaciones clínicas & patol'gicas: ocos minutos$ picor! urticaria! eritema cut/neo 0euido por profunda dificultad respiratoria (broncoconstriccion pulmonar) y producción de moco. 1dema lar2neo puede exacerbar el cuadro. 0i afecta tubo diestivo! vomitos! dolores cólicos abdominales y diarrea. 3asodilatacion sistémica con ca2da de presión sanu2nea (s"oc4 anafil/ctico)! lueo colapso circulatorio y muerte.
Reacciones locales: cuando el A &ueda confinado en un luar particular como puel (por contacto! urticaria)! tubo diestivo (inestión da diarrea)! pulmón (por in"alación da broncoconstriccion). 5iene un componente enético muy rande y se usa A56IA para indicar la predisposiucion familiar. 7os enes del asma y otras atopias est/n en el 87A.
Enfermedades de hipersensibilidad mediada por anticuerpos tipo 2: Pro&ocadas por ACs (ue se unen al te@ido o super,cie celula "
promue&en la faocitosis " destrucción de las c!lulas. Inamación patolóica en los te@idos. Mecanismos de las enfermedades mediadas por anticuerpos: 7eaccion de Ac frente A endóenos o e/óenos en super,cies celulares o matri0 e/tracelular. Es una consecuencia del siuiente proceso. 4%psoni5acion y faocitosis: las c!lulas se pueden lisarpor CK-CM $AC u op0oni0ar +C# " Ac%. El Ac unido tam#i!n puede causar lisis al sensi#ili0ar c!lulas como linfocitos citoliticos naturales " se llama citoto/icidad celular dependiente de anticuerpos +A8CC%. -In6amaci.n: Los Acs " la posterior acti&ación del complemento lle&an al reclutamiento d" acti&ación de c!lulas inamatorias no espec',cas del A +neutró,los " $%. Li#eran proteasas " 7OS (ue son lesi&as " pro&ocan alteraciones tisulares. /Disfuncion celular: Acs pueden acti&ar de forma inapropiada o #lo(uearla función celular " )ormonal normal sin producir da?o tisular EE7$E8A8ES EJEMPLOS: 0. Anemia hemolítica autoinmunitaria l antígeno son proteínas de mem*rana del eritrocito de un !h. Se opsoni1a y fagocita el eritrocito. '. 2urpura trom*ocitopenica autoinmunitaria se opsoni1a y fagocita pla+uetas por reconocimiento del antígeno "p##* ###a. 3 "p#*4#5). 6. Sindrome de goodpasture 7. 8iastenia gravis#nhi*e la unión de Acolina e inhi*e receptor de acetilcolina.
9. nfermedad de graves estimula los receptores de la TS& mediada por Acs. :. ;ia*etes resistente a insulina Ac inhi*e la unión de la insulina. <. Anemia perniciosa neutrali1ación del factor intrínseco, disminución de la a*sorción de =0'. l Ag es el factor intrínseco de las clulas parietales g$stricas.
Enfermedades de hipersensibilidad mediadas por inmunocomplejos tipo : Comple@os (ue circulan " se depositan en
los lec)os &asculares " estimulan la inamación secundaria a la acti&ación del complemento. Lesion tisular por inamación. Puede ser sist!mica o local. La enfermedad sitemica se de#e al deposito de inmunocomple@os circulantes. Se produce en respuesta a una inoculación de un alto &olumen de ant'eno e/óeno +enfermedad del suero aud a% o por respuesta a As endóenos +lupus eritematoso% o a $O+poliarteritis nudosa%. - formaci.n de inmunocomple/os:Acs aparecen al ca#o de una semana de inoculación del AG. Los Ac se unen a mol!culas e/tra?as para formar comple@os circulantes. -!ep.sito de inmunocomple/os: La tendencia a depositarse depende de la cara " tama?o del comple@o " de las caracter'sticas &asculares locales +fenestracion* permea#ilidad%. Es mas com5n en tama?o mediano " lec)os &asculares (ue ,ltran +lom!rulos " sino&ial%. -lesion causada por inmunocomple/os: El deposito acti&a la cascada del complemento. La lesión tisular es causa de la inamación mediada por complemento " de las c!lulas portadoras de receptores c. Si el ant'eno es rande tiende a inducir enfermedad auda autolimitada (ue se resule&e a medida (ue se elimina el A incitador +lomerulonefritis postestreptococica%. Si es una e/posición repetida o prolonada* lle&a a lesión tisular crónica " recurrente %lupus). 83!>3L3"#A La lesión cl6sica es la vasculitis
necrosante aguda con necrosis en la pared &ascular " acumulación de neutró,los. Contri#u"e al depósito eosino,lo #orroso llamado necrosis ,#rinoide. Puede )a#er una trom#osis superpuesta con la consiuiente necrosis tisular. Los inmuno comple@os se pueden &er con inmunouorescencia o microscopia electrónica +electro densos%. En lesiones crónicas se enrosa la intima " una cicatri0 &ascular o paren(uimatosa. Enfermedad local por inmuno comple@os +reacción de A7T=US%: =a" &asculitis " necrosis tisular locali0ada. Cuando el deposito est6 mu" locali0ado +indi&iduos pre&iamente sensi#ili0ados (ue portan el Ac circulante apropiado%.
Enfermdedades de hipersensibilidad mediada por L!" tipo #: t) "
t); producen citosinas (ue inducen inamación* acti&an neutró,los " mf (ue son responsa#les de la lesión tisular. C8F matan indirectamente a las c!lulas del )u!sped. 7eacciones de linfocitos TC84F: )ipersensi#ilidad 7ETA78A8A e inamación inmunitaria. T07: la estimula la IL-D " T= produce I- (ue promue&en su desarrollo " diferenciación. Es una respuesta medaida pro macrófaos. Los $ se acti&an con I- " eliminan el o#@eto ofensi&o pero si no pueden se incrementa la inamación " lesión tisularQ se aumenta la e/precion ce C$=-II.* induce producción T-a e IL-* aumenta secreción ILD (ue ampli,ca. T078: ma"or in,ltración de neutró,los. Estimula su diferenciacion por IL-*9* " TG-3. T=; secreta IL; DD para reclutar neutró,los " monocitos. ILD ampli,ca. -Respuesta de 0ipersensi,ilidad cl9sica de tipo retardado !T3: es la reacción a la tu#erculina de la in"ección del PP8. Si se infecta* recluta LT8C4F. La in"ección posterior da luar al reclutamiento " acti&ación de estas c!lulas de 9-= con un ma/imo de D4-;). Estudio )itoloico: in,ltrado peri&ascular de mononucleares +C84F " mf% con sinos de acti&ación endotelial. -In6amacion ranulomatosa: As persistentes o dif'cil de eliminar. Acti&an de forma crónica a $ +Celulas epitelioides randes% c!lulas iantes (ue forman ranulomas. -!ermatitis de contacto: E@ )iedra &enenosa +urisol% se une a proterinas del an,trión " altera su antienicidad.
T!A?S2LA?TS