Resumo Farmacognosia I 1. INTRODUÇÃO À FARMACOGNOSIA Do ponto de vista da farmacognosia, droga deve ser o material de origem vegetal, mineral ou animal seco. A retirada de água implica na inibição das reações de hidrólise, parando a biossíntese naquele sistema.
Droga • substância que tem ação terapêutica
Fármaco • princípio ativo
A secagem deve ser feita em estufa, com temperatura não muito alta ou pode ser feita secando ao tempo. Excicata é uma biblioteca ou depósito de plantas. plantas. É similar a um herbário. É como se fosse à impressão digital da planta. Se pega o jornal, organiza-se a planta com seus galhos, folhas, flores, frutos e semente, a fim de arquivar com identificação do local de coleta. No herbário há identificação da excicata, onde tal identificação é similar ao RG da droga vegetal, o que é útil em ciência, para a verificação das informações contidas nos artigos na área de fitoquímica.
Medicamento alopático
Obtido a partir de síntese orgânica
Homeopatia
Medicamento fitoterápico
obtido a partir de extração vegetal
Fitoterápico
•princípio da
•obtido do vegetal
semelhança. •diluições muito grandes e potencialização da ação.
completo ou de partes da planta. •não obtido de substância isolada.
Plantas medicinais •planta fresca. •usada empiricamente
pelas propriedades terapêuticas. •data da coleta, estação do ano, parte do vegetal utilizado podem influenciar no efeito.
Quando a planta medicinal é seca temos a droga vegetal, a qual está presente na farmacopeia, diferente das plantas medicinais que não estão. estão. As formas de obtenção da droga
vegetal envolvem decocção, infusão dentre outras. Na decocção se cozinha as partes mais rígidas da planta, a fim de extrair a droga vegetal. Na infusão se verte água quente sobre as partes mais moles da planta, extraindo as substâncias voláteis. Não se realiza decocção com sachês de chá, pois a mesma destruiria as substâncias voláteis. As drogas vegetais que estão na farmacopeia são consideradas oficinais, mas não necessariamente apresentam estudos de eficácia terapêutica. Fitoterápicos são medicamentos obtidos a partir de plantas medicinais. Eles são obtidos empregando-se exclusivamente derivados de droga vegetal (extrato, tintura, óleo, cera, exsudato, suco, e outros). Não é objeto de registro como medicamento fitoterápico, planta medicinal ou suas partes, após processos de coleta, estabilização e secagem, podendo ser íntegra, rasurada, triturada ou pulverizada. Maceração é uma espécie de extração estática, onde se obtém a droga vegetal com auxílio de solvente, a partir da planta rasurada. Percolação é uma espécie de extração dinâmica, onde o produto vegetal passa por uma malha, sendo banhado no solvente, o qual é recuperado após a extração. Fluído supercrítico é outra forma de extração, no qual o vegetal rasurado (oferece melhor produto de extração, já que o vegetal moído é mais compacto e o solvente tem mais dificuldade de permear todo o material e extrair) sofre ação do fluído supercrítico, o qual, como o CO2, se transforma em líquido em seu ponto crítico, sob pressão, extraindo desta forma os óleos essenciais, e com posterior despressurização há o retorno a gás e o óleo essencial é obtido puro. Fitoterápico é a formulação farmacêutica farmacêutica contendo droga vegetal, vegetal, enquanto que o fitofármacos são, exclusivamente, substâncias puras isoladas de origem vegetal. Métodos corados, como espectrometria U.V detectam a classe química, mas não a substância propriamente dita. Na cromatografia em camada fina pode-se identificar a classe química, mas deve-se usar padrão com mesmo Rf, mas ainda assim não oferece um diagnóstico fechado da substância propriamente propriamente dita. Para determinação exata exata da substância, utiliza-se espectrometria de massas. Para pesquisa de plantas que possuam determinadas substâncias, buscam-se buscam-se as famílias botânicas em que já é conhecida a presença dessa substância. As plantas medicinais podem podem ser apresentadas das formas para uso externo interno : Uso interno
Uso externo
Infuso Decocto Macerado Xarope
Emplasto Cataplasma (com farinha) Unguento (com gordura vegetal) Banho Tintura Limimento (com óleo)
e
2. QUÍMICA DE PRODUTOS NATURAIS:
Metabolismo vegetal Metabolismo primário •ácido nucléicos, •proteínas •lipídeos •carboidratos •processos bioquímicos
Metabolismo secundário •alcalóides, terpenóides, flavonóides, etc •rotas biossintéticas restritas a determinados grupos vegetais. •processos orgânicos
Outras fontes de produtos naturais são microorganismos, os quais podem fornecer antibióticos, organismos marinhos como as esponjas, animais como cobras e sapos, e através de síntese orgânica que produz moléculas de origem natural. A síntese orgânica apresenta dificuldade de sintetizar moléculas presentes em produtos naturais, pois estas apresentam estereoquímica complexa, já que a maioria apresenta diversos centros quirais, os quais nem todos conseguem ser sintetizados de modo idêntico. Muitos dos produtos do metabolismo secundário atuam na defesa da planta contra herbívoros, como atração a polinizadores, na proteção contra agentes físicos. O metabolismo vegetal apresenta as seguintes vias:
A nuvem eletrônica da ligação da carbonila é atraída para próximo do oxigênio, em função deste apresentar maior eletronegatividade, logo o carbono da carbonila apresenta maior possibilidade de ser ponto para condensação, já que é centro eletrofílico.
O carbono adjacente é bom nucleófilo, em função do equilíbrio ceto – enólico, uma vez que SCoA é bom grupo de saída, por ser volumoso. Principalmente quando há H ácido, o qual sai fácil por estar em posição β à carbonila e deixam elétrons que propiciam a formação de dupla ligação a qual favorece a realização das condensações a partir desse carbono.
3. VIA DO ACETATO MALONATO:
Na via do acetato malonato temos a produção de ácidos graxos, acetilenos, prostaglandinas, leucotrienos, naftaquinonas, antraquinonas, tetraciclinas e também flavonóides, mas estes são de via biossintética mista. Os óleos essenciais apresentam baixo peso molecular, sendo voláteis e odoríferos, diferente dos óleos fixos que apresentam alto peso molecular, pois em geral são formados por ácidos graxos insaturados de cadeia longa, porém menos que os presentes em gorduras e ceras. A. ÁCIDOS GRAXOS: A predominância de ácidos saturados determina o estado físico sólido, como nas manteigas, sebos e ceras sólidas. Nos óleos encontram-se ésteres de ácido insaturados. Aquecidos em meio alcalino resultam os sais respectivos dos ácidos graxos, os sabões.
O oxigênio com carga negativa do malonil CoA ataca o carbono da carbonila do acetil CoA realizando a condensação. A fim de retirar a carbonila não ligada ao SCoA há redução e desidratação, havendo formação de dupla ligação, em função de redução. Na posição da dupla ligação há o ataque de nova molécula de malonil CoA, com nova condensação, redução da carbonila e desidratação. Esse processo acontece sucessivamente até chegar ao tamanho desejado do ácido graxo, quando chegar este momento a tioesterase cliva a ligação com SCoA, e há ataque de molécula de água formando a OH.
A formação de ácidos graxos ramificados acontece ou pela reação com um iniciador, exemplo isobutil-CoA ou α-metilbutiril-CoA, ou pela condensação com malonil-CoA alquilado (ação da SAM). Enquanto que na formação de ácidos graxos de cadeia ímpar o iniciador é o propionil CoA e não acetil CoA.
Para formação de ácidos graxos insaturados há a hidrogenação da dupla ligação formada pela redução e desidratação da carbonila até o ponto em que a instauração deverá existir. Nesse ponto, não há hidrogenação a fim de manter a instauração do ácido graxo insaturado.
B. POLICETÍDEOS: Não há as etapas 4,5 e 6, pois não se deseja retirar a carbonila, a qual deve estar presentes nos policetídeos, pois a formação de policetídeos é adição de acilas em série. Para continuar a polimerização o malonil CoA ataca no carbono com SCoA, já que este é bom grupo de saída. Os policetídeos não reagem de forma linear, devendo estar em conformação mais próxima, tentendo a formar anéis.
Anteriormente foi visto que redução após cada etapa de condensação entre duas moléculas derivadas da acetil-CoA leva a formação de ácidos graxos. Se não houver a redução, intermediários de cadeia β-policetoésteres de comprimentos variados são formados. Essas substâncias são muito reativas podendo sofrer condensações de Claisen ou aldólica para formar os policetídeos aromáticos. A ciclização é guiada pela topologia espacial enzimática.
Essas moléculas são bifuncionais, pois os grupos metilenos atuam como íons carbânions ou enolatos pela remoção de um próton e o grupo carbonila polarizado tem caráter de íon carbocátion. Carbânion ataca o carbono da carbonila, realizando adição aldólica à carbonila. Há a desidratação, liberando a OH formada a partir da carbonila, e tal desidratação promove a formação de dupla ligação a fim de iniciar a formação de sistema conjugado. Há a enolização, em função do equilíbrio ceto-enólico, formando as OH no lugar das carbonilas (orientação meta entre si) e formação de ligações duplas que finalização o sitema conjugado, além da hidrólise de SCoA. Na reação de Claisen, em vez de ocorrer a desidratação que levará a formação da dupla ligação, há saída de SCoA, que doa elétrons, restabelecendo a carbonila. Após isso há desidrogenações a fim de formar o sistema conjugado e a enolização.
Com a marcação isotópica há a identificação dos policetídeos, pois a marcação acontece no carbono da carbonila do acetil CoA, então toda carbono que contenha/conteve carbonila irá aparecer marcado, pois foi derivado do acetil CoA marcado. Na molécula ciclizada, os carbonos marcados apresentarão orientação meta. Cuidado com carbonilas que não estejam na posição meta, mas quais não devem estar marcadas isotopicamente, pois são produtos de oxidação e não derivadas do acetil CoA.
S-adenosilmetionina (SAM) é um cofactor enzimático envolvido na transferência de grupos metila. É formada a partir de adenosina tri-fosfato (ATP) e metionina por ação da enzima metionina adenosiltransferase. Esta é a metila que é transferida!
As antraquinonas são derivadas da via do acetato malonato, estando presentes na babosa, na cáscara sagrada, no ruibarbo e no sene. As antraquinonas são substâncias fenólicas derivadas da ciclização de policetídeos.
As antraquinonas geralmente se encontram ligadas a açúcares por ligações Cglicosidicas ou O-glicosídicas, onde a porção não glicídica é denominada aglicona.
A ação laxativa das antraquinonas é dose-dependente. Após administração oral, os glicosídeos antraquinônicos, no cólon, são hidrolisados por enzimas produzidas pela flora intestinal, convertendo-se em geninas. Daí então, as geninas produzem o efeito laxativo de três maneiras:
◦ (1) estimulam os gânglios parassimpáticos pélvicos, que por sua vez, causam o aumento da
peristalse, ou seja, aceleram o trânsito intestinal; ◦ (2) promovem a liberação de histamina nas células da mucosa intestinal, o que também
incrementa a atividade da musculatura lisa intestinal (ação irritativa) e; ◦ (3) reduzem a absorção de água e eletrólitos, devido à inibição da bomba Na+/K+ ATPase,
fluidificando as fezes, além de estimularem a secreção de muco.
IDENTIFICAÇÃO DE ANTRAQUINONAS:
Empregada para detectar agliconas antraquinônicas, sendo negativa para os heterosídeos, devido a estes últimos não serem solúveis nos solventes apolares, que são o meio de reação. Pode-se eventualmente detectar as agliconas dos O- e C-heterosídeos, desde que estes sejam submetidos a uma hidrólise prévia (hidrólise ácida – H2SO4 a 20%; hidrólise oxidativa – H2O2 ou FeCl3).Esta reação baseia-se na solubilidade dos derivados 1,8dihidroxiantraquinônicos livres nos solventes orgânicos imiscíveis com a água (solventes apolares) e na solubilidade dos respectivos fenolatos alcalinos na água. Estes derivados quando em solução nos hidróxidos alcalinos, coram-se de vermelho ou rosa (depende da concentração dos compostos antraquinônicos na amostra analisada). Ocorre ionização das hidroxilas fenólicas para fenolatos hidrossolúveis.
C. TETRACICLINAS: São policétídeos formados por 4 anéis, podendo apresentar também reações de cloração e nitrogenação. São um grupo de antibióticos usados no tratamento das infecções bacterianas, produzidos por diversas espécies de Streptomyces e algumas são semi-sintéticas.
4. VIA DO ACETATO MEVALONATO:
Há formação do carbocátion, pois OPP é bom grupo de saída. O fósforo do OPP atrai os elétrons para si, deixando o carbono mais eletrodeficiente.
Até C20 a ligação entre as unidades isoprênicas é realizada cabeça - cauda, enquanto que a partir de C30 essa ligação é cauda-cauda.
A. MONOTERPENOS: São constituintes dos óleos voláteis ou essenciais, atuando na atração de polinizadores.
Quando vai se fechar o anel há migração de metila, a fim de estabilizar os carbocátions. O pirofosfato de nerila é melhor para ciclizar, pois há maior chance de reação pela proximidade do OPP e da dupla ligação. IRIDÓIDES: são monoterpenos não clássicos. A maioria dos iridóides identificados em vegetais ocorre na forma de glicosídeos; alguns ocorrem livres e outros como dímeros. Pode ocorrer substituição do O pelo N, formando então alcalóides iridoídicos. Dentre os iridóides de importância farmacêutica podemos destacar aqueles encontrados na Valeriana e a Genciana. Valeriana officinalis apresenta propriedades sedativas suaves e tranquilizantes, e pode apresentar também iridóides esterificados.
Os canabinóides oriundos de Cannabis sativa apresentam via biossintética mistas, onde apresentam derivados policetídeos da via do acetato malonato e iridóides da via do acetado mevalonato. Para que haja a produção do THC deve acontecer aquecimento, por isso que se fuma maconha e haxixe. Os efeitos dos canabinóides envolvem redução da pressão intraocular, por isso que é interessante para o tratamento do glaucoma, hiperemia ocular,
boca seca, aumento da frequência cardíaca, relaxamento muscular, dentre outros. O haxixe é uma resina presente no exudato das folhas.
B. SESQUITERPENOS: O precursor imediato dos sesquirterpenóides (C15) é o pirofosfato de farnesila, que é formado a partir da reação do GPP com IPP. Conforme aumenta o número de carbonos há aumento da formação de anéis bicíclicos, tricíclicos. Os sesquiterpenos estão presentes na Matricaria na chamomilla (camomila), (éster Artemísia annua sesquiterpenóide), na Arnica montana.
C. DITERPENOS: O precursor imediato dos diterpenos (C20) é o pirofosfato de geranilgeranila, que é formado a partir da reação do FPP com IPP. Ginkgo biloba: É utilizada para asma, alergia, processos inflamatórios,
insuficiência cerebral, varizes, anti-oxidante, anti-agregante arterioesclerose e antidepressivo. Taxus brevifolia: antineoplásico.
plaquetário,
D. TRIPERPENOS: O precursor imediato dos triterpenos (C30) é o pirofosfato de farnesila, que é formado a partir da reação do GPP com IPP, porém são formandos pela condensação de 2 FPP. O aumento no número de carbonos facilita a formação de ciclos por reações de condensação, podendo acontecer também reações de redução e oxidação, o que, juntamente com os rearranjos e rupturas de anel são responsáveis pela enorme diversidade. Apresentam 6 unidades de isopreno. Apresentam 3 tipos de fechamento de anel: tetracíclicos, pentacíclicos e esteróides.
A maioria dos triterpenóides é álcool que se combina com açúcares para formar glicosídeos, como as saponinas. Nos esqueletos dos triterpenos e esteróides glicosilados, a glicosilação muda as propriedades químicas e também modifica a nomenclatura.
Para resolver a deficiência de elétrons há a formação de anel muito tensionado (3C), eu não é estável. Para resolver este problema de estabilidade há quebra da ligação 1-4, com rearranjo. A presença de NADPH , que é poder redutor, dispensa a presença de hidreto para redução e estabilização do carbocátion. O carbocátion também pode ser estabilizado por migração de hidreto, que promove a formação de ligação simples.
Por marcação isotópica se descobre que a condensação presente nos triterpenóides não é cabeça – cauda é sim cauda – cauda, o que acontece em função do impedimento estérico, já que é difícil deslocar elétrons do carbocátion terciário.
E. ESTERÓIDES: Esteróide é qualquer substância que contém um núcleo de ciclopentanoperidrofenantreno. Os esteróides são numerados, e seus anéis recebem letras da forma indicada na formula estrutural abaixo.
Na maioria dos esteróides, os anéis B e C e os anéis C e D têm fusão trans, enquanto os anéis A e B podem ter fusão cis ou trans. A biossíntese dos esteróides é semelhante a dos triterpenóides. Para a conversão do lanosterol (C30) no colesterol (C27) é preciso que haja a perda de 3 metilas, o deslocamento de uma ligação dupla e uma redução de uma ligação dupla. A sequência em que essas reações ocorrem pode variar, dependendo do organismo.
Sempre no carbono 3 do anel dos esteróides haverá uma hidroxila, que é derivada do epóxido do 2,3 óxido esqualeno. O esqualeno é muito reativo, mas o 2,3 óxido esqualeno é mais reativo. Para fechar o anel a partir do 2,3 óxido esqualeno há quebra da ligação dupla e para o carbono não ficar pentavalente há a formação da OH no local em que havia o epóxido. A estereoquímica muda na conformação cadeira, pois depende se o H entrou α ou β e isso força o substituinte entrar na posição contrária. As migrações de H e de CH 3 para estabilização dos carbocátions só podem acontecer com relação 1-2. Não é mais possível identificar cabeças ou caudas. Os esteróides apresentam OH em C3 e não apresenta CH 3 em 4 e 14. Pode acontecer expansão do anel em C17.
F. SAPONINAS: São glicosídeos de esteróis ou triterpenóides policíclicos. Apresentam atividade anfifílica. A cadeia glicosídica pode ser linear ou ramificada. Difere dos esteróides na presença de metila em C4 e C14.
As saponinas em solução aquosa formam espuma persistente e abundante. Essa atividade provém, como nos outros detergentes, do fato de apresentarem na sua estrutura, como já referido, uma parte lipofílica, denominada aglicona ou sapogenina e uma parte hidrofílica constituída por um ou mais açúcares. A espuma formada é estável à ação de ácidos minerais diluídos, diferenciando-a daquela dos sabões comuns. Essa propriedade é a mais característica desse grupo de compostos, da qual deriva o seu nome (do latim sapone = sabão). Outras propriedades físico-químicas e biológicas encontradas, mas nem sempre presentes em todas as saponinas, são: elevada solubilidade em água; ação sobre membranas: muitas saponinas são capazes de causar desorganização das membranas das células sangüíneas (ação hemolítica) ou das células das brânquias em peixes (ação ictiotóxica). Os digitálicos apresentam atividade cardiogênica, podendo apresentar em C17 lactona cardenolídeo (anel de 5 membros) ou bufadenolídeo (6 membros), onde o efeito está na presença das duas metilas.
Presença das 2 OH que confere ação cardiogênica
G. TETRATERPENOS ou CAROTENÓIDES: O precursor imediato dos tetraterpenos (C40) é o pirofosfato de geranilgeranila, que é formado a partir da reação do FPP com IPP, porém são formandos pela condensação de 2 GGPP. Nos carotenóides, a estabilização do carbocátion, que nos triterpenos acontece via NADPH ou migração de hidreto, acontece pela migração do H vizinho, que na forma de H+ deixa o par de elétrons, promovendo a formação de ligação dupla, e as ligações duplas conjugadas são responsáveis pela coloração.
H. POLITERPENÓIDES: Com relação aos politerpenos, o representante mais significativo é a borracha, látex extraído da seringueira (Hevea brasiliensis, Euphorbiaceae).
5. MÉTODOS DE EXTRAÇÃO E ÓLEOS ESSENCIAIS: A. MÉTODOS DE EXTRAÇÃO: a) EXTRAÇÃO POR SOHXLET: a manta de aquecimento aquece o solvente, o qual se torna vapor, tal vapor chega ao condensador de bolas e condensa gotejando sobre a droga vegetal, realizando a extração. O extrato formado conterá as substâncias ativas de interesse, bem como as que não são interessantes. É uma extração mais rápida, pois é feita com aquecimento, mas este também pode degradar as substâncias presentes no extrato. O solvente pode ser reutilizado, uma vez que seja evaporado e recondensado. b) DECOCÇÃO: a planta é fracionada, imersa em solução hidroalcóolica, com 30% de etanol com aquecimento por 30 min. É um método de extração empregado para materiais mais duros. É relativamente rápida, pois apresenta aquecimento, mas o mesmo também pode degradar substâncias voláteis. Não recomendada para grande quantidade de material. c) MACERAÇÃO: mergulha a droga vegetal em etanol 70%, sem aquecimento, permitindo a interação de modo estático com o solvente, a fim de que aconteça a extração. É uma técnica mais lenta, mas que preserva as substâncias. Após completa extração, a filtração é realizada com adição de mais solvente, repetindo esse processo até o solvente estar incolor. É recomendável que após obter o solvente incolor se realize uma cromatografia em camada fina. Pode ser utilizada para grandes quantidades de material. d) EXTRAÇÃO COM REFLUXO: procedimento semelhante a extração com Sohxelet, mas a droga vegetal e o solvente não estão juntas no balão volumétrico. É uma aparelhagem mais barata e compacta que a do Sohxelet. B. ÓLEOS ESSENCIAIS: São misturas complexas de substâncias voláteis, lipofílicas, geralmente odoríferas e líquidas. Também são conhecidos como óleos essenciais ou essências ou óleos etéreos. Características: Diferem dos óleos fixos pelo sua volatilidade. • Em água, apresentam solubilidade limitada, mas o su ficiente para • aromatizar soluções aquosas, chamadas de hidrolatos. O sabor é geralmente acre (ácido) ou picante. • Em extrações recentes, são normalmente incolores ou ligeiramente • amarelados. Em geral não são muito estáveis, principalmente em presença deluz, • umidade, ar, calor e metais. A maioria dos óleos voláteis possui índice de refração e são • opticamente ativos. A localização depende da família. Podem ser encontrados em estruturas secretoras especializadas, tais como: pêlos glandulares (Lamiaceae), células parenquimáticas diferenciadas (Lauraceae), canais oleíferos (Apiaceae). Podem ser estocados em certos órgãos como flores ou folhas, ou ainda em cascas dos caules, madeiras, raízes, frutos ou sementes. Quimicamente, a grande maioria dos óleos voláteis é constituída de duas amplas classes de produtos naturais, baseado em sua origem biossintética: os derivados aromáticos fenilpropanoídicos (via do ácido
chiquímico); os derivados terpenóides (via do ácido acético), em sua maioria mono e sesquiterpenóides. Os métodos de obtenção variam conforme a localização do óleo volátil na planta e utilização do mesmo. Os métodos mais comuns são a hidrodestilação, a prensagem, a extração com solventes orgânicos, fluído supercrítico e a enfleurage. É importante não confundir a atividade farmacológica de uma droga rica em óleos vegetais com as atividades farmacológicas do óleo isolado desta mesma planta. As drogas que possuem óleos voláteis e os óleos separados são muito comumente utilizados como flavorizantes. No entanto, algumas propriedades farmacológicas estão relativamente bem estabelecidas, tais como ação carminativa (funcho, erva-doce, camomila, menta); ação antiespasmódica (camomila, erva-doce, funcho, sálvia); ação cardiovascular (óleos contendo cânfora); ação secretolítica (eucalipto, anis-estrelado); ação anestésica local (cravo-da-índia); ação antiinflamatória (óleos contendo azuleno, como a camomila); ação anti-séptica (óleos contendo citral, geraniole timol).
C. 6.
