Seminario numero 6 : fisiología endocrina I.
Glandula suprarrenal
1. Nombre las hormonas producidas por la glandula suprarrenal y señale cuales son sus lugares de síntesis R: la zona glomerular produce aldosterona , la zona fascicular produce principalmente glucocorticoide (cortisol) y la zona reticular produce principalmente andrógenos (dehidroepiandrosterona y androsteriona). 2. Los efectos de las hormonas esteroidales se pueden dividir en genómicos y no genómicos. Explique las características de cada uno de ellos. R: Los esteroides ejercen una gran variedad de efectos mediados por una genómica lenta, así como por rápidos mecanismos no genómicos. Para las acciones genómicas, ellos se unen al receptor nuclear en el núcleo celular. Para las acciones no genómicas, los receptores de esteroides en la membrana activan cascadas de señales intracelulares. 3. En relación a los glucocorticoides, ¿Cómo es su secreción y cual estimulo es el mas importante para su liberación? ¿Qué etapa de su síntesis es estimulada por la ACTH? R: Su secreción se sintetiza a partir del colesterol, el estimulo mas importante seria el estrés sin embargo esta hormona esta controlada por el ciclo circadiano. La ACTH aumenta la concentración de AMPc y esta aumenta las enzimas que transformaran el colesterol en pregnenolona (precursor de los glococorticoide). 4. Como se transporta el cortisol en la sangre? Porque? Cual es su vida media? R: El cortisol se une a proteínas en el plasma sanguíneo, principalmente principalmente a la globulina fijadora de cortisol (CBG) y un 5% a la albúmina; el resto, entre 10 y 15% se encuentra circulando circulando libre. La vida media del cortisol es de 60 - 90 minutos. 5. Dado que una gran cantidad de células sintetizan el re ceptor para glucocorticoides, sus efectos son multisistemicos ¿Cuáles son sus efectos sobre el SNC, metabolismo y sistema inmune? R: En caso de insuficiencia suprarrenal,se dan cambios cambios en le sistema nervioso que se revierten solo con glucocorticoides, incluyen la aparición deondas electroencefalograficas mas lentas del ritmo αnormal y cambios en la personalidad de tipo ligero como irritabilidad,aprehesiones irritabilidad,aprehesiones e incapacidad para concentrarse, Eefectos sobre el metabolismo : aumenta la gluconeogenesis en el hígado, aumenta el catabolismo de proteínas, disminuye la captación de glucosa, aumenta la movilización periférica de grasas y aumenta la glucosa en la sangre, aumento excesivo de éste por la glándula suprarrenal provoca una gran reducción de eosinófilos y linfocitos en la sangre. Además puede llegar a producir la atrofia del sistema inmunitario, y por tanto de células T y anticuerpos; en consecuencia, el individuo que lo sufra tendrá una mayor disposición a adquirir enfermedades. 6. A diferencia de los glococorticoide, cuya síntesis esta bajo regulación neuroendocrina, ¿Cuáles son los estímulos para la secreción de la aldosterona? R: La disminución de Na y aumento de K en las concentraciones plasmáticas. Angiotensina Angiotensina II, descenso de presión sanguínea. 7. Como se transporta la aldosterona en la sangre? Porque? Cual es su vida media? Donde se ubica el receptor?
R: La mayoría de la aldosterona, se liga a la albúmina presente en la sangre. El resto de ella, puede unirse a una globulina ligadora de c orticosteroides, llamada transcortina, aunque esta como su mismo nombre indica, tienen una alta preferencia por el cortisol.. La vida media es de 15-20 minutos. 8. Como los glucocorticoides y los mineralocorticoides presentan una gran homologia, el rece ptor para mineralocorticoides también es activado por cortisol. ¿Como se regula est e proceso en condiciones normales, para que el cortisol no active a estos receptores? ¿Cuáles son las consecuencias de un hipercortisolismo sobre las funciones de la aldosterona? R: El receptor mineralocorticoide es un receptor intracelular y se activa con mineralocorticoides como la aldosterona y la desoxicorticoesterona, así como los glucocorticoides como elcortisol y la cortisona. Estos antimineralocorticoides se unen al receptor, el cual cambia su conformación estructural pero sin que se produzca una respuesta transcripcional. La respuesta suprarrenal aguda al estrés se caracteriza por una situación de hipercortisolismo asociado a un aumento de l a liberación de ACTH mediado por CRH, a la precensia de citoquinas y a la activación del sistema noradrenergico. Como resultado de la activación del sistema renina-angiotensina, la aldosterona se eleva. 9. Cual es el andrógeno secretado por la glándula adrenal mas abúndate en la sangre? ¿Cuál e s su efecto fisiológico? R: La testosterona es el andrógeno más fuerte y más abundante que se encuentra en la sangre. Funciones Desarrollo masculino, Espermatogénesis, Inhibición de la deposición de grasa, ampliación de las células del músculo y pueden influir en el comportamiento humano los andrógenos se relacionan con la regulación de la agresividad humana5 y la libido. 10. Caso clínico Un neonato presenta genitales externos ambiguos. No hay pene y el tamaño del clítoris esta significativamente aumentado. El estudio cromosómico revela genotipo XX. Se detectan ovarios y úteros pero no, testículos. Se le realizan otros exámenes de laboratorios y los resultados son los siguientes: Glicemia: 68mg/dL (normal en ayunas, 60-1100mg/dL) Cortisol serico: bajo el rango normal ACTH sérica: aumentada Excreción de 17- cetoesteroides: aumentada Se confirma en esta niña recién nacida, ausencia congénita de la enzima corticosuprarrenal 21Bhidroxilasa. En definitiva, esta niña padece una forma de hiperplasia suprarrenal congénita. El pediatra recomienda que se inicie una terapia de remplazo hormonal y que sea sometida a cirugía para reducir el tamaño del clítoris. a) Usando su conocimiento sobre las vías de síntesis de las hormonas corticosuprarrenales y el diagrama adjunto, discuta cuales serán las consecuencias de la deficiencia de la 21 B-hidroxilasa, ¿Que hormonas estarán deficitarias? ¿que hormonas se producirán en exceso? R: La aldosterona y el cortisol, en exceso estará progesterona y 17 hidroxiprogesterona b) ¿Porque los niveles de ACTH están aumentados? R: El resultado de la deficiencia de estas enzimas, es la disminución en la producción de cortisol, el cual incrementa la secreción de hormona corticotrópica (ACTH) por un mecanismo de retroalimentaci ón negativo c) ¿Porque la glucosa plasmática y el cortisol están bajo el rango normal? R: Si la ACTH esta alta debería haber un incremento de cortisol y por ende una subida de glucosa, pero como hay una falta de la enzima 21B-hidroxilasa no se logra formar 11 desoxicortisol por ende tampoco se forma cortisol, entonces estaría bajo el rango normal y si este esta bajo el rango norma la insulina podría actuar normalmente ya que no tiene ningún antagonista por ende bajaría el nivel de glicemia en la sangre. d) ¿Cual es el significado de la elevación en la excreción urinaria de 17-cetoesteroides?
R: Este examen es una evaluación de la producción de andrógeno Los 17 Cetosteroides están constituidos por dehidroepiandrosterona, etiocolanolona, androsterona. La mayor cantidad de los mismos se origina por el metabolismo de esteroides suprarrenales. Los principales esteroides medidos son los metabolitos de dehidroepiandrosterona y su sulfato. El principal ß-cetosteroide es la dehidroepiandrosterona y los principales cetosteroides son la androsterona y etiocolanolona. En la hiperplasia suprarrenal aumentan androsterona, etiocolanolona, 11-cetoetio-colanolona, 11-ßhidroxietiocolanolona. e) ¿Por qué esta niña tenia aumento en el tamaño del clítoris? R: El déficit de 21hidroxilasa provoca la incapacidad de transformar 17hidroxiprogesterona en 11desoxicortisol (déficit de secfrecion de cortisol) y progesterona en desoxicorticosterona (déficit de secreción de aldosterona) asi como la la acumulación de 17OHP, androstenodiona, testosterona y de sus metabolitos respectivos. f) Es este un caso de deficiencia parcial o total de 21B-hidroxilasa? R: En este caso la deficiencia es total, ya que las manifestaciones comenzaron en la edad fetal. g) Que terapia de remplazó hormonal debería recibir? R: El principio del tratamiento médico para la deficiencia de la 21 OHasa incluye reemplazo de la producción de cortisol, la cual suprime el incremento de la secreción de la ACTH en todas las formas clínicas y remplazo en la deficiencia de aldosterona en pacientes con pérdida de sal1, la terapia con glucorticoide es necesaria para una homeostasis normal de energía y glucosa; para prevenir los signos y síntomas del exceso de andrógenos y promover un normal crecimiento, maduración sexual y mantener una adecuada fertilidad1,14. Schwitzgebel VM, y cols describieron 4 casos de embarazos en pacientes con hiperplasia suprarrenal congénita clásica las cuales fueron tratadas desde el nacimiento con corticoides28. En pacientes con pérdida de sal un remplazo de análogos de mineralocorticoides es necesario para mantener un adecuado balance hidroelectrolítico con una presión arterial normal1,7. El tratamiento también debe incluir un adecuado aporte de sal7. Para niños y adolescentes los glucorticoides recomendados son la hidrocortisona a dosis de 8-12 mg/m2 al día dividido en 2 a 3 dosis o fludrocortisona 0.05 _ 0.15 mgs1. Tratamiento 1. Medico: Se basa en la sustitucion hormonal de reemplazo. De esta forma los pacientes con HSC reciben lo que su propia glandula suprarrenal no produce, permitiéndoles a la mayoria una vida sin riesgos. Cabe mencionar que, al recibir este tratamiento, los glucocorticoides indicados frenan la secrecion de ACTH “fabricando” el feed-back que estos pacientes no tienen por falta de cortisol. La sustitucion terapeutica incluye: -20 mg/m2 (repartidas en 3 tomas diarias) ): solo en formas clasicas perdedoras de sal semisólidos h. En términos de desarrollo posterior, ¿qué podría haber sucedido con esta niña si esta deficiencia no se hubiese diagnosticado oportunamente? 11. Complete los gráficos, dibujando las curvas correspondientes a las variaciones que experimentan los niveles plasmáticos de LH, FSH, progesterona y estradiol durante el ciclo menstrual. Describa y explique los cambios que se producen en los niveles hormonales. 12. Al practicar una biopsia de endometrio a una mujer en edad fértil se observa: estroma endometrial engrosado, marcado crecimiento y tortuosidad de las glándulas, infiltración leucocitaria e intenso edem a intersticial. ¿En qué fase del ciclo menstrual se e ncuentra? Analice las características ováricas, endometriales y vaginales de las fases del ciclo menstrual.
Gonadas: 13.) ¿Cuáles son los cambios hormonales y somáticos que se presentan durante la pubertad en el varón? R: cambios hormonales : La testosterona y una hormona derivada de ella ll amada dihidrotestosterona serán las causantes de los cambios físicos característicos de este etapa. Somaticos aumento de volumen testicular empieza a aparecer vello oscuro y rizado en el pubis, posteriormente el vello se extiende a otras áreas del cuerpo como las axilas, la cara, el tórax y las extremidades. 14. Describa la regulación global de la función te sticular. opción 1: Ambas funciones testiculares, la espermatogénesis y la endocrina, dependen del sistema hipotálamo-hipofisiario, de las gonadotrofinas (la hormona folículo-estimulante (FSH) y la hormona luteotrófica (LH) ). La actividad endocrina testicular se inicia, como ya hemos explicado, durante la vida intrauterina, piro a partir del nacimiento los testículos permanecen inactivos hasta la pubertad, período en que son nuevamente activados por las gonadotrofinas. La FSH mantiene, en presencia de andrógenos, la espermatogénesis. Por su parte la LH, llamada en el sexo masculino hormona estimulante de las células de Leydig, estimula la secreción de t estosterona por dichas células. La secreción de g onadotrofinas, a su vez, está regulada por factores liberadores provenientes del hipotálamo. El aumento de testosterona en la sangre inhibe la secreción de los factores liberadores hipotalámicos y, por consiguiente, la secreción de LH, debido a l o cual se frena la producción de la hormona testicular. Se trata, por lo tanto, de un mecanismo de retroalimentación negativa. Respecto a la secreción de FSH, no se ha logrado establecer claramente que esté controlada por un mecanismo de retroalimentación de este tipo. Opcion 2 :D : Regulación de los testículos. 1..-control hipotalámico: GnRH: los núcleos arcuatos del hipotálamo segregan GnHR en la sangre del sistema porta hipotálamo-hiposifisiario. La GnRH estimula la Hipófisis anterior para que segregue FSH Y LH 2.- Hipófisis anterior LH FSH La FSH: actúa sobre las células de sertoli para mantener la espermatogénsis. Las células de sertoli también segregan inhibina, que interviene en el feed-back negativo de la secreción de FSH. La LH actúa sobre las céñulas de Leydign para favorecer la síntesis de testosterona. La testoterona actúa por medio de un mecaniscomo paracrino intratesticular para reforzar los edector espermatógenos de la FSH e las células de sertoli. 3.- control por feeb back negativo: testosterona e inhibina La testosterona inhiba la secreción de lh mediante la inhibición de la liberación de GnRH del hipotálamo y mediente la inhibición directa de la liberación de LH de la hipófisis anterior. La Inhibina ( producida por las célular de sertoli) inhibe la secreción de FSH de la Hipófisis anterior. 15. Describa las acciones de las hormonas folículo estimulante y luteinizante en los testículos. FSH: en los testículo mantiene la espermatogénesis actúan sobre las células de sertoli. LH: en los testículos actúa sobre las c élulas de leyding para favorecer la síntesis de testorena, la cual actúa por medio de un mecaniscomo paracrino intrastessticular y refuerza los efectors espermatógenos. 16. ¿Cuáles son las acciones principales de los andrógenos en e l hombre? Los andrógenos son hormonas sexuales masculinas y c orresponden a la testosterona, la androsterona y la androstendiona. Los andrógenos son hormonas esteroideas derivados del
ciclopentanoperhidrofenantreno, cuya función principal es estimular el desarrollo de los caracteres sexuales masculinos. Caso clínico: 17. a) Genotipo XY Normalmente se desarrolla en un fenotipo masculino: Los testículos de los varones gonadales segregan Hormona Antimûlleriana y testosterona, la testosterona estimula el crecimiento y la diderenciación de lo conductos mesonéfricos que se transforman en el aparato genital interno masculino y la hormona antimûlleriana provoca atrofia de los conductos de mûller ( que se habrían convertido e n aparato genital interno femenino) Mujer: Los ovarios de las mujeres gonadales segregan estrógenos, pero no hormona antimûlleriana ni testorona, sin testosternoa los conductos de Mûller no se diferencián, sin hormona antimûlleriana, los conductor de mûller no se suprimen y por lo tanto se convierten en e l aparato genital interno femenino. B) es la ausencia de receptores de andrógenos en lso tejidos efectores, lo cual produce resistencia en lso andrógenos. falta de respuesta a la DHT (por carencia de receptores, o presencia de receptores pero ausencia de proteína transportadora de DHT). Se car acterizan por genitales externos femeninos, hipertrofia de clítoris, vagina de profundidad variable, testículos criptorquídicos (histológicamente casi normales), ausencia de estructuras mullerianas y mamas normales. Presencia de genitales externos femenino Ausencia de cérvix y útero, presencia de testículos C) los niveles de testosterona eran altos, ya que, la joven tenía gonadas masculinas( testículos) que son coproductoras de los espermatozoide y de las hormonas sexuales masculina testosterona. d) se desarrollaron las mamas en la pubertad debeido que sus testículos producen estradiol a partir de testosterona,estimuladors por las concetracion altas de LH circulante, el e stradiol promueve entonces el desarrollo mamario. e) para mantener las mamas. Regulación de calcio y del fosfato a) Hormona que media la absorción de calcio e s la PTH ( hormona parotidea) *PTH - Tracto Gastrointestinal: indirectamente favorece la absorción de calcio, por estimulación de la alfaoxidación renal de la vitamina D b)el calcio en el plasma se encuentr a en conectraciones altas, a causa de esto empieza su absorción por las diferentes hormonas. C) Al aumentar la concentración de protones, disminuye la cantidad de calcio unido a albúmina y aumenta la concentración de calcio iónico. - Al disminuir la concentración de protones, aumenta la cantidad de calcio unido a albúmina y disminuye la concentración de calcio iónico. La relación pH-Calcio iónico es lineal entre valores de pH 7,20 y 7,60 con concentraciones normales de albúmina y proteínas totales. d) Estimulación PTH Inhibición: CALCITONINA e) reabsorción renal del calcio: La P TH f) La relacion existente entre la PTH y el calcitriol es que L a PTH estimula la secreción de calcitriol, El calcitriol, sin embargo, también inhibe la secreción de la PTH. Y como la PTH estimula la captación de calcio por los huesos mucho más intensamente que el c alcitriol, y así mismo el aporte de calcio desde aquellos, el calcitriol puede, de por sí, disminuir grandemente la absorción de calcio por el hueso y la consiguiente pérdida posterior. (6) Dado que el calcitriol también aumenta la absorción de calcio intestinal, ello incrementa a su vez los niveles de calcio en sangre en gran medida
18. El modelo siguiente esquematiza el metabolismo del calcio e n un individuo adulto, cuya ingestión es de 1 gramo diario. 19) el aumento de la hormona paratiroidea implica también un aumento de cacitriol ( forma activa de la vitamina d) lo que aumentaría la reabsorción de Ca +2 en el intestino La hipercalciuria absortiva responde a un aumento en la absorción de calcio a nivel intestinal, y como consecuencia, incrementa la excreción urinaria. La hipercalciuria renal implica una pérdida de calcio que se compensa con una mayor absorción intestinal 20. Si un paciente presenta niveles de calcio plasmático que están bajo los niveles considerados normales: a) aumentan la pth y calcitriol b) aumentaran c) los osteoclastos (promueven reabsorción osea)
Pancreas endocrino: 21. Glucagon : células α; Somatostatina: células δ; insulina: células β 22. La insulina se sintetiza en las células beta con la maquinaria celular habitual para la síntesis de proteínas; primero, los ribosomas acoplados al retículo endoplásmico traducen el ARN de la insulina y forman una preprohormona insulinica. Y luego se desdobla en el retículo endoplásmico para formar la proinsulina; casi toda la proinsulina sigue dividiéndose en el aparato de Golgi en insulina, es almacenada en gránulos que luego serán secretados. La secreción de insulina por las cé lulas-β es regulada principalmente por los niveles de glucosa. Un incremento en el ingreso de glucosa a las células-β del páncreas conduce a un corre spondiente incremento en el metabolismo. El incremento en el me tabolismo lleva a una elevación de la razón ATP/ADP. Esto a su vez lleva a la inhibición de un canal K-ATP. El resultado neto es la despolarización de la célula llevando a un aumento de Ca2+ intracelular y a la secreción de los gránulos de insulina por exocitosis. Factores que activan la secreción de insulina : Glucosa, manosa,leucina, arginina,cuerpos cetonicos, Glucagon, CCKK, antagonistas β2-adrenergicos (Epinefrina). Factores que inhben la secrrecin de inuslina: Somatostatina, Galanina, antagonistas α2-andrenergicos (noripirefrina), bloqueadores β2-adrenergicos. 23 3. Al consumir alimento aumentaran los niveles de glucosa en la sangre, lo que activara la secreción de insulina, y disminuirá los niveles de glucosa en la sangre. 4. Esta fase de secreción basal, constante de insulina o 1º fase de secreción se desencadena debido a que: La insulina ya esta acumulada en los gránulos de la célula beta (no se debe sintetizar), razón por la cual la respuesta es rápida, el gránulo esta preparado para liberar su secreción; tiene una respuesta rápida ya que comienza 20 a 30 segundos después de la llegada del estímulo (nutrientes), se mantiene por 4 a 6 minutos, y luego finaliza. 2da. fase de secreción de Insulina, esta es una fase más prolongada que la primera etapa, es difícil que se agote, como sucede en la 1º fase y esta relacionada con la síntesis de insulina. Por lo tanto la insulina se secreta de esta manera, en 2 fase, porque existen 2 tipos de gránulos: Los gránulos responsables de la primera secreción de insulina, que son sensibles específicamente a la glucosa, los mismos están alineados u ordenados, de una manera tal que son vaciados, tan pronto el estímulo llega. Por ello, la respuesta es tan rápida y Los gránulos, de la 2ª fase, se encuentran repartidos en todo el citoplasma.
5. 6. Efectos metabolicos de la insulina en el hígado: Aumenta la glucogenogénesis , Disminuye glucogenolisis, Aumenta la glicolisis, Diminuye conversión de AGL a CC, Disminuye incorporación de aa, Inhibe gluconeogénesis, Aumenta síntesis de TG y V LDL. Efectos metabolicos de la insulina en el musculo: Aumenta síntesis de proteínas, Disminuye liberación de aa, Aumenta síntesis de glucógeno, Disminuye glucogenolisis, Activa glicólisis. Efectos metabolicos de la insulina en el tejido adiposo: Activa glicólisis, Activa lipasa endotelial: hidrólisis de TG circulante, Aumenta transporte de AGL, Aumenta aporte de Glicerofosfato, Aumenta almacenamiento de TG, Inhibe lipasa celular.
26) a) La glicemia basal de un tipo normal como se muetra en el grafico de la pregunta , es inferior a 100 a deferencia la glicemia basal de un suje to diabético que es superior a 100. b) en un paciente normal al aumentar la glucosa, como respuesta se obtiene un agran aumento de la insulina, lo que produce una pronta disminución, de la concentración de glucosa en la sangre, en un paciente diabético al aumentar la glucosa, no se apresia un aumento de la insulina, por lo que la concentración de glucosa se mantienen ata por un mayor tiempo. 27) Diabetes mellitus tipo 1La diabetes mellitus tipo I o también conocida como diabetes juvenil o diabetes mellitus insulino dependiente, es una enfermedad metabólica caracterizada por una destrucción selectiva de las Célula beta del páncreas causando una deficiencia absoluta de insulina. Diabetes mellitus tipo 2 o diabetes senil —conocida anteriormente como diabetes noinsulinodependiente— es una enfermedad metabólica caracterizada por altos niveles de glucosa en la sangre, debido a una resistencia celular a las acciones de la insulina, combinada con una deficiente secreción de insulina por el páncreas. La resistencia a la insulina se define como una condición en la cual las cantidades de insulina producidas fisiológicamente producen una respuesta biológica reducida, es decir, una r educción de la capacidad de acción de la insulina en el control met abólico de la glucosa después de una comida, se asocia con supresión inadecuada de insulina en ayunas la noche, en presencia de una producción conservada de la hormona. Tras la resistencia a la insulina aparece una hiperinsulinemia compensadora, demostrado con el hallazgo de elevadas concentraciones de insulina en ayunas y después de las comidas. 28) El glucagon es el encargado de aumentar la glicemia.(concentracion de azúcar en la sangre. 29) Factores que estimulan la secreción de glucagon: aminoácidos, en especial la alanina, serina, glicina,cisteína y treonina; cortisol, HGI (CKK, gastrina, antagonista β2 -adrenergicos, el ejercicio, fármacos como la teofilina. Factores inhibidores de la secrec ión de glucagon: glucosa, cuerpos cetonicos, somatostatina, HGI (Serinas), Insulina. Las acciones metabolicas del glucagon son: en e l hígado: un aumento de glicogenólisis, gluconeogenisisy formación de curpos cetonicos; en el te jido adiposo aumeta la lipolisis; y en el musculo esquelético aumenta la proteolisis.
