Alterasi Sistem Metabolik dan Endokrin pada Keadaan Obesitas oleh Evan Regar, 0906508024
Obesitas adalah suatu keadaan di mana terjadi kelebihan massa jaringan adiposa, yang biasanya ditandai dengan kelebihan berat badan (walaupun tidak selamanya berat badan berbanding dengan massa jaringan adiposa, misalnya pada binaragawan). Bagaimana tinjauan kegemukan, bahkan obesitas, secara biokimia?
Nyaris tidak mungkin seseorang dapat mengatur asupan energi dalam makanannya sama persis dengan apa yang harus (atau akan) dikeluarkan oleh tubuhnya. Oleh karena itu suatu keadaan kelebihan maupun kekurangan energi adalah hal yang biasa dalam kelangsungan hidup. Dalam hal kelebihan asupan energi, sesuai dengan hukum kekekalan energi, energi yang berlebihan (tidak digunakan dalam menunjang proses kehidupan) akan mengalami perubahan bentuk (karena energi tidak dapat dimusnahkan), menjadi bentuk lain yang dapat disimpan terutama dalam bentuk glikogen (hati dan otot) serta jaringan adiposa. Keterbatasan bentuk penyimpanan energi dalam bentuk glikogen menyebabkan jaringan adiposa menjadi suatu pilihan yang dilakukan oleh tubuh. Proses ini dinamakan suatu proses lipogenesis. Dalam hal kekurangan tubuh, sesungguhnya keseimbangan dalam tubuh manusia berjalan yakni dengan melakukan pemecahan lemak dari jaringan adiposa, oleh suatu proses yang disebut dengan lipolisis. Dalam keadaan seimbang, tanpa kelebihan energi berlebihan secara menahun, proses ini 1 dapat diregulasi secara tepat dan ketat. Jumlah simpanan lemak (dalam bentuk terutama triasilgliserol) adalah berlebihan pada orang yang kegemukan. Hal ini juga ditandai dengan peningkatan ukuran maupun jumlah sel adiposit yang mampu melakukan penyimpanan lemak. Pada masa pertumbuhan dan perkembangan seseorang, adiposit banyak melakukan proliferasi hingga sampai mencapai jumlah yang relatif konstan sampai kehidupan selanjutnya. Pada masa ini, simpanan lemak dapat diakomodasi dengan semata-mata meningkatkan ukuran adiposit. Namun demikian di masa dewasa dapat pula terjadi proliferasi sel lemak melalui induksi oleh faktor pertumbuhan serta perubahan status gizi. Seperti yang telah diketahui pula bahwa triasilgliserol yang terdapat di dalam tubuh dapat dihasilkan oleh (terutama) dua jalur utama, yakni konsumsi langsung triasilgliserol (yang secara awam dikatakan sebagai makanan berlemak) ataupun konsumsi karbohidrat. Telah diketahui pula bahwa sintesis triasilgliserol dari glukosa oleh tubuh jauh lebih boros energi dibandingkan apabila triasilgliserol dari makanan yang langsung dikonsumsi. Untuk alasan ini, cukup jelas bahwa seseorang yang mengonsumsi secara berlebihan makanan yang mengandung lemak lebih mudah mengalami kegemukan 2 dibandingkan konsumsi berlebihan makanan dengan kadar glukosa yang tinggi.
Gambar 1 Mekanisme metabolik di mana karbohidrat berlebih dapat mengakibatkan penambahan lemak tubuh. Tanda tanya menggambarkan suatu jalur yang belum diketahui yang menangkap informasi 3 tentang kelebihan karbohidrat, namun diduga merupakan suatu kelebihan simpanan glikogen hati
Bagaimana gangguan endokrin dapat menyebabkan seseorang menjadi obesitas?
Sebelum memahami gangguan sistem endokrin sebagai pencetus obesitas, perlu diketahui terlebih dahulu mengenai kendali nafsu makan yang dipusatkan di hipotalamus. Hipotalamus memiliki beberapa pusat neuron, seperti bagian nukelus lateral hipotalamus yang berperan sebagai pusat penambah nafsu makan ( feeding center ) dan nukleus ventromedial yang berperan sebagai penurun nafsu makan (satiety center ). ). Hipotalamus sendiri mengintegrasikan rasa kenyang dan lapar melalui integrasi sinyal jalur neural (misal: (misal: dari distensi lambung), hormonal (hormon GI, hormon jaringan lemak), lemak), serta nutrien di dalam darah (misal: glukosa, asam amino, serta asam lemak). Di hipotalamus terutama bagian nukleus arkuata (tempat utama terjadi integrasi sinyal) terdapat dua neuron yang dapat mengatur nafsu makan dan pengeluaran energi, yakni neuron POMC (proopiomelanokortin) serta neuron yang menghasilkan substansi oreksigenik, yakni NPY dan AGRP (agoutirelated peptide). POMC merupakan neuron yang mensupresi nafsu makan, sehingga aktivasinya akan menurunkan nafsu makan serta meningkatkan pengeluaran energi. Sebaliknya, aktivasi NPY dan AGRP akan meningkatkan nafsu makan dan menurunkan pengeluaran energi. POMC menghasilkan alfa-MSH yang merangsang reseptor melanokortin (MCR-3 dan MCR-4) di PVN hipotalamus, sehingga terjadi penurunan nafsu makan dan peningkatan pengeluaran energi. Bagaimana rangsangan MCR dapat meningkatkan pengeluaran energi diduga melalui komunikasinya dengan nukleus traktus solitarius (NTS) yang dapat menstimulasi sistem saraf simpatis. Defek sistem melanokortin dapat terkait dengan obesitas yang ekstrem, sedangkan mutasi ringan pada gen MCR-4 sering dapat menyebabkan timbulnya obesitas. Sementara itu AGRP merupakan antagonis utama MCR-3 dan MCR-4 sehingga menghambat efek alfa-MSH dan meningkatkan nafsu makan. Bagaimana proses makan dapat menurunkan nafsu makan hingga seseorang berhenti makan dapat diatur melalui jalur neural (misal: distensi lambung), jalur hormonal (misal: CCK, PYY, serta peptida mirip glukagon yang meningkatkan produksi insulin terkait glukosa yang dapat menekan nafsu makan). Ghrelin yang dihasilkan oleh sel oksintik kelenjar gaster juga menurunkan nafsu makan. Jaringan lemak sendiri bukan semata-mata jaringan yang bermanfaat untuk penyimpanan lemak. Lebih dari itu, jaringan lemak dapat digolongkan menjadi suatu sel endokrin tersendiri yang mampu menghasilkan hormon (maupun faktor) yang berperan dalam regulasi dirinya sendiri. Di antara senyawa ini antara lain hormon pengatur imbangan energi (misal: leptin, TNF, dan IL-6) serta adiponektin. Banyak dari senyawa ini secara fisiologis berperan dalam homeostasis lipid, sensitivitas insulin, pengaturan tekanan darah, serta kesehatan pembuluh darah. Leptin memiliki reseptor di neuron POMC sehingga menurunkan produksi stimulator nafsu makan seperti NPY dan AGRP. Leptin, sebagai contoh, merupakan hormon dari sel adiposa yang membawa pesan kenyang ke dalam hipotalamus sehingga menurunkan nafsu makan serta penyimpanan lemak, serta meningkatkan 4 pemanfaatan energi dan metabolisme karbohidrat. Selain leptin, banyak sinyal hormonal seperti insulin, kortisol, dan peptida saluran cerna, ghrelin, bahkan kolesistokinin dapat memengaruhi nafsu makan. Metabolit (misal: glukosa) dapat memengaruhi nafsu makan, yang terbukti dengan peningkatan nafsu makan pada kondisi hipoglikemia. Gangguan dalam sistem pengaturan nafsu makan ini jelas dapat mengakibatkan ketidakimbangan asupan dan konsumsi energi dalam tubuh manusia. Sebagian besar kasus merupakan kasus genetik yang dapat diwariskan, seperti gagalnya jalur regulasi akibat mutasi gen MCR-4 (sejauh ini merupakan etiologi tersering ditinjau dari segi sistem pengaturan nafsu makan), defisiensi leptin kongenital akibat mutasi gen leptin, serta mutasi reseptor letin. Kesemuanya sedikit menyumbang kasus obesitas di dunia, karena sebagian besar kasus obesitas merupakan kasus yang dicetuskan oleh gaya hidup. Namun demikian perlu diingat bahwa variasi gen dapat berinteraksi dengan faktor lingkungan yang dapat mengatur jumlah serta distribusi lemak tubuh.
Gambar 2 Skema regulasi sistem saraf pusat mengenai informasi tentang keadaan kenyang tubuh
4
Selain yang terkait dengan sistem endokrin dalam pengaturan intake makanan, obesitas dapat pula disebabkan oleh tingginya sensitivtas insulin (mengubah jalur oksidasi energi utama tubuh menjadi glukosa, dan menurunkan lipolisis sehingga meningkatkan massa jaringan adiposa), kegagalan pemanfaatan lipolisis, aktivitas lipoprotein lipase yang berlebihan, serta produksi glukosa endogen yang tinggi. Dari jalur hormonal lain, rendahnya aktivitas hormon tiroid dan leptin dapat pula menyebabkan peningkatan berat badan. Apa gangguan endokrin yang terjadi pada seseorang dengan obesitas?
Saat ini sering diinformasikan bahwa risiko seseorang menderita penyakit DM akan meningkat apabila berat badan seseorang tersebut berlebih. Dari pernyataan sederhana ini, dapat kita kaji bahwa terdapat pengaruh sistem endokrin dalam hal pengaturan energi dan utilisasi bahan bakar (karbohidrat, 4 lemak, atau protein). Beberapa penelitian menyebutkan bahwa peningkatan berat badan, atau bahkan obesitas, menurunkan respons tubuh terhadap insulin. Penurunan respons ini diduga disebabkan oleh penurunan jumlah reseptor insulin di sel otot, adiposit, atau hepatosit. Dugaan lain bahwa penurunan respons disebabkan gangguan transudksi sinyal insulin ke sel sasaran akibat intervensi dari tingginya akumulasi lemak. Hal ini mengakibatkan sel sasaran gagal menangkap makna dari informasi yang dibawa oleh insulin. Dapat disimpulkan bahwa gangguan endokrin terutama dalam seseorang dengan berat 5 badan berlebih adalah penyakit DM tipe II (NIDDM). Pada akhirnya komplikasi dari seluruh gangguan
yang telah dijelaskan di atas mampu memengaruhi regulasi asupan makanan serta keseimbangan energi. Dapat disimpulkan bahwa pada orang obesitas akan rentan mengalami: 1. 2. 3. 4.
resistensi insulin, sehingga terjadi: kegagalan pemanfaatan glukosa sebagai sumber energi yang menyebabkan: peningkatan kadar gula darah, dan sementara itu: hormon kontraregulasi insulin (seperti glukagon, epinefrin, kortisol) yang tidak mengalami defisiensi dapat meningkatkan penggunaan bahan bakar lain seperti peningkatan lipolisis jaringan hati (efek glukagon akan menekan malonil-KoA yang berperan dalam sintesis asam lemak / kebalikan efek insulin, sehingga melepaskan inhibisi terhadap karnitin-asiltransferase dan meningkatkan beta-oksidasi asam lemak) dan ketogenesis oleh hepar (meningkatkan risiko ketoasidosis) dan jalur lain seperti glukoneogenesis.
Perlu diingat bahwa glukagon merupakan salah satu hormon yang paling berperan dalam timbulnya komplikasi ketoasidosis akibat DM. Meskipun kadar glukosa tinggi (seharusnya glukagon terhambat apabila kadar glukosa tinggi), tidak responsifnya sel terhadap insulin menyebabkan peningkatan sekresi glukagon (insulin berperan penting dalam menekan sekresi glukagon). Oleh karena itu terjadi kegagalan proses regulasi glukagon. Di luar sistem regulator keseimbangan energi, obesitas dapat mengakibatkan gangguan kesehatan reproduksi baik pria maupun wanita. Pada pria, hipogonadisme dapat terjadi mengakibatkan penurunan testosteron dan globulin pengikat hormon seks (SHBG), serta peningkatan level estrogen akibat konversi androgen dari kelenjar adrenal di jaringan adiposa. Oleh karena itu ginekomastia sering tampak pada orang dengan karakteristik ini. Pada wanita gangguan menstruasi terjadi akibat peningkatan 6 produksi androgen, penuruann SHBG, serta peningkatan konversi androgen menjadi estrogen.
epustakaan K epustakaan
1.
Sidhartawan S. In: Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I, Simadibrata M, Setiati S, editors. Buku ajar ilmu penyakit dalam. Jilid I. Edisi V. Jakarta: Interna Publishing; 2009
2. 3. 4. 5.
Marks DB, Marks AD, Smith CM. Biokimia kedokteran dasar: sebuah pendekatan klinis. Jakarta: ECG; 1996 th Gardner DG, Shoback D, editors. Greenspans basic & clinical endocrinology. 8 edition. New York: McGraw-Hill; 2007 Uwaifo GI. Obesity. [Internet]. 2011 [updated 2011 September 2; cited 2011 September 14]. Available from: http://emedicine.medscape.com/article/123702-overview th Guyton AC, Hall JE. Textbook of medical physiology. 11 edition. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2006.
6.
Flier JS, Maratos-Flier E. Biology of obesity. In: Kumar V, Abbas AK, Fausto N, Aster JC, editors. Robbins and cotran pathologic basis of disease. Eighth edition. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2010
