BAB I PENDAHULUAN
1.1.
Latar Belakang
Suppos Supposito itoria ria adalah adalah sediaa sediaan n padat padat yang yang digunak digunakan an melalu melaluii dubur dubur,, berbent berbentuk uk torpedo, dapat melunak, melarut atau meleleh pada suhu tubuh (Anief. 1997). Supositoria Supositoria dapat bertindak bertindak sebagai sebagai pelindung pelindung jaringan jaringan setempat dan sebagai sebagai pembawa at terapeutik yang bersifat lokal atau sistemik. (Syamsuni, !""7) Supositoria adalah sediaan padat dalam berbagai bobot dan bentukyang diberikan melalui re#tal, $agina atau uretra. %mumnya meleleh, meleleh, melunak atau melarut pada suhu tubuh (&.'nd. (&.'nd. d. ', ', 199*). +ahan dasar supositoria yang digunakan sangat berpengaruh pada pelepasan at terapet terapetik. ik. emak emak #oklat #oklat #epat #epat melele meleleh h pada pada suhu suhu tubuh tubuh dan tidak tidak ter#am ter#ampur purkan kan dengan #airan tubuh, oleh karena itu menghambat difusi obat yang larut dalam lemak pada tempat yang diobati.polietilen glikol adalah bahan dasar yang sesuai untuk beberapa antiseptik. -eskipun obat bentuk nonionik dapat dilepas dari bahan dasar yang dapat ber#ampur dengan air, air, seperti seperti geletin geletin tergliser tergliserinasi inasi dan polietilen polietilen glikol, bahan dasar ini #enderung sangat lambat larut sehingga menghambat pengelepasan. +ahan pembawa berminyak seperti lemak #oklat jarang digunakan dalam sediaan $agina, $agina, karena karena membent membentuk uk residu residu yang yang tidak tidak dapat dapat disera diserap, p, sedang sedangkan kan gelati gelatin n tergliser tergliserinasi inasi jarang digunakan digunakan melalui melalui rektal karena dislambat.l dislambat.lemak emak #oklat dan penggantinya (lemak keras ) lebih baik untuk menghilangkan iritasi, seperti pada sediaan untuk hemorid internal. (&.'nd. (&.'nd. d. ', ', 199*). Supo Suposi sito tori riaa dapat dapat bert bertin inda dak k sebag sebagai ai pelin pelindun dung g jari jaringa ngan n sete setemp mpat at,s ,seb ebaga agaii pembawa at terapetik yang bersifat lokal atau sistematik.bahan dasar supositoria yang umum digunakan adalah lemak #oklat, gelatin gelatin tergliser tergliserinasi inasi,, minyak minyak nabati terhidrogenasi, #ampuran polietilen glikol berbagai bobot molekul dan ester asam lemak polietilen glikol (&.'nd. d. ', 199*)
1
1.2.
Prinsip Percobaan
+ahan dasar yang digunakan dilelehkan pada suhu diatas 7/0 dan dibawah "/0. 2bat harus larut dalam bahan dasar dan bila perlu dipanaskan. +ila sukar larut, obat harus diserbukkan terlebih dahulu sampai halus. Setelah #ampuran obat dan bahan dasarnya meleleh atau men#air, #ampuran itu dituang ke dalam #etakkan suppositoria dan didinginkan.
1.3.
Tuuan Percobaan
1. %ntuk %ntuk menget mengetahui ahui bentu bentuk k sediaan sediaan supos suposito itoria ria !. %ntuk %ntuk menget mengetahui ahui bahan bahan obat obat supo suposit sitori oriaa . -engeta -engetahui hui pers persyar yaratan atan supos suposit itori oriaa
2
BAB II TIN!AUAN PU"TA#A 2.1. "uppositoria
Supossitoria adalah suatu bentuk sediaan sediaan padat yang pemakaiannya dengan #ara memasukkan melalui lubang atau #elah pada tubuh, di mana ia akan melebur, melunak atau melarut dan memberikan efek lokal atau sistemik. Supossitoria umumnya dimasukkan melalui rektum $agina, kadang kadang melalui saluran urin dan jarang melalui telingan dan hidung. bentuk dan beratnya berbeda beda. +entuk dan ukuran harus sedemikian rupa sehingga dapat dengan mudah di masukkan ke dalam lubang atau #elah yang di inginkan tanpa menimbulkan kejanggalan dan penggelembungan begitu masuk , harus dapat bertahan untuk sesuatu waktu tertentu (Ansel, !""3). Supositoria adalah sediaan padat dalam berbagai bobot dan bentukyang diberikan melalui re#tal, $agina atau uretra. % mumnya meleleh, meleleh, melunak atau melarut pada suhu tubuh (&.'nd. (&.'nd. d. ', ', 199*). 4ujuan penggunaan obat bentuk supositoria, yaitu5 1. Suposit Supositori oriaa dipakai dipakai untuk untuk pengoba pengobatan tan lokal, lokal, baik di dalam dalam rektum, rektum, $agina, $agina, atau uretra, seperti pada penyakit haemorroid6wasir6ambeien, dan infeksi lainnya. !. 0ara 0ara rektal rektal juga digunaka digunakan n untuk untuk distribu distribusi si sistemi sistemik, k, karena dapat dapat disera diserap p oleh oleh membran mukosa dalam rektum. . ika ika penggun penggunaan aan obat se#ara se#ara oral tidak tidak memungk memungkink inkan, an, misalny misalnyaa pada pada pasien pasien yang mudah muntah atau tidak sadarkan diri. . Aksi Aksi kerja awal akan #epat #epat diperoleh diperoleh,, karena karena obat diabsor diabsorpsi psi melalu melaluii mukosa mukosa rektum dan langsung masuk ke dalam sirkulasi darah. *. Agar Agar terhin terhindar dar dari perusak perusakan an obat oleh oleh enim enim di dalam dalam saluran saluran gastroin gastrointes testin tinal al dan perubahan obat se#ara biokimia di dalam hati (Syamsuni, !""7)
2.1.1. #arakteristik "uppositoria
3
Supositori Supositoriaa umumnya umumnya dimasukkan dimasukkan melalui melalui rektum, rektum, $agina, $agina, kadang8kadang kadang8kadang melalui melalui salura saluran n urin urin dan jarang jarang melalu melaluii teling telingaa dan hidung hidung.ben .bentuk tuk dan beratny beratnyaa berbeda8beda. +entuk dan ukurannya harus sedemikian rupa sehinnga dapat dengan mudah mudah dimasu dimasukka kkan n dengan dengan jari jari tangan, tangan, tetapi tetapi untuk untuk $agina $agina khusus khususnya nya $agina $agina insert6atau tablet $agina yang diolah dengan #ara kompresi dapat dimasukkan lebih jauh ke dalam saluran $agina dengan bantuan alat khusus. ikalangan umum biasanya supositoria rektum panjangnya :! mm (1,* in#i), berbentuk silinder dan kedua kedua ujungny ujungnyaa tajam. tajam. +ebera +eberapa pa suposi supositor toria ia utuk utuk rektum rektum diantar diantarany anyaa ada yang yang berbentuk seperti peluruh p eluruh torpedo, atau jari8jari ke#il, tergantung kepada k epada bobot jenis bahan obat dan basis yang digunakan,beratnyapun berbeda8beda (&.'nd. (&.'nd. d. ', ', 199*). i kalangan umum biasanya supositoria rektum panjangnya kurang lebih ! mm (1,* in#i) berbentuk berbentuk silinder silinder dan kedua ujungnya tajam . beberapa beberapa supositoria supositoria untuk rektum di antaranya ada yang berbentuk seperti peluru torpedo atau jari jari ke#il , tergantung pada bobot jenis bahan obat dan basis yang di gunakan , beratnya pun berbeda beda . %S; menetapkan berat ! gr untuk orang o rang dewasa bila oleum #a#ao yang digunakan sebagai basis . Sedang supositoria untuk bayi dan anak anak , ukuran dan beratnya < dari ukuran dan berat untuk orang dewasa , bentuknya kira kira sepert sepertii pensil pensil . suposi supositor toria ia untuk untuk $agina $agina yang juga juga disebut disebut pessar pessarium ium biasany biasanyaa berbentuk bola lonjong atau seperti keru#ut , sesuai dengan kompendik resmi berat *gr apabila basisnya oleum #a#ao .sekali lagi tergantung pada ma#am basis dan masing masing pabrik membuatnya , berat supositoria untuk $agina ini berbeda beda . supositoria untuk saluran urin yag di sebut juga bougie bentuknya ramping seperti pensil ,gunanya untuk dimasukkan ke dalam saluran urin pria atau wanita . supositoria salauran urin pria bergari tengah 8= mm dengan panjang kurang lebih 1" mm , walaupun ukuran ini masih ber$ariasi satu sama lainnya . apabila basisnya dari uleom #a#ao maka beranya kurang lebih gr . supositoria untuk saluran urin wanita wanita panjang dan beratnya beratnya < dari ukuran untuk pria , panjang kurang lebih 7"mm dan beratnya !gr , ini pun bila oleum #a#ao sebagai basisnya supositoria untuk hidung dan untuk telinga disebut juga keru#ut telinga , keduanya berbentuk sama dengan suposi supositor toria ia berbent berbentuk uk urin urin hanya hanya ukuran ukuran dan panjang panjangnya nya lebih lebih ke#il ke#il , biasany biasanyaa 4
!mm !mm . supo suposi sito tori riaa teli telinga nga umum umumny nyaa di olah olah deng dengan an satu satu basi basiss gela gelati tin n yang yang mengand mengandung ung gliser gliserin in . sepert sepertii dinyta dinytakan kan sebelum sebelummny mnyaa , suposi supositor toria ia untuk untuk obat hidung dan telinga sekarang jarang di gunakan (Ansel, !""3). Suppositoria, 2$ula dan basil merupakan sediaan padat pada suhu kamar dan melumer melumer pada suhu tubuh. tubuh. ;emberian ;emberian dengan #ara menyisipkan menyisipkan sediaan sediaan melalaui melalaui rektum, dengan tujuan lo#al dan sistemik, sedangkan melalu $agina dan uretra hanya untuk tujuan lokal saja (Ansel, !""3). >arakteris >arakteristik tik tertentu tertentu yang biasanya biasanya dipertimbang dipertimbangkan kan dalam memilih suatu basis supositoria adalah5 1. 'nter$ 'nter$al al yang sempit sempit antara antara titik titik leleh leleh dan titik titik memadat memadat (misaln (misalnya ya titik titik leleh leleh o0, titik memadat !o0), yang digunakan dalam resep farmasi dan rumah sakit skala ke#il serta formula industri? !. >isa >isara ran n leleh leleh yang yang tin tingg ggii (7 (7o0sampai 1o0) untuk pen#ampuran obat8obat yang menurunkan titik leleh basis @ kamfor, kloralhidrat, mentol, fenol, timol, dan beberapa tipe minyak menguap atau memformulasi supositoria yang digunakan dalam iklim tropis? . >isa >isara ran n lele leleh h renda rendah h ( "o0 sampai o0) bila at8at tersebut ditambahkan pada basis supositoria atau sejumlah besar at padat total yang meningkatkan $iskositas dari supositoria yang meleleh? . Angka Angka asam renda rendah h ( di bawah ) dan angka angka iod ( di bawah bawah 7) yang merup merupakan akan kara karakt kter eris isti tik k pent pentin ing g bagi bagi nasi nasiss supo suposi sito tori riaa deng dengan an shelf-life yang yang lama lama (iebermen, 199). ;enetap ;enetapan an kadar kadar at aktifn aktifnya ya dan disesu disesuaik aikan an dengan dengan yang terter terteraa pada etiketnya(Syamsuni,!""=). ;engujian laju pelepasan at obat dari supositoria se#ara in $itro dilakukan dengan penetapan biasa dalam gelas piala yang yang mengandung suatu medium (Admar, !""7).
2.1.2. Pers$aratan "uppositoria
5
>e#e >e#epat patan an pelepa pelepasa san n obat obat dari dari supos suposit itor oria ia dipe dipeng ngar aruh uhii oleh oleh laju laju obat obat kepermukaan supositoria, ukuran partikel obat yang tersuspensi, dan adanya at aktif permukaan. at aktif akan terlepas dari bahan dasar supositoria se#ara perlahan8 lahan, diabsorbsi dari membran mukosa rektum melalui pembuluh $ena hemoroid tengah dan bawah langsung menuju sirkulasi sistemik, dengan demikian absorbsi at aktif se#ara re#tal tidak mengalami first mengalami first pass effect di hati dan jumlah at aktif dalam plasma yang tersedia akan lebih tinggi (Sriwidodo, !"1"). ;emeriksaan pemerian se#ara organoleptis kelima formula supositoria selama masa masa penyimp penyimpanan anan *= hari. hari. ari ari basis basis lemak lemak #oklat #oklat mempuny mempunyai ai bentuk bentuk sepert sepertii peluru, warna putih kekuningan ke kuningan dengan permukaan halus, mempunyai bau khas, dan tidak berlubang. Supositoria basis polietilen glikol mempunyai bentuk seperti peluru, warna putih bening dengan permukaan halus, tidak berbau, dan tidak berlubang. Sedangkan supositoria dengan basis suposir mempunyai bentuk seperti peluru, warna putih, dengan permukaan halus, tidak berbau, dan rata tidak berlubang (Sriwidodo, !"1"). ;engujian kisaran leleh menunjukkan bahwa sediaan supositoria dengan basis lemak #oklat dan basis suposir memenuhi persyaratan sediaan supositoria yang harus dapat memenuhi syarat sediaan supositoria yang harus meleleh pada suhu tubuh (7 B ",* o0) dan tidak meleleh pada suhu kamar (!* B ",* o0). Sedangkan sediaan supositoria dengan basis polietilen glikol tidak memenuhi persyaratan kisaran leleh karena suhumeleleh yang terlalu tinggi (Sriwidodo, !"1").
2.1.3. Dasar "uppositoria
+ahan dasar supositoria yang digunakan dipilih agar meleleh pada suhu tubuh atau dapat larut dalam #airan rektum. 2bat diusahakan agar larut dalam bahan dasar, jika perlu dipanaskan. ika obat sukar larut dalam bahan dasar, harus dibuat serbuk halus. Setelah #ampuran obat dan bahan dasar meleleh atau men#air, dituangkan ke dalam #etakan supositoria kemudian didinginkan. 0etakan tersebut terbuat dari besi yang dilapisi nikel atau logam lain, namun ada juga yang terbuat dari plastik. 0etakan ini ini mudah mudah dibuk dibukaa se#a se#ara ra long longit itudi udinal nal untu untuk k meng mengel eluar uarka kan n supo suposi sito tori ria. a. %ntuk %ntuk 6
men#e en#ettak bacilla dapat dapat digu diguna nakan kan tabun tabung g gelas gelas atau atau gulu gulung ngan an kert kertas as.. %ntu %ntuk k mengatasi massa yang hilang karena melekat pada #etakan, supositoria harus dibuat berlebih (BC 1" D), dan sebelum digunakan, #etakan harus dibasahi lebih dahulu dengan parafin #air atau minyak minyak lemak, atau spiritus saponatus saponatus (Soft (Soft Soap liniment ). ). Eamun, spiritus saponatus tidak boleh digunakan untuk supositoria yang mengandung garam logam karena akan bereaksi dengan sabunnya dan sebagai pengganti digunakan oleum ri#ini dalam etanol. >husus untuk supositoria dengan bahan dasar ;F dan 4ween bahan peli#in #etakan tidak diperlukan, karena bahan dasar tersebut dapat mengerut mengerut sehingga sehingga mudah dilepas dari #etakan pada proses proses pendinginan pendinginan (Syamsuni, (Syamsuni, !""=). Suppositoria, 2$ula dan basil merupakan sediaan padat pada suhu kamar dan melumer melumer pada suhu tubuh. tubuh. ;emberian ;emberian dengan #ara menyisipkan menyisipkan sediaan sediaan melalaui melalaui rektum, dengan tujuan lo#al dan sistemik, sedangkan melalu $agina dan uretra hanya untuk tujuan lokal saja (Ansel, !""3).
2.1.%. #ualitas "uppositoria
+ila obatnya sukar larut dalam bahan dasar maka harus diserbuk yang halus setelah #ampuran obat dan bahan dasar meleleh atau men#air , dituangkan dalam #etakan supostoria dan di dinginkan. 0etakan tersebut terbuat dri besi yang dilapisi nikel atau dari logam lain, ada juga yang dibuat dari plastik (Anief, 1997) Suppositoria tersedia dalam berbagai sesuai kebutuhan yaitu5 8
Supposi Suppositor toria ia berben berbentuk tuk peluru peluru.. %ntuk %ntuk anak8anak anak8anak ukura ukuran n dan bobok bobok lebih lebih ke#il ke#il diberikan melalui rektum?
8
2$ula 2$ula berbe berbentu ntuk k o$al o$al yang diberi diberikan kan melaui melaui $agina? $agina?
8
+asil +asil berbe berbentu ntuk k bulatan bulatan,, diberik diberikan an melalu melaluii uretra uretra (Admar (Admar,, !""7) !""7) osis obat yang digunakan memalalui rektum mungkin kebih besar atau lebih
ke#il dari pada obat yang dipakai se#ara oral , tergantung dari kepada faktor faktor seperti keadaan tubuh pasien , sifat kimia fisika obat dan kemampuan obat melewati penghalang fisiolgi untuk absorpsi dan sifat basis supositoria serta kemampuannya melepaskan obat supaya siap untuk diabsorpsi (Anief, 1997) 7
Supositoria rektal juga digunakan untuk efek sistemik dalam kondisi di mana pemberian obat se#ara oral tidak akan ditahan atau diabsorbsi se#ara tepat, seperti pada keadaan mual yang hebat dan muntah atau pada paralitis ileus. (iebermen, 199) Suppositoria dengan bahan dasar lemak #oklat (oleum #a#ao) 5 1.
-erupak -erupakan an trigli trigliser serida ida dari dari asam oleat, oleat, asam asam stearat stearat,, asam palmita palmitat? t? berwarna putih kekuningan? padat, berbau seperti #oklat, dan meleleh pada suhu 1"8"0 (Syamsuni, !""7).
!.
>arena mudah berbau tengik, tengik, harus harus disimpan disimpan dalam dalam wadah atau tempat sejuk, kering, dan terlindung dari #ahaya (Syamsuni, !""7).
.
2leum #a#ao dapat menunjukkan menunjukkan polimorfi polimorfisme sme dari dari bentuk bentuk kristalnya kristalnya pada pemanasan tinggi. i atas titik leburnya, oleum #a#ao akan meleleh sempurna seper seperti ti minya minyak k dan dan akan akan kehi kehila langa ngan n inti inti >ris >rista tall stab stabil il yang yang berg berguna una untu untuk k membentuk kristalnya kembali. a.
+entuk G (alfa) 5 terjadi jika lelehan oleum #a#ao tadi didinginkan dan segera pada ""0 dan bentuk ini memiliki titik lebur ! "0 (menur (menurut ut
b.
literature lain !!"0). +entuk H (beta) 5 terjadi jika lelehan oleum #a#ao tadi diaduk8aduk pada
#.
suhu 13"8!"0 dan bentuk ini memiliki titik lebur !3 "81"0. +entuk H stabil stabil (beta stabil) stabil) 5 terjad terjadii akibat akibat perubahan perubahan bentuk bentuk se#ara se#ara perlahan8lahan disertai kontraksi $olume dan bentuk ini mempunyai
d.
titik lebur "8*"0 (menurut literature lain ,*"0). +entuk I (gamma) 5 terjadi dari pendinginan lelehan oleum #a#ao yang sudah dingin (!""0) dan bentuk ini memiliki titik lebur 13"0.
.
%ntuk menghindari menghindari bentuk8bent bentuk8bentuk uk >ristal >ristal tidak tidak stabil stabil diatas diatas dapat dilakukan dilakukan dengan #ara 5 a.
2leum #a#ao tidak tidak dilele dilelehkan hkan seluruhnya, seluruhnya, #ukup !6 nya saja yang
b.
dilelehkan. ;enambahan sejumlah ke#il bentuk >ristal stabil kedalam lelehan oleum #a#ao untuk memper#epat perubahan bentuk karena tidak stabil menjadi bentuk stabil.
8
#.
;emb ;embek ekua uan n lele leleha han n sela selama ma beber beberap apaa jam jam atau atau beber beberap apaa hari hari (Syamsuni, !""7).
*.
emak #oklat merupakan trigliserida, berwarna kekuningan, memiliki bau khas, khas, dan bersif bersifat at polimo polimorf rf (mempu (mempunya nyaii banyak banyak bentuk bentuk >rista >ristal). l). ika ika dipana dipanaska skan, n, pada pada suhu suhu ""0 akan akan mulai mulai men#ai men#airr dan biasany biasanyaa melele meleleh h seki sekita tarr "8*"0, seda sedang ngka kan n pada pada suhu suhu diba dibawa wah h ""0 beru berupa pa mass massaa semipa semipadat dat.. ika ika suhu suhu pemana pemanasan sannya nya tinggi tinggi,, lemak lemak #oklat #oklat akan akan men#ai men#air r sempurna seperti minyak dan akan kehilangan semua inti >ristal stabil yang berguna untuk memadat. ika didinginkan dibawah suhu 1*"0, akan akan mengkristal dalam bentuk >ristal metastabil. Agar mendapatkan suppositoria yang stabil, pemanasan lemak #oklat sebaiknya sebaiknya dilakukan dilakukan sampai #ukup meleleh saja sampai dapat dituang, sehingga tetap mengandung inti kristal dari bentuk stabil (Syamsuni, !""7).
=.
%ntuk menaikkan menaikkan titik titik lebur lemak #oklat digunakan digunakan tambahan tambahan #era atau #etasium (spermaseti). ;enambahan #era fla$a tidak boleh lebih dari =D sebab akan menghasilkan #ampuran yang mempunyai titik lebur diatas 7"0 dan tidak boleh kurang dari D karena akan diperoleh titik lebur J "0. ika bahan obat merupakan larutan dalam air, perlu diperhatikan bahwa lemak #oklatnya hanya sedikit menyerap air. 2leh karena itu penambahan #era #era fla$a fla$a dapat dapat juga menaikkan menaikkan daya daya serap serap lemak lemak #oklat #oklat terhada terhadap p air (Syamsuni, !""7).
7.
%ntuk menurunkan titik lebur lemak #oklat dapat juga digunakan tambahan sedikit kloralhidrat atau fenol, atau minyak atsiri (Syamsuni, !""7).
3.
emak #oklat meleleh meleleh pada pada suhu suhu tubuh tubuh dan dan tidak tidak ter#amp ter#ampurkan urkan dengan #airan tubuh, oleh karena itu dapat menghambat difusi obat yang larut dalam lemak pada tempat yang diobati (Syamsuni, !""7).
9.
emak #oklat jarang jarang dipakai dipakai untuk sediaan sediaan $agina $agina karena meninggalkan meninggalkan residu residu yang yang tidak tidak dapat dapat terser terserap, ap, sedang sedangkan kan gelati gelatin n tergli tergliser serina inasi si jarang jarang dipakai untuk sediaan re#tal karena disolusinya lambat (Syamsuni, !""7).
1". Suppo Supposi sito tori riaa denga dengan n bahan bahan dasa dasarr lema lemak k #okl #oklat at dapa dapatt dibu dibuat at denga dengan n men#ampurkan bahan obat yang dihaluskan kedalam minyak lemak padat 9
pada suhu kamar, dan massa yang dihasilkan dibuat dalam bentuk yang sesuai sesuai atau atau dibuat dibuat dengan dengan #ara #ara melebu meleburka rkan n minyak minyak lemak lemak dengan dengan obat kemudian dibiarkan sampai dingin dalam #etakan. Suppositoria ini harus disimpan dalam wadah tertutup baik, pada suhu dibawah ""0 (Syamsuni, (Syamsuni, !""7). 11. 11. ;emakai ;emakaian an air sebagai sebagai pelarut pelarut obat dengan dengan bahan bahan dasar dasar oleum #a#ao sebaiknya dihindari karena 5 a.
-enyebabkan -enyebabkan reaksi reaksi antara obat8obatan obat8obatan didalam didalam suppositori suppositoria. a.
b. #.
-emper#epat tengiknya oleum #a#ao. ika ika airny airnyaa menguap menguap,, obat obat terse tersebut but akan akan meng mengkri krista stall kembal kembalii dan dapat keluar dari suppositoria (Syamsuni, !""7).
2.1.&. Peraturan Pe'buatan "uppositoria
-etode ;embuatan Supositoria 1. Dengan mortir dan stamfer atau lumpang dan alu ;embu ;embuat atan an denga dengan n tang tangan an hany hanyaa dapat dapat diker dikerja jakan kan untu untuk k supos suposit itor oria ia yang yang menggunakan bahan dasar oleum #a#ao berskala ke#il, dan jika bahan obat tidak tahan terhadap pemanasan. -etode ini kurang #o#ok untuk iklim panas. (Syamsuni, !""7). !. Dengan mencetak hasil leburan 0etakan harus dibasahi lebih dahulu dengan parafin #air bagi yang memakai bahan dasar gliserin8gelatin, tetapi untuk oleum #a#ao dan ;F tidak dibasahi karena akan mengerut pada proses pendinginan dan mudah dilepas dari #etakan (Syamsuni, !""7). . Dengan kompresi ;ada ;ada metode metode ini, ini, proses proses penuanga penuangan, n, pendin pendingin ginan an dan pelepa pelepasan san suposi supositor toria ia dila dilakuk kukan an denga dengan n mesi mesin n se#a se#ara ra otom otomat atis is.. >apa >apasi sita tass bisa bisa samp sampai ai *""8 *""8=" =""" "" supositoria6jam (Syamsuni,!""7). Satu persyaratan bagi suatu basis supositoria adalah basis selalu padat dalam suhu ruangan tetapi akan melunak, melebur atau melarut dengan mudah pada suhu tubuh. +asis supositoria diklasifikasikan menurut sifatnya yaitu basis hidrofilik, basis lipofilik, dan basis amfifilik (Sriwidodo, !"1" ). 10
;ada ;ada
pemb pembua uata tan n
suppo supposi sito tori riaa
denga dengan n meng menggun gunaka akan n #eta #etakan kan,, $olum $olumee
suppositoria harus tetap, tetapi bobotnya beragam tergantung pada jumlah dan bobot jenis yang dapat diabaikan, misalnya eKtr. +elladonae, +elladonae, gram alkaloid. Eilai tukar dimaksudkan untuk mengetahui bobot lemak #oklat yang mempunyai $olume yang sama dengan 1 g obat (Syamsuni, !""7). Eilai tukar lemak #oklat untuk 1 g obat, yaitu 5 A#idum bori#um
5 ", ",=*
Aethylis aminobenoas
5 ", ",=3
Faram alkaloid
5 " ,7
Aminophylinum
5 ",3=
+ismuthi subgallus 5 ",7
+ismuthi subnitras
5 ",!"
'#htammolum
5 ",7!
Sulfonamidum
5 ",="
4anninum
5 ",=3
in#i oKydum
5 ",!*
alam praktik, nilai tukar beberapa obat adalah ",7, ke#uali untuk garam bismuth dan ink oksida. %ntuk larutan, nilai tukarnya dianggap 1. ika suppositoria mengandung obat atau at padat yang banyak pengisian pada #etakan berkurang, dan jika dipenuhi dengan #ampuran massa, akan diperoleh jumlah obat yang melebihi dosis. dosis. 2leh 2leh sebab sebab itu, itu, untuk untuk membuat membuat suppos supposit itori oriaa yang sesuai sesuai dapat dapat dilaku dilakukan kan dengan #ara menggunakan perhitungan nilai tukar sebagai berikut (Syamsuni, !""7)
2.1.(. )ara Absorbsi "uppositoria 1. Aksi Lokal
+egitu dimasukkan basis supositorium meleleh , melunak atau melarut menyebarkan bahan obat yang dibawanya ke jaringan jaringan di daerah tersebut . obat ini bisa dimasukkan untuk di tahan dalam ruangan tersebut untuk efek kerja lokal, atau bisa juga dimasukkan agar absorbsi untuk mendapatkan efek sistemik . supositoria rektal dimaksudkan untuk kerja lokal dan paling sering digunakan untuk 11
menghilangkan kkonstipasi dan rasa sakit , iritasi , dan rasa gatal, dan radang sehubungan dengan wasir atau kondisi anorektal lainnya. Supositoria antiwasir serign kali mengandung sejumlah at , termasuk anestetik lokal ,$asokonstikor , astrigen , analgesik , pelunak yang menyejukkan dan at pelindung . supositoria laksatif yang terkenal adalah supositoria gliserin , yang menyababkan laksasi ( men#ahar) karena iritasi lokal dari membran mukosa , kemungkinan besar dengan efek dehidrasi gliserin pada membran itu . supositoria $aginal yang dimasukkan untuk efek lokal digunakan terutama sebagai antiseptik pada hygiene wanita dan sebagai at khusus untuk memerangi dan menyerang penyebab penyakit (bakteri patogen) .2bat obat yang umum digunakan adalah trikomonasida untuk memerangi $aginitis yang disebabkan oleh Trichomonas Trichomonas vaginalis , vaginalis ,Candida Candida (Monolia) albicans , albicans , dan mikroorganisme lainnya. Supositoria uretral bisa digunakan sebagai antibakteri dan sebagai sediaan anestetik lokal untuk pengujian uretral uretral (Ansel, !""3).
2. Aksi Aksi "ist "istee'ik 'ik
%ntuk efek sistemik , membran mukosa rektum dan $agina memungkinkan absorpsi dari kebanyakan obat yang dapat larut. Lalaupun rektum sering digunakan sebagai tempat absorpsi se#ara sistemik , $agina tidak sering digunakan untuk tujuan ini (Ansel, !""3). %ntuk mendapat mendapat efek sistemik sistemik , #ara pemakaian pemakaian melalui melalui rektum rektum mempunyai mempunyai beberapa kelebihan dari pada pemakaian se#ara oral yaitu 5 a) obat yang yang rusak rusak atau dibuat dibuat tidak tidak aktif aktif oleh pM atau akti$it akti$itas as senim senim dari lambung atau usus tidak perlu dibawa atau masuk ke dalam lingkungan yang merusak ini? b) obat yang merangsang lambung dapat diberikan tanpa menimbulkan ransangan? #) obat yang yang rusak di dalam sirkul sirkulasi asi portal portal , dapat tidak tidak melewat melewatii hati setelah setelah absorpsi pada rektum (obat memasuki sirkulasi portal setelah absorpsi pada penggunaan se#ara oral? d) #ara ini lebih lebih sesuai sesuai untuk untuk digunakan digunakan oleh pasien pasien dewasa dewasa dan anak8anak anak8anak yang yang tidak dapat atau tidak mau menelan obat? 12
e) meru merupak pakan an #ara #ara yang yang efekt efektif if dala dalam m peraw perawat atan an pasie pasien n yang yang suka suka munt muntah ah.. (Ansel, !""3). 2bat 2bat yang yang di gunak gunakan an mela melalu luii rekt rektum um dalam dalam bentu bentuk k supo suposi sito tori riaa untuk untuk mendapat efek sistemiknya terdiri antara lain 5 a) aminofilin aminofilin dan teofili teofilin n dipakai dipakai untuk untuk menghilan menghilangkan gkan asma? asma? b) proklorperain dan klorpromain untuk menghilangkan rasa mual dan muntah, dipakai juga sebagai obat penenang? #) kloral kloralhid hidrat rat sebaga sebagaii hipnotik hipnotik sedat sedati$e i$e?? d) oksimo oksimorfo rfon n untuk untuk analgesi analgesik k narkoti narkotik k? e) belladona belladona dan opium untuk efek antipasmodi antipasmodik k dan dan analgesi analgesi#? #? f) ergotamin ergotamin tartr tartrat, at, untuk untuk meringa meringankan nkan gejala gejala migrain migrain dan? dan? g) aspirin aspirin untuk aktifi aktifitas tas antipire antipiretik tik dan analgesi analgesik k (Ansel, (Ansel, !""3).
&aktor 8 faktor yang mempengaruhi absorpsi obat dalam rektum pada pemberian obat dalam bentuk supositoria dapat di bagi ke dalam dua kelompok besar, yaitu5
1. &akt &aktor or &isi &isiol olog ogii Nektum manusia manusia panjangnya panjangnya kurang lebih 1* @ !" #m . ;ada waktu isi kolon kosong kosong , rektum rektum hanya berisi berisi !8m #airan #airan mukosay mukosayang ang inert inert . dalam dalam keadaan keadaan istirahat , rektum tidak ada gerakan , tidak ada $illi dan mikro$illi pada mukosa rektum . Akan tetapi terdapat $askularisasi yang berlebihan dari bagian submukosa dinding rektum dengan darah dan kelenjar limfe. limfe. ianta iantara ra faktor faktor
fisiol fisiologi ogi yang yang mempen mempengaru garuhi hi absorp absorpsi si obat dari dari rektum rektum
adalah adalah kandunga kandungan n kolon kolon jalur jalur sirkul sirkulasi asi,, dan pM serta serta tidak tidak adanya adanya kemamp kemampuan uan mendapar dari #airan re#tum (Ansel, !""3). -
Kandungan kolon Apabila Apabila diinginkan diinginkan efek sistemik sistemik dari supositori supositoriaa yang mengandung obat , absorpsi absorpsi yang lebih besar lebih banyak terjadi pada rektum rektum yang kosong dari pada rektum yang di gelembungkan oleh feses. 4ernyata 4ernyata obat lebih mungkin berhubungan dengan permukaaan rektum dan kolon yang mengabsorpsi mengab sorpsi dima tida tidak k ada ada fe#e fe#ess . oleh oleh kare karena na itun itunil ilaa diin diingi gink nkan an suat suatu u enem enemaa untu untuk k 13
pengosongan dapat digunakan dan dimungkinkan pemberiannya sebelum penggunaan supositoria dengan oabt yang diabsorpsi . >eadaan lainnya seperti diare , gangguan kolon akibat pertumbuhan tumor dan dehidrasi jaringan , semua emua dapa dapatt -
mem mempeng pengar aruh uhii
kada kadarr
dan dan
tingka ngkatt
abs absorps orpsii
obat obat dar dari
re#tum(Ansel, !""3). Jalur sirkulasi obat yang diabsorpsi melalui rektum , tidak seperti yang diabsorbsi setelah pemberian se#ara oral , tidak melalui sirkulasi portal sewaktu perjalanan pertamanya dan sirkulasi yang laim , dengan #ara demikian obat di mungki mungkinkan nkan untuk untuk tidak tidak dihan# dihan#urka urkan n dalam dalam hati hati untuk untuk memper memperole oleh h efek efek sist sistem emik ik . ;emb ;embul uluh uh hemor hemoroi oid d bagia bagian n bawah bawah yang yang menge mengeli lili lingi ngi kolo kolon n menerima obat yang di absorbsilau mulai mengedarkannya ke seluruh tubuh tanpa melalui hati . Sirkulasi melalui getah bening juga membantu pengedaran
-
obat yang digunakan melalui rektum (Ansel, !""3). ! dan dan tida tidakk adan"a adan"a kemampu kemampuan an menda mendapar par dari dari caira cairan n rekt rektum um >arena #airan rektum pada dasarnya netral pada pM (783) dan kemampuan mendapar tidak ada , maka bentuk obat yang digunakan laimnya se#ara kimia tidak berubah oleh lngkingan re#tum (Ansel, !""3). +asis supositoria yang digunakan memberikan pengaruh pada pelepasan at
aktif yang terdapat di dalamnya . Sedangkan oleum #a#ao dengan men#air pada suhu tubuh. 2leh karena tidak ber#ampur dengan #airan , ia tidak dapat se#ara langsung melepaskan obat yang larut dalam lemak. %ntuk obat dengan efek sistemik lebih baik menggu menggunaka nakan n obat obat dengan dengan bentuk bentuk terioni terionisas sasii dari dari pada tidak tidak terion terionisa isasi si supaya supaya men#apai bio$ailabilitas yang maksimum . Lalapun obat yang tidak terionisasi lebih #epat terpisah dari basis yang ber#ampur dengan air seperti misalnya gelatin gliserin (gelatin yang di gliserinkan ) dam polietilen glikol , basisnya sendiri #enderung untuk melarut melarut se#ara perlahan perlahan lahan dan dengan #ara demikian demikian menghambat penglepasan penglepasan obatnya (Ansel, !""3) !. &aktor &aktor fisik fisikaa kimia kimia dari obat obat dan dan bahan bahan dasarny dasarnyaa &aktor &aktor fisik fisikaa kimia kimia men#aku men#akup p sifat sifat sifatn sifatnya ya sepert sepertii kelaru kelarutan tan relati relatiff obat obat dalam lemak dan air serta ukuran partikel dari obat yang menyebar, yaitu5 -
Kel Kelarut arutan an lemak emak--air air# 14
>oefisien partisi lemak @air dari suatu obat merupakan pertimbangan yang penting pada pemilihan basis supositoria dan dalam antispasi penglepasan obat dari basis tersebut . Suatu obat lipofilik yang terdapat dalam suatu basis supositoria berlemak dengan kosentrasi rendah memiliki ke#enderungan yang kurang untuk melepaskan diri ke dalam #airan sekelilingnya , dibandingkan bila ada bahan hidofilik pada basis berlemak , dalam batas batas mendekati titik jenuhnya , basisnya yang larut dalam air @ misalnya polietilen glikol yang melarut pada #airan dalam rektum , melepaskan untuk diabsorbsi baik obat yang larut dalam air maupun yang larut dalam lemak . nyatanya semakin banyak obat yang terkandung dalam basis semakin banyak pula obat yang mungkin dilepas untuk di absorpsi yang potensial . 4etapi 4etapi jika konsentrasi obat pada lumen usus halus berada di ata jumlah tertentu yang berbeda dengan obat tersebut , maka kadar yang diabsorbsi tidak di ubah oleh penambahan kosentrasi obat (Ansel, !""3) -
$kuran partikel% %ntuk obat dalam supositoria yang tidak larut ma ukuran partikelnya akan
memp mempen enga garu ruhi hi juml jumlah ah obat obat yang yang di lepa lepass dan dan mela melaru rutt untu untuk k di abso absorb rbsi si . Sebagaimana sering terlihat sebelum ini , semakin ke#il ukuran partikel semakin mudah melarut dan lebih besar kemungkinan untuk dapat lebih #epat diabsorpsi .;eneli .;enelitia tian n saat saat ini menunju menunjukka kkan n bahwa bahwa aspiri aspirin n yang dibuat dibuat dalam dalam basis basis oleum oleum #a#ao , melarut dalam sirkulasi rektum lebih #epat dan diabsorbsi serta diekskresi lebih #epat bila dalam ukuran partikel ke#il dibandingkan dengan bila dalam keadaan partikel lebih besar (Ansel, !""3). Supositoria harus terlindung dari panas, sehingga lebih baik disimpan dalam lemari pendingin. Supositoria polietilen glikol dan supositoria yang ditutup dalam suatu lapisan padat merupakan supositoria yang tidak #enderung mendapatkan distorsi pada temperatur yang sedikit di atas temperatur tubuh. Supositoria gelatin yang mengandung gliserin harus terlindung dari panas, lembap, dan udara kering, yaitu dengan melakukan pengemasan dalam wadah8wadah yang ditutup dengan baik dan menaruhnya dalam tempat dingin (iebermen, 199).
2.1.*. 2.1.*. #e #ele lebi+ bi+an an "uppo "upposit sitor oria ia 15
;enggunaan ;enggunaan obat dalam supositoria supositoria ada keuntunganny keuntungannyaa dibanding dibanding dengan penggunaan obat lain, yaitu5 1. dapat menghindari menghindari terjadinya terjadinya iritasi iritasi pada lambung? lambung? !. dapat menghindari menghindari kerusakan kerusakan obat oleh enim pan#ernaan? pan#ernaan? . langsu langsung ng dapat masuk masuk saluran saluran darah beraki berakibat bat akan member memberii efek lebih #epat dari pada penggunaan obat per os? . bagi pasien pasien yang mudah mudah muntah muntah atau atau tidak tidak sadar sadar (Anief, (Anief, 1997). 1997). 2.1.,. 2.1.,. #e #ekur kuran angan gan "upp "upposi osito toria ria >eburukan oleum #a#ao sebagai bahan dasar suppositoria 5 a. -eleleh pada udara yang panas. b. apat menjadi tengik pada penyimpanan yang lama. #. 4itik 4itik leburnya dapat turun atau naik jika ditambahkan bahan tertentu. d. Adanya sifat polimorfisme. e. Sering Sering bo#or ( keluar keluar dari dari rektum rektum karena karena men#air men#air)) selama selama pemakaian. pemakaian. f. 4idak 4idak dapat dapat ber#ampur ber#ampur dengan dengan #airan #airan sekresi sekresi (Syamsuni, (Syamsuni, !""7).
BAB III -ETDE PE/)BAAN 3.1 0or'ula
N6
+enokain
",*""
4heophylin
",*""
asar Supp. O. s. m. f. supp. dtd
Eo. ''
s.' dd supp ' P ;ro 5 4n. alal
3.2 Alat an Ba+an 3.2.1 Alat
16
+atang pengaduk +eaker glass 0awan porselin 0etakan suppositoria >awat Ei60r >ertas perkamen >otak suppositoria emari pendingin umpang dan stamper Eera#a analitik 2$en Spatula Sudip 4ermometer 4imbangan gram 4imbangan miligram Laterbath
3.2.2
Ba+an
+eno#ain 4heophylin 2leum #a#ao 3.3 Per+itungan
;ada per#obaan ini, pembuatan suppositoria ada ! untuk satu kelompok dan satu kelompok menimbang dengan perhitungan suppositoria. adi total bahan yang akan di timbang adalah untuk suppostitoria. 3.3.1 Peni'bangan Untuk 1 "uppositoria
+eno#ain
",* g
4heophylin
",*g
2l. 0a#ao
O. s.
+erat 4otal untuk 1 suppositoria
g
2l. 0a#ao untuk 1 suppositoria
g @ (",*B",*) Q !g
3.3.2 Peni'bangan Ba+an Untuk 3 "uppositoria 17
+eno#ain
",* g K Q 1,* g
4heophylin
",*g K Q 1,* g
2l. 0a#ao
O. s.
+erat 4otal untuk 1 suppositoria
gKQ9g
2l. 0a#ao untuk 1 suppositoria
9g @ (1,*B1,*) Q = g
3.% Proseur #era
itimb itimbang ang masing masing @ masing masing bahan bahan sesuai sesuai dengan dengan perhit perhitunga ungan. n. >emudi >emudian an gerus gerus hingga homogen bahan obat yaitu +eno#ain dan 4heophylin di dalam lumpang dengan menggunakan stamper. Sediakan air dengan suhu : 9o 0 dalam beaker glass sebagai waterbath buatan, lalu larutkanlah 2leum 0a#ao yang telah ditimbang di #awan porselen dengan meletakkannya meletakkannya diatas waterbath waterbath buatan . asar #awan harus mengenai air. alu aturlah suhu dari waterbath agar tetap :9o0 dan jangan sampai suhunya R9o 0. Setelah 2leum 0a#ao melarut sempurna maka tambahkan #ampuran +eno#ain dengan 4heophylin yang telah digerus homogen ke dalam #awan, aduk sampai homogen. Setelah homogen #ampuran 2leum 0a#ao dengan bahan obat, lalu masukkan semua #ampuran tersebut ke dalam #etakan suppositoria yang telah dilapisi dengan paraffin paraffin dengan bantuan kawat Ei60r. alu dinginkanlah dinginkanlah suppositor suppositoria ia ke dalam lemari pendingin. 3.& Proseur Ealuasi 3.&.1 #eseraga'an Bobot
0aranya5 1. 4imba imbang ng sup supp. p. (A) (A) A
!. Mitu Mitung ng bobo bobott rat rataa @ rat rataa Q
4
Q (+)
. 4imb 4imbang ang satu satu per persa satu tu Q (0) (0) Syarat5 ;enyimpangan tidak boleh lebih besar dari * @ 1"D B −C
Numus penyimpangan5
B
K 1""D Q .D 18
+obot suppositoria Q 1!, @ ",! Q 1!,"! 12,02
+obot rata @ rata
Q
+obot suppositoria 1. ," gr gram !. ,"! gr gram . !,93 gr gram . gram
Q
4
Q ,""*
;enyimpangan 5 B −C
8
;enyimpangan
Q
K 1""D
B
3,005 −3,04
Q
K 1""D Q 1.1=D
3,005
B −C
8
;enyimpangan
Q
K 1""D
B
3,005 −3,02
Q
K 1""D Q ",9D
3,005
B −C
8
;enyimpangan
Q Q
K 1""D
B
3,005 −2,98 3,005
K 1""D Q ".3D
B −C
8
;enyimpangan
Q
B
K 1""D
3,005 −3
Q
3.&. 3.&.2 2
K 1""D Q ".1=D
3,005
Pene Penent ntua uan n Tit Titik ik Le Lele le+ + Suppositoria yang sudah terbentuk dimasukkan ke dalam o$en dengan
suhu !o , !o, atau 7 o0. Setelah itu dihitung berapa lama suppositoria itu meleleh sempurna. Masil 5 Suppositoria tersebut meleleh sempurna pada suhu 7 o0.
19
BAB I HA"IL DAN PE-BAHA"AN %.1 Hasil
Suppositoria ke8 Suppositoria ' Suppositoria '' Suppositoria ''' Suppositoria '
+obot ," ," ! ! ,9 3
;enyimpanga n 1.1=D ",9D ".3D ".1=D
%.2 Pe'ba+asan
;ada per#obaan ini dilakukan pembuatan sediaan suppositoria dengan menggunakan 2leum 0a#ao sebagai basis suppositoria dan +eno#ain sera 4heophylin sebagai bahan aktifnya. ;ada per#obaan ini membuat ! suppositoria untuk tiap kelompok. ;enimbangan bahan yang dilakukan untuk satu suppositoria adalah gram. 4etapi bahan yang ditimbang sebanyak 9 gram. +ahan yang berlebih berfungsi sebagai penambahan pada saat suppositoria menyusut di dalam lemari pendingin. ;ada pembuatan suppositoria dikenal adanya istilah nilai tukar untuk pembuatan dengan basis oleum #a#ao. Eilai tukar dimaksudkan untuk mengetahui berat lemak #oklat yang mempunyai besar $olume yang sama dengan 1 gram obat (Anief, !""). >elebihan penimbangan bahan adalah untuk men#ukupkan masa suppositoria pada saat pen#etakan. ;ada pengisian masa suppositoria ke dalam #etakan, lemak #oklat dapat membeku, dan pada pendinginan terjadi susut $olume hingga terjadi lubang di atas atas masa, masa, maka maka pada pada pengis pengisian ian #etakan #etakan harus harus diisi diisi lebih, lebih, baru baru setela setelah h dingin dingin kelebihannya dipotong (Anief, !""). Sediaan yang dihasilkan dihasilkan dengan standar standar mutu sesuai dengan literatur literatur supositoria supositoria dipenga dipengaruh ruhii oleh oleh laju laju obat ke permukaa permukaan n suposi supositor toria, ia, ukuran ukuran partik partikel el obat yang yang tersuspensi dan adanya at aktif permukaan. at aktif akan terlepas dari bahan dasar supositori supositoriaa se#ara se#ara perlahan8la perlahan8lahan, han, diabsorbsi diabsorbsi dari membran membran mukosa mukosa rektum melalui
20
pembuluh $ena hemoroid tengah dan bawah langsung menuju sirkulasi sistemik (Sriwidodo, !"1"). BAB #E"I-PULAN DAN "A/AN &.1 #esi'pulan
8 +entuk sediaan supositoria adalah bentuk peluru 8 +ahan obat supositoria adalah benokain dan theophylin 8 Supositoria memenuhi persyaratan e$aluasi keseragaman bobot dimana tidak ada satu supositoria yang penyimpangannya lebih dari 1" D
&.2 "aran 4 Sebaiknya pada per#obaan selanjutnya 2leum 0a#ao dapat diganti dengan gelatin tergliserinasi, minyak nabati terhidrogenasi, dan ;F.
8 Sebaiknya praktikan memperhatikan dalam menggerus agar #ampuran suppositoria menjadi homogen. 8 Sebaiknya untuk praktikum selanjutnya selanjutnya sediaan supositoria supositoria dapat dibuat dengan bentuk selain peluru seperti o$al, dll.
21
DA0TA/ PU"TA#A
Admar, -. (!""). eracikan (!""). eracikan &bat# Fadjah -ada %ni$ersity ;ress. Togyakarta. Togyakarta. Malaman 1" @ 1=9. Anief, -oh. (!""). 'lmu (!""). 'lmu Meracik &bat# Fadjah -ada %ni$ersity ;ress. Togyakarta. Togyakarta. Malaman 1*3 @ 1=*. Ansel. (1939). engantar (1939). engantar entuk Sediaan armasi# ;enerjemah5 &aridah 'brahim. disi '. '. %'8;ress. %'8;ress. akarta. Malaman *7= @ *3!. epkes N.'. (199*). armakope (199*). armakope 'ndonesia# disi '. epartemen epartemen >esehatan Nepublik 'ndonesia. akarta. Malaman 1=. ieberman, Mabert A, dkk. (1933). harmaceutical (1933). harmaceutical Demage Dosage orm *olume *olume +# Eewyork. Malaman * @ *. Sriwidodo, -. (!""*). armasetika (!""*). armasetika Dasar# Dasar# %' ;ress. akarta. Malaman !. Syamsuni, M. A. (!""7). 'lmu (!""7). 'lmu ,esep# F0. ditor5 lla l$iana. akarta. Malaman 1*! @ 1*.
22