ANEMIA HEMOLITIK PENGANTAR A. Definisi Anemia yang disebabkan oleh peningkatan kecepatan destruksi eritrosit. B. Etiologi 1. Defek eritrosit intristik : defek membran, kelainan metabolisme eritrosit, kelainan sintesis hemoglobin herediter. 2. Perubahan lingkungan : transfusi darah tidak sesuai sistem ABO, obat (contoh : metildopa), infeksi (contoh : malaria), sekunder (contoh : penyakit hati dan ginjal). A. Patogenesis Etiologi menyebabkan hiperplasia eritropoiesis dan pelebaran anatomik sumsum tulang menyebabkan meningkatnya destruksi eritrosit beberapa kali lipat sebelum pasien menjadi anemia. Saking cepatnya destruksi tersebut, maka hemolisis pun tidak hanya terjadi pada ekstravaskular. Hemolisis intravaskular pun turut terjadi, dimana sel darah merah lisi di pembuluh darah dan melepaskan hemoglobin yang kemudian akan diubah menjadi methemalbumin. Di sini terjadilah, hemoglobinemia. Lalu, hemoglobin bebas yang berlebih akan difiltrasi oleh glomerulus. Jika kecepatan hemolisis mensaturasi kapasitas reabsorpsi tubulus ginjal, hemoglobin bebas memasuki urine. Hal ini menyebabkan hemoglobinuria dan hemosiderinuria (protein cadangan besi dalam sedimen besi). Kecepatan destruksi eritrosit juga menyebabkan splenomegali karena limpa yang bekerja dengan keras untuk melakukan destruksi tersebut. B. Gambaran klinis 1. Kepucatan membran mukosa. 2. Ikterus ringan yang berfluktuasi 3. Splenomegali 4. Urine gelap (karena urobilinogen berlebihan) A. Pemeriksaan Laboratorium 1. Gambaran peningkatan pemecahan : • Bilirubin serum meningkat, tidak terkonjugasi dan terikat pada albumin. • Urobilinogen urin meningkat • Sterkobilinogen feses meningkat • Haptoglobin serum tidak ada (karena haptoglobin menjadi jenuh oleh hemoglobin dan kompleks ini dikeluarkan oleh sel RE). 1. Gambaran peningkatan produksi eritrosit : • Retikulositosis • Hiperplasia eritroid sumsum tulang 1. Eritrosit yang rusak : • Morfologi : mikroferosit, eliptosit, fragmentosit. • Fragilitas osmotik, autohemolisis • Ketahanan eritrosit memendek (ditunjukkan dari pelabelan 51Cr disertai pemeriksaan lokasi destruksi) 1. Gambaran hemolisis intravaskular : • Hemoglobinemia dan hemoglobinuria. • Hemosiderinuria • Methemalbuminemia A. Klasifikasi Berdasarkan penyebab :
1. Anemia hemolitik herediter • Defek membran ○ Sferositosis herediter ○ Eliptositosis herediter ○ Ovalositosis Asia Tenggara • Kelainan metabolisme eritrosit ○ Defisiensi glukosa-6-fosfat dehidrogenase (G6PD) ○ Defisiensi glutation dan sindrom lain ○ Defek jalur glikolitik (Embden-Meyerhof) ○ Defisiensi piruvat kinase 1. Anemia hemolitik didapat • Anemia hemolitik autoimun ○ Anemia hemolitik autoimun tipe hangat ○ Anemia hemolitik autoimun tipe dingin • Sindrom fragmentasi eritrosit • Infeksi • Agen kimia dan fisika • Anemia hemolitik sekunder • Hemoglubinuria nokturnal paroksismal (PNH)
ANEMIA HEMOLITIK HEREDITER (DEFEK MEMBRAN) A. Sferositosis Herediter 1. Definisi Anemia hemolitik herediter yang paling sering terjadi pada orang Eropa Utara dan diturunkan secara dominan autosomal. 2. Patogenesis HS biasanya disebabkan oleh defek protein yang terlibat dalam interaksi vertikal antara rangka membran dan lapisan lemak dua lapis eritrosit. Hilangnya membran dapat terjadi akibat terlepasnya bagian-bagian lemak dua lapis yang tidak ditunjang oleh rangka. Eritrosit pun semakin sferis (kehilangan luas permukaan relatif terhadap volume) selama bersirkulasi melalui limpa dan sistem RE lainnya. Akhirnya, sferosit tidak mampu melewati mikrosirkulasi limpa, sehingga sferosit mati secara prematur. 3. Epidemiologi Dapat terjadi pada usia berapa pun. 4. Gambaran klinis • Ikterus (kadar bilirubin yang tinggi) biasanya berfluktuasi. • Splenomegali • Batu empedu 1. Temuan hematologik • Retikulosit biasanya 5-20%. • Sediaan apus darah memperlihatkan adanya mikroferosit yang terwarna padat dengan diameter lebih kecil dibandingkan eritrosit normal. 1. Diagnosis • Ada peningkatan fragilitas osmotik pada inkubasi 24 jam dengan suhu 37°C. • Autohemolisis meningkat dan terkoreksi dengan glukosa pada eritrosit yang diinkubasi 48 jam dengan atau tanpa glukosa. 1. Pengobatan • Splenektomi, dengan indikasi anemia atau batu empedu. Tujuannya meningkatkan kadar hemoglobin menjadi normal, walaupun mikrofesrosit yang terbentuk di sistem RE sisanya akan tetap ada.
A. Eliptosis Herediter 1. Definisi Anemia yang disebabkan kegagalan heterodinner spektrin untuk bergabung dengan dirinya menjadi heterotetramer. 2. Gambaran klinis dan temuan hematologik Mirip dengan sferositosis herediter, kecuali pada gambaran sediaan apus darah dan gejala klinisnya lebih ringan. A. Ovalositosis Asia Tenggara 1. Definisi Anemia yang disebabkan delesi 9 asam amino pada pertautan domain sitoplasma dan transmembran protein band 3. 2. Epidemiologi Malaysia, Filipina, dan Indonesia. 3. Gambaran klinis Asimtomatik. ANEMIA HEMOLITIK HEREDITER (KELAINAN METABOLISME ERITROSIT) A. Defisiensi Glukosa-6-fosfat Dehidrogenase 1. Definisi Anemia yang disebabkan oleh defisiensi enzim glukosa-6-fosfat dehidrogenase dan menurun terkait seks, mengenai pria, dan dibawa oleh wanita yang memperlihatkan kadar G6PD eritrosit sekitar separuh dari nilai normal. 2. Patogenesis G6PD berfungsi mereduksi nikotinamida adenin dinukleotida (NADPH) sambil mengoksidasi glukosa-6-fosfat. Ini adalah satu-satunya sumber NADPH dalam eritrosit dan NADPH diperlukan untuk produksi glutation tereduksi sehngga defisiensi enzim ini menyebabkan eritrosit rentan terhadap stres oksidasi. 3. Epidemiologi Ras utama yang terkena adalah di Afrika Barat, Laut Tengah, Timur Tengah, dan Asia Tenggara. 4. Faktor predisposisi • Obat • Kacang fava • Infeksi 1. Gambaran klinis • Hemolisis intravaskular yang cepat terjadi, disertai dengan hemoglobinuria. • Ikterus neonatorum 1. Diagnosis • Selama krisis, sediaan apus darah dapat memperlihatkan sel-sel yang mengerut dan berfragmentasi (bite cell dan blister cell) yang badan Heinz (hemoglobin yang teroksidasi dan terdenaturasi) telah dikeluarkan oleh limpa. • Badan Heinz sendiri dapat dilihat pada preparat retikulosit. 1. Pengobatan • Menghentikan pemakaian obat pencetus • Mengobati infeksi yang mendasari • Mempertahankan keluaran urine yang tinggi • Melakukan transfusi darah bila perlu pada anemia berat A. Defisiensi Glutation dan Sindrom Lain
Defek pada jalur pentosa fosfat yang menyebabkan terjadinya sindrom yang menyerupai defisiensi G6PD. B. Defek Jalur Glikolitik (Embden-Meyerhof) Defek yang jarang ditemukan dan dapat menyebabkan anemia hemolitik non sferositik kongenital. C. Defek Piruvat Kinase 1. Definisi Anemia yang terjadi karena eritrosit menjadi kaku disebabkan berkurangnya pembentukan ATP. 2. Gambaran klinis • Ikterus • Batu empedu 1. Temuan hematologik Poikilositosis dan prickle cell yang terdistorsi. 2. Diagnosis Autohemolisis meningkat dan terkoreksi tanpa glukosa pada eritrosit yang diinkubasi 48 jam dengan atau tanpa glukosa.
ANEMIA HEMOLITIK DIDAPAT (ANEMIA HEMOLITIK IMUN) A. Anemia Hemolitik Autoimun Tipe Hangat 1. Definisi Anemia yang disebabkan oleh produksi antobodi tubuh terhadap eritrosit sendiri dimana reaksi tersebut terjadi pada suhu sekitar 37°C. 2. Patogenesis Eritrosit biasanya dilapisi oleh imunoglobulin (Ig), yaitu umumnya imunoglobulin G (IgG) saja atau dengan komplemen, dan karena itu, diambil oleh makrofag RE yang mempunyai reseptor untuk fragmen Fe IgG. Bagian dari membran yang terlapis hilang sehingga sel menjadi semakin sferis secara progresif untuk mempertahankan volume yang sama dan akhirnya dihancurkan secara prematur, terutama di limpa. 3. Epidemiologi Dapat terjadi pada semua usia dan kedua jenis kelamin. 4. Gambaran klinis Limpa seringkali membesar. 5. Diagnosis • Anemia hemolitik ekstravaskular dengan sferositosis yang menonjol dalam darah tepi. • DAT + (akibat IgG, IgG dan komplemen, atau IgA pada sel) 1. Pengobatan • Singkirkan penyebab yang mendasar (contoh : metildopa,fludarabin) • Kortikosteroid. Prednisolon adalah pengobatan lin pertama yang diberikan 60 mg per hari sebagai dosis awal untuk orang dewasa dan kemudian dikurangi sedikit demi sedikit. • Splenektomi, pada pasien yang tidak berespons baik atau gagal mempertahankan kadar hemoglobin yang memuaskan dengan dosis steroid yang cukup kecil. • Imunosupresi. Dapat dicoba bila cara lain gagal. Contoh obat, azatioprin, siklofosfamid, klorambusil, siklosporin, dan mikrofenolat mofetil. • Asam folat diberikan pada kasus yang berat • Transfusi darah pada kasus anemia berat.
A. Anemia Hemolitik Autoimun Tipe Dingin 1. Definisi Anemia yang disebabkan oleh produksi antobodi tubuh terhadap eritrosit sendiri dimana reaksi tersebut terjadi pada suhu sekitar 4°C. 2. Patogenesis Antibodi IgM melekat pada eritrosit, terutama pada sirkulasi perifer, dengan suhu 4°C. Antibodi IgM sangat efisien dalam memfiksasi komplemen dan dapat terjadi hemolisis intravaskular dan ekstravaskular. 3. Gambaran klinis • Ikterus ringan • Splenomegali • Akrosianosis (perubahan warna kulit menjadi keunguan) di ujung hidung, telinga, jari-jari tangan dan kaki (disebabkan oleh aglutinasi eritrosit dalam pembuluh darah kecil) 1. Diagnosis Serupa dengan anemia hemolitik autoimu tipe hangat, kecuali sferositosis kurang jelas dan eritrosit beraglutinasi dalam suhu dingin serta DAT memperlihatkan komplemen C3d saja ada permukaan eritrosit. 2. Pengobatan • Mempertahankan pasien tetap hangat dan mengobati penyebab yang mendasari, jika ada. • Splenektomi hanya menolong pada splenomegali masif dan pemberian steroid tidak membantu. A. Anemia Hemolitik Aloimun Anemia dimana antibodi yang dihasilkan oleh satu individu bereaksi dengan eritrosit individu lain. B. Anemia Hemolitik Imun Yang Diinduksi Obat Obat dapat menyebabkan anemia hemolitik imun melalui 3 mekanisme berbeda : 1. Antibodi yang ditujukan pada kompleks membran eritrosit obat (contoh : penisilin, ampisilin). 2. Deposisi komplemen melalui kompleks obat protein (antigen) antibodi pada permukaan eritrosit (contoh : kuinidin, rifampisin) 3. Anemia hemolitik autoimun sejati (contoh : metildopa, fludarabin)
ANEMIA HEMOLITIK DIDAPAT (SINDROM FRAGMENTASI ERITROSIT) Anemia yang timbul akibat kerusakan fisik pada eritrosit, baik pada permukaan yang abnormal atau sebagai anemia hemolitik mikroangiopatik yang disebabkan oleh eritrosit yang melewati benang fibrin yang terdeposit dalam pembuluh darah kecil.
ANEMIA HEMOLITIK DIDAPAT (HEMOGLOBINURIA MARS) Anemia yang disebabkan oleh kerusakan eritrosit antara tulang-tulang kecil kaki, biasanya terjadi selama jalan mars atau lari dalam waktu lama.
ANEMIA HEMOLITIK DIDAPAT
(INFEKSI) Infeksi dapat mencetuskan krisis hemolisis akut pada defisiensi G6PD atau menyebabkan anemia hemolitik mikroangiopatik. Infeksi malaria Falciparum menyebabkan hemolisis intravaskular akut yang disertai gagal ginjal akut (demam Blackwater).
ANEMIA HEMOLITIK DIDAPAT (AGEN KIMIA DAN FISIKA) Obat tertentu (contoh : dapson, salazopirin) pada dosis besar dapat menyebabkan terjadinya hemolisis intravaskular oksidatif.
ANEMIA HEMOLITIK DIDAPAT (ANEMIA HEMOLITIK SEKUNDER) Anemia yang timbul akibat penyakit sistemik sehingga umur eritrosit memendek.
ANEMIA HEMOLITIK DIDAPAT (HEMOGLOBINURIA NOKTURNAL PAROKSISMAL (PNH)) 1. Definisi Anemia yang disebabkan gangguan klonal pada sel induk sumsum tulang, berupa gangguan sintesis jangkar glikosilfosfatidilinisitol (GPI) yang melekatkan beberapa protein permukaan pada membran sel. 2. Gambaran klinis • Hemosiderinuria • Trombosis 1. Diagnosis Uji Ham (demonstrasi lisis eritrosit dalam serum pada pH rendah). 2. Pengobatan • Terapi besi untukdefisiensi besi. • Pemberian warfarin (antikoagulan) jangka panjang. • Imunosuprespresi • Transplantasi sumsum tulang alogenik
