ASTMA
D ef i n i ci j a as astme tme
– hronično hronično zapaljenje disajnih puteva u kome Astma – učestvuju mnoge ćelije i ćelijski elementi. Hroniĉno zapaljenje (inflamacija) prouzrokuje povećanje reaktivnosti disajnih puteva, koje dovodi do ponavljanih epizoda sviranja i stezanja u grudima, dispnoje i kašlja, posebno noću i rano ujutru. Epizode pogoršanja obično su povezane s proširenom i promenljivom bronhoopstrukcijom, koja je često spontano ili pod uticajem lekova reverzibilna.
D ef i n i ci j a as astme tme
– hronično hronično zapaljenje disajnih puteva u kome Astma – učestvuju mnoge ćelije i ćelijski elementi. Hroniĉno zapaljenje (inflamacija) prouzrokuje povećanje reaktivnosti disajnih puteva, koje dovodi do ponavljanih epizoda sviranja i stezanja u grudima, dispnoje i kašlja, posebno noću i rano ujutru. Epizode pogoršanja obično su povezane s proširenom i promenljivom bronhoopstrukcijom, koja je često spontano ili pod uticajem lekova reverzibilna.
Faktori rizika za nastanak astme
FAKTORI DOMAĆINA – predispozicija osobe da oboli ili ne od astme
• • • • •
Atopija Hiperreaktivnost disajnih puteva Pol
Rasa/ etniĉki faktor Faktori rizika u vezi sa trudnoćom, poroĊajem i ranim neonatalnim periodom
• Gojaznost
FAKTORI
SREDINE:
utiĉu da
kod osobe sa predispozicijom doĊe do ispoljavanja bolesti, egzacerbacije bolesti i/ili održavanja simptoma
•ALERGENI ZATVORENOG PROSTORA (kućna prašina, grinje alergeni životinja, alergen bubašvabe, gljive, plesni, kvasci) •ALERGENI OTVORENOG PROSTORA (poleni, gljive, plesni, kvasci) •PUŠENJE CIGARETA (pasivno i aktivno pušenje) •AEROZAGAĐENJE (zagaĎivači otvorenog i zatvorenog prostora) •RESPIRATORNE I PARAZITNE INFEKCIJE (hipoteza higijene) •SOCIJALNO EKONOMSKI STATUS (veličina porodice) •NAĈIN ISHRANE, LEKOVI
Genetska predispozicija Postoje najmanje dve genetske predispozicije: jedna koja je udružena sa razvijanjem alergije (atopija) i druga koja dovodi do hiperreaktivnosti vazdušnih puteva nezavisno od atopije.
Atopija
se
definiše kao
skl onost stvaranju visokih koncentr acija anti tela
. Manifestuje se kl ase I gE u kontaktu s aler geni ma iz okoli ne
povišenom
koncentracijom ukupnih i specifiĉnih IgE antititela u serumu i pozitivnim odgovorom u kožnom ubodnom testu na niz standardizovanih inhalacijskih i/ili nutritivnih alergena. Atopija je važan faktor rizika za astmu i smatra se da ĉak 75-90% astme u deĉijoj dobi ima atopijsku podlogu.
Bronhijalna hiperreaktivnost (BHR)
je stanje koje se
karakteriše preteranim bronhospazmom u kontaktu s provokativnim stimulansom , nasleĊuje se zajedno sa sklonošću ka stvaranju visokih koncentracija antitela IgE u serumu i gen koji utiĉe na BHR lociran je blizu glavnog lokusa koji reguliše nivo serumskog IgE-a na hromosomu 5q.
Danas se smatra da je za razvoj uspešnog imunskog odgovora neophodno da postoji balans izmedju subsetova Th1 i Th2 i da je neodgovarajuće usmeren odgovor udružen sa patološkim stanjem. Ćelije Th1 i Th2 nisu programirane kao odvojene linije u timusu. One se razvijaju od zajedniĉkog prekursora i bivaju preusmerene na odreĊeni put razvoja, zavisno od uslova u svom mikrookruženju.
Higijenska teorija •
•
•
Čini se da tzv. „zapadnjački“ način života nosi sa sobom visoke higijenske standarde, porodice s manje dece, kasniji odlazak dece u vrtiće, te promenu navika u ishrani, stvarajući tako „polusterilnu“ okolinu, koja povećava rizik za atopiju. Dolazi do poremećaja ravnoteže i promene u kolonizaciji creva patogenima, koji stimulišu limfno tkivo i menja se imunološki odgovor s posledičnom neravnotežom Th1 - Th2 i izostankom stimulacije fenotipa Th1. Ograničena izloženost virusnim i bakterijskim patogenima, posebno endotoksinu u ranom detinjstvu, rezultira nedovoljnom stimulacijom limfocita Th1, što stvara predispoziciju za alergiju.
Izmet grinje je najčešći i najsnažniji alergen
Izgled grinje na
Alergeni domaćih životinja
Alergeni otvorenog prostora
Pušenje
PATOFIZIOLOGIJA ASTME
Tri su osnovna poremećaja disajnih puteva u bronhijalnoj astmi:
• Inflamacija • Opstrukcija • Hiperreaktivnost
Genetska predispozicija
Faktori sredine
Inflamacija
Opstrukcija disajnih puteva
BHR
Simptomi
Prema etiološkim faktorima koji je izazivaju, astma se deli na: Atopijsku (ekstrinsik) astmu – • javlja se kod mladih osoba • često su prisutne i druge alergijske bolesti (rinitis, ekcem, urtikarija) • pozitivne kožne probe na različite alergene • koncentracija IgE u serumu je povećana. Neatopijsku (intrinsik) astmu – • javlja se kod starijih osoba, bez atopijske sklonosti • normalna serumska koncentracija IgE • negativni alergijski kožni test
Postoje bolesnici koji imaju obeležja i jedne i druge grupe, te se ne mogu svrstati na ovaj način
Imunološki mehanizmi bronhijalne inflamacije • Ponovni dodir sa istim alergenom pokre će u bronhijalnoj sluzokoži senzibiliziranog deteta hipersenzitivnu imunološku reakciju tip 1, koja se sastoji od: rane faze – koja se ispoljava za 5-30 min. od izlaganja antigenu, a završava se za oko 60 min i karakteriše se vazodilatacijom, edemom zbog povećane vaskularne propustljivosti, kontrakcijom glatkih mišića bronha i povećanom sekrecijom sluzi. kasne faze – koja počinje nakon 4-12h od inicijalnog napada i karakteriše se sekundarnim talasom bronhokonstrikcije.
• Prvi kontakt sa egzogenim antigenom (polen i dr.) odigrava se u sluzokoži respiratornog trakta. Dendritične ćelije preuzimaju Ag i migriraju u lokalne limfne čvorove gde prezentuju Ag T limfocitima.
• Interakcija Ag i naivnih T-Ly (Th0) dovodi do diferencijacije ovih ćelija u ćelije Th2 subpopulacije. • Th2-Ly sekretuju : IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-13 i faktor stimulacije granulocitno-monocitnih kolonija.
• IL-4 obezbeĎuje da B-Ly umesto At klase IgG i IgM produkuju At klase IgE .
• IgE se vezuju za Fc receptore mastocita i bazofila (» proces naoružavanja mastocita i bazofila citotropnim (IgE) antitelima«). Proces senzibilizacije na egzogeni antigen je završen.
U drugom kontaktu egzogeni antigen (alergen) se direktno vezuje za Fab fragment IgE, koji se nalazi na povr šini »naoružanog« mastocita. Ovim je ispunjen uslov za signal na koji mastociti reaguju, na taj način što promptno izlučuju već sintetisane primarne medijatore anafilaksne reakcije: 1.
Vazoaktivni amini (histamin)
2.
Hemotaksni faktor za eozinofilne i neutrofilne Le
3.
Enzimi (proteaze i kisele hidrolaze)
4.
Proteoglikani (heparin)
Sa sekrecijom primarnih medijatora, istovremeno se pokre će i mehanizam stvaranja novih, sekundarnih medijatora:
1.
Metaboliti arahidonske kiseline (leukotrieni i prostaglandini)
2.
PAF (faktor aktivacije trombocita)
3.
Citokini (IL-1, IL-2, IL-3, IL-5, TNF-α, INF-γ)
Inflamacijske ćelije – mast ćelije
Zbirni efekti medijatora su: bronhokonstrikcija (spazam glatkih mišića bronhija), povećanje sekrecije sluzi, vazodilatacija, povećanje vaskularne permeabilnosti, proinflamativna aktivnost (regrutacija i aktivacija zapaljenskih ćelija) , sinteza
Intrinsik (neatopijska astma) • Nema poznati alergijski uzrok • Obično se javlja kod osoba starijih od 35 godina • Mehanizmi kojim faktori spoljne sredine (respiratorne infekcije, lekovi – aspirin, beta-adrenergički antagonisti, aerozagaĎenje, suv vazduh, jači • • • •
napor i emocionalni stres i dr.) iniciraju napad nisu u potpunosti objašnjeni. Smatra se da postoji abnormalnost autonomne nervne regulacije funkcije vazdušnih puteva tj. bronhospazam je izazvan disbalansom izmeĊu parasimpatiĉkog i simpatiĉkog uticaja. Kalibar vazdušnih puteva je regulisan u smislu njihove dilatacije simpatičkom regulacijom, a parasimpatička regulacija dovodi do bronhospazma. Povećana stimulacija PSY sistema može da nastane kao rezultat izlaganja senzornih nervnih završetaka uticajima inflamacije ili kao posledica oštećenog epitela. Smanjena SY stimulacija može biti posledica nedostatka u broju ili funkciji beta-adrenergiĉnih receptora ili u povećanju alfaadrenergiĉnog odgovora.
Smatra se da je osnovni patofiziološki poremećaj u svim tipovima astme inflamacija koja nastaje kao posledica preosetljivosti ili hiperosetljivosti
vazdušnih puteva
kompleksan i dinamiĉan proces sa ukljuĉenjem inflamacijskih i strukturnih ćelija i njihovim interakcijama.
Inflamacija:
Akutna faza (alergeni, virusi) → edem, kontrakcija glatkih mišića i
povećana produkcija mukusa. Hroniĉna faza (ponavljani stimulusi) → oštećenje epitela i influks inflamacijskih
ćelija.
Remodelovanje → povećanje proteina ekstracelularnog matriksa, vaskularne promene
→ progresivno smanjenje plućne funkcije.
Remodelovanje • Remodelovanje bronha je proces koji dovodi do ireverzibilnih promena u strukturi bronha, čak i u bolesnika s blagom astmom . • U astmi remodelovanje dovodi do o štećenja epitela, povećanja glatkih mišića, hiperplazije miofibroblasta, ćelijske infiltracij e, angiogeneze, hipertrofije submukoznih žlezda → promene vezivnog tkiva i strukture disajnih puteva.
Funkcionalne konsekvence: • Smanjena dinamiĉka rastegljivost pluća • Bronhijalna hiperreaktivnost • Redukcija plućne funkcije sa fiksiranom opstrukcijom i smanjenim odgovorom na bronhodilatatore
Bronhoopstrukcija • Zapaljenske promene u bronhijama astmatičara podloga su za nastanak disfunkcije disajnih puteva u astmi – bronhoopstrukcije.
• Suženje bronhija u astmi je multifokalno, a glavni uzrok je kontrakcija glatkih mišića provocirana agonistima koje otpuštaju zapaljenske ćelije. To su: histamin, triptaza, PGD2 i LTC4 iz mastocita, neuropeptidi iz lokalnih aferentnih nerava i acetilholin iz postganglijskih eferentnih nerava.
Funkcionalni poremećaji ventilacije u astmi posledica su suženja disajnih puteva koje zahvata sve delove bronhijalnog stabla, ali je najizraženije u malim disajnim putevima, promera 2 -5 mm.
Bronhoopstrukcija
• Ograničenje protoka vazduha pojačano je zadebljanjem bronhijalnog zida zbog akutnog edema, ćelijske infiltracije i remodelovanja, odnosno hronične hiperplazije miofibroblasta, krvnih sudova i sekretornih ćelija i odlaganja matriksa u zid bronhija.
• Bronhoopstrukciji sekreta.
doprinosi
i
nakupljanje
viskoznog
Nastanak bronhoopstrukcije inflamacijske promene u bronhijama
kontrakcija glatkog mišića
bronhoopstrukcija
(varijabilna)
ograničenje protoka vazduha simptomi bronhijalna hiperreaktivnost
Kašalj inflamacijski medijatori vrše stimulaciju senzornih n. vlakana u disajnim putevima
Dispneja infl. medijatori deluju na aferentna nervna vlakna
Posledice bronhoopstrukcije CELO TRAHEOBRONHIJALNO STABLO, NAROČITO Ø 2– 5 mm porast otpora protoku vazduha
rezidualni volumen
hiperinflacija
rad disajnih mišića zamor mišića respiracijska insuficijencija
Hiperreaktivnost disajnih puteva • Sklonost bronhija preteranom sužavanju kao odgovor na provokativni nadražaj je najznaĉajniji patofiziološki poremećaj u astmi. Mehanizmi odgovorni za bronhijalnu hiperreaktivnost vezani su za izmenjenu fiziologiju glatke muskulature bronha zbog promena u kontraktilnosti, ali i za zapaljenske promene u zidu bronha i peribronhalnoj regiji koje pojačavaju sužavanje bronha.
• Hipersekrecija sluzi kao posledica hiperplazije peharastih ćelija i submukoznih žlezda u procesu remodeliranja bronha dodatno otežava protok vazduha kroz disajne puteve. Disajni putevi ispunjeni su obilnim i gustim sekretom, koji se sastoji od zapaljenskog eksudata, a manji delovi od sluzi s obiljem deskvaminiranih epitelnih i zapaljenskih ćelija, eozinofila i limfocita
Poremećaj gasova u krvi • Tokom asmatičnog napada dolazi do porasta otpora usled suženja lumena disajnih puteva zbog bronhospazma, edema i zadržavanja povećane količine sekreta. Porast otpora uzrokuje otežano pražnjenje pluća, dolazi do hiperinflacije pluća, širenja grudnog koša i poremećaja funkcije disajne muskulature.
•
U asmatskom napadu bronhoopstrukcija je difuzna, ali nije ravnomerna. Takva neravnomerna raspodela protoka vazduha ima za posledicu regionalnu neusklaĎenost ventilacije i perfuzije što se reflektuje promenama parcijalnih pritisaka gasova u krvi.
• U početku napada bronhokonstrikcije, hiperventilacijom se kompenzuju učinci slabije ventiliranih područja pa je parcijalni pritisak ugljen-dioksida u krvi još normalan ili čak i snižen . U već razvijenom napadu nadoknada hiperventilacijom je nedovoljna, pa nastaje hiperkapnija, tj. respiratorna acidoza.
• Od početka napada postoji blaža ili teža hipoksemija. Hipoksemija ometa oksidaciju laktata, koji se u povećanim količinama nakupljaju pri povećanim disajnim naporima - posledica je i metaboliĉka acidoza. • Arterijska hiperkapnija uvek upućuje na težak astmatični napad koji treba agresivno lečiti.
PATOFIZIOLOGIJA AN •Porast otpora pri protoku vazduha tokom celog dis. ciklusa
•Smanjena elastiĉnost pluća •Poremećaj distribucije ventilacije i perfuzije
•Hiperventilacija •Hipoksemija, hipokapnija •Hipoventilacija, resp. zamor •Hipoksemija, hiperkapnija, acidoza
Karakteristiĉni simptomi astme: • kašalj • zviždanje u grudima • otežano disanje (gušenje) • osećaj teskobe/pritiska u grudima
Karakteristiĉni simptomi astme • • • •
Ponavljane epizode sviranja u grudima
Naporan kašalj tokom noći i rano ujutru Kašalj i sviranje nakon fiziĉkog naprezanja Kašljanje, sviranje ili stezanje u grudima po izlaganju alergenima ili aerozagadjivaĉima • Prehlade koje se spuštaju u pluća ili traju duže od 10 dana • Povlaĉenje simptoma nakon uzimanja antiasmatskih lekova
Napadi astme (pogoršanja) • Naglo pojačanje gušenja, teskobe u grudima, kašalj, zviždanje u grudima ili kombinacija ovih simptoma. • Otežan izdisaj. • Težina varira od blagih do napada sa visokim smrtnim rizikom.
• Najteži klinički oblik astme jeste akutni teški napad – status astmatikus u kome je bolesnik životno ugrožen. Asmatični napad traje duže, ne povlači se na uobičajenu terapiju i može se završiti letalno.
Leĉenje astme Cilj lečenja astme jeste uklanjanje simptoma i uspostavljanje normalne ili što je moguće bolje funkcije pluća, kao i smanjenje rizika od pojave teških napada.
Lečenje treba da redukuje broj i težinu napada i omogući bolesniku normalan život, uključujući i sportske aktivnosti.
Lečenje astme uključuje: • Promenu načina života – izbegavanje alergena
• Program desenzibilizacije • Učenje tehnike relaksacije i kontrole disanja u napadu
• Farmakoterapiju
Tearpija lekovima koji se udišu? Direktan i brz kontakt leka sa
plućima –
lokalna primena, lek ne deluje na druge organe Malo sistemskih
neželjenih efekata
niže doze (do 20 puta manja doza istog leka ukoliko se udiše, u
Primenjuju se daleko
odnosu na tabletu) Početak delovanja brz
Inhalaciona terapija Lekovi koji koriste kad počne napad gušenja/stezanja
- bronhodilatatori kratkog dejstva
Ventolin, Berodual Lekovi koji spreĉavaju pojavu gušenja =
zaštitni
lekovi Obavezna redovna primena! - bronhodilatatori dugog dejstva Serevent - kortikosteroidi Flixotide, Becloforte,
Pulmicort
Kombinovani lekovi: Seretide, Symbicort
