Resume Jurnal: Sistem Klasifkasi Bioarmasetik: Sebuah kerangka kerja Ilmiah untuk Optimasi Farmakokinetik dalam Penelitian Obat Hukum biofarmasetik, kelarutan dan permeabilitas, sangat penting penting dalam penemuan obat baru dan mengarah pada optimasi karena ketergantungan penyerapan obat dan farmakokinetik pada kedua sifat. Sebuah sistem klasikasi untuk obat didasarkan pada dua parameter mendasar dimana Sistem Klasikasi Biofarmasetik (BCS), memberikan desainer obat kesempatan untuk memanipulasi struktur atau sifat sikokimia kandidat utama sehingga untuk mencapai yang lebih baik deli!erability. Klasikasi system ini dapat digunakan untuk men"ustikasi persyaratan#persyaratan persyaratan#persyaratan penelitian in !itro (sediaan) obat yang melarut secara cepat, mengandung bahan aktif yang sangat larut dan sangat permeable. $engingat fakta#fakta kegagalan kegagalan %C&S dalam penelitian obat, yang bertu"uan untuk mengoptimalkan mengoptimalkan efekti!itas dan mengarah pada keamanan, yang kemudian kemudian berubah dalam dua dekade terakhir. 'engan se"umlah besar molekul yang disintesis menggunakan kombinasi paralel dan sintesis, metodologi throughput yang tinggi untuk skrining kelarutan dan permeabilitas telah memperoleh keuntungan yang signikan dalam industri farmasi. u"uan u"uan utama dari dari para ilmuan ilmuan penemuan obat obat dalam optimasi optimasi farmakokinetik farmakokinetik adalah untuk menyesuaikan molekul sehingga mereka menun"ukkan tur BCS kelas * tanpa mengorbankan farmakodinamik. +ertimbangan untuk mengoptimalkan pemberian obat dan farmakokinetik yang benar dari tahap aal desain obat didorong kebutuhan untuk throughput farmasi tinggi (H+). 'alam prediksi silico dan pengembangan prol teoritis untuk kelarutan dan lipophilicity menyediakan struktur berbasis optimasi biofarmasi, sementara in !itro model eksperimental (tes plat microtitre dan kultur sel) mem!alidasi prediksi. 'engan demikian, karakterisasi biofarmasi biofarmasi selama desain dan pengembangan obat aal membantu dalam penarikan aal molekul dengan masalah perkembangan diatasi terkait dengan optimasi farmakokinetik. +rinsip BCS adalah baha "ika dua produk obat menghasilkan prol konsentrasi yang sama sepan"ang saluran gastrointestinal (*), mereka akan menghasilkan prol plasma yang sama setelah pemberian oral. u"uan u"uan BCS BCS adalah untuk untuk memperluas penerapan penerapan peraturan peraturan dari BCS BCS dan merekomendasikan metode untuk mengklasikasikan obat menurut bentuk sediaan berdasarkan disolusi, kelarutan dan permeabilitas karakteristik bahan obat. Serta men"elaskan ketika pembebasan untuk bioa!ailabilitas in !i!o dan studi bioeki!alensi berdasarkan pendekatan BCS. -ntuk merekomendasikan kelas immediate#release immediate#release (*) bentuk sediaan oral padat yang bioeki!alensinya dapat dinilai berdasarkan dalam tes disolusi in !itro. +engetahuan tentang BCS membantu ilmuan formulasi untuk mengembangkan bentuk sediaan yang cocok berdasarkan mekanistik daripada pendekatan empiris.
Klasikasi tersebut dikaitkan dengan disolusi obat dan $odel absorpsi, yang dipengaruhi oleh beberapa parameter, yaitu/ 0 1bsorption %umber (1n) adalah aktu yang diperlukan untuk penyerapan dari dosis yang merupakan rasio $ean esidence ime ( sit) ke $ean 1bsorption ime (abs), seperti dalam persamaan/ 1n 2 ( sit3abs) 2 +e4 (sit) 3 0 'issolution %umber ('n) adalah aktu yang dibutuhkan untuk pembubaran obat yang merupakan rasio $ean esidence ime ( sit) ke $ean 'issolution ime (diss), seperti dalam persamaan/ 'n 2 ( sit3diss)2 5.'.Cs (sit)3 r6. 7 0 'ose number ('o) adalah !olume yang diperlukan untuk pelarutan kekuatan dosis maksimum obat, seperti dalam persamaan/ ' 8 2($398) 3 Cs 0 $ean esidence ime ( sit) adalah rata#rata aktu tinggal di lambung, usus kecil dan usus besar, seperti dalam persamaan/ sit 2(:. 6. ;)3 < 'imana/ = ; 2 pan"ang tabung = 2 "ari#"ari usus = : 2 5,>? = < 2 la"u aliran @uida = r 2 "ari#"ari partikel aal = ' 2 percepatan partikel = 7 2 densitas partikel = +e4 2 permeabilitas efektif = 98 2 !olume lambung aal yang sama sampai 6A8 ml = Cs 2 kelarutan air minimum siologis dalam kisaran pH >#
Ketiga %umber tersebut dikaitkan dengan se"umlah hambatan yang beragam, yang meliputi/ 0
Sifat sikokimia molekul (kelarutan 3 disolusi)
0
Stabilitas obat dalam lingkungan gastrointestinal (*) (degradasi asam)
0
Stabilitas enimatik di gastrointestinal (*) lumen, epitel dan hati
0
+ermeabilitas (berat molekul, log +, esiensi ikatan H) dan
0 Substrat spesitas berbagai transporter biologis dan sistem eDuE epitel usus termasuk +glycoprotein (+#gp). Fbat akan mengalami absorpsi penuh ketika 'oG>, sedangkan 'n dan 1n >. ambar tersebut merupakan skema representasi program penelitian arus obat yang menggambarkan integrasi penemuan obat dan pengembangan berdasarkan karakterisasi biofarmasetika. -rutan gen untuk target yang telah diidentikasi oleh genomics yang kloning dan dinyatakan sebagai protein target dan di!alidasi oleh proteomics fungsional, yang cocok untuk skrining dengan libraries obat kecil#seperti molekul disintesis dari kimia kombinatorial menggunakan tes mengikat kuantitatif (HS). 1al IhitsI dihasilkan dari HS secara kimiai dimodikasi dengan strategi SB'' dan $$ untuk mensintesis molekul IleadI dengan sifat yang lebih baik. $olekul timbal lebih dioptimalkan untuk kelarutan dan sifat permeabilitas untuk meningkatkan deli!erability %C&S tanpa kehilangan sasaran anitas binding. *dentikasi ini berdasarkan sifat dasar, kelarutan dan permeabilitas, yang menentukan deli!erability dari molekul lalu mengarah pada BCS, yang mengklasikasikan obat dalam empat kelompok. Fbat dengan kelarutan tinggi dan permeabilitas tinggi dikelompokkan ke dalam kelas *, kelarutan rendah dan permeabilitas tinggi ke kelas **, kelarutan tinggi dan permeabilitas rendah men"adi kelas ***, dan kelarutan rendah dan permeabilitas rendah ke kelas *9. Berdasarkan BCS, tur obat dan implikasi pada biofarmasetik dan farmakokinetik yaitu sebagai berikut/ a. Fbat Kelas */ +ermeabilitas tinggi, kelarutan tinggi. +ada kelas ini menun"ukkan se"umlah daya serap yang tinggi dan se"umlah disolusi yang tinggi. Fbat tersebut dicirikan oleh tingginya 1n dan rendahnya 'n dan 'o, menun"ukkan baha obat golongan ini berada dalam bentuk larutan pada usus dan sesuai untuk permeasi. olongan ini membatasi mekanisme la"u pelepasan obat adalah pelarutan obat dan "ika disolusi sangat pesat maka tingkat penyerapan pada lambung men"adi tingkat penentuaan langkahnya. Contoh/ $etoprolol, 'iltiaem, 9erapamil, +ropranolol.
b. Fbat Kelas **/ +ermeabilitas tinggi, kelarutan rendah. +ada kelas ini memiliki se"umlah daya serap yang tinggi tetapi se"umlah disolusi yang rendah. 'alam disolusi obat in vivo maka langkah rate limiting untuk penyerapannya, kecuali pada se"umlah dosis obat yang sangat tinggi. +enyerapan untuk obat kelas ** biasanya lebih lambat dan ter"adi selama periode yang lebih lama. Korelasi antara in vitro-in vivo biasanya diharapkan untuk kelas obat **. +#gp tidak homogen didistribusikan ke seluruh gastrointestinal (*) melainkan meningkat dalam "umlah besar dari proksimal usus distal. Substrat dari +#gp milik obat kelas ** cukup permeabel dan dapat diserap dengan baik dalam duodenum dan "e"unum proksimal. %amun, karena kelarutan rendah, tampak penyerapan digeser lebih ke arah distal usus, di mana efek +#gp dapat terlihat. Secara keseluruhan, ke"enuhan +# gp dan 3 atau CJ+51? dengan memberikan konsentrasi obat yang tinggi di lokasi penyerapan atau penghambatan protein ini dengan modulator secara signikan dapat meningkatkan farmakokinetik obat ini. Contoh/ +henytoin, 'anaol, Ketokonaol, asam mefenamat, %ifedinpine, elodipine, nicardipine, %isoldipine dll. c. Fbat Kelas ***/ +ermeabilitas rendah, kelarutan tinggi. Fbat ini menun"ukkan !ariasi yang tinggi dalam rate and eEten absorpsi obat. $eskipun, obat kelas *** tersedia dalam konsentrasi tinggi di lokasi penyerapan, permeabilitas yang rendah menyebabkan akses penuh +#gp dan CJ+51? pada tingkat sub#saturasi. +ada kondisi in !i!o, karena sebagian besar dosis obat yang kurang permeabel diserap dari usus distal, efek +#gp terlihat dan dengan demikian farmakokinetik obat ini sangat dipengaruhi oleh penghambatan +#gp dan 3 atau transit gastrointestinal (*). Contoh/ 1cyclo!ir, 1lendronate,Captopril, &nalaprilat %eomycin B. d. Fbat Kelas *9/ +ermeabilitas rendah, kelarutan rendah. Beberapa faktor seperti la"u disolusi, permeabilitas, dan pengosongan lambung berupa rate limiting steps untuk penyerapan obat. Fbat ini lebih mungkin rentan terhadap eDuE +#gp dan metabolisme usus, karena konsentrasi obat dalam enterosit pada aktu tertentu akan kurang men"enuhkan transporter. Kelas ini sesuai untuk obat pelepasan terkontrol. Contoh/ Chlothaiude, urosemide, obramycine, CefuroEime, dll.
