Buenas Prácticas de Ingeniería Farmacéutica y el nuevo concepto de verificación ¿ya no más calificación? Parte 3 QFB. Elizabeth Martínez Flores En nuestro artículo pasado, revisamos el apoyo que brinda la ICH Q9, en referencia a administración del riesgo, se presentó también el nuevo enfoque en las buenas prácticas de ingeniería que involucra 4 grandes etapas: establecimiento de requisitos, especificaciones y diseño, verificación, aceptación y liberación . Se hablo de las 3 primeras y específicamente en la parte de verificación, se esquematizo el enfoque tradicional de calificación y el nuevo enfoque bajado en el riesgo, precisamente hacia la verificación. Recordemos que las Buenas Prácticas de Ingeniería involucran instalaciones, sistemas y equipos incluyendo: •
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Que el diseño e instalación vayan acorde con las Buenas Prácticas de Fabricación (BPF) y consideren aspectos de seguridad, salud, ambiente, ergonomía, operaciones y mantenimiento reconocidos por estándares internacionales. internacionales. Participación de personal competente y profesional en todos los proyectos. Contar con documentación apropiada incluyendo aspectos de diseño, dibujos, manuales de operación, certificados, etc. Que cada componente tendrá que ser construido de acuerdo a las especificaciones aprobadas por el personal involucrado. involucrado. Que cada componente tendrá que ser inspeccionado, probado y documentado por personal calificado. Que el proveedor proporcionará la documentación necesaria para cubrir estos aspectos, por eso es de vital importancia contar con la evaluación del mismo y que todos los acuerdos de entrega de información queden por escrito.
Para un mejor entendimiento de este artículo, me permito presentar nuevamente la figura relacionada con la etapa de verificación: verificación :
Administración de cambios de ingeniería
Figura 1
Figura 2
E N F O Q U E T R A D I C I O N A L
N U E V E O N E E N L F O R Q I U E S E G B O A S A D O
Control de cambios (UC)
Diseño Revisión detallada del diseño
Comm Co mmis issi sion onin ing g CF Validación de proceso CI / CO
Administración de cambios cambios de ingeniería
Control de cambios (UC)
Diseño
Pruebas de Revisión del diseño
verificación
PA Validación de proceso
PA: Pruebas de aceptación
Las definiciones de los componentes de lo que ahora se presenta como figura 1, fueron explicados en el artículo anterior, por tanto nos centraremos en la explicación de lo concerniente a la figura 2.
Explicación del nuevo enfoque basado en el riesgo. Para entender la figura 2, se aplican las siguientes definiciones: Administración de cambios: Conjunto de actividades documentadas que específica los pasos para incorporar modificaciones previstas en la etapa de ingeniería, bajo un enfoque de mejora continua y que involucra la participación de expertos técnicos en la materia como aprobadores de los mismos, que pueden coincidir o no con la Unidad de calidad-fabricación (UC, definida en el artículo anterior). Revisión del diseño. Revisión sistemática y planeada de las especificaciones, diseño y su desarrollo y los cambios por mejora continua realizados como sea apropiado a través del ciclo de vida de la entidad en evaluación. Se evalúan los entregables contra los estándares y requisitos identificando si existen no conformidades y de ser así, proceder con el establecimiento de acciones correctivas y preventivas. Pruebas de verificación : Enfoque sistemático para verificar que los sistemas de fabricación (áreas, equipos, sistemas o servicios) actuando solos ó en combinación, son adecuados para el uso establecido, han sido adecuadamente instalados y operan correctamente. Pruebas de aceptación : Verificación documentada de que las instalaciones, sistemas y equipos, se desempeñan en forma adecuada de acuerdo a los parámetros específicos del proceso en el que serán utilizados. Validación del proceso : Colección y evaluación de información, desde la etapa de diseño de proceso y durante toda la fabricación, que proporciona evidencia científica de que un proceso es capaz de entregar consistentemente productos de calidad.
Diferencias entre la figura 1 y 2 La figura 1 representa el concepto tradicional, comenzando por una revisión detallada del diseño (o calificación del diseño según el alcance establecido y definido en el artículo anterior). Posteriormente, si fueron contratadas o acordadas, se llevan a cabo pruebas de commissioning, las cuales pueden involucrar pruebas en el sitio del fabricante-proveedor (típicamente conocidas como pruebas FAT) y/o pruebas en la planta del usuario (también conocidas como pruebas SAT). Recordemos que algunas pruebas FAT-SAT se enfocan en revisión documental y ejecución de las pruebas más representativas a nivel operacional, las cuales a su vez también son solicitadas durante pruebas tradicionales de calificación de la instalación (CI) y calificación de la operación (CO). Para definiciones de todos los elementos involucrados en la figura 1, revisar el artículo anterior. Partiendo de esto y sobretodo si el personal usuario tenía la oportunidad de revisar documentación y realizar pruebas en su planta y si estaban correctamente documentadas en protocolos de commissioning, pudieran ser repetitivas ejecutarlas nuevamente en CI y CO. Obviamente siempre se ha manejado y es correcto, que las pruebas de commissioning no sustituían las pruebas de calificación, pero si es factible que algunos documentos y pruebas realizadas fueran los mismos, de ahí que en la figura 1, se muestre ese traslape, incluso llegando hasta pruebas de calificación de desempeño ó funcional (CF). Es bien conocida la regla de que no se puede pasar a la calificación del desempeño si las etapas previas CI, CO no están dictaminadas, sin embargo no puede manejarse este concepto al menos para CO siempre así, ya que dependiendo de la naturaleza de la entidad en evaluación, en ocasiones era factible realizar al mismo tiempo el CO y CF con fusión de algunas pruebas, o bien por la necesidad de uso de placebos, productos sustitutos ó producto real en las pruebas de CO para no afectar la integridad de la entidad. Posterior a la culminación y dictamen de la CF, aplicada a equipos, sistemas y áreas se continua con la validación del proceso. Se observa también en la figura un traslape con CF, ya que también dependiendo de la naturaleza del proceso, es posible fusionar algunas pruebas y aplicarse directamente sobre producto real. En un modelo típico, considerando al menos 3 lotes continuos.
Se nota que se manejan paralelamente también dos conceptos, administración de cambios aplicados a la ingeniería y control de cambios. Para lo concerniente a administración de cambios, su aplicación incluye hasta la calificación de desempeño. Hay un traslape con el sistema de control de cambios, el cual inicia desde la CI hasta la validación de proceso como se observa en la figura dada el alcance de la misma, si se presentará en la figura las posteriores actividades a la validación del proceso, de acuerdo a ICH Q10, se colocaría la fabricación farmacéutica hasta la descontinuación del producto involucrado, por tanto, el control de cambios esta presente en la fabricación continua con el apoyo y autorización de la unidad de calidad-fabricación. Para la figura 2, una vez que se cuenta con el diseño, se lleva a cabo la revisión del mismo. Se observa que comienza a traslaparse con la etapa de pruebas de verificación. Esta etapa ya no diferencia entre commissioning, CI, CO y CF como la figura 1, siendo una de sus diferencias radicales. ¿Cuál es el objetivo de esto?, precisamente, si empujamos el concepto de Buenas Prácticas de Ingeniería, incluyendo una evaluación del proveedor y tenemos confianza en él, podemos trabajar en conjunto y evitar repetir pruebas o establecer límites entre el commissioning y calificación y en la calificación misma, no dividirla en CI y CO, si no que es posible fusionarlas en un solo documento (protocolo de verificación en este caso) delegando la mayor parte de las pruebas en el proveedor, puesto que si estamos hablando de entidades nuevas, en ese momento los expertos no son los usuarios sino los proveedores, dejando la etapa de Pruebas de aceptación (que en la figura 1 se denomina CF), al usuario, junto con la validación del proceso, dado que son ya pruebas enfocadas en los requisitos específicos del usuario donde él si es el experto, trayendo con esto optimización en tiempos y ejecución de pruebas. Veamos el siguiente esquema para una mayor claridad: Tabla 1. Niveles de responsabilidades proveedor-usuario en enfoque tradicional y enfoque basado en el riesgo Responsabilidad
Protocolo de commissioning P
Enfoque tradicional (figura 1) Protocolos de calificación (CD, CI, CO, CF) U
Protocolo de validación U
Enfoque basado en el riesgo (figura 2 ) Protocolo de Protocolo de verificación2 validación2 P U
Elaboración de protocolo Revisión y aprobación U/P1 U U U U de protocolo Ejecución de pruebas U/P1 U U P U Preparación de U/P1 U U P U reporte Dictamen U/P1 U U U U Liberación a la U U U U U siguiente etapa o retiro 1: Según alcance contratado 2: Incluye pruebas de aceptación, según su naturaleza que puedan fusionarse. No se requiere protocolo en específico para las pruebas de aceptación. P: Proveedor de la entidad (equipo, sistema o área). Entiéndase f abricante del mismo. U: Usuario. Quien adquiere la entidad. El usuario puede delegar actividades como elaboración de protocolos, ejecución de pruebas y preparación de reporte en un tercero que no es el fabricante de la entidad sino por ejemplo empresas de servicios dedicadas a calificar y validar, aún así, esta responsabilidad recae en el usuario, con independencia del fabricante de la entidad.
El nuevo enfoque basado en el riesgo se considera correcto ya que mantiene los elementos críticos centrados en:
El proveedor es una entidad confiable, previamente evaluada y que entre otros, cuenta con un sistema de gestión de calidad adecuado. El usuario siempre es quien revisa y aprueba los protocolos. Lo que le permite asegurarse del cumplimiento de requisitos. Las actividades de dictamen y liberación a la siguiente etapa o retiro son realizadas también por el usuario. No pueden ser delegadas en el proveedor. Se asegura la ejecución de revisión documental desde diseño y pruebas que afecten atributos críticos de calidad y parámetros críticos de proceso en forma sencilla, sin repeticiones ni establecimiento de pruebas que no agreguen valor. Mejora la relación con el proveedor, al involucrarlo en mayores etapas, que una simple entrega a veces no documentada formalmente y le permite al usuario aprender del experto durante más tiempo. Las pruebas y los grados de libertad que se otorguen al proveedor dependerá del riesgo involucrado.
No es necesario contar con protocolos o secciones separadas de instalación, operación y desempeño, sino que se pueden presentar en un solo protocolo de forma armónica, condensada y lógica. No delega la validación del proceso en el proveedor, dado la especificidad de este tipo de pruebas centradas en un producto en particular, de acuerdo a la nueva definición de validación de procesos.
Administración de cambios vs Control de Cambios Típicamente, para el sistema de control de cambios, las regulaciones en BPF indican que debe integrarse un Comité Técnico por representantes de las áreas involucradas por cada cambio que evalúe y apruebe el cambio propuesto, bajo un enfoque de mejora continua y que dichos cambios deben ser aprobados o rechazados por el responsable de la Unidad de Calidad. Si revisamos la figura 1, el uso del sistema de control de cambios está presente desde las actividades de commissioning, calificación y validación. Sin embargo, y sobre todo en las etapas de commissioning, CI y CO, muchos de estos cambios son de carácter ingenieril, pero al estar involucrados bajo un sistema típico de control de cambios y estar obligados a que la unidad de calidad-fabricación las firme, podemos caer en un simple trámite burocrático, ya que el perfil de la persona que esta ocupando la posición representativa de la unidad de calidad-fabricación no siempre cuenta con conocimientos ingenieriles, sino más bien, dada la naturaleza de sus actividades, esta enfocada en procesos. Es por eso, que en la figura 2, se le da un mayor alcance al sistema de administración de cambios, abarcando hasta las pruebas de verificación (típicamente incluyendo revisiones documentales y pruebas funcionales) y dejando que el sistema de control de cambios intervenga a partir de las pruebas de aceptación y validación de proceso, enfocadas en un producto ya en especifico. Esto trae consigo lo siguiente:
No es necesario forzar la participación de la unidad de calidad-fabricación en aquellas etapas en las cuales no es experto. Para ello contará con un representante encargado de revisar y aprobar o rechazar los cambios presentados hasta la etapa de verificación. Este representante es un experto técnico en la materia de la misma empresa (por ejemplo, mantenimiento, misma área de ingeniería, fabricación, entre otros) y puede llegar a coincidir de acuerdo a la naturaleza del cambio, que ese experto sea la unidad de calidad-fabricación, sobretodo si hay involucramiento de atributos críticos de calidad y parámetros críticos de proceso. Permite que la unidad de calidad-fabricación, se centre en sus áreas de experiencia, no solo a nivel control de cambios sino a nivel revisión y aprobación de protocolos, sin descuidar aspectos críticos de producto como los presentados en las pruebas de aceptación y validación del proceso. La validación de procesos es una actividad que nunca termina. De acuerdo a la nueva definición también conocida como verificación continua de la calidad y que en otras palabras es el estudio que se lleva a cabo para demostrar y establecer una evidencia documentada de que un proceso hace lo que esta previsto basado en los resultados obtenidos lote a lote. Este concepto también de aplicación reciente, refleja hacia donde se tendrá que migrar tarde o temprano. Su fundamento tiene bastante lógica, basado en todos los problemas que tanto las empresas como las entidades sanitarias han reportado y que en ocasiones han demeritado el valor de la validación.
Por tanto, la diferencia radical entre el sistema de administración de cambios y el sistema de control de cambios es que en el primero está enfocado en cambios relacionados con Buenas Prácticas de Ingeniería y el segundo con cambios de Buenas Prácticas de Fabricación (en concordancia también con lo indicado en ICH Q10, para sistemas formales e informales de control de cambios), así como, que en el sistema de administración de cambios también existe un proceso de revisión y autorización pero no forzosamente conducido por la unidad de calidad-fabricación, si no por un experto técnico en la materia. El formato de un sistema de administración de cambios y el de control de cambios en cuanto a estructura es el mismo, es decir debe contar con secciones de descripción del cambio, justificación, riesgos involucrados, dictamen, actividades para implementar el cambio, seguimiento, cierre y eficiencia del mismo. No confundamos que el uso de estos formatos es cuando automáticamente mencionamos la palabra “cambio”, recordemos que
algunos cambios no son para mejora continua sino que recaen en las definiciones de corrección, acción correctiva o acción preventiva y como tal deben de ir en los formados adecuados para estos fines con el antecedente de la no conformidad respectiva (tanto en BPI como en BPF) y también contamos con los cambios “igual por igual”, que ya en su momento fueron presentados en un artículo enfocado exclusivamente al sistema de control de cambios. Esto nos lleva a la conclusión que las BPI no están peleadas con el sistema de gestión de calidad, incluso en algunas empresas se han creado las posiciones de ingeniero de calidad, que no le reportan a la unidad de calidad-fabricación típica, sino al líder del proyecto de ingeniería y son los que llevan las actividades documentales, manejo de no conformidades y administración de cambios entre otros. Lo anterior se resume en lo siguiente: Tabla 2. Niveles de responsabilidades de la unidad de calidad-fabricación y expertos técnicos en la materia en enfoque tradicional y enfoque basado en el riesgo Responsabilidad
Protocolo de commissioning UC
Enfoque tradicional (figura 1) Protocolos de calificación (CD, CI, CO, CF) UC
Protocolo de validación UC
Revisión y aprobación de protocolo Dictamen UC UC Liberación a la UC UC siguiente etapa o retiro Controles de cambio UC UC Administración de UC UC cambios No conformidades en UC UC BPI No conformidades en UC UC BPF UC: Unidad de calidad-fabricación ETM: Expertos técnicos en la materia NA: No aplica 1: Solo en el caso de que en este protocolo se involucrarán pruebas de aceptación y que de desempeño.
Enfoque basado en el riesgo (figura 2 ) Protocolo de Protocolo de verificación validación ETM UC
UC UC
ETM ETM
UC UC
UC UC
UC1 ETM
UC UC
UC
ETM
NA
UC
UC1
UC
tuvieran relación con atributos críticos de calidad y parámetros críticos
Aceptación y liberación. Finalmente y regresando a las etapas de las Buenas Prácticas de Ingeniería, durante esta etapa, los expertos técnicos en la materia deben confirmar la calidad de los resultados obtenidos en la verificación. El dictamen final debe estar claramente establecido en la documentación involucrada y debe ser realizado por expertos técnicos en la materia. Una vez obtenidas las aprobaciones correspondientes, la entidad puede liberarse para su uso en la operación, bajo un programa de mantenimiento preventivo y mejora continua. En caso de que el dictamen sea rechazado, se procederá a establecerse correcciones, acciones correctivas y preventivas. Si no es posible, se procederá a decomisionar como, dando fin al ciclo de vida. Espero que esta serie de tres artículos haya sido de su interés y sobretodo estemos más abiertos a compartir nuestra experiencia y no cargar a la unidad de calidad-fabricación todas las actividades, usemos criterios lógicos y no nos perdamos en un mundo de papeles ni demos fuerza al rumor de que las GMP son “Grandes Montañas de Papeles”. Probablemente diversos conceptos de los presentados les sean difíciles de aceptar y/o comprender, les pido revisar con cuidado cada nota colocada, los detalles de las figuras y tablas y su relación. Es necesario leer los tres artículos completos y contar con conocimientos de calificación y validación para la comprensión del mismo. Recuerden que la prevención está ante todo y siempre será nuestra mejor inversión, así que aprovechemos las virtudes de las Buenas Prácticas de Ingeniería y de este nuevo enfoque, sin olvidar las consideraciones en los
riesgos presentes y que sin mentirles ya se esta aplicando en la actualidad, ¡¡seamos abiertos y rompamos paradigmas!!. Para mayor información o comentarios sobre este artículo, tema favor de referirse a: QFB. Elizabeth Martínez Flores / Consultora Internacional y Directora General de Grupo Terra Farma. Revisora técnica de la nueva Guía de Buenas Prácticas de Ingeniería ISPE 2009, en USA, única latina. E-mail:
[email protected] /
[email protected] www.grupoterrafarma.com Bibliografía:
ASTM. E2500-07. Standard Guide for Specification, Design, and Verification of Pharmaceutical and Biopharmaceutical Manufacturing Systems and Equipment. ASTM. E2537-08. Standard Guide for Application of continuous quality verification to Pharmaceutical and Biopharmaceutical Manufacturing. CFR 21 Parte 11, 210 y 211. USA. Comisión Interinstitucional de Prácticas adecuadas de Fabricación. Buenas Prácticas de Validación. Monografía técnica 24. México, 2006. FDA. Guidance for industry. Process Validation: General Principles and Practices. 2011. GAMP® 5, Good Automated Manufacturing Practice (GAMP®) Guide for Validation of Automated Systems, 5th Edition. ISPE, 2008. Guía ISPE. Good Engineering Practice. 2009, USA. ICH Q 10. Quality Systems. Junio 2008. ICH Q 8. Pharmaceutical Development. Noviembre 2008. ICH Q 9. Quality Risk Management. Noviembre 2005. ISPE. Iniciativa “Risk-Based Qualification for the 21 Century”. Marzo 2005. USA. ISPE. Memorias de Conferencia. Manchester, U.K., 2008. Signore.A. Good Design Practices for GMP Pharmaceutical Facilities. T & F Informa. 2005, USA. Reportes técnicos de OMS No. 37 y 40. Vesper, V. Risk Assessment and Risk Management in the Pharmaceutical Industry. PDA, 2006.
