Comprender el Cáncer.pdf

Edición española de Scientific American

CAUSAS

BIOLOGÍA

TRATAMIENTOS

PSICOLOGÍA

Más allá de los factores genéticos

Cómo se forman y evolucionan los tumores

Inmunoterapia, nanomedicina y viroterapia

La importancia de la actitud mental

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InvestigacionyCiencia.es

TEMAS 79

TEMAS 79 COMPRENDER EL

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1.er TRIMESTRE 2015

COMPRENDER EL CÁNCER

CÁNCER

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TEMAS 79 1er trimestre 2015

Comprender el cáncer ORIGEN Y EVOLUCIÓN DE LOS TUMORES

4 Comprender la biología del cáncer Robert Gatenby

6 Biología evolutiva del cáncer Carl Zimmer

14 Células madre, ¿culpables del cáncer? Michael F. Clarke y Michael W. Becker

22 Función maligna de la inflamación Gary Stix

32 Heterogeneidad intratumoral Ignacio Varela

DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO

36 El debate del cáncer de próstata Marc B. Garnick

42 Fármacos contra el cáncer de mama Francisco J. Esteva y Gabriel N. Hortobagyi

50 Nanomedicina contra el cáncer James R. Heath, Mark E. Davis y Leroy Hood

58 Una forma indirecta de domar el cáncer Rakesh K. Jain

66 Viroterapia contra el cáncer Douglas J. Mahoney, David F. Stojdl y Gordon Laird

72 Vacunas contra el cáncer Eric von Hofe

78 Desactivar el cáncer Jedd D. Wolchok

REPERCUSIONES PSICOLÓGICAS

84 El deterioro cognitivo en la quimioterapia Kerstin Hermelink y Karin Münzel

90 Cáncer y mente Volker Tschuschke

2 Temas 63

JEFF-JOHNSON / HYBRID MEDICAL ANIMATION

Origen y evolución de los tumores

Artículo publicado en Investigación y Ciencia n.o 437

ORIGEN Y E VOLUCIÓN DE LOS TUMORE S

Comprender la biología del cáncer Sin un buen marco teórico, de poco sirve la acumulación de datos genéticos

A

sombrosos avances técnicos en biología molecu lar han transformado la biología del cáncer y han generado miles de artículos sobre genómica, proteómica y metabolómica. Pero el descu brimiento de que incluso entre las células cancerosas de un mismo tumor existe una heterogeneidad notable ha cuestionado el valor clínico de este vasto proyecto. Los perfiles genéticos de una región pueden diferir de los de sitios distantes e incluso adyacentes, lo que ha llevado a aumentar la inversión en tecnología molecular para analizar célula por célula las poblaciones cancerosas completas. Imaginemos que las cosas hubieran ocurrido de otro modo. Supongamos que esos avances técnicos nunca hubieran ocurrido y que no pudiéramos obtener información molecular de ninguna población cancerosa. Sabríamos menos sobre la genética del cáncer, pero ¿sabríamos menos de su biología? En mi opinión, no necesariamente; podríamos saber incluso más. Muchos estarán completamente en desacuerdo. La mayoría de expertos dan por hecho que los principios básicos de la biología del cáncer son genéticos. Numerosas publicaciones empiezan con la oración: «El cáncer es una enfermedad de los genes». Los estu-

4 TEMAS 79

diantes de medicina memorizan las mutaciones que se han encontrado en cada malignidad, como si eso lo explicara todo. Quizás ha llegado el tiempo de cuestionarse estas suposiciones. Tenemos la creencia optimista de que un análisis molecular aún más detallado permitirá encontrar terapias prodigiosas contra el cáncer. Sin embargo, se ha demostrado que las terapias dirigidas suelen producir respuestas meramente transitorias que finalmente son derrotadas por la implacable evolución de las adaptaciones celulares. Por tanto, deberíamos dejar de preguntarnos: ¿aparecerán tratamientos mejores si aplicamos técnicas moleculares más refinadas todavía a poblaciones celulares más y más pequeñas? Los físicos pueden ayudarnos a resolver esa cuestión. Estén analizando el movimiento de planetas, espectros atómicos o partículas subatómicas, no definen un sistema a partir de datos empíricos. Lo que hacen es usar los datos para apoyar o refutar un marco teórico propuesto para definir los principios que gobiernan un sistema. Para construir un marco para la biología del cáncer, propongo —parafraseando a Theodosius Dobzhansky— que el cáncer, como todo en biología, solo tiene sentido a la luz de la evolución.

INVESTIGACIÓN Y CIECIA

Robert Gatenby

Con ese mismo espíritu, me pregunto si bastan los datos genéticos, incluso si son necesarios, para entender las dinámicas evolutivas y ecológicas del cáncer y su terapia. Darwin no sabía nada de genética molecular; su modelo de evolución necesitaba tan solo de un «mecanismo de herencia» indeterminado. Durante casi cien años, los biólogos y ecólogos evolutivos observaron los sistemas vivos a diferentes escalas y desarrollaron, sin apenas conocer la genética subyacente, los principios fundamentales que gobiernan las comunidades biológicas complejas. Ello fue posible porque las dinámicas de los individuos y de sus comunidades están gobernadas por interacciones fenotípicas, y no genotípicas, con las fuerzas de selección ambiental. En decir, para entender los principios que gobiernan las comunidades de seres vivos no se requiere la genética; puede incluso entorpecer. Pensemos en los peces cavernícolas. En las cuevas subacuáticas medran diferentes especies de peces, que se han adaptado a la oscuridad mediante el desarrollo de órganos táctiles exagerados y la pérdida de los ojos y los pigmentos de la piel. Estas criaturas han evolucionado a partir de más de ochenta especies; un ejemplo asombroso de convergencia evolutiva. El análisis genético de las poblaciones mundiales de peces cavernícolas produciría un conjunto de datos enorme y heterogéneo. Esos datos darían lugar a interesantes observaciones, pero la biología fundamental del animal resulta obvia con solo mirarlo. Como el hombre que busca las llaves de su coche bajo la farola porque allí es donde ve mejor, nos sentimos atraídos por lugares intelectuales que prometen altos niveles de información. Pero eso no garantiza necesariamente el éxito. Dobzhansky escribió: «Los científicos tienen a menudo la ingenua creencia de que si recopilan suficientes datos acerca de un problema, de alguna manera estos se organizarán en una solución convincente y veraz». Los enormes y complejos conjuntos de datos que se han obtenido bajo la intensa luz de la técnica molecular pueden habernos hecho descuidar líneas de investigación que podrían permitirnos organizar esta información en una «solución veraz». El desconocimiento de la evolución y ecología del cáncer nos ha impedido reconocer las limitaciones de estos datos. Las grandes inversiones y confianza depositada en estas técnicas han creado una falsa ilusión de progreso. En última instancia, para ahondar en la biología del cáncer hace falta desarrollar un marco teórico. Como la teoría de la gravedad o la teoría cuántica de campos en física, debemos definir unos principios subyacentes que gobiernen las dinámicas no lineales que dan lugar a los ingentes conjuntos de datos generados por las creativas mentes de los biólogos moleculares. No hallaremos estos principios hasta que no busquemos en el lugar correcto. Artículo original publicado en Nature. Traducido con el permiso de Macmillan Publishers Ltd. © 2012

COLABORADORES DE ESTE NÚMERO Asesoramiento y traducción: Sara Arganda: Comprender la biología del cáncer; Luis Bou: Biología evolutiva del cáncer; José Manuel González Mañas: Células madre, ¿culpables del cáncer?, Función maligna de la inflamación, Fármacos contra el cáncer de mama, Viroterapia contra el cáncer, Vacunas contra el cáncer, Desactivar el cáncer; José Manuel Vidal Donet: El debate del cáncer de próstata, Una forma indirecta de domar el cáncer; Rolf Gaser: El deterioro cognitivo en la quimioterapia; F. Asensi: Cáncer y mente PORTADA: Thinkstock / Selvanegra INVESTIGACIÓN Y CIENCIA DIRECTORA GENERAL Pilar Bronchal Garfella DIRECTORA EDITORIAL Laia Torres Casas EDICIONES Anna Ferran Cabeza, Ernesto Lozano Tellechea, Yvonne Buchholz, Carlo Ferri PRODUCCIÓN M.a Cruz Iglesias Capón, Albert Marín Garau SECRETARÍA Purificación Mayoral Martínez ADMINISTRACIÓN Victoria Andrés Laiglesia SUSCRIPCIONES Concepción Orenes Delgado, Olga Blanco Romero

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SCIENTIFIC AMERICAN SENIOR VICEPRESIDENT AND EDITOR IN CHIEF Mariette DiChristina EXECUTIVE EDITOR Fred Guterl MANAGING EDITOR Ricki L. Rusting MANAGING EDITOR, ONLINE Philip M. Yam DESIGN DIRECTOR Michael Mrak SENIOR EDITORS Mark Fischetti, Seth Fletcher, Christine Gorman, Michael Moyer, Gary Stix, Kate Wong ART DIRECTOR Jason Mischka MANAGING PRODUCTION EDITOR Richard Hunt

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Robert Gatenby dirige el departamento de radiología y oncología matemática integrada en el Centro de Cáncer H. Lee Moffit en Tampa, Florida.

ISSN edición digital: 2385-5673

Imprime Rotocayfo (Impresia Ibérica) Ctra. N-II, km 600 08620 Sant Vicenç dels Horts (Barcelona) Printed in Spain - Impreso en España

Comprender el cáncer 5

XXXXXXXX

6 TEMAS 79



Biología evolutiva del cáncer

La selección natural carece de poder para eliminar el cáncer en nuestra especie. Según algunos científicos, pudiera incluso haber facilitado medios para el desarrollo de tumores Carl Zimmer

RICHARD XXXXXXXX MILNER ARCHIVES

Charles Darwin, 1881.

L

a selección natural no es la perfección natural. Los seres vivos han logrado, por evolución, adaptaciones de una complejidad sobresaliente, pero siguen siendo vulnerables a las enfermedades. Entre las formas más trágicas —y las más enigmáticas— de esos males se encuentra el cáncer. Un tumor canceroso se halla exquisitamente bien adaptado para sobrevivir de acuerdo con su índole deleznable. Las células cancerosas continúan su proceso de división más allá de lo que lo haría una célula normal. Destruyen los tejidos adyacentes para acomodarse; engañan al organismo para que les suministre la energía que necesita su propagación desaforada. Pero los tumores que nos afligen no corresponden a parásitos extraños que hayan adquirido estrategias refinadas para atacar nuestro cuerpo. Constan de células nuestras, que se han rebelado contra nosotros. Tampoco los cánceres constituyen rarezas insólitas y estrafalarias: una mujer estadounidense tiene un 39 por ciento de probabilidades de sufrir algún tipo de cáncer; un varón, un 45 por ciento.


ría vías de ataque que de otra forma permanecerían ocultas.

Para el experto en biología evolutiva, el cáncer viene a ser un rompecabezas deprimente y fascinante a un tiempo. Si la selección natural posee capacidad suficiente para producir adaptaciones complejas, que van desde el órgano de la visión hasta el sistema inmunitario, ¿por qué no ha logrado eliminar el cáncer? La respuesta, aducen estos biólogos, se encuentra en el propio proceso evolutivo. La selección natural ha favorecido ciertas defensas contra el cáncer, pero no lo ha erradicado. Más aún: la selección natural podría incluso haber proporcionado de forma involuntaria algunos de los recursos de que se valen las células cancerosas para su desarrollo. El estudio de la evolución del cáncer está todavía en la infancia, con un intenso debate sobre los mecanismos implicados. Queda mucho camino por recorrer en la contrastación experimental de las hipótesis enfrentadas. Algunos clínicos se muestran escépticos sobre las posibilidades terapéuticas de tales trabajos. Por su parte, los biólogos admiten que se hallan lejos de descubrir una terapia contra la enfermedad, pero aducen que el conocimiento de la historia evolutiva del cáncer revela-

En su raíz, el cáncer se debe a la pluricelularidad. Nuestros antepasados unicelulares se reproducían por escisión en dos. Tras la aparición de los animales, hace unos 700 millones de años, las células que integraban su cuerpo siguieron reproduciéndose por división en dos, haciendo uso de la maquinaria química que heredaron de sus progenitoras. Las células, al dividirse, empezaron también a especializarse, a constituir tejidos diversos e integrarse en ellos. Los complejísimos organismos pluricelulares que poseen los animales modernos han sido posibles merced a la aparición de genes nuevos, que controlan la forma en que se dividen las células; por ejemplo, mediante la suspensión de su proliferación en los órganos, una vez que estos han alcanzado el tamaño adulto. Los millones de especies que existen hoy dan testimoCélula en la etapa final de la división. nio del éxito evolutivo que s upuso la adquisición de un cuerpo. Pero el organismo pluricelular se halla expuesto a un grave riesgo. Cada vez que en él se divide una célula, el ADN de esta tiene cierta posibilidad de experimentar una mutación cancerígena. En palabras de Judith Campisi, del laboratorio Nacional Lawrence en Berkeley, cada vez que una célula se divide, corre el riesgo de convertirse en tumoral. Determinadas mutaciones, muy raras, pueden ser responsables de que una célula se descontrole y empiece a multiplicarse sin restricciones. Otras mutaciones agravan el problema: pueden consentir que células desorganizadas invadan los tejidos vecinos o se difundan por el organismo. O pueden hacer que las células tumorales eludan las defensas del sistema inmunitario, e incluso atraer hacia sí nuevos vasos sanguíneos que las alimenten y les suministren oxígeno. Los cánceres operan en nuestro cuerpo una recreación del proceso evolutivo que guía la adaptación de los seres vivos al medio donde viven. En el nivel de los organismos, la selección natural interviene cuando las mutaciones génicas provocan que algunos organismos alcancen mayor éxito reproduc-

EN SÍNTESIS

La selección natural dispone de una capacidad limitada para impedir el cáncer. Ha proporcionado algunas defensas, pero estas tienden a retrasar la patología hasta fases tardías de la vida, no a erradicarla.

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Las fuerzas evolutivas parecen haber favorecido ciertos genes que contribuyen al desarrollo o agresividad del cáncer.

La comprensión de la historia evolutiva del cáncer, y de la forma en que un tumor evoluciona en el cuerpo, sugeriría nuevas vías de ataque contra la enfermedad.

PAUL ANDREWS/UNIVERSIDAD DE DUNDEE/PHOTO RESEARCHERS, INC.

LOS ALBORES DEL CÁNCER

tivo que otros; las mutaciones resultan «seleccionadas», en el sentido de que perduran y aumenta su frecuencia en las generaciones subsiguientes. En un cáncer, el papel de los organismos lo interpretan las células. Las alteraciones cancerígenas en el ADN hacen que algunas células se reproduzcan con mayor eficacia que las normales. Incluso en el seno de un mismo tumor, las células mejor adaptadas pueden expulsar de la competición a las menos hábiles. Es una suerte de evolución darwinista en el interior de un órgano, apuntaba Natalia Komarova, de la Universidad de California en Irvine.

CLOUDS HILL IMAGING LTD./PHOTO RESEARCHERS, INC.

LIMITACIÓN DE LAS DEFENSAS

Aunque nuestro cuerpo sea vulnerable al cáncer, cuenta con numerosos medios para detenerlo. Es probable que las estrategias resultaran de la selección natural, pues las mutaciones que evitaron a nuestros antepasados una muerte precoz comportaron un éxito reproductivo. Sin embargo, ante los millones de personas que cada año desarrollan un carcinoma, parece manifiesto que tales defensas no han erradicado la patología. Los biólogos se han propuesto averiguar las limitaciones de los mecanismos defensivos mediante el estudio de la evolución. Entre las defensas más eficaces contra el cáncer se cuentan las proteínas oncosupresoras. De ciertas investigaciones se infiere que algunas de estas proteínas podrían impedir la tumoración mediante la supervisión e inspección del modo de reproducción de cada célula. Si una de ellas se multiplica de forma anormal, las proteínas instan su muerte o la inducen a un proceso de senescencia, en el que la célula sobrevive, aunque carece de capacidad para reproducirse. Las proteínas oncosupresoras desempeñan una función básica en nuestra supervivencia. Pero se ha descubierto en ellas un aspecto sorprendente: ¿nos iría mucho mejor no tenerlas? El grupo que dirige Norman E. Sharpless, de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill, creó ratones transgénicos para estudiar los efectos de la proteína supresora p16 (o con mayor propiedad, p16-Ink4a). La cepa de ratones carecía de un gen funcional para p16; en consecuencia, los ratones de esa línea no producían la proteína. En septiembre de 2006, publicaron tres estudios sobre la investigación realizada. De acuerdo con lo previsto, los múridos mostraron mayor susceptibilidad al cáncer de la que presentarían cuando contasen solo un año de edad. Pero la pérdida del gen p16 entrañaba también un aspecto positivo. En efecto, cuando los ratones envejecían, sus células se comportaban todavía como si fueran jóvenes. En uno de los experimentos se estudiaron ratones de edad avanzada: algunos contaban

con genes p16; otros no. Se destruyeron las células productoras de insulina en el páncreas de todos los animales. Los múridos normales, incapacitados para la producción de insulina, padecieron una diabetes letal. Los que carecían de proteína p16, en cambio, desarrollaron solo una diabetes leve y sobrevivieron. Las células progenitoras de las células insulínicas se multiplicaban todavía con prontitud; repoblaron el páncreas con células de repuesto. Se observaron resultados parecidos en el examen de células sanguíneas y cerebrales de los ratones: la p16 les defendía del cáncer, pero también provocaba su envejecimiento. Los resultados anteriores vienen a avalar la hipótesis de Campisi, según la cual la selección natural operaría en favor de las proteínas antitumorales, como la p16, aunque solo con moderación; si estas se tornan demasiado agresivas, se convierten en una amenaza para la salud, pues promueven una senescencia precoz. RETRASAR LO INEVITABLE

Para resultar favorecida por la selección natural, una defensa contra el cáncer no tiene por qué erradicar la enfermedad. Si retrasa los tumores hasta la vejez, tal vez permita que los individuos así protegidos produzcan, en promedio, más descendencia que los desprotegidos. Puede parecer cruel que la evolución haya de penalizar a los ancianos con cáncer, pero, como recuerda Jarle Breivik, de la Universidad de Oslo, la selección natural no favorece a los genes porque vayan a permitirnos vivir más tiempo y ser más felices, sino por la capacidad de propagar su información a través de las generaciones. La proteína p16 y otros polipéptidos antitumorales pueden favorecer a los jóvenes frente a los viejos. Cuando la p16 obliga a una célula a entrar en senescencia, la célula no solo deja de multiplicarse, sino que empieza también a producir un desequilibrio proteico. Entre las proteínas que sintetiza se encuentra el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF), que activa la angiogénesis. El VEGF promueve el desarrollo de tumores me-

Vasos sanguíneos de un tumor (vaciado en resina).


diante el suministro de un plus de nutrientes. En los individuos jóvenes, el efecto principal de p16 puede ser la eliminación de las células cancerosas. Con el tiempo, sin embargo, puede crear una población creciente de células senescentes, que haría a los ancianos más vulnerables al cáncer. Otra forma de retrasar el cáncer consiste en establecer varias líneas de defensa. La investigación sobre cáncer de colon nos muestra, a este respecto, que las células del colon han de experimentar varias mutaciones antes de volverse malignas. Ello no impide la adquisición del cáncer de colon —de hecho, es el tercero de los tumores más frecuentes—, pero quizá reduzca las probabilidades de que los jóvenes lo padezcan. La edad media de los individuos diagnosticados es de 70 años. No todos los cánceres golpean a los ancianos, desde luego. La mayoría de las víctimas del retinoblastoma (cáncer de retina) son niños. Leonard Nunney, de la Universidad de California en Riverside, atribuye a la evolución tal diferencia entre los dos cánceres. En su opinión, las células del colon se enfrentan a un número de posibilidades de sufrir mutaciones peligrosas mayor que las células retinianas. El colon es un órgano de tamaño notable; consta de muchísimas células, que continúan replicándose durante toda la vida del sujeto, conforme el epitelio se va renovando sin cesar (las células viejas van dejando sitio a

otras nuevas). La magnitud del riesgo confiere un valor evolutivo elevado a las defensas que se oponen al proceso de tumoración de las células del colon. La retina, en cambio, corresponde a una mínima parcela de tejido. Ese pequeño conjunto de células retinianas deja de multiplicarse en el niño hacia la edad de cinco años. Al reducirse el número de divisiones celulares, disminuye también la probabilidad de tumoración de la retina. En consecuencia, el retinoblastoma resulta extraordinariamente raro: afecta solo a cuatro individuos por millón. Dado que el riesgo es harto menor, la selección natural no promueve la difusión de defensas nuevas contra el retinoblastoma. La posesión de defensas contra el cáncer de retina tendría escasa influencia sobre el éxito reproductor de una población. ARMAMENTARIO CONTRA TUMORES

La selección natural podría haber alterado ciertos genes para que aumentara el riesgo de células cancerosas. Se ha descubierto esta preocupante posibilidad al estudiar los cambios que en el curso de la evolución terminaron por configurar nuestra especie humana singular. Tras la separación de nuestra línea, hace unos seis millones de años, que nos alejó de otros primates, nuestros antepasados hubieron de superar la selección natural confor-

PA P I L O M AV I R U S

La Sociedad Norteamericana del Cáncer estima que el 17 por ciento de los casos —más de 1,8 millones al año en EE.UU.— están provocados por virus y otros agentes infecciosos. Entre tales patógenos se numera el virus del papiloma, responsable de más de la mitad del millón de cánceres cervicales que se diagnostican anualmente. El virus provoca que las células hospedadoras se sigan dividiendo mucho después de que las células normales hubieran dejado de hacerlo; impide también que las hospedadoras reparen las mutaciones que sufre su ADN. Se ha llevado a cabo la reconstrucción parcial de la historia evolutiva del virus del papiloma mediante la secuenciación y comparación del genoma de cientos de tipos de virus. Los papilomavirus, que integran una familia extensa, aparecen en casi todos los vertebrados; suelen engendrar verrugas u otros crecimientos benignos. Pero con la llegada de Homo sapiens —hará unos 200.000 años en África— nuestros antepasados eran ya portadores de una serie de cepas capaces de infectar a nuestra especie, aunque no a otros animales. Entre las cepas había tipos oncogénicos. Unos 100.000 años después, Homo sapiens —y los virus con él— se expandió

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desde África hasta otros continentes. Al ir quedando aisladas unas de otras las diversas poblaciones humanas, permanecieron aisladas también sus cepas de papilomavirus. Por ello, la genealogía de los virus del papiloma humano refleja la genealogía humana. El linaje más frecuente de estos virus en africanos contemporáneos es precisamente el más antiguo. Los nativos americanos descienden de poblaciones asiáticas; sus virus comparten ese parentesco. Semejante coevolución reviste interés clínico, pues los virus parecen haberse adaptado a sus huéspedes. Un inform e publicado en agosto de 2006 en el Journal of the National Cancer Institute

Papilomavirus humano (imagen computarizada).

se ocupaba de la persistencia de diversos tipos de virus en distintos grupos étnicos. Una mujer que resulte infectada por un virus asociado desde antiguo con su grupo étnico será portadora del virus más tiempo que si el patógeno corresponde a otro tipo de virus. Se está investigando el mecanismo evolutivo de ciertos papilomavirus benignos que los convierte en malignos. Los descubrimientos que puedan hacerse revestirán suma importancia para las vacunas antivíricas que se están introduciendo. La Agencia Federal de Fármacos y Alimentos estadounidense (FDA) ha aprobado una vacuna contra la cepa más peligrosa del virus del papiloma humano, la H16. Pero los estudios evolutivos indican que, en raras ocasiones, los tipos humanos de papilomavirus se han trocado entre sí genes que participan en la instalación del cáncer. La epidemia de VIH, de alcance planetario, podría incrementar el riesgo de este trueque génico. Conforme el VIH debilita el sistema inmunitario del individuo, aumenta el número de tipos de papilomas humanos con capacidad invasora y de coexistencia. Esta confraternización podría dar origen a una nueva cepa oncogénica para la cual las vacunas actuales verían recortada su eficacia.

LINDA M. STANNARD/UNIVERSIDAD DE CIUDAD DEL CABO/PHOTO RESEARCHERS, INC.

Evolución de un virus oncogénico

C O N TA G I O

Cánceres parasitarios

DANIEL BOSCHUNG/ZEFA/CORBIS

El sarcoma de Sticker, un cáncer canino, se transmite por contacto sexual; también, al lamer o tocar un tumor. Una vez establecido en un nuevo huésped, produce tumores que crecen hasta el tamaño de una uva antes de desaparecer de forma gradual. En un principio se pensó que esta enfermedad, lo mismo que el cáncer cervical, se propagaba a través de un virus. Ahora se sabe que las propias células cancerosas se trasladan de un perro a otro; han seguido esa vía de transmisión durante siglos. Un equipo de expertos del Colegio Universitario de Londres y de la Universidad de Chicago han analizado los genes de células del sarcoma de Sticker de perros de todo el mundo. Han hallado que los tumores guardan una semejanza génica entre sí más estrecha que con los perros en los que se han desarrollado. Se ha confirmado ulteriormente que los tumores pertenecen a un mismo linaje de células cancerosas. Parece que la evolución habría llevado a una célula tumoral a convertirse en un parásito, diseminado por todo el mundo. Se han identificado escasos ejemplos de cánceres parasitarios. Los diablos de Tasmania, por ejemplo, se contagian un tumor facial al morderse unos a otros. ¿Por qué no hay más cánceres parasitarios? Los trasplantes de órganos pueden darnos una pista. Uno de los máximos peligros del trasplante estriba en el rechazo: el sistema inmunitario del receptor ataca violentamente al órgano trasplantado. Todos los vertebrados rechazan el implante de tejidos foráneos. Cabe que semejante respuesta agresiva haya evolucionado hace millones de años como forma de defensa frente a los cánceres parasíticos.

me se adaptaban a nuevos modos de vida, constituidos en homínidos que deambulaban por la sabana y se valían de útiles. Los expertos distinguen entre genes que no han experimentado cambios de importancia desde el origen de los homínidos, y genes que sí han sufrido una modificación notable en virtud de la presión selectiva. Entre los genes que han experimentado los cambios más llamativos se cuentan algunos que desempeñan funciones principales en el cáncer. Se sospecha que las ventajas adaptativas que estos genes han aportado compensan los daños que pudieran causar. Uno de estos genes carcinógenos evolucionados determina la proteína ácido graso sintasa (FAS, de «fatty acid sinthase»). Las células normales se valen de la FAS para sintetizar algunos de sus propios ácidos grasos, que utilizan para numerosas funciones (formación de membranas y almacenaje de energía, entre otras). En los tumores, sin embargo, las células cancerosas producen FAS a un ritmo mucho más veloz. Esta proteína reviste para ellos una importancia tal que el bloqueo de la actividad del gen correspondiente mata células cancerosas. Mediante la comparación de la secuencia génica del FAS de los humanos y de otros mamíferos, Mary J. O’Connell, de la Universidad de Dublín, y James McInerney, de la Universidad nacional de Irlanda, han descubierto que este gen ha pasado por un intenso proceso de selección natural en los humanos. Aunque McInerney desconoce qué misión peculiar cumple en los humanos la FAS, le intriga una hipótesis avanzada en los años noventa por David Horrobin. Sostenía este psiquiatra que el impresionante aumento de tamaño y potencia del cerebro humano

El sarcoma de Sticker parece haber logrado eludir, por vía evolutiva, tan arraigada defensa. Las células tumorales fabrican muy pocas de las proteínas superficiales que los vertebrados utilizan para distinguirse a sí mismos de lo foráneo; evitan así el ataque inmunitario devastador. Antes bien, el sistema inmunitario del perro va erosionando lentamente el tumor a lo largo de varios meses; algunas células cancerosas pueden sobrevivir incluso después de la eliminación del tumor. A diferencia de los cánceres ordinarios, que perecen con su hospedador, este perdura durante siglos.

Un husky pudo haber empezado la difusión de células del sarcoma de Sticker entre otros perros, hace cientos de años.

fue posible merced al advenimiento de nuevas clases de ácidos grasos. Las neuronas necesitan ácidos grasos para fabricar las membranas y establecer conexiones. En opinión de McInerney, uno de los factores que habrían favorecido un tamaño cerebral mayor sería la capacidad para la síntesis de grasas. Junto con esa facultad pudo haber llegado un nuevo útil, que las células cancerosas habrían secuestrado para sus propios fines. Las células tumorales podrían servirse de la FAS como fuente adicional de energía. Muchos de los oncogenes de evolución rápida producen proteínas en tejidos implicados en la reproducción; por ejemplo, en la placenta. Bernard Crespi, de la Universidad Simon Fraser de Columbia Británica, y Kyle Summers, de la Universidad de Carolina del Este, sostienen que estos genes forman parte de una pugna evolutiva librada entre madre e hijo. La selección natural actúa en favor de los genes que permiten al niño extraer de su madre la máxima nutrición posible. El feto produce la placenta, que crece y se implanta de forma agresiva en los tejidos de la madre, de la que extrae los nutrientes necesarios. Ese requerimiento pone al feto en conflicto con su madre. La selección natural favorece también a los genes que permiten que la madre alumbre hijos sanos. Si una madre sacrifica demasiado en un embarazo, la probabilidad de tener hijos sanos disminuye. Por esa razón la madre produce compuestos que ralentizan el flujo de nutrientes hacia el feto. A medida que las madres han venido desarrollando, en el curso de la evolución, nuevas estrategias para el racionamiento de nutrientes al feto, la selección natural ha venido priman-


Tumor cerebral (azul).

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aumentará su frecuencia relativa en la población de células seminales de ese individuo. Ello entraña que aumentará también la probabilidad de que ese gen se instale en un óvulo fecundado y, por ende, se transmita a generaciones futuras. Para nuestro infortunio, los genes que favorecen la rápida formación de espermatozoides operan también a favor de células tumorales de desarrollo célere. En condiciones normales, las células somáticas impiden que estos genes se transcriban en proteínas. En las células cancerosas, en cambio, parece que las mutaciones los desbloquean, lo que permite que las células se multipliquen con prontitud. EL CÓMO Y EL PORQUÉ

Los expertos en biología evolutiva confían en que sus investigaciones contribuirán a combatir el cáncer. Además de aclarar por qué la evolución no lo ha erradicado, sus trabajos pueden arrojar luz sobre uno de los problemas más correosos que afrontan los oncólogos: la aparición de tumores resistentes a la quimioterapia. Los fármacos de quimioterapia pierden a menudo su eficacia contra las células cancerosas. Tal proceso guarda una estrecha semejanza con la aparición de resistencias a los medicamentos antivirales en el tratamiento del VIH. Las mutaciones que hacen que las células cancerosas sobrevivan a la quimioterapia facultan a las células tumorales para expulsar a las células más vulnerables. Merced al desentrañamiento del mecanismo evolutivo del VIH y otros patógenos se han podido crear nuevas estrategias para evitar la aparición de resistencias. Ahora se está investigando de qué modo la comprensión de la evolución del interior tumoral podría llevarnos a una aplicación eficaz de la quimioterapia. Los conceptos que explora la biología evolutiva son bastante nuevos para la mayoría de los oncólogos. Algunos han reaccionado con entusiasmo. Simpson, por ejemplo, cree que la descodificación de la rápida evolución que opera sobre los genes espermáticos sería de gran ayuda en la lucha contra los tumores que se apoderan de los genes en cuestión. También a Bert Vogelstein, del Instituto Médico Howard Hughes, le parece útil el estudio del cáncer a través de una lente evolutiva. Opina que el planteamiento evolutivo del cáncer encaja con la visión oncogenista porque, en cierto sentido, el cáncer corresponde a un efecto secundario de la evolución. No le apasiona a Vogelstein, en cambio, la importancia de los oncogenes de evolución rápida. Conviene andar

SIMON FRASER/RNC, NEWCASTLE UPON TYNE/PHOTO RESEARCHERS, INC.

do las mutaciones que permiten al feto superar tales estrategias. Según Crespi, se trata de un tira y afloja sobre lo mucho, o lo poco, que el feto va a tomar de la madre. Los genes que facilitan a las células la construcción de una placenta más eficaz son secuestrados por células cancerosas; quedan así activados, cuando en condiciones normales permanecerían silentes. La capacidad para estimular la angiogénesis y el crecimiento agresivo le resulta útil tanto a una placenta como a un tumor. Se trata de algo susceptible de ser malversado en favor de linajes de células tumorales. Ofrece la posibilidad de que las mutaciones creen instrumentos utilizables por las células cancerosas para adueñarse del cuerpo. Con todo, y a pesar de que la activación de estos genes, de ordinario apacibles, pueda aumentar la potencia de los cánceres, cabe presumir que la selección natural los haya favorecido; por un motivo poderoso: contribuyen al crecimiento del feto. Cuando ese niño cuente ya 60 años, podría aumentar la probabilidad de cáncer. Aun así, el gen será seleccionado por sus vigorosos efectos positivos iniciales. Los espermatocitos constituyen, también, un tipo celular de multiplicación rápida. A diferencia de las células placentarias, que proliferan solo durante varios meses, los espermatocitos operan a lo largo de la vida. Los varones producen sin cesar, durante decenios, una cantidad enorme de espermatozoides. Explica Andrew Simpson, del Instituto Ludwig de Investigación del Cáncer de Nueva York, que los genes que se ocupan de la especificidad de tales células se cuentan entre los de más rápida evolución del genoma humano. Un gen que posibilite que unas células espermáticas se dividan con mayor prontitud que otras

con cautela y asegurarse de que se está mirando el genoma entero, con absoluta imparcialidad. McInerney, por su parte, se ha propuesto subsanar un vacío importante: nuestra carencia de estudios sistemáticos. Algunos oncólogos no esconden su escepticismo. Christopher Benz, del Instituto Buck de Investigación sobre el Envejecimiento, declara que las explicaciones evolutivas no deberían aceptarse mientras no se sometan a contrastación experimental, lo mismo que cualquier otra hipótesis científica. Crespi atribuye la postura escéptica a las diferencias de enfoque entre los biólogos evolucionistas y los oncólogos: quienes dedican sus esfuerzos a combatir el cáncer se ocupan del cómo, mientras que los evolucionistas indagan el porqué. Quizás, al plantearse cuestiones distintas, los biólogos podrían arrojar luz en los debates entre oncólogos. Desde hace tiempo se viene objetando que el ratón constituya el modelo animal idóneo para el estudio del cáncer en humanos. Para algunos biólogos no es el modelo adecuado, habida cuenta de su diferente historia evolutiva. Los múridos heredaron de nuestro antepasado común el mismo juego de genes que nosotros hace unos 100 millones de años, pero, desde entonces, buena parte de esos genes ha experimentado numerosos cambios en uno y otro linaje. Los genes asociados con el cáncer, como el FAS, pueden haber sufrido un cambio evolutivo intenso en humanos en los dos o tres últimos millones de años, divergiendo del curso seguido por sus homólogos múridos. Ni tal vez los ratones fueran modelos idóneos, si atendemos a su forma de reproducción. En el laboratorio se han obtenido estirpes que se reproducen con mayor prontitud y engendran mayor prole que sus parientes silvestres. Tal manipulación puede haber perturbado la compensación evolutiva que han debido

SciLogs

Carl Zimmer es columnista en el New York Times y autor de varios libros de divulgación científica sobre biología y neurociencia.

PARA SABER MÁS

Evolutionary biology of cancer. Bernard J. Crespi y Kyle Summers en Trends in Ecology and Evolution, vol. 20, págs. 545-552, 2005. Human papillomavirus type 16 and 18 variants: Race-related distribution and persistence. L. F. Xi, N. B. Kiviat, A. Hildesheim, D. A. Galloway, C.M.Wheeler, J. Ho y L. A. Koutsky en Journal of the National Cancer Institute, vol. 15, págs. 1045-1052, agosto de 2006. Clonal origin and evolution of a transmissible cancer. Claudio Murgia, Jonathan K. Pritchard, Su Yeon Kim, Ariberto Fassati y Robin A. Weiss en Cell, vol. 126, págs. 477-487, agosto de 2006. Ageing: Balancing regeneration and cancer. Christian M. Beausejour y Judith Campisi en Nature, vol. 433, págs. 404-405, septiembre de 2006. Positive selection in the evolution of cancer. Bernard J. Crespi y Kyle J. Summers en Biological Reviews, vol. 81, págs. 407-424, 2006.

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afrontar los múridos, pues se les recompensa por invertir más energía en un crecimiento rápido y en reproducirse a edad más temprana. Al propio tiempo, esta selección artificial puede estar operando en contra de las defensas frente al cáncer. En última instancia, el estudio de la evolución del cáncer quizás arroje luz sobre las dificultades que acompañan a su erradicación. A la postre, el cáncer constituye una consecuencia fundamental del modo en que estamos hechos. Somos colonias celulares efímeras, creadas por nuestros genes para que los transmitamos a la generación siguiente. La solución definitiva del cáncer entraña cambios en nuestro modo de reproducción.

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Y muchos más... Comprender el cáncer 13



Células madre, ¿culpables del cáncer? Un lado oculto de las células madre, su capacidad para tornarse malignas, constituye el origen de algunos tipos de cáncer, si no de muchos. Del seguimiento y destrucción de estas escurridizas células asesinas dependería la erradicación de la enfermedad Michael F. Clarke y Michael W. Becker

T

ras más de 30 años de guerra declarada contra el cáncer, se han cosechado victorias importantes. La tasa de supervivencia de ciertos cánceres infantiles alcanza hoy el 85 por ciento, cuando antaño el diagnóstico suponía una sentencia de muerte. Para otros procesos cancerosos existen nuevos medicamentos que, al menos, mantienen a raya la enfermedad, convirtiéndola en un mal con el que el paciente puede convivir. Por ejemplo, en 2001 se aprobó el Gleevec para el tratamiento de la leucemia mielógena crónica (LMC). El fármaco ha supuesto un éxito clínico notable: ha logrado que la enfermedad remitiera en numerosos pacientes. Con todo, estos no han sanado, pues conservan un remanente de células malignas que se encargan de mantener la enfermedad. Desde hace tiempo viene aceptándose la idea de que cualquier célula cancerosa que permanezca en el organismo podría reproducir la enfermedad. De ahí que los tratamientos actuales se centren en matar el mayor número posible de células cancerosas. Sin embargo, en numerosos casos el éxito de esta estrategia es todavía una cuestión de azar; para los pacientes que se encuentran en las fases avanzadas de los procesos can-

cerosos con tumores sólidos más frecuentes, la prognosis resulta desalentadora. Además, hoy sabemos que en el caso de la LMC y otros tipos de cáncer solo un pequeño porcentaje de las células del tumor poseen capacidad de producir tejido canceroso nuevo; la destrucción de tales células constituiría una forma mucho más eficaz de acabar con la enfermedad. Porque son el motor que impulsa el crecimiento de células cancerosas nuevas y, con toda probabilidad, el origen mismo del proceso canceroso, se denominan células madre cancerosas. Hay, sin embargo, quien piensa que estas células han sido células madre normales, o sus descendientes indiferenciados, que han sufrido un proceso de transformación maligna. No es nueva esa idea de que una población restringida de células madre malignas produzca cáncer. La investigación sobre las células madre comenzó con los estudios realizados durante los años cincuenta y sesenta del siglo pasado sobre tumores sólidos y hemopatías. Gran parte de los principios que gobiernan la génesis y el desarrollo del tejido sano se descubrieron a través de la observación de cómo descarriaban los procesos normales. El estudio actual de las células madre nos enseña a conocer mejor el cáncer. Desde hace medio siglo se vienen descubrien-

Se halla muy extendida la idea de que todas las células cancerosas poseen idéntica capacidad para proliferar y propagar la enfermedad. La verdad es que, en numerosos tipos de cáncer, solo un pequeño sub conjunto de células tumorales cuenta con esa facultad.

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Las células tumorigénicas comparten algunos rasgos cruciales con las células madre: entre otros, una esperanza de vida ilimitada y la capacidad para generar una amplia gama de otros tipos celulares. Por ello se las considera células madre cancerosas.

Se cree que estos progenito res malignos provienen de fa llos en la regulación por parte de células madre lesionadas o de su progenie inmediata.

Para erradicar la enfer medad, los tratamientos antitumorales deberían dirigirse contra las célu las madre cancerosas.

KENN BROWN

EN SÍNTESIS

DE LOS MILES DE CÉLULAS que forman un tumor, una puede tratarse de una célula madre can cerosa responsable de impulsar la enfermedad.


do múltiples aspectos de los mecanismos que regulan el comportamiento de las células madre normales y de la progenie celular que originan. Nuevos conocimientos que nos han permitido hallar jerarquías similares entre las células cancerosas que forman un tumor. Ello ofrece un respaldo sólido a la hipótesis según la cual, en el origen de cánceres de muy diversa índole, habría unas células díscolas del tipo de las células madre. Por tanto, la erradicación de las células madre cancerosas requiere, primero, entender mejor cómo una célula madre inocua se convierte en maligna. COMPORTAMIENTO CORRECTO

El cuerpo humano es un sistema altamente compartimentado. Consta de órganos y tejidos, que llevan a cabo funciones esenciales para el mantenimiento de la vida. Sin embargo, las células que constituyen estos tejidos suelen tener una vida corta. La piel que cubre hoy nuestro cuerpo no es la misma que teníamos hace un mes porque, desde entonces, nuevas células epidérmicas han sustituido a las que se desprendieron. El revestimiento del intestino se renueva por completo cada dos semanas. Las plaquetas que ayudan a la coagulación de la sangre viven unos 10 días. El mecanismo que mantiene una población constante de células operativas en estos tejidos es el mismo en todas las partes del cuerpo. Más aún: ha persistido entre las especies superiores. Lo dirigen pequeños reservorios de células madre con una vida larga, que operan a modo de fábricas: suministran células funcionales que sustituyen a las que se van perdiendo. El proceso de fabricación se ajusta a una serie de etapas sometidas a un control y organización estrictos; en cada nueva generación, la progenie de la célula madre gana en especialización. Uno de los ejemplos que mejor ilustran este proceso nos lo ofrece la familia hematopoyética de células sanguíneas y células inmunitarias. Todas las células funcionales que se encuentran en la sangre y en la linfa proceden de un progenitor, común y único, que se aloja en la médula espinal: la célula madre hematopoyética (CMH). En adultos, la reserva de CMH representa menos del 0,01 por ciento de las células de la médula espinal; sin embargo, cada una de estas células genera una población mayor de células progenitoras con un grado de diferenciación intermedio. Estas, a su vez, se dividen y se van diferenciando ulteriormente, a través de varias etapas, hasta convertirse en células maduras encargadas de realizar tareas específicas: desde la defensa ante infecciones hasta el transporte de oxígeno a los tejidos. Para cuando una célula ha alcanzado su estado funcional definitivo, ha perdido ya toda su capacidad para proliferar o para cambiar su destino; se dice que está totalmente diferenciada. Mientras tanto, las células madre permanecen indiferenciadas, un estado que mantienen merced a su exclusiva capacidad de autorrenovación. Para acometer la producción de tejidos nuevos, una célula madre se divide en dos. Una de las dos células hijas resultantes prosigue a lo largo de una ruta que conducirá a un mayor grado de especialización. La otra célula hija conserva las características de la célula madre. De este modo, la población total de células madre permanece constante, mientras que la proliferación de los progenitores intermediospermite que la población de determinados tipos de células hematopoyéticas se expanda con prontitud en respuesta a unas necesidades cambiantes. La capacidad de las células madre para regenerarse a sí mismas mediante un mecanismo de autorrenovación constituye su principal característica distintiva. Las dota en exclusiva de

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un período de vida ilimitado y de la facultad de proliferar en el futuro. Por el contrario, las células progenitoras poseen cierta capacidad de autorrenovación durante la proliferación, pero dependen de un contador interno que limita el número de divisiones celulares. Conforme aumenta el grado de diferenciación, la descendencia de las células progenitoras pierde capacidad para multiplicarse. Las consecuencias prácticas de estas diferencias se observan cuando las células madre hematopoyéticas, o sus descendientes, se trasplantan. Tras irradiar la médula ósea de un ratón para destruir su sistema hematopoyético nativo, las células progenitoras introducidas en la médula proliferan y restablecen la hematopoyesis de forma provisional; mas transcurridas entre cuatro y ocho semanas, esas células se extinguen. En cambio, una célula madre hematopoyética trasplantada restablece la totalidad del sistema circulatorio durante el resto de la vida del animal. Desde hace más de 30 años conocemos la organización del sistema hematopoyético. En fecha reciente se han identificado jerarquías celulares similares en otros tejidos humanos: el cerebro, las mamas, la próstata, los intestinos grueso y delgado y la piel. Estos tejidos comparten también los principios que regulan el comportamiento de las células madre, incluidos los mecanismos que controlan el número de células madre y que toman las decisiones referentes al destino de una célula individual. Algunos genes y las cascadas de procesos desencadenados por su actividad (o rutas génicas) desempeñan una función crucial a la hora de determinar, por ejemplo, el destino y la función de las células madre. Entre estas rutas de señalización se encuentran las encabezadas por los genes Bmi-1, Notch, Sonic hedgehog y Wnt. Con todo, quienes identificaron la mayoría de estos genes no fueron los científicos que estudiaban las células madre, sino los oncólogos, pues las mismas rutas génicas intervienen también en el desarrollo de procesos cancerosos. Se han descubierto múltiples semejanzas entre las células madre y las células cancerosas. La propia definición clásica de proceso canceroso incluye la manifiesta capacidad de la célula cancerosa para sobrevivir y multiplicarse de forma indefinida, para invadir tejidos colindantes y para migrar (metastatizar) a lugares distantes del organismo. Las limitaciones que en condiciones normales ejercen un fino control sobre la proliferación celular y la identidad parecen, pues, estar ausentes en las células cancerosas. La facultad de las células madre normales para autorrenovarse las exime de las normas que limitan la esperanza de vida y la proliferación en la mayoría de las células. Merced a su capacidad para diferenciarse y generar una amplia gama de tipos celulares, las células madre forman todos y cada uno de los elementos que componen un órgano o sistema de tejidos. Los tumores se caracterizan también por la heterogeneidad de los tipos celulares que abarcan; un tumor vendría a ser la versión desordenada de un órgano. Igual que las células cancerosas, las células madre hematopoyéticas migran a regiones lejanas del organismo en respuesta a una señal de lesión. En células madre sanas, la capacidad para crecer de forma ilimitada y diversificarse se mantiene a raya mediante una estricta regulación génica. Si se eliminasen estos mecanismos de control, nos encontraríamos con algo parecido a un proceso canceroso. Dichas características comunes, junto con un número creciente de datos experimentales, nos indican que los fallos en la regulación de las células madre son los responsables de la puesta en marcha, la autoperpetuación y la propagación de múltiples procesos cancerosos.

D I F E R E N C I AC I Ó N C E LU L A R

Jerarquía de las células hematopoyéticas Las células madre del sistema hematopoyético (que forma la sangre) ilustran los principios que gobiernan la actividad de las células madre en otros tejidos. En la médula ósea, una pequeña población de células madre hematopoyéticas (CMH) dan origen a la mayoría de los tipos celulares inmunitarios y sanguíneos que circulan por el cuerpo humano. Las CMH residen en un entorno característico, rodeadas de células estromales que proporcionan señales reguladoras importantes para la célula madre. Ante la demanda de más células sanguíneas o inmunitarias, una CMH se divide para producir una célula hija que permanece en el nicho y mantiene su identidad (CMH de vida larga) y otra célula hija de vida corta, la célula progenitora pluripotencial (CPP). Luego, la CPP se divide para producir células progenitoras predispuestas para la generación de células del linaje mieloide (células sanguíneas) o del linaje linfoide (células inmunitarias). Conforme la descendencia de las células progenitoras se especializa, se produce una disminución programada de su capacidad para proliferar hasta que dejan de dividirse; se consideran entonces totalmente diferenciadas. Solo las células madre conservan la facultad para proliferar de forma ilimitada, gracias a su capacidad para autorrenovarse indefinidamente, dividiéndose sin diferenciarse.

Macrófago

Médula ósea Neutrófilo Precursor de granulocitos/ monocitos

Basófilo Eosinófilo

Progenitor mieloide

Plaquetas Megacariocito

Célula estromal Célula madre hematopoyética Célula progenitora pluripotencial

Precursor de megacariocitos/ eritrocitos

Eritroblasto

Célula plasmática

Nicho Precursor de las células B Progenitor linfoide Precursor de las células T

Célula madre pluripotencial AUTORRENOVACIÓN

Progenitoras predispuestas

CAPACIDAD PARA PROLIFERAR

EL TALÓN DE AQUILES

TAMI TOLPA

Eritrocito

La presencia de células madre en ciertos tejidos, sobre todo en los que presentan una elevada tasa de recambio celular (el intestino o la piel, por ejemplo), nos plantea la existencia de un sistema demasiado complicado y poco eficaz para reemplazar las células viejas o dañadas. ¿No tendría más sentido que todas las células del organismo proliferaran cuando fuera ne-

Célula T Célula asesina natural

Células totalmente diferenciadas GRADO DE DIFERENCIACIÓN

cesario, para sustituir a sus vecinas dañadas? A simple vista, quizá sí, pero eso convertiría a cualquier célula en una célula cancerosapotencial. Se cree que los procesos cancerosos surgen cuando una acumulación de alteraciones «oncogénicas» en genes cruciales para una célula provoca un crecimiento anormal y la transformación de esa célula. En general, las mutaciones génicas resultan


de una lesión directa (por ejemplo, la exposición de la célula a radiaciones o a productos químicos) o, sencillamente, de un error aleatorio (verbigracia, cuando el gen se copia de forma incorrecta antes de la división celular). Puesto que en los órganos donde se desarrollan la mayoría de los cánceres las únicas células de vida larga son unas cuantas células madre, estas constituyen un reservorio potencial menor para la acumulación de lesiones génicas que, andando el tiempo, desembocarían en cáncer. Para nuestro infortunio, dado que las células madre gozan de una vida tan larga, se convierten también en el repositorio más probable para este tipo de lesiones. De hecho, la longevidad de las células madre explicaría por qué muchos cánceres se desarrollan decenios después de que los tejidos hayan quedado expuestos a radiaciones. (La lesión inicial puede ser solo la primera de una serie de mutaciones necesarias para la transformación de una célula sana en maligna.) Además de acumular y conservar estas cicatrices oncogénicas, la enorme capacidad proliferativa de una célula madre la convierte en una candidata ideal para sufrir un proceso canceroso. Puesto que la naturaleza regula la autorrenovación de forma tan estricta, las células dotadas de esa capacidad necesitarían un número de mutaciones adicionales para sufrir una transformación maligna que sería menor que el requerido por las células desprovistas de esa capacidad. Con estas consideraciones en mente, son varias las posibles rutas que conducen a la aparición de un proceso canceroso. En uno de los modelos propuestos, las mutaciones se presentan en las propias células madre; la consiguiente pérdida de control sobre la autorrenovación genera un conjunto de células madre predispuestas a convertirse en malignas. A continuación, las células madre o sus descendientes (la población de células progenitoras predispuestas) podrían experimentar eventos oncogénicos adicionales que desencadenasen la proliferación de las células malignas para formar un tumor. Un segundo modelo sostiene que, en un principio, las mutaciones oncogénicas se desarrollan en las células madre, si bien las etapas finales de la transformación en cáncer ocurren solo en las células progenitoras predispuestas. Este escenario requeriría la reactivación de la capacidad de autorrenovación que las células progenitoras habrían perdido. Los datos actuales apoyan ambas hipótesis en distintos tipos de cáncer. Y hay al menos un ejemplo en el que intervienen los dos procesos, aunque en distintas etapas de la misma enfermedad. La leucemia mielógena crónica (LMC) corresponde a un cáncer de los leucocitos, desencadenado por la fusión impropia de dos genes. La inserción del gen fusionado resultante transforma en leucémica una célula madre hematopoyética normal. Si no se trata, la LMC avanza inexorable hacia una forma aguda de la enfermedad: la crisis blástica de la LMC. Catriona Jamieson e Irving Weissman demostraron que, en pacientes que han desarrollado la crisis blástica de la LMC, los procesos génicos adicionales que conducen a esta versión más virulenta de la enfermedad habían dotado de capacidad de autorrenovación a ciertas células progenitoras. PERSECUCIÓN INCESANTE

En el transcurso del último decenio, las pruebas de que las células madre se tornaban malignas y de que solo ciertas células cancerosas compartían rasgos con las células madre reforzaron la hipótesis que atribuye la fuerza impulsora del crecimiento tumoral a una subpoblación de células cancerosas con características semejantes a las de las células madre. La teoría posee un

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historial más largo, pero en el pasado se carecía de las técnicas necesarias para someterla a contrastación. Hacia el decenio de los sesenta, algunos se percataron de que, en un mismo tumor, coexistían grupos de células que diferían en su capacidad para generar tejido tumoral nuevo. En 1971, C. H. Park y su equipo, de la Universidad de Toronto, demostraron que, en un cultivo de células procedentes de un mieloma original, o mieloma «primario» (un cáncer que afecta a las células plasmáticas en la médula ósea), las células exhibían diferencias notables en su capacidad para proliferar. En aquel tiempo, el grupo de Park no podía dar al fenómeno una interpretación taxativa. Cabían, al menos, dos explicaciones posibles: o bien todas las células podían haber tenido la capacidad para crecer en cultivo, aunque, debido al azar, solo algunas de ellas lo hacían, o bien existía una jerarquía celular en el tumor y las células madre cancerosas generaban células no tumorigénicas, es decir, incapaces de proliferar. Ya en 1967, Philip J. Fialkow, de la Universidad de Washington, había demostrado que, en el caso de la leucemia, el modelo de las células madre parecía ser el correcto. Mediante el uso del G-6-PD, un marcador de las proteínas de la superficie celular que identifica el linaje de una célula, Fialkow demostró, en algunas mujeres que padecían leucemia, que las células tumorigénicas y su progenie más diferenciada y no tumorigénica procedían de la misma célula progenitora. Esos trabajos pioneros resultaron cruciales para el desarrollo del modelo de las células madre sobre el cáncer. Sin embargo, se encontraban limitados por la incapacidad de los investigadores para aislar y examinar distintas poblaciones de células en un mismo tumor. La comercialización, a principios del decenio de los setenta, del citómetro de flujo, un instrumento que selecciona de forma automática diferentes poblaciones de células vivas a partir de los marcadores específicos que presentan en su superficie, constituyó un hito en la biología de las células madre. Un segundo hecho crucial en el avance de la investigación en el ámbito de las células madre cancerosas fue el desarrollo, en el decenio de los noventa, de tests de autorrenovación. Antes de que Weissman, de la Universidad Stanford, y John Dick, de la Universidad de Toronto, desarrollaran métodos para el crecimiento de células madre humanas normales en ratones, no había sondas que permitiesen determinar la autorrenovación en células humanas. En 1994, mediante un citómetro de flujo y ese nuevo modelo de ratón, Dick comenzó a publicar una fecunda serie de artículos que mostraban la identificación de células madre cancerosas en la leucemia. En 2003, Richard Jones, de la Universidad Johns Hopkins, identificó una población de células madre cancerosas en un mieloma múltiple. A principios de ese mismo año, nuestro grupo de la Universidad de Michigan en Ann Harbor había publicado la primera prueba de la presencia de células madre cancerosas en tumores sólidos. Mediante el trasplante en ratones de poblaciones de células procedentes de tumores de mama humanos, confirmamos que las células cancerosas de un cáncer de mama humano divergían en su capacidad para generar tejido tumoral nuevo. Solo una subpoblación de las células volvía a crear el tumor original en el entorno nuevo. A continuación, comparamos el fenotipo (los rasgos físicos) de los tumores nuevos con el de muestras tomadas de las pacientes. Descubrimos que el perfil de los tumores nuevos reproducía el del original. Lo que significaba que las células tumorigénicas trasplantadas no solo se autorrenovaban, sino que generaban

ORIGEN DEL TUMOR

Posibles rutas hacia el cáncer En varios tipos de cáncer sanguíneo y en algunos tipos de tumores sólidos se ha demostrado la existencia de células madre cancerosas que promueven el desarrollo del tumor; sin embargo, no está claro todavía cuál es el origen de tales células madre malignas. Igual que una célula madre normal, una célula madre cancerosa muestra capacidad de autorrenovación (se divide sin diferenciarse); posee, por tanto, la facultad de generar un número ilimitado de las células diferenciadas anormales que constituyen el grueso de un tumor. El período de vida de esta progenie no tumorigénica (que no genera células cancerosas nuevas) es limitado. El comportamiento de una célula madre normal se halla estrictamente regulado por su propia programación génica, que opera de forma concertada con las señales del entorno. Por tanto, los cambios en la manera en que las células madre portadoras de mutaciones en los genes «oncogénicos» responden a la señalización del nicho pueden desempeñar una función importante en la transformación final de la célula hacia un estado maligno (a, b y c). Por otra parte, las mutaciones de la célula madre pueden conservarse en sus descendientes inmaduros, las células progenitoras; estas experimentan mutaciones ulteriores que reactivan la capacidad de autorrenovación, que, normalmente, solo poseen las células madre (d). Se han encontrado indicios de todas estas posibilidades en diversos tipos de cáncer.

Célula madre cancerosa

Célula progenitora anormal

a

Célula diferenciada anormal

Célula del nicho alternativa

Célula del nicho

b

Tumor Nicho

NICHO EXPANDIDO: Las células madre cancerosas portado ras de mutaciones oncogénicas se mantienen bajo control mer ced a las señales del nicho sano, hasta que una alteración poste rior de las células o del nicho provoca la ampliación del medio en cuestión. En el nuevo entorno, mayor, las células madre malignas incrementan su propia población y, en consecuencia, el número de células anormales que generan.

NICHO ALTERNATIVO: Las mutaciones oncogénicas de las célu las madre cancerosas les confieren la capacidad de adaptarse a un nicho nuevo. Las células madre cancerosas incrementan su número y su capacidad de proliferación, con lo que invaden teji dos colindantes o se trasladan, metástasis mediante, hasta lugares del organismo distantes.

c

d

TAMI TOLPA

Célula madre mutada

INDEPENDENCIA DEL NICHO: La mutación hace que las célu las madre que ya están predispuestas a convertirse en malignas se tornen independientes de las señales del nicho; se liberan así de todos los controles ambientales que en condiciones normales operan sobre la autorrenovación y la proliferación.

Progenitor maligno con capacidad para la autorrenovación

MUTACIÓN AUTORRENOVADORA: Las células progenitoras predis puestas a convertirse en malignas mediante mutaciones oncogénicas heredadas de sus células madre parentales experimentan mutaciones adicionales que restablecen su capacidad de autorrenovación. Así, estas células progenitoras adquieren un período de vida ilimitado y capacidad tumorigénica, lo que las convierte en células madre cancerosas.


E R R A D I CAC I Ó N

Confinamiento de las células madre cancerosas Mediante la clasificación de células cancerosas vivas y la determinación de si poseen la capacidad de autorrenovación se han identificado células madre cancerosas en poblaciones extensas de células cancerosas. En los tipos de cáncer que aparecen en la lista inferior se ha demostrado que las células madre malignas se autorrenuevan y regeneran todos los tipos celulares que conforman el tumor original. Esas propiedades sugieren que un pequeño número de células madre cancerosas habría originado la totalidad del tumor, iría reponiendo de forma continua su población celular (más numerosa y en su mayoría no tumorigénica) y reconstituiría el cáncer original, aun cuando se destruyera el tumor entero, o gran parte del mismo. La erradicación de la enfermedad requiere tratamientos dirigidos contra las células madre cancerosas.

TIPO DE CÁNCER

(año en que se identificaron las células madre cancerosas) Leucemia mieloide aguda (1994) Leucemia linfoblástica aguda (1997) Leucemia mielógena crónica (1999) Mama (2003) Mieloma múltiple (2003) Cerebro (2004) Próstata (2005)

también todas las poblaciones celulares presentes en el tumor original, incluidas las células no tumorigénicas. Nuestro estudio demostraba la existencia de una jerarquía celular en un cáncer de mama, semejante a las jerarquías que se habían identificado en los procesos cancerosos de la sangre. Desde entonces, la investigación sobre la biología de las células madre cancerosas se ha multiplicado, al paso que los laboratorios seguían descubriendo subpoblaciones similares de células tumorigénicas en otros tipos de cáncer. En 2004, el grupo encabezado por Peter Dirks, de la Universidad de Toronto, identificó células procedentes de tumores primarios del sistema nervioso central humano que mostraban la capacidad de regenerar la totalidad del tumor en ratones. Descubrió, además, que en una de las formas de cáncer cerebral humano que crece con mayor celeridad, el meduloblastoma, el número de las células madre presumiblemente cancerosas superaba con creces el de células tumorigénicas halladas en otros tipos de tumores cerebrales menos agresivos. El modelo de las células madre cancerosas halla respaldo también en un área afín, objeto de intensas investigaciones. El entorno de señalización, o nicho, en el que residen los tumores parece ejercer una influencia determinante sobre el inicio y el mantenimiento del proceso canceroso. Estudios realizados en células normales y en células madre han establecido la función esencial que desempeñan las señales emitidas por el tejido circundante y la matriz extracelular que lo sustenta, a la hora de preservar la identidad de una célula determinada y dirigir su comportamiento.

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En efecto, las células normales extraídas de su contexto habitual en el organismo y colocadas en una placa de cultivo tienden a perder algunas de sus características funcionales diferenciales. Las células madre, en cambio, deben cultivarse en un medio que proporcione señales que les indiquen que deben permanecer indiferenciadas; de lo contrario, empiezan a proliferar rápidamente y a diferenciarse, dando a entender que este es su comportamiento programado por defecto y que solo las señales del nicho son capaces de reprimirlo. En el organismo, los nichos de las células madre corresponden a enclaves rodeados de tipos celulares específicos; es el caso de las células estromales, que forman el tejido conectivo en la médula ósea. Con pocas excepciones, las células madre permanecen siempre en su nicho; en ocasiones, se encuentran físicamente unidas al mismo mediante moléculas de adhesión. Por otra parte, las células progenitoras se alejan del nicho conforme aumenta su grado de diferenciación; a menudo lo hacen escoltadas por células guardianas. La importancia de las señales del nicho a la hora de conservar el estado indiferenciado de las células madre y de mantenerlas en estado latente hasta que se las requiera para producir células nuevas sugiere que estas señales locales ejercerían un control regulador similar sobre las células madre cancerosas. Se ha demostrado, por ejemplo, que las células madre predispuestas a desarrollar procesos cancerosos como consecuencia de mutaciones oncogénicas son, sin embargo, incapaces de producir un tumor cuando se trasplantan a un entorno nuevo. Y, a la inversa, células madre normales trasplantadas a un entorno tisular dañado previamente por medio de radiaciones originan tumores. Muchas de las rutas génicas relacionadas con la señalización entre las células madre y su nicho se han asociado también al cáncer. Lo que denuncia que el nicho interviene, además, en la transición final hacia el proceso canceroso. Por ejemplo, si las células madre malignas estuviesen controladas por el nicho y este se alterase y expandiese, la población de células madre malignas dispondría también de espacio para crecer. Podría ocurrir, asimismo, que ciertas mutaciones oncogénicas de las células madre cancerosas favoreciesen la adaptación de estas a un nicho distinto, lo que permitiría, de nuevo, que su número aumentara y que ampliaran su territorio. Y cabe una tercera posibilidad: que las mutaciones tornaran las células madre cancerosas en independientes de las señales del nicho, liberándolas del control del entorno sobre la autorrenovación y la proliferación. ESTRECHANDO EL CERCO

Las implicaciones de un modelo de células madre para el cáncer, en nuestra forma de entenderlo y tratarlo, caen por su propio peso. Las terapias actuales se proponen abarcar todas las células tumorales. Sin embargo, nuestros estudios y los de otros han demostrado que solo una fracción minoritaria de las células cancerosas goza de capacidad para reconstituir y perpetuar el proceso canceroso. Si las terapias tradicionales reducen el tamaño de un tumor sin afectar a estas células, es probable que el cáncer se reproduzca. Los tratamientos dirigidos específicamente contra las células madre cancerosas destruirían el motor que impulsa la enfermedad, dejando que las células no tumorigénicas que hubieran sobrevivido acabaran muriendo por sí mismas. En la práctica clínica se dispone ya de pruebas que respaldan esta estrategia. Por ejemplo, tras una quimioterapia contra un cáncer de testículos se examina el tumor del paciente para

evaluar los efectos del tratamiento. Si el tumor contiene solo células maduras, el cáncer no suele recidivar; no hacen falta tratamientos adicionales. Pero si el tumor presenta un número elevado de células con aspecto inmaduro (es decir, que no están totalmente diferenciadas), es probable que el cáncer se reproduzca; en este caso, los protocolos aconsejan proseguir la quimioterapia. Queda por demostrar si esas células inmaduras corresponden a la descendencia reciente que delata la presencia de células madre cancerosas, pero su relación con la prognosis de la enfermedad es insoslayable. Sin embargo, las células madre no se identifican solo por su aspecto. Para ahondar en las propiedades de las células madre cancerosas se requieren técnicas más refinadas para aislar y caracterizar estas células tan poco frecuentes. Una vez conocidas sus características distintivas, esa información nos valdrá para desarrollar tratamientos a medida contra las mismas. Si, por ejemplo, se descubriera la mutación o el factor ambiental que dota a un tipo concreto de célula madre cancerosa de la capacidad para autorrenovarse, aquella o este se convertiría en una diana obvia para inutilizar tales células tumorigénicas. Craig T. Jordan y Mónica L. Guzmán, de la Universidad de Rochester, han demostrado ejemplos alentadores de esta estrategia. En 2002 identificaron las características moleculares de las células madre malignas que, al parecer, provocaban la leucemia mieloide aguda (LMA); demostraron que las células madre cancerosas eran el objetivo preferente para determinados fármacos. En 2005 descubrieron que un compuesto procedente de la planta matricaria (Tanacetum parthenium) induce a las células madre de la LMA a suicidarse, al tiempo que deja intactas las células madre normales. Algunos grupos de investigación confían en adiestrar a las células inmunitarias para que reconozcan y persigan a las células madre cancerosas. Otros están considerando el empleo de medicamentos ya existentes para alterar la señalización en el

nicho, con la esperanza de privar a las células madre cancerosas de las directrices ambientales que promueven su proliferación. Y se está explorando el desarrollo de fármacos que obliguen a las células madre cancerosas a diferenciarse, privándolas así de su capacidad de autorrenovación. Por fin, los expertos en cáncer se hallan tras la pista del sospechoso. Con una combinación de estrategias encaminadas, por un lado, a operar sobre las rutas génicas que se encargan del mantenimiento de las células madre y, por otro, a interponerse en el intercambio de señales que se produce entre las células tumorales y su entorno, esperamos encontrar y detener pronto a los verdaderos culpables del cáncer.

Michael F. Clarke enseña en el Instituto Stanford de Biología de las Células Madre y Medicina Regenerativa. Se dedica a la identificación de células madre cancerosas y al estudio de los mecanismos de regeneración celular. Michael W. Becker da clases en la Universidad de Rochester. Trabaja en la caracterización de células madre leucémicas y en el trasplante de sangre periférica y de médula ósea. PARA SABER MÁS

The reversal of tumor growth. Armin C. Braun en Scientific American, vol. 213, n.o 5, págs. 75-83, noviembre de 1965. The proteus effect: Stem cells and their promise for medicine. Ann B. Parson. Joseph Henry Press, 2004. Context, tissue plasticity, and cancer: Are tumor stem cells also regulated by the microenvironment? Mina J. Bissell y Mark A. LaBarge en Cancer Cell, vol. 7, págs. 17-23, enero de 2005. Leukaemia stem cells and the evolution of cancer-stem-cell research. Brian J. P. Huntly y D. Gary Gilliland en Nature Reviews Cancer, vol. 5, n.o 4, págs. 311-321, abril de 2005. Stem cells and cancer: Two faces of eve. Michael F. Clarke y Margaret Fuller en Cell, vol. 124, págs. 1111-1115, marzo de 2006.

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Función maligna de la inflamación

La inflamación crónica, una respuesta inmunitaria que se manifiesta en las cardiopatías, la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos, constituye quizás una pieza clave del proceso cancerígeno Gary Stix

reparar las células atacadas o, en el caso de que estuviesen se riamente dañadas, eliminarlas. Esa respuesta inmunitaria inflamatoria era tan eficaz que se ha conservado buena parte de la misma en el curso de la evo lución. Compartimos, en efecto, numerosos genes inmunitarios con la mosca de la fruta y otros organismos inferiores. Verte brados e invertebrados divergieron a partir de un antepasado común hace más de 500 millones de años. Durante años, los inmunólogos han prestado escasa atención a ese rudimentario sistema inmunitario innato. Se centraban en el sistema inmunitario adaptativo, más avanzado: comanda los anticuerpos y otros tipos de armamento para que identifi

EN ALGUNOS TIPOS DE CÁNCER, el desarrollo tumoral progresa a través de una inflamación latente, en la que el tumor recluta las células inmunitarias que permanecen alrededor o en el interior de la masa maligna.

EN SÍNTESIS

Hasta hace poco, la oncología reducía a las alteraciones génicas la causa del cáncer.

22 TEMAS 79

En el curso de los últimos años, los expertos se han percatado de que un tumor en desarrollo recluta el componente inflamatorio

del sistema inmunitario —que interviene en la cicatrización de heridas— para promover la carcinogénesis.

Una nueva generación de fármacos antiinflamatorios podría combinarse con la quimioterapia habitual. Se mantendrían confinados en un foco los tumores sólidos y los tejidos premalignos.

HYBRID MEDICAL ANIMATION/JEFF JOHNSON

H

ace más de 500 millones de años, un con junto de enzimas y proteínas especializa das evolucionó para defender de los ata ques externos a nuestros precursores. Si un microorganismo atravesaba el capara zón de algún animal del período Cámbri co, los elementos de ese primitivo sistema inmunitario ponían en marcha un ataque violento y coordinado contra el intruso (mediante la perforación de agujeros en sus paredes celulares, la emisión de toxinas químicas o, simplemen te, la digestión y destrucción del enemigo entero). Tras haber acabado con los invasores, el batallón inmunitario empezaría a


D E F E N S A I N M U N I TA R I A

Los protagonistas El sistema inmunitario consta de dos ramas principales: la división innata, que forma una primera línea de defensa contra los patógenos, y la división adaptativa, que se dirige con mayor especificidad hacia los invasores.

INNATO MACRÓFAGO Engulle y destruye los invasores patógenos. MASTOCITO Libera histamina y otras sustancias que promueven la inflamación. GRANULOCITO Hay tres tipos de célula con gránulos diminutos en su interior: neutrófilos, eosinófilos y basófilos; todos participan en la respuesta inflamatoria. CÉLULA DENDRÍTICA Presenta antígenos —fragmentos de proteínas o de otras moléculas de los patógenos o de las células cancerosas— a las células del sistema inmunitario adaptativo. Con ello, las células se sienten inducidas a actuar contra quienes portan los antígenos. CÉLULA ASESINA NATURAL Destruye las células propias del organismo que han resultado infectadas por patógenos; persigue también a las células cancerosas.

ADAPTATIVO CÉLULA B Los antígenos estimulan la célula B para que se divida y produzca anticuerpos que neutralicen a los invasores o para que los marque facilitando su destrucción. CÉLULA T Las células T asesinas destruyen a las células infectadas en las que detectan la presencia de antígenos. Otros tipos de células T (las coadyuvantes y las reguladoras) coordinan la respuesta inmunitaria.

24 TEMAS 79

quen y luego ataquen al intruso con una selectividad de la que carece el bronco sistema inmunitario innato. Pero en los últimos quince años, la inmunidad innata ha saltado a la palestra. La inflamación, su característica distin tiva, se considera una de las alteraciones omnipresentes en las enfermedades crónicas, una lista que, amén de la artritis reumatoide y la enfermedad de Crohn, incluye la diabetes, la depresión y trastornos con un índice de mortalidad elevado, como las cardiopatías y el accidente cerebrovascular. La pre sencia en esa lista de una tercera enfermedad mortal, el cán cer, ha sido objeto de intensa investigación en estos últimos diez años. La relación entre inflamación y cáncer se sitúa hoy en el centro de atención. En ese cambio de enfoque, que Robert A. Weinberg, del Ins tituto Whitehead de Investigación Biomédica del Instituto de Tecnología de Massachusetts, aborda en The Biology of Cancer, la inflamación opera como un mediador fundamental en las etapas intermedias del desarrollo tumoral. El cáncer comien za con una serie de cambios genéticos que instan la replicación desaforada de determinadas células, para invadir luego el teji do circundante, momento en que se inicia el proceso maligno propiamente dicho. Andando el tiempo, algunas células tumo rales se desprenden y establecen nuevos focos de crecimiento en puntos distantes (metástasis). Ese proceso cancerígeno se conoce desde hace tiempo. Pero los oncólogos y los inmunólogos se han percatado de que la pro gresión desde un tejido enfermo hasta un tumor invasivo to talmente desarrollado requiere, con frecuencia, que las células que intervienen en la cicatrización de cortes y arañazos se des víen hacia las inmediaciones del tejido premaligno; allí secues tradas, acaban convertidas en cómplices de la carcinogénesis. En imagen de algunos expertos, la lesión genética vendría a ser la cerilla que enciende el fuego, y la inflamación, el combusti ble que lo alimenta. Los libros de texto deben, pues, actualizarse. Un tumor no corresponde solo a un montón de células aberrantes; requiere también de un sistema de apoyo, un microentorno tumoral que incluya diversos tipos de células inmunitarias, las señales quí micas que intercambian entre ellas y una red de capilares san guíneos. El tumor se comporta como un órgano al margen de la ley: no se dedica a bombear sangre o a liberar el cuerpo de toxinas; sirve solo a sus propios fines. Según ese nuevo enfoque, ya no sería necesaria la extirpa ción de todas y cada una de las células cancerosas del organis mo. Antes bien, una terapia basada en antiinflamatorios evitaría que las células premalignas se tornaran cancerosas o impedi ría que un tumor ya constituido se extendiera a lugares lejanos del organismo. De ese modo, los pacientes de cáncer podrían so brevivir, al igual que los pacientes de sida, que han visto aumen tada su esperanza de vida merced al desarrollo de nuevos fárma cos. El objetivo ya no sería necesariamente la cura, abunda Lisa M. Coussens, de la Universidad de California en San Francisco, para quien sería todo un éxito controlar la enfermedad y alar gar la vida del paciente hasta su período natural. INMUNIDAD INNATA Y ADAPTATIVA

Para explorar los vínculos entre inflamación y cáncer, debemos exponer primero la forma en que operan las defensas del cuer po; e indicar por qué, cuando la inflamación se prolonga du rante un tiempo excesivo, se altera el mecanismo normal de ci catrización y se torna tumorigénico. Si pisamos un clavo, las bacterias que invaden la planta de nuestro pie instan la presen

R E S P U E S TA A N Ó M A L A

Cuando la cicatrización promueve el cáncer El sistema inmunitario innato responde ante una agresión, por ejemplo una herida punzante, con un arsenal celular y químico. Comenzamos a comprender el modo en que buena parte de esos agentes bioquímicos son utilizados por el tejido premaligno con inflamación crónica para promover el desarrollo del cáncer.

Herida Piel

Coágulo

Bacteria Fibrina Plaqueta Mastocito

Células epiteliales Toxinas antimicrobianas Neutrófilo



CICATRIZACIÓN NORMAL

Citocinas

Las células del sistema inmunitario innato (macrófagos, neutrófilos y mastocitos) convergen sobre las bacterias, bien para devorarlas, bien para rociarlas con toxinas. Algunas de esas células inmunitarias emiten señales químicas (citocinas) para coordinar las acciones defensivas. Mientras tanto, las plaquetas sanguíneas y una proteína denominada fibrina forman un coágulo.

Macrófago

Vaso sanguíneo

Células tumorales

CICATRIZACIÓN ABERRANTE

El tejido precanceroso con inflamación crónica recluta un gran número de las células y señales que configuran la respuesta inmunitaria innata, para alimentar el cre cimiento tumoral y la angiogénesis. En la última fase, el tumor invade el tejido circundante, momento en que se torna maligno.

 Macrófago

Células epiteliales

Mastocito

Neutrófilo

Citocinas

JEN CHRISTIANSEN

Vaso sanguíneo

cia inmediata de proteínas y leucocitos. Por botón de muestra, alrededor de veinte proteínas del complemento (llamadas así porque complementan a otros mecanismos de defensa) vierten compuestos químicos sobre los patógenos hasta que explotan y dejan una suerte de revoltijo protoplásmico. Conforme el siste ma del complemento allana el camino, un ejército de fagocitos, expertos en ingestión celular, empieza a trabajar. Esos macrófagos y neutrófilos no tardan en engullir a los huéspedes no invitados. La brigada de ataque incluye también las células asesinas naturales: los mastocitos y los eosinófilos. La cicatrización no consiste solo en desplegar una ofensiva con tra los invasores. Las plaquetas sanguíneas involucradas en la formación de coágulos se desplazan a la zona de la herida cu tánea, procedentes de una capa más profunda, repleta de va sos sanguíneos. Las enzimas dirigen la reparación de la matriz

extracelular, el cemento proteínico que fija las células. Se for ma una costra, la piel vuelve a crecer y el proceso de inflama ción se detiene. En ocasiones, sin embargo, la inflamación pro sigue. Cualquier tejido (no solo la piel) que sufre inflamación crónica a causa de la presencia persistente de patógenos, toxi nas o lesiones génicas estimula la patogénesis, de la enferme dad cardíaca al cáncer. Además de esa primera línea de defensa, los vertebrados cuentan con un armamento adicional: el sistema inmunitario adaptativo. Este aprende a reconocer la identidad molecular de un invasor para utilizarla luego como diana y eliminarlo. Corres ponde desempeñar esa inmunidad selectiva a las células B, que producen anticuerpos capacitados para neutralizar los patóge nos o marcarlos para que sean destruidos; incumbe también a las células T, que instan a las células infectadas a suicidarse


E TA PA S

Conceptos básicos sobre el cáncer Un proceso maligno, que puede durar años o decenios, se desarrolla en varias etapas. INICIACIÓN Ciertas mutaciones hereditarias y la exposición a determinados compuestos químicos o a la radiactividad dan lugar a alteraciones génicas en una o más células. PROLIFERACIÓN Las células del tejido premaligno empiezan a proliferar, a menudo en presencia de un estímulo inflamatorio. Su aspecto se aleja cada vez más de la normalidad. PROGRESIÓN Las células tumorales empiezan a invadir el tejido circundante; cuando llegan a la sangre y a los nódulos linfáticos, el proceso maligno completa su desarrollo. Se pueden establecer metástasis en lugares remotos.

o a segregar compuestos químicos que dirigen la actividad de otros participantes en la respuesta inmunitaria. En los últimos años se han ido acumulando numerosos da tos que demuestran que la inflamación crónica desempeña una función clave en la progresión de algunos tipos de cáncer, des de el estado premaligno hasta la enfermedad plenamente de sarrollada. La existencia de un nexo entre cáncer e inflamación se venía sospechando desde hacía tiempo. En 1863, Rudolf Virchow des cubrió la presencia de «infiltraciones linforreticulares» (leu cocitos) en el tejido maligno. En 1978, Alberto Mantovani, del Instituto Clínico Humanitas y de la Universidad de Milán, ha bía observado que las células del sistema inmunitario innato tienden a congregarse alrededor de algunos tumores. Harold F. Dvorak, de la facultad de medicina de Harvard, destacó en 1986 que los tumores corresponden a «heridas que no cica trizan». El statu quo, sin embargo, se encuentra en otra par te. Hasta hace unos años, numerosos biólogos aceptaban aún la idea de que el sistema inmunitario no sirve solo para elimi nar los patógenos, sino también para buscar y localizar célu las anormales precursoras del cáncer. Pero al estudiar más de cerca el microentorno tumoral, se descubrió algo inesperado. CITOCINAS Y CARCINOGÉNESIS

A finales del decenio de los noventa, Frances Balkwill, del Instituto del Cáncer Queen Mary de la Universidad de Londres, investigaba el factor de necrosis tumoral (TNF), una citoci na, es decir, una molécula señalizadora de tipo hormonal que participa en el sistema inmuni tario. Cuando se administra a concentraciones elevadas directamente sobre un tumor, el TNF mata las células cancerosas. Pero cuando está presente en el tumor a concentraciones bajas, aunque de forma crónica y persistente, el TNF actúa de un modo muy distinto.

26 TEMAS 79

El grupo de Balkwill desactivó el gen TNF en unos ratones para que estos fuesen incapaces de sintetizar la proteína. Para su sorpresa, los roedores no contraían tumores. Todos los exper tos que estaban trabajando con el TNF pensando que se trataba de un agente anticancerígeno se quedaron de piedra: la citoci na de marras, que se consideraba antitumoral, operaba como un agente tumorigénico endógeno. La facilidad con que se obtenían ratones knockout, en los que se podían estudiar los efectos de la desactivación selecti va de genes, ayudó a desentrañar el vínculo entre cáncer e in flamación. Coussens y sus colaboradores Douglas Hanahan y Zena Werb, de la Universidad de California en San Francisco, descubrieron en 1999 que los ratones transgénicos con genes cancerígenos activos, pero carentes de mastocitos (otro tipo de célula del sistema inmunitario innato), desarrollaban tejido pre maligno que no progresaba hasta el estado maligno. En 2001, Jeffrey W. Pollard y su grupo, del Colegio Universitario Albert Einstein de Medicina, crearon ratones transgénicos que mos traban propensión al desarrollo de tumores de mama, aunque producían un tejido precanceroso que se tornaba maligno solo en presencia de macrófagos. Esa nueva visión de la inmunidad no excluye la anterior. Se limita a sugerir que el sistema inmunitario opera como un arma de doble filo. Esa red de moléculas y células —superado en com plejidad solo por el cerebro— muestra un comportamiento pa radójico: en unas ocasiones promueve el cáncer y en otras fre na el avance de la enfermedad. Las células asesinas naturales y otros tipos celulares del sis tema inmunitario innato nos protegen contra el crecimiento tu moral. Otros tipos de células puede que alimenten un proceso maligno solo cuando el microentorno se encuentra «polariza do» hacia un estado inflamatorio; en caso contrario, puede que lo eliminen. La inflamación, además, produce tumores en multi tud de órganos, aunque no en todos (se desconoce su nexo con los cánceres de origen sanguíneo). A la hora de buscar culpables de esa función tumorigéni ca, los investigadores suelen enfocar el microscopio hacia los macrófagos, que ocupan una posición destacada entre los leu cocitos presentes en el microentorno tumoral. Los macrófagos digieren y degradan células tumorales o envían una señal de alarma a las células T del sistema inmunitario adaptativo para indicarle que algo falla. Sin embargo, tal y como se demuestra en el trabajo de Pollard y otros investigadores, los macrófagos son «reeducados» por las células cancerosas para que se pon gan a sus órdenes: se convierten en fábricas de citocinas y fac tores de crecimiento tumorigénicos. Esa «traición» comienza cuando las células tumorales emiten señales de ayuda para atraer a células que se convierten en macrófagos cuan do alcanzan el tumor. En el interior de este, las células proliferantes se desarrollan con tal cele ridad que empiezan a morir por falta de oxíge no. La hipoxia y los mensajes procedentes de las células tumorales inician un proceso median te el cual los macrófagos recién llegados adop tan su nueva función tumorigénica. Esos amo tinados que se congregan en los tumores, y a su alrededor, se denominan «macrófagos aso ciados a tumores». Se ha seguido la pista del proceso inflama torio hasta el nivel de moléculas señalizado ras. En esa investigación se han recabado prue

Los macrófagos son «reeducados» por las células cancerosas para que se pongan a sus órdenes

ARMA DE DOBLE FILO

La paradoja inmunitaria

JEN CHRISTIANSEN

1 Una célula dendrítica o de otro tipo (aún no 

RESPUESTA TUM OR IGÉ NI CA AD AP T

Célula B activada

O IV AT

Célula B

se ha determinado el tipo exacto) muestra un fragmento del tumor a las células B y T del sistema adaptativo. 2 En algunos casos, los 

anticuerpos producidos por las células B y T identifican y destruyen las células tumorales, como harían con un patógeno. Antígeno

Anticuerpos Tumor

Respuesta inflamatoria

El tumor retrocede

El tumor crece

Célula B

Célula tumoral atacada

L

INN ATO

Célula T

bas más sólidas en favor de la conexión con la carcinogénesis. En ese ámbito, el factor nuclear kappa B (NF-kB) corresponde a un complejo proteínico que opera a modo de interruptor ge neral para la activación de los genes de la inflamación y para el control de la muerte celular. Se trata de una macromolécula archifamosa. David Baltimore y Phillip A. Sharp, merecedores del premio Nobel, la descubrieron y patentaron para utilizarla en el desarrollo de fármacos; una patente que se convertiría en objeto de pleitos multimillonarios. En 2004, el grupo dirigido por Yinon Ben-Neriah y Eli Pikars ky, de la Universidad Hebrea de Jerusalén, preparó ratones trans génicos para que desarrollaran hepatitis (que puede causar cán cer de hígado). Los múridos contrajeron lesiones precancerosas que no avanzaron hasta el estado maligno cuando, mediante una alteración genética, se les privó de NF-kB, ni cuando se corta ba el suministro de la molécula señalizadora TNF, que promue ve la inflamación. En ese último caso, un anticuerpo se unía a TNF y lo neutralizaba, pues impedía su unión con un receptor presente en las células premalignas del hígado. El bloqueo evi taba que el TNF desencadenase una cascada molecular que ac tivara el interruptor para el NF-kB. La desactivación de NF-kB inducía a las células hepáticas precancerosas a iniciar la apop tosis, o muerte celular programada. Ese mismo año de 2004, en un hallazgo similar, Michael Ka rin y sus colaboradores, de la Universidad de California en San

Anticuerpos

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ciertas señales (no caracterizadas todavía), producen anticuerpos que activan al sistema inmunitario innato para que ayude a las células tumorales a sobrevivir y proliferar.

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Las dos ramas del sistema inmunitario (la innata y la adaptativa) están exquisitamente adaptadas para luchar contra los patógenos. Pero su forma de combatir el cáncer resulta paradójica. El sistema innato proporciona una respuesta inflamatoria inicial ante una ofensiva microbiana mediante el ataque indiscriminado a cualquier patógeno invasor. El sistema inmunitario adaptativo proporciona una respuesta más tardía, aunque selectiva, dirigida contra un patógeno concreto. En caso de cáncer, ambos sistemas podrían atacar a las células tumorales. Pero el tumor se protege reclutando el sistema innato para que acelere el proceso canceroso.

Diego, descubrieron que, en ratones modificados por ingenie ría genética para que desarrollaran colitis (que provoca cáncer de colon), la inhibición de NF-kB inducía también la apopto sis. Asimismo, la desactivación de esa ruta en células inflama torias, como los macrófagos, impedía el desarrollo del tumor. Hasta la fecha, la prueba más clara en favor de una conexión entre cáncer e inflamación se encuentra en los datos que de muestran que, en numerosos tipos de cáncer, la inflamación estimula la conversión del tejido precanceroso en un proceso maligno. Pero puede que la reacción inmunitaria intervenga también en la iniciación de la enfermedad y en el avance de la metástasis. Por citar un par de ejemplos, las infecciones con la bacteria Helicobacter pylori inducen una inflamación que incrementa de forma notable el riesgo de contraer cáncer de estómago; el virus de la hepatitis C puede provocar cáncer de hígado. Asimismo, los patógenos pueden generar radicales libres, que dañan el ADN. Pero aunque la inflamación puede estar involucrada desde el inicio del proceso cancerígeno, por ahora son pocos los estu dios que demuestran que un estado inflamatorio altera el ADN y proporciona la «chispa» que desencadena la malignidad. Las pruebas a favor de la función metastásica de la inflama ción son más sólidas. Estudios recientes respaldan tal hipóte sis. El grupo de Karin publicó en la revista Nature del 5 de abril de 2007 que la inflamación, y no alteraciones génicas en las


Los tratamientos podrían complementarse con fármacos que frenaran la inflamación

células cancerosas, promovía la metástasis en ratones transgénicos aptos para desarro llar cáncer de próstata. La investigación su gería que una citocina producida por las cé lulas inflamatorias próximas a un tumor de próstata determinaban que las células tumo rales recortaran la síntesis de una proteína inhibidora de la metástasis. En opinión de Karin, ese resultado quizás explique un fenó meno hasta la fecha desconcertante: en oca siones, la extracción de tejido tumoral (como la que se practica en una biopsia de próstata) favorece la metástasis. Según esa hipótesis, la inflamación que provoca la intervención sería la culpable. Casi al mismo tiempo, el grupo de Pollard publicó en la re vista Cancer Research otro estudio con múridos. Observaron que los macrófagos acompañan a las células de un tumor de mama durante su migración hacia los vasos sanguíneos que las trans portarán hasta lugares remotos, mientras envían mensajes quí micos a sus compañeras. Los estudios sobre la función tumorigénica de la inflama ción se han centrado en el sistema inmunitario innato. Pero el sistema inmunitario adaptativo —células T y anticuerpos pro ducidos por las células B que se dirigen contra moléculas espe cíficas de las células invasoras— muestra también esa función dual: contribuye a la patología o lucha contra ella. Desde hace decenios vienen ensayándose inmunoterapias diseñadas para

intensificar la respuesta de las células T con tra el cáncer, aunque los resultados son, a me nudo, desalentadores. Más aún. En el nuevo cuadro que se em pieza a pergeñar se nos revela un complejo intercambio de señales entre células inmu nitarias innatas y células adaptativas, inte racción que podría presentarse en el desarro llo de la enfermedad maligna. Los expertos en vacunas contra el cáncer deberían tener en cuenta esas relaciones a la hora de diseñar sus tratamientos. Según se demostró años atrás, los tumores de ovario producen una molécula señalizadora que atrae las células T reguladoras, un subtipo de célula inmunitaria adaptativa responsable de apa ciguar otras células T. En 2005, un grupo encabezado por Coussens, de la Universi dad de California en San Francisco, publicó en la revista Cancer Cell un estudio sobre la función de las células B. Descubrieron que la eliminación de las células B productoras de anticuerpos en ratones transgénicos propensos al cáncer de piel evitaba las alteraciones del tejido y la angiogénesis requeridas para el avan ce de la enfermedad. En su función defensiva normal, los an ticuerpos producidos por las células B circulan por el torrente sanguíneo y marcan virus y bacterias para que sean destruidos por las células del sistema inmunitario de alerta precoz. Sin em bargo, en respuesta a una señal procedente del tejido precan

P O S I B L E S T R ATA M I E N T O S

El sistema inmunitario contra el cáncer Los tumores tienden una emboscada al sistema inmunitario para promover su propio crecimiento y supervivencia. Pero ocurre también lo contrario. En ocasiones, los anticuerpos y las células T asesinas del sistema inmunitario adaptativo se dirigen contra las células cancerosas y las destruyen. Se busca aplicar esa doble función al desarrollo de nuevas terapias; los resultados obtenidos hasta la fecha distan de ser convergentes. De entre los nuevos fármacos, los que más éxito han alcanzado son los anticuerpos monoclonales: anticuerpos idénticos dotados de capacidad para atacar un antígeno canceroso, un fragmento molecular que se aloja en la superficie de una célula cancerosa. Los anticuerpos monoclonales ofrecen, en general, una inmunoterapia «pasiva», pues se obtienen en cultivos celulares o en ratones y se inyectan en los pacientes, en vez de confiar su síntesis al sistema inmunitario del paciente. Las vacunas contra el cáncer —frustrado objetivo perseguido durante decenios— corresponden a terapias «activas». El paciente recibe una inyección de un antígeno, junto con otra molécula (adyuvante) que precipita una respuesta inmunitaria.

28 TEMAS 79

Los antígenos del cáncer son más difíciles de identificar que los de un patógeno, porque las células cancerosas corresponden a versiones mutantes de las propias células del organismo. El sistema inmunitario adaptativo no suele considerarlas foráneas, razón por la cual el tumor engaña al organismo para que desarme la respuesta inmunitaria. Tras centenares de intentos fallidos —no se ha hallado ninguna prueba de que las vacunas provoquen la regresión de los tumores—, el concepto de una vacuna contra el cáncer ha recibido sonadas críticas. Steven A. Rosenberg, del Instituto Nacional del Cáncer, recuerda que la administración de vacunas contra el cáncer provoca, en ocasiones, una reacción de las células T contra las vacunas, aunque demasiado débil para frenar el desarrollo tumoral. El grupo que dirige Rosenberg ha optado por una estrategia distinta: la transferencia de células adoptadas, fundada en la extracción de leucocitos del organismo, de los que se seleccionan las células T dirigidas contra tumores. Estas se hacen crecer luego en el laboratorio y se reintroducen en pacientes cuyo sistema inmunitario se ha reprimido

mediante fármacos. En un estudio publicado en 2005 en Journal of Clinical Oncology, la mitad aproximada de los 35 pacientes con melanoma tratados vieron cómo su tumor metastásico entraba en regresión, al menos parcial. Mas parece renacer la esperanza de una vacuna contra el cáncer. En abril de 2007, se presentaron en la Asociación Americana para la Investigación sobre el Cáncer informes preliminares positivos sobre vacunas contra el cáncer de mama, de próstata y de cabeza y cuello. En mayo de ese año, sin embargo, llegaron malas noticias: la Agencia Federal de Fármacos y Alimentos (FDA) retrasó la aprobación de la que hubiese sido la primera vacuna contra el cáncer en los EE.UU., formulada contra el cáncer de próstata por la empresa Dendreon, con sede en Seattle. Quizá sea posible adiestrar el sistema inmunitario del propio paciente para combatir el cáncer. La consecución de ese objetivo dependerá de nuestra comprensión del sistema inmunitario: un arma de doble filo, capaz de fomentar el desarrollo del cáncer y de bloquear la progresión del mismo.

ME CANISMO CELULAR

Macrófagos de acción tumoral Células tumorales Macrófago

Ayuda a que el suministro de sangre llegue hasta las zonas hipóxicas

Libera proteínas que suprimen la respuesta del sistema inmunitario adaptativo

Los macrófagos corresponden a células inflamatorias que coordinan en buena medida las etapas cruciales del desarrollo tumoral, desde la proliferación hasta la metástasis.

 Membrana

Destruye la membrana que rodea el tumor

Vaso sanguíneo

Célula T desorientada

Célula tumoral

Factor de crecimiento

Libera un factor de crecimiento que guía las células cancerosas hacia los vasos sanguíneos, con lo que facilita su propagación por todo el organismo

Célula tumoral

Núcleo

UN INTERRUPTOR GENERAL

Los macrófagos producen compuestos inflamatorios, como el factor de necrosis tumoral, que activa un interruptor génico, el complejo proteínico factor nuclear kappa B (NF-kB), en una célula tumoral. NF-kB se adentra en el núcleo celular y activa la producción de proteínas que detienen la muerte celular y proMacrófago mueven la inflamación y la prolifeFactor ración celular. de necrosis tumoral Proteínas que detienen la muerte celular

Receptor

NF-κB activado ADN

ceroso, los anticuerpos activan la función tumorigénica del sis tema inmunitario innato. Se desconoce todavía el modo en que da comienzo ese proceso. Quizás una célula cancerosa envíe una señal a las células del sistema inmunitario innato o a las dendríticas, que activarían luego las células B. En la señalización podrían participar recep tores de tipo Toll, intermediarios destacados en el envío de se ñales del sistema inmunitario innato [véase «El sistema inmu nitario de alerta precoz», por Luke A. J. O’Neill; Investigación y Ciencia, marzo de 2005].

JEN CHRISTIANSEN

BLOQUEADORES DEL CÁNCER

El reconocimiento de que el cáncer guarda mayor semejanza con un órgano que con un amasijo de células mutantes quizás expli que por qué algunos de los enfoques quimioterapéuticos ante riores han tenido escaso éxito. Se basaban en la preparación de cultivos celulares, que se implantaban luego en animales. Esas células se desarrollaban, pero no constituían tejidos complejos. Un tumor que aparece de forma natural, en cambio, corresponde a un tejido de una complejidad extraordinaria. En vez de limitarse a matar células cancerosas (el objetivo de las quimioterapias y radioterapias actuales), los tratamien tos podrían complementarse con fármacos que frenaran la in flamación. Sin la intervención de macrófagos y otras células del sistema inmunitario innato, el tejido premaligno perma

necería bajo control. El cáncer se convertiría en un trastorno crónico, semejante a la artritis reumatoide, otra enfermedad inflamatoria. Como nos recuerda Raymond DuBois, del Cen tro Oncológico M. D. Anderson adscrito a la Universidad de Texas, pocos pacientes mueren a causa de un cáncer primario. La muerte suele llegar con la metástasis. El tratamiento farmacológico de la inflamación crónica ofre ce una propuesta más atractiva para la lucha contra el cáncer que la destrucción indiscriminada de células malignas (e, ine vitablemente, también de células sanas) que proponen las qui mioterapias actuales. Suministrados por separado, esos medi camentos podrían ser lo bastante inocuos como para usarlos a diario como medida preventiva en pacientes de alto riesgo. Es tudios clínicos y epidemiológicos sobre el uso de fármacos an tiinflamatorios no esteroideos (AINE) —la aspirina, por ejem plo— para evitar la aparición de algunos tumores sólidos han cosechado resultados alentadores. La investigación prosigue en busca de una forma más selectiva de bloquear la produc ción de prostaglandinas, las moléculas reguladoras cuya con centración disminuye por el efecto de los AINE. En concre to, los fármacos que inhiben la producción de la prostaglandi na E2 pueden frenar la inflamación y el crecimiento tumoral, al tiempo que evitan los efectos secundarios cardiovasculares de medicamentos como el Vioxx y los problemas gastrointesti nales asociados a la generación anterior de AINE [véase «Me


D I S T I N TA S PAT O L O G Í A S

Una causa común La inflamación crónica contribuye a un gran número de enfermedades, no solo al cáncer. CARDIOPATÍAS Los macrófagos, componentes del sistema inmunitario innato, son los protagonistas principales. Ingieren el colesterol «malo» (lipoproteínas de baja densidad) y luego se encapsulan formando un tapón fibroso que da lugar a la placa arterial; esta se desprende y genera un coágulo que bloquea la arteria, con lo que provoca un infarto. DIABETES Cuando están expuestas al estrés metabólico que causa la obesidad, las células del sistema inmunitario innato y los adipocitos fabrican unas moléculas señalizadoras denominadas citocinas, como el factor de necrosis tumoral. Esas moléculas interfieren con la función normal de la insulina y provocan diabetes. ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Las células de la microglía, el equivalente neuronal de los macrófagos, expresan citocinas y radicales libres que dañan las células, al tiempo que interaccionan con la proteína beta-amiloide que se acumula en las placas características de esta enfermedad. La inflamación resultante daña las neuronas. DEPRESIÓN Y ESQUIZOFRENIA En pacientes con depresión se han detectado concentraciones elevadas de moléculas inflamatorias (interleucina-6 y la proteína reactiva C). Algunas pruebas sugieren que existe una correlación entre la esquizofrenia y una concentración elevada de citocinas.

jora de los analgésicos», por Gary Stix; Investigación y Cien cia, marzo de 2007]. Se están estudiando también los efectos antiinflamatorios de las estatinas, que se utilizan para redu cir el nivel de colesterol. Hay tratamientos ya listos. El fármaco Avastin inhibe la pro ducción del promotor de la angiogénesis VEGF, aunque los on cólogos deberían pugnar con otras moléculas del microentorno tumoral que promueven la formación de vasos. Los medicamen tos desarrollados contra enfermedades inflamatorias más comu nes pueden también combatir el cáncer; tales medicinas podrían combinarse en cócteles, a la manera de los preparados de inte rés en la terapia del sida, que cuentan también con inhibidores de la angiogénesis y agentes inductores de la muerte celular. Se ha aprobado la utilización de los inhibidores de TNF en el tratamiento de la artritis reumatoide, la enfermedad de Crohn y otros trastornos; en la actualidad, se están llevando a cabo los ensayos clínicos para aplicarlos al tratamiento de tumores sólidos y cánceres de la sangre. El fármaco Rituxan, un anticuerpo monoclonal que reprime las células B en la ar tritis reumatoide y el linfoma de las células B, podría evitar la respuesta inflamatoria que favorece la formación de tumo res sólidos. Otras citocinas y moléculas emparentadas (IL-6, IL-8 y CCL2), así como NF-kB, constituyen dianas potenciales de la farmacoterapia. Algunos compuestos, incluidos los AINE y uno que está pre sente en la cúrcuma, una especia, ejercen parte de sus efec

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tos vía inhibición de NF-kB. Pero los principales laboratorios farmacéuticos están investigando inhibidores de esa molécula fundamental altamente selectivos; muchos de ellos operan so bre las enzimas que regulan la actividad de NF-kB (la I-kB ci nasa, por ejemplo). UN CABALLO DE TROYA QUÍMICO

El grupo de Claire Lewis y Munitta Muthana, de la Universi dad de Sheffield, se propone desarrollar un tratamiento más ambicioso todavía, una suerte de caballo de Troya molecular. Han diseñado un sistema para la administración de fármacos que aprovecha la atracción natural que muestran los macró fagos hacia las regiones hipóxicas de los tumores. Han modi ficado macrófagos por ingeniería genética para que liberen un virus terapéutico en esas zonas, que, debido a un aporte san guíneo insuficiente, apenas responden a los tratamientos al uso, como la quimioterapia o la radioterapia. Una vez llegan al tumor (por ahora, desarrollado en cultivo), los macrófagos liberan miles de copias del virus, que infectan las células can cerosas; luego, una proteína de esas células activa el gen tera péutico presente en cada virus. Esa acción impulsa la síntesis de una toxina que induce la muerte celular. Así, el macrófa go migra hacia el lugar que nos interesa y hace lo que quere mos que haga, en vez de impulsar el desarrollo tumoral, que es lo que haría en condiciones normales. Los pormenores de un posible tratamiento antiinflamato rio contra el cáncer están aún por determinarse. La manipu lación de nuestras defensas, por sutil que sea, acarrea sus pro pios riesgos. La desactivación del sistema inmunitario puede facilitar la aparición de infecciones oportunistas, como ocurre en el caso del sida. En otros trastornos inflamatorios, el uso de bloqueadores de TNF se ha relacionado con la tuberculo sis y otras infecciones, incluso con un posible linfoma. Ade más, la inhibición de la ruta del NF-kB promueve el cáncer en algunos casos: una paradoja más. En ocasiones, la limitación de la producción de NF-kB provoca daños tisulares y da lugar a un proceso de regeneración anormal del tejido dañado que termina en cáncer. Con todo, parece probable que una nueva generación de antiinflamatorios se una al armamentario quimioterapéuti co. Las enfermedades crónicas, con sus estados inflamatorios subyacentes, son características de una población que enveje ce. Si en vez de tratar solo las células mutantes se combatiera la inflamación que rodea al tumor, el cáncer se convertiría en una enfermedad con la que podríamos convivir.

Gary Stix es redactor de Scientific American.

PARA SABER MÁS

Smoldering and polarized inflammation in the initiation and promotion of malignant disease. Frances Balkwill, Kellie A. Charles y Alberto Mantovani en Cancer Cell, vol. 7, n.o 3, págs. 211-217, marzo de 2005. Distinct role of macrophages in different tumor microenvironments. Claire E. Lewis y Jeffrey W. Pollard en Cancer Research, vol. 66, n.o 2, págs. 605-612, enero de 2006. Paradoxical roles of the immune system during cancer development. Karin de Visser, Alexandra Eichten y Lisa M. Coussens en Nature Reviews Cancer, vol. 6, n.o 1, págs. 24-37, enero de 2006.

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Heterogeneidad intratumoral

La existencia de diversas poblaciones de células en un tumor plantea un nuevo reto en el tratamiento del cáncer Ignacio Varela

E

l cáncer es, desgraciadamente, tan frecuente en la actualidad que todos conocemos en nuestro entorno a personas que luchan contra él cada día. Del mismo modo, miles de investigadores trabajan sin cesar para encontrar nuevos modos de combatirlo. El cáncer se produce debido a que un grupo de células adquiere ciertas capacidades anómalas, como proliferar de manera descontrolada, invadir tejidos adyacentes o colonizar regiones distantes del cuerpo (metástasis). Estas propiedades aparecen como consecuencia de alteraciones en el ADN de las células. La identificación de estas mutaciones ha mejorado notablemente el tratamiento de algunos tumores. Pero aunque estos respondan a una primera sesión de quimioterapia, pueden acabar convirtiéndose en resistentes a ella; si además al paciente se le detectan metástasis, la eficacia del tratamiento resulta muy limitada. A principios del siglo xxi, el desarrollo de las denominadas técnicas de secuenciación masiva revolucionó este campo de la investigación biomédica. Con una fracción minúscula del tiempo y del coste requerido hasta entonces, los nuevos métodos han permitido reconocer todas y cada una de las mutaciones presentes en una muestra tumoral. Ese avance prometía mejorar el tratamiento de los pacientes oncológicos. La identificación de aquellos genes alterados de manera recurrente en los principales tipos de cáncer contribuiría sin duda al diseño de terapias dirigidas más eficaces. Sin embargo, los primeros resultados pusieron de manifiesto que los tumores eran entidades más complejas de lo que se pensaba. En primer lugar, se observó que su ADN contenía miles de alteraciones, con lo que se elevaba el número de mutaciones que se creían esenciales para el desarrollo tumoral, desde media docena hasta varias decenas, o incluso cientos de ellas. Además, se constató una gran variabilidad de las mutaciones entre pacientes, aunque estos sufrieran el mismo tipo de cáncer. Tales resultados anticiparon la necesidad de cambiar el paradigma clínico hacia una «medicina personalizada», con

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el objetivo de tratar cada tumor de cada individuo como una enfermedad única. Esas observaciones ya complicaban inevitablemente el tratamiento de los pacientes. Pero, además, en los últimos años otro descubrimiento importante ha cambiado nuestra manera de entender la biología del cáncer: la comprobación de que los tumores están constituidos por un conjunto heterogéneo de poblaciones celulares en constante lucha por el territorio, un fenómeno que se ha denominado heterogeneidad intratumoral. POBLACIÓN HETEROGÉNEA DE CÉLULAS

Varios grupos de investigación de todo el mundo han demostrado que, dentro de los tumores primarios (los que dan origen a un cáncer), existen distintas comunidades de células que evolucionan de forma independiente. Estas observaciones, realizadas en diversos tipos de cáncer, contradicen el modelo de evolución lineal hasta entonces aceptado. Según este, una población dominante más o menos homogénea va adquiriendo progresivamente todas las alteraciones en el ADN necesarias para desarrollar un tumor. Además, se ha puesto de manifiesto que las metástasis de algunos pacientes proceden de poblaciones celulares minoritarias del tumor que se generaron en estadios tempranos de la enfermedad. Por tanto, la obtención de una sola biopsia de un paciente resultará en muchos casos insuficiente para entender toda la complejidad interna de la masa tumoral. Ello repercutirá, a su vez, en el sistema de clasificación molecular que se sigue hoy para tomar decisiones sobre el pronóstico y el tratamiento de algunos tipos de cáncer. Por ejemplo, en el de ovario se ha observado que el tumor primario puede estar compuesto por diversas comunidades celulares que se clasifican en distintos tipos moleculares, según los esquemas actuales para describir este cáncer. Todos los datos indican que el cáncer se perfila como un ecosistema dinámico con varias poblaciones celulares que aparecen, evolucionan y desaparecen, del mismo modo que las especies de nuestro planeta evolucionan por selección natural, según la teoría planteada por Charles Darwin.

LOS TUMORES se desarrollan dentro del tejido normal como agregados de poblaciones celulares diversas en constante evolución (células de distintos colores). A pesar de que el tumor primario está compuesto por una población mayoritaria (amarillo), las poblaciones minoritarias son las responsables de que el cáncer se vuelva resistente al tratamiento (rojo); también pueden escaparse al torrente sanguíneo y colonizar tejidos distantes donde producen metástasis (verde y rosa). ral tumo anti o t ien Tumor primario tam Tra Células normales

Tumor resistente

Metástasis

Torrente sanguíneo

IMPLICACIONES CLÍNICAS

La metodología que se sigue en la actualidad para tratar el cáncer se fundamenta en dos conclusiones extraídas del modelo de evolución lineal aceptado hasta ahora. Por un lado, se supone que las metástasis corresponden a un proceso tardío en la evolución de la enfermedad y, por otro, que se asemejan al tumor primario. De ahí que el tratamiento se base en un diagnóstico temprano y en una extirpación quirúrgica del tumor antes de que se produzcan metástasis. Si estas aparecen, se realiza un tratamiento agresivo, como el que se aplicaría al tumor primario. Aunque esta estrategia ha sido efectiva en muchos casos, el conocimiento de la heterogeneidad intratumoral cambia por completo nuestra manera de entender la enfermedad y debe traducirse en un nuevo enfoque terapéutico. La presencia de varias poblaciones celulares dentro del tumor podría explicar la aparición frecuente de masas nuevas que no responden al tratamiento. Diversos datos experimentales revelan que las células de los tumores resistentes a la quimioterapia ya se hallaban presentes, aunque de manera minoritaria, en el cáncer primario antes de la intervención. Se deduce, por tanto, que el tratamiento ha provocado una selección de la comunidad resistente, de manera similar a como los antibióticos producen la aparición de cepas bacterianas que ya no son vulnerables a ellos. Las nuevas poblaciones dominantes podrían ser muy distintas a las mayoritarias identificadas en una biopsia del tumor primario y comportarse de diferente manera ante los tratamientos.

genes y rutas bioquímicas. Tal observación demuestra que existen alteraciones esenciales que determinan el crecimiento tumoral, las cuales deben constituir el objetivo de las futuras investigaciones y el desarrollo de nuevos tratamientos. Por último, el hecho de que las colonias celulares responsables de la aparición de metástasis y de la resistencia al tratamiento resulten minoritarias en el tumor primario indica su menor capacidad de proliferación en presencia de la colonia celular dominante. Ello plantea la posibilidad de enfocar el tratamiento de otro modo: en lugar de eliminar la colonia dominante, bastaría con detener su crecimiento con el objetivo de frenar la proliferación de las poblaciones minoritarias más peligrosas. Numerosos laboratorios de todo el mundo, incluido el nuestro, han iniciado proyectos de investigación encaminados a descubrir los mecanismos responsables de esta heterogeneidad, el papel que desempeña cada población celular dentro del tumor y cómo explotar este conocimiento en beneficio de los pacientes. En definitiva, el descubrimiento de la heterogeneidad intratumoral ha cambiado nuestra visión sobre el desarrollo de los tumores. De hecho, gracias a dicho hallazgo, no solo conocemos mejor el motivo del fracaso de algunos tratamientos, sino que podemos plantear un enfoque nuevo y esperanzador en la lucha contra el cáncer.

Ignacio Varela es investigador del Instituto de Biomedicina y Biotecnología de Cantabria, en la Universidad de Cantabria.

INVESTIGACIÓN Y CIENCIA

NUEVOS RETOS TERAPÉUTICOS

La heterogeneidad intratumoral aporta, por consiguiente, una explicación plausible de la escasa eficacia de las terapias a largo plazo. También permite entender la variabilidad observada entre pacientes para un mismo tipo de cáncer; esta podría no corresponderse con la realidad, sino resultar del estudio de biopsias que no representaban el tumor en su totalidad. Por otro lado, se han observado fenómenos de evolución convergente, en los que diferentes colonias de un mismo tumor adquieren de manera independiente modificaciones en los mismos

PARA SABER MÁS

Darwinian medicine: A case for cancer. Mel Greaves en Nature Reviews Cancer, vol. 7, págs. 213-221, 2007. Intratumor heterogeneity: Evolution through space and time. Charles Swanton en Cancer Research, vol. 72, págs. 4875-4882, 2012. Genomic architecture and evolution of clear cell renal cell carcinomas defined by multiregion sequencing. Marco Gerlinger et al. en Nature Genetics, vol. 46, págs. 225-233, 2014.


TEMAS

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Diagnóstico y tratamiento


D I A G N Ó S T I C O Y T R ATA M I E N T O

El debate del cáncer de próstata La detección sistemática perjudica más de lo que beneficia porque conlleva la aplicación de tratamientos innecesarios

PARVIZ M. POUR, PHOTO RESEARCHERS INC.

Marc B. Garnick

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CRECIMIENTO LENTO: Las células cancerosas de la próstata (que se observan en esta micrografía electrónica de barrido coloreada) no causarán problemas si no se las trata en la mayoría de los hombres asintomáticos a quienes se les ha identificado un tumor en una prueba de detección.


E

l otoño de 2011, el Grupo de Trabajo de los Servicios Preventivos de EE.UU. dejó caer una bomba al indicar que los hombres sanos deberían dejar de someterse a análisis de sangre sistemáticos para la detección del cáncer de próstata. Se argumentaba que los datos demostraban un escaso o nulo beneficio a largo plazo de la prueba del antígeno prostático específico (PSA, por sus siglas en inglés) en la mayoría de los hombres que carecían de síntomas de la enfermedad. La detección sistemática no estaba salvando vidas. En realidad, estaba exponiendo innecesariamente a centenares de miles de hombres que habían dado positivo a la prueba a complicaciones como impotencia, incontinencia urinaria (tras la eliminación quirúrgica de la próstata) y hemorragia rectal (a causa de la radioterapia). De hecho, el grupo de trabajo estimó que, debido a la prueba del PSA, desde 1985 se había tratado a más de un millón de hombres que de otro modo no se habrían sometido a ningún tratamiento. De ellos, al menos 5000 fallecieron poco después; otros 300.000 sufrieron impotencia, incontinencia o ambos trastornos. Pero en lugar de recibir elogios por intentar salvar a más hombres de un destino similar, el anuncio despertó la indignación y las réplicas de varios grupos de profesionales médicos, entre ellos la Asociación Americana de Urología. La controversia no es nueva. Los expertos han debatido durante mucho tiempo acerca de la utilidad de la prueba del PSA, pero hasta ahora, el peso de la opinión en EE.UU. se inclinaba a favor de realizarla. Sin embargo, como oncólogo especializado en cáncer de próstata, estoy de acuerdo con la valoración que hizo el grupo de trabajo. La mayoría de las personas ajenas a la comunidad médica no se percatan de la escasa solidez de los datos a favor de la detección sistemática. (No obstante, hay que tener en cuenta que la prueba del PSA todavía proporciona una valiosa información después de que se haya diagnosticado un cáncer de próstata.) La población tampoco es consciente de la elevada frecuencia de las complicaciones, incluso de ciertos tratamientos que los defensores anuncian como los más avanzados. Mientras continúa el debate sobre la prueba del PSA, la controversia se centra también en torno a otra pregunta: ¿resulta necesario tratar a los hombres que han dado positivo en la prueba? Y, en caso afirmativo, ¿cuándo conviene hacerlo? Aquí también, los datos apuntan a que se debería realizar un cambio de rumbo, en concreto, evitar un tratamiento agresivo temprano para todos y adoptar un enfoque más cauto y personalizado. A raíz de esos cambios de actitud se está constatando que el cáncer de próstata evoluciona de modo muy distinto en cada paciente y que un tratamiento precoz no constituye la panacea que la mayoría de los médicos pensábamos que era.

EL ORIGEN DE LA CONTROVERSIA

La polémica surgió al descubrir las profundas deficiencias de la prueba de detección y los tratamientos. En un mundo perfecto, una prueba de detección identificaría solo los tumores letales. Los hombres a quienes se detectara un tumor reducido y curable podrían recibir tratamiento y salvarían sus vidas. De modo ideal, el tratamiento no solo debería mostrarse eficaz, sino también carecer de efectos secundarios graves. Tal suposición justificaría el examen colectivo a gran escala y el tratamiento de los individuos que dieran positivo. Pero la realidad es muy diferente. La prueba del PSA no indica si un hombre padece cáncer; solo que podría padecerlo. Se mide la cantidad de antígeno prostático específico, una proteína que se produce en las células de la próstata y cuyos niveles pueden ascender por diversas razones, entre ellas, el crecimiento benigno de la próstata asociado a la edad, una infección, la actividad sexual o la proliferación de células malignas. Un resultado positivo significa que el paciente debe someterse a una biopsia, una intervención que implica cierto malestar y riesgo. La biopsia permite distinguir a los hombres que padecen cáncer de los que probablemente no lo sufrirán. El problema es que los médicos no disponen de un método fiable para confirmar cuáles de esos tumores de tamaño muy reducido identificados en la biopsia tal vez resulten peligrosos y cuáles no molestarán a un hombre en toda su vida. De hecho, los estudios de las autopsias demuestran que en EE.UU. más de la mitad de los hombres en su quinta década de vida, y tres cuartas partes de aquellos en su octava década, padecían cáncer de próstata pero murieron por otro motivo. Debido a esta incertidumbre, los médicos desconocen quién necesita el tratamiento para sobrevivir y quién no. Tal ambigüedad carecería de importancia si los tratamientos no presentaran riesgos. Sin duda, el esfuerzo y costo adicionales de tratar a todo el mundo para salvar a los pocos que realmente lo necesitasen merecerían la pena. Por desgracia, la próstata se halla cerca del recto, la vejiga y el pene, lo que hace difícil su extirpación quirúrgica o la radioterapia sin causar complicaciones a largo plazo. A cada tipo de tratamiento se le asocian ciertos efectos secundarios. La cirugía (prostatectomía radical abierta) suele dar lugar a pérdidas de orina, ya que la extirpación de la próstata exige desconectar la parte inferior de la vejiga del conducto urinario que atraviesa el pene. El cirujano conecta posteriormente la vejiga a la uretra, pero el daño al músculo cercano que controla la micción puede llevar a incontinencia. Además, durante la cirugía tal vez se corten nervios y vasos sanguíneos que controlan la erección, lo que ocasiona disfunción eréctil (impotencia). A pesar de que la publicidad ensalza la cirugía asistida por robot por conllevar menos complicaciones, no se han rea-

Cuando se toma la decisión de ofrecer un tratamiento, se deben sopesar los riesgos reales frente a los beneficios potenciales

EN SÍNTESIS

Los estudios demuestran que realizar análisis de sangre para detectar el cán cer de próstata no disminuye de modo significativo la mortalidad.

38 TEMAS 79

Cientos de miles de hombres proba blemente hayan sufrido efectos secun darios graves como consecuencia de un tratamiento innecesario.

Sin embargo, muchos facultativos y sociedades médicas creen que la detección sistemática en la población salva vidas.

En la mayoría de los casos, realizar pruebas de detección pero aplazar el tratamiento representaría una solución intermedia eficaz.

lizado grandes estudios independientes para comparar de forma rigurosa ambas técnicas. Además de la impotencia, la radioterapia de la próstata suele acabar dañando el recto y la vejiga, ya que es difícil evitar la dispersión de la radiación, que llega a la parte frontal del recto y a la base de la vejiga. De hecho, la hemorragia rectal y el manchado fecal constituyen efectos secundarios frecuentes, no siempre informados, de la radioterapia (incluidos los implantes de semillas radiactivas) y las técnicas quirúrgicas. Además, entre los efectos adversos de los tratamientos contra el cáncer en estado avanzado (hormonoterapia, inmunoterapia o quimioterapia) se incluyen la inapetencia sexual, impotencia, aumento de peso, adelgazamiento de los huesos, sofocos y alteraciones cardíacas y hepáticas. Así pues, cuando se toma la decisión de ofrecer un tratamiento, se deben sopesar con cuidado los riesgos reales frente a los beneficios potenciales.

SEER CANCER STATITSTICS REVIEW 1975-2008, POR EL INSTITUTO NACIONAL DEL CÁNCER DE EE.UU. (datos); JEN CHRISTIANSEN (gráfica)

ACTUALIZACIÓN DE LOS PROTOCOLOS

Los indicios en contra de la detección sistemática del PSA han ido en aumento desde hace algún tiempo. En 2008, el Grupo de Trabajo de los Servicios Preventivos, en la última revisión de los protocolos del PSA, recomendaba no realizar la prueba a los hombres asintomáticos mayores de 75 años. Los datos demostraban que la mayoría de los que sufrían cáncer de próstata a esa edad solían morir por otra causa. Apenas un año más tarde, se publicaron dos grandes estudios prospectivos que también apuntaban en ese sentido en el caso de hombres más jóvenes. Conocidos como el estudio europeo y el estudio estadounidense, respectivamente, los dos ensayos se realizaron sobre hombres sanos, la mayoría de ellos en su quinta y sexta década de vida, a quienes se separó al azar en dos grupos. A un grupo se le hizo un examen periódico para detectar cáncer de próstata con la prueba del PSA o tacto rectal (en el que el médico introduce un dedo en el recto para identificar alteraciones en la próstata), o ambas pruebas. Si cualquiera de ellas daba un resultado anómalo, se practicaba una biopsia, y si esta indicaba cáncer, se recomendaba el tratamiento. El segundo grupo no se sometió a las pruebas de rutina, sino que recibió la atención médica habitual en caso de necesidad. Por ejemplo, si empezaban a mostrar síntomas de cáncer de próstata, como dificultad para orinar (que es también un signo de hipertrofia prostática benigna), se les realizaban las pruebas. Al final de los períodos de estudio especificados, se evaluó a los pacientes a tenor de dos resultados importantes: ¿Vivieron más tiempo los hombres examinados siste máticamente y tratados que aquellos que no lo fueron?  ¿Disminuyó la mortalidad por cáncer de próstata en los hombres examinados sistemáticamente y tratados con respecto a los que no lo fueron? 

Cabe destacar que los participantes asignados al examen periódico y posterior tratamiento no vivieron más tiempo en ninguno de ambos estudios; en el europeo, presentaron una probabilidad un 20 por ciento inferior de morir por cáncer de próstata, disminución que no se observó en el estadounidense. El estudio europeo prosiguió para calcular el número de hombres a los que se debería examinar y tratar para evitar una sola muerte por cáncer de próstata. La determinación de este índice, denominado número de personas que se necesitan supervisar (NNS), ha ido cobrando cada vez mayor importancia a

E S TA D Í S T I C A S

Datos desalentadores A partir de los años noventa del siglo xx, el uso generalizado de la prueba del PSA para detectar el cáncer de próstata conllevó un aumento de los casos diagnosticados (azul). Poco después, el número de muertes por cáncer de próstata (rojo) comenzó a caer. Pero estas tendencias no demuestran una relación de causa-efecto. De hecho, en 2009 dos estudios prospectivos revelaron que la prueba de detección del PSA no disminuye la mortalidad por cualquier causa, o apenas lo hace. El menor número de fallecimientos observado en la gráfica podría deberse a los cambios en el estilo de vida o tal vez al mayor uso de estatinas, fármacos para el colesterol cuyo efecto antinflamatorio podría proteger contra el cáncer. Casos diagnosticados y fallecimientos por cáncer de próstata en EE.UU. (por cada 100.000 hombres) 200

150

100 Diagnósticos 50 Muertes 0 1975

1985

1995

2005

NOTA: Datos ajustados para minimizar los efectos del envejecimiento general de la población de EE.UU. a lo largo del tiempo

la hora de identificar las pruebas de detección más útiles. Los investigadores europeos estimaron que para evitar una muerte por cáncer de próstata deberían realizarse las pruebas a unos 1400 hombres y tratar a 48 de ellos. Es decir, 47 hombres recibirían un tratamiento innecesario (muchos de los cuales sufrirían efectos secundarios graves) para que un hombre no falleciera por esa enfermedad. Sin embargo, a pesar de impedir una muerte por cáncer de próstata, la utilidad de las pruebas es discutible, incluso para esa única persona, ya que la mortalidad general por todas las causas resultó idéntica en ambos grupos (el que fue sometido al examen periódico y el que no). Análisis más recientes de los subgrupos en el estudio europeo han sugerido que el número de pacientes que se necesitaría tratar ascendería solo a 12. Sin embargo, los resultados más favorables proceden de una sola zona de Suecia, por lo que no se pueden aplicar de forma generalizada. Como sucede siempre en los estudios médicos, hay que tener en cuenta algunas advertencias. Mientras que los datos indican claramente que la mayoría de los hombres sanos asintomáticos no deberían someterse a la detección sistemática, aquellos que poseen antecedentes familiares de cáncer de próstata (por ejemplo, hombres cuyo padre, tío o abuelo hayan fallecido por esa enfermedad antes de los 70 años de edad) pueden decidir realizarse la prueba del PSA. En términos prácticos, como médico,


me sería difícil negarles ese análisis, especialmente si lo solicitan. Tal vez hayan heredado una predisposición genética a la enfermedad que, a diferencia de la población general, los hace más vulnerables a ella. Dentro de unos años puede que nos valgamos de pruebas genéticas específicas para identificar y vigilar más de cerca a los individuos de mayor riesgo. LA DECISIÓN DEL SR. H.

Da la casualidad de que uno de mis pacientes, sin saberlo, se adelantó en 16 años a la posición del Grupo de Trabajo de los Servicios Preventivos, cuando él contaba 54 años de edad. En 1996, en contra del consejo de cada oncólogo al que consultó, decidió renunciar a cualquier tratamiento después de que una prueba de rutina del PSA indicase un diagnóstico de cáncer de próstata. La lectura de la bibliografía disponible lo llevó a concluir que su cáncer no iba a matarlo, por lo menos, en un futuro próximo. Además, razonó, el retraso podía resultar beneficioso si en los siguientes años aparecían nuevos tratamientos más eficaces. Por lo tanto, rechazó el tratamiento inmediato,

aunque adoptó hábitos más saludables y adelgazó. Año tras año aconsejaba al Sr. H. (tal y como me referiré a él) que se sometiese al tratamiento, y año tras año, rechazaba con firmeza mi recomendación. Dieciséis años después, el Sr. H. sigue todavía vivo y el tumor permanece confinado en su próstata. No se ha expuesto a cirugía, radioterapia o tratamientos farmacológicos contra el cáncer. Su nivel de PSA ha aumentado de 7 a 18 unidades, un incremento muy lento, lo que indica que el tumor está creciendo muy despacio. (Por supuesto, de haber conocido tal evolución, la decisión de no tratarle habría resultado más sencilla.) Al exigir información sobre las pruebas que se recomendaban por entonces, fue capaz de tomar una decisión razonada y evitó enfrentarse a daños casi seguros a cambio de obtener beneficios inciertos. CAMBIO DE SUPUESTOS

De hecho, cuando conocí al Sr. H., nuestras recomendaciones no se basaban en ensayos clínicos sólidos, sino en una idea errónea de cómo se comportaba el cáncer de próstata a lo largo del A N AT O M Í A D E L R I E S G O tiempo. Sabíamos que algunos de esos tumores presentaban un crecimiento lento y otros eran muy agresivos. Sin embargo, suponíamos que en la maEl tratamiento del cáncer de próstata consiste en la extirpación quirúrgica de la prósyoría de los casos los tumores cancetata o la radioterapia. Sin embargo, la ubicación concreta de la glándula (que prorosos pequeños terminaban por transduce una parte del líquido seminal), determina que ambos métodos acarreen a formarse en otros de mayor tamaño, menudo efectos secundarios. Debido a que la próstata se sitúa debajo de la vejiga, y estos a su vez se convertían en tudelante del recto y cerca de los nervios que intervienen en la erección del pene, la mores metastásicos que se extendían radioterapia y la cirugía pueden dar lugar a complicaciones como incontinencia uripor todo el cuerpo y se volvían incunaria, impotencia y hemorragia rectal. rables. Por tanto, detectar un cáncer en sus primeras etapas y extirparlo o destruirlo en ese momento significaría casi siempre salvar una vida. Esa suposición, en apariencia lógica, nos llevó a aconsejar a nuestros pacientes que se sometiesen a un tratamiento siempre que el cáncer se diagnosticara en sus fases iniciales. De hecho, esta misma Vejiga estrategia se aplica en todos nuestros Vesícula seminal programas de detección de cáncer. Por desgracia, los datos de mortalidad que se han recopilado durante los Uretra últimos 25 años demuestran que la historia natural del cáncer de próstata no es tan sencilla como creíamos. Es cierto que la tasa de mortalidad por cáncer de próstata ha caído desde su valor Próstata máximo, en el decenio de los noventa. Si Conducto bien los defensores de la detección siseyaculador temática argumentan que tal disminución debe estar relacionada con la prueRecto ba del PSA, su conclusión no se apoya en estudios prospectivos, según hemos corroborado. Además, si nuestro conocimiento acerca del crecimiento y evolución del cáncer de próstata hubiese estado en lo cierto, el descenso de la mortalidad habría resultado más pronunciado y más rápido. De hecho, ahora sabemos que muchos tumores de prós-

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BRYAN CHRISTIE

Posibles complicaciones

tata no progresan en absoluto. Su crecimiento es extremadamente lento o se halla estancado. A medida que se descubren más ejemplos de tumores que se diagnostican por sus alteraciones celulares, pero que crecen tan despacio que ni se extienden ni se convierten en mortales, se habla de darles otra denominación, como tumor inactivo o de escasa malignidad. Se subraya así el hecho de que no es necesario tratarlos durante un largo período de tiempo, o quizá nunca. Desde luego, en un primer diagnóstico se desconoce si un tumor es inactivo, pero podemos realizar suposiciones sólidas, en función de sus características, que podremos confirmar mediante el seguimiento de los pacientes. CAMBIO DE PRÁCTICA

Modificar los hábitos arraigados resulta tan difícil en medicina como en otras áreas de la vida. No faltarán pacientes (por no hablar de sus médicos) a quienes les cueste renunciar a una prueba de PSA después de tantos años de recomendar lo contrario. Y algunas personas jurarán que la prueba del PSA les salvó la vida. Afortunadamente, creo que podemos prestarles atención médica sin tener que someterlos a tratamientos innecesarios. Este enfoque ofrece también una solución al dilema de «tratar o no tratar». Consiste en retrasar el tratamiento hasta que se determine si el cáncer es inactivo, de crecimiento lento o potencialmente mortal. En mi consulta, un porcentaje considerable de los hombres con cáncer de próstata a los que atiendo no están recibiendo ningún tratamiento en estos momentos. En vez de ello, están inscritos en un programa que solíamos denominar «espera vigilante», que ahora es más complejo y se conoce como «vigilancia activa con intención de tratar más tarde». En otras palabras, esos hombres han escogido someterse a la prueba del PSA y saben que presentan un tumor, pero han decidido que no se les trate de inmediato. En su lugar, se les controlan los niveles de PSA y se les realizan biopsias periódicas de la próstata para supervisar la actividad del tumor. En diciembre de 2011, un grupo de expertos convocado por los Institutos Nacionales de Salud de EE.UU. examinó la información disponible y declaró que la vigilancia activa se había convertido en una opción viable que debe ofrecerse a los pacientes con cáncer de próstata de bajo riesgo. El tratamiento se recomienda cuando las sucesivas biopsias revelan que el tumor está creciendo, los valores de PSA han aumentado en poco tiempo o las células de la última biopsia presentan un aspecto peligroso al microscopio (lo que se determina mediante la puntuación Gleason). Los resultados de un estudio a largo plazo realizado en Canadá indican que la mortalidad a causa de la enfermedad en hombres que eligen la vigilancia activa es del 1 por ciento en 10 años. En comparación, existe un riesgo del 0,5 por ciento de fallecer debido a complicaciones durante el primer mes después de la cirugía de cáncer de próstata. Hay que subrayar que la decisión inicial de renunciar al tratamiento no tiene por qué ser definitiva. Cabe la posibilidad de recurrir más adelante a la cirugía, la radioterapia y otros tratamientos, y los datos indican que el resultado no se verá afec-

tado negativamente por la demora. Aquellos que al final necesiten tratamiento podrían beneficiarse de las nuevas técnicas (mastectomía parcial de próstata o terapia focal) que destruyen solo la parte cancerosa de la próstata, con menos efectos secundarios (aunque los estudios comparativos sobre ese aspecto aún no han concluido). Para el 4 por ciento de los estadounidenses con cáncer de próstata cuya enfermedad se ha propagado a los huesos u otros órganos aún no hay cura, pero, poco a poco, se descubren tratamientos más eficaces. Los inhibidores de la testosterona, que frenan el crecimiento del tumor, constituyen el tratamiento de referencia para los casos avanzados. Pero, en última instancia, unas cuantas células tumorales superan los efectos de esa restricción y siguen causando estragos. Recientemente, la Agencia Federal de Fármacos y Alimentos de EE.UU. ha aprobado dos nuevas estrategias para tratar la enfermedad en estado avanzado. La primera consiste en un proceso bioquímico complejo que aumenta la capacidad del sistema inmunitario para destruir las células malignas [véase «Vacunas contra el cáncer», de Eric von Hofe, en este mismo número]. La segunda es un medicamento, la abiraterona, que detiene la producción de testosterona en las células cancerosas de la próstata. Los estudios sobre ambos tratamientos demuestran que aumentan la supervivencia un promedio de cuatro meses. Otros tratamientos, dirigidos a las moléculas que las células cancerosas necesitan para crecer y propagarse, se encuentran en fase de investigación. Hemos aprendido mucho sobre el cáncer de próstata desde que el Sr. H. decidió no tratarse lo que terminó siendo un tumor de crecimiento muy lento. Ese conocimiento está mejorando nuestra capacidad de personalizar los tratamientos, en lugar de aplicarlos a todos por igual. También nos ha enseñado a los médicos que debemos ser muy claros, con nosotros mismos y con nuestros pacientes, sobre lo que sabemos y sobre lo que no sabemos desde un punto de vista científico, y tener el coraje de actuar sobre la base de los datos disponibles, no de nuestras creencias.

La decisión inicial de renunciar al tratamiento no tiene por qué ser definitiva. Se puede recurrir más adelante a otros tratamientos, y ello no afectará la evolución de la enfermedad

Marc B. Garnick es médico e investigador experto en cáncer de próstata en la facultad de medicina de Harvard y en el Centro Médico Diaconisa Beth Israel de Boston, así como redactor jefe del informe anual de enfermedades prostáticas de la Universidad Harvard.

PARA SABER MÁS

Screening for prostate cancer: A review of the evidence for the U.S. Preventive Services Task Force. Roger Chou et al. en Annals of Internal Medicine, vol. 155, n.o 11, págs. 762-771, 6 de diciembre de 2011. www.annals. org/content/155/11/762 2012 annual report on prostate diseases. Dirigido por Marc B. Garnick y Ann MacDonald. Harvard Health Publications, 2012. www. harvardprostateknowledge.org Respuesta de la Asociación Americana de Urología al proyecto de recomenda ciones del Grupo de Trabajo de los Servicios Preventivos de EE.UU., de 2011, sobre las pruebas del cáncer de próstata: bit.ly/aua-letter




Fármacos contra el cáncer de mama

Las nuevas terapias dirigidas facilitan el desarrollo de tratamientos cada vez más eficaces, diseñados a medida para cada paciente Francisco J. Esteva y Gabriel N. Hortobagyi

E

l cáncer de mama constituye el proceso ma ligno que se diagnostica con mayor frecuencia entre las mujeres. En los EE.UU. es la segun da causa de mortalidad tumoral, por detrás del cáncer de pulmón. Sin embargo, a dife rencia de lo que ocurre con el cáncer de pul món, la esperanza de vida de las mujeres con cáncer de mama ha aumentando de forma espectacular duran te el último decenio, hasta el punto de que el cáncer de mama podría perder pronto el segundo lugar en la clasificación de tu mores letales. Nada alegraría tanto a los médicos y a nosotros. Esa mejora puede atribuirse, en parte, a la detección precoz, que resulta de la mayor concienciación sobre la necesidad de realizar con regularidad mamografías y de la mejora del acce so a estas pruebas diagnósticas. Pero las pacientes con cáncer de mama se están también beneficiando de una investigación intensa que ha arrojado luz sobre la enfermedad y ha posibili tado el desarrollo de una gama más amplia de medicamentos que los médicos combinan para diseñar terapias personaliza das. Durante los últimos diez años se ha logrado dirigir fárma cos contra determinadas moléculas tumorales que impulsan el desarrollo de la enfermedad.

Cuando se aprobó el fármaco trastuzumab (Herceptina), en 1998, el cáncer de mama se convirtió en el primer tipo de tu mor sólido tratado mediante esa estrategia terapéutica dirigi da contra una molécula. La proteína contra la que se diseñó el trastuzumab, la HER2, promueve el crecimiento agresivo del tumor. Antes de la aparición del medicamento, el diagnóstico de un tumor que produjese un exceso de HER2 constituía una terrible noticia para la paciente. Hoy, en cambio, se considera uno de los tipos de tumor con mejor prognosis, pues se cuenta con un número creciente de fármacos contra HER2. El próximo decenio promete ser un período muy producti vo en el desarrollo de terapias contra el cáncer dirigidas hacia moléculas concretas. Los nuevos medicamentos —que se están ensayando en animales y en humanos— operan sobre rasgos moleculares tumorales que desempeñan una función crítica en el inicio y la supervivencia del proceso maligno, así como en el avance del cáncer hacia fases del desarrollo cada vez más ame nazadoras. Junto con las mejoras en las terapias ya existentes y en los cuidados paliativos, los medicamentos de última genera ción ofrecen un abanico cada vez más amplio de opciones para personalizar el tratamiento. Con ello, el médico puede hacer frente al perfil molecular de un tumor concreto, lo que viene a

EN SÍNTESIS

En EE.UU. y Europa, la esperanza de vida de las pacientes con cáncer de mama aumenta sin cesar gracias a una creciente detección precoz y a los nuevos tratamientos.

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Muchos de los nuevos fármacos se dirigen contra moléculas específicas de las células tumorales, lo que permite administrar cócteles farmacológicos personalizados en función del perfil tumoral de cada paciente.

El cáncer de mama fue el primer tipo de tumor sólido para el que se dispuso de una terapia dirigida contra una molécula. El éxito de esta estrategia promete avances aún más espectaculares.

respaldar nuestra firme convicción de que el cáncer de mama no corresponde a una sola enfermedad.

JAMES PORTO

EVOLUCIÓN DE LOS TRATAMIENTOS

Aunque la perspectiva de personalizar el tratamiento en fun ción de las características moleculares del tumor resulta espe ranzadora, no debemos olvidar que los avances registrados ya contribuyen a la disminución de la tasa de mortalidad de las mujeres con cáncer de mama. El refinamiento de las técnicas de exploración facilita sin duda la detección precoz, lo que es una bendición, pues el cáncer de mama es mucho más fácil de curar con una detección precoz. Las técnicas modernas incluyen la mamografía digital —que genera una imagen más nítida que las mamografías obtenidas mediante placas fotográficas— y los métodos de obtención de imágenes basados en ultrasonidos y en resonancia magnéti ca (RM). En la actualidad, se realiza una exploración de ma mas anual mediante RM a las mujeres con un riesgo elevado de desarrollar cáncer de mama, por antecedentes familiares o por mutaciones en alguno de los genes BRCA. Los ultraso nidos se reservan para el seguimiento de las anomalías detec tadas en una mamografía o una exploración física. Asimismo, los procedimientos quirúrgicos para la extirpa ción de tumores han evolucionado de forma notable en los úl timos veinte años: se ha pasado de una extirpación radical del tejido (en tumores que se hallaban confinados en una pequeña región) a terapias que tienden a conservar el pecho. Y la radia ción que se aplica ahora es más focalizada, lo que resulta menos lesivo para los tejidos sanos como el corazón o los pulmones. Tales cambios han reducido la agresividad del tratamiento sin menoscabar su eficacia. A los avances en la detección y el tratamiento lo cal de los tumores de mama debemos añadir la de puración de las terapias sistémicas adyuvantes, o auxiliares, merced al desarrollo de nuevos medicamentos y a la mejora de su admi nistración y tratamiento de los efectos secundarios. Esas terapias persiguen la erradicación de cualquier célula maligna que no se haya elimina do por medio de la cirugía o la ra diación. La estrategia está justifi cada porque incluso los tumores di minutos que en apariencia se hallan encapsulados pueden haber generado metástasis microscópicas, tumores inde tectables en lugares alejados del tumor ori ginario. Mediante el ataque de esos tumores invisibles, la quimioterapia posquirúrgica pro longa el período durante el cual no se manifies ta la enfermedad y aumenta la esperanza de vida. La quimioterapia auxiliar está mejorando las pers pectivas de las pacientes que presentan tumores avan zados. Durante el decenio de los setenta, nuestro grupo y otros comenzamos a desarrollar programas de tratamiento multidis ciplinar para las mujeres con cáncer de mama localmente avan zado, es decir, que ha invadido el tejido colindante. En esas pa cientes, el cáncer se diagnostica demasiado tarde, cuando la cirugía ya no es suficiente para erradicarlo. Nuestra estrate gia consiste en tratarlas mediante quimioterapia prequirúrgi ca (neoadyuvante), para reducir los tumores hasta un tamaño que permita operarlos, y someterlas luego a cirugía, seguida de


otra quimioterapia adicional, radioterapia y otros tratamientos sistémicos (endocrinos o biológicos). Durante los últimos tres decenios, gracias a esta estrategia de «emparedado» (quimio terapia-cirugía-quimioterapia), equipos especializados de mé dicos, enfermeras y otros profesionales de la salud han incre mentado en cuantía significativa la tasa de curación de esas pacientes. Incluso aquellas cuyos tumores de mama han me tastatizado hacia otros órganos disponen ahora de nuevas te rapias que prolongan su esperanza de vida y de cuidados palia tivos que refuerzan su calidad de vida. Otro de los pilares del tratamiento del cáncer de mama, al menos en pacientes cuyos tumores dependen de estrógenos o de progesterona, es la terapia endocrina. Las manipulaciones hor monales para tratar el cáncer de mama se remontan hasta los años noventa del siglo xix, cuando George T. Beatson observó que en mujeres premenopáusicas con cáncer de mama avanza do los tumores entraban en regresión tras la extirpación de los ovarios. En 1966, se identificaron receptores hormonales —mo léculas que se unen a determinadas hormonas— en varios teji dos, incluida la mama. Estudios posteriores demostraron que un número notable de cánceres de mama invasivos (hasta el 75 por ciento) presentaban receptores de estrógenos, receptores de progesterona o ambos, con lo que estas moléculas se convir tieron pronto en dianas terapéuticas. En 1977, se aprobó en EE.UU. el tamoxifeno (un fármaco an tiestrogénico) para el tratamiento de cánceres de mama avan zados en mujeres posmenopáusicas. La molécula, al unirse al receptor de estrógenos, impide que estos se acoplen a su recep tor. El tamoxifeno ha demostrado su eficacia en pacientes con tumores de mama confinados que contienen receptores de es trógenos o de progesterona; se administra también como tera pia preventiva en mujeres sanas con un riesgo elevado de de sarrollar cáncer de mama. Los medicamentos modernos han dado mejores resultados que el tamoxifeno en pacientes pos menopáusicas; por ejemplo, los fármacos que inhiben la enzi ma aromatasa para suprimir la producción natural de estróge nos en el organismo.

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Los receptores de estrógenos y de progesterona vinieron a convertirse en los primeros rasgos moleculares tumorales que podían atacarse directamente mediante fármacos. Sin embargo, cabe resaltar una diferencia notable entre esos objetivos molecu lares y las nuevas dianas identificadas durante el último decenio. Los receptores de esteroides sexuales promueven la proliferación celular en tejidos sanos y en tumores; la eliminación de su ca pacidad para transmitir señales de crecimiento ayuda, por tan to, a controlar el aumento de tamaño del tumor. Asimismo, los cambios en la forma o en la función de los receptores pueden contribuir a las características malignas de las células tumora les. Pero raramente el gen que codifica el receptor de estrógenos se encuentra mutado en los cánceres de mama, lo que significa que no se trata de un verdadero oncogén. Quizás el hallazgo más importante para la investigación on cológica, desde la época en que se descubrieron los receptores de las hormonas sexuales, sea el hecho de que determinados ge nes, cuando sufren mutaciones, pueden transformar en cance rosa una célula normal. Se cree que esos oncogenes son respon

ANGELA ROWLINGS/AP PHOTO (corredores); LISA APFELBACHER (todas las píldoras); LÍNEA DEL TIEMPO: WELLCOME LIBRARY, LONDRES (Beatson); MARK J. WINTER/PHOTO RESEARCHERS, INC. (receptor de estrógeno); SCIENCE MUSEUM (tamoxifen); P. MARAZZI/PHOTO RESEARCHERS, INC. (Herceptin)

LA CONCIENCIACIÓN CRECIENTE sobre la importancia de la detección precoz, junto con una mayor aportación financiera a la investigación, han resultado en una notable disminución de la mortalidad provocada por el cáncer de mama en los países desarrollados.

D AT O S H I S T Ó R I C O S

Hitos en el tratamiento del cáncer de mama En el siglo xix, se comenzó a tratar el cáncer de mama de forma agresiva. En 1882 se realizó la primera mastectomía. Sin embargo, los conocimientos sobre los mecanismos que impulsan la enfermedad y que conducirían al desarrollo de terapias cada vez más dirigidas surgieron a partir de los descubrimientos realizados en el decenio de los cincuenta del siglo xx.

Años 1880-1890 Se publica un informe en el que se describe una regresión notable de los tumores de cáncer de mama tras la extirGeorge pación de los ovarios o T. Beatson al iniciarse la menopausia. Ello sugiere una conexión hormonal del cáncer. 1896: George T. Beatson realiza la primera extirpación de ovarios para tratar un cáncer de mama.

RIESGOS sables del comienzo de la transformación de el receptor del factor de crecimiento epidér una célula normal en cancerosa y del creci mico (EGFR), una proteína de membrana. Las mutaciones heredadas en el miento del tumor. Por ese motivo el cáncer Cuando por fin consiguieron aislar la ver gen BRCA1 decuplican el riesgo de mama y los demás tipos se clasifican en sión humana de ERBB2, pasó a denominar de contraer cáncer de mama. tre las patologías de los genes. Una mutación se receptor del factor de crecimiento epidér Hasta 2007 no se descubrió la oncogénica —un pequeño cambio en la se mico humano 2 (HER2, de human epidermal razón. BRCA1 interviene en la cuencia de nucleótidos del ADN de un gen, growth factor receptor). reparación del ADN; su disfunpor ejemplo— puede inhabilitar un gen pro Al final, resulta que todos los integrantes ción aumenta, pues, la proba tector o fomentar la actividad de un gen cau de la familia de proteínas EGFR revisten im bilidad de que se produzcan sante de tumores. En algunos casos, se eli portancia para el crecimiento de las células errores en otros genes que minan o duplican genes enteros. tumorales en diversos tipos de cáncer. Cuan promueven el cáncer. En la actualidad, los tumores se clasifican do se activan mediante determinadas molé En 2002 se publicó un a partir de los genes que se han hiperactiva culas que se unen a ellas (sus ligandos), esos informe que establecía que la do o desactivado en sus células y según las receptores transmiten a la célula una señal terapia de sustitución hormoalteraciones producidas en la síntesis o en de proliferación que inicia una cascada de nal (HRT) aumentaba el riesgo la función de las proteínas codificadas por interacciones moleculares internas, vale de de contraer cáncer de mama esos genes. Los genes dañados varían de un cir, estimulan la actividad por medio de ge en mujeres posmenopáusicas. tumor a otro; esta heterogeneidad génica ex nes que codifican proteínas que regulan la Desde entonces cayó la apliplica por qué el comportamiento del cáncer actividad de otros genes situados corriente cación de las HRT. En 2003, de mama varía de una paciente a otra. Algu abajo en esa cascada de sucesos. Poco des se registró en EE.UU. una esnos cánceres poseen un potencial invasivo y pués del descubrimiento del gen HER2, los pectacular disminución de la metastásico limitado, mientras que otros se científicos se dieron cuenta de que, en las cé incidencia de los cánceres de propagan con prontitud a órganos distantes. lulas de cáncer de mama, el gen de marras mama invasivos (7,3 por ciento) Conocer el perfil molecular del tumor de se hallaba con frecuencia duplicado y que la y no invasivos (5,5 por ciento). una paciente debería permitir al equipo mé presencia de múltiples copias del gen estaba dico centrarse en la inhibición de los meca asociada a un pronóstico poco esperanzador. nismos que impulsan a ese tumor concreto Los estudios de laboratorio confirmaron y seleccionar en cada caso, dentro del arsenal farmacológico, que la adición de copias del gen HER2 provocaba la transfor los medicamentos que obstruyen las moléculas implicadas en mación de una célula normal en cancerosa, una característica la iniciación, crecimiento y propagación del cáncer. El éxito del distintiva de los oncogenes. Dado que el 20 por ciento de los trastuzumab y de otros fármacos dirigidos contra HER2 ilus tumores de cáncer de mama producen HER2 en exceso, esta tra el potencial de semejante estrategia terapéutica a la hora de proteína se convirtió en una diana terapéutica. La compañía combatir el cáncer de mama. Genentech creó el trastuzumab, a finales de los años ochenta, a partir de anticuerpos monoclonales que se unen al receptor OBJETIVO: HER2 HER2, evitando así su activación. En los ensayos clínicos se de A principios de los años ochenta del siglo pasado, un equipo mostró que el trastuzumab alargaba la esperanza de vida de las de investigadores del Instituto de Tecnología de Massachusetts pacientes durante la etapa inicial del cáncer de mama, así como descubrió en tumores neuronales de rata la forma mutada del en su estado metastásico. gen que da lugar a HER2. Lo denominaron Neu. No tardaron Apoyándose en el éxito del trastuzumab, se han desarrollado en percatarse de que se trataba de una versión en mamíferos de terapias similares basadas en anticuerpos. Tal es el caso del per ERBB, un oncogén identificado anteriormente en virus. Neu se tuzumab, que se une a HER2 por un sitio distinto del que elige convirtió entonces en ERBB2. Pero ese no fue tampoco el nom el trastuzumab y posee el efecto añadido de evitar que el recep bre definitivo. Cuando se identificó la proteína codificada por tor interaccione con otros miembros de su familia presentes en ERBB2, se descubrió que guardaba una estrecha relación con la membrana celular, como EGFR y HER3. El bloqueo de tales

Años 1950-1960

Años 1970-1980

Años 1990-2008

1951: Se descubre que los estrógenos y la testosterona impulsan el crecimiento del cáncer de mama y de próstata, respectivamente. 1958: Se identifican otras proteínas, los factores de crecimiento, que contribuyen a la expansión de los tumores. 1966: Se identifica el receptor de estrógenos.

1976: Se descubren, en mamíferos, oncogenes que promueven el cáncer. Tamoxifeno, 1976: Ensayos clínicos demuestran que la lumpectomía, junto con la radioterapia, pue- modulador selectivo del den ser tan eficaces como la mastectomía. receptor de 1977: Se aprueba en los EE.UU. el tamoxiestrógenos feno (bloqueador de hormonas) para el tratamiento de los cánceres de mama sensibles a los estrógenos o a la progesterona. 1988: Los ensayos demuestran que la quimioterapia preoperativa reduce el tamaño de los tumores; ello posibilita el uso de cirugías menos invasivas.

1994: Se aísla el BRCA1, gen responsable del aumento de la sensibilidad ante el cáncer de mama. 1995: Se aprueba en EE.UU. el anastrozol (bloqueador de la síntesis de estrógenos) para tratar a pacientes cuyos tumores no responden al tamoxifeno. 1998: Se aprueba en EE.UU. el trastuzumab (primera terapia dirigida contra una molécula) para tratar el cáncer de mama. 2007: Se aprueba en EE.UU. el lapatinib (inhibidor de las señales de crecimiento) para tratar el cáncer de mama. 2008: Se aprueba en EE.UU. el bevacizumab (inhibidor de la angiogénesis) para tratar el cáncer de mama.

Estructura de la proteína receptora de estrógenos

Trastuzumab (nombre comercial: Herceptina)


JEN CHRISTIANSEN

interacciones reduce las señales de crecimiento a lo largo de A partir de esos resultados, la Agencia Federal de Fármacos las rutas intracelulares de comunicación molecular posteriores y Alimentos (FDA) de los EE.UU. aprobó en 2007 la utilización a estos receptores en la cascada de sucesos. El pertuzumab in del lapatinib combinado con capecitabina para el tratamiento de terrumpe incluso ciertos tipos de activación de HER2 en célu las enfermedades metastásicas. Actualmente se están llevan las tumorales que se han vuelto resistentes al trastuzumab. No do a cabo ensayos clínicos para determinar la eficacia del la solo eso. Hemos demostrado que la combinación de trastuzu patinib como tratamiento auxiliar en una gama más amplia de mab con pertuzumab incrementa la tasa de muerte celular en las circunstancias, así como ensayos con otros inhibidores de las células del cáncer de mama que producen un exceso de HER2. tirosina cinasas que operan sobre HER2 y EGFR. Hay otra forma incluso de esgrimir anticuerpos contra el Importa pergeñar métodos alternativos para obstaculizar las receptor HER2. Consiste en unirlos a una potente toxina que mismas rutas de crecimiento, pues, como sucede con el trastuzu luego es transportada por el anticuerpo hasta las células can mab, es frecuente que las células cancerosas acaben por encon cerosas. Una vez que el complejo toxina-anticuerpo accede al trar formas de eludir un fármaco determinado. También se es interior de la célula, la toxina se desprende y mata a la célula. tán llevando a cabo investigaciones para determinar cómo y por Esta estrategia se ha utilizado con éxito en otros tipos de cán qué las células cancerosas desarrollan resistencia al trastuzumab, cer, como la leucemia mieloide aguda. Se están llevando a cabo de modo que puedan aplicarse esos conocimientos al diseño de ensayos clínicos en pacientes con cáncer de mama metastásico combinaciones farmacológicas más eficaces o de nuevos agen para determinar la seguridad y la eficacia de esos conjugados tes para pacientes cuyos tumores produzcan un exceso de HER2. basados en el trastuzumab. Mediante estudios realizados en cultivos celulares y en ani Para enviar una señal de crecimiento al interior de una célu males, hemos descubierto que las células cancerosas se va la, la región intracelular de las proteínas de la familia EGFR debe len de múltiples mecanismos para sobrevivir en presencia de interaccionar primero con las tirosina cinasas, unas enzimas que trastuzumab: entre ellos, un aumento en la producción de activan el dominio tirosina cinasa. Dado que las tirosina cinasas otros receptores de factores de crecimiento, bien de la familia operan a modo de factores estimuladores del crecimiento, su in EGFR/HER, bien de otras familias, como la del receptor del fac hibición constituye otra forma de aniquilar las señales de creci tor de crecimiento parecido a la insulina de tipo 1 (IGF-1). Las miento mediadas por EGFR en las células. Por ese motivo la in células pueden también perder o inactivar el gen supresor de dustria farmacéutica muestra interés en el desarrollo clínico de tumores PTEN. En condiciones normales, ese gen bloquea una tales medicamentos. El lapatinib (Tykerb), un inhibidor dual de ruta de supervivencia en la que participa la fosfatidilinositol la tirosina cinasa (EGFR/HER2), ha conseguido resultados extraordina I N T E R AC C I O N E S M O L E C U L A R E S rios en el laboratorio: interrumpe el crecimiento y provoca el suicidio ce lular en líneas celulares de cáncer de mama que producen exceso de HER2. La hiperactividad de ciertas proteínas y genes en Una forma de mejorar la eficacia las células del cáncer de mama activa una serie er de las terapias dirigidas contra HER2 de interacciones moleculares, o rutas, que nc cá n consiste, por tanto, en combinar un u estimulan la proliferación de las células y su Factor de medicamento (el trastuzumab) con la ma de crecimiento supervivencia. Entre estas proteínas se encuenu l a Cé e m un inhibidor de la tirosina cinasa (el tran HER2 (miembro de la familia de receptores d lapatinib). En las líneas celulares de IGF-1R de factores de crecimiento epidérmico, o EGFR), cáncer de mama, esa combinación da el receptor del factor de crecimiento parecido a lugar a una mayor inhibición sinér la insulina de tipo 1 (IGF-1R) y otros receptores gica del crecimiento y a tasas supe de la superficie celular. Ruta HER2 riores de suicidio celular. de señalización En las propias líneas celulares que EGFR han desarrollado resistencia al trastu ACTIVACIÓN Una vez estimulada por medio zumab tras un tratamiento prolonga Factor de un factor de crecimiento, de crecimiento do, el lapatinib ha demostrado idénti una molécula proteica ca eficacia a la hora de inducir el suici receptora se une, o dimeriza, Dímero dio celular. Un extenso ensayo clínico con una molécula vecina. Ese emparejamiento hace (fase III) realizado en fecha reciente que la enzima tirosina Fosforilación con pacientes con cáncer de mama cinasa añada un grupo metastásico que producía un exceso fosfato a ambas moléculas. Así se emite de HER2 y que había desarrollado re una señal que llega al Tirosina cinasa sistencia al trastuzumab ha demos núcleo de la célula. trado que la quimioterapia con lapa Esos receptores son, Estrógeno por tanto, dianas tinib más capecitabina duplicaba el Receptor de estrógenos potenciales para las período medio de evolución de la en terapias Al igual que otros receptores de factores de crecimiento, Membrana celular fermedad (el tiempo que transcurre las proteínas receptoras de estrógenos forman dímeros antitumorales cuando son activadas por estrógenos. A continuación, la desde la aplicación del tratamiento (derecha). pareja de receptores opera directamente sobre el ADN hasta que la enfermedad empieza a (centro) para activar los genes implicados en el empeorar), en comparación con la crecimiento y la supervivencia celulares. administración de capecitabina sola.

Rutas tumorales

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AMPLIFICACIÓN DE HER2: En células de cáncer de mama se marca con una sustancia fluorescente roja el gen que codifica el receptor del factor de crecimiento HER2 (arriba). En las células cancerosas HER2-positivas (abajo), el gen se duplica una y otra vez, con la consiguiente superproducción de proteínas HER2, que hace que las células reciban un exceso de señales de crecimiento.

3-cinasa (PI3K), enzima que permite a las células da ñadas ignorar las señales inductoras de suicidio. He mos visto incluso células que pierden o inutilizan el sitio de unión extracelular del receptor HER2 al que se une el trastuzumab. A la vista de esas observaciones, la identificación de nuevas dianas moleculares en las células hiperpro ductoras de HER2, así como de otras dianas presentes en el otro 80 por ciento de los tumores que no contie nen mutaciones en HER2, constituye una labor de in vestigación de la máxima prioridad.

CORTESÍA DE FRANCISCO J. ESTEVA

ABASTECIMIENTO DEL ARSENAL

De entre las nuevas dianas más prometedoras para las terapias contra el cáncer de mama, destaca el receptor de IGF-1, junto con las hormonas de crecimiento que lo activan: IGF-1 e IGF-2. Se ha informado de concentra ciones en sangre elevadas de IGF-1 con un mayor riesgo de con traer cáncer de mama. Según estudios clínicos y de laboratorio, el receptor de IGF-1 participa en el desarrollo, mantenimiento y progresión de múltiples tipos de cáncer. Las señales producidas por el receptor de IGF-1 regulan diversos procesos celulares: el crecimiento, la motilidad y la protección frente al suicidio celu lar. De hecho, se ha comprobado que esas señales protegen de los efectos de la quimioterapia y la radioterapia a las células tumo rales. Y a la inversa, la investigación sobre ratones ha demostra do que la inhibición del receptor de IGF-1 producida por la qui

mioterapia o las radiaciones incrementa la tasa de suicidio de las células tumorales. Además de abordar el efecto terapéutico de la inhibición del receptor de IGF-1 contra el cáncer de mama, se están evaluan do formas de aplicar dicha estrategia para prevenir o revertir la resistencia a otros tratamientos. Nos referimos a las tera pias endocrinas, el trastuzumab y el lapatinib. El intercambio de señales entre el receptor de IGF-1 y los diversos receptores para otros factores de crecimiento (incluido el receptor de es trógenos, HER2 y otros EGFR) constituye un mecanismo fun

ATAQUE A LAS PROTEÍNAS TUMORALES

Los fármacos que inhiben los receptores de los factores de crecimiento en las células tumorales operan de varias formas; por ejemplo, inducen la introducción celular de toxinas por los receptores.

Núcleo

EFECTOS

Las señales activan determinados genes, como RAS, que codifican proteínas que operan sobre otros genes. Esta serie de interacciones entre genes y proteínas da lugar al crecimiento celular y a la supresión de los mecanismos que, en condiciones normales, inducirían a una célula anormal a suicidarse. Las mutaciones en cualquiera de los genes implicados en esas rutas de señalización ofrecen resultados similares, con lo que esos genes y las proteínas que codifican se convierten también en dianas terapéuticas.

Activación del gen

RAS

PI3K

RAF

AKT

MEK

MAPK

mTOR

Supervivencia celular

Factor de crecimiento

Fármaco Ataque al factor de crecimiento Bloqueo del lugar de unión al factor de crecimiento

Crecimiento celular

Inhibición de la dimerización

Bloqueo de la tirosina cinasa

ADN Toxina

Introducción de toxinas en la célula


damental para el crecimiento y la supervivencia del cáncer de mama. Se cree que esa dependencia mutua y la comunicación entre rutas intracelulares desempeñan una función clave en la resistencia a fármacos. Nuestro grupo de investigación ha demostrado que el bloqueo del receptor de IGF-1 con un anticuerpo monoclonal restablece la sensibilidad de las células resistentes al trastuzumab e interrum pe las interacciones entre los receptores de IGF-1 y HER2. La su presión del receptor de IGF-1 mata las células resistentes. Y no solo eso. Parece que el lapatinib inhibe las señales producidas por el IGF-1 en células resistentes al trastuzumab; ello sugiere que su capacidad para limitar la proliferación de células tumorales no resulta solo de su actividad anti-EGFR y anti-HER2, sino también de la inhibición directa del receptor de IGF-1. La maraña de rutas de señalización que parten de los re ceptores aquí descritos y conducen hasta los procesos celulares que hacen que una célula se divida o se resista al suicidio, pese

Terapias dirigidas Crece el número de medicamentos inhibidores de proteínas tumorales que se aprueban (en negrita) para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama o que se someten a ensayos clínicos.

DIANA

Proteínas receptoras de estrógenos o de progesterona

Proteína receptora HER2

TIPO DE FÁRMACO

 Inhibidor de la aromatasa Bloquea una enzima implicada en la síntesis de estrógenos y de progesterona  Anticuerpo monoclonal Impide la activación de los receptores celulares  Inhibidor de la cinasa Inhibe las señales emitidas por los receptores celulares  Vacunas Estimulan la producción de anticuerpos específicos contra las proteínas tumorales; constan de células o de péptidos  Otros Inhibidores directos de otras moléculas o terapia génica encaminada a alterar la síntesis de proteínas

48 TEMAS 79

Proteína receptora de IGF-1

Ruta PI3K/AKT/ mTOR para la supervivencia de la célula Proteína receptora de VEGF (implicada en la angiogénesis tumoral)

Otras dianas

a los daños en su ADN, entraña una gran complejidad. Pero se está descubriendo que, en las células tumorales, los genes cru ciales alojados a lo largo de esas rutas sufren frecuentes mu taciones o disfunciones. Uno de los ejemplos mejor conocidos es el PI3K, gen que codifica una proteína interesante: un po lipéptido que modifica químicamente la proteína AKT, que, a su vez, modifica el complejo «diana de la rapamicina en mamí feros» (mTOR, de mammalian target of rapamycin). La ruta PI3K/AKT/mTOR desempeña una función crucial en la obten ción de energía a partir de glucosa y en otros procesos fisioló gicos importantes para las células normales; pero en las célu las cancerosas se encuentra patológicamente hiperactivada, lo que aumenta la esperanza de vida de las mismas. Dado que los efectos de la ruta son ubicuos en el organismo, la administra ción de medicamentos que la inhiban alteraría a las células sa nas y a las cancerosas, un inconveniente que, hasta la fecha, ha limitado la utilización de este tipo de agentes. Con todo, se trabaja con varios inhibido res de mTOR en ensayos clínicos, adminis trados solos o combinados con otras tera pias. Hasta la fecha, los estudios realizados con r apamicina —antibiótico inhibidor de FÁRMACO mTOR—, junto con un inhibidor del recep tor de IGF-1, dan a entender que esta combi  Anastrozol nación puede provocar efectos antitumorales  Letrozol aditivos, si los comparamos con los efectos  Exemestano  Tamoxifeno producidos cuando se administran por sepa  Fulvestrant rado. De ahí el interés potencial de evaluar clínicamente el efecto inhibidor de la com  Trastuzumab binación de ambas rutas.  Pertuzumab Otra estrategia prometedora se basa en  Lapatinib  NeuVax la combinación de agentes antitumorales di  dHER2 rectos con compuestos dirigidos contra ele  MVF-HER2 mentos del entorno del tumor. Los cánceres se  E1A (terapia génica) cretan diversos factores de crecimiento para atraer a las células endoteliales que constru  IMC-A12 yen nuevos vasos sanguíneos mediante la an  CP-751, 871  AMG 479 giogénesis. Se cree que la superproducción  h7C10 del más importante de todos ellos, el factor  OSI-906 de crecimiento endotelial vascular (VEGF), aumenta la agresividad del tumor. Concen  BGT226 traciones elevadas de VEGF se corresponden  BEZ235A con esperanzas de vida más cortas en los hu  RAD001  Rapamicina manos con cánceres de mama invasivos. El bevacizumab (Avastin) de Genentech  Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal dirigido con  Sunitinib tra el VEGF, cuya administración para com  Vatalinib batir el cáncer de colon se aprobó en 2004.  Pazopanib En ensayos clínicos más recientes, realizados  AZD2171  AMG706 con pacientes de cáncer de mama metastá  AMG386 sico que ya se habían sometido a otros tra  PTC299 tamientos, el bevacizumab mostró solo un efecto limitado. Sin embargo, algunas muje  Dasatinib (inhibidor de SRC) res a las que se administró bevacizumab com  THERATOPE (vacuna)  Vacunas con células dendríticas binado con capecitabina respondieron con  Vacuna peptídica P53 una mejora notable [véase «Terapia vascu  ALT801 (inhibidor de p53) lar para tratar el cáncer» por Rakesh K. Jain;  Ad5CMV-p53 (terapia génica) Investigación y Ciencia, marzo de 2008]. En  Reintroducción de células T anti-p53 otro estudio, el cáncer de mama metastásico  AZD2281 (inhibidor de la proteína PARP) HER2-negativo progresó con mayor lentitud  BSI-201 (inhibidor de PARP) en pacientes que habían recibido paclitaxel y bevacizumab que en pacientes que habían

E N S AY O S C O N FÁ R M A C O S

Poder global Las terapias dirigidas serán más eficaces, en principio, cuando se combinen en mezclas hechas a la medida de las características tumorales que impulsan el cáncer en cada paciente. Los ensayos clínicos de «cócteles farmacológicos» aportan información fundamental sobre qué tratamientos ofrecen mayor eficacia en determinados perfiles tumorales; asimismo, ponen de manifiesto interacciones inesperadas entre fármacos. Pero se necesita tiempo, años quizá, para reunir a un número de participantes suficiente para que el ensayo genere resultados estadísticamente significativos. Por ese motivo, los consorcios de investigación multinacionales establecidos en Europa y en EE.UU. están acopiando recursos para emprender un ensayo que abarca

a 50 países: el Estudio para la Optimización del Tratamiento Auxiliar con Lapatinib, Trastuzumab o ambos (ALTTO, por sus siglas en inglés), que acaba de empezar a reclutar participantes en los Estados Unidos. En alrededor de 1500 centros se tratará a pacientes con cáncer de mama temprano (fases I o II) que producen un exceso de proteína HER2. Se les administrará quimioterapia y Lapatinib o Trastuzumab solos, primero uno de los fármacos y después el otro, o bien los dos a la vez. El ensayo proporcionará la primera comparación simultánea de esos tratamientos dirigidos contra HER2 pero que operan mediante mecanismos distintos.

recibido solo paclitaxel. A partir de esos resultados, se ha apro bado el uso del bevacizumab en pacientes con cáncer de mama. Asimismo, se están desarrollando otros inhibidores de VEGF. Citemos el sunitinib (Sutent) de Pfizer, un inhibidor de la tiro sina cinasa dirigido contra el receptor de VEGF. Al propio tiempo, la investigación biológica básica sigue des cubriendo nuevas dianas moleculares que, por un lado, ahon dan en los mecanismos que subyacen bajo el cáncer y, por otro, abren nuevas vías para el desarrollo de fármacos. A principios de 2008, Terumi Kohwi-Shigematsu, del Laboratorio Nacional Lawrence en Berkeley, y sus colaboradores anunciaron un ha llazgo de ese tipo. Identificaron el gen SATB1 como el «regula dor principal» de la actividad de más de 1000 genes implicados en la metástasis del cáncer de mama. Kohwi-Shigematsu demos tró que la intervención de la proteína SATB1 es necesaria y su ficiente para que el cáncer de mama se vuelva metastásico, lo que la convierte en una diana terapéutica idónea. Este grupo trabaja ahora en un inhibidor de la proteína SATB1, que podría estar listo para los ensayos clínicos en pocos años. El progreso en la identificación de dianas moleculares para combatir el cáncer de mama y en las terapias personalizadas de penderá del desarrollo de herramientas de análisis que permi tan determinar si el tumor de una paciente produce un exceso de HER2, SATB1 u otras proteínas que puedan ser objetivo di recto de los medicamentos. Contamos también con los análisis genéticos, que permiten caracterizar el patrón global de acti vidad génica de un tumor (un posible anuncio de una buena o mala prognosis). Otras pruebas, algunas ya disponibles y otras a punto de aprobarse, ayudarán a trazar el perfil de cada pacien te para determinar si presenta variaciones génicas que pudie sen hacer que su organismo metabolice un medicamento más lentamente de lo normal; nos hallamos ante un inconveniente para medicamentos que, como el tamoxifeno, dependen del or ganismo para convertirse en la forma activa. Mientras tanto, habrá que multiplicar las pruebas clínicas de «cócteles farmacológicos» para comprobar la eficacia del ataque múltiple. Un ensayo en el que participan 50 países ha

Se pretende incluir hasta a 8000 mujeres de los seis continentes. ALTTO tiene, por tanto, potencial para arrojar en poco tiempo resultados que podrán aplicarse luego a pacientes de cualquier lugar. Además, este estudio global resaltará las diferencias entre grupos étnicos en cuanto a la respuesta al tratamiento y en cuanto a la toxicidad, un fenómeno que se ha observado en ciertos tipos de quimioterapia y que se debe a variaciones genéticas que afectan a la forma en que el organismo metaboliza los medicamentos. Con tal información se avanzará en el diseño de tratamientos más personalizados todavía, hechos a la medida de cada tumor y de cada paciente.

comenzado a reclutar pacientes en los EE.UU. para analizar el lapatinib y el trastuzumab, solos y combinados entre sí o con otros medicamentos. Ese proyecto internacional constituye una muestra de los cuantiosos recursos y la atención que se dedican a la investiga ción sobre el cáncer de mama, lo que supone un reconocimiento de su importancia como amenaza sanitaria global. Ciertamente, una investigación científica tenaz y una mayor concienciación están dando sus frutos. Cuando se compara el cáncer de mama con otros tipos de tumores (pulmón o cerebro), los avances rea lizados durante el último decenio resultan impresionantes. La capacidad de los médicos para caracterizar un tumor y diseñar un tratamiento personalizado para combatirlo mediante un ar senal terapéutico cada vez más extenso está prolongando la es peranza de vida de las pacientes con cáncer de mama. El próxi mo decenio promete éxitos todavía más espectaculares.

Francisco J. Esteva, especialista en cáncer de mama, trabaja en el Centro Oncológico Laura e Isaac Perlmutter de la Universidad de Nueva York. Gabriel N. Hortobagyi pertenece al Laboratorio de Investigación Aplicada del Cáncer de Mama en el Centro Oncológico M. D. Anderson de la Universidad de Texas. PARA SABER MÁS

Molecular oncology of breast cancer. Dirigido por Jeffrey S. Ross y Gabriel N. Hortobagyi. Jones & Bartlett Publishers, 2005. Long term cardiac tolerability of trastuzumab in metastatic breast cancer: The M. D. Anderson Cancer Center Experience. Valentina Guarneri et al. en Journal of Clinical Oncology, vol. 24, n.o 25, págs. 4107-4115, septiembre de 2006. Trastuzumab: Triumphs and tribulations. Rita Nahta y Francisco J. Esteva en Oncogene, vol. 26, n.o 25, págs. 3637-3643, mayo de 2007. Advances in the treatment of breast cancer. Stacy Moulder y Gabriel N. Hortobagyi en Clinical Pharmacology & Therapeutics, vol. 83, n.o 1, págs. 26-36, enero de 2008. Breast cancer. Dirigido por Kelly K. Hunt, Geoffrey L. Robb, Eric A. Strom y Naoto T. Ueno. Springer, 2008 (2. a ed.).




Nanomedicina contra el cáncer

Si asociamos el organismo humano a un sistema de redes moleculares, los médicos podrían, llegado el caso, abordar los puntos conflictivos con técnicas nanométricas, hablemos del cáncer o de otras patologías James R. Heath, Mark E. Davis y Leroy Hood

A

ntes de una sesión en el gimnasio o de tomar un pastel en una fiesta, los diabéticos pueden utilizar un medidor portátil de glucosa en sangre y ajus tar su alimentación o la dosis de insulina para prevenir repentinas subidas o bajadas de azú car. Estos económicos instrumentos permiten controlar la glucemia a lo largo del día mediante un simple pinchazo en el dedo. Al que no sea diabético le parecerá enojoso, pero no ha conocido situaciones anteriores, cuando la diabetes entrañaba una seria amenaza y era mucho más ingobernable. La calidad de vida hoy accesible a los diabéticos mediante técnicas sencillas y nada costosas que extraen información del propio organismo deja entrever todo lo que podría llegar a ofrecer la medicina: mayor capacidad de predicción y prevención, mayor ajuste a las necesidades individuales y mayor participación del paciente en el cuidado de su propia salud. De he-

cho, creemos que se avanza ya en esa dirección; en gran parte merced a técnicas nuevas que permiten adquirir y analizar con prontitud y poco gasto informaciones biológicas. Una de las claves de semejante evolución médica reside en la extrema miniaturización alcanzada en las mediciones diagnósticas: basta una minúscula gota de sangre o células extraídas de tejidos patológicos. Los nuevos instrumentos, construidos a escalas micrométricas y nanométricas, permiten manipular y medir moléculas en gran número con prontitud, precisión y, en último término, a costes insignificantes. Esta combinación de calidad y precio abre nuevos derroteros para el estudio y el tratamiento de enfermedades: el cuerpo humano puede ya contemplarse como un sistema dinámico de interacciones moleculares. Las mediciones sistémicas obtenidas de este modo se integran luego en modelos computacionales, que señalan la detección precoz de una anomalía. La combinación de estas observaciones con nue-

EN SÍNTESIS

El enfoque sistémico de la medicina asocia el cuerpo a una com pleja red de interacciones moleculares que pueden medirse y mode larse para desentrañar las causas de enfermedades como el cáncer.

50 TEMAS 79

La medicina sistémica utiliza instrumentos miniaturizados hasta el extremo; con un gasto mínimo, miden y manipulan moléculas.

Las terapias de escala nanométrica aplican tratamientos dirigidos con precisión a tumores, al tiempo que evitan incidir en tejidos sanos.

vas terapias apoyadas en la nanotecnia permitirá dirigir el tratamiento exclusivamente hacia esa alteración, evitándose graves efectos secundarios. Aunque toda la medicina termine algún día por acatar esos principios, la investigación oncológica actual ofrece ya ejemplos de obtención, por técnicas miniaturizadas, de los datos que configuran una amplia visión sistémica de la enfermedad.

JESSICA WEISMAN

MEDICINA SISTÉMICA

La elaboración de un modelo sistémico exige cantidades ingentes de datos. La abundante información que contienen los organismos puede considerarse digital, pues podemos medirla, cuantificarla y programarla en un modelo. Tal información biológica comienza en el código genético. Cada célula del cuerpo humano transporta una copia íntegra del genoma, constituido por tres mil millones de pares de bases de ADN, verdaderas «letras» del alfabeto genético. En ellas se codifican unos 25.000 genes, que encierran instrucciones de actuación sobre células y tejidos. En el interior de cada célula, los genes se transcriben a secuencias de ARN mensajero que transportan las instrucciones hasta un equipo celular, que lee el ARN y fabrica cadenas de aminoácidos conforme a las instrucciones dictadas. A su vez, esas cadenas de aminoácidos se repliegan y forman proteínas: las máquinas moleculares tridimensionales que ejecutan la mayoría de las funciones vitales.

NANOPARTÍCULAS FABRICADASpara transportar una carga terapéutica. Se guarnecen con proteínas que operan a modo de llaves de acceso a las células tumorales.

En un sistema biológico, como lo es una persona, todos esos «datos» se transmiten, procesan, integran y, por fin, se ejecutan a través de redes de proteínas que interaccionan, entre sí y con otras moléculas de relevancia biológica, en el interior de las células. Si concebimos el sistema entero como una red de eventos interrelacionados, la enfermedad puede considerarse consecuencia de algún factor que perturba los patrones de información programados de la red. La causa inicial sería un fallo del sistema: un cambio aleatorio en el ADN, que alteraría una instrucción codificada, o una influencia del medio exterior, como la radiación ultravioleta de la luz solar, que daña el ADN con resultado, en ocasiones, de melanoma. Así como una perturbación inicial produce un efecto ondulatorio y reflejos sucesivos, los patrones de información siguen cambiando; esas alteraciones dinámicas explican la naturaleza de la enfermedad en términos mecánicos. Por supuesto, la construcción de un modelo computacional preciso de una red biológica de esta índole supone una labor imponente. Exige la informatización de millones de mediciones de niveles de ARN mensajero y de proteínas, para capturar la dinámica de la transición sistémica de salud a enfermedad.


Células sanas

Fase inicial

Fase avanzada

MAPK8 SDC1

LAS CÉLULAS DE LA PRÓSTATA contienen grupos de proteínas (círculos) que interaccionan unos con otros (líneas) en pequeñas redes; los cambios celulares de ciertas proteínas van asociados a una transición de salud a enfermedad. En la fase inicial de un cáncer de próstata, las células presentan un aumento de los niveles de MAPK8, proteína que regula el movimiento celular. En fases más avanzadas, los niveles de SDC1 en células cancerosas son 16 veces mayores que en las células de la fase inicial. Esos cambios de concentración ofrecen pistas diagnósticas sobre la presencia y el curso de la enfermedad.

52 TEMAS 79

cer que sufre el paciente. Con tal información se evitarían, por innecesarios, el 80 por ciento de los tratamientos quirúrgicos, de irradiaciones o quimioterapias, amén de los dolores, incontinencia e impotencia que los acompañan. Al propio tiempo examinamos las redes interiores de la próstata que distinguen, dentro de ese 20 por ciento de casos más agresivos, subtipos que quizá requerirían tratamientos distintos. Al analizar las redes características de cánceres de próstata en fase temprana y metastáticos, hemos encontrado una proteína secretada en la sangre que resulta ser un excelente marcador para la identificación del cáncer metastático. Indicadores de este tipo, que clasifiquen en subtipos una enfermedad como el cáncer de próstata, facilitarán la elección de la terapia apropiada para cada individuo. DETECCIÓN DE LA ENFERMEDAD

Si bien el análisis de ARN mensajeros y proteínas de los tejidos tumorales informa sobre la naturaleza de un cáncer ya diagnosticado, un enfoque sistémico puede, asimismo, aplicarse para distinguir entre salud y enfermedad. La sangre irriga todos los órganos del cuerpo; transporta proteínas y otras moléculas. Ofrece, por tanto, un mirador excelente sobre el organismo entero. La capacidad de detectar un desequilibrio en ciertas proteínas o ARN mensajeros serviría entonces para señalar la presencia de una enfermedad y precisar su localización y naturaleza. Nuestro equipo ha encarado el reto de utilizar la sangre para evaluar el estado del sistema orgánico entero. Para ello, comparamos las poblaciones de ARN mensajero producidas en unos 50 órganos. Encontramos que cada órgano humano contiene por lo menos 50 tipos de ARN mensajero que se elaboran primariamente en ese órgano. Ciertos de esos ARN codifican proteínas específicas del órgano que son secretadas en el torrente sanguíneo; el nivel de cada una de ellas reflejará el fun-

JEN CHRISTIANSEN; FUENTE: LEROY HOOD

No obstante, un modelo exacto (que predijera los efectos de las perturbaciones) serviría de base para modificar radicalmente la comprensión de los estados sanos y patológicos, así como el tratamiento médico oportuno. Durante los últimos decenios, el cáncer ha sido la patología estudiada con mayor intensidad. A pesar de ello, los tumores se han identificado por características harto someras: tamaño, localización en determinados órganos o tejidos, y posible dispersión de células malignas desde el tumor primario. Según estas «etapas» diagnósticas, cuanto más avanzado esté el cáncer, más desolador será el pronóstico para el paciente. Una hipótesis que incurre en múltiples contradicciones. A menudo responden de muy distinto modo pacientes a los que se han diagnosticado cánceres idénticos y que han recibido tratamientos similares dentro del repertorio normal de radiaciones y quimioterapias (unos se recuperan del todo, mientras que otros sucumben al poco tiempo). Las mediciones a gran escala de las concentraciones de ARN mensajero y proteínas en los tumores sometidos a biopsia han revelado la insuficiencia de la postura tradicional: los cánceres, en apariencia idénticos, de dos pacientes contienen redes perturbadas de muy diferente manera. Gracias al análisis molecular, numerosos cánceres que una vez se consideraron una misma afección se tratan hoy como enfermedades distintas. Cerca del 80 por ciento de los tumores de próstata humanos crece con tal lentitud, que ni siquiera llega a molestar a sus portadores. El 20 por ciento restante se desarrolla con mayor celeridad, invade tejidos circundantes e incluso se extiende (por metástasis) a órganos distantes y finalmente provoca la muerte. Nuestro equipo investigador trata ahora de identificar las redes patológicamente alteradas en las células de la próstata que caracterizan esos dos principales tipos de cáncer, de manera que un médico pueda identificar desde el principio la clase de cán-

DORLING KINDERSLEY (mano); BRYAN CHRISTIE DESIGN (hombre transparente); CORTESÍA DEL GRUPO DE HEATH (chip, detalle del chip y código de barras); JEN CHRISTIANSEN (diagrama de anticuerpos)

cionamiento de las redes que controlan su producción dentro del órgano. Cuando esas redes sufran una perturbación patológica, se alterará la concentración de las proteínas correspondientes. Tales cambios permitirían identificar la enfermedad, ya que cada patología del órgano perturbará redes biológicas distintas de maneras singulares. Si se evaluaran los niveles de unas 25 proteínas procedentes de cada una de esas huellas identificadoras del órgano, el análisis computacional debería detectar todas las patologías mediante la determinación de las redes que estén perturbadas: bastaría con un análisis de sangre. Más allá de una detección precoz —tan importante en el cáncer—, este enfoque ofrecería medios para clasificar en subtipos la enfermedad de un paciente, seguir su progreso y observar su respuesta a la terapia. Para confirmar esta hipótesis hemos seguido la evolución de la encefalopatía espongiforme (de origen priónico) en ratones. Inyectamos a los roedores proteínas con priones infecciosos que provocaban una patología cerebral degenerativa afín a la «enfermedad de las vacas locas». Analizamos luego la población total de ARN mensajeros en el cerebro de los animales infectados y en el grupo de control, en diez momentos durante la aparición de la enfermedad. A partir de esos datos, identificamos los 300 ARN mensajeros cambiantes que codificaban la respuesta esencial a la enfermedad priónica. Unos 200 de ellos pertenecían a cuatro redes biológicas que explicaban casi todos los aspectos conocidos de la enfermedad; el centenar restante describía otros hasta entonces ignorados.

Además, el estudio de esas redes perturbadas por la encefalopatía nos permitió identificar en la sangre cuatro proteínas que predecían la presencia de la enfermedad priónica antes de la aparición de los síntomas. Esas proteínas podrían, por tanto, utilizarse a modo de marcadores diagnósticos presintomáticos, una poderosa ventaja para la medicina preventiva. Para todo ello hubo que realizar alrededor de 30 millones de mediciones y desarrollar una serie de programas informáticos que analizaran, integraran y modelaran tamaño aluvión de datos. La construcción de modelos de redes que predigan la enfermedad y la traducción de estos modelos a instrumentos de utilidad médica exigirán métodos rápidos, sensibles y, sobre todo, económicos para la secuenciación de ADN y la medida de concentraciones de ARN mensajeros y proteínas. MEDICIÓN MOLECULAR

Los avances en la técnica de secuenciación del ADN pueden equipararse a los de la famosa Ley de Moore en microprocesadores: durante los últimos decenios se ha duplicado cada 18 meses el número de elementos funcionales susceptibles de integrarse en un chip por unidad de coste. De hecho, las máquinas de secuenciación de ADN de la próxima generación están aumentando la velocidad de lectura de ADN a un ritmo muy superior al de la Ley de Moore. El primer genoma humano secuenciado tardó entre tres y cuatro años en realizarse; su coste rondó los 300 millones de dólares. Creemos que dentro de cinco a diez años esta operación no costará más de

D I AG N Ó ST I C O C O N U N C H I P

Proteínas a céntimos La información es el recurso más valioso en un enfoque sistémico de la medicina. Por ello, las pruebas diagnósticas deben medir con facilidad y precisión grandes cantidades de moléculas biológicas, a un coste por medición reducido (unos pocos céntimos). La miniaturización extrema permitió a los autores y sus colaboradores fabricar un chip prototipo que medía en una gota de sangre las concentraciones de un grupo de proteínas asociadas al cáncer, en 10 minutos y a un coste de 5 a 10 céntimos (de euro) por proteína.

La sangre irriga todos los órganos del cuerpo. Ofrece, pues, un exce lente mirador sobre el estado del sis tema corporal entero. Unos niveles anormales de las moléculas de seña lización celular o de las proteínas específicas de un órgano pue den revelar un problema y localizarlo.

Código de barras de una muestra. Consta de 12 bandas para la detección de proteínas asociadas con la inflama ción y la función prostática. El análisis de sangre de un paciente con cáncer de próstata revela concentraciones elevadas del antígeno específico, PSA (centro), y de inter ferón gamma (derecha). Etiqueta fluorescente Marcador de alineación

Proteína

Anticuerpo Detección del chip de anticuerpos

Sangre

Plasma

Los canales microfluídicos del interior de un chip de cuatro centímetros de ancho toman una gotita de sangre y separan el plasma de las células. El plasma y las proteínas en suspen sión circulan por los canales más estrechos.

Proteínas

Las proteínas fluyen a través de una red de barras guarnecidas de anticuerpos. Los anticuerpos de cada barra se fijan solo a una proteína específica. Una vez tomadas muestras del plasma, la red de barras se enjuaga con etiquetas fluorescentes que se fijan solo sobre los anticuerpos unidos a proteínas.


La nanotecnia en medicina A escala nanométrica (un nanómetro corresponde a la milmillonésima parte de un metro), los materiales y dispositivos interactúan con células y biomoléculas de maneras singulares. En investigación y terapéutica se utilizan técnicas de entre 10 nanómetros (tamaño de un anticuerpo) y 100 nanómetros (tamaño de un virus). Estos dispositivos y partículas se aplican a la detección de proteínas y ADN, a la mejora de imágenes y a la administración de agentes terapéuticos dirigida a tejidos específicos. Nanodispositivos 0,01 nanómetro

10

1

Glucosa

Anticuerpo

100 Virus

1000 Bacteria

10.000 Eritrocito

100.000 Diámetro de un cabello

NANOTECNOLOGÍA

USO

FUNCIONAMIENTO

NANOHILOS

Sensor

Un hilo conductor, de entre 10 y 20 nanómetros de grosor, se tiende a través de un canal por el que pasa la muestra. Para detectar proteínas o ADN, se unen a cada cable sondas formadas por anticuerpos o ADN complementarios. Cuando una proteína encuentra el anticuerpo que le corresponde, se adhiere a la sonda y cambia las propiedades conductoras del hilo, lo que permite la detección electrónica del evento.

Sensor

También es posible unir sondas moleculares, tales como el ADN de una hebra, a vigas de unos pocos nanómetros de diámetro. Cuando se las expone a una muestra de ADN, las hebras complementarias se adhieren a las sondas por encima del voladizo, haciendo que las vigas se curven ligeramente. Esta respuesta se detecta visualmente o mediante un cambio en la conductividad eléctrica de las vigas.

Forma ción de imágenes

Los nanocristales formados por elementos inorgánicos, como cadmio o mercurio, encapsulados en látex o metal responden a la luz mediante la emisión de fluorescencia en distintas longitudes de onda e intensidades que dependen de su composición. Los anticuerpos unidos a los cristales hacen que los puntos se adhieran a un tejido seleccionado (un tumor, por ejemplo), que entonces será más fácilmente visible con las técnicas actuales de formación de imágenes.

Apuntar a tejidos

Las nanoesferas macizas de sílice, a veces encapsuladas en una delgada lámina de oro, circulan por el torrente sanguíneo sin penetrar en la mayoría de los tejidos sanos, pero con tendencia a acumularse en tejidos tumorales. A estas esferas se unen moléculas terapéuticas; al acumularse en el tumor un gran número de nanoesferas, estas absorben el calor que recibe el tumor y destruyen el tejido. Dependiendo de su composición, las nanoesferas absorben o dispersan la luz, resaltando las imágenes tumorales obtenidas por ciertos tipos de espectroscopía.

Proteína

Anticuerpo

S e ña

l

VOLADIZOS ADN sonda

ADN muestra

PUNTOS CUÁNTICOS

Tumor descubierto

NANOESFERAS Oro Sílice

NANOPARTÍCULAS

Forma ción de imágenes

Apuntar Caparazón a tejidos lipídico AdminisNúcleo tración terapéutico

Proteína transferrín

54 TEMAS 79

Pueden fabricarse partículas formadas por materiales diversos que contengan en su núcleo moléculas terapéuticas para ser liberadas en el momento y lugar oportunos. Esos vehículos de administración corresponden a sencillos caparazones lipídicos que se filtran por las paredes de los vasos sanguíneos tumorales y desprenden luego en el tejido afectado, lentamente, un fármaco quimioterapéutico. Las nanopartículas recientes tienen un diseño más complejo: contienen elementos exteriores (anticuerpos) que apuntan a proteínas específicas del tumor y materiales que minimizan la interacción con los tejidos sanos.

1000 dólares (300.000 veces menos) y podrá realizarse en un día. En el próximo decenio, habrá adelantos similares en otras técnicas biomédicas que facilitarán el despliegue de una medicina predictiva y personalizada. En este momento, la medición de niveles en sangre de una proteína diagnóstica de cáncer, como el antígeno específico de próstata (PSA), cuesta en un hospital alrededor de 40 euros. Dado que en medicina sistémica se requiere un gran número de mediciones, debe reducirse sobremanera el coste de las mismas. También tiene valor el tiempo invertido: una analítica podría durar de horas a días, en parte por las numerosas etapas necesarias para separar los componentes (células, plasma, proteínas y otras moléculas) antes de aplicarles métodos analíticos de distinta precisión. En comparación con las técnicas actuales, la miniaturización extrema permite mediciones de mayor celeridad y precisión. A escala micrométrica y nanométrica, existen ya valiosas técnicas que permiten a los investigadores recopilar los datos que configuran una visión sistémica de la información biológica. En cuanto a su aplicación a la atención sanitaria, sin embargo, el enfoque sistémico exige que cada medición de una proteína cueste solo unos pocos céntimos, objetivo que probablemente no alcancen muchas de las nacientes técnicas nanométricas. Dos de los autores (Heath y Hood) han desarrollado un chip de cuatro centímetros de ancho que analiza en una gota de sangre los niveles de proteína. Utiliza para ello una versión miniaturizada de las reglas habituales de detección proteínica. El chip se compone solo de vidrio, plástico y reactivos, por lo que su coste de producción es bajo. El dispositivo recoge unos dos microlitros de sangre, separa las células del plasma y después mide un panel de doce proteínas plasmáticas, todo ello en unos pocos minutos. Se prevé que el uso de este prototipo cueste de 4 a 8 céntimos de euro por proteína analizada, pero al final de su desarrollo debería alcanzarse el coste que requiere la medicina sistémica. Llevará tiempo conseguir que el chip analice cientos de miles de proteínas, pero los progresos en el diseño de microfluidos, química de superficies y técnicas de medición salvan con prontitud la brecha existente entre las posibilidades actuales y las que exige la plena implantación de una nueva medicina, predictiva y personalizada. Nuestros cola-

JEN CHRISTIANSEN (diagramas); CORTESÍA DE ANDREW SMITH Y SHUNING NIE Universidad Emory (ratón)

M I N I AT U R I Z A C I Ó N

boradores del Caltech, Stephen R. Quake y Axel Scherer, han desarrollado un sistema de microfluidos que integra en un chip válvulas y bombas. Esta «fontanería» miniaturizada dirige con precisión los reactivos químicos, las biomoléculas y las muestras biológicas a cada una de las numerosas cámaras del chip: cada cámara representa una medición separada e independiente. El «chip laboratorio» se transforma en «chip multilaboratorio», ofreciendo medios para reducir aún más el coste de las mediciones biológicas. Las técnicas miniaturizadas desempeñarían, asimismo, una función importante en las terapias y la prevención. La comprensión de las redes biológicas afectadas ofrecería en última instancia nuevas dianas a terapias avanzadas que restablecieran la dinámica de la red. A más corto plazo, el enfoque sistémico mejora la administración de los fármacos existentes, ya que determina la combinación farmacológica óptima para cada paciente. Asimismo, la nanotecnia reduce en gran medida la dosis requerida de cada fármaco para tratar un cáncer.

CORTESÍA DE CALANDO PHARMACEUTICALS Y CITY OF HOPE

DIANAS MINÚSCULAS

Las nanopartículas terapéuticas son pequeñas ante la mayoría de las cosas, pero voluminosas si se comparan con una molécula. Trabajar a escala nanométrica ofrece, pues, un grado de control inusitado sobre el comportamiento de las partículas terapéuticas en el interior del cuerpo. Las nanopartículas, de tamaños entre uno y 100 nanómetros, se forman por agregación de diversos agentes terapéuticos ya existentes, como los fármacos aplicados en quimioterapia o las hebras de ARN de silenciamiento génico (ARNsi). Esa carga útil vendría encapsulada en materiales sintéticos, como polímeros o moléculas de tipo lípido; se lograría hacer diana en una proteína celular específica mediante la incorporación a la superficie de la nanopartícula de anticuerpos y otras moléculas diseñadas para adherirse a proteínas de ese género. La modularidad confiere a la nanoterapéutica una singular versatilidad y la capacidad de ejecutar funciones complejas en el interior del paciente, en el lugar y momento adecuados. Uno de los mayores retos en el desarrollo y uso de anticancerígenos consiste en hacerlos llegar a los tejidos afectados sin que intoxiquen todo el organismo. Incluso las nanoterapias sencillas tienen, por el mero tamaño de las partículas, propiedades especiales que determinan su movimiento hacia los tumores y a través de los mismos. Las nanopartículas menores de 10 nanómetros, así como los fármacos de molécula pequeña, se eliminan rápidamente por el riñón; las mayores de 100 nanómetros, en cambio, se mueven con dificultad por el tumor. Las partículas de 10 a 100 nanómetros se desplazan por el torrente sanguíneo en busca de los tumores, aunque no pueden escapar hacia la mayoría de los tejidos sanos a través de las paredes de los vasos. Dado que los tumores tienen vasos sanguíneos anormales con paredes acribilladas de grandes poros, las nanopartículas se filtran al tejido maligno circundante. De ahí que las nanopartículas tiendan a acumularse en los tumores y ejerzan un impacto mínimo en

otras partes del cuerpo: se evita así la acción devastadora de los fármacos anticancerosos. Aun cuando un fármaco normal lograra penetrar en células tumorales, las proteínas de bombeo celular lo expulsarían antes de que pudiera actuar (un mecanismo común de resistencia a los fármacos). Las nanopartículas penetran en la célula por endocitosis, proceso natural que forma una bolsa con la membrana celular en torno a un objeto extraño para introducirlo dentro de la célula y, de ese modo, proteger la carga útil de la partícula frente a la acción de las bombas celulares. Ciertos antineoplásicos hoy reclasificados como nanopartículas existen desde hace algún tiempo. Ilustran algunas de esas ventajas esenciales que ofrecen las nanopartículas al llegar a las células tumorales con mínima repercusión en los tejidos sanos. La doxorrubicina liposomal, un fármaco de quimioterapia estándar encapsulado en un armazón lipídico, se ha aplicado al tratamiento del cáncer de ovarios y el mieloma múltiple. Esta versión encapsulada resulta menos tóxica para el corazón que la doxorrubicina sola, aunque se ha observado un nuevo efecto secundario, la toxicidad en la piel. Otras nanopartículas, de síntesis más reciente, tienen diseños más complejos que proporcionan funciones múltiples. La partícula de 30 nanómetros IT-101, por ejemplo, acreditada ya su seguridad en los ensayos de fase I, consiste en un agregado de polímeros unidos al camptothecin, fármaco de molécula pequeña estrechamente emparentado con dos agentes quimioterapéuticos (irinotecan y topotecan) aprobados por la Agencia Federal de Fármacos y Alimentos estadounidense. Las partículas de IT-101 están diseñadas para circular por la sangre del paciente y permanecer allí más de 40 horas. (El camptothecin por sí solo duraría escasos minutos.) Un período de circulación tan largo da tiempo a que el IT-101 llegue a los tumores y se acumule en ellos. Las partículas que han entrado en las células tumorales liberan lentamente el camptothecin para reforzar su acción. A medida que el fármaco se va liberando, los componentes restantes de la nanopartícula se dis-

EN EL BLANCO: Un nanoterapéutico experimental, el IT-101, encapsula un fármaco de quimioterapia, el camptothecin, en el interior de una nanopartícula ideada para circular en el torrente sanguíneo durante un período largo y acumularse en los tumores. En un ensayo de seguridad en humanos, se comprobó la eficacia del tratamiento en pacientes con cánceres avanzados. En la exploración por TAC de la zona central de un paciente, se observa un tumor de pulmón extendido (arriba, masa gris rodeada) antes del tratamiento con IT-101 y considerablemente reducido al cabo de seis meses de tratamiento (abajo).


gregan y los monómeros del polímero se eliminan por el riñón sin daño alguno. En los ensayos clínicos se consiguió dosificar el fármaco con miras a obtener una buena calidad de vida sin sufrir los efectos secundarios típicos de la quimioterapia (vómitos, diarrea y alopecia), ni añadir otros nuevos. Durante el tratamiento se logra una calidad de vida sorprendente; aunque las pruebas de fase I se centran en la seguridad del fármaco, atestiguaron también que este ejercía cierta actividad. Los resultados se mostraron alentadores; los pacientes examinados en la fase I habían pasa-

do antes por numerosas sesiones de terapia normal, todas ellas fallidas. Tras completar los seis meses de la prueba, varios de los pacientes continúan tomando el fármaco con un fin compasivo (al margen del ensayo clínico). Entre los que sobreviven un largo plazo, de uno o más años, se incluyen pacientes con cáncer avanzado de pulmón, riñón y páncreas. Por ser tan bajo el perfil de este fármaco en cuanto a efectos secundarios, se someterá seguidamente a un ensayo de fase II (eficacia) en mujeres con cáncer de ovario que hayan recibido quimioterapia. En vez de esperar y observar el avance del cáncer sin hacer nada, se administrará el IT-101 a modo de terapia de mantenimiento con la N A N O FÁ R M A C O S esperanza de que corte el progreso de la enfermedad. Los resultados de las pruebas con IT-101, unidos a otras noticias alentaUna nanopartícula experimental con fines terapéuticos, la CALAA-01, ilustra algudoras sobre los ensayos de diversos tratanas de las ventajas que ofrecen estos agentes. Además de su tendencia natural a acumientos con nanopartículas, empiezan a mularse en los tumores, las nanopartículas pueden, por su diseño, apuntar a uno o perfilar una imagen de lo que podría convarios de los receptores comunes de las células cancerosas. El modo de penetración seguir la nanoterapia. Sin duda, la próxicelular de las partículas les permite escapar a las bombas que, en la célula, expulsan ma generación de nanopartículas sintétialgunos fármacos. cas, más refinadas, deja entrever el poder de esta técnica y la importancia que seguirán teniendo estos fármacos para una viEstructura personalizada PEG La partícula consta de materiales biocom sión sistémica de la enfermedad y su trapatibles: un polímero con ciclodextrina PEG-Tf tamiento. (PCD) con pedículos de polietilén gli Calando Pharmaceuticals de PasadePCD col (PEG) a los que se adhieren proteínas na, California, inició en 2008 las pruebas transferrín (Tf). En el interior se almace de un sistema de obtención de ARNsi inARNsi nan hasta 2000 moléculas de ARNsi, los 70 nm ventado por uno de los autores (Davis). En agentes terapéuticos. diámetro este método, más moderno, las proteínas de la superficie de las partículas se diriAtaque tumoral Vaso tumoral Vaso sanguíneo normal gen a receptores específicos que se hallan pasivo en concentraciones elevadas en la superLas partículas que entran en la sangre de un paciente circu ficie de las células cancerosas. Una vez en lan libremente, pero no atra el interior celular, las partículas liberan viesan la mayoría de las pare moléculas de ARNsi, personalizadas para des vasculares. Los vasos de un adaptarse a un determinado gen de intetumor presentan una porosi rés e inhibir la fabricación de la proteína dad desmesurada y dejan pasar codificada por ese gen. las nanopartículas, que se acu Sin embargo, esta nanoterapia multimulan en el tejido tumoral. funcional no es más que el principio de la historia. Al ahondar en los principios Ataque tumoral activo funcionales de las nanopartículas en el or Los receptores de transferrín alojados en la super ganismo humano, podrá aplicarse el conficie de una célula cancerosa se adhieren a la pro teína transferrín de la nanopartícula, haciendo que la cepto para crear un sistema terapéutico baNanopartícula célula interiorice por endocitosis la nanopartícula. sado en la combinación de fármacos, cada uno con un ritmo de liberación personalizado. Si se deseara inhibir una proteína Receptor de Tf que obstruye la acción de un fármaco, por ejemplo, cabría la opción de crear una nanopartícula que liberara primero el ARNsi que inhibe el gen productor de esa proteíCélula cancerosa na y luego el fármaco. Al comprender mejor los detalles moleculares de la transición Liberación controlada de salud a enfermedad, y viceversa, crecerá Ya en el interior de la célula, un sensor químico la importancia de las nanopartículas en la alojado en la nanopartícula responde al bajo pH Vesícula del interior de la vesícula endocítica: provoca la terapia oncológica molecular. endocítica

ARNsi

56 TEMAS 79

desagregación de la nanopartícula y, al propio tiempo, la liberación de las moléculas de ARNsi que impiden que una instrucción génica sea tra ducida a una proteína que la célula cancerosa necesita para sobrevivir.

LA IMAGEN COMPLETA

Propugnamos un enfoque sistémico del cáncer porque creemos que el análisis de las redes dinámicas alteradas por la en-

JEN CHRISTIANSEN (diagramas nanopartícula); KEITH KASNOT (vasos sanguíneos); CORTESÍA DE SWAROOP MISHRA Instituto de Tecnología de California (micrografía)

Diseñado para administrar

TABLA ADAPTADA DE «NANOPARTICLE THERAPEUTICS: AN EMERGING TREATMENT MODALITY FOR CANCER», POR MARK E. DAVIS ET AL., EN NATURE REVIEWS DRUG DISCOVERY, VOL. 7, N. o 9, SEPTIEMBRE DE 2008

TERAPIAS NANOMÉTRICAS: Las partículas nanoscópicas diseñadas para el tratamiento del cáncer contienen fármacos que se usan en la quimioterapia actual: por ejemplo, la doxorrubicina, que se aplica encapsulada en liposomas. Se utilizan también combinaciones experimentales en las que fármaco y polímero se mezclan o unen químicamente para formar nanopartículas (resinas compuestas, conjugados, micelas, dendrímeros). Otras partículas más recientes incorporan elementos que aumentan su afinidad por las células cancerosas y facilitan la penetración en las mismas.

TIPO DE PARTÍCULA

FASE DE DESARROLLO

EJEMPLOS

Liposoma

Aprobado por la FDA

DaunoXome, Doxil

Albuminoso

Aprobado por la FDA

Abraxane

Micela polimérica

Ensayos clínicos

Genexol-PM, SP1049C, NK911, NK012, NK105, NC-6004

Conjugado polímero-fármaco

Ensayos clínicos

XYOTAX (CT-2103), CT-2106, IT-101, AP5280, AP5346, FCE28068 (PK1), FCE28069 (PK2), PNU166148, PNU166945, MAG-CPT, DE-310, Pegamotecan, NKTR-102, EZN-2208

Liposoma dirigido

Ensayos clínicos

MCC-465, MBP-426, SGT-53

Partícula de polímero dirigido

Ensayos clínicos

FCE28069 (PK2), CALAA-01

Partícula maciza inorgánica o metálica

Ensayos clínicos (oro) y preclínicos

Nanotubos de carbono, partículas de sílice, partículas de oro (CYT-6091)

Dendrímero

Preclínico

Poliamidoamina (PAMAM)

fermedad y su comprensión patológica, en términos mecánicos, puede transformar todos los aspectos de la práctica médica: afinar el diagnóstico, descubrir nuevos enfoques terapéuticos e incluso preventivos. Considerar la enfermedad desde el ángulo de la biología de sistemas promueve el desarrollo de numerosas técnicas: microfluídica, nanotecnia, instrumentos de medida y visualización, y avances en computación que permitan analizar, integrar y construir modelos de grandes volúmenes de información biológica. En los próximos 10 o 20 años, al menos dos nuevos enfoques van a revolucionar la medicina predictiva y personalizada. La secuencia de genomas humanos nos permitirá predecir, con creciente precisión, la salud de un individuo. A través de análisis de proteínas en sangre (nada costosos) podremos evaluar, de forma regular e integral, la evolución de la salud del individuo. La medicina preventiva comienza por identificar las proteínas sobre las que hay que actuar, dentro de una red afectada, para que su comportamiento regrese a la normalidad; estas serán, en último término, la base de fármacos profilácticos. Una mujer propensa a sufrir cáncer de ovario, que a los 30 años empiece a tomar un nanoterapéutico diseñado para contrarrestar la causa molecular del riesgo, podría rebajar del 40 al 2 por ciento la probabilidad de desarrollar el tumor. Conocimientos de esta índole sobre las causas de la salud y la enfermedad permitirán, asimismo, que los pacientes participen en las decisiones sobre la propia salud, a la manera en que los diabéticos cuentan hoy con instrumentos e información que les ayudan a mantener su bienestar cotidiano. El desarrollo de una medicina predictiva, personalizada, preventiva y participativa tendrá una amplia repercusión social. La industria sanitaria deberá modificar sus planes de negocio, que en la actualidad no logran rentabilizar la producción de fármacos de alta eficacia. Las técnicas que ahora nacen conducirán a la digitalización de la medicina —lo que permitirá extraer de moléculas, células o individuos información sobre la enfermedad—, igual que se han digitalizado la información y las comunicaciones en los últimos 15 años. Las nuevas técnicas de alto

rendimiento y bajo coste rebajarán la partida destinada a atención sanitaria, poniéndola al alcance de todos, incluso en los países en vías de desarrollo. En cuanto al cáncer, de aquí a diez años deberían hacerse realidad promesas muy sugestivas: primera, que los diagnósticos presintomáticos a partir de análisis de sangre detecten tumores incipientes, que puedan curarse con las terapias al uso; segunda, que los cánceres de un tejido particular (por ejemplo, mamas o próstata) se subdividan en tipos tratables con fármacos que ofrezcan índices de curación elevados; tercera, que la identificación de las redes alteradas por la enfermedad acelere el desarrollo de fármacos más baratos y más eficaces. Este novedoso enfoque médico encierra, pues, el potencial de transformar la atención sanitaria para casi todo el mundo.

James R. Heath, director del Centro NanoSystems de Biología del Cáncer, enseña química en el Instituto de Tecnología de California, donde trabaja en materiales nanoestructurados y circuitos nanoelectrónicos, así como en técnicas de diagnosis y tratamiento del cáncer. Mark E. Davis, profesor de ingeniería química en el mismo centro, desarrolla materiales especiales para terapias experimentales. Leroy Hood preside el Instituto de Biología de Sistemas en Seattle, que él mismo fundó tras haber explorado las técnicas de secuenciación de ADN y proteínas y creado numerosas empresas de biotecnología. PARA SABER MÁS

Nanosystems biology. James R. Heath et al. en Molecular Imaging and Biology, vol. 5, n.o 5, págs. 312-325, septiembre/octubre de 2003. Nanotechnology and cancer. James R. Heath y Mark E. Davis en Annual Review of Medicine, vol. 59, págs. 251-265, febrero de 2008. Nanoparticle therapeutics: An emerging treatment modality for cancer. Mark E. Davis et al en Nature Reviews Drug Discovery, vol. 7, n.o 9, págs. 771-782, septiembre de 2008. Integrated barcode chips for rapid, multiplexed analysis of proteins in microliter quantities of blood. Rong Fang et al. en Nature Biotechnology. Publicación avanzada en la Red: 16 de noviembre de 2008.


58 TEMAS 79

Artículo publicado en

Investigación y Ciencia n.o 451

Una forma D I A G N Ó S T I C O Y T R ATA M I E N T O

indirecta de domar el cáncer Al oprimir los vasos sanguíneos, los tumores impiden que los agentes antitumorales lleguen a las células neoplásicas. La apertura de estos conductos permitiría restaurar el poder de los fármacos

BRIAN STAUFFER

Rakesh K. Jain


D

urante casi cuarenta años, mi trabajo se ha centrado en luchar contra el cáncer desde un ángulo inusual. Con una formación inicial de ingeniero, veo los tumores, en parte, como un desafío de la física. Me pregunto de qué manera las características estructurales de un tumor promueven su crecimiento e impiden que los fármacos ejerzan su efecto. Hace más de dos décadas, mi grupo en la Universidad Carnegie Mellon reveló que las anomalías estructurales en los vasos sanguíneos del tumor dificultaban la distribución de los agentes antitumorales a las células neoplásicas. Los vasos tienden a presentar una elevada sinuosidad y porosidad; esta última hace que el líquido y los medicamentos se escapen de la sangre que irriga la masa. El líquido ejerce, por tanto, una presión hacia el exterior que lo arrastra a él y a las moléculas del fármaco desde el tumor hacia el tejido circundante. Más tarde, demostramos que al reducir la permeabilidad de los conductos se mitigaba la denominada presión del líquido intersticial y se facilitaba la difusión de la droga en el tumor, con lo que mejoraba la respuesta a diversos tratamientos contra el cáncer. En fecha más reciente, nuestra investigación ha revelado que la presión del líquido no es la única fuerza física problemática que opera. Los tumores están formados por un amasijo de células neoplásicas y no neoplásicas, así como de vasos sanguíneos y linfáticos, todo integrado en un material fibroso conocido como matriz extracelular. Los sólidos (la matriz y las células) pueden aplastar los vasos linfáticos y sanguíneos. Esta compresión, conocida por los físicos y los ingenieros como tensión sólida, reduce o interrumpe el flujo de sangre hacia numerosas partes del tumor. Ello dificulta la administración de los fármacos y establece unas condiciones que fomentan la progresión del cáncer. Mientras tanto, la matriz (anormalmente rígida en los tumores y más abundante en unos tipos de cáncer que en otros) obstaculiza de forma directa la diseminación de los fármacos antineoplásicos a través de la masa. Teniendo en cuenta las funciones adversas que desempeña la matriz, en tiempo reciente mi grupo ha estado buscando formas de reducirla. En la actualidad, hemos hallado una estrategia que nos parece interesante, en parte porque se basa en una clase de fármacos que suelen prescribirse para la hipertensión y se sabe que son seguros. Se han puesto en marcha algunos estudios con humanos para ensayar este tratamiento en un tipo de cáncer de páncreas, una de las neoplasias más ricas en matriz y difíciles de tratar. Por supuesto, no podemos prometer que los medicamentos reductores de la matriz vayan a producir cambios revolucionarios. En realidad, el cáncer es un conjunto de muchas enfermedades diferentes, todas ellas complejas. Pero si funcionaran como esperamos, podrían convertirse en un nuevo y poderoso aliado en la lucha para prolongar la vida de personas con tumores que, con demasiada frecuencia, se resisten a la curación.

BAJO PRESIÓN

Empecé a pensar en la idea de intervenir en la matriz después de aprender que la compresión de los vasos sanguíneos y linfáticos en los tumores produce una sorprendente variedad de efectos dañinos. Los vasos linfáticos suelen eliminar el exceso de líquidos de los tumores y otros tejidos. Cuando se hallan aplastados dentro de un tumor, no pueden drenar el líquido que se ha filtrado desde los vasos sanguíneos de la masa, de modo que aumenta la presión de este. Por otro lado, la compresión reduce la capacidad de los vasos sanguíneos para distribuir en el tumor el oxígeno, las células inmunitarias que combaten el cáncer y los fármacos antineoplásicos. Se podría imaginar que esta escasez de oxígeno, o hipoxia, resulta favorable, al dificultar el crecimiento del tumor. Muy al contrario. Puede tener consecuencias nefastas, ya que estimula en las células cancerosas, e incluso en las normales, la segregación de proteínas que suprimen la actividad de las células inmunitarias que luchan contra el tumor. Una de estas proteínas, el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, por sus siglas en inglés), también incrementa la permeabilidad de los vasos sanguíneos, con lo que reduce aún más el flujo de sangre en los tumores y aumenta la presión del líquido intersticial. Además, la carencia de oxígeno convierte a algunas de las células inmunitarias en cómplices del cáncer. Eso no es todo. La hipoxia favorece la supervivencia de las células más malignas (aquellas con una mayor capacidad para invadir tejidos y diseminarse), puesto que las menos agresivas tienden a suicidarse cuando escasea el oxígeno. Y lo que es peor, la carencia del gas aumenta la tendencia invasiva de las células cancerosas, al inducirlas a fabricar proteínas que las ayudan a

EN SÍNTESIS

En un tumor, las células y un material llamado matriz oprimen los vasos sanguíneos, con lo que se impide la llegada de los antineoplásicos a muchas partes de la masa tumoral. La matriz también retarda la dispersión de estos fármacos en el tumor.

60 TEMAS 79

Además, la compresión de los vasos sanguíneos priva de oxígeno a los tumores, un efecto que puede aumentar la agresividad de las células cancerosas.

En ratones, la reducción de la matriz con un fármaco empleado contra la hipertensión mejora la perfusión de los medicamentos anticancerosos en el tumor y aumenta la supervivencia.

Esta droga se está ensayando en humanos; también se está buscando otra que reduzca la matriz con mayor eficacia sin disminuir demasiado la tensión arterial.

DE «ANGIOTENSIN INHIBITION ENHANCES DRUG DELIVERY AND POTENTIATES CHEMOTHERAPY BY DECOMPRESSING TUMOR BLOOD VESSELS», DE VIKASH P. CHAUHAN ET AL. EN NATURE COMMUNICATIONS, VOL. 4, ART. N. O 2516, 1 DE OCTUBRE DE 2013

LA MATRIZ (azul ), que ocupa un espacio importante en un tumor de ratón (izquierda), disminuye en respuesta a cierto fármaco (abajo). El tratamiento también aumenta el flujo sanguíneo (verde, parte central de la imagen de la derecha). Dichos cambios mejoran la eficacia de los medicamentos antitumorales.

viajar lejos de la masa inicial. Además, la falta de oxígeno socava el funcionamiento de muchos fármacos antitumorales. La matriz crea otros problemas no relacionados con la hipoxia ni con la peor distribución de los fármacos. Hace poco mi grupo ha descubierto que la compresión mecánica puede reprogramar algunas células cancerosas para que se conviertan en «líderes» que, básicamente, empiezan a marchar hacia los tejidos cercanos e inducen a que otras células las sigan. Por otro lado, en un círculo vicioso, la compresión y la hipoxia aumentan la actividad de las células que producen la matriz, como los fibroblastos; también estimulan la segregación de componentes de la matriz en ciertas células cancerosas, a pesar de que las versiones no neoplásicas de estas células no participan en la producción de tal material. En el laboratorio comprendimos las consecuencias de la hipoxia incluso antes de empezar a trabajar con la matriz y nos marcamos como prioridad hallar maneras de reducirla. Hace trece años, propusimos que si se pudieran «normalizar» los vasos (reducir su permeabilidad y sinuosidad) mejoraría la perfusión de la sangre a través del tumor y disminuiría la presión del líquido; ello mitigaría la hipoxia y sus efectos negativos y facilitaría la llegada de los fármacos y de las células inmunitarias. Ahora hemos proporcionado la prueba convincente que apoya esta hipótesis, tanto en animales como en humanos. De hecho, hemos demostrado que la restauración de cierta normalidad en los vasos sanguíneos (mediante antiangiogénicos, unos inhibidores de la formación de nuevos vasos) aumenta el flujo sanguíneo y el aporte de oxígeno a través de los tumores cerebrales y, sobre todo, amplía el tiempo de supervivencia en algunos pacientes. Este mecanismo también puede explicar la mayor supervivencia de pacientes con cáncer de colon, pulmón o riñón que recibieron el antiangiogénico bevacizumab junto con quimioterapia (medicamentos que destruyen las células cancerosas) o inmunoterapia (destinada a mejorar la respuesta inmunitaria del organismo frente a los tumores). Aunque se está optimizando la estrategia, nunca resultará suficiente por sí sola, ya que la compresión de los vasos sanguíneos y linfáticos no está provocada por la presión del líquido, sino por las células y la matriz del tumor. Cuando la presión del líquido aumenta alrededor de los vasos permeables, este se filtra a través de sus poros, pero no los oprime. Los antiangiogénicos

no pueden abrir los vasos aplastados por la matriz y las células. Ahí es donde entra en juego nuestro trabajo sobre la disminución de la matriz y el consiguiente alivio de la tensión sólida. Antes de buscar fármacos reductores de la matriz, queríamos hacernos una mejor idea de las diferencias existentes entre los tumores en cuanto a la abundancia de este material y la presión que ejercen los componentes sólidos. Comprobamos variaciones en este sentido, aunque un vistazo a numerosas masas tumorales humanas al microscopio nos mostró que la mayoría albergaban algunos vasos aplastados. La abundancia de estos depende, en parte, de la etapa de progresión del tumor y de la ubicación de la masa. Si se sitúa en un espacio reducido, aumentará la tensión de compresión y también el número de vasos parcial o totalmente aplastados. El tipo de tumor también influye. El cáncer de páncreas más común (el adenocarcinoma ductal de páncreas) suele poseer escasas células cancerosas, que constituyen menos del cinco por ciento de la masa, y contiene mucha matriz y fibroblastos. Sin embargo, otros tipos de cáncer, como el meduloblastoma (el cáncer cerebral pediátrico más frecuente), suelen acumular poca matriz. Los nuevos trabajos han revelado que, en general, los tumores con una proporción elevada de matriz y fibroblastos respecto a las células cancerosas, denominados desmoplásicos, tienden a responder peor al tratamiento. Ello hace pensar que una reducción de la matriz en dichas masas podría ayudar a que los medicamentos alcanzasen su objetivo y resultaran más eficaces que de costumbre. PRIMERAS PRUEBAS

Los esfuerzos iniciales de mi grupo a la hora de hallar fármacos que pudieran disminuir la cantidad de matriz se vieron impulsados por un descubrimiento casual. El material se compone de fibras de proteína (principalmente de colágeno) y de componentes de tipo gel, como el ácido hialurónico. Hubo un tiempo en que se pensaba que las moléculas de tipo gel dificultaban aún más la distribución de los fármacos a los tumores que el colágeno. Pero para nuestra sorpresa, en el 2000 se descubrió que la rigidez del tejido, que depende de la cantidad de colágeno que contiene, representaba un obstáculo más importante. También hallamos que la destrucción de las fibras mediante una enzima degradadora de colágeno, la colagenasa,


aumentaba enormemente la distribución de una partícula de 150 nanómetros de diámetro (utilizada en sustitución de un fármaco) incluso en los tumores más impenetrables. (Ensayamos con tales partículas para simular los fármacos de escala nanométrica, cada vez más estudiados por actuar directamente contra las células cancerosas, aunque hasta ahora solo han visto un éxito modesto.) Siguiendo con este descubrimiento, demostramos que la inyección de partículas víricas de 150 nanómetros destinadas a eliminar las células neoplásicas reducía más el tamaño de tumores de ratones cuando se introducía también una colagenasa que cuando esta no se añadía. A pesar del interés del hallazgo, sabíamos que la administración de una enzima que degradase el colágeno de todo el cuerpo resultaría problemática en los humanos, puesto que esta proteína proporciona estructura a nuestros huesos y tejidos. Necesitábamos un fármaco más seguro que funcionase en los tumores sin producir efectos generalizados. Pronto nos centramos en una hormona denominada relaxina, que producen las mujeres durante el embarazo. Tal molécula inhibe la síntesis de colágeno y promueve su degradación. Las futuras madres la sintetizan en abundancia sin efectos nocivos, por lo que nos preguntamos si podría utilizarse para reducir el colágeno en los tumores. En 2002 tratamos durante dos semanas con relaxina a ratones que presentaban tumores. La hormona reorganizó el colágeno, que se volvió más poroso, y mejoró la difusión en las masas de moléculas grandes que usábamos como sustitutos de los fármacos. Otros expertos confirmaron nuestros hallazgos con diferentes tumores. Pero entonces conocimos las investigaciones que indicaban que la relaxina podría estimular la progresión de algunos cánceres, como el de próstata. Dada la disparidad de los resultados y los riesgos implicados, supimos que nunca podríamos ensayar tal medicamento contra el cáncer en humanos.

F U E R Z A S A T E N E R E N C U E N TA

Obstáculos que hallan los fármacos En teoría, los medicamentos contra el cáncer que se administran a través del torrente circulatorio deberían llegar a toda la masa tumoral y atacar a sus células. Pero las fuerzas que ejercen el líquido y los sólidos del tumor, entre ellas la presión del líquido y la tensión sólida, impiden que los fármacos alcancen a muchas de las células a las que van destinados (derecha). Los oncólogos ya disponen de medicamentos que ayudan a reducir la presión del líquido. Y ahora, tal como explica el autor en este artículo, habrían descubierto también una forma de mitigar la tensión sólida que ejercen la matriz y las células (más a la derecha).

Vaso sanguíneo Tumor

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menguó en los tumores, y las partículas de 100 nanómetros que administramos como sustitutos de los antitumorales se difundieron en las masas de una forma más completa. Llegamos a la conclusión de que la mejor penetración de los sustitutos se debía a una reducción en el contenido de colágeno. Lo confirmaron algunos estudios, publicados en 2011, que emplearon nanomedicamentos en roedores. En concreto, Doxil, el fármaco de unos 100 nanómetros de diámetro aprobado por la Agencia Federal de Fármacos y Alimentos estadounidense, que se administró junto con partículas víricas (de unos 150 nanómetros) que atacan a las células cancerosas. Durante nuestra investigación descubrimos también que cuanta mayor dosis de losartán se aplicaba, mayor disminución de colágeno se lograba. Tal dependencia de la dosis constituye un buen indicio de que el fármaco que se está ensayando da

EMILY COOPER

UNA ESTRATEGIA PROMETEDORA

Decepcionados, empezamos a buscar otras sustancias. Decidimos centrarnos en la lucha contra un elemento clave implicado en la síntesis de colágeno, la proteína factor de crecimiento transformante beta. Hallamos una manera posible de hacerlo cuando nos dimos cuenta de que una clase de medicamentos extensamente empleados para tratar la hipertensión ejerce un segundo efecto en el organismo: disminuye la actividad del factor de crecimiento. Lo que es más, estos fármacos, que reducen la tensión arterial al inhibir la hormona angiotensina II, alteran también la función de una segunda molécula que participa en la estabilización del colágeno. Sabíamos que varios inhibidores de la angiotensina, incluido uno llamado losartán, reducían los niveles de varias formas de colágeno en los animales de laboratorio con un exceso de matriz extracelular; también podían corregir dicho exceso en los riñones y corazones de pacientes hipertensos. Pero no hallamos ninguna investigación que abordase el efecto de estos fármacos sobre los niveles de colágeno o sobre la tensión de compresión en los tumores. Para comprobar si los antiangiogénicos podrían disminuir la matriz y mejorar así la distribución de los fármacos anticancerosos, administramos losartán durante dos semanas a ratones que padecían cuatro tipos de tumores con abundante matriz: adenocarcinoma ductal de páncreas, cáncer de mama, melanoma (cáncer de piel) y sarcoma (el que se origina en el tejido conjuntivo). Vimos dos efectos alentadores. El colágeno

Las barreras

Fármaco antitumoral

Vaso sanguíneo con una permeabilidad alterada

Líquido

Soluciones La presión del líquido suele ser alta porque los vasos del tumor son anormalmente porosos. A medida que la sangre penetra en la masa, el líquido y muchas moléculas del fármaco salen de los conductos. A continuación, el líquido se ve empujado hacia fuera, filtrándose desde el tumor hacia el tejido circundante y llevándose los fármacos con él.

Los medicamentos antiangiogénicos pueden reducir la presión del líquido. Utilizados en el tratamiento del cáncer durante unos diez años, se conocen sobre todo por inhibir la formación de nuevos vasos sanguíneos en el tumor. Pero también contribuyen a «normalizarlos», haciéndolos menos permeables; como consecuencia, se escapa de ellos menos líquido y los fármacos penetran mejor en el tumor.

Vaso normalizado mediante el compuesto antiangiogénico

Vaso aplastado La tensión sólida es una fuerza de compresión. Cuando la matriz y las células oprimen los vasos del tumor, impiden el flujo sanguíneo y evitan que los fármacos antitumorales alcancen las células más allá de la región comprimida. Al mismo tiempo, la matriz retiene moléculas del fármaco, con lo que limita aún más su dispersión en la masa. La compresión de los vasos también priva de oxígeno a los tumores, un efecto que favorece la propagación del cáncer y dificulta la respuesta inmunitaria contra él (no se muestra).

Célula productora de matriz Matriz Célula tumoral

cuenta del efecto observado. El hallazgo implicaba también que las dosis de losartán superiores a las previamente examinadas podrían menguar en tal grado el colágeno que los vasos sanguíneos de los tumores se abrirían y permitirían la entrada de los antitumorales hasta zonas que antes no recibían sangre. De hecho, en los tumores de mama y pancreáticos de ratones, al duplicar la dosis se reducía el colágeno, se destapaban los vasos sanguíneos y se mejoraba la administración y eficacia no solo de los nanomedicamentos, sino también de la quimioterapia estándar aplicada en estos cánceres. A continuación nos preguntamos si dosis altas de losartán o de otros antihipertensivos aumentarían la eficacia de la quimioterapia y de los nanomedicamentos en los humanos. Todavía no tenemos una respuesta definitiva, pero poseemos motivos para albergar esperanzas. Las revisiones de antiguos estudios sobre

En ratones, se ha visto que las sustancias reductoras de la matriz también atenúan la tensión sólida, con lo que mejoran el flujo sanguíneo en el tumor y la difusión de los fármacos. Tales sustancias corresponden a medicamentos que se emplean habitualmente contra la hipertensión. En la actualidad se están ensayando en pacientes con cáncer pancreático para comprobar si mejora la efectividad de los antitumorales.

Vaso abierto de nuevo

pacientes con cáncer que también padecían hipertensión (por lo que recibían a la vez tratamiento antitumoral y antihipertensivo) dejan entrever que ciertos fármacos contra la hipertensión mejorarían de algún modo la evolución de los enfermos. Se observó así que, combinados con el antitumoral gemcitabina, los inhibidores de la angiotensina o de ciertas enzimas relacionadas aumentaban en unos seis meses la supervivencia de los afectados por adenocarcinoma ductal de páncreas, en comparación con los que seguían solo quimioterapia. Por supuesto, los estudios retrospectivos tienen sus limitaciones, pero los datos de los pacientes oncológicos que recibieron tratamiento para la hipertensión concuerdan con nuestros hallazgos en ratones y proporcionan una base para investigar los antiangiogénicos como fármacos reductores de la matriz en humanos. De este modo, un grupo del Hospital General de


Massachusetts ha iniciado un ensayo sobre la administración de losartán y quimioterapia estándar en individuos con adenocarcinoma ductal de páncreas, quienes presentan una tasa de supervivencia a los cinco años inferior al 6 por ciento. Los resultados podrían estar disponibles en un par de años. En el futuro, si todo va bien, puedo imaginar una mejor atención al paciente gracias a una politerapia a base de fármacos normalizadores de los vasos (como los bloqueantes del VEGF), reductores de la matriz y antitumorales específicos. Como sucede con la mayoría de los medicamentos, los antihipertensivos plantean algunos inconvenientes. No pueden administrarse a los que sufren ciertas enfermedades renales o hipotensión. Incluso en los pacientes con tensión arterial normal, las dosis deben supervisarse con atención para evitar descensos bruscos en ese parámetro. Una forma de abordar el problema consiste en modificar los inhibidores de la angiotensina, de modo que conserven la capacidad de reducir la matriz pero no la de disminuir la tensión. Mi equipo está trabajando en ese objetivo. Sin embargo, los tumores tienden

a desarrollar resistencia a la mayoría de los medicamentos. Se desconoce si van a mostrar resistencia al losartán o a los antiangiogénicos. ALTERNATIVAS

¿Qué pasa con los pacientes que no pueden tomar antihipertensivos o cuyos tumores no respondan bien o de forma persistente a ellos? Atacar específicamente a las moléculas no fibrosas de ácido hialurónico de los tumores representa otra estrategia para reducir la matriz. El ácido es abundante en un 25 por ciento de los tumores humanos, entre ellos el de páncreas, mama, colon y próstata. Hace poco hemos demostrado que una enzima que lo degrada, una hialuronidasa, disminuye la tensión sólida en tumores de ratones. Hemos comprobado también que el losartán reduce el citado ácido. Otros investigadores han demostrado que la hialuronidasa atenúa la compresión de los vasos sanguíneos. Sobre la base de estos estudios, hoy se está llevando a cabo un ensayo clínico con una formulación de la enzima (denominada PEGPH20) para tratar el cáncer de páncreas. Nuestro grupo y

F Í S I CA BÁ S I CA D E L O S T U M O R E S

Solo los componentes sólidos oprimen los vasos del tumor

Objeto sin orificios: Una botella cerrada y sin poros en el fondo del mar quedaría aplastada por la presión del agua, igual que lo haría un vaso sanguíneo normal (abajo).

Objeto permeable: Si la misma botella presentara orificios, el agua fluiría a través de ellos e igualaría la presión dentro y fuera de la botella, sin modificar su forma. Del mismo modo, los vasos anormalmente porosos de los tumores no sienten la compresión del líquido de los tumores.

Vaso sanguíneo normal

Aplastado

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Objeto aplastado: Porosa o no, una botella comprimida por un animal marino quedaría aplastada. Lo mismo sucede en los vasos sanguíneos del tumor cuando las células y la matriz se amontonan en el espacio reducido de la masa, y a su vez, presionan sobre los vasos.

Vaso tumoral poroso

Abierto

Aplastado

FUENTE: LANCE L. MUNN, DEL LABORATORIO EDWIN L. STEELE DE BIOLOGÍA TUMORAL, ESCUELA DE MEDICINA DE HARVARD Y HOSPITAL GENERAL DE MASSACHUSETTS

Con frecuencia, las personas se sorprenden al saber que solo la matriz y las células de los tumores oprimen los vasos y los obstruyen; la acumulación de líquido no interviene en este efecto. El autor explica el fenómeno por analogía con una botella de plástico vacía que se hunde en el océano.

otros hemos obtenido también resultados prometedores en el laboratorio con ciertos fármacos que actúan, en parte, alterando la matriz. Para mejorar el tratamiento reductor de la matriz, se necesita medir la respuesta de esta a varios medicamentos experimentales. ¿Las sustancias que alteran la matriz reducen realmente la compresión mecánica? ¿Cuáles son las más eficaces? ¿El grado de reducción guarda relación con la efectividad de los fármacos antitumorales tradicionales administrados al mismo tiempo? También se está avanzando en este frente. Un nuevo método de estudio por la imagen, conocido como generación de segundo armónico, tal vez ayude a localizar y cuantificar el colágeno en los tumores. Además, mi equipo ha descubierto una forma sencilla de medir la tensión de compresión en un tumor: cuando este se corta por la mitad, las dos partes resultantes se hinchan de forma espontánea. Mediante la medición de la hinchazón y la aplicación de fórmulas matemáticas desarrolladas por nosotros hemos deducido la tensión bajo la que se hallaba la masa. A veces me preguntan si al reducir la matriz se podría favorecer la metástasis, es decir, el desplazamiento de las células tumorales desde la matriz hacia los vasos sanguíneos y linfáticos, y después, hacia otras partes del cuerpo. Del mismo modo, me plantean si la digestión de la matriz, con la consiguiente apertura de los vasos y la mejora del flujo sanguíneo en el tumor, ayudaría a las células cancerosas a escapar hacia la circulación; o promovería el crecimiento del tumor al mejorar el suministro de nutrientes a las células tumorales, o bien ambas cosas a la vez. Estos asuntos necesitan estudiarse más a fondo, pero varias observaciones indican que los tratamientos que alivian la tensión de compresión y normalizan los vasos no fomentarían el crecimiento tumoral ni la metástasis. Es cierto, por un lado, que los nutrientes llegarían a las células tumorales y estas se moverían con mayor facilidad. Pero, por otro, se atenuaría la hipoxia que estimula la progresión del tumor, deteriora la respuesta inmunitaria y mengua la eficacia de muchos tratamientos. Además, en el tumor y en los vasos normalizados y más abiertos penetraría una mayor cantidad de fármacos y, posiblemente, de células inmunitarias, lo que contrarrestaría cualquier efecto del tratamiento que favoreciese al tumor. Los estudios en curso en animales y humanos demostrarán cuáles de estos efectos son más potentes. VALERSE DEL CONOCIMIENTO

Cuando junto con mis colaboradores empezamos a considerar los inhibidores de la angiotensina para combatir el cáncer, algunos expertos a los que consultamos nos desanimaron a seguir esta línea de investigación. Debido a que los fármacos disminuyen la tensión arterial, se pensaba que no harían aumentar el flujo sanguíneo del tumor, sino que lo reducirían. Además, en estudios realizados con ratones y con humanos a los que se administró angiotensina (que, al contrario de los inhibidores, provoca una elevación de la tensión arterial) se observó un mayor flujo sanguíneo en los tumores. Pero esos trabajos no tuvieron en cuenta los efectos de la compresión de la matriz; de hecho, un ensayo que evaluaba el tratamiento con angiotensina en pacientes con cáncer reveló su ineficacia. Unos años más tarde, explicamos tal fracaso: el fármaco mejoraba el flujo sanguíneo solamente de forma transitoria, probablemente porque la tensión de compresión cerraba con rapidez los vasos afectados. Mirando hacia el futuro, los oncólogos no solo necesitamos una mejor comprensión de las bases genéticas y celulares del

Para mejorar el tratamiento, los investigadores no solo necesitan comprender mejor los fundamentos de la genética del cáncer, sino que también necesitan considerar las fuerzas físicas en los tumores cáncer, sino también de las consecuencias de las fuerzas físicas que intervienen en los tumores. Debemos aprovechar todo este conocimiento para discernir las leyes que gobiernan la progresión del cáncer y aprender a mejorar su detección y tratamiento. Los tumores sólidos se sirven de fuerzas físicas para perpetuarse. Es hora de aplicar nuestro conocimiento de la física para defendernos de ellos.

Declaración de intereses: Rakesh K. Jain cofundó XTuit, una empresa que está desarrollando tratamientos contra el cáncer; posee capital en ella y forma parte de su consejo de administración. XTuit y el Hospital General de Massachusetts han solicitado las patentes de medicamentos sobre la base del trabajo que se resume en este artículo. Jain también recibe subvenciones y honorarios de consultoría y asesora a diversas empresas de investigación oncológica.

Rakesh K. Jain es profesor Andrew Werk Cook y director del laboratorio Edwin L. Steele de biología tumoral en el departamento de oncología radioterápica del Hospital General de Massachusetts y la Escuela de Medicina de Harvard. PARA SABER MÁS

Causes, consequences and remedies for growth-induced solid stress in murine and human tumors. Triantafyllos Stylianopoulos et al. en Proceedings of the National Academy of Sciences USA, vol. 109, n.o 38, págs. 15.101-15.108, 18 de septiembre de 2012. www.pnas.org/content/ early/2012/08/28/1213353109.full.pdf Normalizing tumor microenvironment to treat cancer: Bench to bedside to biomarkers. R. K. Jain en Journal of Clinical Oncology, vol. 31, n.o 31, págs. 2205-2218, 10 de junio de 2013. Angiotensin inhibition enhances drug delivery and potentiates chemotherapy by decompressing tumor blood vessels. Vikash P. Chauhan et al. en Nature Communications, vol. 4, art. n.o 2516, 1 de octubre de 2013. www.nature.com/ncomms/2013/131001/ncomms3516/pdf/ ncomms3516.pdf Más información sobre el ensayo clínico de reducción de la matriz que están llevando a cabo los especialistas en cáncer del Hospital General de Massachusetts: http://clinicaltrials.gov/show/NCT01821729 Laboratorio de Rakesh K. Jain: http://steele.mgh.harvard.edu EN NUESTRO ARCHIVO

Barreras a la entrada de fármacos en los tumores sólidos. Rakesh K. Jain en IyC, septiembre de 1994. Angiogénesis terapéutica. Rakesh K. Jain y Peter F. Carmeliet en IyC, febrero de 2002. Terapia vascular para tratar el cáncer. Rakesh K. Jain en IyC, marzo de 2008.





Viroterapia contra el cáncer

En algunos pacientes oncológicos, los virus modificados para que destruyan células tumorales operan como un fármaco milagroso. Los esfuerzos actuales se centran en mejorar este logro Douglas J. Mahoney, David F. Stojdl y Gordon Laird

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GUYCO

E

n 1904, una mujer italiana tuvo que enfrentarse a dos sucesos que pusieron en riesgo su vida: el diagnóstico de cáncer de cérvix uterino y, después, la mordedura de un perro. Tras recibir la vacuna de la rabia, su enorme tumor se desvaneció («il tumore non esisteva più»). La mujer vivió sin cáncer hasta 1912. Poco después, esta vacuna (un virus de la rabia atenuado) se administró a otras pacientes italianas con el mismo tipo de cáncer. Tal y como publicó Nicola De Pace en 1910, el tamaño de los tumores de algunas de ellas se redujo, probablemente porque el virus, de alguna manera, había suprimido el cáncer. Sin embargo, al final todas recayeron y terminaron muriendo. Aunque las pacientes fallecieron, surgió la idea de que se podía tratar el cáncer con virus que destruyeran las células malignas, una estrategia que hoy se denomina viroterapia oncolítica. Los investigadores obtuvieron cierto éxito con animales de laboratorio. Sin embargo, durante mucho tiempo, en los ensayos clínicos con humanos solo se lograron respuestas parciales y alguna que otra curación, un hecho que, sin duda, ha contribuido a que esta línea de investigación quedara relegada a un segundo plano. La viroterapia contra el cáncer se ha enfrentado además a otros obstáculos: la incertidumbre en lo


relacionado con sus mecanismos y con la manipulación de los virus para lograr la curación, la escasez de herramientas con las que obtener cepas víricas más eficaces y la reticencia habitual de los médicos a infectar con patógenos a los pacientes. Los médicos preferían utilizar fármacos tóxicos (quimioterapia) en lugar de los microorganismos, sobre todo porque estaban más familiarizados con ellos y porque los conocían mejor. El panorama actual ha cambiado mucho. Desde principios de los años noventa del siglo xx, los investigadores, dotados de un conocimiento más profundo del cáncer y de los virus, y equipados con métodos para manipular los genes, comenzaron a descubrir los detalles sobre cómo atacan los virus a las células cancerosas. También empezaron a diseñar técnicas para alterar los genes de los virus, con el fin de potenciar su capacidad para combatir el cáncer y evitar que provocaran efectos indeseados. El trabajo está empezando a dar sus frutos. En 2005 se aprobó en China un virus para tratar el cáncer de cabeza y cuello, y en la actualidad se hallan en fase de ensayo casi una docena de virus contra una amplia variedad de tumores. Los resultados obtenidos en los ensayos más avanzados permiten albergar la esperanza de que, en un par de años, la Agencia Federal de Fármacos y Alimentos de los Estados Unidos apruebe uno o más virus como tratamiento contra el cáncer. Concretamente, los datos presentados en junio de 2013 en el congreso anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica demostraron que, en un gran ensayo de viroterapia para el melanoma metastásico avanzado (un cáncer de piel), el 11 por ciento de los pacientes había experimentado una «remisión completa», esto es, no mostraban ningún signo de cáncer después del tratamiento. El medicamento, denominado T-VEC, es una versión transgénica del virus del herpes simple que combate el cáncer por partida doble. Por un lado, destruye directamente las células cancerosas y, por otro, produce una proteína (GM-CSF) que incita al sistema inmunitario a que también ataque al cáncer. A diferencia de los efectos secundarios causados por distintas oncoterapias, los peores efectos provocados por los virus consistieron en síntomas gripales, como fatiga, escalofríos y fiebre. En noviembre de 2013 y durante la primavera de 2014, la empresa Amgen, que fabrica el medicamento, dio a conocer los datos de supervivencia global. Los pacientes que tomaron T-VEC vivieron cuatro meses más que los que solo se trataron con GM-CSF. Los datos de supervivencia pueden parecer decepcionantes. No obstante, los investigadores están animados porque uno de cada diez pacientes experimentó una remisión completa. El resultado logrado por T-VEC superaba el de todos los fármacos aprobados recientemente contra el melanoma metastásico. Entre ellos figura el vemurafenib, que fue autorizado en 2011 para tratar este tipo de cáncer después de que un estudio publicado en New England Journal of Medicine determinase que había eliminado todo signo de cáncer en una fracción de pacientes mucho menor, inferior al 1 por ciento.

En el caso del T-VEC, uno de los resultados más alentadores se publicó en 2009. Se demostró que cerca del 90 por ciento de los pacientes que habían respondido a la terapia seguían vivos después de más de tres años. Por ejemplo, Sue Bohlin, una mujer de Nueva Jersey que sufría melanoma, no mejoró con los tratamientos estándar y el cáncer seguía propagándose, de modo que entró a formar parte de un ensayo clínico sobre el T-VEC. Tres años después de recibir el medicamento, Bohlin, que actualmente tiene 61 años, sigue viva y no padece cáncer. «Soy una de las afortunadas», comenta. «Para mí ha sido un fármaco milagroso.» El objetivo, por supuesto, consiste en lograr que el caso de Bohlin se convierta en la norma, de manera que más del 11 por ciento de los pacientes se libren de su tumor. Algunos de los virus utilizados en los ensayos clínicos podrían conseguirlo. Mientras tanto, los investigadores, entre ellos dos de nosotros (Stojdl y Mahoney), continuamos explorando vías para que la viroterapia resulte más eficaz y funcione en más personas. MÁQUINAS BIOLÓGICAS PROGRAMABLES

Los virus presentan una serie de características que resultan atractivas para la terapia contra el cáncer, por lo que se está tratando de potenciar algunas de ellas para aumentar su eficacia y su seguridad. Por poner un ejemplo, ciertos virus —bien por sí mismos, bien con algo de ayuda— pueden infectar las células cancerosas de forma selectiva, sin atacar a las normales, o solo crecen bien en el interior de las células malignas y dejan las sanas indemnes. Este tipo de selectividad es importante a la hora de minimizar los efectos secundarios, que se deben sobre todo al daño causado en los tejidos normales. Una vez en el interior de una célula tumoral, los virus pueden convertirse en verdaderas máquinas destructoras. Ninguno de ellos puede reproducirse por sí mismo; pero si hallan las condiciones adecuadas dentro de una célula, se apropian de la maquinaria de esta para copiar genes y fabricar proteínas y logran así multiplicarse. En el tratamiento del cáncer, si todo va bien, un virus generará un ejército de clones que saldrán en tropel de la célula tumoral infectada en busca de células cancerosas vecinas, o incluso distantes, a las que infectar. A veces, a medida que van saliendo, los virus hacen estallar literalmente la célula infectada (un fenómeno que se conoce como lisis celular), de ahí el nombre de viroterapia «oncolítica». En otros casos, atacan a la célula tumoral de una forma más sigilosa, al programarla para que inicie una secuencia de autodestrucción denominada suicidio celular, o apoptosis. Básicamente, los virus administrados convierten las células infectadas en fábricas que, en el interior del organismo, producen de forma masiva más y más medicamento, una acción que cesa cuando terminan su cometido. Otro aspecto ventajoso de la viroterapia es que emplea una estrategia múltiple. Muchos fármacos antineoplásicos interfieren con un único aspecto del funcionamiento de la célula, lo cual representa un inconveniente, porque las células malignas

EN SÍNTESIS

Algunos virus modificados genéticamente podrían infectar y destruir tumores humanos sin causar daños apreciables en los tejidos sanos.

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Una vez en el interior de un tumor, estos virus «oncolíticos» se replican profusamente y dan lugar a un ejército de clones víricos con capacidad de buscar e infectar nuevas células cancerosas.

Se está investigando casi una docena de virus en seres humanos, bien como terapias individuales o en combinación con otros tratamientos ya existentes; algunos se hallan en las fases finales de los ensayos clínicos.

Al principio se intentaba reprimir la respuesta inmunitaria para que los virus tuvieran tiempo de actuar contra las células cancerosas antes de que fueran atacados como elementos extraños. Hoy en día, la estrategia es otra: se intentan obtener virus transgénicos que empujen al sistema inmunitario a combatir el tumor.

ERSKINE PALMER/CENTROS PARA EL CONTROL Y LA PREVENCIÓN DE ENFERMEDADES DE EE.UU. (CDC) (virus del herpes simple); CDC (adenovirus); CYNTHIA S. GOLDSMITH, WILLIAM BELLINI/CDC (virus del sarampión)

PROGRAMADOS PARA COMBATIR EL CÁNCER: El virus del herpes simple, el adenovirus y el virus del sarampión (de izquierda a derecha) son tres de entre una docena de virus que se están modificando genéticamente para infectar y destruir células tumorales y, en algunos casos, impulsar la respuesta inmunitaria contra la enfermedad.

suelen acabar encontrando la manera de compensar el efecto. Además, si bien los tumores constituyen un ecosistema en el que todas las células descienden de una célula ancestral alterada, al final el conjunto presenta diversas anomalías genéticas y de otros tipos; de este modo, un medicamento que actúa sobre ciertas células puede no funcionar en otras. Estas son dos razones por las que los tumores se vuelven resistentes al tratamiento, que se reproducen de nuevo y terminan matando a los pacientes [véase «Heterogeneidad intratumoral», por Ignacio Varela, en este mismo número]. De ahí que los médicos a menudo intenten combatir el cáncer con más de una estrategia, de forma similar a como se atiende hoy a los pacientes con VIH. La viroterapia se parece más a una politerapia que a un tratamiento único, ya que los virus desbaratan a la vez varios procesos de la célula, por lo que resulta menos probable que esta se vuelva resistente. Además de destruir directamente el tumor, cuando un virus infecta a una célula pone en marcha varios mecanismos accesorios, como el denominado colapso vascular, que pueden destruir las células cancerosas que han resistido a la infección. Aunque los virus oncolíticos manifiestan selectividad hacia las células del tumor, algunas cepas invaden también sus vasos sanguíneos. A su vez, esta infección secundaria atrae a las células inmunitarias que dañan los vasos, con lo que se interrumpe el flujo de sangre hacia el tumor. Otro mecanismo importante consiste en la rápida afluencia de células inmunitarias hacia el tumor para frenar la infección inicial. Durante mucho tiempo se ha considerado que tal respuesta constituía uno de los principales obstáculos a los que se enfrenta la viroterapia; después de todo, un ataque repentino y poderoso debería, en teoría, eliminar las células infectadas antes de que el virus pudiese propagarse a muchas células. De hecho, los primeros esfuerzos se centraron en mantener a raya las defensas para dar tiempo al microorganismo a infiltrarse en el tumor. Pero algunos trabajos aún más recientes han demostrado que, a veces, las células inmunitarias son redirigidas hacia el propio cáncer y, en muchos casos, resultan fundamentales para el éxito terapéutico. Aunque no conocemos todos los detalles sobre cómo, cuándo y por qué tiene lugar este cambio, sí sabemos que el proceso de infectar y destruir células tumorales genera restos celulares que inducen la producción de pequeñas moléculas inmunitarias, las citocinas, así como la activación de

las células dendríticas, también del sistema inmunitario. Estas últimas vigilan el organismo en busca de entes ajenos al organismo y alertan a los linfocitos T para que pongan en marcha una respuesta contra el aparente invasor. En este caso, se cree que las células dendríticas consideran a los componentes del tumor como «extraños» y avisan de ello al sistema inmunitario. Además de las posibles ventajas comentadas, los virus pueden programarse para que se comporten de un modo en que los análogos naturales no lo harían. Por ejemplo, pueden modificarse genéticamente para hacer disminuir su capacidad de reproducción en las células sanas y aumentar de modo selectivo su replicación en las cancerosas. También puede alterarse el genoma para dotar al microorganismo de otros rasgos que le ayuden a luchar contra el cáncer, como la capacidad del virus de T-VEC de estimular el sistema inmunitario contra el tumor. SUPERVIRUS

Los investigadores están aprovechando todos estos conocimientos para mejorar la viroterapia de varias maneras, algunas de las cuales se están examinando en ensayos clínicos en curso. Una de las estrategias intenta obtener virus transgénicos que se dirijan hacia determinadas moléculas denominadas receptores, que son más abundantes en las células cancerosas que en las normales. La unión de los virus de estos receptores facilita su entrada en las células. Tal modificación contribuiría a garantizar que las células cancerosas captaran muchos más virus que las sanas. Una segunda estrategia, más compleja, trata de potenciar la propensión de los virus a replicarse mejor en las células cancerosas. Debido a que estas se multiplican sin cesar, deben sintetizar una enorme cantidad de materias primas. Los virus también necesitan estas sustancias, por lo que tenderán a proliferar o crecer mejor en una célula maligna que en otras células a las que hayan podido acceder. Conocedores de este hecho, los científicos han modificado virus para que sean muy receptivos ante un exceso de materias primas en las células tumorales. De este modo, pueden obtener un virus transgénico que no produzca timidina, uno de los materiales de construcción del ADN. Sin esta capacidad, el virus se ve obligado a buscar una fuente externa de la molécula, que hallan en abundancia en las células tumorales. Por el contrario, las células normales no la presentan en suficiente cantidad como para que el virus se


Virus oncolítico C Ó M O F U N C I O NA

Así destruyen los virus oncolíticos los tumores No todos los virus atacan a las células cancerosas, pero algunos lo hacen con eficacia y a la vez dejan indemnes los tejidos sanos. Se está intentando modificar estos virus (inserto de la izquierda) para potenciar la respuesta inmunitaria contra el cáncer (abajo). Idealmente, esta estrategia podría acompañarse de nuevos tratamientos (no mostrados) que anulen la inmunodepresión provocada por el tumor.

Gen del antígeno

Células tumorales

Vaso sanguíneo

Lisis de la célula tumoral (gris oscuro)

Célula tumoral infectada

Muerte directa (lisis) de las células cancerosas

Una vez dentro de la célula, el virus la obliga a fabricar muchas copias de sí mismo. Los nuevos virus salen en tropel de la célula, matándola, y buscan nuevas células cancerosas a las que infectar. O tal vez simplemente reprogramen las células tumorales para que se autodestruyan mediante un proceso denominado apoptosis.

Virus oncolítico

Célula tumoral infectada

Colapso vascular

Los virus también infectan a las células que revisten los vasos sanguíneos del tumor. A medida que estas mueren, comienzan a atraer a los neutrófilos, un tipo de leucocitos que contribuyen a formar coágulos sanguíneos. Ello da lugar, en última instancia, al colapso del vaso, lo cual obstruye el suministro de nutrientes al tumor.

Virus replicándose

Respuesta inmunitaria adaptativa

Neutrófilo Célula endotelial infectada

Antígeno

Señales de peligro y citocinas

Cuando una célula cancerosa infectada estalla, libera antígenos (entre ellos, los creados mediante ingeniería genética) que son engullidos por las células dendríticas del sistema inmunitario. A su vez, estos antígenos son presentados a los linfocitos T del organismo, que parten a la caza de otras células tumorales que compartan el mismo antígeno.

Apoptosis de la célula tumoral Sangre coagulada

Células dendríticas

Apoptosis de la célula tumoral

Linfocito T activado

Linfocito T Célula dendrítica Célula tumoral muerta Colapso vascular

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Respuesta inmunitaria innata La muerte de las células infectadas por el virus provoca la liberación de moléculas que estimulan al sistema inmunitario (entre ellas, señales de peligro y citocinas) que incitan a los linfocitos citolíticos naturales a destruir otras células tumorales, estén infectadas o no.

Linfocito citolítico natural

Hacia tumores distantes

Antígeno tumoral Linfocito citolítico natural Nódulos linfáticos del sistema inmunitario

FUENTE: «TARGETED AND ARMED ONCOLYTIC POXVIRUSES: A NOVEL MULTI-MECHANISTIC THERAPEUTIC CLASS FOR CANCER», POR DAVID H. KIRN Y STEVE H. THORNE EN NATURE REVIEWS CANCER, VOL. 9, ENERO DE 2009; TAMI TOLPA (ilustración)

Se insertan en los virus genes que codifican antígenos tumorales (moléculas que inducen respuestas inmunitarias). Las células cancerosas infectadas producen entonces los antígenos, lo cuales estimulan la respuesta inmunitaria contra dichas células.

replique. Esta estrategia se halla en las fases inicial e intermedia de los ensayos clínicos. El grupo de John Bell, del Instituto de Investigación del Hospital de Ottawa (donde Stojdl trabajó como investigador posdoctoral), y el equipo de Glen Barber, de la Universidad de Miami, han identificado otra razón por la que los virus pueden proliferar en las células cancerosas. A medida que las células experimentan cambios genéticos y de otro tipo que las convierten en malignas, suelen perder parte de sus defensas contra un ataque microbiano, como la capacidad para producir una molécula antivírica denominada interferón. Estos grupos y otros han diseñado virus teniendo en cuenta esta debilidad. Tal es el caso del virus de la estomatitis vesicular (VSV), modificado para que no crezca en ninguna célula excepto en los tumores con una defensa antivírica deficiente. Uno de estos VSV se está ensayando en pacientes con cáncer hepático. Para nosotros y para muchos de nuestros colegas, los mayores beneficios se obtendrán cuando logremos aumentar la capacidad de los virus para inducir respuestas inmunitarias contra los tumores. En los ensayos con T-VEC se descubrió que el virus no accedía a todas las células metastásicas que se habían desprendido del tumor primario. Aun así, el 11 por ciento de los pacientes experimentó una remisión completa, quizá porque el microorganismo había estimulado al sistema inmunitario para que buscara y destruyera también las células a las que el virus no había llegado. El hecho de que se descubriesen linfocitos T activados en los lugares donde había metástasis refuerza esta posibilidad. En otra estrategia relacionada con la inmunidad, liderada por nuestros colegas de la Universidad McMaster en Ontario y de la Clínica Mayo en Rochester, Minnesota, Stojdl está introduciendo en virus genes que codifican antígenos tumorales (como el antígeno asociado al melanoma, o MAGE). Se trata de unas moléculas que estimulen las defensas cuando se hallan presentes en las células cancerosas. En animales tratados, los antígenos son presentados al sistema inmunitario, al que incitan para que se dirija hacia las células cancerosas y las destruya; al mismo tiempo, el virus oncolítico mata directamente a las células malignas y produce cambios en el microentorno del tumor, de forma que pone en marcha otras respuestas inmunitarias. Se espera que este año comiencen los ensayos clínicos con seres humanos. La idea de impulsar el sistema inmunitario resulta prometedora. Pero, después de décadas de investigación sobre inmunoterapia, hemos aprendido una importante lección: los tumores han desarrollado muchas maneras de esquivar el ataque inmunitario, por lo que tal vez se necesite también tratar al mismo tiempo a los pacientes con otros agentes que moderen la inmunodepresión existente en el interior del tumor. No importa cuánto estimulemos al sistema inmunitario si el tumor es muy hábil a la hora de atenuar la respuesta. Junto con colaboradores de la Universidad de Calgary, uno de nosotros (Mahoney) está intentando desactivar las células que reprimen la respuesta inmunitaria y que sabemos que se alojan en el tumor, al mismo tiempo que se administran los virus oncolíticos. Al inhibir estas células, el sistema inmunitario activado por el virus debería librarse de la supresión y, por tanto, podría combatir el cáncer de forma más eficaz. Para neutralizar las células represoras, nos hemos aprovechando de décadas de trabajo realizado por otros investigadores, que han estado diseñando moléculas que actúan directamente sobre la inmunodepresión y la neutralizan; este tipo de fármacos,

entre ellos los anticuerpos monoclonales que se unen a una molécula denominada PD-1, constituyen una de las oncoterapias de última generación más prometedoras. Es casi seguro que estas estrategias combinadas, así como la administración de virus junto a las intervenciones tradicionales, configurarán el futuro de la viroterapia oncolítica, debido a su capacidad de ayudar a los pacientes que no responden a un tratamiento basado solo en los virus. Sin embargo, debemos mostrarnos cautos a la hora de considerar la aplicación de tratamientos combinados. Aunque, hasta el momento, la viroterapia ha resultado ser segura en los ensayos clínicos —se han descrito muy pocos casos adversos graves, lo que contrasta enormemente con la mayoría de los medicamentos oncológicos experimentales—, desconocemos cómo se comportarán los virus cuando se combinen con otras estrategias basadas en la inmunoterapia o cuando se incremente su dosis. «Hasta la fecha, la viroterapia oncolítica ha resultado muy segura», afirma nuestro colega Stephen Russell, catedrático de medicina de la Clínica Mayo. «Pero, a medida que intentamos aumentar su potencia y ampliar su utilidad —especialmente cuando se desea modular la inmunidad del huésped—, corremos el riesgo de provocar toxicidad; debemos ser conscientes de ello», advierte. Aprovechar el potencial de los virus para tratar el cáncer ha supuesto un trabajo de larga duración que todavía continúa. Como resultado de décadas de investigación en genética molecular, biología del cáncer, inmunología de los tumores, inmunoterapias, virología y terapias génicas, los científicos disponen por fin de las herramientas y conocimientos necesarios para aprovechar estas interacciones entre los virus y el organismo para combatir el cáncer. Ya se ha demostrado que la viroterapia oncolítica funciona. Ahora se trata de lograr que funcione en más pacientes y de hacer por fin realidad el sueño que tuvo De Pace hace cien años de emplear los virus para salvar la vida de las personas.

Douglas J. Mahoney es profesor del departamento de microbiología, inmunología y enfermedades infecciosas de la Universidad de Calgary. David F. Stojdl es profesor de los departamentos de pediatría y de bioquímica, microbiología e inmunología de la Universidad de Ottawa, así como investigador del Instituto de Investigación del Hospital Pediátrico del Este de Ontario. Gordon Laird es escritor. Sus artículos y comentarios han sido difundidos por la CNN, BBC y NPR, entre otras emisoras.

PARA SABER MÁS

Novel oncolytic viruses: Riding high on the next wave? Marianne M. Stanford et al. en Cytokine & Growth Factor Reviews, vol. 21, n.os 2-3, págs. 177-183, abril-junio de 2010. Thunder and lightning: Immunotherapy and oncolytic viruses collide. Alan Melcher et al. en Molecular Therapy, vol. 19, n.o 6, págs. 1008-1016, junio de 2011. The emerging role of viruses in the treatment of solid tumours. M. G. Bourke et al. en Cancer Treatment Reviews, vol. 37, n.o 8, págs. 618-632, diciembre de 2011. Virotherapy-cancer targeted pharmacology. Alison Tedcastle y col. en Drug Discovery Today, vol. 17, n.o 5-6, págs. 215-220, marzo de 2012. EN NUESTRO ARCHIVO

Desactivar el cáncer. Jedd D. Wolchok en IyC, julio de 2014, y en este mismo número.




Vacunas contra el cáncer

En Estados Unidos se ha aprobado la primera vacuna para tratar la enfermedad y se están desarrollando otros fármacos semejantes. La inmunoterapia oncológica está entrando en una nueva era Eric von Hofe

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DAN SAELINGER

D

urante décadas, los oncólogos han ofrecido a sus pacientes tres tratamientos principales: cirugía, quimioterapia y radioterapia. (Algunas personas que han sobrevivido al cáncer se refieren con sarcasmo a ese duro régimen como «cortar, envenenar y quemar».) A lo largo de los años, el perfeccionamiento de esas técnicas sin duda agresivas ha hecho más llevaderos los efectos secundarios más graves. Al mismo tiempo, su eficacia ha aumentado de forma notable. Incluso se dispone de nuevos medicamentos específicos (Herceptin y Gleevec) contra ciertos tipos de cáncer. Si consideramos el conjunto de los tumores invasivos, la tasa media de supervivencia a cinco años ha aumentado de un 50 a un 66 por ciento en los últimos treinta y tantos años. Pero a pesar de esos avances, muchos de los que han logrado superar un cáncer no poseen una esperanza de vida normal. Durante tiempo se ha buscado una estrategia que, sin provocar efectos secundarios graves, permitiera alargar la vida de los pacientes al instigar a sus propias defensas a combatir mejor las malignidades. Pero decenios de esfuerzo no han hecho sino encadenar un fracaso tras otro. En los años ochenta del siglo pasado, la esperanza de que el interferón, una molécula del sistema inmunitario, activara las defensas del organismo contra todos o casi todos los tipos de cáncer se desvaneció tras pocos años de estudios. A pesar de sus importantes aplicaciones actuales, el interferón no se ha convertido en el curalotodo que entonces se creyó. Durante la primera década de este siglo se emprendieron numerosos ensayos clínicos en los que se utilizaban estrategias con vacunas muy diversas, pero ninguna parecía funcionar. Daba


UN NUEVO ALIADO

Muchos de nosotros nos centramos en las vacunas terapéuticas contra el cáncer. A diferencia de las vacunas habituales, que evitan la proliferación de agentes infecciosos, posibles causantes de daños cerebrales (sarampión), parálisis (polio) o cáncer de hígado (hepatitis B), las vacunas terapéuticas contra el cáncer entrenan al organismo para que reconozca y destruya las células cancerosas existentes en los tejidos y para que mantenga a raya a las nuevas mucho después de finalizar el tratamiento. Pero hablar sobre el desarrollo de tales medicamentos resulta más fácil que llevarlo a la práctica. La mayoría de las vacunas preventivas desencadenan una sencilla respuesta de anticuerpos que protege contra numerosas infecciones. Al unirse a los virus de la gripe, por ejemplo, los anticuerpos evitan la infección de las células. Sin embargo, las respuestas basadas en anticuerpos no son lo bastante fuertes como para destruir las células cancerosas. Para realizar esa tarea, el sistema inmunitario necesita estimular un grupo concreto de células, los linfocitos T, de los que se distinguen dos tipos principales. Para diferenciar uno de otro se hace referencia a sus receptores, CD4 o CD8, unas proteínas características que se localizan en la parte externa de la membrana celular. Los linfocitos T que expresan receptores CD8 son los mejor especializados en la destrucción de células cancerosas, siempre que se les enseñe a reconocerlas como peligrosas. (Los linfocitos T que presentan receptores CD8 se designan CD8+.) A pesar de ese panorama complejo, la creación de una vacuna contra el cáncer no constituye una idea nueva. En los años posEN SÍNTESIS

Desde la década de los setenta del siglo xx, los tratamientos tradicionales contra el cáncer (cirugía, quimioterapia y radioterapia) han permitido prolongar la vida de los enfermos, pero muchos aún no alcanzan una esperanza de vida normal. Se piensa que los resultados podrían mejorar si se contara con un nuevo aliado contra el cáncer: el propio sistema inmunitario del organismo.

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Durante el último decenio, los intentos encaminados a estimular la respuesta inmunitaria de manera artificial (mediante la vacunación u otros fármacos) han fracasado. Pero la situación parece estar cambiando. Se ha aprobado una vacuna para tratar el cáncer de próstata y se está ensayando una nueva generación de vacunas terapéuticas contra el cáncer.

treros del siglo xix, mucho antes de tan siquiera oír hablar de una célula CD8+, William B. Coley empezó a inyectar a enfermos de cáncer una sustancia que acabó recibiendo el nombre de toxina de Coley. Al trabajar como cirujano ortopédico en el que hoy en día se denomina Centro Oncológico Conmemorativo Sloan Kettering, en la ciudad de Nueva York, Coley se sentía intrigado por los informes de pacientes que en apariencia habían superado un cáncer tras haber sufrido un breve brote de una infección potencialmente mortal. En un intento por simular la infección al tiempo que eliminaba su letalidad, Coley preparó una disolución en la que mezclaba dos cepas de bacterias mortíferas. Calentó suavemente la preparación para que las bacterias murieran y se volvieran inofensivas. Pero la mezcla aún contenía una cantidad suficiente de proteínas bacterianas como para desencadenar una respuesta en los pacientes, que contraían fiebres muy altas. Coley sostenía la hipótesis de que la fiebre elevada activaría el sistema inmunitario deprimido de los enfermos, que así podría reconocer y atacar los crecimientos anormales que se producían en el organismo. Mediante inyecciones diarias de bacterias muertas, cada vez más concentradas, alargó la duración de las fiebres en sus pacientes y, de modo sorprendente, observó un aumento de la supervivencia a largo plazo. Coley argumentó, con parte de razón, que la toxina había funcionado como una suerte de vacuna contra el cáncer. Sin embargo, durante la década de los cincuenta del siglo xx, los médicos empezaron a obtener resultados más uniformes con la quimioterapia. A medida que las toxinas bacterianas de Coley fueron cayendo en desuso, la idea de crear vacunas contra el cáncer se paró en seco. Pero el estudio del sistema inmunitario y de su posible papel en el cáncer no se detuvo. De forma gradual, fueron acumulando datos que respaldaban la hipótesis, propuesta por Paul Ehrlich en 1909, de que el sistema inmunitario vigila y destruye sin cesar las células cancerosas que se van formando. La denominada teoría de la vigilancia inmunitaria cosechó aún más credibilidad durante los años ochenta, después de calcular que la elevada frecuencia de mutaciones espontáneas observada en las células humanas debería haber dado lugar a muchos más tumores malignos de los que se detectaban en realidad. De alguna manera, el organismo descubría y destruía continuamente numerosas células cancerosas por su cuenta. Incluso cuando un tumor escapaba de la destrucción, el sistema inmunitario seguía luchando, aunque con menor efectividad. Desde hacía tiempo los patólogos se habían percatado de que los

AP PHOTO

la impresión de que la tan esperada arma contra un amplio espectro de tumores nunca se materializaría. Y aún no lo ha hecho. Pero en verano de 2010 ocurrió algo que hace pensar que la época de arrancadas en falso y callejones sin salida está llegando a su fin: la Agencia Federal de Fármacos y Alimentos (FDA) de Estados Unidos aprobó la primera vacuna contra el cáncer. El fármaco, Provenge, no cura la enfermedad pero, combinado con la quimioterapia estándar, ya ha proporcionado unos meses más de vida a cientos de hombres con cáncer de próstata avanzado. Ese giro positivo en los acontecimientos tuvo lugar después de que se reexaminasen ciertas suposiciones básicas sobre el modo en que el sistema inmunitario luchaba contra las células cancerosas, así como la manera en que los tumores se defendían de dicho ataque. Hoy en día los oncólogos se muestran optimistas y creen en la posibilidad de desarrollar nuevos tratamientos, muy específicos, que estimulen el sistema inmunitario. Al emplearlos de forma sistemática junto con la cirugía, la quimioterapia y la radioterapia, se podría vencer al cáncer sin desencadenar efectos secundarios peores que un fuerte resfriado.

PERSEVERANCIA

La larga marcha La estimulación del sistema inmunitario para ayudarlo a combatir el cáncer ha necesitado décadas de investigación. Década de 1890 William B. Coley activa el sistema inmunitario de enfermos de cáncer inyectándoles mezclas de bacterias muertas.

1975 Se crean los anticuerpos monoclonales, lo que permite el desarrollo de herramientas inmunológicas muy específicas.

1909 Paul Ehrlich sugiere que el sistema inmunitario podría detener el desarrollo de los tumores.

GARY RETHERFORD, PHOTO RESEARCHERS, INC. (interferón); PHOTO RESEARCHERS, INC. (linfocito)

tumores solían contener células inmunitarias infiltradas, lo que hizo pensar en ellos como «heridas que no se curaban». Nuevos experimentos demostraron que, a medida que crecía, el tumor iba liberando cada vez más sustancias que eliminaban de forma activa los linfocitos T. La cuestión consiste ahora en saber diseñar vacunas contra el cáncer que inclinen la balanza a favor de los linfocitos T y los ayuden a erradicar el tumor. Un primer paso en esa dirección se realizó en 2002, cuando un equipo del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) de EE.UU. demostró que otro tipo de linfocito T, la célula CD4+, desempeñaba una función esencial en la respuesta defensiva contra el cáncer. Las células CD4+ actúan como «generales» del sistema inmunitario: dan órdenes a los «soldados de a pie», las células CD8+, sobre el objetivo que deben atacar y destruir. El equipo del NCI, liderado por Steven Rosenberg, extrajo linfocitos T de 13 pacientes con melanoma avanzado que presentaban metástasis (los tumores se habían esparcido por todo el cuerpo). En un tubo de ensayo, los investigadores activaron de manera selectiva los linfocitos extraídos para que dirigiesen su ataque contra las células del melanoma. A continuación, cultivaron las células activadas en grandes cantidades y las reintrodujeron en el paciente. La estrategia del equipo del NCI, conocida como inmunoterapia adoptiva, representa, de hecho, una suerte de autotrasplante de células inmunitarias (modificadas artificialmente en el exterior del organismo). Difiere, por tanto, de la vacunación, que hace que el sistema inmunitario genere en el propio cuerpo células específicas para combatir el cáncer. Con anterioridad se había comprobado que la inmunoterapia adoptiva solo con células CD8+ no desencadenaba el efecto deseado. Pero cuando el equipo del NCI añadió células CD4+ a la mezcla, se obtuvieron resultados extraordinarios. El tamaño de los tumores se redujo de forma espectacular en seis pacientes; además, el análisis sanguíneo de dos de ellos demostró que, nueve meses después de haber finalizado el tratamiento, seguían fabricando por su cuenta células inmunitarias anticancerosas. Los enfermos tratados experimentaron síntomas parecidos a los de la gripe, aunque cuatro de ellos también padecieron una compleja reacción autoinmunitaria que les provocó la pérdida de pigmentación en algunas partes de la piel. Los resultados del NCI ofrecían pruebas convincentes de la teoría planteada: se podía estimular una respuesta inmunitaria de linfocitos T con la suficiente precisión como para destruir tumores. En el experimento, el número de células inmunitarias clonadas necesarias para cada paciente era abrumador: más

1980 Se inserta en bacterias un gen que codifica el interferón. Ello permite la producción a gran escala de esta molécula estimuladora del sistema inmunitario.

1986 La Agencia Federal de Fármacos y Alimentos (FDA) de EE.UU. da el visto bueno al interferón, la primera inmunoterapia de eficacia probada contra el cáncer, para tratar la leucemia de las células pilosas.

de 70.000 millones de células CD8+ y CD4+, lo que suponía un volumen de varios cientos de mililitros. Pero, por lo menos, la comunidad científica tenía ahora la certeza de la eficacia de la inmunoterapia contra el cáncer. El siguiente paso consistía en averiguar una forma de obtener el mismo resultado pero de un modo más simple, sin tener que extraer células del organismo, cultivarlas en gran cantidad y después reinyectarlas. En otras palabras, ayudar a que el organismo generase por sí solo la mayoría de las células que necesita, igual que hace cuando responde a una vacuna eficaz. MÚLTIPLES ESTRATEGIAS

Mi equipo de la empresa Antigen Express recibió con satisfacción los resultados del grupo de Rosenberg. Demostraban que para que una vacuna contra el cáncer tuviera éxito debía estimular a la vez células CD4+ y CD8+. Nuestros estudios con animales nos habían llevado a argumentar lo mismo, y casi nos habíamos jugado el futuro de la compañía con esa convicción. Para fabricar una vacuna contra el cáncer se necesitan tres pasos. El primero, determinar la característica molecular, o antígeno, de un tumor maligno que el sistema inmunitario reconocerá como foránea y por tanto intentará destruir. El segundo, decidir cómo administrar un agente desencadenante (o vacuna) que lleve al sistema inmunitario a atacar a las células cancerosas. Y el tercero, elegir los pacientes y el momento propicio en el curso de la enfermedad para administrar la vacuna. Durante los últimos años, la industria biotecnológica ha estudiado una amplia gama de proteínas y fragmentos de proteínas (péptidos) como posibles incitadores de una respuesta inmunitaria robusta capaz de destruir células cancerosas. (Otras posibles formas de provocar un ataque consisten en utilizar fragmentos de material genético que codifiquen proteínas del tumor o incluso células cancerosas enteras, después de irradiarlas.) Las alteraciones genéticas que dan lugar a la proliferación descontrolada de las células cancerosas las llevan, asimismo, a sintetizar cantidades de proteínas muy superiores a lo habitual. Unas diez compañías, incluida la nuestra, han seleccionado algunos de esos péptidos y han cumplido con los dos primeros requisitos para crear una vacuna contra el cáncer: identificar un agente desencadenante y saber cómo administrarlo. Una parte del interés que despiertan las vacunas peptídicas reside en el tamaño reducido de los fragmentos proteicos, su síntesis poco costosa y su fácil manipulación, por lo que se pueden incluir en la formulación de una vacuna que se fabrique en gran-

1997 La FDA aprueba el primer tratamiento contra el cáncer basado en anticuerpos monoclonales, con el nombre comercial de Rituxan, para el linfoma no-Hodgkin.

1998 La FDA aprueba el anticuerpo monoclonal Herceptin para el tratamiento del cáncer de mama metastásico.

2002 Investigadores del Instituto Nacional del Cáncer de EE.UU. demuestran que es posible un tratamiento contra el cáncer basado en linfocitos T. Este requiere la participación de dos tipos de células inmunitarias: los linfocitos T CD8+ (en la imagen, uno de ellos, en amarillo, ataca a una célula cancerosa, en rosa) y los linfocitos T CD4+.

2010 La FDA aprueba Provenge, contra el cáncer de próstata avanzado, la primera vacuna diseñada para incitar un ataque sobre un tumor ya existente.


P O S I B L E S T R ATA M I E N T O S

Tres estrategias para obtener vacunas terapéuticas El sistema inmunitario no suele reconocer las células cancerosas como peligrosas o foráneas, como sí lo hace con los microorganismos. Se ha demostrado la posibilidad de estimular las defensas mediante la introducción en el organismo de una gran cantidad de células inmunitarias, los linfocitos T, cultivados de modo artificial en el exterior del mismo. Pero los científicos preferirían desarrollar una vacuna terapéutica que preparase al sistema inmunitario para que desplegase por sí solo un vigoroso ataque antitumoral. Abajo se ilustran tres de las estrategias que las compañías biotecnológicas están abordando para lograr este objetivo.

Respuesta inmunitaria celular contra el cáncer

Un tipo de célula inmunitaria, la célula dendrítica, ingiere una célula tumoral. A continuación, presenta unas sustancias del tumor, los antígenos (en rojo), a otros dos tipos de células inmunitarias, los linfocitos T CD8+ y los linfocitos T CD4+. Los CD4+ liberan moléculas de citocinas que ayudan a activar los CD8+, que se ven así empujados a atacar a otras células que posean el mismo antígeno. Por desgracia, la respuesta no es siempre lo bastante fuerte como para destruir un tumor entero. Célula cancerosa

Célula dendrítica (inmadura)

Antígeno específico del cáncer

Vacuna con células enteras Linfocito T CD4+

Célula dendrítica (madura)

Citocinas Los linfocitos T activados buscan y destruyen otras células cancerosas que posean antígenos idénticos

Linfocito T CD8+

CD8+ activado

Vacuna con células dendríticas Vacuna con células enteras

Una manera de incitar una respuesta eficaz consiste en entrenar al sistema inmunitario para que luche contra una célula cancerosa entera. Se extraen células del tumor de un paciente, se introduce en ellas material genético para poder identificarlas mejor y a continuación se las irradia. Las células cancerosas muertas se reinyectan en el enfermo, lo que ofrece al sistema inmunitario numerosos objetivos a los que atacar.

Tumor

También se podría generar una respuesta inmunitaria intensa mediante la creación de células dendríticas minuciosamente entrenadas, tal y como hace la vacuna aprobada el año pasado por la FDA. Se extraen células dendríticas del paciente y se incuban con antígenos procedentes del tumor. Las células dendríticas, que ahora están activadas, crecen y se dividen en el exterior del organismo. Tras reinyectarlas en el paciente, desencadenan una potente respuesta de los linfocitos T.

Vacuna peptídica La manipulación de los antígenos específicos del cáncer los vuelve muy visibles ante el sistema inmunitario. Debido a que los fragmentos proteicos resultantes, o péptidos, se pueden sintetizar sin tener que utilizar ningún tejido del paciente, la fabricación de una vacuna peptídica eficaz resultaría mucho más barata que otras estrategias basadas en células.

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Vacuna con células dendríticas

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Vacuna peptídica

des cantidades. Además, como los péptidos identificados se presentan en numerosos pacientes con distintos tipos de cáncer, se pueden utilizar en formulaciones que ayudarían a muchas personas. Los médicos no se verían obligados entonces a componer vacunas individualizadas para cada paciente, como hacen con las inmunoterapias basadas en células. Por último, todas las vacunas peptídicas ensayadas hasta la fecha provocan efectos secundarios bastante leves, como una irritación temporal en el lugar de la inyección y, quizá, fiebre o algún otro síntoma gripal. Hace algo más de diez años, Antigen Express realizó unas modificaciones cruciales en un péptido que se utilizó en una vacuna experimental contra el cáncer de mama. Conocida como HER2, la proteína representa también la diana sobre la que actúa Herceptin, un tratamiento contra ciertos tipos de cáncer de mama basado en anticuerpos monoclonales. Nuestro grupo descubrió que, al añadir tan solo cuatro aminoácidos al péptido, este aumentaba de modo espectacular la estimulación de las células CD4+, así como de las CD8+, para que combatieran las células cancerosas que sintetizaban la proteína HER2. Los resultados preliminares, publicados a principios de 2011 en un estudio independiente que comparaba nuestra vacuna HER2 mejorada con otras dos vacunas peptídicas diseñadas para estimular solo a las células CD8+, fueron esperanzadores. Algunas compañías como Dendreon, fabricante del Provenge (recientemente aprobado por la FDA), hicieron una apuesta distinta. Su estrategia consistió en proporcionar sustancias específicas de las células cancerosas a un tipo de células inmunitarias, las células dendríticas. Diseminadas por todo el organismo, en particular en los tejidos que se hallan en contacto con el exterior (como la piel o el revestimiento del tubo digestivo), esas células actúan como los centinelas del sistema inmunitario y forman parte de la primera línea de defensa que se encarga de alertar a los linfocitos T de que algo anda mal. Sin embargo, como las células inmunitarias solo admiten órdenes de otras genéticamente iguales a ellas, hay que extraer de cada enfermo las células dendríticas necesarias para el tratamiento; a continuación, hay que introducir en ellas la proteína específica del cáncer y, por fin, volverlas a inyectar en el paciente. El coste de un tratamiento completo asciende a unos 93.000 dólares. Entre sus efectos secundarios se incluyen escalofríos, fiebre, cefalea y, con menor frecuencia, ictus. No obstante, un ensayo clínico a corto plazo demostró que los enfermos con cáncer de próstata avanzado tratados con Provenge vivían, por término medio, al menos cuatro meses más que sus homólogos no tratados. LOS SIGUIENTES PASOS

La aprobación por la FDA de Provenge y los prometedores datos preliminares de ensayos clínicos llevados a cabo por diversas compañías, incluida la nuestra, indican que nos estamos adentrando en una nueva era en el desarrollo de vacunas contra el cáncer. Pero a medida que avanzamos descubrimos que los logros de la inmunoterapia no pueden medirse con los mismos criterios que los de la quimioterapia o la radioterapia. Los dos últimos tratamientos demuestran en poco tiempo su efecto; en el plazo de unas semanas, el tamaño de los tumores se reduce, en caso favorable, o no se modifica, en caso desfavorable. En cambio, tras un tratamiento con una vacuna contra el cáncer, el sistema inmunitario podría tardar hasta un año antes de detener de modo notable el crecimiento del tumor. Vencer la reticencia del sistema inmunitario a destruir células que han surgido del propio hospedador constituye tal vez el mayor obstáculo en el desarrollo de una vacuna terapéutica

eficaz contra el cáncer. Otro resultado inesperado ha sido que los tumores parecen aumentar de tamaño después de un tratamiento con la vacuna. Sin embargo, el análisis del tejido tumoral muestra que ese efecto se debería a las células inmunitarias invasoras, no a la multiplicación de las células del tumor. El ritmo comedido con el que el sistema inmunitario está respondiendo hasta el momento a las vacunas terapéuticas contra el cáncer permite extraer dos conclusiones intermedias importantes. En primer lugar, a corto plazo, las vacunas individuales probablemente resultarán más eficaces en las primeras etapas de la enfermedad, cuando los tumores aún no alcanzan el tamaño suficiente para deprimir el sistema inmunitario del paciente y este todavía puede esperar a que se produzca una respuesta inmunitaria fuerte. En segundo lugar, las personas con cáncer avanzado seguramente deberán someterse a los tratamientos habituales para reducir el tamaño de los tumores, antes de que puedan beneficiarse de los efectos de una vacuna. Su eficacia aumentará si se parte de tumores pequeños y nuevos, o que estén disminuyendo de tamaño, porque los grandes y de larga duración suprimen o evaden mejor al sistema inmunitario, en comparación con los primeros. Presentan más células que liberan una mayor cantidad y variedad de sustancias inmunodepresoras. En las últimas etapas de la enfermedad, la cantidad de tumores resulta excesiva como para que incluso un sistema inmunitario sano pueda luchar contra ellos. A pesar de esos obstáculos, los resultados son claros: se puede estimular el sistema inmunitario de un paciente para ayudarlo a combatir el cáncer. Este convencimiento ha proporcionado una enorme esperanza a los investigadores del ámbito académico y de la industria privada, que han perseverado en sus intentos a pesar de cosechar tantos fracasos. Se están reexaminando ensayos clínicos descritos como infructuosos, por si se hubiesen pasado por alto datos relacionados con una respuesta inmunitaria. De hecho, en uno de esos estudios sobre una vacuna contra el cáncer de próstata (Prostvac) se demostró que, a pesar de que el compuesto no había logrado su objetivo principal (impedir el crecimiento tumoral), sí había aumentado la supervivencia global. Después de años de resultados decepcionantes, nos hemos acostumbrado a mirar más allá de los contratiempos y a no realizar demasiadas promesas. Pero los datos que han aportado la investigación y los ensayos clínicos de los últimos años hacen pensar que, en el próximo decenio, las vacunas terapéuticas contra el cáncer desempeñarán un papel destacado (junto con la cirugía, la quimioterapia y la radioterapia) en el tratamiento de algunos de los tumores malignos más frecuentes que asolan a la humanidad.

Eric von Hofe ha desarrollado su carrera en biotecnología y ha investigado nuevas terapias contra el cáncer. Preside la empresa Antigen Express en Worcester, Massachusetts. PARA SABER MÁS

Strategies for cancer vaccine development. Matteo Vergati et al. en Journal of Biomedicine and Biotechnology, vol. 2010. Publicado online en 2010. www.hindawi.com/journals/jbb/2010/596432 A new era in anticancer peptide vaccines. Sonia Pérez et al. en Cancer, vol. 116, n.o 9, págs. 2071-2080, mayo de 2010. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20187092 EN NUESTRO ARCHIVO

La función maligna de la inflamación. Gary Stix en IyC, septiembre de 2007, y en este mismo número.




Desactivar el cáncer


Eliminar los obstáculos que las células tumorales levantan frente al sistema inmunitario constituye la estrategia de una nueva generación de tratamientos poderosos contra esta enfermedad maligna Jedd D. Wolchok

E

n junio de 2004 me pidieron que examinase a una mujer de 22 años que acababa de graduarse en la universidad y que pronto iba a contraer matrimonio. Durante los meses anteriores a su graduación, Shirley —no es su verdadero nombre— había estado padeciendo una tos persistente. Al final, una tomografía axial computarizada (TAC) puso de manifiesto múltiples masas dentro y alrededor de sus pulmones. Una biopsia reveló un melanoma metastásico que se había propagado a partir de un cáncer de piel que Shirley ignoraba que sufría. Tras aplazar a toda prisa la fecha de su boda, se sometió de inmediato a sesiones de quimioterapia. Por desgracia, las dos tandas de quimioterapia y la radioterapia aplicada durante los dos años siguientes ralentizaron pero no lograron detener la propagación del tumor. A Shirley se le estaban agotando las opciones. Le hablé de un nuevo estudio en el que se estaba evaluando un medicamento innovador que estimulaba el sistema inmunitario del paciente para que pudiera combatir el cáncer. Se trataba de un ensayo aleatorio, lo que significaba que no todos los participantes recibirían el nuevo fármaco (por aquel entonces denominado MDX-010), pero Shirley decidió participar. Tras cuatro tratamientos, una nueva serie de TAC demostró que no quedaba ni rastro del melanoma. En la actualidad, su enfermedad ha remitido por completo: tiene dos niños preciosos y sanos y, según sus propias palabras, «ha recuperado la vida».

Para mí, como oncólogo e investigador, la evolución de Shirley supuso ver cumplidas las esperanzas, albergadas desde hacía años, de obtener un tratamiento enérgico contra el cáncer que intensificara la respuesta inmunitaria del paciente contra la enfermedad. El año pasado, el optimismo se extendió por toda la comunidad médica, a medida que íbamos teniendo conocimiento de éxitos similares con este y otros tipos de inmunoterapia semejantes en pacientes con leucemia avanzada, cáncer de riñón o de pulmón. Aunque esta intervención no es en modo alguno la panacea, los avances recientes nos pueden permitir actuar en las etapas finales del cáncer con mucho mayor éxito de lo que habíamos logrado en las últimas décadas. MÚLTIPLES LÍNEAS DEFENSIVAS

La idea de que el sistema inmunitario pueda hacer frente al cáncer no es nueva. Los intentos por encarrilar las defensas del huésped contra el proceso maligno se remontan a hace más de cien años, cuando William Coley, cirujano del Hospital Oncológico de Nueva York (que hoy en día es el Centro Oncológico Conmemorativo Sloan Kettering), utilizó con este fin bacterias destruidas mediante calor. Al observar que algunos pacientes parecían vivir más tiempo si sufrían una infección tras ser operados de cáncer, Coley aventuró la hipótesis de que el sistema defensivo intrínseco que se había movilizado contra el patógeno también podría atacar al tumor. Durante las décadas siguientes, la investigación básica ha generado mucha información sobre las células

EN SÍNTESIS

Los tratamientos oncológicos tradicionales atacan directamente al cáncer. La inmunoterapia, en cambio, intenta estimular las defensas del propio organismo contra la enfermedad.

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En la actualidad, la mayoría de las inmunoterapias tratan de impulsar una respuesta contra los tumores, del mismo modo en que un conductor aumenta la velocidad de un coche al pisar el acelerador.

Una nueva estrategia consiste en eliminar los obstáculos que reprimen una respuesta inmunitaria que de otro modo resultaría poderosa.

Algunos ensayos clínicos han arrojado resultados extraordinarios y duraderos en diversos tipos de tumores, como el melanoma metastásico y estados avanzados de cáncer de riñón y de pulmón.

que forman parte de este mecanismo de protección, así como sobre los mediado es químicos e interruptores moleculares que lo controlan con precisión. En ese tiempo, se ha descubierto el modo en que se activa el sistema inmunitario para detectar patógenos infecciosos, como bacterias y virus. Y lo que resulta igual de importante, se han identificado los múltiples mecanismos de control y equilibrio que indican al sistema inmunitario cuándo debe limitar su respuesta para no destruir en exceso el tejido normal. Con todo ello, se ha alcanzado un conocimiento detallado sobre cómo reacciona el sistema inmunitario ante el cáncer y cómo se ve alterado por él. La primera línea de defensa contra los patógenos se basa en una respuesta general contra bacterias y virus coordinada por cierto tipo de leucocitos, los neutrófilos y los monocitos. Estas

células pertenecen al sistema inmunitario innato y su función consiste en reconocer determinados rasgos moleculares presentes en todas las bacterias y virus; entre ellos, algunas regiones de su envoltura externa, o ciertas peculiaridades de la estructura del ADN o ARN inexistentes en los organismos superiores. Aunque el ataque de estos leucocitos no está dirigido contra una especie o una proteína específica, consigue, no obstante, destruir muchos de los invasores microbianos y, como resultado, generar fragmentos moleculares, denominados antígenos, que otros componentes del sistema inmunitario identifican como extraños. Las células responsables de la segunda línea defensiva, el sistema inmunitario adaptativo, toman estos antígenos como el punto de partida para una respuesta más precisa. Si esta tiene éxito, se generará una memoria viva de los invasores microbia-


SUPERVISIÓN Y EQUILIBRIO

El medicamento experimental que salvó la vida de Shirley se ajusta a este nuevo paradigma. Surgió a raíz de las investigaciones sobre CTLA-4, una proteína presente en numerosos tipos de linfocitos T pero que solo entra en acción después de que algunos de ellos reconozcan su diana y reciban la señal de «adelante» por parte de otras moléculas. Una vez activada, CTLA-4 y otras proteínas funcionan como una serie de frenos moleculares o puntos de control que evitan que el sistema inmunitario se vuelva excesivamente destructivo. La necesidad de estos puntos de control puede observarse en los animales que carecen de ellos. Los ratones que han sido modificados genéticamente y no poseen la proteína CTLA-4 mueren a la edad de tres o cuatro semanas. Sin nada que detenga la intensificación de la respuesta inmunitaria, los linfocitos T activados se infiltran en todos los órganos sanos del cuerpo y los destruyen por completo. Este descubrimiento, publicado en 1995, demostró que la ausencia permanente de esta única molécula podría provocar una devastadora reacción autoinmunitaria. Ese mismo año, James Allison, por aquel entonces en la Universidad de California en Berkeley, aventuró la hipótesis de que, si se pudiese inutilizar temporalmente el freno molecular CTLA-4, el sistema inmunitario podría lanzar un ataque más vigoroso sobre las células cancerosas y los tumores se reducirían. Allison y sus colaboradores pusieron manos a la obra para comprobar esta hipótesis en ratones, a los que suministraron un anticuerpo sintético que obstaculizaba la actividad de CTLA-4. Como era de esperar, el bloqueo de CTLA-4 dio lugar a la regresión de varios tipos de tumores (entre ellos, el cáncer de colon y el sarcoma) que habían transplantado antes a los animales. En otros ensayos, lograron reducir los melanomas de ratones

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después de tratarlos con el anticuerpo que inhibe CTLA-4 y con una vacuna experimental; esta se había elaborado a partir de células de melanoma alteradas para que provocaran un ataque inmunitario específico contra este tipo de cáncer. El siguiente paso consistía en comprobar en los humanos la eficacia de la nueva estrategia, denominada inhibición de los puntos de control inmunitario. Allison recurrió a la compañía biotecnológica Medarex, que desarrolló una versión totalmente humana de un anticuerpo que impedía la acción de CTLA-4 (el fármaco se conoce hoy como ipilimumab), y comenzó los ensayos clínicos en pacientes con tumores muy avanzados que no habían respondido a otras terapias. Posteriormente, Medarex fue adquirida por Bristol-Meyers Squibb, que terminó de desarrollar el medicamento y consiguió su autorización en 2011. Ya desde el primer experimento, algunos pacientes experimentaron una drástica regresión de sus tumores. Pero antes de tal mejoría, los primeros ensayos realizados para determinar la eficacia del tratamiento arrojaron unos resultados curiosos. No se tardó en ver que, en la inmunoterapia, los métodos habituales para conocer si un tratamiento oncológico está funcionando podían dar lugar a una idea equivocada. PORCENTAJE DE ÉXITOS

Los oncólogos suelen estimar con bastante rapidez lo bien que un paciente está respondiendo a los tratamientos estándar. Justo antes de iniciarlos, y unas seis semanas más tarde, miden el tamaño de un tumor mediante diversas técnicas de obtención de imágenes (la TAC, la tomografía de emisión de positrones y la resonancia magnética). Si este ha menguado, pueden decidir entre continuar con el tratamiento, considerar una estrategia distinta o detener el tratamiento por completo. En la inmunoterapia, tomar este tipo de decisiones resulta aún más complicado. Para empezar, hay que dejar transcurrir más tiempo para que el sistema inmunitario se active, de modo que no vuelve a medirse el tumor hasta doce semanas después de iniciar el tratamiento. Sin embargo, incluso considerando estas seis semanas adicionales, los resultados de los experimentos de bloqueo de CTLA-4 causaron desconcierto. En varios pacientes, la imágenes demostraron una clara recuperación; pero en otros, se observaba un crecimiento de los tumores ya existentes o, incluso, la aparición de otros nuevos. No obstante, algunos de los que presentaban las masas más grandes se sentían mejor. Hoy tenemos dos posibles explicaciones de por qué crecen los tumores tras la inmunoterapia: o el tratamiento no está funcionando, o bien un gran número de linfocitos T y otras células inmunitarias han empezado a invadir el tumor. En otras palabras, el mayor tamaño de este podría indicar, paradójicamente, que el tratamiento está funcionando; solo tenemos que esperar un poco más para que se reduzca. Dado lo difícil que puede resultar evaluar la evolución del paciente durante la inmunoterapia, los investigadores que ensayan el ipilimumab se basan ahora en un parámetro sencillo y relevante para valorar su eficacia: la tasa global de supervivencia (el tiempo que viven los pacientes). Los resultados de los últimos ensayos clínicos demuestran que algo más del 20 por ciento de los pacientes con melanoma metastásico tratados con ipilimumab experimentan una remisión a largo plazo de la enfermedad y siguen vivos más de tres años después del inicio del tratamiento. Es importante destacar este avance, porque antes del desarrollo de medicamentos como el ipilimumab la esperanza media de vida en este tipo de cáncer era de entre siete y ocho meses. De hecho, algunos de los primeros

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nos que ayudará a vencerlos con mayor eficacia en el futuro. Dos tipos de células, los linfocitos T y B, protagonizan esta respuesta adaptativa. Existen varios tipos de linfocitos T, pero todos derivan de precursores formados en el timo, una glándula situada justo encima del corazón, en el centro del tórax. Los linfocitos B, por su parte, proceden de la médula ósea y dan lugar a los anticuerpos. Estas moléculas y otras producidas por los linfocitos T reconocen antígenos específicos, por lo que el sistema inmunitario únicamente atacará y destruirá las bacterias y las células infectadas que presenten en su superficie estos antígenos. Cuando nuestras defensas funcionan de forma óptima, el sistema innato y el adaptativo cooperan para identificar y librarse de los patógenos peligrosos. Además, un subconjunto de los linfocitos T conserva a largo plazo el recuerdo molecular de la amenaza inicial, con lo que podrá neutralizarla con mayor rapidez si esta se repite en el futuro. Por supuesto, el cáncer no es infeccioso. Aparece cuando las células del propio organismo experimentan ciertos cambios, genéticos o de otro tipo. Incluso así, el sistema inmunitario tendría que reconocer las células malignas, ya que exhiben en su superficie fragmentos moleculares anómalos que deberían parecer extraños a los linfocitos T y B. Sin embargo, por varias razones, el sistema inmunitario con frecuencia no consigue vencer el cáncer. A lo largo de los años, los intentos por reforzar su reacción han originado resultados desiguales. Las estrategias recientes, que han producido mejorías de modo más generalizado, siguen una vía diferente. Se da la circunstancia de que, a veces, los tumores se apropian de los interruptores que suelen desactivar el sistema inmunitario y reducen así su respuesta contra ellos. Los nuevos métodos tratan de surprimir esos obstáculos.

INMUNOTERAPIAS

Un remedio en dos pasos

Dar un empujón a la naturaleza

Uno esperaría que el sistema inmunitario fuese capaz de destruir los tumores, pero los mecanismos de control y equilibrio del propio organismo pueden reprimir esa aptitud. Además, algunos tumores interfieren directamente en la respuesta inmunitaria. En esta figura se muestra cómo el sistema inmunitario reconoce un tumor  1 y, después, se autoinhibe  2 ; también se representa una táctica con la que el tumor engaña a las células inmunitarias para que le dejen en paz  3 .

La investigación básica sobre cómo intenta el sistema inmunitario combatir el cáncer, aunque a veces no lo consiga (ruta marcada en gris), llevó al desarrollo de nuevas estrategias (azul) para potenciar las propias defensas del organismo contra un tumor.

Intervención: Impedir el suicidio celular

1 Una célula inmunita-

Al bloquear la proteína PD-1 situada en la superficie de los linfocitos T, se evita que la célula cancerosa desencadene la secuencia de autodestrucción del linfocito.

ria denominada célula dendrítica digiere determinadas moléculas que se hallan en la superficie del tumor.

PD-1 Anticuerpo inhibidor

Tumor

PD-1

3 Normalmente, un linfocito T

Maduración de las células inmunitarias

Desencadena el suicidio de los linfocitos T

activado se dirige a una célula cancerosa para destruirla. Pero si el tumor produce una proteína que se une a la molécula PD-1 presente en la superficie del linfocito, este se autodestruye en lugar de atacar a la célula cancerosa.

Célula dendrítica

Acelerador Célula dendrítica Proliferación

Linfocito T inmaduro CTLA-4

JEN CHRISTIANSEN

Intervención: Desactivar los frenos

Al bloquear la molécula CTLA-4, se permite la proliferación de los linfocitos T inmaduros. Una vez activados, estos se dirigirán hacia cualquier célula que contenga el fragmento que delate la presencia del tumor.

2 La célula dendrítica presenta

Freno

el fragmento del tumor a un linfocito T inmaduro. Solo si a la vez se activa una proteína aceleradora, el linfocito T se multiplica y madura. Sin embargo, al cabo de un tiempo se activa la proteína CTL-4, que actúa como freno, por lo que la respuesta inmunitaria se detiene.

CTLA-4 Anticuerpo inhibidor


receptores, como Shirley, siguen con vida más de cinco años después del tratamiento. Mientras tanto, la investigación se ha centrado en una segunda molécula inhibidora del sistema inmunitario, PD-1, ubicada en la superficie de muchos linfocitos T. Cuando se une a determinadas moléculas, PD-1 incita la autodestrucción de la célula en la que se sitúa; se trata de un proceso normal que, como en el caso de la proteína CTLA-4, muy parecida a ella, ayuda a detener en el momento adecuado una reacción inmunitaria en marcha. Sin embargo, algunas células cancerosas han evolucionado para defenderse de este mecanismo; recubren su superficie con moléculas que engañan a las proteínas PD-1 de los linfocitos T y los induce a iniciar la secuencia de autodestrucción antes de tiempo. Como resultado, cualquier linfocito que se dirija contra una célula cancerosa recibe una señal para que, en vez de atacarla, se autodestruya. Este sorprendente ejemplo constituye una de las numerosas formas con las que los tumores desactivan el sistema inmunitario. Media docena de compañías (Bristol-Myers Squibb, CureTech, EMD Serono, Genentech, Merck y MedImmune) ya han desarrollado anticuerpos que evitan que distintos tipos de tumores provoquen el suicidio de los linfocitos T mediado por PD-1. En ensayos clínicos recientes, estos compuestos experimentales han dado lugar a largos períodos de remisión (varios han durado años) en más del 30 por ciento de los pacientes con melanoma avanzado. Algunos de mis colegas del Centro Oncológico Conmemorativo Sloan Kettering y colaboradores de otros centros han examinado estas sustancias que inhiben la acción de PD-1 en pacientes con cierto tipo de cáncer de pulmón. Más del 20 por ciento de ellos experimentaron una remisión duradera. Los resultados obtenidos con el cáncer de pulmón, publicados en junio de 2012, representaron un punto de inflexión en el campo de la inmunoterapia. Los médicos escépticos ya no pueden seguir rechazando esta estrategia con el argumento de que tal vez solo resulte viable en ciertos tumores, como el melanoma y el cáncer de riñón, en los que ya se sabía demostrado su eficacia. Hoy en día, se ha visto que la inmunoterapia funciona en una gama más amplia de tumores. Lo más probable es que se añada muy pronto a la quimioterapia y a la radioterapia en el tratamiento estándar de numerosos tipos de cáncer. Como ocurre con la mayoría de los tratamientos oncológicos, estas inmunoterapias desencadenan efectos secundarios. Los pacientes que reciben medicación anti-CTLA-4 sufren reacciones inflamatorias en la piel y el intestino grueso, como consecuencia del exceso de sustancias excitadoras liberadas por las células inmunitarias. Los sarpullidos resultantes, así como los dolorosos episodios de calambres y diarrea suelen mitigarse con corticosteroides inmunodepresores como la prednisona. La terapia de inhibición de PD-1 también puede provocar estos síntomas (sobre todo en los riñones, pulmones e hígado), pero, por regla general, son menos frecuentes y graves que en la inhibición de CTLA-4. Afortunadamente, el empleo de antiinflamatorios no parece reducir la eficacia de estos fármacos contra los tumores. La inflamación puede dar lugar a complicaciones más importantes. Durante mucho tiempo, se temía que la cascada excitadora originara reacciones autoinmunitarias a gran escala y no pudiera evitarse que el sistema inmunitario atacara y destruyera regiones cada vez más amplias de tejido normal. Sin embargo, a diferencia de lo que ocurre en una verdadera enfermedad autoinmunitaria, estos efectos secundarios inflamatorios parecen ser transitorios y no vuelven a producirse después del tratamiento inicial.

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Como los anticuerpos contra PD-1 y CTLA-4 potencian la respuesta inmunitaria contra los tumores de forma distinta, parece lógico investigar si el tratamiento conjunto con ambos fármacos resulta seguro y eficaz. En experimentos realizados en 2007 con animales que padecían cáncer de colon y melanoma, se demostró que el bloqueo conjunto con CTLA-4 y PD-1 funcionaba mejor que con cualquiera de las dos moléculas por separado. Por tanto, en 2010, nuestro grupo, en colaboración con Mario Sznol, de la Universidad de Yale, decidió llevar a cabo un pequeño estudio de seguridad con ipilimumab y nivolumab, un inhibidor de PD-1, en 53 pacientes con melanoma metastásico. Los resultados, que presentamos en 2013 en un congreso, fueron impresionantes. En más del 50 por ciento de los pacientes tratados con dosis consideradas óptimas de ambos anticuerpos, el tamaño de sus tumores se redujo hasta más de la mitad. Estas respuestas resultan muy distintas de las observadas con cualquiera de los fármacos por separado. Juntos producían efectos secundarios más frecuentes que cuando se administraban aislados, pero podían aliviarse, igual que antes, con corticosteroides. Cabe destacar que se trata de datos preliminares obtenidos en un estudio pequeño. En la actualidad, estamos llevando a cabo una investigación más amplia con ipilimumab y nivolumab en el que intervienen más de 900 pacientes con melanoma. Otros científicos están evaluando esta misma inmunoterapia conjunta para combatir el cáncer de pulmón, de riñón, de estómago, de mama, de cabeza y cuello y de páncreas. La estrategia podría resultar aún más eficaz si, además, se ataca directamente el tumor mediante quimioterapia o radioterapia, siempre y cuando las células cancerosas desencadenen al morir la respuesta inmunitaria innata. Por otro lado, estas intervenciones juntas permitirían la formación de linfocitos T con memoria, los cuales mantendrían una vigilancia aún más intensa contra cualquier proliferación ulterior del cáncer. Todavía queda por determinar si este tipo de inmunoterapia podría o debería combinarse con otras que se hallan en desarrollo (como las vacunas contra el cáncer) para obtener un mayor efecto. En conjunto, creo que por fin ha llegado el momento de empezar a pensar de forma realista en remisiones a largo plazo, o incluso en una cura, porque ahora podemos combinar tratamientos estándar dirigidos contra el tumor con inmunoterapias que refuerzan las propias defensas del paciente.

Jedd D. Wolchok es jefe del Servicio de Melanomas e Inmunoterapias en el Centro Oncológico Conmemorativo Sloan Kettering, en la ciudad de Nueva York. Es asesor de las compañías farmacéuticas Bristol-Meyers Squibb, Merck, MedImmune y EMD Serono, pero no tiene ningún tipo de interés económico en los medicamentos mencionados en este artículo. PARA SABER MÁS

Cancer immunoediting: Integrating immunity’s roles in cancer suppression and promotion. Robert D. Schreiber et al. en Science, vol. 331, págs. 1565-1570, 25 de marzo de 2011. www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/21436444 Nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma. Jedd D. Wolchok et al. en New England Journal of Medicine, vol. 369, n.o 2, págs. 122-133, 11 de julio de 2013. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23724867 EN NUESTRO ARCHIVO

Inmunoterapia contra el cáncer. Lloyd J. Old en IyC, noviembre de 1996. Vacunas contra el cáncer. Eric von Hofe en IyC, diciembre de 2011, y en este mismo número. El científico paciente. K. Harmon en IyC, octubre de 2012.

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Repercusiones psicológicas

Artículo publicado en Mente y cerebro n.o 46

REPERCUSIONE S PSICOLÓGIC A S

El deterioro cognitivo en la quimioterapia

Lagunas en la memoria, falta de concentración, problemas para organizar o planificar... Muchas personas con cáncer temen que el tratamiento con quimioterapia cause una disminución de sus capacidades cognitivas. En la mayoría de los casos, no es así Kerstin Hermelink y Karin Münzel Desde el punto de vista de los afectados, la quimioterapia, el tratamiento con citostáticos, encabeza la lista de posibles causas. Estos medicamentos atacan a las células destinadas a dividirse. Ya que la mayoría de las células cancerosas se encuentran en un proceso de división permanente, los citostáticos constituyen una solución eficaz, aunque también dañan los tejidos sanos compuestos por células que desarrollan especialmente el proceso de división. Entre ellos, la médula ósea y las mucosas del tracto digestivo. INVESTIGACIÓN DEL DOLOR

Las mujeres son las que más padecen un daño, desde un punto de vista médico, inocuo, pero a la par visible y a menudo considerado por ellas como estigmatizante: la pérdida completa del cabello. Por suerte, este efecto secundario es reversible. Aun así, la quimioterapia despierta temores entre la población, en gran parte, infundados. De esta manera, se atribuye también al tratamiento con citostáticos la pérdida de la capacidad cognitiva en pacientes de cáncer. Algunos afectados denominan este fenómeno con la expresión «quimio cerebro» (chemobrain) o «quimio niebla» (chemo-fog). La investigación sobre las secuelas de la quimioterapia en la capacidad mental experimentó una eclosión a partir de la publi-

EN SÍNTESIS

Después de una quimioterapia, muchos pacientes de cáncer se quejan de alteraciones en su rendimiento mental.

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Pruebas de neuropsicología han demostrado que en una parte de los afectados se producen realmente trastornos cognitivos. A menudo aparecen ya antes del tratamiento, aunque en general permanecen inadvertidos para el paciente.

En la mayoría de los casos, las carencias cognitivas no dependen de alteraciones neuropsicológicas; son síntomas colaterales de miedos o depresiones.

GEHIRN UND GEIST / MILENA SCHÄRER

D

iagnóstico: cáncer. La pesadilla que comienza con estas dos palabras termina con mayor frecuencia con un final feliz. En la actualidad, la medicina permite diagnosticar a tiempo y tratar con éxito una serie de patologías tumorales. Así, el cáncer de mama (alteración de tejidos más frecuente en las mujeres) puede curarse por completo en la mayoría de los casos. También las posibilidades de curación de otros tipos de tumores han aumentado. Los oncólogos dan de alta con un buen pronóstico a cada vez más pacientes después de un período de terapia intensiva y, por lo general, dolorosa. A menudo, los afectados esperan retomar la vida normal lo antes posible, volver a la vida familiar y profesional que tenían antes de la enfermedad. Sin embargo, muchos no lo consiguen; ni siquiera tras haber recuperado con creces su capacidad física. Según cuentan estos pacientes, su rendimiento de concentración y memoria ha empeorado: con frecuencia necesitan más tiempo para comprender un problema o cometen errores impensables antes de la enfermedad. Algunos explican, además, que planificar y organizar tareas cotidianas les supone un gran esfuerzo. ¿Qué provoca tales mermas cognitivas después de padecer una dolencia cancerosa?

XXXXXXXX

¿EXPUESTO A RIESGOS?: El tratamiento con citostáticos perjudica con frecuencia la psique. El paciente siente angustia sobre todo por la incertidumbre sobre los efectos secundarios.


21

Facultades cognitivas antes del inicio de la quimioterapia La gráfica muestra la distribución de resultados de las pruebas realizadas a 108 enfermas de cáncer antes del inicio de su tratamiento de quimioterapia: los resultados positivos están señalados en verde, los discretos en azul y los negativos en rojo. Las columnas representan respectivamente el número de participantes que alcanzaron una determinada suma de resultados en el ámbito del 5 por ciento superior o inferior de las normas de la prueba. Así, por ejemplo, la pequeña columna de color rojo en el extremo izquierdo significa que una paciente consiguió ocho resultados en el ámbito del 5 por ciento inferior y ninguno en el ámbito superior. Aunque las pacientes con un coeficiente de inteligencia de 107,7 eran, por término medio, más inteligentes que la media, gran parte de los resultados del test se situaron ya en ese momento por debajo del promedio.

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11 11

9 7 7 6 1 1

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2

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0

de las mujeres se detectaron déficits crecientes —aumentaron los fallos de memoria o los problemas de concentración—, otras muchas (28 %), en cambio, mejoraron respecto al test previo, y una mayoría (45 %) no mostró variación alguna. HALLAZGOS CONTRADICTORIOS

Aun así, dos estudios longitudinales parecían demostrar un claro deterioro de la capacidad cognitiva de las afectadas después de un tratamiento de quimioterapia. No obstante, el trabajo publicado en 2004 por Jeffrey Wefel y sus colaboradores del Centro M. D. Anderson en Texas se basaba en la investigación de tan solo 18 mujeres con carcinoma de mama. En el caso del estudio DISTINTOS TIPOS DE QUIMIOTERAPIA

La mayoría de los enfermos de cáncer reciben hoy en día su quimioterapia mediante inyecciones. De esta manera, los citostáticos llegan hasta tumores diminutos o células cancerosas diseminadas por el cuerpo que no son visibles en las radiografías ni pueden ser descubiertas en una operación. Dado que este método no se limita al tratamiento local de un tumor, los médicos lo denominan «sistémico». Una quimioterapia local se recomienda con muy poca frecuencia. En el caso de aplicarse este método, los medicamentos se suministran únicamente a una región determinada del cuerpo y en dosis especialmente elevadas. Explicado de forma resumida, el procedimiento funciona de esta manera: en primer lugar, se estrangulan brevemente los vasos sanguíneos, para impedir la circulación de la citotoxina por todo el cuerpo y minimizar los efectos secundarios en otros tejidos. De esta manera, y en función de cada situación, se podrán inyectar los citostáticos también en las arterias, en lugar de hacerlo en las venas, tal como sucede normalmente. Existen pocos citostáticos que sean adecuados para la ingesta en forma de tableta. La mayoría de las sustancias solo pueden llegar hasta las células tumorales cuando penetran directamente en la corriente sanguínea del tejido en cuestión. Por esta razón, las citotoxinas administradas por vía oral están compuestas mayoritariamente por una fase química previa del propio agente activo, que quedará liberado en el hígado en el marco de la metabolización y de ahí pasará a la sangre. También este tipo de citostáticos tiene efectos sistémicos, es decir, en todo el cuerpo.

AMBAS GRÁFICAS: SOCIEDAD AMERICANA CONTRA EL CÁNCER 2007 / KERSTIN HERMELINK

cación en 1995 de un estudio que informaba de la detección de alteraciones cognitivas en el 75 por ciento de un total de 28 enfermas de cáncer de mama que se habían sometido a quimioterapia. Otros trabajos llegaron a conclusiones similares, aunque menos drásticas: dependiendo de la investigación, entre el 16 y el 50 por ciento de las pacientes de cáncer mostraban un rendimiento cognitivo peor tras el tratamiento. En 2006, la psicóloga Val Shilling, de la Universidad de Sussex, examinó junto a sus colaboradoras los resultados de los estudios desarrollados hasta ese momento. Las investigadoras demostraron que los trabajos se basaban en parámetros muy dispares para establecer el diagnóstico de «alteración cognitiva». Así, pues, la comparación entre los respectivos resultados aparecía muy limitada: según el modelo adoptado, el porcentaje de enfermas con una disminución en su capacidad cognitiva oscilaba entre el 13 y el 69 por ciento. En consecuencia, dichos estudios no permitían establecer conclusiones definitivas en torno al fenómeno del «quimio cerebro». No obstante, en aquel momento, la existencia de alteraciones cognitivas causadas por la quimioterapia parecía indiscutible entre los profesionales de la medicina. Tal como recogieron las autoras en su publicación: «El fenómeno ya ha sido reconocido de forma generalizada». Nuevas investigaciones desarrolladas con una metodología notablemente mejorada dieron un vuelco a esta situación. A diferencia de los trabajos anteriores, los nuevos trabajos se basan en estudios longitudinales. Así, si las primeras investigaciones comprendían solo un momento preciso de la enfermedad, durante o después de la quimioterapia, las segundas registraban las capacidades cognitivas de las pacientes de forma periódica, ya fuese en el transcurso de tratamiento así como una vez finalizado. Tales resultados ponían en duda la existencia del fenómeno «quimio cerebro». Antes de iniciar la terapia, se detectaron con frecuencia deficiencias cognitivas en una magnitud parecida a las registradas tras un tratamiento con citostáticos. De 2003 a 2005, investigamos en la Universidad Ludwig Maximilian de Múnich, en el marco del estudio longitudinal COGITO (Cognitive Impairment in Therapy of Breast Cancer), a más de 100 pacientes de cáncer de cuatro clínicas ginecológicas y de una consulta hematooncológica de Baviera. Antes de iniciar la terapia, un tercio de las participantes obtuvieron resultados en las pruebas neuropsicológicas notablemente malos. Durante la quimioterapia, las pacientes volvieron a realizar la prueba. Las diferencias con los resultados anteriores se equilibraron: aunque en un 27 por ciento

Número de pacientes

E S TA D Í S T I C A

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Número de pacientes

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9 2

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2 3 d e l o M e jo r a 4 s re sul t ado s

FUENTE: «COGNITIVE FUNCTION DURING NEOADJUVANT CHEMOTHERAPY FOR BREAST CANCER. RESULTS OF A PROSPECTIVE, MULTICENTER, LONGITUDINAL STUDY». K. HERMELINK ET AL. EN CANCER, VOL. 109, N. O 9, PÁGS. 1905-1913, 2007

Facultades cognitivas al finalizar la quimioterapia

18

5

1

1 2 3 n to ie 4 m or a s Empe resultado s de lo

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El gráfico presenta los cambios en relación con los resultados de las pruebas realizadas antes de iniciarse la terapia. Las columnas representan el número respectivo de pacientes del total de 100 que participaron en el estudio COGITO y que mostraron una mejora o un empeoramiento. Por ejemplo, la columna verde a la derecha del todo significa que nueve pacientes mostraron una mejora en dos pruebas y al mismo tiempo que en ninguna prueba manifestaron un empeoramiento. En la valoración estadística se descontó el efecto generado por la repetición del ejercicio. Al final, 45 enfermas obtuvieron resultados similares a los conseguidos antes del inicio de la quimioterapia (azul), en 28 dominaron las mejoras (verde) y en 27 empeoraron los resultados.

de la Universidad de Pittsburgh publicado en 2006 bajo la dirección de Catherine Bender, participaron un total de 36 mujeres. Es probable que en grupos de probandos tan reducidos, los resultados aparezcan como consecuencia de la casualidad. Por otra parte, diversos estudios longitudinales de mayor o menor escala llevados a cabo en los últimos tres años concuerdan con los resultados de nuestro trabajo. Así, las investigaciones observaban pocos casos de carencias cognitivas que ocurrían tan solo justo después del tratamiento (al cabo de un año de finalizar la quimioterapia, estos desaparecían) o en caso de una quimioterapia de dosis alta, pero no tras un tratamiento estándar. La mayoría de las veces no se presentaba ningún tipo de consecuencias. Los citostáticos pueden ser una de las causas, aunque seguramente no la única, de alteraciones cognitivas relacionadas con el tratamiento de una dolencia cancerosa. Por esta razón, el término «quimio cerebro», induce a la confusión; diversos expertos han propuesto abandonar su utilización. Este es el caso de la psicóloga Sanne Schagen, del Instituto Holandés del Cáncer en Amsterdam, Tim Ahles, del Centro Oncológico Conmemorativo Sloan Kettering en Nueva York, y el oncólogo George Slomo, del Instituto de Investigación Oncológica City of Hope en California, autores de algunos de los trabajos más importantes realizados en este ámbito. Los citados investigadores buscaron otra explicación para la disminución en la capacidad mental; centraron especialmente AVA N C E S E N E L T R ATA M I E N T O

En la actualidad, los farmacólogos desarrollan nuevas citotoxinas a partir de citostáticos ya conocidos. En primer lugar, se diseñan compuestos químicos en el ordenador antes de intentar producirlos en el laboratorio. En este proceso, las empresas farmacéuticas emplean de forma cada vez más frecuente sustancias naturales: las toxinas vegetales o animales poseen a menudo propiedades en estado puro, que atraen el interés de los científicos para el tratamiento del cáncer. No obstante, el proceso de aislamiento de un citostático de una planta no tiene nada que ver con la medicina natural o «suave». Existen ejemplos como los taxanos, unas citotoxinas que se sintetizan a partir del tejo del Pacífico, o la vincristina, sintetizada de la siempreviva. (Centro Alemán de Investigación del Cáncer)

sus estudios en las terapias endocrinas empleadas en los carcinomas de mama. Las células cancerosas mamarias provienen de células sanas de las mamas y tienen, al igual que estas últimas, la propiedad de crecer bajo la influencia de los estrógenos. Las terapias endocrinas cortan el abastecimiento de esta hormona y dificultan el crecimiento del tumor. Al mismo tiempo, impiden el efecto de los estrógenos en el conjunto del organismo, es decir, también en el cerebro. No obstante, hasta la fecha no existen pruebas claras para determinar si tales terapias antihormonales perjudican las funciones cognitivas. En nuestro estudio COGITO no se detectó efecto negativo alguno, lo que coincide con el resultado de una investigación realizada en 2008 por el grupo de psicólogas dirigido por Valerie Jenkins, de la Universidad de Sussex. Las participantes, mujeres sanas con un riesgo elevado de cáncer de mama, habían recibido al azar o bien de forma preventiva un antiestrógeno (anastrozol, inhibidor del enzima aromatasa) o bien un placebo. En la prueba, ni los médicos ni las pacientes conocían qué preparado se había suministrado a cada persona. Ninguno de los «tratamientos» tuvo efecto en la capacidad cognitiva, ni en el inicio de la medicación ni dos años más tarde. Otros científicos han investigado los posibles efectos tóxicos de los citostáticos en el cerebro. En 2006 se consiguieron los primeros resultados concluyentes. En los experimentos de laboratorio de un grupo de investigadores dirigidos por el biólogo Mark Noble, de la Universidad de Rochester en Nueva York, se comprobó que los medicamentos usados en la quimioterapia perjudicaban determinados tipos de células del cerebro. No obstante, las neuronas en sí no sufrían daño alguno. Dos años más tarde, los mismos científicos apreciaron considerables defectos en ratones a los que les habían suministrado citostáticos. Observaron en los múridos una reducción de la neurogénesis. No obstante, los animales utilizados se correspondían por edad a grupos de niños y adolescentes. En el cerebro adulto, la neurogénesis se produce de una forma mucho más limitada que en el cerebro de un individuo joven. Estos resultados constatan que los ratones tratados con citostáticos tenían, en general, más dificultades que sus coetáneos para resolver ejercicios cognitivos. Existen excepciones. Los múridos de un estudio realizado en 2006 mostraron una buena capacidad cognitiva. Así pues, los roedores que con anterioridad habían recibido citostáticos aprendieron de forma bastante más rápida que los no tratados la manera de encontrar el camino en el laberinto.


¿Volveré a tener cáncer? ¿Todavía soy atractiva? ¿Me seguirá siendo fiel mi marido? ¿Qué pasa si muero?

¿Qué será de mis hijos? Quiero irme con mi familia a la montaña. ¿Resistirá mi cuerpo? No debería haber fumado nunca. ¿Soy yo la culpable?

También se han observado distintas anomalías en la capacidad cognitiva, aunque menos drásticas, de personas que han recibido un tratamiento de quimioterapia. En 2007, investigadores japoneses de la Universidad de Hiroshima midieron los cerebros de enfermas de cáncer de mama. Tras el tratamiento con citostáticos, algunas regiones del cerebro presentaban un tamaño menor que las de otras enfermas cuyo carcinoma mamario había recibido una terapia distinta y en las que los investigadores no encontraron diferencias con respecto a las mismas áreas en el cerebro de personas sanas. También en dos estudios estadounidenses de 2007 y 2009 se detectaron alteraciones en los modelos de activación de los cerebros de pacientes tratados con quimioterapia, aunque los resultados no pudieron interpretarse de forma clara. En todos estos estudios, realizados mediante técnicas de imagen, se comprobó una gran cantidad de datos con el objetivo de detectar diferencias, proceso que incrementa la probabilidad de atribuir por error importancia a discrepancias puramente casuales. Además, algunas diferencias podrían ser anteriores a la quimioterapia. Tales estudios longitudinales no son, por lo general, adecuados para demostrar las causas. Aun cuando el valor informativo de muchos estudios es limitado, ¿cabe pensar que la gran cantidad de pruebas encontradas confirma que los citostáticos deterioran el cerebro? No necesariamente. Casi todas las observaciones realizadas permiten otra interpretación: por ejemplo, que las mermas de la capacidad cognitiva son consecuencia del estrés. Así, existen pruebas concluyentes de que los estados de angustia provocan una contracción de determinadas áreas cerebrales, reduciendo la neurogénesis y la capacidad cognitiva. Los pacientes de cáncer están sometidos a un gran estrés, que en muchos casos no remite

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tras el impacto del diagnóstico, sino que se mantiene a lo largo de un período de tiempo y se prolonga más aún en el caso de tratamiento con quimioterapia. RESULTADOS SORPRENDENTES

Con independencia de cuáles sean las causas exactas, es indiscutible que se producen alteraciones cognitivas relacionadas con dolencias cancerosas. Estas disfunciones en la atención, la memoria, así como en la capacidad para planificar y solucionar problemas, solo aparecen, sin embargo, en un número relativamente escaso de enfermos de cáncer y se manifiestan de una forma limitada. La cuestión decisiva es dilucidar cuál es la importancia de dichos efectos adversos en los afectados. Existen muchos indicios que apuntan a una respuesta sorprendente: en la mayoría de los casos, estas secuelas negativas apenas se notan. ¿Cómo es posible, si muchas pacientes de quimioterapia se quejan de una disminución de sus facultades cognitivas? Al parecer, las quejas individuales y las disfunciones demostrables no están relacionadas entre sí. Los pacientes que sienten una disminución en sus aptitudes mentales obtienen malos resultados en los tests con la misma probabilidad que otros pacientes que no informan de estos problemas cognitivos. A este resultado han llegado trabajos de investigación como, por ejemplo, el metaestudio realizado por psicólogos neerlandeses de la Universidad de Tillburg, en 2009. No obstante, hasta ahora los médicos apenas han prestado atención a esta discrepancia. Al contrario, más bien han rehuido de su explicación sosteniendo que los procedimientos de investigación aplicados no son precisos ni se acercan lo suficiente a las situaciones cotidianas para comprender los problemas de los pacientes. Sin embargo, contra este argumento cabe decir que a través de los

GEHIRN UND GEIST / MILENA SCHÄRER

¿Podré algún día liberarme de estas preocupaciones?

SUFRIMIENTO EN LA VIDA COTIDIANA: Incluso tras someterse con éxito a la quimioterapia, las personas que han superado un cáncer viven asediadas por temores: continúa el sufrimiento psíquico por una enfermedad ya superada físicamente.

tests se han constatado de forma efectiva alteraciones cognitivas, aunque no necesariamente en los pacientes que habían percibido por su cuenta estas deficiencias. Además, esta discrepancia surge de forma periódica, con independencia del procedimiento de prueba neuropsicológica utilizada por los investigadores. En un estudio de 2010, investigamos si, durante una quimioterapia y con posterioridad a ella, los tests neuropsicológicos a los que se sometían las participantes reflejaban cambios subjetivos de sus facultades intelectuales. Tampoco en nuestro caso constatamos ningún tipo de conexión. Por el contrario, la disminución de capacidad cognitiva percibida por las propias pacientes iba acompañada de un aumento de la sensación de depresión, como ya habían probado muchas investigaciones anteriores. Además, de nuestro estudio se desprendía que los déficit subjetivos aparecían con mayor frecuencia en pacientes que, en términos generales, tendían a sentimientos negativos como la vergüenza y la culpa, la ira y la enemistad. Pacientes que habían recibido un tratamiento de quimioterapia muy intenso informaron también de más pérdidas cognitivas. En cambio, la intensificación de la terapia no tenía influencia alguna en los resultados de las pruebas neuropsicológicas. Por este motivo, suponemos que los pacientes de cáncer tienden a sentimientos negativos, a valorar sus facultades mentales más bien de forma pesimista y a considerar que sus problemas cotidianos son consecuencia de la quimioterapia, especialmente cuando este tratamiento les resulta muy doloroso. Con todo, las quejas sobre problemas mentales que manifiestan los pacientes de cáncer deberían tomarse en serio, aunque en la mayoría de los casos no se basen en daños cognitivos demostrables. Por supuesto, las personas afectadas que se quejan de padecer alteraciones en la memoria y la concentración, en algunos casos pueden haber sufrido objetivamente una merma de sus capacidades cognitivas. Sin embargo, es muy probable que estos problemas estén relacionados con estados de depresión y pesimismo. En cualquier caso, constituyen una dificultad añadida para las personas que experimentan un cáncer, las cuales ya de por sí se ven sometidas a una gran presión. Las afectadas deberían recibir ayuda para superar este obstáculo y poder así continuar su camino en una vida en la que la enfermedad les ocupe el menor espacio posible.

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Kerstin Hermelink es psicooncóloga de la Clínica y Policlínica para Ginecología y Obstetricia de la Universidad Ludwig Maximilian (LMU) de Múnich. Karin Münzel ocupa la cátedra de neuropsicología en la LMU. PARA SABER MÁS

The (mis)classification of chemo-fog: Methodological inconsistencies in the investigation of cognitive impairment after chemotherapy. V. Shilling et al. en Breast Cancer Research and Treatment, vol. 95, págs. 125-129, 2006. Self-reported cognitive problems in women receiving adjuvant therapy for breast cancer. V. Shilling et al. en European Journal of Oncology Nursing, vol. 11, págs. 6-15, 2007. The cognitive effects of adjuvant chemotherapy in early stage breast cancer: A prospective study. B. Collins et al. en Psychooncology, vol. 17, págs. 122-130, 2008. Cognitive impairments associated with breast cancer treatments: results from a longitudinal study. C. Quesnel et al. en Breast Cancer Research and Treatment, vol. 116, págs. 113-123, 2009. Two different sides of «chemobrain». Determinants and non-determinants of self-perceived cognitive dysfunction in a prospective, randomized, multicenter study. K. Hermelink et al. en Psycho-Oncology, vol. 19, n.o 12, págs. 1321-1328, 2010.

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Artículo publicado en Mente y cerebro n.o 46

REPERCUSIONE S PSICOLÓGIC A S

Cáncer y mente

¿Cómo superan los pacientes con cáncer su situación? ¿Influye la mente en el curso de la patología? La psicooncología investiga la relación entre la constitución psíquica de la persona y la aparición de tumores malignos Volker Tschuschke

L

eipzig, verano de 1990. Hace casi siete años que Rolf B. (nombre ficticio) sufre leucemia. Este año parece haberle llegado la oportunidad. Al fin, con el cambio político en la República Democrática Alemana, podría recibir el esperado trasplante: la médula ósea de su hermano que vive en la extinta Alemania occidental puede frenar la enfermedad. Sin embargo, los médicos dieron pocas esperanzas de vida a Rolf. Sus tejidos diferían de manera notable de los de su hermano. De hecho, tras la intervención, la médula ósea extraña en el cuerpo de Rolf desencadenó fuertes reacciones de rechazo en el sistema inmunitario; los médicos tuvieron grandes dificultades para controlarlas. Un año después, la leucemia reapareció. A pesar del panorama desalentador, Rolf no se dio por vencido. Buscó nuevo trabajo y estrenó casa junto a su familia. Para él no existía la en-

fermedad. Pese a las «pocas esperanzas de vida», como él mismo calificaba de manera consciente su situación, se centró en un único objetivo: procurar la seguridad financiera de su familia. Con una inquebrantable voluntad de vivir, luchó contra el cáncer durante más de 17 años. ¿Hubiera vivido menos Rolf B. de no haberse aferrado tanto a sus objetivos? No lo sabemos. En cualquier caso, su ejemplo refuerza una convicción muy extendida entre la población general y entre algunos médicos: la mente humana puede retardar el curso, e incluso detener, una enfermedad mortal como el cáncer. ¿Sucede realmente así? O, por el contrario, ¿pueden determinados factores psicológicos acelerar el desenlace de una patología? ¿Existe, como algunas personas sugieren, una «personalidad cancerosa»? Tales cuestiones ocupan a la psicooncología, disciplina que, entre otros temas, investiga la existencia de una relación entre la constitución psíquica de una persona y la aparición de

EN SÍNTESIS

Los procesos psíquicos actúan sobre el sistema inmunitario. De este modo podrían influir en la aparición y la evolución de las enfermedades tumorales.

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Aún es motivo de discusión entre los psicooncólogos si una actitud mental positiva aumenta las posibilidades de supervivencia de los pacientes con cáncer.

La atención psicológica puede mejorar de forma notable la calidad de vida de los enfermos graves.

GEHIRN UND GEIST / MANFRED ZENTSCH / CORTESÍA DE LA CLÍNICA ONCOLÓGICA SANAFONTIS, FREIBURG

RECREAR PARA ACEPTAR: Una paciente de 32 años ilustró de esta manera su propio cuerpo después de una operación de mama en una clínica oncológica de Friburgo. El propio cuerpo como tema de creación artística ayuda a muchos pacientes a aceptar su enfermedad.


tumores malignos. De entrada, las opiniones al respecto permanecen divididas, incluso entre los expertos. Mientras que gran parte de los psicooncólogos descartan tajantemente la existencia de procesos cancerosos de origen psíquico o social, otros investigadores se resisten a descartar de entrada esta posibilidad. ESTUDIOS DUDOSOS

En 1991 el oncólogo Anders Bonde Jensen, del Hospital Univer sitario de Odense, llevó a cabo una revisión crítica de todos los estudios publicados hasta entonces sobre las circunstancias que concurren en la aparición del cáncer de mama. ¿Existe realmente un determinado tipo de personalidad que, como afirman algunos médicos, aumente en algunas mujeres el riesgo de padecer este tipo de cáncer? Jensen polemizó con sus colegas. La mayoría de los trabajos eran de rigor dudoso, ya que se apoyaban en muestras muy reducidas y el tratamiento estadístico no era correcto. Con todo, parecía existir cierta débil relación: las mujeres que se encontraban en dificultades, que manifestaban sentimientos como temor o ira, padecían con más frecuencia cáncer de mama. A unos resultados semejantes llegaron el mismo año Jürg Bernhard, del Colectivo Suizo para la Investigación Clínica del Cáncer en Berna, y Patricia Ganz, de la Universidad de California en Los Angeles. Su abundante bibliografía defendía que la supresión de las emociones podía relacionarse con un mayor riesgo de padecer enfermedades tumorales, en este caso, cáncer de pulmón. Sin embargo, al tratarse de una enfermedad muy ligada al hábito de fumar, no pudo demostrarse de forma clara la vinculación con la vida emocional de los pacientes.

conforman el «tipo A», presentan un mayor riesgo de sufrir un infarto agudo de miocardio. Sin embargo, la aplicación de esta tipología en la práctica clínica presenta dificultades, ya que solo una porción reducida de los pacientes estudiados pueden incluirse de forma clara en uno u otro grupo. No sorprende, pues, que los estudios prospectivos serios sobre la «personalidad cancerosa» se puedan contar hasta ahora con los dedos de la mano. Lo único que, en todo caso, parece claro es que aquellos individuos que tienden a padecer sobrecargas emocionales, que ante los demás reprimen su irritación y que se hallan aparentemente adaptados a la situación manifiestan patologías tumorales con más frecuencia que el término medio de la población general. Sin embargo, no existe todavía una explicación causal sobre la relación que pueda haber entre el tipo de personalidad y el cáncer. ¿Por qué? No podemos descartar de entrada que los factores psíquicos e incluso sociales influyan en la aparición de un tumor. De hecho, se ha demostrado la influencia de los factores psíquicos en una estructura central del organismo: el sistema inmunitario. En 2001, el grupo de Eric Zorrilla, de la Universidad de Pensilvania en Philadelphia, evaluó numerosos estudios sobre el tema. Según estas investigaciones, los pacientes depresivos presentaban un sistema inmunitario debilitado. En especial, el número de glóbulos blancos, que desempeñan una función decisiva en las defensas contra los agentes patógenos, aparecía en algunos pacientes llamativamente bajo. En 2002, Janice Kiecolt-Glaser y Ronald Glaser, de la Universidad estatal de Ohio en Columbus, llegaron a un resultado similar. A través de un metanálisis demostraron que en los afectados aparecía un aumento en sangre de las citocinas favorecedoras de la inflamación. Las inflamaciones, a su vez, aceleran los procesos de envejecimiento, sobrecargan el sistema cardiocirculatorio y se consideran cancerígenas. Sin embargo, ello no resuelve la cuestión de la influencia psicosocial en el origen de los tumores, que niegan otros muchos médicos. No debe olvidarse que la interrelación entre psique, sistema inmunitario y cáncer no supone un neto engranaje de causas y efectos. El cáncer es una enfermedad muy compleja condicionada por una multiplicidad de factores: la predisposición genética, los compuestos tóxicos ambientales (como el humo del tabaco y el alcohol) o algunos virus pueden desencadenar la patología. Una mala alimentación, el sedentarismo, así como el estrés o los trastornos del sueño pueden aumentar el riesgo. Todas estas conductas están condicionadas por la psique humana que, como ya se ha comentado, influye de forma directa en el sistema inmunitario. Este, a su vez, puede fallar a causa de los efectos negativos de factores ambientales, de agentes patógenos o por defectos genéticos. De este modo, la psique, a través de diversos caminos, desempeña una función en la aparición del cáncer. Y viceversa, un tumor maligno repercute sobre el estado psíquico del enfermo. Los pacientes deben digerir su situación a nivel anímico, tarea que resulta más o menos dificultosa según la constitución de la persona. Un estudio publicado en 1998 por Robert Schnoll y sus colaboradores, de la Universidad de Rhode Island en Kingston, indica que las mujeres activas y luchadoras

La psique se asocia con la aparición del cáncer de diversas maneras

¿INFLUYE LA PERSONALIDAD?

También en 1991 apareció el trabajo del grupo dirigido por Gabriel Kune, de la Universidad de Melbourne. Estos investigadores estudiaron el ambiente familiar y los hábitos de vida de 637 pacientes con cáncer de intestino grueso; datos que compararon con los de 714 personas sanas. El resultado demostró que entre los enfermos de cáncer se encontraban más personas que habían sufrido una infancia infeliz que entre el grupo de control. Asimismo, los probandos enfermos manifestaban con mayor frecuencia sentirse mal ante una situación para ellos violenta. En todos estos estudios resulta problemático su carácter retrospectivo: los pacientes fueron entrevistados después de conocer el diagnóstico de cáncer, lo cual influye con toda seguridad en su situación psíquica y también en el juicio sobre su situación vital. Para obtener unos resultados más sólidos, deberían llevarse a cabo amplios estudios prospectivos con una clasificación previa de los participantes según el tipo de personalidad con el fin de investigar más adelante cuántos de estos probandos desarrollan un tumor maligno. En los años ochenta del siglo pasado, la oncóloga Tina Morris, del King’s College de Londres, formuló la tesis de que las personalidades del «tipo C» eran especialmente proclives a padecer cáncer. A este grupo pertenecen personas a las que se considera afables, sacrificadas, pacientes y humildes. En cambio, las personas amantes del riesgo, impacientes y ambiciosas, que

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P O SIBLE S DE SENCADENANTE S

Factores ambientales En el incontrolado crecimiento celular de los tumores influyen diversos factores: compuestos tóxicos ambientales o virus pueden desencadenar la enfermedad; la predisposición genética desempeña también una importante función. Tampoco debe minusvalorarse un estilo de vida insano: alimentación incorrecta, escasa actividad física y sueño alterado. Estos factores actúan sobre el sistema inmunitario de modo que el organismo no puede defenderse debidamente frente al crecimiento desordenado de las células. De esta manera, la psique podría influir en la enfermedad, ya sea directamente en su evolución, ya a través del sistema inmunitario.

PSIQUE Escasa actividad física

Alimentación inadecuada

Hormonas

Afectación del sistema inmunitario

Hábitos de sueño y de distensión inadecuados

CÁNCER

(crecimiento incontrolado de las células)

Ritmo de vida insano ¿Vitaminas?

Tóxicos ambientales

Virus

afrontaban mucho mejor el diagnóstico de cáncer de mama que sus compañeras más temerosas, resignadas y fatalistas. SUPERACIÓN OFENSIVA

En 2003, un grupo de médicos dirigidos por Susanne Sehlen, de la Universidad Ludwig Maximilian de Múnich, entrevistó a 2169 pacientes oncológicos sometidos a radioterapia. El estudio demostró que la sensación subjetiva de desamparo, así como la necesaria dedicación que supone afrontar la enfermedad, ejercen una gran influencia en el bienestar anímico del paciente. Conclusiones similares obtuvieron en 2004 Thomas Hack y Lesley Degner, de la Universidad canadiense de Manitoba, a través del seguimiento durante tres años de la evolución de 55 mujeres con cáncer de mama. Dos años antes, el grupo de Anette Stanton, de la Universidad de Kansas en Lawrence, encuestó a 70 pacientes. El resultado demostró que a las mujeres que se enfrentaban abiertamente a la enfermedad les fue mejor que a aquellas que se retrajeron ante ella. Similares resultados obtuvo en 2005 nuestro grupo de trabajo en Colonia con colabo-

Defectos genéticos/ Predisposición

radores de Ulm, Hannover y Berlín en un estudio longitudinal realizado con pacientes leucémicos que habían superado un trasplante de médula ósea. Una actitud ofensiva frente a la patología resulta, pues, beneficiosa para la psique del paciente. Ahora bien, ¿actúan los componentes psicológicos asimismo en la evolución de un cáncer? Una vez más, los expertos discrepan sobre el tema. A principios de los años noventa, James Leverson y sus colaboradores, de la Escuela de Medicina de Virginia en Richmond, comprobaron, tras una amplia revisión de la bibliografía, un dato desalentador: a partir de las investigaciones desarrolladas hasta entonces, no podía deducirse prácticamente ninguna influencia positiva de la psique sobre el curso de la enfermedad. Sin embargo, estudios posteriores como el de Bert De Brabander, de la Universidad de Amberes, del año 1999, demostraron que el estrés aumenta el riesgo de recaídas. Los investigadores discuten aún hoy hasta qué punto el ambiente social y familiar del paciente influyen en su situación médica.


C A S O S E N E S PA Ñ A

El cáncer es la segunda causa de muerte en España. Cada año la incidencia de enfermedades tumorales aumenta, pero también disminuye la mortalidad, lo cual puede deberse a los avances en el diagnóstico precoz y en el tratamiento. La incidencia global prevista de cáncer para la población española en el año 2015 es de más de 220.000 personas, en su mayoría a causa de un cáncer colorrectal. Se trata de un tumor maligno que afecta principalmente a personas de edad avanzada: casi tres cuartas partes de las defunciones se producen a partir de los 70años de edad. Según recoge el informe «Indicadores de la salud 2009» del Ministerio de Sanidad y Política Social, por sexos, la neoplasia maligna más frecuente en la mujer es el tumor de mama, mientras que en varones, el tumor maligno de la tráquea, de los bronquios y del pulmón es la causa más común de fallecimiento por cáncer. Fuente: Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) y Ministerio de sanidad y política social.

Si partimos de la base de que la evolución biológica de la enfermedad y las estrategias psíquicas para dominarla no transcurren de forma totalmente independiente, podrían influenciarse de tres maneras: 1. Una postura combativa estimula el sistema inmunitario, de tal forma que favorece la curación o, al menos, reduce el riesgo de recaída. 2. El enfrentamiento mental con la enfermedad ayuda a la colaboración entre el médico y el paciente, relación que a su vez favorece indirectamente la curación. 3. El bienestar psíquico depende, por su parte, de la rapidez o lentitud con la que evoluciona la enfermedad. Los científicos aún deben esclarecer qué relaciones corresponden a la realidad. No obstante, para los afectados, una cuestión mucho más crucial es: ¿Cómo puedo afrontar mejor mi ominoso destino? Veinte años de investigaciones psicooncológicas han demostrado que la ayuda profesional al paciente resulta beneficiosa. Estados de temor, depresión, estrés y agotamiento psíquico pueden tratarse con éxito mediante los correspondientes métodos, lo que mejora la calidad de vida del afectado. Los ejercicios de distensión, tales como el entrenamiento autógeno, parecen no influir de forma inmediata en el curso clínico de la enfermedad; sin embargo, contribuyen a atenuar los efectos secundarios de la radio y quimioterapia. El efecto terapéutico de la música, ya comprobado en los niños con migraña, por ejemplo, apenas se ha investigado en oncología. Sin embargo, existen indicios de que la musicoterapia puede contribuir a la distensión, así como a atenuar el dolor de los pacientes cancerosos, al menos a corto plazo. Tales apoyos son útiles en especial en ciclos terapéuticos que provocan molestias agudas o en pacientes terminales. Asimismo, algunos métodos alternativos como la acupuntura [véase «Acupuntura», por Susanne Kemmer; Mente y cerebro, n.o 16] o la aromaterapia [véase «Aromaterapia», por Jörg Zittlau; Mente y cerebro, n.o 20] pueden atenuar también posibles miedos. Ahora bien, las terapias de grupo se valoran especialmente en el tratamiento de pacientes oncológicos: en un círculo de personas que están recibiendo soporte psicológico y comparten perspectivas, el paciente aprende que no está solo con su

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enfermedad y experimenta ayuda anímica por parte de los demás afectados. No obstante, muchos pacientes se irritan ante la idea de participar en dichas sesiones colectivas, ya que temen confrontarse aún con mayor intensidad a temas tan graves como el dolor y la muerte o sacar a la luz la historia de su propia desgracia. Pero en cualquier caso, este tipo de terapia ofrece al paciente una oportunidad: por un lado, afrontar de manera enérgica lo inevitable; por otro, encarar los tabúes temidos. Este enfrentamiento activo contra el miedo a la muerte ayuda a muchos pacientes a superar su destino y a desactivar a nivel psicológico la idea de morir. VOLUNTAD INQUEBRANTABLE DE VIVIR

La falta de apoyo psicológico por parte de familiares o amigos repercute en una peor evolución clínica de la enfermedad. Pese a ello, muchos médicos se preguntan: ¿Puede una actitud positiva retrasar el curso de la patología? ¿Viven tales pacientes durante más tiempo? Los estudios no pueden ser más dispares: mientras algunas investigaciones niegan la relación entre la atención psicooncológica y el tiempo de supervivencia, un número similar de estudios revela, por el contrario, la existencia de tal relación. También aquí la mayoría de los investigadores parten del hecho de que la psique, al menos a través del sistema inmunitario, puede influir, ya sea de manera positiva o negativa, en la enfermedad. No obstante, seguimos sin saber si una atención psicológica mejora las posibilidades de supervivencia de los enfermos tumorales, situación que puede deberse en parte a los defectos de muchos estudios realizados hasta ahora. Así, investigaciones que niegan la prolongación en la supervivencia de los afectados mezclaban en un mismo grupo cánceres de distinto tipo, con pronósticos y tratamientos diferentes. Asimismo, la cualificación del personal sanitario puede resultar una variable crítica a tener en cuenta: el cuidado de una enfermera que de vez en cuando toma la mano del paciente no se puede valorar como tratamiento psicooncológico; para ello se requiere un médico o un psicólogo con experiencia. En definitiva, los médicos, los pacientes y sus allegados, cada uno desde su perspectiva personal —sea a favor o en contra— deben atender la cuestión con un sano escepticismo. A menudo se trata de opiniones ideológicas sin fundamentos objetivos. De todos modos, una cosa parece cierta: una inquebrantable voluntad de vivir a pesar del mal pronóstico médico, tal la de Rolf B., ayuda a dominar psíquicamente un destino abominable.

Volker Tschuschke es psicoanalista y dirige el curso de psicoterapia en la Universidad Sigmund Freud en Berlín.

PARA SABER MÁS

Psychoedukation mit Krebspatienten: Therapiemanual für eine strukturierte Gruppenintervention. J. B. Weis et al. Schatauer, Stuttgart, 2006. Praxis der Psychoonkologie: Psychoedukation, Beratung und Therapie. G. Angenendt et al. Hippokrates, Stuttgart, 2007. Das Antikrebs-Buch. D.Servan-Schreiber. Kunstmann, Múnich, 2008. Grupo Español de Investigación en Cáncer de Mama: www.geicam.org A sociación Española contra el Cáncer: www.aecc.es Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas: www.cnio.es Sociedad Española de Oncología Médica: www.seom.org

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Cuadernos 6: El mundo de los sentidos Cuadernos 7: El sueño Cuadernos 8: Neuroglía Cuadernos 9: La memoria Cuadernos 10: Adicciones

T-1: Grandes matemáticos * T-2: El mundo de los insectos * T-3: Construcción de un ser vivo * T-4: Máquinas de cómputo T-5: El lenguaje humano * T-6: La ciencia de la luz T-7: La vida de las estrellas T-8: Volcanes T-9: Núcleos atómicos y radiactividad T-10: Misterios de la física cuántica * T-11: Biología del envejecimiento * T-12: La atmósfera T-13: Presente y futuro de los transportes T-14: Los recursos de las plantas T-15: Sistemas solares T-16: Calor y movimiento T-17: Inteligencia viva T-18: Epidemias T-19: Los orígenes de la humanidad * T-20: La superficie terrestre T-21: Acústica musical T-22: Trastornos mentales T-23: Ideas del infinito T-24: Agua T-25: Las defensas del organismo T-26: El clima T-27: El color T-28: La consciencia * T-29: A través del microscopio T-30: Dinosaurios T-31: Fenómenos cuánticos T-32: La conducta de los primates T-33: Presente y futuro del cosmos T-34: Semiconductores y superconductores T-35: Biodiversidad T-36: La información T-37: Civilizaciones antiguas T-38: Nueva genética T-39: Los cinco sentidos T-40: Einstein T-41: Ciencia medieval T-42: El corazón T-43: Fronteras de la física T-44: Evolución humana T-45: Cambio climático T-46: Memoria y aprendizaje T-47: Estrellas y galaxias T-48: Virus y bacterias T-49: Desarrollo del cerebro, desarrollo de la mente T-50: Newton T-51: El tiempo * T-52: El origen de la vida * T-53: Planetas

T-54: Darwin T-55: Riesgos naturales T-56: Instinto sexual T-57: El cerebro, hoy T-58: Galileo y su legado T-59: ¿Qué es un gen? T-60: Física y aplicaciones del láser T-61: Conservación de la biodiversidad T-62: Alzheimer T-63: Universo cuántico * T-64: Lavoisier, la revolución química T-65: Biología marina T-66: La dieta humana: biología y cultura T-67: Energía y sostenibilidad T-68: La ciencia después de Alan Turing T-69: La ciencia de la longevidad T-70: Orígenes de la mente humana T-71: Retos de la agricultura T-72: Origen y evolución del universo T-73: El sida T-74: Taller y laboratorio T-75: El futuro de la energía (I) T-76: El futuro de la energía (II) T-77: El universo matemágico de Martin Gardner T-78: Inteligencia animal T-79: Comprender el cáncer ( ) Disponible solo en formato digital

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